JP2018502044A - 抗pd−1抗体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
6〜10週齢のBALB/Cマウスを、PD−1細胞外部分(25μg)(Sino Biological Inc社、Cat lot:10377−H08H)を含む、PD−1−mFc抗原組換え融合タンパク質で皮下(SC)免疫した。マウスを、まずフロイント完全アジュバント(F5881、Sigma)と混合した抗原の接種により免疫し、次いでフロイント不完全アジュバント抗原(F5506、Sigma)と混合した抗原を皮下免疫接種した(それぞれ第1、7、14、28、60、および64日に、計6回免疫化)。免疫応答を、眼窩静脈叢からの採血によってモニターした。抗血清をELISAでスクリーニングし、精製組換えPD−1融合タンパク質(Sino Biological Inc社、Cat lot:10377−H08H)をPBSで1μg/mlに希釈し、100μl/ウェルでマイクロウェルプレートにコートし、4℃で終夜インキュベートした。次いで、ウェルを、200μl/ウェルの、5%ウシ胎仔血清および0.05%Tween20を含むPBS溶液でブロックした。グラジエント希釈した後、PD−1免疫化マウスの血清を各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween−20溶液で洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスIgGポリクローナル抗体(Jackson Immunoresearch Labs社、カタログ番号115−035−044)を加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄した後、プレートをTMB基質(Pierce、カタログ番号34021)で可視化し、OD450で検出した。力価の比較により、抗PD−1免疫グロブリンの力価が高いマウスを、PD−1特異的B細胞の単離に用いた。各マウスのB系列細胞を、蛍光活性化セルソーティング(FACS)により、ビオチン標識化PD−1の結合に応じて分離し、全長のIg重鎖(H)可変領域およびIg軽(L)鎖可変領域に対応する遺伝子転写物を、RT−PCRによって増幅した。製造者の手順に従い、増幅産物を293 Expression System(Life Technology)にクローニングした。得られたモノクローナル抗体の精製にはプロテインAカラムを用い、前記抗体をPD−1と結合させ、PD−1とPD−L1との相互作用を阻止する能力に関してさらに分析した。抗体の、PD−1のPD−L1との結合を阻止する能力に従い、10F8および15H6を、ヒト化抗体のさらなる研究および開発のための候補クローンとして選択した。
10F8モノクローナル抗体および15H6モノクローナル抗体の重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を、それぞれ配列番号1および配列番号2で示す。免疫原性が低いヒト生殖系列フレーム配列を、ヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖の既知の配列との比較によって選択し、最終的に、ヒト生殖系列VH3−66セグメント、未決定Dセグメント、およびヒト生殖系列JH4セグメントが、ヒト化10F8重鎖およびヒト化15H6重鎖として使用できることが確認された。ヒト化10F8(すなわち、BA08−1)重鎖可変領域およびヒト化15H6(すなわち、BA08−2)重鎖可変領域のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号4および配列番号5で示した。
10F8軽鎖可変領域のアミノ酸配列と、15H6軽鎖可変領域のアミノ酸配列は同一である(配列番号3)。免疫原性が低いヒト生殖系列フレーム配列を、ヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖の既知の配列との比較によって選択し、最終的に、ヒト生殖系列VK3−11セグメントおよびヒト生殖系列JK4セグメントが、ヒト化10F8軽鎖およびヒト化15H6軽鎖として使用できることが確認された。ヒト化10F8(BA08−1)とヒト化15H6(BA08−2)が共有する軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号6である。
ヒトIgG4重鎖定常領域のIgG4Fcフラグメント配列(J.Ellison、J.Buxbaum、L Hood−DNA、1981)、および軽鎖定常領域のκフラグメント配列(Hieter,P.A.、Max,E.E.、Seidman,J.G.、Maizel,J.V.Jr.、およびLeder,P.、Cell.1980;22:197〜207)は、どちらもIDT Inc.社(Integrated DNA Technologies、Coralville、アイオワ州)によって合成された。本発明のベクターであるpBA−H4およびpBA−Ckは、バックボーンとしてpcDNA3を用いて構築され、pBA−H4(ヒトIgG4重鎖定常領域IgG4Fcを含む)ベクター、およびpBA−Ck(ヒト軽鎖定常領域κフラグメントを含む)ベクターは、Bioabs Inc.社によって構築された。pBA−H4において、CMVプロモーターをVHおよびCHのために使用し、PGKプロモーターをピューロマイシン耐性遺伝子のために使用し、一方でpBA−Ckにおいて、CMVプロモーターをVLのために使用し、SV40プロモーターをネオマイシン耐性遺伝子のために使用した。抗体の重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域のタンパク質の配列に従い、重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするDNA配列を設計し、その配列を、さらに、CHO細胞における最適発現のために最適化し、本発明のヒト化抗PD−1抗体の重鎖可変領域をコードするDNA配列を、それぞれ配列番号15(BA08−1)および配列番号16(BA08−2)で示し、本発明のヒト化抗PD−1抗体の軽鎖可変領域をコードするDNA配列を、配列番号17で示す。最適化された重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするDNAは、IDT Inc.社(Integrated DNA Technologies、Coralville、アイオワ州)によって合成された。In−Fusion(登録商標)HD clone kit(Clontech、カタログ番号638910)を使用して、BA08−1重鎖およびBA08−2重鎖を含む合成DNAフラグメントを、Nhe I酵素を用いて直線化したpBA−H4ベクターに直接クローニングし、BA08−1軽鎖およびBA08−2軽鎖を含む合成DNAフラグメントを、BsiWI酵素を用いて直線化したpBA−Ckベクターに直接クローニングし、次いでDH5α細菌にトランスフォームし、プラスミドを抽出し、配列決定したところ、配列決定結果は設計したヒト化抗体をコードするDNA配列と一致した。CHO−S細胞(Invitrogenから入手可能)を、1×CD−CHO(GIBCOから入手可能)、1×HT(GIBCOから入手可能)、8mMグルタミン(GIBCOから入手可能)を用いて、インキュベーター中、37℃、8%CO2で培養した。CHO−S細胞に、トランスフェクション方法はDMRIE−Cトランスフェクションキット(Invitrogenから購入した)の指示書に従い、抗体BA08−1およびBA08−2の重鎖を含むプラスミドおよび軽鎖を含むプラスミドをコトランスフェクトした。トランスフェクションの3日後、細胞を上記の培養基で培養し、選択圧スクリーニングのために500μg/ml G418(GIBCOから入手可能)および12.5μg/mlピューロマイシン(Sigmaから入手可能)を添加した。選択圧をかけた14日後、陽性クローンを選択し、6ウェルプレートで培養し、抗体発現量について直接ELISA法で検出した。種々の研究のために、最大の発現率を持つ陽性クローンを選択し、ラージスケールで10日間培養し、次いで遠心分離して培養上清を集め、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーカラム(GEから入手可能)で精製し、PBSに透析し、0.22μmメンブレンでろ過した。
本発明の抗体のヒトPD−1との相対的な結合性を、タンパク質に基づくELISA法によって決定した。簡潔に言えば、精製組換えPD−1融合タンパク質(Sino Biological Inc社、カタログ番号10377−H08H)をPBSで1μg/mlに希釈し、100μl/ウェルでマイクロウェルプレートにコートし、4℃で終夜インキュベートした。 次いで、ウェルを、200μl/ウェルの、5%ウシ胎仔血清および0.05%Tween20を含むPBS溶液でブロックした。グラジエント希釈した後、本発明の抗PD−1抗体、MK3475(本発明者らが、本発明の発現ベクターを用いて、開示されたMK3475配列に基づいて構築したMK−3475アナログ対照(以下MK3475と略記する)であり、具体的な構築手順は本発明と同様である)、およびIgG対照を各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween−20溶液で洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体(Jackson Immunoresearch Labs、カタログ番号109−035−088)を加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄した後、プレートをTMB基質(カタログ番号34021、Pierce)で可視化し、OD450で検出した。ELISA結果を図1に示す。Blitz装置(Pall life Science)で測定した親和性を表3に示す。
本発明のヒト化抗PD−1抗体を、PD−1のリガンドとの結合の阻止様式について試験した。具体的には、96ウェルプレートを、1μg/ml未標識hPD−L1/Fc(R&D Systems、カタログ番号156−B7−100)で、16時間コートした。0.5μg/ml PD−1タンパク質を、種々の濃度の組換え抗PD−1抗体と、37℃で30分間プレインキュベートし、次いで、反応のためにマイクロウェルプレートに加えた。コートしたPD−L1に結合したPD−1タンパク質を、マウス抗ヒトPD−1抗体(eBioscience社、カタログ番号14−9989−8214)と複合体形成させ、さらに西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウス抗体に基づく方法で検出した。プレートを洗浄した後、プレートをTMB基質(Pierce、カタログ番号34021)で可視化し、OD450で検出した。図2に示すように、本発明の抗PD−1BA08−1抗体およびBA08−2抗体は、PD−1の、リガンドであるPD−L1との結合を特異的に阻止し(図2)、その阻止効果は、MK−3475の効果よりも著しく優れていた。よって、本発明の抗体は、PD−L1とPD−1との結合に対する、驚くほど強い阻止を実現する。
ヒト末梢血単核球(PBMC)を、フィコール法によって健常ドナーから単離した。ヒトの休止末梢血T細胞を、CD3+ T細胞富化カラム(R&D Systems)を通したネガティブセレクションによって得た。96ウェルプレートを、500ng/mL抗CD3抗体および1μg/ml組換えヒトPD−L1/Fcによって、4℃で終夜コートした。各ウェルに、本発明の抗PD−1抗体またはMK3475を1μg加え、37℃で4時間インキュベートした。単離T細胞(2×104)のRMPI懸濁液を加え、2日間培養した後、上清を集めた。IL−2およびIFN−γの発現を、それぞれIL−2ELISAキット(eBioscience社、カタログ番号88−7025−88)およびIFN−γ ELISAキット(R&D Systems)を用いて、使用説明書に従って検出した。図3および図4に示すように、カラムは、左から右に、CD3抗体を含まない対照、陽性対照(抗CD3抗体を単独で使用)、抗CD3抗体刺激によるIL−2発現またはIFN−γ発現に対するPD−L1阻害(PD−L1および抗CD3抗体を添加)、PD−L1の阻害効果に対する本発明の抗体BA08−1の拮抗作用(BA08−1、PD−L1、および抗CD3抗体を添加)、PD−L1の阻害効果に対する本発明の抗体BA08−2の拮抗作用(BA08−2、PD−L1、および抗CD3抗体を添加)、およびPD−L1の阻害効果に対するMK3475の拮抗作用(MK3475、PD−L1、および抗CD3抗体を添加)を示す。抗PD−1BA08−1抗体およびBA08−2抗体は、いずれも、CD3刺激T細胞のIL−2産生およびIFN−γ産生に対するPD−L1の阻害効果を大幅に除去し(**p<0.01)、MK−3475アナログよりも著しく高い免疫増強効果も有する(*p<0.05)。
エフェクターリンパ球に対する、PD−L1/PD−1経路の阻止効果を、異系混合リンパ球(MLR)反応を用いて検出した。T細胞によるIFN−γ分泌に対する、抗PD−1ヒトモノクローナル抗体の存在または不存在による効果を確定した。ヒトCD4+ T細胞を、CD4+ ネガティブセレクションキット(Miltenyi Biotech)を用いて、PBMCから精製して得た。樹状細胞を、1000U/ml IL−4および500U/ml GM−CSF(R&D Biosystems)存在下で7日間培養した精製単球から誘導した。各MLR反応には、全体積200μl中、105の精製T細胞および104の同種異系(アロジェネイック)樹状細胞が含まれる。ヒト化抗PD−1モノクローナル抗体を、種々の濃度で培養プレートに加え、細胞を37℃で5日間培養した後、培養上清100μlを採取してサイトカイン含量を測定した。IL−2の測定は、実施例7と同じ方法で行い、図5に示すような結果が得られた。抗PD−1BA08−1抗体およびBA08−2抗体は、T細胞活性化を著しく促進し、用量依存的にIL−2発現を増大させ、これらの効果はMK−3475よりも著しく優れていた。
ヒトメラノーマ細胞株A2058およびヒト肺がん細胞株HCC827由来の細胞を、ATCC(マナッサス、バージニア州)から購入した。組換えヒトインターフェロン(IFN)−γ、ホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)、およびフィトヘマグルチニン(PHA)を、Sigma−Aldrich(セントルイス、ミズーリ州)から購入した。メラノーマ細胞および肺がん細胞を、完全RPMI1640培地中で80%コンフルエントまで増殖させ、次いで、500U/mL組換えヒトIFN−γを加えて48時間より長く処理してPD−L1発現を上方制御し、マウス抗ヒトPD−L1抗体(BD Pharmingen、カタログ番号557924)を用いてフローサイトメーターで確認した。ヒトの休止末梢血T細胞を、CD3+ T細胞富化カラム(R&D Systems)を通したネガティブセレクションによって得た。得られたT細胞を、1μg/mL PHAおよび50ng/mL PMAで終夜処理し、次いで、1μg/mlの組換えPD−L1−Fcタンパク質(コーニング社、ニューヨーク州)でプレコートした96ウェルプレートに加え(図6中、PD−L1で示す)、または3μg/mlの抗体(IgG対照、本発明の抗PD−1である抗体BA08−2もしくはBA08−1、またはMK3475)存在下、IFN−γ処理した腫瘍細胞に6:1(腫瘍細胞:T細胞)の比率で加えて48時間インキュベートし(図6中、A2058およびHCC827で示す)、またはさらなる処理を何もしなかった(対照、図6中、PMA+PHAで示す)。上清を集め、ELISAでIL−2発現を検出した。図6に示すように、固定化PD−L1は、活性化T細胞のIL−2産生活性を阻害することができ、本発明の抗PD−1BA08−1抗体およびBA08−2抗体は、PD−L1の阻害効果を大幅に除去する。同様に、IFN−γで前処理した腫瘍細胞も、活性化T細胞によって媒介されるIL−2発現を阻害し、この阻害効果も、本発明の抗PD−1BA08−1抗体およびBA08−2抗体によって阻止することができ(*p<0.05)、本発明の抗体の効果は、MK−3475の効果よりも著しく優れていた。
ヒト化抗PD−1抗体のin vivo効果を評価するため、実験の第1日に、組織培養から得た1×107個のHCC827ヒト肺がん細胞を6週齢のNOD−SCIDマウスに皮下接種した。平均腫瘍体積が100mm3(55〜150mm3)に達する第8日に、群ごとに動物6匹で治療を開始し、全ての動物に同じバッチのヒトPBMCを腹腔内注射した。ヒトPBMCの調製方法は、上記した通りである。PBMCは、フィコール精製法によって3時間以内に得られる。各マウスに、1×107個のヒトPBMCを含むRPMI懸濁液を腹腔内注射によって接種し、その同じ日に抗体を腹腔内注射し、5mg/kgの用量で、週2回、計4回投与した。マウスの腫瘍体積を、ノギスで週2回測定し、次式、体積=(長さ×幅2)/2、を用いて計算した。図7に示すように、ヒト化抗PD−1抗体は、有効で持続的な抗腫瘍活性を示し、本発明の抗体の効果は、MK−3475の効果よりも著しく優れていた。対照群に対して、第32日における本発明の抗PD−1BA08−1抗体およびBA08−2抗体の腫瘍抑制率は、それぞれ84.5%および77.8%(p<0.01)であり、これは、腫瘍抑制率が66%(p<0.05)であるMK3475サンプルよりも著しく高かった。
6週齢のNOD−SCIDマウスに、2×106個のA375ヒトメラノーマ細胞と、組織培養から得た、前記腫瘍細胞で刺激された1×106個のヒトT細胞の両方を皮下接種した。腫瘍細胞で刺激されたヒトT細胞は、以下のようにして得た。すなわち、健常人の末梢血単核球からRosetteSepキット(Stemcell Technologies社)でネガティブセレクションしたT細胞を、50U/mlの組換えIL−2を含む10%FBS−RPMI培養基中で2μgマイトマイシンCによって16時間処理したA375ヒトメラノーマ細胞と共に、7日間共培養し、使用するために集めた。その同じ日に、群ごとに動物6匹で治療を開始し、動物に抗PD−1抗体を、3mg/kgの用量で、週2回、計4回腹腔内注射した。マウスの腫瘍体積を、ノギスで週2回測定し、次式、体積=(長さ×幅2)/2、を用いて計算した。図8に示すように、対照群に対して、第35日における本発明の抗PD−1BA08−1抗体およびBA08−2抗体の腫瘍抑制率は、それぞれ82%および72%(p<0.01)であり、これは、腫瘍抑制率が58%(p<0.05)であるMK3475サンプルよりも著しく高かった。
Claims (13)
- 重鎖と軽鎖とを含み、PD−1に特異的に結合することができる抗体であって、
(i)前記重鎖は、それぞれ配列番号7、8および11に記載のアミノ酸配列、または配列番号9、10および11に記載のアミノ酸配列を有するH−CDR1、H−CDR2、およびH−CDR3を含み、
(ii)前記軽鎖は、それぞれ配列番号12、13および14に記載のアミノ酸配列を有するL−CDR1、L−CDR2、およびL−CDR3を含む、
抗体。 - (i)前記重鎖が、配列番号1、2、4または5に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、
(ii)前記軽鎖が、配列番号3または6に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、
請求項1に記載の抗体。 - (i)前記重鎖が、配列番号4または5に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、
(ii)前記軽鎖が、配列番号6に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、
請求項1に記載の抗体。 - 前記抗体が、10F8、15H6、BA08−1、およびBA08−2から選択される、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体をコードする、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体の前記軽鎖をコードするポリヌクレオチドと、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体の前記重鎖をコードするポリヌクレオチドとを含む、単離ポリヌクレオチドの組み合わせ。
- 請求項5に記載のポリヌクレオチドまたは請求項6に記載のポリヌクレオチドの組み合わせを含む発現ベクターであって、
前記ポリヌクレオチドが、宿主細胞または無細胞発現系において、前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの発現を可能にする制御配列に効果的に連結する、
発現ベクター。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体、請求項5に記載のポリヌクレオチド、請求項6に記載のポリヌクレオチドの組み合わせ、請求項7に記載の発現ベクター、および/または請求項8に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、がんまたは感染症の治療または予防を必要とする対象の、がんまたは感染症の治療または予防方法。
- 前記がんが、肺がんまたはメラノーマであり、前記感染症が、HIV感染またはB型肝炎ウイルス感染である、請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体、請求項5に記載のポリヌクレオチド、請求項6に記載のポリヌクレオチドの組み合わせ、請求項7に記載の発現ベクター、および/または請求項8に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、T細胞免疫応答の増強を必要とする対象の、T細胞免疫応答の増強方法。
- T細胞免疫応答の増強が、T細胞のサイトカイン産生の増強を含み、好ましくは、前記サイトカインが、IL−2および/またはIFN−γを含む、請求項11に記載の方法。
- さらに、抗CD3抗体を前記対象に投与することを含む、請求項11に記載の方法。
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