JP7404423B2 - ヒト化抗ヒトpd-1抗体 - Google Patents
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR2、及び配列番号9のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR3を含む重鎖可変ドメインと、
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR1、配列番号13のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR2、及び配列番号14のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR3を含む軽鎖可変ドメインと
を含み、前記抗体又はその抗原結合断片は、ヒトPD-1に対するヒトPD-L1及び/又はPD-L2の結合のアンタゴニストである。
本発明のヒト化抗hPD1抗体(HKLD)は下記の長所のいずれも有する:
- ヒト化率(%)が高く、特に重鎖について91.07%、及び軽鎖について88.7%のT20ヒトらしさスコアを有する。比較した場合、臨床的に承認された抗体であり、また標準でもあるキイトルーダと呼ばれる抗PD1抗体は、重鎖について75.7%及び軽鎖について82.7%のT20ヒトらしさスコアを有する(Table 9(表14)を参照)。T20ヒトらしさスコアは抗体のヒト化の分野で一般的に使用されるパラメーターであり、Gaoら(BMC Biotechnol、2013、13巻、55頁)により最初に開示された。T20ヒトらしさスコアは、ヒト化抗体を定義するために、特許出願(例えば、国際公開第15161311号、同第17127664号、同第18136626号、同第18190719号、同第19060750号、又は同第19170677号)で通常使用される。
- 哺乳動物細胞(例えば、COS、CHO)内で生産されたときに、キメラ抗体と比較して、高い製造可能性及び高い生産性効率を驚異的に示す。実際、CHO細胞及びCOS細胞では、キメラ抗体と比較して産生性は3~4倍増加し(Table 11(表16)を参照)、またキイトルーダと比較して産生性は2倍増加した(図6を参照)。
- ヒトPD-1に対して10-8M未満の結合親和性(KD)を示す。異なる方法により評価されるように、本発明のヒト化抗体は、キメラ抗体と比較した場合、PD-1に対して改善した結合性を示す。ヒト化抗体HKLDの親和性は、キイトルーダと呼ばれる抗PD1抗体の親和性に匹敵する(Table 7(表12)を参照)。
- アンタゴニスト活性を有し、そしてヒトPD-1に対するヒトPD-L1及び/又はPD-L2の結合を阻害する(Table 13(表18)を参照)。より具体的には、キメラ抗体と比較したとき、本発明のヒト化抗体は、PD1発現細胞に対して結合性の改善(図1C)及びアンタゴニスト能力の改善(Table 14(表19)及びTable 15(表20)を参照)を示す。
- きわめて安定である(Table 12(表17)を参照)。
- PD-1シグナル伝達(SHP-1リン酸化及びリクルートメント、cf.Table 15(表20)及び図7)をブロックし、またT細胞活性化(NFAT媒介式の活性化、cf. Table 16(表21)及び図8)を促進する。
- ヒトT細胞によるエフェクターサイトカインの分泌、より具体的にはIFNgサイトカインの分泌を刺激する(図9)。
- 従って、T細胞活性化を回復させることができる。
- In vivoで抗腫瘍免疫応答を促進する。実際、本発明のヒト化抗体は、数種類の腫瘍において腫瘍サイズを減少させ、また生存率を増加させることができる(図10~図12)。
- マクロファージ上でのPDL1/PD-1結合をブロックすることにより、PD-L1陰性である腫瘍細胞の食作用を強化することができるので、驚異的な追加の長所を有する(図14)。この効果は、本発明のヒト化抗PD-1抗体に固有であり、その他の抗PD-1抗体、特にペンブロリズマブ及びニボルマブでは観測されなかった(図14C)。従って、本発明のヒト化抗PD-1抗体は、この食作用を通じて、PD-L1を発現しない腫瘍細胞に対する免疫応答を誘発する。この特性は、免疫抑制状態若しくは免疫低下状態の患者にとって、及び/又はPD-L1を発現しない腫瘍細胞を含む腫瘍の処置にとって特に興味深い。より具体的には、T細胞、特に腫瘍浸潤性T細胞の数が低いと考えられ、及び/又は疲弊したT細胞の数が高い患者を処置するのに有用である。実際、抗体は、マクロファージによる食作用の活性化を通じて、追加の抗腫瘍効果を有し得る。理論に固執しなければ、本発明者らは、マクロファージにおける本発明の抗体の固有の効果は、同一の細胞、すなわち同一のマクロファージ上においてPD-1及びPD-L1に結合するその能力に起因し得るものと考える。
- 最後に、本発明のヒト化抗体は、好ましい薬物動態を示す(図13)。
本発明がより容易に理解され得るように、所定の用語を以下で定義する。追加の定義を、「発明を実施するための形態」全体を通じて定める。
ヒトPD-1と結合するヒト化抗体が本明細書に提示される。いくつかの態様では、ヒト化抗体は、ヒトPD-1、好ましくはヒトPD-1の細胞外ドメインと特異的に結合する。いくつかの態様では、ヒト化抗体は、完全長ヒトPD-1、PD-1Aex2、PD-1Aex3、PD-1Aex2,3、及びPD-1Aex2,3,4のうちの1つ又は複数と選択的に結合する。
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR2、及び配列番号9のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR3を含む重鎖可変ドメインと、
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR1、配列番号13のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR2、及び配列番号14のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR3を含む軽鎖可変ドメインと
を含む。
(a)配列番号21のアミノ酸配列を含む又はそれからなり、任意選択的に、配列番号21の位置7、16、17、20、33、38、43、46、62、63、65、69、73、76、78、80、84、85、88、93、95、96、97、98、100、101、105、106、及び112を除く任意の位置において、置換、付加、欠損、及び任意のこれらの組合せから選択される1、2、又は3つの改変を有する重鎖可変領域(VH)と、
(b)配列番号24のアミノ酸配列を含む又はそれからなり、任意選択的に、配列番号24の位置3、4、7、14、17、18、28、29、33、34、39、42、44、50、81、88、94、97、99、及び105を除く任意の位置において、置換、付加、欠損、及び任意のこれらの組合せから選択される1、2、又は3つの改変を有する軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
治療抗体を開発するためのいくつかの研究から、抗体特性が最適化されたFc領域が工学的に作出され、それに求められる薬理学活性にとってより好適な分子の生成を可能にした。抗体のFc領域は、その血清半減期及びエフェクター機能、例えば補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)、及び抗体依存性細胞食作用(ADCP)等に関わっている。CH2ドメインとCH3ドメインとの間の界面に位置するいくつかの変異、例えばT250Q/M428L及びM252Y/S254T/T256E+H433K/N434F等は、in vivoでのFcRnに対する結合親和性、及びIgG1の半減期を増加させることが明らかにされている。しかしながら、必ずしも、FcRn結合性の増加と半減期の改善との間に直接的な関連性は認められない。治療用抗体の有効性を改善するための1つのアプローチは、その血清持続性を向上させ、これにより、より高い循環レベル、より低い投与頻度、及び用量の抑制を可能にすることである。抗体のエフェクター機能を低下させたり、また増加させたりするのに、Fc領域を工学的に操作することが望ましいと考えられる。細胞表面分子、特に免疫細胞上の分子を標的とする抗体では、エフェクター機能を抑制することが必要とされる。反対に、腫瘍学での使用を意図した抗体では、エフェクター機能を増加させることが、治療活性を改善し得る。4つのヒトIgGアイソタイプが、活性化Fcγ受容体(FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIIa)、阻害性FcγRIIb受容体、及び補体(C1q)の第1のコンポーネントに、異なる親和性を有して結合し、非常に異なるエフェクター機能をもたらす。FcγR又はC1qに対するIgGの結合性は、ヒンジ領域及びCH2ドメインに位置する残基に依存する。CH2ドメインの2つの領域が、FcγR及びC1qとの結合にとって重要であり、またIgG2及びIgG4において独自の配列を有する。
- 85%を上回るT20ヒトらしさスコアを有し、
- 哺乳動物細胞内で産生されるとき、高い製造可能性を示し、
- 哺乳動物細胞内で高生産性収率を示し、
- ヒトPD-1に対して10-7Mに等しい又はそれより低い結合親和性(KD)を有し、
- アンタゴニスト活性を有し、そしてヒトPD-1に対するヒトPD-L1及び/又はPD-L2、好ましくはPD-L1及びPD-L2の結合を阻害し、
- PD-1シグナル伝達(SHP-1リン酸化及びリクルートメント)をブロック又は阻害し、
- T細胞活性化、特にpSHP-1の阻害及びTCR媒介式のNFATの活性化、IFNγ及びIL-2分泌を強化し、並びに/或いは
- 抗腫瘍免疫応答を促進し、
- 良好なin vivoでの薬物動態及び薬力学を示す
ヒト化抗PD-1抗体又はその抗原結合断片とも関連する。
本明細書に記載されるヒト化抗PD-1抗体又はその抗原結合断片、その任意の軽鎖又は重鎖をコードする核酸、この核酸を含むベクター(例えば発現ベクター等)又は組換えウイルス、並びに核酸及び/又はベクターを含む宿主細胞も、本明細書で開示される。
本発明は、上記で定義したような、ヒト化抗hPD-1抗体若しくはその抗原結合断片、又はその任意の軽鎖若しくは重鎖をコードする核酸分子又は核酸分子の群とも関連する。
- 任意選択的に配列番号45のペプチドシグナルと共に、配列番号21の可変重鎖ドメインをコードする第1の核酸分子と、
- 任意選択的に配列番号46のペプチドシグナルと共に、配列番号24の可変軽鎖ドメインをコードする第2の核酸分子と
を含む。
- 任意選択的に配列番号45のペプチドシグナルをコードする核酸配列と共に、可変重鎖ドメインをコードする配列番号48の第1の核酸分子と、
- 任意選択的に配列番号46のペプチドシグナルをコードする核酸配列と共に、可変軽鎖ドメインをコードする配列番号49の第2の核酸分子と
を含む。
- 重鎖をコードする配列番号50の第1の核酸分子と、
- 軽鎖をコードする配列番号51の第2の核酸分子と
を含む。
別の態様では、本発明は、上記で定義したような核酸分子又は核酸分子の群を含むベクターに関する。
本発明の核酸分子、核酸分子の群、及び/又はベクターは、特にヒト化抗ヒトPD-1抗体産生目的で、宿主細胞に含まれ得る。従って、本発明は、少なくともこれまでに本明細書において記載された核酸分子及び/又は核酸分子の群及び/又はベクターを含む宿主細胞を提供する。
本開示は、本明細書に記載されるヒト化抗PD-1抗体又はその抗体断片、及び治療剤又は診断用薬剤であり得る第2の好適な薬剤を含む、「イムノコンジュゲート」とも呼ばれる「抗体コンジュゲート」も提示する。本発明は、1つ又は複数の細胞傷害剤、例えば化学療法剤又は化学療法薬(例えば、免疫抑制剤)、増殖阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、免疫毒素複合体、細胞毒、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はその断片)、放射性毒素、放射性同位体、非タンパク質ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレン等にコンジュゲートしたヒト化抗PD1抗体又はその抗体断片を含むイムノコンジュゲートも提供する。本発明の抗体コンジュゲートは、所与の生物学的応答を改変するのに使用可能であり、また薬物部分が古典的化学治療剤に限定されると解釈されることはない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質又はポリペプチドであり得る。用語「イムノコンジュゲートした」は、本明細書においては、本発明によるヒト化抗PD1抗体に対する別の分子/部分の組換え方法による化学的架橋又は共有結合と関連する。イムノコンジュゲートの調製方法は、当技術分野において周知されている(例えば、国際公開第2014/160160号、米国特許第5,208,020号及び同第5,416,064号;及びChariら、1992 Cancer Res. 52巻:127~131頁を参照)。
本発明は、上記で開示したようなヒト化抗ヒトPD1抗体若しくはその抗体断片、抗体コンジュゲート、本明細書において上記したような核酸分子、核酸分子の群、ベクター、及び/又は宿主細胞を、好ましくは有効成分又は化合物として含む医薬組成物とも関連する。製剤は滅菌可能であり、また所望の場合には、補助剤、例えば本発明のヒト化抗ヒトPD-1抗体若しくはその抗体断片、抗体コンジュゲート、核酸、ベクター、及び/又は宿主細胞との有害な相互作用を有さない薬学的に許容される担体及び添加剤等と混合可能である。任意選択的に、医薬組成物は、以下に詳記するような追加の治療剤を更に含み得る。
本発明は、医薬として使用され、特に対象における疾患又は障害を予防又は処置する際に使用される本発明のヒト化抗PD1抗体若しくはその断片、医薬組成物、核酸分子、核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞に関する。処置の例は、本明細書のセクション「方法及び使用」においてより具体的に後記される。本発明は、対象における疾患を処置するための医薬を製造する際の、本発明の医薬組成物、核酸、ベクター、若しくは宿主細胞、又はヒト化抗PD1抗体若しくはその抗体断片の使用とも関連する。最終的に、本発明は、対象における疾患又は障害を処置するための方法であって、治療有効量の医薬組成物又はヒト化抗PD1抗体若しくはその抗体断片を対象に投与する工程を含む方法に関する。処置の例は、本明細書のセクション「方法及び使用」においてより具体的に後記される。
疾患の処置における使用
本発明のヒト化抗PD-1抗体又はその抗原結合断片、核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、及び方法は、非常に多くのin vitro及びin vivoでのユーティリティー及びアプリケーションを有する。例えば、本明細書に記載されるヒト化抗PD-1抗体若しくはその抗体断片(遊離形態又はイムノコンジュゲートとして)、核酸、ベクター、宿主細胞、及び/又は医薬組成物は、治療剤、診断用薬剤、及び医学研究用品として使用可能である。特に、本明細書に提示されるヒト化抗PD1抗体、核酸、ベクター、宿主細胞、又は医薬組成物のいずれも、治療法において及び/又は治療目的で使用され得る。特に、本明細書に提示されるヒト化抗PD-1抗体又はその抗体断片は、PD-1がかかわる任意の疾患又は状態、例えばがんや感染症等、又は免疫不全と関連するその他の疾患、例えばT細胞機能障害等を処置するのに有用であり得る。
抗体によりPD-1をブロックすれば、患者内のがん性細胞に対する免疫応答を強化することができることは、当技術分野において公知である。従って、1つの態様では、本発明は、がんを有する対象の処置で使用するための抗PD1抗体又は医薬組成物を提供し、該処置は、好ましくはPD1/PD-L1及び/又はPD1/PD-L2相互作用を破壊又は阻害するために、有効量の抗PD1抗体又は医薬組成物を個人に投与する工程を含む。従って、1つの態様では、本発明は、がんを有する対象の処置で使用するための抗PD-1抗体又は医薬組成物を提供し、該抗PD-1抗体は、好ましくはPD1/PD-L1及び/又はPD1/PD-L2相互作用を破壊又は阻害することにより、疲弊したT細胞を活性化させることができる。1つの態様では、本発明は、がんを有する対象の処置で使用するための抗PD-1抗体又は医薬組成物を提供し、該抗PD-1抗体は、好ましくはPD1/PD-L1及び/又はPD1/PD-L2相互作用を破壊又は阻害することにより、マクロファージを活性化させることができる。
本発明のヒト化抗PD1抗体若しくはその断片、又は医薬組成物が、特定の毒素又は病原体に曝露された患者を処置するのに使用される。従って、本発明の態様は、対象内の感染性疾患を処置する方法であって、好ましくは対象が感染性疾患について処置されるように、ヒト化抗PD-1抗体若しくはその抗原結合断片、又はそのようなものを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
特に、本発明によるヒト化抗PD-1抗体又はその抗原結合断片は、臨床開発段階にある又はすでに市販されている薬剤を用いて、免疫回避機構を克服するためのいくつかのその他の潜在的戦略と併用可能である(Antoniaら、Immuno-oncology combinations: a review of clinical experience and future prospects. Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 20巻, 6258~6268, 2014のTable 1(表6)を参照)。本発明によるヒト化抗PD-1抗体又はその抗原結合断片とのそのような併用は、特に下記事項において有用であり得る:
1-例えば、抗CTLA4分子を使用することによる、適応免疫の阻害の逆転(T細胞チェックポイント経路をブロックする);
2-適応免疫のスイッチオン(アゴニスト分子、特に抗体を使用してT細胞共刺激受容体シグナル伝達を促進すること);
3-先天的免疫細胞の機能改善;
4-例えば、ワクチンに基づく戦略を通じた免疫系の活性化(免疫細胞のエフェクター機能を増強すること)。
特定の実施形態では、本明細書に提示される抗PD1抗体は、生体サンプル中のPD1の存在を検出するのに有用である。用語「~を検出すること」は、本明細書で使用される場合、定量的又は定性的な検出を包含する。特定の実施形態では、生体サンプルは、細胞又は組織、例えば免疫細胞又はT細胞浸潤物等を含む。
- 好ましくは検出可能な部分とリンクした本発明のヒト化抗ヒトPD-1抗体又はその抗原結合断片を用いて、好ましくはこれまでに対象から得られた腫瘍サンプル中のPD-1の発現レベルを決定する工程と、
- PD-1の発現レベルを、非応答性の対象集団におけるPD-1の発現レベルを代表する数値と比較する工程と
を含み、該対象の腫瘍サンプル中のPD-1の発現レベルがより高ければ、処置、好ましくはヒト化抗PD1抗体若しくはその抗原結合断片、又はそのようなものを含む医薬組成物を使用する抗がん処置に応答する対象を示唆する方法とも関連する。
本明細書に記載される抗体又は組成物のいずれも、本発明により提供されるキットに含まれ得る。本開示は、免疫応答を強化し、及び/又はPD-1シグナル伝達と関連する疾患(例えば、がん及びウイルス疾患)を処置する際に使用するためのキットも提示する。
- 本明細書に記載されるような抗hPD1抗体若しくはその抗原結合断片、
- 前記抗体をコードする核酸分子若しくは核酸分子の群、
- 前記核酸分子若しくは核酸分子の群を含むベクター、及び/又は
- 前記ベクター、核酸分子若しくは核酸分子の群を含む細胞
を含み得る。
ヒト生殖細胞系を用いたCDRグラフティング(ヒトフレームワーク)
抗体をヒト化する第1の工程は、マウス抗PD-1 CDR領域をヒト生殖細胞系中にグラフトすることであった。3つの重鎖ヒト生殖細胞系(IGHV7-4-1*02、IGHV1-46*01、IGHV3-20*01)、及び軽鎖に関する2つの生殖細胞系(IGKV2-30*02、IGKV3-11*01)をテストした。Table 1(表6)に示すように、生殖細胞系IGHV7-4-1*02重鎖及びIGKV2-30*02が最高のヒト化率(%)を有し、抗体をヒト化されたものとして認定するのに必要とされる85%を上回っている。
Blitz法、ELISA法、及びフローサイトメトリー法による、ヒトPD1タンパク質上でのヒト化抗PD1バリアント抗体の結合性分析
組換えhPD1(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10377-H08H)を、炭酸バッファー(pH9.2)中、0.5μg/mlでプラスチックに固定し、そして精製済みの抗体を添加して結合性を測定した。インキュベーション及び洗浄の後、ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch社;米国;参照番号709-035-149)を添加し、そして従来法により顕色化した。
哺乳動物COS及びCHO細胞における一過性トランスフェクション後の抗体産生性
重鎖及び軽鎖を、接着COS細胞又はCHO細胞中に一時的に同時トランスフェクトした。抗体の濃度を、サンドイッチELISAを使用してCOS細胞及びCHO細胞の上清において評価した(検出用として固定化したロバ抗ヒトFc抗体、及び顕色は、マウス抗ヒトκ+ペルオキシダーゼがコンジュゲートしたヤギ抗マウス抗体を用いた)。濃度を、ヒトIvIgG標準を使用して計算した。産生性を、収集した培養物上清1リットル当たりの精製された抗体の量として計算した。
PD-PDL1及びPD1-PDL2相互作用に対するヒト化抗PD1バリアント抗体のアンタゴニスト活性を測定する競合アッセイ:
DiscoverX PathHunter(登録商標)Jurkat PD-1(SHP1)シグナル伝達アッセイ(参照番号93-1104C19)を用いて、PD-1/pSHP-1シグナル伝達をブロックする抗PD-1抗体の能力を評価した。このアッセイでは、Jurkat T細胞は、β-gal断片(ED)に融合したキメラPD-1受容体、及び補完性のβ-gal断片(EA)に融合した工学操作されたSHP1を安定的に発現する。Jurkat細胞をPD-L1提示細胞と同時培養すると、PD-1のリン酸化、工学操作されたSHP-1のリクルートメント、並びにED断片及びEA断片の補完を引き起こし、活性なβ-gal酵素、及び基質添加後には生物発光シグナルを生み出す。化学発光は、PD-1シグナル伝達の活性化に比例する。実験は製造業者の勧告に従って実施した。要するに、PD-1+Jurkat細胞を、異なる濃度の抗PD-1抗体と共に1時間インキュベートし、次にPD-L1+細胞と共にもう1時間同時培養した。検出試薬を添加し、発光シグナルを、180分後にTecan(商標)プレートリーダーを使用して読み取った。ヒト化抗PD1バリアント抗体を異なる濃度でテストした。データを、RLU(相対的発光シグナル)で表す。IC50(ng/mL)とは、50%のシグナル阻害に達するのに必要とされる濃度を指す。
Promega細胞ベースのバイオアッセイを使用する細胞活性化アッセイ
T細胞の活性化を回復させる抗PD-1抗体の能力を、Promega PD-1/PD-L1キット(参照番号J1250)を使用してテストした。2つの細胞系統:(1)エフェクターT細胞(PD-1、NFAT誘発型ルシフェラーゼを安定的に発現するJurkat)、及び(2)活性化標的細胞(PDL1及び同起源のTCRを抗原独立性に刺激するように設計された表面タンパク質を安定的に発現するCHO K1細胞)を使用する。細胞を同時培養すると、PD-L1/PD-1相互作用がTCR媒介式の活性化を阻害し、これによりNFATの活性化及びルシフェラーゼ活性をブロックする。抗PD-1抗体を添加すると、PD-1媒介式の阻害性シグナルがブロックされ、NFATの活性化及びルシフェラーゼ合成及び生物発光シグナルの放出を引き起こす。実験は製造業者の勧告に従って実施した。PD-1抗体の連続希釈物をテストした。PD-L1+標的細胞、PD-1エフェクター細胞、及び抗PD-1抗体の同時培養から4時間後に、BioGlo(商標)ルシフェリン基質をウェルに添加し、そしてプレートを、Tecan(商標)ルミノメーターを使用して読み取った。ルミノメーターを使用した発光の定量化は、T細胞の活性化を反映する。ヒト化抗PD1バリアント抗体の連続希釈物をテストした。ED50(μg/mL)とは、最大発光の50%に達するのに必要とされる抗体の濃度を指す。
ヒトT細胞によるIFNg分泌
ヒトT細胞によるエフェクターサイトカインの分泌を刺激するHKLDバリアントの有効性を実証するために、本発明者らは、樹状細胞及び同種異系のT細胞を同時培養することにより、混合白血球反応アッセイを実施した。図9に示す通り、HKLDバリアントは、IFNgサイトカインの分泌を投与量依存性に増加させる。
ヒト化抗PD1抗体のin vivoでの有効性
ヒト抗PD-1抗体の有効性を、ヒトPD-1(エクソン2)を発現するように遺伝的に改変された免疫適格性マウスにおいて、複数のin vivoモデルを対象に評価した。中皮腫モデルの場合、AK7中皮性細胞を胸膜内注射し(細胞3e6個/マウス)、次に5/8/12/15日目に、1mg/kgの抗PD-1コントロール又は抗PD1ヒト化抗体(HKLDバリアント)を用いて処置した。注射したAK7細胞はルシフェラーゼを安定的に発現し、D-ルシフェリン(3μg/マウス、GoldBio社、Saint Louis MO、米国、参照番号115144-35-9)の腹腔内注射後には、in vivoでの生物発光シグナルの生成を可能にする。ルシフェリン注射から10分後に、生物発光シグナルを、マウスの背側及び腹側において、Biospace Imagerにより1分間測定した。1光子/秒/cm2/ステラジアンにおいてデータを分析し、そして背側シグナル及び腹側シグナルの平均を示す。各群は、1群当たり5~7匹のマウスの平均値±SEMを表す。MC38モデルの場合、MC38結腸がん細胞を、細胞5e5個を用いて側腹部に皮下注射し、そして腫瘍容積を式0.52×(長さ×幅)を用いて計算した。腫瘍が40~80mm3に達したときに、10mg/kgの抗PD1ヒト化抗体(HKLDバリアント)を用いて、1週間に3回、3週間にわたりマウスを処置した。肝臓癌同所性モデルの場合、2.5e6個のHepa1.6細胞を門脈中に注射し、腫瘍注射後、4/7/11/14/18/21日目に、3mg/kgのIgG4アイソタイプコントロール又は抗PD1ヒト化抗体(HKLDバリアント)を用いてマウスを処置した。
ヒト化抗PD1抗体のin vivo薬物動態及び薬力学
産生物の薬物動態及び薬力学を、カニクイザル及びマウスにおいて、単回注射後に評価した。マウスにおいて薬物動態を評価するために、キメラ形態、ヒト化抗PD-1抗体(HKLDバリアント)、又はキイトルーダ抗体を単回投与(5mg/kg)で、BalbcRJ(メス6~9週齢)に眼窩内又は皮下注射した。固定化した抗ヒト軽鎖抗体(クローンNaM76-5F3)に、稀釈した血清含有抗PD-1抗体を添加し、それを使用して血漿薬物濃度をELISAにより決定した。ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immnoresearch社;米国;参照番号709-035-149)を添加し、それを用いて検出を実施し、そして従来法により顕色化した。
ヒト化抗PD-1抗体は、同一細胞上でのPD-1/PD-L1相互作用の遮断を通じて、マクロファージ媒介式の腫瘍細胞食作用を増強する。
PD-1発現はT細胞に限定されず、例えばPD-1は、腫瘍関連マクロファージ上でも発現され得る。腫瘍細胞上でのPD-L1発現は、マクロファージにトランス阻害性シグナルを引き起こす引き金となり得、その食細胞能力をブロックする(Gordonら、Nature. 2017 May 25;545巻(7655):495~499頁)。しかしながら、PD-1/PD-L1遮断療法がPD-L1陰性腫瘍細胞の食作用を強化し得るか、について記載されていない。M1マクロファージは、両方の受容体をその表面上に発現するので、PD-1及びPD-L1が同一細胞に結合し、そしてマクロファージに負の制御シグナル伝達をもたらす引き金となることが可能である。ここでは、本発明者らは、ヒト化抗PD-1抗体が同一細胞でのPD-1/PD-L1相互作用を遮断することで、PD-L1陰性腫瘍細胞に対するマクロファージの食細胞機能を回復可能であることを実証した。
ELISA結合PD1
活性ELISAアッセイでは、組換えhPD1(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10377-H08H)を、炭酸バッファー(pH9.2)中、0.5μg/mlでプラスチック上に固定化し、そして精製済みの抗体を添加して結合性を測定した。インキュベーション及び洗浄の後、ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch社;米国;参照番号709-035-149)を添加し、そして従来法により顕色化した。
健常志願者から得たPBMCを抗CD3/CD28刺激により活性化してT細胞を刺激した。刺激されたヒトT細胞上で抗PD1の結合性を測定するために、抗体を4℃で30分間インキュベートし、そして洗浄した後、PE標識抗ヒトIgG Fc(Biolegend社;米国;参照番号409303)を用いて、4℃で30分間染色した。CD3+細胞(T細胞)上でゲーティングする際に、サンプルをBD LSRII又はCanto IIサイトフルオロメーター上で分析した。
結合親和性/アビディティーを、Blitz法(Forte Bio社;米国;参照番号C22-2 No 61010-1)を使用して測定した。組換えhPD1-His(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10377-H08H)を、10μg/mlにおいて、ヒスチジン尾部を利用して、Ni-NTAバイオセンサー(Forte Bio社;米国;参照番号18-0029)に30秒間固定化した。次に、抗PD1抗体を、20μg/mLで120秒間会合させた。抗PD1抗体の解離を、キネティクスバッファー(kinetics buffer)中で120秒間行った。データ分析は、Blitz pro 1.2ソフトウェア(会合定数(ka)及び解離定数(kd)を計算し、そして親和性定数KD(ka/kd)を決定した)を用いて行った。
親和性測定を、PP2Iプラットフォーム(Inserm U1194、Universite de Montpellier)においてBiacore法により実施した。抗ヒトFc抗体(GEHelthcare社)を、アセテートバッファー、pH5中、25μg/mlで固定化した。抗ヒトPD1抗体(キイトルーダ、オプジーボ、HKLDバリアント、キメラ)を1.25nMで添加し、そして組換えhPD1-His(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10377-H08H)を異なる用量(6.25nM~200nM)で会合させて、会合定数(ka)及び解離定数(kd)を計算し、そして親和性定数KD(ka/kd)を決定した。
競合ELISAアッセイを、PD-1:PD-L1阻害剤スクリーニングELISAアッセイペア(AcroBiosystems社;米国;参照番号EP-101)により実施した。このアッセイでは、組換えhPDL1を、プラスチック上に、PBSバッファー(pH7.4)中、2μg/mlで固定化した。精製済みの抗体(異なる濃度の)を、最終0.66μg/ml(固定濃度)のビオチン化されたヒトPD1(AcroBiosystems社;米国;参照番号EP-101)と混合して、競合的結合を37℃で2時間測定した。インキュベーション及び洗浄の後、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン(Vector laboratoring社;米国;参照番号SA-5004)を添加してビオチン-PD-1Fc結合を検出し、そして従来法により顕色化した。PDL-2/PD-1の競合ELISAアッセイの場合、PD-L1の代わりにPD-L2(Sino Biologicals社、# 10292-H02H)を、プラスチック上に、PBSバッファー(pH7.4)中、2μg/mlで固定化した以外、類似したプロトコールを実施した。
この方法は、Blitz法(Forte Bio社;米国;参照番号C22-2 No 61010-1)を用いて実施した。組換えhPD1-His(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10377-H08H)を、10μg/mlにおいて、ヒスチジン尾部を利用してNi-NTAバイオセンサー(Forte Bio社;米国;参照番号18-0029)に30秒間固定化した。第2ステップでは、抗PD1抗体を、20μg/mL(飽和濃度)で120秒間添加した。次に、ヒトPDL1(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10084-H02H)を、抗PD1抗体と競合させながら、100μg/mLにおいて120秒間会合させた。PDL1の解離は、キネティクスバッファー中で120秒間行った。データ分析は、Blitz pro 1.2ソフトウェア(会合定数(ka)及び解離定数(kd)を計算し、そして親和性定数KD(ka/kd)を決定した)を用いて行った。
ヒトPD-L2組換えタンパク質(Sinobiological社、10292-H08H-B)上で、抗PD1抗体と共に事前インキュベートしたPD-1組換えタンパク質(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10377-H08H)のBiacore法による親和性評価。ヒト組換えPD-L2を、バイオセンサーチップ上に濃度200μg/mLで固定化した。バイオセンサーチップを、次に1Mのエタノールアミン(PH8.4)を用いて10分間処理して、フリー部位を不活性化した。複合抗体(200nM)+組換えヒトPD-1(100nM)を添加し、そして相対応答をBiacore法により測定した。データを相互作用の相対応答の割合(%)として計算した: 100%=PD-1の相対応答。
この方法を、Blitz法(Forte Bio社;米国;参照番号C22-2 No 61010-1)を用いて実施した。組換えhPD1-His(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10377-H08H)を、10μg/mlにおいて、ヒスチジン尾部を利用してNi-NTAバイオセンサー(Forte Bio社;米国;参照番号18-0029)に30秒間固定化した。第2ステップでは、PD1を20μg/mL(飽和濃度)のヒト化抗PD1バリアント抗体と共に、120秒間インキュベートした。次に、ヒトPDL1(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号10084-H02H)を、ヒト化抗PD1抗体と競合させながら、100μg/mLにおいて120秒間会合させた。PDL1の解離は、キネティクスバッファー中で120秒間行った。データ分析は、Blitz pro 1.2ソフトウェア(会合定数(ka)及び解離定数(kd)を計算し、そして親和性定数KD(ka/kd)を決定した)を用いて行った。
競合ELISAアッセイを、PD-1:PD-L1阻害剤スクリーニングELISAアッセイペア(AcroBiosystems社;米国;参照番号EP-101)により実施した。このアッセイでは、組換えhPDL1を、プラスチック上に、PBSバッファー(pH7.4)中、2μg/mlで固定化した。精製された抗体(異なる濃度の)を、最終0.66μg/ml(固定濃度)のビオチン化されたヒトPD1(AcroBiosystems社;米国;参照番号EP-101)と混合して、競合的結合を37℃で2時間測定した。インキュベーション及び洗浄の後、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン(Vector laboratoring社;米国;参照番号SA-5004)を添加してビオチン-PD-1Fc結合を検出し、そして従来法により顕色化した。
排除拡散クロマトグラフィーによる安定性試験を、サイズ排除カラム(GE healthcare社;スウェーデン、Superdex 200 10/300 GL;参照番号17-5175-01)を用いて、AkTA Prime精製システム(GE healthcare社;スウェーデン)上で実施した。37℃又は4℃で7日間インキュベートした抗PD1抗体をこのカラム(容積100μl)に注入し、そしてPBSバッファー、30mlにて溶出させた。Prime View評価ソフトウェア(GE healthcare社;スウェーデン)を用いて分析を行い、凝集体及び単量体の割合(%)を分析した(モノマーの場合のリテンションタイムTm=11.7~12ml)。
DiscoverX PathHunter(登録商標)Jurkat PD-1(SHP1)シグナル伝達アッセイ(参照番号93-1104C19)を用いて、PD-1/pSHP-1シグナル伝達をブロックする抗PD-1抗体の能力を評価した。このアッセイでは、Jurkat T細胞は、β-gal断片(ED)に融合したキメラPD-1受容体、及び補完性のβ-gal断片(EA)に融合した工学操作されたSHP1を安定的に発現する。Jurkat細胞をPD-L1提示細胞と同時培養すると、PD-1のリン酸化、工学操作されたSHP-1のリクルートメント、並びにED断片及びEA断片の補完を引き起こし、活性なβ-gal酵素、及び基質添加後には生物発光シグナルを生み出す。化学発光は、PD-1シグナル伝達の活性化に比例する。実験は製造業者の勧告に従って実施した。要するに、PD-1+Jurkat細胞を、異なる濃度の抗PD-1抗体と共に1時間インキュベートし、次にPD-L1+細胞と共にもう1時間同時培養した。検出試薬を添加し、発光シグナルを、180分後にTecan(商標)プレートリーダーを使用して読み取った。
T細胞活性化を回復させる抗PD-1抗体の能力を、Promega PD-1/PD-L1キット(参照番号J1250)を使用してテストした。2つの細胞系統:(1)エフェクターT細胞(PD-1、NFAT誘発型ルシフェラーゼを安定的に発現するJurkat)、及び(2)活性化標的細胞(PDL1及び同起源のTCRを抗原独立性に刺激するように設計された表面タンパク質を安定的に発現するCHO K1細胞)を使用する。細胞を同時培養すると、PD-L1/PD-1相互作用はTCR媒介式の活性化を阻害し、これによりNFATの活性化及びルシフェラーゼ活性をブロックする。抗PD-1抗体を添加すると、PD-1媒介式の阻害性シグナルがブロックされ、NFATの活性化及びルシフェラーゼ合成及び生物発光シグナルの放出を引き起こす。実験は製造業者の勧告に従って実施した。PD-1抗体の連続希釈物をテストした。PD-L1+標的細胞、PD-1エフェクター細胞、及び抗PD-1抗体の同時培養から4時間後に、BioGlo(商標)ルシフェリン基質をウェルに添加し、そしてプレートを、Tecan(商標)ルミノメーターを使用して読み取った。
20ng/mlの果粒球マクロファージコロニー刺激因子及び20ng/mlのIL-4と共に6日間培養することにより、ヒトPBMCからCD14+単球を単離し(Miltenyi monocyte untouched classic kit isolation # 130-117-337)、それから樹状細胞を分化させ、次に健常な血液ドナーから単離された同種異系のCD4+ T細胞と共に1:10の比で混合した(Miltenyi isolation kit、#130-096-533)。同時培養から5日後に、上清を採取した; IFN-γレベルをELISA法により定量した。
ヒト抗PD-1抗体の有効性を、ヒトPD-1(エクソン2)を発現するように遺伝的に改変された免疫適格性マウスにおいて、同所性の中皮腫マウスモデルをin vivoで評価した。AK7中皮性細胞を胸膜内注射し(細胞3e6個/マウス)、次に5/8/12/15日目に、1mg/kgの抗PD-1コントロール又は抗PD1ヒト化抗体(HKLDバリアント)を用いて処置した。注射したAK7細胞はルシフェラーゼを安定的に発現し、D-ルシフェリン(3μg/マウス、GoldBio社、Saint Louis MO、米国、参照番号115144-35-9)の腹腔内注射後に、in vivoでの生物発光シグナルの生成を可能にした。ルシフェリン注射から10分後に、生物発光シグナルを、マウスの背側及び腹側において、Biospace Imagerにより1分間測定した。1光子/秒/cm2/ステラジアンにおいてデータを分析し、そして背側シグナル及び腹側シグナルの平均を表す。各群は、1群当たり5~7匹のマウスの平均値±SEMを表す。MC38モデルの場合、MC38結腸がん細胞を、細胞5e5個を用いて側腹部に皮下注射した。腫瘍容積を式0.52×(長さ×幅)1.5を用いて計算した。腫瘍が40~100mm3に達したときに、10mg/kgの抗PD1ヒト化抗体(HKLDバリアント)を用いて、1週間に3回、3週間にわたりマウスを処置した。Hepa1.6肝臓癌の場合、2.5e6個のHepa1.6肝臓癌細胞を門脈中に注射した。腫瘍注射後、4/7/11/14/18/21日目に、3mg/kgのIgG4アイソタイプコントロール又は抗PD1ヒト化抗体(HKLDバリアント)を用いてマウスを処置した。
1mg/kg又は5mg/kgのヒト化抗PD1抗体(HKLDバリアント)を、単回投与により、カニクイザルに静脈内注射した。受容体占拠を評価し、そして血清中の抗PD1抗体を定量化するために、全血及び血清を複数の時点で収集した。サルの血清中にあるヒト化抗PD-1抗体の薬物動態を評価するために、PD-1組換えタンパク質(ヒトPD-1-hisタグ組換えタンパク質(Sino Biologicals社、#10377-H08H))を固定化し、そして稀釈した血清含有抗PD-1抗体を添加した。検出を、スルホタグ化されたマウス抗ヒトκ抗体(クローンNaM76-5F3、染色済みのスルホタグ)を添加し、そしてMSD Gold Readバッファー(MSD # R92TG-2)及びMESO QUICKPLEX SQ 120リーダーにより顕色化した。
健常志願者から得たヒト単球を、完全RPMI培地中、M-CSF(100ng/mL)を用いて5日間、in vitroでM0マクロファージに分化させた。M0マクロファージを、次にヒトIFNg(70ng/mL)と共に2日間培養して、M1マクロファージを生成させた。M0/M1-マクロファージ及びRaji細胞系統を、Cell Proliferation Dye eFluor450(Invitrogen社)及びCell Proliferation Dye eFluor670(Invitrogen社)でそれぞれ染色した。超低接着表面(Ultra Low Attachment、ULA) 96ウェル丸底型プレートを使用して、Raji CPDe670+を、抗体及びリツキシマブと共に1時間事前インキュベートし、そしてM0又はM1マクロファージCPDe450+を、2:1のエフェクター:標的の比で添加した。細胞を、いずれも1又は2時間インキュベートした。食作用分析をフローサイトメトリーにより実施し、そして食作用の割合(%)を、全CPDe450+細胞内のCPDe670+細胞の割合(%)により計算した(すなわち、ダブルポジティブ細胞(CPDe670+/CPDe450+)の割合(%))。
ヒト末梢T細胞上での抗PD1の結合を測定するために、抗体を4℃で30分間インキュベートし、そして洗浄した後、PE標識された抗ヒトIgG Fc(Biolegend社;米国;参照番号409303)+Pacific Blue標識抗ヒトCD3(BD Biosciences社、クローンSP34-2 # 558124)を用いて4℃で30分間染色した。CD3+ T細胞上でゲーティングする際に、サンプルを、Cytoflex(Beckman Coulter社)サイトフルオロメーター上で分析した。
IFNgエフェクターサイトカインの分泌を刺激するヒト化抗PD-1の能力を、混合同種異系白血球反応において評価した。単球由来の樹状細胞を、単離されたCD14+ヒト末梢血単球+GM-CSF及びIL-4から生成させ、そして単離されたCD4+同種異系ヒトT細胞及び異なる用量のHKLDバリアント又はアイソタイプコントロールと共に5日間同時培養した(1対10の比)。IFNgサイトカインを含有する上清を採取し、及びELISA(BD Bioscience社、参照番号555142及び555190)により定量した。
Claims (24)
- (i)配列番号1のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR2、及び配列番号9のアミノ酸配列を含む又はそれからなるHCDR3を含む重鎖可変ドメインと、
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR1、配列番号13のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR2、及び配列番号14のアミノ酸配列を含む又はそれからなるLCDR3を含む軽鎖可変ドメインと
を含み、ヒトPD-1に対するヒトPD-L1又はPD-L2の結合のアンタゴニストである、ヒト化モノクロナール抗ヒトPD-1抗体又はその抗原結合断片。 - (a)配列番号31のアミノ酸配列又は配列番号31の位置7、16、17、20、33、38、43、46、62、63、65、69、73、76、78、80、84、85、88、93、95、96、97、98、100、101、105、106、及び112を除く任意の位置に、置換、付加、欠損、及び任意のこれらの組合せから選択される1、2、又は3つの改変を有する配列番号31のバリアントのアミノ酸配列を含む、重鎖と、
(b)配列番号34のアミノ酸配列又は配列番号34の位置3、4、7、14、17、18、28、29、33、34、39、42、44、50、81、88、94、97、99、及び105を除く任意の位置に、置換、付加、欠損、及び任意のこれらの組合せから選択される1、2、又は3つの改変を有する配列番号34のバリアントのアミノ酸配列を含む、軽鎖と
を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - ヒトκ軽鎖定常ドメインに由来する軽鎖定常ドメインと、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4重鎖定常ドメインに由来する重鎖定常ドメインとを含む、請求項1又は2に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒトκ軽鎖定常ドメインに由来する軽鎖定常ドメインと、ヒトIgG1重鎖定常ドメインに由来する重鎖定常ドメインとを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒトIgG1重鎖定常ドメインに由来する重鎖定常ドメインが、T250Q/M428L、M252Y/S254T/T256E+H433K/N434F、E233P/L234V/L235A/G236A+A327G/A330S/P331S、E333A、S239D/A330L/I332E、P257I/Q311、K326W/E333S、S239D/I332E/G236A、N297A、L234A/L235A、N297A+M252Y/S254T/T256E、K322A、及びK444Aからなる群から選択される置換又は置換の組合せを含む、請求項4に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒトκ軽鎖定常ドメインに由来する軽鎖定常ドメインと、ヒトIgG4重鎖定常ドメインに由来する重鎖定常ドメインとを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒトIgG4重鎖定常ドメインに由来する重鎖定常ドメインが、S228P、L234A/L235A、S228P+M252Y/S254T/T256E、及びK444Aからなる群から選択される置換又は置換の組合せを含む、請求項6に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 10-7Mに等しい又はそれより低いヒトPD-1に対する結合親和性定数(KD)でヒトPD-1と特異的に結合する、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 85%に等しい若しくはそれを上回るヒトらしさ(T20)を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする、単離された核酸分子又は単離された核酸分子の群。
- 請求項10に記載の単離された核酸分子又は単離された核酸分子の群を含むベクター。
- 請求項11に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を産生するための方法であって、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸分子又は単離された核酸分子の群を含むベクターを含む宿主細胞を培養する工程と、前記抗体又は抗原結合断片を単離する工程とを含む方法。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、並びに/或いは請求項10に記載の単離された核酸分子及び/又は単離された核酸分子の群、並びに/或いは請求項11に記載のベクター、並びに/或いは請求項12に記載の宿主細胞、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、特に抗腫瘍標的抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシスプロモーター、細胞死受容体経路のアクチベーター、Bcr-Ablキナーゼ阻害剤、BiTE(二重特異性T細胞エンゲージャー)抗体、抗体薬物コンジュゲート、生物学的応答の修飾因子、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、DVD、白血病ウイルス発癌遺伝子ホモログ(ErbB2)受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、ヒートショックタンパク質(HSP)-90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質の阻害剤(IAP)の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Jak2阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロRNA、分裂促進因子活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、ポリADP(アデノシンジホスフェート)-リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼ(PI3K)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸(siRNA)、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、低メチル化剤、チェックポイント阻害剤、ペプチドワクチン、腫瘍抗原由来のエピトープ又はネオエピトープ、及びこれらの薬剤のうちの1つ又は複数の組合せからなる群の中から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項14若しくは15に記載の医薬組成物、請求項10に記載の単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、請求項11に記載のベクター、又は請求項12に記載の宿主細胞。
- がんの予防又は処置において使用するための、請求項16に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、医薬組成物、単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞。
- 前記がんが、PD-1及び/又はPD-L1の発現を伴う血液悪性腫瘍又は固形腫瘍、例えば血液リンパ新生物、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択されるがん、ウイルスにより誘発され又は免疫不全と関連するがん、例えばカポジ肉腫(例えば、カポジ肉腫ヘルペスウイルスと関連する);子宮頸管、肛門、陰茎、及び外陰部の扁平上皮がん、及び中咽頭がん(例えば、ヒトパピローマウイルスと関連する);びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、バーキットリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、HHV-8原発性滲出性リンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫、及びリンパ増殖性障害(例えば、エプスタイン・バーウイルス(EBV)及び/又はカポジ肉腫ヘルペスウイルスと関連する);肝細胞癌(例えば、B型及び/又はC型肝炎ウイルスと関連する);メルケル細胞癌(例えば、メルケル細胞ポリオーマウイルス(MPV)と関連する)、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症と関連するがんからなる群から選択されるがん、並びに転移性又は非転移性の黒色腫、悪性中皮腫、非小細胞性肺がん、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部のがん、尿路上皮癌、結腸直腸がん、肝細胞癌、小細胞肺がん、転移性メルケル細胞癌、胃又は胃食道のがん、及び子宮頸がんからなる群から選択されるがん、からなる群から選択される、請求項17に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、医薬組成物、単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞。
- 前記がんが、PD-L1陰性である腫瘍細胞を有する、請求項17に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、医薬組成物、単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞。
- 放射線療法、又はアルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、特に抗腫瘍標的抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシスプロモーター(例えば、Bcl-2ファミリー阻害剤)、細胞死受容体経路のアクチベーター、Bcr-Ablキナーゼ阻害剤、BiTE(二重特異性T細胞エンゲージャー)抗体、抗体薬物コンジュゲート、生物学的応答の修飾因子、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、DVD、白血病ウイルス発癌遺伝子ホモログ(ErbB2)受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、ヒートショックタンパク質(HSP)-90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質の阻害剤(IAP)の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Jak2阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロRNA、分裂促進因子活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、ポリADP(アデノシンジホスフェート)-リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼ(PI3K)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸(siRNA)、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、低メチル化剤、チェックポイント阻害剤、ペプチドワクチン等、腫瘍抗原由来のエピトープ若しくはネオエピトープ、及びこれらの薬剤のうちの1つ若しくは複数の組合せからなる群の中から選択される追加の治療剤と組合せて使用するための、請求項16から19のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、医薬組成物、単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞。
- 感染性疾患又は慢性感染性疾患の予防又は処置において使用するための、請求項16に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、医薬組成物、単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞。
- 感染性疾患又は慢性感染性疾患が、HIV、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸系発疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ロタウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項21に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、医薬組成物、単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞。
- リンパ球減少性障害を有する患者の予防又は処置において使用するための、請求項16に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、医薬組成物、単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞。
- 処置される対象が、免疫抑制状態、免疫不全状態、又は免疫低下状態にある、請求項16から23のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、医薬組成物、単離された核酸分子若しくは単離された核酸分子の群、ベクター、又は宿主細胞。
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