JP2018500004A - 自然にプロセスされたhla拘束性がんペプチドを絶対的定量化する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
がん精巣抗原:T細胞によって認識され得るこれまでに同定された最初のTAA[腫瘍関連抗原;疾患関連抗原はDAAと略記される]は、このクラスに属し、元々はがん精巣(CT)抗原と称されたが、それは、そのメンバーが組織学的に異なるヒト腫瘍で発現し、正常組織では、精巣の精母細胞/精原細胞のみに存在し、時として胎盤に存在するためであった。精巣の細胞は、クラスIおよびII HLA分子を発現しないので、これらの抗原は正常組織のT細胞によって認識され得ず、したがって免疫学的に腫瘍特異的と見なされ得る。CT抗原の周知の例は、MAGEファミリーメンバーまたはNY−ESO−1である。
分化抗原:これらのTAAは、腫瘍と、それから腫瘍が生じる正常組織との間で共有され;ほとんどは、メラノーマおよび正常なメラノサイトに見られる。これらのメラノサイト系関連タンパク質の多くは、メラニン生合成に関与し、したがって腫瘍特異的でないが、それでもなおがん免疫療法のために広く利用されている。例としては、黒色腫に対するチロシナーゼおよびMelan−A/MART−1、または前立腺がんに対するPSAが挙げられるが、これに限定されるものではない。
過剰発現TAA:広範に発現されるTAAをエンコードする遺伝子は、組織学的に異なるタイプの腫瘍で、ならびに多数の正常組織で、概してより低い発現レベルで検出されている。正常組織によってプロセシングされ潜在的に提示されるエピトープの多くは、T細胞認識閾値レベルに満たない可能性がある一方で、腫瘍細胞におけるそれらの過剰発現は、先に確立された免疫寛容を破壊することで抗がん応答を引き起こし得る。このクラスのTAAの顕著な例は、Her−2/neu、サバイビン、テロメラーゼまたはWT1である。
腫瘍特異的抗原:これらのユニークなTAAは、正常遺伝子(β−カテニン、CDK4など)の変異から生じる。これらの分子変化のいくつかは、腫瘍性形質転換および/または進行に関連する。腫瘍特異的抗原は、通常、正常組織に対する自己免疫反応のリスクなしに、強力な免疫応答を誘導できる。他方、これらのTAAは、ほとんどの場合、その上でそれらが同定されるまさにその腫瘍のみと関係があり、通常は、多くの個々の腫瘍間で共有されない。
異常な翻訳後修飾から生じるTAA:このようなTAAは、特異的でなく腫瘍で過剰発現もされないタンパク質から生じてもよいが、それでもなお、腫瘍で主に活性である翻訳後プロセスによって、腫瘍関連になる。このクラスの例は、腫瘍でMUC1のような新規エピトープをもたらす改変グリコシル化パターンから、または腫瘍特異的であってもなくてもよい分解中のタンパク質スプライシング事象から生じる。
オンコウイルスタンパク質:これらのTAAは、ウイルスタンパク質であり、それらは発がん過程で重要な役割を果たしてもよく、外来性である(ヒト由来でない)ため、それらはT細胞応答を誘起し得る。このようなタンパク質の例は、ヒト乳頭腫16型ウイルスタンパク質E6およびE7であり、これらは子宮頸がんで発現される。
a)少なくとも1つのMHCペプチドリガンドを提示する細胞を含んでなる生物学的サンプルから調製するステップと、
b)ステップa)の前記調製品の細胞数を判定するステップと、
c)前記少なくとも1つのペプチドMHCリガンドおよび/または定量化されるペプチドMHCリガンド複合体の既知量をステップa)の前記調製品に添加するステップと(「添加I」)、
d)ペプチド溶出液を得るために、少なくとも1つのMHCペプチドリガンドをステップc)の前記調製品から単離するステップと、
e)定量化される少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの既知量を前記ペプチド溶出液に添加するステップと(「添加II」)、
f)aa)ステップd)の単離効率のシグナル、
bb)ステップe)で添加された前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの既知量のシグナル、
cc)ステップa)の前記調製された細胞からの前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドのシグナル
の少なくとも1つを生じさせるために、前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドに対して質量分析を実施するステップと、
g)ステップf)で得られたシグナルと
aa)得られた細胞数、
bb)ステップc)で添加された前記少なくとも1つのペプチドMHCリガンドおよび/または定量化されるペプチドMHCリガンド複合体の既知量、および
cc)ステップe)で添加された定量化される少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの既知量
との比較に基づいて、前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドを定量化するステップと
を含んでなる、細胞上で少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの絶対的定量をする方法によって解決され、それによって細胞上の少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの絶対的定量化が、少なくとも部分的に達成される。
a)単離されたTUMAP、
b)単離中のTUMAPの損失、および
c)分析組織サンプルの細胞数
の(下位)定量化を必要とする。
本発明による実験的アプローチの概要は、図1に示される。
質量分析法によるペプチドの正確な定量化のためには、ペプチド量とMSシグナルのペプチド特異的相関に関する基礎知識が、最初に習得される必要がある。一例として、ペプチドあたり10fmolのペプチド混合物のMS測定は、MSシグナルに大きなペプチド特異的差異があることを明らかにする(図2)。これはまた、その中でペプチドがMSによって信頼性をもって定量化されてもよい範囲が、個々のペプチド特性に左右されることを暗示する。
あらゆるタンパク質精製処理では、組織サンプルからのタンパク質の単離が、関心のあるタンパク質の特定の損失と関連している。TUMAP単離の効率を判定するために、絶対的定量化のために選択された全てのTUMAPに対して、ペプチドMHC複合体が作成された。添加ペプチドを天然ペプチドMHC複合体から識別できるようにするために、TUMAPの単一同位体標識バージョンが使用され、すなわち、1つの同位体標識アミノ酸がTUMAP合成中に導入された。これらの複合体は、新鮮に調製された組織溶解産物に、すなわち、TUMAP単離手順の可能な限り早い時点で、添加され、次に、続く親和性精製において天然ペプチドMHC複合体と同様に捕捉された。したがって単一標識TUMAPの回収率の測定は、個々の天然TUMAPの単離効率に関する結論を可能にする。
細胞あたりペプチドコピー数を計算する上での別の決定的因子は、TUMAP単離のために使用された組織サンプルの総細胞数の推定である。本発明者らは、異なる起源の広範なサンプルに、最も重要なことには、冷凍サンプルに応用可能であることから、DNA含有量分析を使用することにした(Forsey and Chaudhuri,2009;Alcoser et al.,2011;Alcoser et al.,2011;Silva et al.,2013)。
ナノLC−MS/MS試験(「総ペプチド」)におけるペプチド定量化、TUMAP単離の効率(「%単離効率」)、および利用できる各腫瘍サンプルの細胞数に関するデータを用いて、次式に従って、細胞あたりTUMAPコピー数を計算することが可能である:
総ペプチド量は、図4〜図7に示される検量線を使用して、2〜4ナノLC−MS/MS実験(「ペプチド/試験[fmol]」)の結果から計算される。
絶対的なTUMAP定量化の変動を推定するために、本発明者らは、上述されたような3つの主要な実験結果の相対的変動を考慮した。
a)単離TUMAP量:相対偏差1.8%(A*02)および2.1%(A*24)
b)TUMAP単離効率:相対偏差24%(A*02)および32%(A*24)
c)分析組織サンプル細胞数:相対偏差27%
変数値の正規分布を仮定すると、「細胞あたりコピー」の相対誤差(σ)は、各変数の二次相対誤差の合計の平方根として計算されてもよい:
細胞あたりのMHC関連ペプチドコピー数の絶対的定量化に対する正確なアプローチは、これまで示されていなかった。最も重要なことには、以前公開された、MS分析を使用してMHC結合ペプチドを定量化する方法は、試料調製中の抗原の損失を考慮しなかった(Tan et al.,2011;Hogan et al.,2005)。Peter A.von Velenのグループは、「MHC結合ペプチドの正確な定量化」の方法を最近出版した(Hassan et al.,2014)。この技術注記では、EBV−LCL JYpp65細胞上で、2つの副組織適合抗原、LB−NISCH−1AおよびLB−SSR1−1Sを定量化するアプローチが使用された。しかし、個々の実験段階は実質的に異なり、それは下の表に要約される:
本発明の方法の能力を示すために、以下の表に示されるようなデータを生成した。非常に小さなコピー数でのみ存在するペプチドが同定され、ペプチドPDE11−001はその1つである。方法は、細胞あたり約10コピー程度にわずかなペプチドの判定を可能にすることが分かる。
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Claims (13)
- 細胞上で少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの絶対的定量をする方法であって、
a)前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドを提示する細胞を含んでなる生物学的サンプルから調製するステップと、
b)ステップa)の前記調製品の細胞数を判定するステップと、
c)前記少なくとも1つのペプチドMHCリガンドおよび/または定量化されるペプチドMHCリガンド複合体の既知量をステップa)の前記調製品に添加するステップと(「添加I」)、
d)ペプチド溶出液を得るために、少なくとも1つのMHCペプチドリガンドをステップc)の前記調製品から単離するステップと、
e)定量化される少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの既知量を前記ペプチド溶出液に添加するステップと(「添加II」)、
f)aa)ステップd)の単離効率のシグナル、
bb)ステップe)で添加された前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの既知量のシグナル、
cc)ステップa)の前記調製された細胞からの前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドのシグナル
の少なくとも1つを生じさせるために、前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドに対して質量分析を実施するステップと、
g)ステップf)で得られたシグナルと
aa)得られた細胞数、
bb)ステップc)で添加された前記少なくとも1つのペプチドMHCリガンドおよび/または定量化されるペプチドMHCリガンド複合体の既知量、および
cc)ステップe)で添加された定量化される少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの既知量
との比較に基づいて、前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドを定量化するステップと
を含んでなり、それによって細胞上の少なくとも1つのMHCペプチドリガンドの絶対的定量が得られる、方法。 - 前記少なくとも1つのMHCペプチドリガンドが、腫瘍関連ペプチド(TAA)または疾患関連ペプチド(DAA)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞を含んでなる生物学的サンプルが、組織サンプル、血液サンプル、腫瘍サンプル、または感染組織のサンプルから選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 細胞を調製するステップが、組織の酵素消化、および/または細胞溶解を含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法、
- 細胞核計数、光度分析DNA定量、蛍光分析DNA定量、または定量PCRから選択される方法を使用して、前記細胞数が判定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa)の前記調製品中の少なくとも1つのタイプのHLA分子の量を判定するステップをさらに含んでなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 添加される少なくとも1つのペプチドMHC複合体、および/または添加される少なくとも1つのMHCペプチドリガンドが、同位体によって標識され、好ましくは示差的に標識される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 単離するステップが、アフィニティクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを含んでなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 分析のために、過剰提示され、過剰発現されおよび/または腫瘍特異的である、MHCペプチドリガンドを選択するステップをさらに含んでなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- ハイスループットベースで実施でき、または実施される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 示されるステップからなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、一個人、または同一疾患を患っている個人群に由来する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 定量化された前記MHCペプチドリガンドに基づいて、個別化MHCリガンドプロファイル、好ましくは、個別化疾患特異的MHCリガンドプロファイルを作成するステップをさらに含んでなる、請求項12に記載の方法。
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