JP2018200322A - 分類システムおよびそのキットを使用した肺疾患の同定および診断方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、肺疾患、例えば非小細胞肺癌または反応性気道疾患の診断に有用なバイオマーカーおよびバイオマーカーの組み合わせを提供する。これらバイオマーカーの測定値は、個人が肺疾患を患っていることに関する見込みの決定を補助するための分類システム、例えばサポートベクトルマシンまたはアダブーストに入力されている。これらのバイオマーカーおよびバイオマーカーの組み合わせを検出するための薬剤を含むキット、ならびに肺疾患の診断を補助するシステムもまた提供する。
【選択図】図1A
Description
(a) 技術分野
〔001〕 本発明は、バイオマーカーおよびそれらのキット、ならびにそれらのバイオマーカーに基づいて、疾患の有無の見込みの決定を補助するシステムを使用した、肺疾患の検出、同定、および診断に関する。より具体的には、本発明は、特定のバイオマーカーの発現レベルを測定し、これらの測定値を、サポートベクトルマシンなどの分類システムに入力することによる、非小細胞肺癌および反応性気道疾患の診断に関する。
ヒト肺組織の病理
〔002〕 何百万人もの米国人が、喘息や肺癌などの呼吸器系の症状に罹患している。実際のところ、米国肺協会(登録商標)は、2000万人もの米国人が喘息にかかっていると報告している。米国がん協会は、2007年の1年間だけでも、呼吸器系の癌の新規発症例が229,400件で、呼吸器系の癌による死亡例が164,840件だったと推定した。まだ癌が限局性である時に癌が検出されていれば、全癌例の5年生存率は46%であるが、肺癌患者の5年生存率は僅か13%である。それに対応して、肺癌は16%しか疾患が広がる前には発見されない。肺癌は癌細胞の病理に基づいて、通常、主に2種類に分類されている。それぞれの種類には、癌性に転換した細胞型に応じた名前が付けられている。小細胞肺癌はヒト胚組織の小細胞に由来し、非小細胞肺癌は通常、小細胞型でない肺癌全てを含む。一般的に、全ての非小細胞型に対する治療が同じであることから、非小細胞肺癌とまとめられている。また、非小細胞肺癌、すなわちNSCLCは肺癌全体の約75%を占めている。
〔005〕 パターンを認識し、関係のないデータにすぎない他の情報をも含む大量のデータベースから重要な情報を抽出することを可能にするために、機械学習法のような、データ解析およびデータマイニングのための様々な分類システムが広く探索されている。学習機械は、汎化するために既知の分類を使用して学習させることが可能なアルゴリズムを含むものである。その後、訓練した学習機械アルゴリズムを結果が分かっていない事例に応用して、結果を予測することが、すなわち、学習したパターンに応じてデータを分類することができる。ニューラルネットワーク、隠れマルコフモデル、信念ネットワークおよびカーネル法に基づく分類器、例えばサポートベクトルマシンを含む機械学習法は、データが大量であること、パターンにノイズが多いことおよび一般理論がないことを特徴とする問題に有用である。
〔009〕 本発明は、様々な分類システム、例えばサポートベクトルマシンを利用して、対象における特定のバイオマーカーを評価するための強固な方法を提供することで、これらの需要に対処する。
〔046〕 本明細書で使用する場合、「バイオマーカー」または「マーカー」とは、その生体システムの生理学的な状態の特徴を示すものとして、客観的に測定することが可能な生物学的な分子である。本開示の目的では、生物学的な分子には、イオン、低分子、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を受けたペプチドおよびタンパク質、ヌクレオシド、RNAやDNAを含むヌクレオチドおよびポリヌクレオチド、糖タンパク質、リポタンパク質、ならびにこれらを共有的におよび非共有的に修飾した様々な分子が含まれる。生物学的な分子には、生物学的なシステムの機能にとって天然の、生物学的なシステムの機能の特徴、および/または生物学的なシステムの機能にとって必須の、これらの実体のいずれもが含まれる。バイオマーカーの多くはポリペプチドであるが、バイオマーカーはポリペプチドとして発現される遺伝子産物の翻訳前の形態を表すmRNAであってもまたは修飾されたmRNAであってもよく、あるいは、それらはポリペプチドの翻訳後修飾を含んでいてもよい。
〔049〕 本明細書で使用する場合、「対象」は、いずれの動物も意味するが、好ましくは哺乳動物であり、例えば、ヒトなどである。多くの態様において対象は、肺疾患を罹患している、または肺疾患を罹患するリスクのあるヒト患者である。
〔052〕 生命を維持するのに必要な、細胞のおよび有機的な、多くの生理学的な機能を促進し、制御するために、生物学的な分子は互いに相互作用しなくてはならない。これらの相互作用は、一種のコミュニケーションと考えることができる。このコミュニケーション中では、多種多様な生物学的な分子をメッセージと見なすことが可能である。これらの分子は、シグナル伝達機能に必須の部分として、他の種類の生物学的な分子を含む、多様な標的と必然的に相互作用する。
〔057〕 通常、バイオマーカー測定値は典型的にはタンパク質またはポリペプチドである発現産物の定量的な測定に関する情報である。本発明は、バイオマーカー測定値をRNA(翻訳前)レベルでまたはタンパク質レベル(翻訳後修飾も含まれ得る)で決定することを想定している。具体的には、本発明は、転写、翻訳、翻訳後修飾のレベル、またはタンパク質分解の範囲もしくは程度の上昇または低下が反映されるバイオマーカー濃度の変化を決定することを想定しており、ここでこれらの変化は、特定の病状または疾患の進行と関連している。
〔064〕 本発明はとりわけ、継続的に分布している複数のバイオマーカーに基づいて、肺の病理を癌または喘息であると予測することに関する。いくつかの分類システム(例えば、サポートベクトルマシン)については、予測は3工程プロセスとなり得る。第一の工程では、予め設定しておいたデータセットの特徴を記述することによって分類器を構築する。これは「学習工程」であり、「学習」データについて行われる。
〔068〕 サポートベクトルマシン(SVM)は当該分野において公知である。例えば、サポートベクトルマシンを使用して、病態の発症を診断する方法および予測する方法が提唱されている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,505,948号;同第7,617,163号;および同第7,676,442号を参照のこと。
〔073〕 データを分類するクラスが2つ以上ある場合には、モデルにクラス間のペアワイズ(一連の下位モデル)を適用する。この場合、各下位モデルは特定のクラスに投票するものである。観測は、最も得票の多かったクラスに属していると判断される。
〔075〕
式(8)が実際に有効なカーネルであることを確認するために、
〔076〕 他の適したカーネル関数には、線形カーネル、ラジアル基底カーネル、多項カーネル、統一カーネル、三角カーネル、Epanechnikovカーネル、四次多項(quartic)(二乗重み)カーネル、三次三乗(tricube)(三乗重み)カーネル、およびコサインカーネルが含まれるがこれらには限定されない。
〔077〕 サポートベクトルマシンは、データについで使用することが可能な、多くの潜在性のある分類器のうちの1つである。非限定的な例として、そして以降で議論するように、例えばナイーブベイズ分類器、分類木、k−最近傍法などの他の方法を同じデータについて使用して学習させ、サポートベクトルマシンを検証してもよい。
〔078〕 一連のベイズ分類器とは、ベイズの定理、
〔079〕 この種の分類器は全て、ある観測に関するデータに基づいて、その観測があるクラスに属する確率を見出そうとするものである。最も高い確率を有するクラスに、それぞれの新しい観測が割り当てられる。
〔084〕 ニューラルネットは、辺とそれらの重みが、各頂点のそれらが結合しているその他の頂点に及ぼす影響を表している重みづき有向グラフとして考えることができる。ニューラルネットは、入力層(データで形成されている)と出力層(値。この例では予測されるクラス)の2つの部分から構成される。入力層と出力層の間は、隠れ頂点のネットワークとなっている。ニューラルネットを設計した方法にもよるが、入力層と出力層の間には複数の頂点がある場合がある。
〔086〕 最近傍法は、メモリーベースの分類器の一部である。これらは、新しい観測を分類するために、学習セットの中に何が入っていたかを「覚えて」おく必要のある分類器である。最近傍法は当てはめるためのモデルを必要としない。
2.各クラスに属すk最近傍観測の中にある観測の数を数える。
3.新しい観測を、最も数の多かったクラスに割り当てる。
〔090〕 分類木とは、特徴選択が組み込まれた翻訳処理が容易な分類器である。分類木は、各下位空間に含まれている1つのクラスからの観測の割合が最大となるような方法で、データ空間を再帰的に分割する。
〔094〕 分類木は一般的にノイズが多い。ランダムフォレストは、多くの木の平均をとることで、このノイズを低下させようとするものである。その結果、ある分類木と比較して、誤りの分散が小さくなった分類木が得られる。
1.Bが森を構成する木の数である
a.ブーストラップサンプルを生成する(ブーストラップサンプルとは、観測データと同じ数の観測を有する観測データからの置き換えによって導き出されたサンプルである)
b.このブーストラップサンプルについて分類木、
2.セット
〔096〕 ランダムフォレストを使って新しい観測を分類するには、ランダムフォレストに含まれているそれぞれの分類木を使って新しい観測を分類する。分類木のうち、新しい観測が最も頻繁に分類されるクラスが、その新しい観測をランダムフォレストが分類するクラスである。
〔098〕 本明細書で議論するように、ランダムフォレストを実装するためのツールは、統計処理用ソフトウェア計算言語・環境であるRに使用可能である。例えば、R言語のパッケージである「randomForest」の第4.6−2版は、ランダムフォレストを作成・処理・利用するためのツールを含んでいる。
〔099〕 アダブーストは、各対象につき、測定値の1種類のk−次元ベクトル(k−タプルと呼ばれる)に基づいて、各n個の対象を2つ以上の疾患クラスに分類するのに使われる方法を提供する(アダブーストは、技術的には、ある観測が属するクラスが2つの場合にのみ機能する。g>2の場合には、観測を「なし」のクラスに分類する(g/2)のモデルを生成する必要がある。その後、これらのモデルから得られた結果を合わせて、特定の観測が属すクラスを予測する)。アダブーストは、予測性能が良くないが、無作為よりはましな、一連の「弱い」分類器を利用し、それらを組み合わせて優れた分類器を生成する(この文脈における予測性能とは、誤って分類される観測として定義される)。アダブーストで使用される弱い分類器は、分類木および回帰木(CART)である。CARTはデータ空間を、その領域中に分布している新しい観測の全てが特定の分類名に割り当てられている領域に、再帰的に分割する。アダブーストは、重み付けられているデータセットに基づいて、一連のCARTを構築する。ここで重みは、直前の反復で使用された分類器の性能に依存する(Han J & Kamber M, 2006,第六章, Data Mining, Concepts andTechniques,第二版.Elsevierアムステルダム)。
〔0100〕 本発明は、個人から得たデータ(試験データ、すなわち、バイオマーカー測定値)を分類する方法を提供する。これらの方法は、学習データを準備または収集する工程、および個人から得た試験データを上述した分類システムのうちの1つを利用して評価する(学習データと比較して)工程を含む。好ましい分類システムは学習機械であり、例えば、サポートベクトルマシンまたはアダブースト分類器である。分類システムは、試験データに基づき、個人の分類を出力する。
〔0103〕 学習ベクトルのセットは、少なくとも20、25、20、35、50、75、100、125、150、またはそれ以上のベクトルを含み得る。
〔0105〕 本発明はまた、減数したセットのバイオマーカーを含む、データ(例えば個人から得た試験データ)を分類する方法を提供する。つまり、選択したバイオマーカーの下位セットに関するバイオマーカー測定値の下位セットだけを含めることで学習データを少なくすることができる。同様に、試験データも、選択した同じセットのバイオマーカーに由来するバイオマーカー測定値の下位セットだけに限定することができる。
1.以下の工程は、学習データベクトルのセットに関するものであり、それぞれのセットには分類が含まれる。バイオマーカーのセット
2.式(11)に従って、最大から最小の順番でバイオマーカーを順序付ける。
3.式(12)によって、カットオフ指数のセットを定義する。
4.それぞれの
5.セットを定義する。
7.工程6でモデルフィットを最もよく改善したバイオマーカーを、その改善が予め設定しておいた閾値を上回る場合に追加する。例えば、モデルフィットの指標を正しく分類された試験ベクトルのパーセンテージとすれば、閾値は、0.0005、0.0001、0.005、0.001、0.05、0.01、0.5、または0.1となり得る。直前の文では、数を絶対値として、つまり、パーセンテージ(%)なしで表した。そのため、例えば、0.0005は0.05%である。
8.工程7でバイオマーカーを追加した場合には工程5に戻る。そうでなければ、アルゴリズムの直前の反復からのセット、または工程7で定義した追加への基準をどのバイオマーカーも満たさない場合には空集合が、このモデルで使用される、減数されたバイオマーカーのセットである。従って、工程6および7の第一の反復では、単一のバイオマーカーがモデルに追加され(バイオマーカーがいずれも閾値の基準を満たさない場合を除いて)、次いで、閾値の基準に従ってプロセスが停止されるまで、さらなるバイオマーカーがその後の各反復で追加される。よって、工程6〜8は、減数されたバイオマーカーのセットを選択するための再帰的アルゴリズムを提供する。
〔0122〕 本発明は、以下に記載する様々な集団中に含まれている個々のヒトを、生理学的に特徴付ける方法に向けられている。本明細書で使用する場合、本発明による生理学的に特徴付ける方法には、特定の肺疾患を診断する方法、個々のヒトが治療的介入に反応する見込みを予測する方法、個々のヒトがそれぞれの肺疾患を発症するリスクを有しているか否かを決定する方法、患者の疾患重篤度を分類する方法、および共通したいくつかの症状を呈している患者を区別する方法が含まれる。これらの方法は通常、本明細書に記載の特定のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定すること、および分類システム、例えばサポートベクトルマシン中のこれらの値を利用し、これらの生理的な特徴付けのうちの1つに従って個々のヒトを分類することに依存している。
〔0123〕 本発明は、対象を生理学的に特徴付ける方法を提供し、この方法は、対象の生理学的な試料中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する工程を含み、ここで、複数のマーカーの発現パターンと生理的な状況もしくは状態、または疾患状況の変化(例えば、非小細胞肺癌の期)もしくは状態には相関がある。好ましい態様では、複数のバイオマーカーの発現パターンは、肺疾患例えば非小細胞肺癌または反応性気道疾患を示すものであるか、または反応性気道疾患であるかまたは非小細胞肺癌であるかの区別を補助するものである。好ましくは、複数のバイオマーカーは、機械学習アルゴリズム、例えばサポートベクトルマシンを介した学習データの解析に基づいて選択される。学習データには、多数の対象についての複数のバイオマーカー、ならびに個々の対象に関する疾患の分類情報(例えば、式(1)のyi)、および場合により、対象の他の特徴、例えば性別、人種、年齢、喫煙歴、職歴などが含まれる。別の好ましい態様では、バイオマーカーの発現パターンと、対象が特定の疾患または状態を有しているまたは有する可能性があることについての見込みの高さには相関がある。より好ましい態様では、対象の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する方法は、対象が、肺疾患、例えば非小細胞肺癌または反応性気道疾患(例えば、喘息)を発症している、罹患している、または罹患する可能性があることについての見込みの上昇を検出する。発現パターンは、パターン認識について当該分野で公知のいかなる技術によって特徴付けてもよい。複数のバイオマーカーには、実施例1に記載したバイオマーカーのいかなる組み合わせも含まれ得る。
〔0126〕 好ましい態様では、本発明は、男性対象を生理学的に特徴付ける方法を提供し、この方法は、男性対象の生理学的な試料中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する工程を含み、ここで、複数のマーカーの発現パターンと生理的な状況もしくは状態、または疾患状況の変化(例えば、非小細胞肺癌の期)もしくは状態には相関がある。別の好ましい態様では、複数のバイオマーカーの発現パターンは、肺疾患、例えば非小細胞肺癌または反応性気道疾患を示すものとなるか、または反応性気道疾患であるかもしくは非小細胞肺癌であるかの区別を補助するものである。好ましくは、問題となっている病状を有していると同定された多数の男性対象およびその疾患を有していないことが分かっている同程度の数の男性対象のバイオマーカー測定値を含む学習データの収集に基づいて、複数のバイオマーカーを選択する。次いで、この学習データを、機械学習アルゴリズム、例えばサポートベクトルマシンで解析する。発現パターンは、パターン認識について当該分野で公知のいかなる技術によって特徴付けてもよい。複数のバイオマーカーには、実施例、例えば実施例1〜5または7〜8に記載したバイオマーカーのいかなる組み合わせも含まれ得る。
〔0128〕 本発明はまた、女性対象を生理学的に特徴付ける方法を提供する。好ましい態様では、本発明は、女性対象の生理学的に特徴付ける方法を提供し、この方法は、女性対象の生理学的な試料中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する工程を含み、ここで、複数のマーカーの発現パターンと生理的な状況もしくは状態、または疾患状況の変化(例えば、非小細胞肺癌の期)もしくは状態には相関がある。別の好ましい態様では、複数のバイオマーカーの発現パターンは、肺疾患、例えば非小細胞肺癌または反応性気道疾患を示すものであるか、または反応性気道疾患であるかもしくは非小細胞肺癌であるかの区別を補助するものである。これらの態様での方法は、上述した方法と同様であるが、学習データセットに含まれる対象は女性となる。複数のバイオマーカーには、実施例、例えば実施例1〜4、6〜7、および9に記載したバイオマーカーのいかなる組み合わせも含まれ得る。
一態様では、女性対象は、非小細胞癌または反応性気道疾患(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患など)の肺疾患のリスクを有している。「リスクを有している」対象および個人については上で説明した。
〔0130〕 本発明は、肺疾患についての様々な診断方法および予後方法を提供する。具体的には、本発明は、反応性気道疾患、具体的には過剰応答性TH2細胞およびTH17細胞と関連がある疾患を診断する方法を提供する。反応性気道疾患には、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、気管支炎、または、様々な生理的な刺激および/または環境刺激に対する過剰な反応を表している他の疾患が含まれる。具体的には、本発明は、喘息および慢性閉塞性肺疾患の診断方法、より具体的には喘息の診断方法を提供する。
〔0133〕 本発明は、以下に記載する様々な集団中に含まれている、個々のヒトの反応性気道疾患を診断する方法に向けられている。これらの方法は通常、本明細書に記載したように、特定のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定すること、および分類システム、例えばサポートベクトルマシンを使用して、バイオマーカー測定値を分類することに依存している。
〔0134〕 本発明は、対象の反応性気道疾患を診断する方法を提供し、この方法は、(a)対象の生理学的試料を収集する工程;(b)前記試料中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を本明細書に記載したように決定する工程;および(c)分類システムを利用し、バイオマーカー測定値に基づいて試料を分類する工程を含み、ここで試料の分類が、対象における反応性気道疾患を示すものとなる。
〔0137〕 本発明は、男性対象の反応性気道疾患を診断する方法を提供する。これらの態様の方法は上述したものと同様であるが、学習データおよび試料の両方で、対象は男性である。
〔0138〕 本発明は、女性対象の反応性気道疾患を診断する方法を提供する。これらの態様の方法は上述したものと同様であるが、学習データおよび試料の両方で、対象は女性である。
〔0139〕 本発明は、以下に記載する様々な集団中に含まれている、個々のヒトの非小細胞肺癌を診断する方法に向けられている。これらの方法は通常、本明細書に記載したように、特定のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定すること、および分類システム、例えばサポートベクトルマシンを使用して、バイオマーカー測定値を分類することに依存している。
〔0140〕 本発明は、対象の非小細胞肺癌を診断する方法を提供し、この方法は、(a)対象の生理学的試料を収集する工程;(b)前記試料中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を、本明細書に記載したように決定する工程;および(c)分類システムを利用し、バイオマーカー測定値に基づいて試料を分類する工程を含み、ここで試料の分類が、対象における非小細胞肺癌有無または発達を示すものとなる。
〔0143〕 本発明は、男性対象の非小細胞肺癌を診断する方法を提供する。これらの態様の方法は上述したものと同様であるが、学習データおよび試料の両方で、対象は男性である。
〔0144〕 本発明は、女性対象の非小細胞肺癌を診断する方法を提供する。これらの態様の方法は上述したものと同様であるが、学習データおよび試料の両方で、対象は女性である。
〔0145〕 本発明は、以下に記載する様々な集団中に含まれている、個々のヒトの肺疾患を診断する方法に向けられている。これらの方法は通常、反応性気道疾患と非小細胞肺癌を示すものを区別する特定のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定すること、および分類システム、例えばサポートベクトルマシンを使用して、バイオマーカー測定値を分類することに依存している。
〔0146〕 本発明は、対象の肺疾患を診断する方法を提供し、この方法は、前記対象中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する工程を含み、ここで前記複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値は、反応性気道疾患と非小細胞肺癌を示すものの区別を補助するものである。一態様において対象は、反応性気道疾患および/または非小細胞肺癌を罹患していると診断されている対象である。例えば、その診断は、対象の生理学的な試料中の少なくとも1つのバイオマーカーのバイオマーカー測定値によって行われており、ここで少なくとも1つのバイオマーカーのバイオマーカー測定値は、反応性気道疾患および/または非小細胞肺癌を示すものである。
〔0153〕 本発明は、男性対象の肺疾患を診断する方法を提供する。これらの態様の方法は上述したものと同様であるが、学習データおよび試料の両方で、対象は男性である。
〔0154〕 本発明は、女性対象の肺疾患を診断する方法を提供する。これらの態様の方法は上述したものと同様であるが、学習データおよび試料の両方で、対象は女性である。
A.母集団
〔0155〕
本発明はさらに、対象の肺疾患を診断するためのシステムの設計方法を提供し、この方法は、(a)複数のバイオマーカーを選択する工程;(b)前記複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する手段を選択する工程;および(c)バイオマーカー測定値を決定するための前記手段と対象が肺疾患に罹患しているという見込みを決定するためのバイオマーカー測定値を解析するための手段とを含むシステムを設計する工程、を含む。
〔0160〕 本発明はまた、男性対象の肺疾患の診断を補助するためのシステムの設計方法を提供する。これらの態様の方法は上述したものと同様である。
〔0161〕 本発明はまた、女性対象の肺疾患の診断を補助するためのシステムの設計方法を提供する。これらの態様の方法は上述したものと同様である。
〔0162〕 本発明は、本明細書に記載の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定するための手段を含むキットを提供する。本発明はさらに、本明細書に記載の複数のバイオマーカーを検出するための検出剤を含むキットも提供する。
〔0169〕 本発明は、本発明の方法の実施を補助するシステムを提供する。例示的なシステムには、学習データセットおよび/または試験データセットを記憶するための記憶装置、および学習機械、例えばアダブースト分類器またはSVMを実行するためのコンピューターが含まれる。コンピューターは、データベースから学習データセットを収集するため、学習データセットを前処理するため、前処理した試験データセットを使用して学習機械を訓練するため、および、訓練した学習機械の試験出力の受信に応答して、試験出力が最適解かどうかを決定するために、試験出力を後処理するためにも操作可能であってよい。そのような前処理には、例えば、明かに誤っている記載を検出・削除するために目視で点検すること、適切な標準量で割ることによってデータを正規化すること、およびそれぞれのアルゴリズムで使用するために、適切な形式のデータを確保することが含まれ得る。例示的なシステムにはまた、手元にない提供源から試験データセットと学習データセットを受信するためのコミュニケーション装置を含んでいてもよい。そのような場合には、コンピューターは、学習データセットを前処理する前に、学習データセットを記憶装置に記憶するために、また、試験データセットを前処理する前に、試験データセットを記憶装置に記憶するために、操作可能であってもよい。例示的なシステムはまた、後処理した試験データを表示するための表示装置を含んでいてもよい。例示的なシステムのコンピューターはさらに、上述したさらなるそれぞれの機能を実行するために操作可能であってもよい。
〔0176〕 いくつかの態様では、使用者が、態様を少なくとも部分的に実装するのに使用されるコンピューターまたは機械と連動することを可能にするための、様々なユーザーインターフェースを使用することができる。ユーザーインターフェースは、ダイアログスクリーンの形式であってもよい。ユーザーインターフェースはまた、マウス、タッチスクリーン、キーボード、音声読み取り装置、音声認識装置、ダイアログスクリーン、メニューボックス、リスト、チェックボックス、トグルスイッチ、押しボタン、または、コンピューターが一連の指示を処理するのに連れて、使用者がコンピューターの操作に関する情報を受信することを可能にする、および/または使用者がコンピューターに情報を提供することを可能にする他のいかなる装置を含んでいてもよい。従って、ユーザーインターフェースは、使用者とコンピューターとの間のコミュニケーションを提供する、任意の装置である。ユーザーインターフェースを解して使用者がコンピューターに提供する情報は、例えば、コマンド、データ選択、または他のいくつかの入力の形式であってよい。
試料の採取
〔0179〕 ヒトの血液試料を志願者から採取した。非小細胞肺癌または喘息を罹患しているか分かっていない個人から、288の試料を採取した。これらの試料は正常な集団を含み、本明細書では「正常集団」と呼ぶ。喘息に罹患していることが分かっており、そのように医師によって診断された個人から180の血液試料を採取した。これらの試料は喘息の集団を含み、本明細書では「喘息集団」と呼ぶ。非小細胞肺癌に罹患していることが分かっており、そのように医師によって診断された個人から360の血液試料を採取した。これらは肺癌の集団を含み、本明細書では「肺癌集団」と呼ぶ。試料の人口統計学的および条件を以下の表に示す。
〔0182〕 血漿標本を、自動化され、ビーズを使用した定量的なマルチプレックス免疫アッセイであるLuminexのxMAP技術にかけることによって、正常、喘息および肺癌それぞれの集団の血漿標本について、59種類のバイオマーカーのスクリーニングを行った。
〔0186〕 図2A〜2Cでは、正常(NO)、非小細胞肺癌(LC)、および喘息(AST)の女性集団におけるバイオマーカーの蛍光強度レベルの平均を示している。図2Dは、喘息対正常の女性集団、肺癌対正常の女性集団、および喘息対肺癌の女性集団における各バイオマーカー測定値の平均の変化(%)を示す。
〔0188〕 次に、女性集団と男性集団とを比較した。図4では、喘息の女性集団と比較した喘息の男性、肺癌の女性集団と比較した肺癌の男性集団、および正常な女性集団と比較した正常な男性集団における、各バイオマーカー測定値の平均の変化(%)を示している。
〔0190〕 サポートベクトルマシンアルゴリズムを介したデータの解析は、以下の工程によって遂行された。
1.記憶装置から処理装置へデータセットを読み込んだ。
2.データを前処理し、モデル選択アルゴリズムおよびサポートベクトルマシンで使用するのに適したものにした。
3.データを無作為に2群、つまり学習セットと確認セットに分けた。
4.学習データセットについてサポートベクトルマシンアルゴリズムを実行し、モデルを生成した。本明細書に記載の全てのSVM統計的計算は、統計処理用のソフトウェアプログラム用言語・環境であるR2.10.0(www.r-project.org)を使用して行った。kernlabパッケージに含まれているksvm()関数を使ってSVMを当てはめた。
5.前の工程で生成したモデルを使って確認データセットを後処理し、予測分類を算出した。予測分類を、試験セット試料の経験的な分類と比較し、モデルフィットの指標、例えば精度、感度、特異度、陽性予測値および陰性予測値を算出した。ここで感度とは、対象が病気の場合にその対象が病気であると予測される確率であり、特異度とは、対象が病気でない場合にその対象が病気でないと予測される確率であり、陽性予測値とは、対象が病気であると予測される場合にその対象が病気である確率であり、陰性予測値とは、対象が病気でないと予測される場合にその対象が病気でない確率であり、および精度とは、正しい予測の確率である。
〔0192〕 完全なデータセットについて解析を行った場合には、389対象のうち344対象が正しく分類され、その場合の精度は0.88(SE:0.017)であった(表1を参照のこと)。癌対象では、その他の対象との比較でみると、サポートベクトルマシンの感度は0.98(SE:0.007)であり、陰性予測値は0.99(SE:0.008)であった(表2を参照のこと)。
〔0193〕 喘息対象のデータを除いた実施例1からのデータセットにも、サポートベクトルマシンを当てはめた。癌対象および病気でない対象のデータのみを含むデータセットについて、実施例1で説明したように工程1〜5を行った。得られたサポートベクトルマシンの感度は0.92(SE:0.016)であり、特異度は0.92(SE:0.015)であった(表3および4を参照のこと)。
〔0194〕 実施例1でLuminexアッセイから収集したデータを、実施例1で説明した工程1〜5を使用して、再度解析した。個々の試料に由来するデータを、新しい学習セットと試験セットに無作為に割り当てた。学習セットには398対象、試験セット
〔0196〕 喘息対象のデータを除いた実施例3からの学習データセットにも、サポートベクトルマシンを当てはめた。サポートベクトルマシン。喘息患者のデータを除いた確認データセットを使用して、実施例1で説明したデータ解析プロトコールの工程1〜5を行うことで、以下の結果が得られた。
〔0197〕 実施例3のデータセットを使用して、男性試料が癌かまたは正常かを予測するために、59種類のバイオマーカーについての検討を行った。データを実施例1の5工程プロトコールによって解析した。結果を以下に示す。
〔0199〕 実施例3からのデータを使用して、女性試料が癌であるか、または正常であるかの予測について、59種類のバイオマーカーについての検討を行った。実施例1の解析プロトコールの工程1〜5を女性患者のみからのデータに適用した。結果を以下に示す。
〔0201〕 実施例1〜6の結果は、59種類のバイオマーカーを含むモデルに関するものである。本明細書で議論しているように、選択アルゴリズムを使用して、予測精度を有意に低下させることなく、バイオマーカーの数を減らすことができる。バイオマーカー選択アルゴリズムを実行して、サポートベクトルマシンで使用するバイオマーカーを見つけ出した。
〔0203〕 実施例7に記載した、バイオマーカーの数を制限する過程を、実施例1からの、男性患者に関する値のみを含む下位セットに適用した。8工程のバイオマーカー選択アルゴリズムを使用して、以下に示すように、100%の精度、100%の感度、および100%の特異度で男性における2つの肺病理分類(癌および正常)を特徴づけるために、5つのバイオマーカーモデル(EGF、IL−8、Sfas、MMP−9、およびPAI−1)を選択した(もとのデータセットに含まれていた2つの変数をPAI−1と命名した。これはその内の2番目のもので、Panomics社のキットに由来するPAI−1バイオマーカーである)。
〔0205〕 実施例7に記載した、バイオマーカーの数を制限する過程を、実施例1からの、女性患者に関する値のみを含む下位セットに適用した。8工程のバイオマーカー選択アルゴリズムを使用して、以下に示すように、100%の精度、100%の感度、および100%の特異度で女性における2つの肺病理分類(癌および正常)を特徴づけるために、3つのバイオマーカーモデル(EGF、sCD40リガンド、IL−8)を選択した。
データに関する問題
〔0207〕 受信したデータは、実施例1で記載した、Luminexからのバイオマーカー濃度に関する生の出力であった。Luminexから出力されたデータには、蛍光レベル、イベントの数、集計した蛍光レベル、調整した蛍光レベル、正規化したバイオマーカー濃度(この場合正規化とは、観測された蛍光を濃度の標準曲線に当てはめて、観測された蛍光を濃度に変換することを意味する)、集計し、正規化したバイオマーカー濃度、および調整したバイオマーカー濃度が含まれていた。本明細書に記載した解析には、正規化したバイオマーカー濃度を使用した。タンパク質の定量の試験から、試料はタンパク質の総量の点でほぼ矛盾がなく、そのため、バイオマーカーレベルをさらに正規化する必要はないことがわかった(この場合の正規化とは、試料間でのタンパク質レベルの差を調整するために、係数をかけることを意味している)。
〔0211〕 データ:肺病理分類、y(NSCLC、正常)、および86−タプルの連続的に分布しているバイオマーカー、x、が、3重複(計1634試料、癌:546、癌以外:1088)で行った各544人の対象(癌:180、癌以外:364)について使用可能であった。それぞれの試料についてのデータ(y、x)を観測と見なす。544対象(1634試料)を学習セット(N=209;626試料)と確認セット(N=335;1008試料)とに無作為に分けた(表5)。
〔0220〕 これらのデータは、性別による制限を設けても設けなくても、アダブースト分類器の優れた予測に関する一貫したパターンを示している。他の分析は、a)バイオマーカーのみを使用して癌をモデル化する工程、b)バイオマーカーの最適な下位セットを生成する工程、ここでバイオマーカーは、好ましくは図5−7の結果に基づいて、より好ましくはこれらの図におけるスコアが0.004を上回る、より好ましくはスコアが0.006を上回る、さらに好ましくはスコアが0.008を上回る、一層さらに好ましくはスコアが0.01を上回るバイオマーカーを含み、数が少ないながらも優れた予測の質を有し、c)この実施例の結果を実施例1〜9の結果と比較する工程を含むはずである。
〔0221〕 診断情報が望まれている患者から体液試料を得る。試料は好ましくは、血清または血漿である。実施例1〜10のうちのいずれか1例からのバイオマーカーそれぞれの、試料中の濃度を決定する。試料中の各バイオマーカーについて測定した濃度を、サポートベクトルマシン中の学習データを使って決定した式に入力する。この式によって導き出された値が正であれば、これは非小細胞肺癌を示すものであり、値が負であれば、これは非小細胞肺癌でないことを示す。
〔0222〕 診断情報が望まれている男性患者から体液試料を得る。試料は好ましくは、血清または血漿である。実施例1〜5、7〜8または10のうちのいずれか1例からのバイオマーカーそれぞれの、試料中の濃度を決定する。試料中の各バイオマーカーについて測定した濃度を、サポートベクトルマシン中の学習データを使って決定した式に入力する。この式によって導き出された値が正であれば、これは非小細胞肺癌を示すものであり、値が負であれば、これは非小細胞肺癌でないことを示す。
〔0223〕 本明細書に記載する多くのバイオマーカーは、全てではなくても、上述した種類のコミュニケーション経路に関与している。バイオマーカーのいくつかは互いに一次相互作用器として関わり合っている。診断アッセイまたは予後アッセイで使用するためのマーカーの選択は、特定のバイオマーカー間およびそれらの一次相互作用器との間における既知の関係を使用することで容易になり得る。ARIADNE PATHWAY STUDIO(登録商標)で生成した、HGF(肝細胞増殖因子)と他のバイオマーカーとの間の既知のコミュニケーションを図5で見ることができる。図5は、sFasL(可溶性Fasリガンド)、PAI−1(セルピンプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1)(活性型/全)、Ins(インスリン;C−ペプチドも含む)、EGF(上皮増殖因子)、MPO(ミエロペルオキシダーゼ)、およびMIF(マクロファージ遊走性阻止因子)を含む、HGF(肝細胞増殖因子)の一次相互作用器を示している。他の相互作用器(一次相互作用器ではない)としては、RETN(レジスチン、xcp1)、SAA1(血清アミロイドA、SAA)、CCL11(エオタキシン)、LEP(レプチン)およびCXCL11(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11、インターフェロン誘導T細胞α化学誘引物質(I−TAC)またはγインターフェロン誘導性タンパク質9(IP−9))が挙げられる。加えて、図5は、MMP1およびMMP−8(マトリックスメタロプロテアーゼ1および8)の2種類のバイオマーカーが、HGFを伴うコミュニケーション経路上にはないことを示している。
〔0225〕 非小細胞肺癌と反応性気道疾患とを区別するためには、(1)非小細胞肺癌の有無の評価、(2)反応性気道疾患の有無の評価、および(3)非小細胞肺癌または反応性気道疾患の評価、の3つを決定する。これらの評価は以下に記載するように実施する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
(a)対象の生理学的試料を収集する工程;(b)前記試料中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する工程;および(c)分類システムを利用し、該バイオマーカー測定値に基づいて該試料を分類する工程を含む、該対象を生理学的に特徴付ける方法であって、ここで該試料の該分類と、該対象の生理的な状況もしくは状態、または疾患状況の変化には相関がある、前記方法。
(項目2)
(a)対象の生理学的試料を収集する工程;(b)前記試料中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する工程;および(c)分類システムを利用し、該バイオマーカー測定値に基づいて該試料を分類する工程を含む、該対象における非小細胞肺癌の診断方法であって、ここで該試料の該分類は、該対象における非小細胞肺癌の存在または発生を示すものである、前記方法。
(項目3)
(a)対象の生理学的試料を収集する工程;(b)前記試料中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する工程;および(c)分類システムを利用し、該バイオマーカー測定値に基づいて該試料を分類する工程、を含む該対象における反応性気道疾患の診断方法であって、ここで該試料の該分類は、該対象における反応性気道疾患を示すものである、前記方法。(項目4)
(a)対象の生理学的試料を収集する工程;
(b)前記試料中の、反応性気道疾患の兆候と非小細胞肺癌の区別を補助する複数のバイオマーカー、反応性気道疾患を示す複数のバイオマーカー、および非小細胞肺癌を示す複数のバイオマーカーのバイオマーカー測定値を決定する工程、ここで前記複数のバイオマーカーは同一のものでなく;
(c)3つの分類システムを使用して、該バイオマーカー測定値に基づいて該試料を分類する工程、ここで該試料の該分類は、該対象における(i)反応性気道疾患および非小細胞肺癌;(ii)反応性気道疾患の有無;および(iii)非小細胞肺癌の有無をの兆候の区別を補助するものであり;
(d)どの条件が該3つの分類のうちの2つに見られるかに応じて、該対象が、(1)反応性気道疾患に罹患しているか;(2)非小細胞肺癌に罹患しているか、または(3)疾患に罹患していないか、を決定する工程、を含む該対象の肺疾患の診断方法。
(項目5)
該分類システムが機械学習システムである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
該機械学習システムがカーネルを使用する分類システムである、項目5の方法。
(項目7)
該カーネルを使用する分類システムがサポートベクトルマシンである、項目6の方法。
(項目8)
該機械学習システムが分類および回帰木システムである、項目5の方法。
(項目9)
該機械学習システムが分類および回帰木システムの集合である、項目8の方法。
(項目10)
該機械学習システムがアダブーストである、項目9の方法。
(項目11)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む試験データの分類方法であって、
ヒト試験対象における該バイオマーカーのセットのそれぞれのバイオマーカーに関するバイオマーカー測定値を含む試験データを受信する工程;
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使って訓練したサポートベクトルマシンの電子表示を使用して該試験データを評価する工程、ここで各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり;および
該評価する工程に基づいて、該ヒト試験対象の分類を出力する工程を含む、試験データの分類方法。
(項目12)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む試験データの分類方法であって、
ヒト試験対象における該バイオマーカーのセットの、各バイオマーカーに関するバイオマーカー測定値を含む該試験データを受信する工程;
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使って訓練したアダブースト分類器の電子表示を使用して試験データを評価する工程、ここで、各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり;および、
評価する工程に基づいたヒト試験対象の分類を出力する工程を含む、試験データの分類方法。
(項目13)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む試験データの分類方法であって、
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットにアクセスする工程、ここで各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり;
該電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使用して、サポートベクトルマシンの電子表示を訓練する工程;
ヒト試験対象における該バイオマーカーのセットに関する複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを受信する工程;
該サポートベクトルマシンの該電子表示を使用して、該試験データを評価する工程;および、
該評価する工程に基づいて、該ヒト試験対象の分類を出力する工程を含む、試験データの分類方法。
(項目14)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む試験データの分類方法であって、
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットにアクセスする工程、ここで各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり;
該電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使用して、アダブースト分類器の電子表示を訓練する工程;
ヒト試験対象における該バイオマーカーのセットに関する複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを受信する工程;
該アダブースト分類器の該電子表示を使用して、該試験データを評価する工程;および、
該評価する工程に基づいて、該ヒト試験対象の分類を出力する工程を含む、試験データの分類方法。
(項目15)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む試験データの分類方法であって、
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットにアクセスする工程、ここで各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり;
該バイオマーカーのセットから、バイオマーカーの下位セットを選択する工程;
該電子的に記憶されている学習データベクトルのセットの、バイオマーカーの該下位セットからのデータを使用して、サポートベクトルマシンの電子表示を訓練する工程;
ヒト試験対象に関する複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを受信する工程;
該サポートベクトルマシンの該電子表示を使用して、該試験データを評価する工程;および、
該評価する工程に基づいて、該ヒト試験対象の分類を出力する工程を含む、試験データの分類方法であって、ここで、バイオマーカーの該下位セットを選択する工程には、
a.該バイオマーカーのセットに含まれているそれぞれのバイオマーカーについて、プログラムされているコンピューターを使用して、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布間の距離を計算すること、それによって、複数の距離が生成され;
b.該距離に従って、該バイオマーカーのセットに含まれている該バイオマーカーを順序付けること、それによって順序付けられたバイオマーカーのセットが生成され;
c.該順序付けられたバイオマーカーのセットの複数の初期セグメントのそれぞれについて、該学習データに基づいてモデルフィットの指標を計算すること;
d.モデルフィットの最大値型指標に従って、該順序付けられたバイオマーカーのセットの初期セグメントを選択すること、それによって、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントが選択され;
e.バイオマーカーの空集合から開始し、バイオマーカーの該下位セットを生成するために、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントから、該モデルにさらなるバイオマーカーを再帰的に追加すること、ここで各さらなるバイオマーカーは、(1)該好ましい初期セグメントに含まれている残りのバイオマーカーの中でも、それを追加することで、モデルフィットが最大に改良される場合、および(2)それを追加することで、モデルフィットが少なくとも予め設定した閾値までは改良される場合に、既存のバイオマーカーの下位セットに追加され;
f.それ以上バイオマーカーを追加しても、該予め設定しておいた閾値より、そのモデルフィット指標を超えるモデルフィットの指標が得られない場合には、既存のバイオマーカーの下位セットへのバイオマーカーの追加を停止すること、それによって、バイオマーカーの下位セットが選択される、が含まれる、前記方法。
(項目16)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む試験データの分類方法であって、
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットにアクセスする工程、ここで各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり;
該バイオマーカーのセットから、バイオマーカーの下位セットを選択する工程;
該電子的に記憶されている学習データベクトルのセットのバイオマーカーの該下位セットからの該データを使用して、アダブースト分類器の電子表示を訓練する工程;
ヒト試験対象に関する複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを受信する工程;
該サポートベクトルマシンの該電子表示を使用して、該試験データを評価する工程;および、
該評価する工程に基づく該ヒト試験対象の分類を出力する工程を含む試験データの分類方法であって、ここで、バイオマーカーの該下位セットを選択する工程には:
a.該バイオマーカーのセットに含まれているそれぞれのバイオマーカーについて、プログラムされているコンピューターを使用して、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布間の距離を計算すること、それによって、複数の距離が生成され;
b.該距離に従って、該バイオマーカーのセットに含まれている該バイオマーカーを順序付けること、それによって順序付けられたバイオマーカーのセットが生成され;
c.該順序付けられたバイオマーカーのセットの複数の初期セグメントのそれぞれについて、該学習データに基づいてモデルフィットの指標を計算すること;
d.モデルフィットの最大値型指標に従って、該順序付けられたバイオマーカーのセットの初期セグメントを選択すること、それによって、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントが選択され;
e.バイオマーカーの空集合から開始し、バイオマーカーの該下位セットを生成するために、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントから、該モデルにさらなるバイオマーカーを再帰的に追加すること、ここで各さらなるバイオマーカーは、(1)該好ましい初期セグメントに含まれている残りのバイオマーカーの中でも、それを追加することで、モデルフィットが最大に改良される場合、および(2)それを追加することで、モデルフィットが少なくとも予め設定した閾値までは改良される場合に、既存のバイオマーカーの下位セットに追加され;
f.それ以上バイオマーカーを追加しても、該予め設定しておいた閾値より、そのモデルフィット指標を超えるモデルフィットの指標が得られない場合には、既存のバイオマーカーの下位セットへのバイオマーカーの追加を停止すること、それによって、バイオマーカーの該下位セットが選択される工程、が含まれる、前記方法。
(項目17)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む試験データの分類方法であって、
ヒト試験対象に関する該バイオマーカーのセットそれぞれのバイオマーカー測定値を含む試験データを受信する工程;
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使って訓練したサポートベクトルマシンの電子表示を使用して、該試験データを評価する工程、ここで各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり、該バイオマーカーのセットはバイオマーカーの上位セットから選択され;および、
該評価する工程に基づいた該ヒト試験対象の分類を出力する工程を含む、試験データの分類方法。
(項目18)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む該試験データの分類方法であって、
ヒト試験対象に関する該バイオマーカーのセットそれぞれの各バイオマーカー測定値を含む試験データを受信する工程;
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使って訓練したアダブースト分類器の電子表示を使用して試験データを評価する工程、ここで、各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関するバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり、該バイオマーカーのセットはバイオマーカーの上位セットから選択され;および
該評価する工程に基づいた該ヒト試験対象の分類を出力する工程を含む、試験データの分類方法。
(項目19)
a.バイオマーカーの上位セットに含まれている各バイオマーカーについて、プログラムされているコンピューターを使用して、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布間の距離を計算すること、それによって、複数の距離が生成され;
b.該距離に従って、該バイオマーカーのセットに含まれている該バイオマーカーを順序付けること、それによって、順序付けられたバイオマーカーのセットが生成され;
c.該順序付けられたバイオマーカーのセットの複数の初期セグメントのそれぞれについて、該学習データに基づいてモデルフィットの指標を計算すること;
d.モデルフィットの最大値型指標に従って、該順序付けられたバイオマーカーのセットの初期セグメントを選択すること、それによって、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントが選択され;
e.バイオマーカーの空集合から開始し、バイオマーカーの該下位セットを生成するために、該順序付けられたバイオマーカーのセットの該好ましい初期セグメントから、さらなるバイオマーカーを再帰的に追加すること、ここで各さらなるバイオマーカーは、(1)該好ましい初期セグメントに含まれている残りのバイオマーカーの中でも、それを追加することで、モデルフィットが最大に改良される場合、および(2)それを追加することで、モデルフィットが少なくとも予め設定した閾値までは改良される場合に、既存のバイオマーカーの下位セットに追加され;
f.それ以上バイオマーカーを追加しても、該予め設定しておいた閾値より、そのモデルフィット指標を超えるモデルフィットの指標が得られない場合には、既存のバイオマーカーの下位セットへのバイオマーカーの追加を停止すること、それによって、バイオマーカーの下位セットが選択される、を含む方法を使用して、該バイオマーカーのセットの測定値を、バイオマーカーの該上位セットから選択する、項目17および18に記載の方法。
(項目20)
a.バイオマーカーの上位セットに含まれている各バイオマーカーに関して、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布間の距離を計算し、それによって、複数の距離を生成し;
b.該距離に従って、バイオマーカーの該上位セットに含まれている該バイオマーカーを順序付け、それによって、順序付けられたバイオマーカーのセットを生成し;
c.該順序付けられたバイオマーカーのセットの複数の初期セグメントのそれぞれについて、該学習データに基づいてモデルフィットの指標を計算し;
d.モデルフィットの最大値型指標に従って、該順序付けられたバイオマーカーのセットの初期セグメントを選択し、それによって、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントを選択し;
e.バイオマーカーの該初期セグメントから開始し、バイオマーカーの下位セットを生成するために、該順序付けられたバイオマーカーのセットの該好ましい初期セグメントから、バイオマーカーを再帰的に除去し、ここで、各バイオマーカーは、(1)該好ましい初期セグメントに含まれている残りのバイオマーカーのなかでも、それを除去することが、モデルフィットの縮小を最小限に抑える場合、および(2)それを除去することが、少なくとも、予め設定しておいた閾値まではモデルフィットを縮小させない場合に、バイオマーカーの既存の上位セットから除去され;
f.それ以上バイオマーカーを除去すると、モデルフィットの指標が、該予め設定しておいた閾値によってモデルフィットの指標を下回る低下を生じる場合には、バイオマーカーの既存の上位セットからのバイオマーカーの除去を停止し、それによって、バイオマーカーの該上位セットを選択する、ために構成されている論理を使用して、バイオマーカーの該上位セットから該バイオマーカーのセットを選択するために構成されているコンピューターをさらに含む、項目17および18に記載のシステム。
(項目21)
該評価する工程が、電子的に記憶されている学習データベクトルのセットにアクセスすることを含む、項目17〜20のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
該病状についての分類が前記病状の有無である、項目11〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
該病状が肺疾患である、項目22の方法。
(項目24)
該肺疾患が非小細胞癌である、項目23の方法。
(項目25)
該肺疾患が反応性気道疾患である、項目23の方法。
(項目26)
該反応性気道疾患が喘息である、項目25の方法。
(項目27)
該バイオマーカー測定値が、アポリポタンパク質(「Apo」)A1、ApoA2、ApoB、ApoC2、ApoE、CD40、Dダイマー、第VII因子、第VIII因子、第X因子、プロテインC、組織プラスミノーゲン活性化因子(「TPA」)、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(「GRO−1」)、皮膚T細胞誘引ケモカイン(「CTACK」)、エオタキシン−2、エオタキシン−3、グランザイム−B、肝細胞増殖因子(「HGF」)、I−TAC(「CXCL11」;「ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11」、γインターフェロン誘導T細胞α化学誘引物質」)、レプチン(「LEP」)、白血病抑制因子(「LIF」)、単球特異的ケモカイン3(「MMP−3」)、マクロファージコロニー刺激因子(「MCSF」)、Γインターフェロン誘導性モノカイン(「MIG」)、マクロファージ炎症性タンパク質−3α(「MIP−3α」)、マトリックスメタロプロテアーゼ(「MMP」)1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP12、MMP13、CD40、神経成長因子β(「NGF−β」)、可溶性リガンド(「CD40リガンド」)、上皮増殖因子(「EFG」)、エオタキシン(「CCL11」)、フラクタルキン、塩基性線維芽細胞増殖因子(「FGF−塩基性」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G−CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM−CSF」)、インターフェロンγ(「IFNγ」)、IFN−ω、IFN−α2、IFN−β、インターロイキン(「IL」)1a、IL−1β、IL−1ra、IL−2、IL−2ra、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12(p40)、IL−12(p70)、IL−13、IL−15、IL−16、IL−17、IL−17a、IL−17F、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23(p19)、IL−27、IL−31、IP−10、単球走化性タンパク質1(「MCP−1」)、マクロファージ炎症性タンパク質(「MIP」)1a、MIP−1β、好中球活性化ペプチド78(「ENA−78」)、オステオプロテゲリン(「OPG」)、胎盤増殖因子(「PIGF」)、血小板由来成長因子サブユニットBホモ二量体(「PDGFBB」)、T細胞由来の好酸球走化性物質(「RANTES」)、幹細胞成長因子(「SCGF」)、ストロマ細胞由来因子1(「SDF−1」)、可溶性Fasリガンド(「Sfas−リガンド」)、NFκ−B活性化可溶性受容体リガンド(「sRANKL」)、サバイビン、トランスフォーミング増殖因a(「TGFa」)、TGF−β、腫瘍壊死因子a(「TNFa」)、TNF−β、TNF受容体1(「TNFR−I」)、TNFR−II、TNF関連性アポトーシス誘導性リガンド(「TRAIL」)、トロンボポエチン(「TPO」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、インスリン(「Ins」)、C−ペプチド、グルカゴン様タンパク質−1/アミリン(「GLP−1/アミリン」)、アミリン(全)、グルカゴン、アディポネクチン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(「PAI−1」;「セルピン」)(活性型/全)、レジスチン(「RETN」;「xcp1」)、sFas、可溶性Fasリガンド(「sFasL」)、マクロファージ遊走性阻止因子(「MIF」)、sE−セレクチン、可溶性血管細胞接着分子(「sVCAM」)、可溶性細胞間接着分子(「sICAM」)、ミエロペルオキシダーゼ(「MPO」)、C反応性タンパク質(「CRP」)、血清アミロイドA(「SAA」;「SAA1」)、および血清アミロイドP(「SAP」)からなる群より選択される、少なくとも1つのタンパク質の血漿濃度の測定値を含む、項目11〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
該バイオマーカー測定値が、少なくとも4種類の別個のバイオマーカーの血漿濃度を含む、項目27の方法。
(項目29)
該バイオマーカー測定値が、少なくとも6種類の別個のバイオマーカーの血漿濃度を含む、項目27の方法。
(項目30)
該バイオマーカー測定値が、少なくとも10種類の別個のバイオマーカーの血漿濃度を含む、項目27の方法。
(項目31)
該バイオマーカー測定値が、少なくとも18種類の別個のバイオマーカーの血漿濃度を含む、項目27の方法。
(項目32)
該学習ベクトルのセットが、少なくとも30ベクトル、50ベクトル、100ベクトルを含む、項目11〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
該サポートベクトルマシンが、線形カーネル、ラジアル基底カーネル、多項カーネル、統一カーネル、三角カーネル、エパネクニコフ(Epanechnikov)カーネル、四次多項(二乗重み)カーネル、三次多項(三乗重み)カーネル、およびコサインカーネルから選択される、1つまたは複数のカーネル関数を含む、項目11、13、15、17、および19〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
該アダブースト分類器が、5、10、15、20、25、30、40、50、75または100回の反復を含む、項目12、14、16、および18〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
バイオマーカーのセットそれぞれのバイオマーカー測定値を含む試験データを分類するためのシステムであって、
個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関するバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、さらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでいる、電子的に記憶されている学習データベクトルのセット;ならびに、
該電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使用して訓練するのに適しているサポートベクトルマシンの電子表示を含んでおり、ヒト試験対象における該バイオマーカーのセットの複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを受信するために構成されており、さらに、該サポートベクトルマシンの該電子表示を使用して該試験データを評価し、および、該評価に基づいて該ヒト試験対象の分類を出力するように構成されている、該電子的に記憶されている学習データベクトルのセットに操作可能に接続されているコンピューターを含む、試験データを分類するためのシステム。
(項目36)
バイオマーカーのセットそれぞれのバイオマーカー測定値を含む試験データを分類するためのシステムであって、
個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関するバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでいる、電子的に記憶されている学習データベクトルのセット;ならびに、
該電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使用して訓練するのに適しているアダブースト分類器の電子表示を含み、ヒト試験対象における該バイオマーカーのセットの複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを受信するように構成されており、さらに、該サポートベクトルマシンの該電子表示を使用して該試験データを評価し、および、該評価に基づいて該ヒト試験対象の分類を出力するために構成されている、該電子的に記憶されている学習データベクトルのセットに操作可能に接続されているコンピューターを含む、試験データを分類するためのシステム。
(項目37)
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使用して訓練したサポートベクトルマシンの電子表示を含むコンピューターを含む、バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを分類するためのシステムであって、各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり、該コンピューターは、ヒト試験対象における該バイオマーカーのセットに関する複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを受信するために構成されており、該コンピューターはさらに、該サポートベクトルマシンの該電子表示を使用して該試験データを評価し、および、該評価に基づいて該ヒト試験対象の分類を出力するように構成されている、試験データを分類するためのシステム。
(項目38)
電子的に記憶されている学習データベクトルのセットを使用して訓練したアダブースト分類器の電子表示を含むコンピューターを含む、バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを分類するためのシステムであって、各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトに関する該バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり、該コンピューターは、ヒト試験対象における該バイオマーカーのセットに関する複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを受信するために構成されており、該コンピューターはさらに、該サポートベクトルマシンの該電子表示を使用して該試験データを評価し、および、該評価に基づいて該ヒト試験対象の分類を出力するように構成されている、試験データを分類するためのシステム。
(項目39)
a.バイオマーカーの上位セットに含まれている各バイオマーカーに関して、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布間の距離を計算し、それによって、複数の距離を生成し;
b.該距離に従って、バイオマーカーの該上位セットに含まれている該バイオマーカーを順序付け、それによって、順序付けられたバイオマーカーのセットを生成し;
c.該順序付けられたバイオマーカーのセットの複数の初期セグメントのそれぞれについて、該学習データに基づいてモデルフィットの指標を計算し;
d.モデルフィットの最大値型指標に従って、該順序付けられたバイオマーカーのセットの初期セグメントを選択し、それによって、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントを選択し;
e.バイオマーカーの空集合から開始し、バイオマーカーの下位セットを生成するために、該順序付けられたバイオマーカーのセットの該好ましい初期セグメントから、さらなるバイオマーカーを再帰的に追加し、ここで各さらなるバイオマーカーは、(1)該好ましい初期セグメントに含まれている残りのバイオマーカーの中でも、それを追加することで、モデルフィットが改良される場合、および(2)それを追加することで、モデルフィットが少なくとも予め設定した閾値までは改良される場合に、既存のバイオマーカーの下位セットに追加され;
f.それ以上バイオマーカーを追加しても、該予め設定しておいた閾値より、そのモデルフィット指標を超えるモデルフィットの指標が得られない場合には、既存のバイオマーカーの下位セットへのバイオマーカーの追加を停止し、それによって、バイオマーカーの該下位セットを選択する、ために構成されている論理を使用して、バイオマーカーの該上位セットから該バイオマーカーのセットを選択するために構成されているコンピューターをさらに含む、項目37のシステム。
(項目40)
a.バイオマーカーの上位セットに含まれている各バイオマーカーに関して、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布間の距離を計算し、それによって、複数の距離を生成し;
b.該距離に従って、バイオマーカーの該上位セットに含まれている該バイオマーカーを順序付け、それによって、順序付けられたバイオマーカーのセットを生成し;
c.該順序付けられたバイオマーカーのセットの複数の初期セグメントのそれぞれについて、該学習データに基づいてモデルフィットの指標を計算し;
d.モデルフィットの最大値型指標に従って、該順序付けられたバイオマーカーのセットの初期セグメントを選択し、それによって、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントを選択し;
e.バイオマーカーの該初期セグメントから開始し、バイオマーカーの下位セットを生成するために、該順序付けられたバイオマーカーのセットの該好ましい初期セグメントから、バイオマーカーを再帰的に除去し、ここで、各バイオマーカーは、(1)該好ましい初期セグメントに含まれている残りのバイオマーカーのなかでも、それを除去することが、モデルフィットの縮小を最小限に抑える場合、および(2)それを除去することが、少なくとも、予め設定しておいた閾値まではモデルフィットを縮小させない場合に、バイオマーカーの既存の上位セットから除去され;
f.それ以上バイオマーカーを除去すると、モデルフィットの指標が、該予め設定しておいた閾値によってモデルフィット指標を下回る低下を生じる場合には、バイオマーカーの既存の上位セットからのバイオマーカーの除去を停止し、それによって、バイオマーカーの該上位セットを選択する、ために構成されている論理を使用して、バイオマーカーの該上位セットから該バイオマーカーのセットを選択するために構成されているコンピューターをさらに含む、項目37に記載のシステム。
(項目41)
a.バイオマーカーの上位セットに含まれている各バイオマーカーに関して、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布間の距離を計算し、それによって、複数の距離を生成し;
b.該距離に従って、バイオマーカーの該上位セットに含まれている該バイオマーカーを順序付け、それによって、順序付けられたバイオマーカーのセットを生成し;
c.該順序付けられたバイオマーカーのセットの複数の初期セグメントのそれぞれについて、該学習データに基づいてモデルフィットの指標を計算し;
d.モデルフィットの最大値型指標に従って、該順序付けられたバイオマーカーのセットの初期セグメントを選択し、それによって、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントを選択し;
e.バイオマーカーの空集合から開始し、バイオマーカーの下位セットを生成するために、該順序付けられたバイオマーカーのセットの該好ましい初期セグメントから、さらなるバイオマーカーを再帰的に追加し、ここで各さらなるバイオマーカーは、(1)該好ましい初期セグメントに含まれている残りのバイオマーカーの中でも、それを追加することで、モデルフィットが改良される場合、および(2)それを追加することで、モデルフィットが少なくとも予め設定した閾値までは改良される場合に、既存のバイオマーカーの下位セットに追加され;
f.それ以上バイオマーカーを追加しても、該予め設定しておいた閾値より、そのモデルフィット指標を超えるモデルフィットの指標が得られない場合には、既存のバイオマーカーの下位セットへのバイオマーカーの追加を停止し、それにより、バイオマーカーの該下位セットを選択する、ために構成されている論理を使用して、バイオマーカーの該上位セットから該バイオマーカーのセットを選択するために構成されているコンピューターをさらに含む、項目38のシステム。
(項目42)
a.バイオマーカーの上位セットに含まれている各バイオマーカーに関して、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布間の距離を計算し、それによって、複数の距離を生成し;
b.該距離に従って、バイオマーカーの該上位セットに含まれている該バイオマーカーを順序付け、それによって、順序付けられたバイオマーカーのセットを生成し;
c.該順序付けられたバイオマーカーのセットの複数の初期セグメントのそれぞれについて、該学習データに基づいてモデルフィットの指標を計算し;
d.モデルフィットの最大値型指標に従って、該順序付けられたバイオマーカーのセットの初期セグメントを選択し、それによって、該順序付けられたバイオマーカーのセットの好ましい初期セグメントを選択し;
e.バイオマーカーの該初期セグメントから開始し、バイオマーカーの下位セットを生成するために、該順序付けられたバイオマーカーのセットの該好ましい初期セグメントから、バイオマーカーを再帰的に除去し、ここで、各バイオマーカーは、(1)該好ましい初期セグメントに含まれている残りのバイオマーカーのなかでも、それを除去することが、モデルフィットの縮小を最小限に抑える場合、および(2)それを除去することが、少なくとも、予め設定しておいた閾値まではモデルフィットを縮小させない場合に、バイオマーカーの既存の上位セットから除去され;
f.それ以上バイオマーカーを除去すると、モデルフィットの指標が、該予め設定しておいた閾値によってモデルフィットの指標を下回る低下を生じる場合には、バイオマーカーの既存の上位セットからのバイオマーカーの除去を停止し、それによって、バイオマーカーの該上位セットを選択する、ために構成されている論理を使用して、バイオマーカーの該上位セットから該バイオマーカーのセットを選択するために構成されているコンピューターをさらに含む、項目38に記載のシステム。
(項目43)
該病状についての分類が前記病状の有無である、項目35〜42のいずれか1項に記載のシステム。
(項目44)
該病状が肺疾患である、項目43のシステム。
(項目45)
該肺疾患が非小細胞癌である、項目44のシステム。
(項目46)
該肺疾患が反応性気道疾患である、項目44のシステム。
(項目47)
該反応性気道疾患が喘息である、項目46のシステム。
(項目48)
該バイオマーカー測定値が、アポリポタンパク質(「Apo」)A1、ApoA2、ApoB、ApoC2、ApoE、CD40、Dダイマー、第VII因子、第VIII因子、第X因子、プロテインC、組織プラスミノーゲン活性化因子(「TPA」)、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(「GRO−1」)、皮膚T細胞誘引ケモカイン(「CTACK」)、エオタキシン−2、エオタキシン−3、グランザイム−B、肝細胞増殖因子(「HGF」)、I−TAC(「CXCL11」;「ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11」、「インターフェロン誘導T細胞α化学誘引物質」)、レプチン(「LEP」)、白血病抑制因子(「LIF」)、単球特異的ケモカイン3(「MMP−3」)、マクロファージコロニー刺激因子(「MCSF」)、γインターフェロン誘導性モノカイン(「MIG」)、マクロファージ炎症性タンパク質−3α(「MIP−3α」)、マトリックスメタロプロテアーゼ(「MMP」)1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP12、MMP13、CD40、神経成長因子β(「NGF−β」)、可溶性リガンド(「CD40リガンド」)、上皮増殖因子(「EFG」)、エオタキシン(「CCL11」)、フラクタルキン、塩基性線維芽細胞増殖因子(「FGF−塩基性」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G−CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM−CSF」)、インターフェロンγ(「IFNγ」)、IFN−ω、IFN−α2、IFN−β、インターロイキン(「IL」)1a、IL−1β、IL−1ra、IL−2、IL−2ra、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12(p40)、IL−12(p70)、IL−13、IL−15、IL−16、IL−17、IL−17a、IL−17F、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23(p19)、IL−27、IL−31、IP−10、単球走化性タンパク質1(「MCP−1」)、マクロファージ炎症性タンパク質(「MIP」)1a、MIP−1β、好中球活性化ペプチド78(「ENA−78」)、オステオプロテゲリン(「OPG」)、胎盤増殖因子(「PIGF」)、血小板由来成長因子サブユニットBホモ二量体(「PDGFBB」)、T細胞由来の好酸球走化性物質(「RANTES」)、幹細胞成長因子(「SCGF」)、ストロマ細胞由来因子1(「SDF−1」)、可溶性Fasリガンド(「Sfas−リガンド」)、NFκ−B活性化可溶性受容体リガンド(「sRANKL」)、サバイビン、トランスフォーミング増殖因a(「TGFa」)、TGF−β、腫瘍壊死因子a(「TNFa」)、TNF−β、TNF受容体1(「TNFR−I」)、TNFR−II、TNF関連性アポトーシス誘導性リガンド(「TRAIL」)、トロンボポエチン(「TPO」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、インスリン(「Ins」)、C−ペプチド、グルカゴン様タンパク質−1/アミリン(「GLP−1/アミリン」)、アミリン(全)、グルカゴン、アディポネクチン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(「PAI−1」;「セルピン」)(活性型/全)、レジスチン(「RETN」;「xcp1」)、sFas、可溶性Fasリガンド(「sFasL」)、マクロファージ遊走性阻止因子(「MIF」)、sE−セレクチン、可溶性血管細胞接着分子(「sVCAM」)、可溶性細胞間接着分子(「sICAM」)、ミエロペルオキシダーゼ(「MPO」)、C反応性タンパク質(「CRP」)、血清アミロイドA(「SAA」;「SAA1」)、および血清アミロイドP(「SAP」)からなる群より選択される少なくとも1つのタンパク質の血漿濃度の測定値を含む、項目35〜47のいずれか1項に記載にシステム。
(項目49)
該バイオマーカー測定値が、少なくとも4種類の別個のバイオマーカーの血漿濃度を含む、項目48のシステム。
(項目50)
該バイオマーカー測定値が、少なくとも6種類の別個のバイオマーカーの血漿濃度を含む、項目48のシステム。
(項目51)
該バイオマーカー測定値が、少なくとも10種類の別個のバイオマーカーの血漿濃度を含む、項目48のシステム。
(項目52)
該バイオマーカー測定値が、少なくとも18種類の別個のバイオマーカーの血漿濃度を含む、項目48のシステム。
(項目53)
該学習ベクトルのセットが、少なくとも30ベクトル、50ベクトル、100ベクトルを含む、項目35〜52のいずれか1項に記載のシステム。
(項目54)
該サポートベクトルマシンが、線形カーネル、ラジアル基底カーネル、多項カーネル、統一カーネル、三角カーネル、エパネクニコフ(Epanechnikov)カーネル、四次多項(quartic)(二乗重み)カーネル、三次三乗(tricube)(三乗重み)カーネル、およびコサインカーネルから選択される、1つまたは複数のカーネル関数を含む、項目35、37、39、40、または43〜53のいずれか1項に記載のシステム。
(項目55)
該アダブースト分類器が、5、10、15、20、25、30、40、50、75または100回の反復を含む、項目36、38、または41〜53のいずれか1項に記載のシステム。
(項目56)
バイオマーカーのセットそれぞれの、複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを分類する方法であって、
ヒト試験対象に関する試験データを受信する工程、ここで該試験データは、バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含んでおり;
電子的に記憶されている学習データベクトルの第一のセットを使用して訓練したサポートベクトルマシンの電子表示を使用して該試験データを評価する工程、ここで、学習データベクトルの該第一のセットの各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトの該バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、学習データベクトルの該第一のセットの各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり;および、
該評価する工程に基づいた該ヒト試験対象の分類を出力する工程;を含み、
ここで、該バイオマーカーのセットに含まれているそれぞれのバイオマーカーは、(A)順序付けられたバイオマーカーの初期セグメントが、第二セットの学習データベクトルの補正済み分類のパーセンテージに関しては、該順序付けられたバイオマーカーの他の初期セグメントの中の極大であり、およびここで第二セットの学習データベクトルの各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトの該バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、該第二セットの学習データベクトルの各学習データベクトルがさらに対応するヒトの病状に関する分類を含んでいる、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布の中心傾向の関数によって最大から最小に順序付けられたバイオマーカーの該初期セグメントの中にあるか、または(B)(A)で同定したバイオマーカーの該初期セグメント中に含まれているバイオマーカーに関する一次相互作用器であるかのいずれかである、試験データを分類する方法。
(項目57)
バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー測定値を含む試験データを分類する方法であって、
ヒト試験対象に関する試験データを受信する工程、ここで該試験データは、バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含んでおり;
電子的に記憶されている学習データベクトルの第一のセットを使用して訓練したアダブースト分類器の電子表示を使用して該試験データを評価する工程、ここで、学習データベクトルの該第一のセットの各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトの該バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、学習データベクトルの該第一のセットの各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでおり;および、
該評価する工程に基づいた該ヒト試験対象の分類を出力する工程;を含み、
ここで、該バイオマーカーのセットに含まれているそれぞれのバイオマーカーは、(A)順序付けられたバイオマーカーの初期セグメントが、第二セットの学習データベクトルの補正済み分類のパーセンテージに関しては、該順序付けられたバイオマーカーの他の初期セグメントの中の極大であり、および、ここで第二セットの学習データベクトルの各学習データベクトルが個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトの該バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、該第二セットの学習データベクトルの各学習データベクトルがさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでいる、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布の中心傾向の関数によって最大から最小に順序付けられたバイオマーカーの該初期セグメントの中にあるか、または(B)(A)で同定したバイオマーカーの該初期セグメント中に含まれているバイオマーカーに関する一次相互作用器であるかのいずれかである、試験データを分類する方法。
(項目58)
該バイオマーカーのセットに含まれているそれぞれのバイオマーカーが、空集合から開始して、さらなるバイオマーカーを追加することが、該第二の学習データベクトルのセットの正しい分類のパーセンテージを少なくとも20%の閾値まで改良しなくなるまで、該第二の学習データベクトルのセットの正しい分類のパーセンテージを最大限に改良するバイオマーカーを前のセットに再帰的に追加することによって生成されるバイオマーカーのセットに含まれている、項目56または57に記載の方法。
(項目59)
該閾値が15%である、項目58の方法。
(項目60)
該閾値が10%である、項目58の方法。
(項目61)
該閾値が5%である、項目58の方法。
(項目62)
該閾値が2%である、項目58の方法。
(項目63)
該閾値が1%である、項目58の方法。
(項目64)
該閾値が0.5%である、項目58の方法。
(項目65)
該閾値が0.1%である、項目58の方法。
(項目66)
該閾値が0.01%である、項目58の方法。
(項目67)
学習データベクトルの該第一のセットが、学習データベクトルの該第二のセットと同じである、項目58の方法。
(項目68)
学習データベクトルの該第一のセットの各ベクトルおよび学習データベクトルの該第二のセットが無作為に選択される、項目58〜67のいずれか1項に記載の方法。
(項目69)
学習データベクトルの該第一のセットが、少なくとも50のベクトルを含む、項目58〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
学習データベクトルの該第二のセットが少なくとも50のベクトルを含む、項目58〜69のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
電子記憶装置中の学習データベクトルの該第一のセットにアクセスする工程および電子記憶装置中の学習データベクトルの該第二のセットにアクセスする工程をさらに含む、項目58〜70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
ヒト試験対象に関する試験データを受信するようにプログラムされている電子的なコンピューターを含む、バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー測定値を含む該試験データを分類するためのシステムであって、該試験データは、該バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含んでおり、および電子的に記憶されている学習データベクトルの第一のセットを使って訓練したサポートベクトルマシンの電子表示を使用して該試験データを評価するために、学習データベクトルの第一のセットの各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトの該バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、学習データベクトルの第一のセットの各学習データベクトルは、対応するヒトの病状に関する分類を含み;
ここで、該コンピューターはさらに、該サポートベクトルマシンの該電子表示に基づいた該ヒト試験対象の分類を出力するためにさらにプログラムされており;
ここで、該バイオマーカーのセットに含まれているそれぞれのバイオマーカーは:(A)順序付けられたバイオマーカーの初期セグメントが、第二セットの学習データベクトルの補正済み分類のパーセンテージに関しては、該順序付けられたバイオマーカーの他の初期セグメントの中の極大であり、および、ここで第二セットの学習データベクトルの各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトのバイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、第二セットの学習データベクトルの各学習データベクトルはさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでいる、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布の中心傾向の関数によって最大から最小に順序付けられたバイオマーカーの該初期セグメントの中にあるか、または(B)(A)で同定したバイオマーカーの該初期セグメント中に含まれているバイオマーカーの一次相互作用器であるか、のいずれかである、前記システム。
(項目73)
ヒト試験対象に関する試験データを受信するようにプログラムされている電子的なコンピューターを含む、バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー測定値を含む該試験データを分類するためのシステムであって、該試験データは、バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含んでおり、および電子的に記憶されている、学習データベクトルの第一のセットを使って訓練したアダブースト分類器の電子表示を使用して該試験データを評価するために、学習データベクトルの第一のセットの各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトの該バイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、学習データベクトルの第一のセットの各学習データベクトルは、対応するヒトの病状に関する分類を含み;
ここで、該コンピューターはさらに、該アダブースト分類器の該電子表示に基づいた該ヒト試験対象の分類を出力するためにさらにプログラムされており;
ここで、該バイオマーカーのセットに含まれているそれぞれのバイオマーカーは:(A)順序付けられたバイオマーカーの初期セグメントが、第二セットの学習データベクトルの補正済み分類のパーセンテージに関しては、該順序付けられたバイオマーカーの他の初期セグメントの中の極大であり、および、ここで第二セットの学習データベクトルの各学習データベクトルは個々のヒトを表し、かつ、対応するヒトのバイオマーカーのセットの少なくとも各バイオマーカーのバイオマーカー測定値を含み、第二セットの学習データベクトルの各学習データベクトルがさらに、対応するヒトの病状に関する分類を含んでいる、それぞれのバイオマーカーに関する2群の濃度測定値のマージン分布の中心傾向の関数によって最大から最小に順序付けられたバイオマーカーの該初期セグメントの中にあるか、または(B)(A)で同定したバイオマーカーの該初期セグメント中に含まれているバイオマーカーの一次相互作用器であるか、のいずれかである、前記システム。
(項目74)
該バイオマーカーのセットに含まれているそれぞれのバイオマーカーが、空集合から開始して、さらなるバイオマーカーを追加することが、該第二の学習データベクトルのセットの正しい分類のパーセンテージを少なくとも20%の閾値まで改良しなくなるまで、該第二の学習データベクトルのセットの正しい分類のパーセンテージを最大限に改良するバイオマーカーを前のセットに再帰的に追加することによって生成されるバイオマーカーのセットに含まれている、項目72または73に記載のシステム。
(項目75)
該閾値が15%である、項目74のシステム。
(項目76)
該閾値が10%である、項目74のシステム。
(項目77)
該閾値が5%である、項目74のシステム。
(項目78)
該閾値が2%である、項目74のシステム。
(項目79)
該閾値が1%である、項目74のシステム。
(項目80)
該閾値が0.5%である、項目74のシステム。
(項目81)
該閾値が0.1%である、項目74のシステム。
(項目82)
該閾値が0.01%である、項目74のシステム。
(項目83)
学習データベクトルの第一のセットが、該学習データベクトルの第二のセットと同じである、項目74のシステム。
(項目84)
学習データベクトルの第一のセットの各ベクトルおよび該学習データベクトルの第二のセットが無作為に選択される、項目72〜83のいずれか1項に記載のシステム。
(項目85)
学習データベクトルの第一のセットが、少なくとも50のベクトルを含む、項目72〜84のいずれか1項に記載のシステム。
(項目86)
該学習データベクトルの第二のセットが少なくとも50のベクトルを含む、項目72〜85のいずれか1項に記載のシステム。
(項目87)
該電子的コンピューターに操作可能に接続されている電子記憶装置に含まれている学習データベクトルの第一のセットおよび該電子的コンピューターに操作可能に接続されている電子記憶装置に含まれている学習データベクトルの該第二のセットをさらに含む、項目72〜86のいずれか1項に記載のシステム。
Claims (9)
- 対象における非小細胞肺癌の有無の見込みの判定を補助する方法であって、以下の工程:
(a)該対象由来の生理学的試料中の複数のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程、であって、
ここで、該バイオマーカーはペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を受けたペプチド、翻訳後修飾を受けたタンパク質、またはそれらの組み合わせであり;ここで該複数のバイオマーカーは、肝細胞増殖因子(「HGF」)、レプチン(「LEP」)、IL−4、IL−5、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12(p70)、単球走化性タンパク質1(「MCP−1」)、レジスチン(「RETN」;「xcp1」)、マクロファージ遊走性阻止因子(「MIF」)、ミエロペルオキシダーゼ(「MPO」)、血清アミロイドA(「SAA」;「SAA1」)、白血病抑制因子(「LIF」)、γインターフェロン誘導性モノカイン(「MIG」)、IL−9、IL−16、血小板由来成長因子サブユニットBホモ二量体(「PDGFBB」)、T細胞由来の好酸球走化性物質(「RANTES」)、可溶性Fasリガンド(「sFasL」)、TNFR−II、TNF受容体1(「TNFR−I」)、可溶性リガンド(「CD40リガンド」)、可溶性細胞間接着分子(「sICAM」)、アポリポタンパク質(「Apo」)A1、ApoA2、ApoB、ApoC2、ApoE、CD40、Dダイマー、第VII因子、第VIII因子、第X因子、プロテインC、組織プラスミノーゲン活性化因子(「TPA」)、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(「GRO−1」)、皮膚T細胞誘引ケモカイン(「CTACK」)、エオタキシン−2、エオタキシン−3、グランザイム−B、I−TAC(「CXCL11」;「ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11」、インターフェロン誘導T細胞α化学誘引物質、単球特異的ケモカイン3(「MMP−3」)、マクロファージコロニー刺激因子(「MCSF」)、マクロファージ炎症性タンパク質−3α(「MIP−3α」)、マトリックスメタロプロテアーゼ(「MMP」)1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP12、MMP13、CD40、神経成長因子β(「NGF−β」)、上皮増殖因子(「EFG」)、エオタキシン(「CCL11」)、フラクタルキン、塩基性線維芽細胞増殖因子(「FGF−塩基性」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G−CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM−CSF」)、インターフェロンγ(「IFNγ」)、IFN−ω、IFN−α2、IFN−β、インターロイキン(「IL」)1a、IL−1β、IL−1ra、IL−2、IL−2ra、IL−3、IL−6、IL−12(p40)、IL−13、IL−15、IL−17、IL−17a、IL−17F、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23(p19)、IL−27、IL−31、IP−10、マクロファージ炎症性タンパク質(「MIP」)1a、MIP−1β、好中球活性化ペプチド78(「ENA−78」)、オステオプロテゲリン(「OPG」)、胎盤増殖因子(「PIGF」)、幹細胞成長因子(「SCGF」)、ストロマ細胞由来因子1(「SDF−1」)、NFκ−B活性化可溶性受容体リガンド(「sRANKL」)、サバイビン、トランスフォーミング増殖因a(「TGFa」)、TGF−β、腫瘍壊死因子a(「TNFa」)、TNF−β、TNF受容体1(「TNFR−I」)、TNFR−II、TNF関連性アポトーシス誘導性リガンド(「TRAIL」)、トロンボポエチン(「TPO」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、インスリン(「Ins」)、C−ペプチド、グルカゴン様タンパク質−1/アミリン(「GLP−1/アミリン」)、アミリン(全)、グルカゴン、アディポネクチン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(「PAI−1」;「セルピン」)(活性型/全)、sFas、sE−セレクチン、可溶性血管細胞接着分子(「sVCAM」)、C反応性タンパク質(「CRP」)、および、血清アミロイドP(「SAP」)からなる群から選択アルゴリズムによって選択され;
該生理学的試料は、全血、血漿、血液血清、またはそれらの組み合わせである、工程;ならびに
(b)分類システムを利用し、該バイオマーカー測定値に基づいて該試料を分類する工程であって、ここで該分類システムは、ランダムフォレストまたはアダブースト、あるいはランダムフォレストおよびアダブーストの集合から選択される機械学習システムであり、ここで該試料の該分類は、該対象における非小細胞肺癌の存在または発生の指標である、工程
を包含する、方法。 - 対象における喘息の有無の見込みの判定を補助する方法であって、以下の工程:
(a)該対象由来の生理学的試料中の複数のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程、であって、
ここで、該バイオマーカーはペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を受けたペプチド、翻訳後修飾を受けたタンパク質、またはそれらの組み合わせであり;ここで該複数のバイオマーカーは、肝細胞増殖因子(「HGF」)、レプチン(「LEP」)、IL−4、IL−5、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12(p70)、単球走化性タンパク質1(「MCP−1」)、レジスチン(「RETN」;「xcp1」)、マクロファージ遊走性阻止因子(「MIF」)、ミエロペルオキシダーゼ(「MPO」)、血清アミロイドA(「SAA」;「SAA1」)、白血病抑制因子(「LIF」)、γインターフェロン誘導性モノカイン(「MIG」)、IL−9、IL−16、血小板由来成長因子サブユニットBホモ二量体(「PDGFBB」)、T細胞由来の好酸球走化性物質(「RANTES」)、可溶性Fasリガンド(「sFasL」)、TNFR−II、TNF受容体1(「TNFR−I」)、可溶性リガンド(「CD40リガンド」)、可溶性細胞間接着分子(「sICAM」)、アポリポタンパク質(「Apo」)A1、ApoA2、ApoB、ApoC2、ApoE、CD40、Dダイマー、第VII因子、第VIII因子、第X因子、プロテインC、組織プラスミノーゲン活性化因子(「TPA」)、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(「GRO−1」)、皮膚T細胞誘引ケモカイン(「CTACK」)、エオタキシン−2、エオタキシン−3、グランザイム−B、I−TAC(「CXCL11」;「ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11」、インターフェロン誘導T細胞α化学誘引物質、単球特異的ケモカイン3(「MMP−3」)、マクロファージコロニー刺激因子(「MCSF」)、マクロファージ炎症性タンパク質−3α(「MIP−3α」)、マトリックスメタロプロテアーゼ(「MMP」)1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP12、MMP13、CD40、神経成長因子β(「NGF−β」)、上皮増殖因子(「EFG」)、エオタキシン(「CCL11」)、フラクタルキン、塩基性線維芽細胞増殖因子(「FGF−塩基性」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G−CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM−CSF」)、インターフェロンγ(「IFNγ」)、IFN−ω、IFN−α2、IFN−β、インターロイキン(「IL」)1a、IL−1β、IL−1ra、IL−2、IL−2ra、IL−3、IL−6、IL−12(p40)、IL−13、IL−15、IL−17、IL−17a、IL−17F、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23(p19)、IL−27、IL−31、IP−10、マクロファージ炎症性タンパク質(「MIP」)1a、MIP−1β、好中球活性化ペプチド78(「ENA−78」)、オステオプロテゲリン(「OPG」)、胎盤増殖因子(「PIGF」)、幹細胞成長因子(「SCGF」)、ストロマ細胞由来因子1(「SDF−1」)、NFκ−B活性化可溶性受容体リガンド(「sRANKL」)、サバイビン、トランスフォーミング増殖因a(「TGFa」)、TGF−β、腫瘍壊死因子a(「TNFa」)、TNF−β、TNF受容体1(「TNFR−I」)、TNFR−II、TNF関連性アポトーシス誘導性リガンド(「TRAIL」)、トロンボポエチン(「TPO」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、インスリン(「Ins」)、C−ペプチド、グルカゴン様タンパク質−1/アミリン(「GLP−1/アミリン」)、アミリン(全)、グルカゴン、アディポネクチン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(「PAI−1」;「セルピン」)(活性型/全)、sFas、sE−セレクチン、可溶性血管細胞接着分子(「sVCAM」)、C反応性タンパク質(「CRP」)、および、血清アミロイドP(「SAP」)からなる群から選択アルゴリズムによって選択され;
該生理学的試料は、全血、血漿、血液血清、またはそれらの組み合わせである、工程;ならびに
(b)分類システムを利用し、該バイオマーカー測定値に基づいて該試料を分類する工程であって、ここで該分類システムは、ランダムフォレストまたはアダブースト、あるいはランダムフォレストおよびアダブーストの集合から選択される機械学習システムであり、ここで該試料の該分類は、該対象における喘息の指標である、工程
を包含する、方法。 - 対象における肺疾患の有無の見込みの判定を補助する方法であって、以下の工程:
(a)該対象由来の生理学的試料中において、反応性気道疾患の兆候と非小細胞肺癌の区別を補助する複数のバイオマーカー、反応性気道疾患の指標である複数のバイオマーカー、および、非小細胞肺癌の指標である複数のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程、であって、
ここで、該バイオマーカーはペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を受けたペプチド、翻訳後修飾を受けたタンパク質、またはそれらの組み合わせであり;ここで該複数のバイオマーカーは、肝細胞増殖因子(「HGF」)、レプチン(「LEP」)、IL−4、IL−5、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12(p70)、単球走化性タンパク質1(「MCP−1」)、レジスチン(「RETN」;「xcp1」)、マクロファージ遊走性阻止因子(「MIF」)、ミエロペルオキシダーゼ(「MPO」)、血清アミロイドA(「SAA」;「SAA1」)、白血病抑制因子(「LIF」)、γインターフェロン誘導性モノカイン(「MIG」)、IL−9、IL−16、血小板由来成長因子サブユニットBホモ二量体(「PDGFBB」)、T細胞由来の好酸球走化性物質(「RANTES」)、可溶性Fasリガンド(「sFasL」)、TNFR−II、TNF受容体1(「TNFR−I」)、可溶性リガンド(「CD40リガンド」)、可溶性細胞間接着分子(「sICAM」)、アポリポタンパク質(「Apo」)A1、ApoA2、ApoB、ApoC2、ApoE、CD40、Dダイマー、第VII因子、第VIII因子、第X因子、プロテインC、組織プラスミノーゲン活性化因子(「TPA」)、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(「GRO−1」)、皮膚T細胞誘引ケモカイン(「CTACK」)、エオタキシン−2、エオタキシン−3、グランザイム−B、I−TAC(「CXCL11」;「ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11」、インターフェロン誘導T細胞α化学誘引物質、単球特異的ケモカイン3(「MMP−3」)、マクロファージコロニー刺激因子(「MCSF」)、マクロファージ炎症性タンパク質−3α(「MIP−3α」)、マトリックスメタロプロテアーゼ(「MMP」)1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP12、MMP13、CD40、神経成長因子β(「NGF−β」)、上皮増殖因子(「EFG」)、エオタキシン(「CCL11」)、フラクタルキン、塩基性線維芽細胞増殖因子(「FGF−塩基性」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G−CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM−CSF」)、インターフェロンγ(「IFNγ」)、IFN−ω、IFN−α2、IFN−β、インターロイキン(「IL」)1a、IL−1β、IL−1ra、IL−2、IL−2ra、IL−3、IL−6、IL−12(p40)、IL−13、IL−15、IL−17、IL−17a、IL−17F、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23(p19)、IL−27、IL−31、IP−10、マクロファージ炎症性タンパク質(「MIP」)1a、MIP−1β、好中球活性化ペプチド78(「ENA−78」)、オステオプロテゲリン(「OPG」)、胎盤増殖因子(「PIGF」)、幹細胞成長因子(「SCGF」)、ストロマ細胞由来因子1(「SDF−1」)、NFκ−B活性化可溶性受容体リガンド(「sRANKL」)、サバイビン、トランスフォーミング増殖因a(「TGFa」)、TGF−β、腫瘍壊死因子a(「TNFa」)、TNF−β、TNF受容体1(「TNFR−I」)、TNFR−II、TNF関連性アポトーシス誘導性リガンド(「TRAIL」)、トロンボポエチン(「TPO」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、インスリン(「Ins」)、C−ペプチド、グルカゴン様タンパク質−1/アミリン(「GLP−1/アミリン」)、アミリン(全)、グルカゴン、アディポネクチン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(「PAI−1」;「セルピン」)(活性型/全)、sFas、sE−セレクチン、可溶性血管細胞接着分子(「sVCAM」)、C反応性タンパク質(「CRP」)、および、血清アミロイドP(「SAP」)からなる群から選択アルゴリズムによって選択され;
該生理学的試料は、全血、血漿、血液血清、またはそれらの組み合わせであり;
該複数のバイオマーカーは同一ではない、工程;ならびに
(b)分類システムを利用し、該バイオマーカー測定値に基づいて該試料を分類する工程であって、ここで該分類システムは、ランダムフォレストまたはアダブースト、あるいはランダムフォレストおよびアダブーストの集合から選択される機械学習システムであり、ここで該試料の該分類は、
(i)該対象における喘息と非小細胞肺癌;
(ii)該対象における喘息の有無;および
(iii)該対象における非小細胞肺癌の有無;
の兆候を区別することを補助する、工程;
(c)該分類において見いだされた状態に基づいて、該対象が、喘息を有するか、非小細胞肺癌を有するか、または、疾患を有さないかを判定する、工程
を包含する、方法。 - 前記機械学習システムは、ランダムフォレストおよびアダブーストの集合である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機械学習システムは、ランダムフォレストである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機械学習システムは、アダブーストである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数のバイオマーカーは、肝細胞増殖因子(「HGF」)、レプチン(「LEP」)、IL−4、IL−5、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12(p70)、単球走化性タンパク質1(「MCP−1」)、レジスチン(「RETN」;「xcp1」)、マクロファージ遊走性阻止因子(「MIF」)、ミエロペルオキシダーゼ(「MPO」)、血清アミロイドA(「SAA」;「SAA1」)、白血病抑制因子(「LIF」)、γインターフェロン誘導性モノカイン(「MIG」)、IL−9、IL−16、血小板由来成長因子サブユニットBホモ二量体(「PDGFBB」)、T細胞由来の好酸球走化性物質(「RANTES」)、可溶性Fasリガンド(「sFasL」)、TNFR−II、TNF受容体1(「TNFR−I」)、可溶性リガンド(「CD40リガンド」)、および可溶性細胞間接着分子(「sICAM」)からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数が、少なくとも4種類、少なくとも6種類、少なくとも10種類または少なくとも18種類のバイオマーカーを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- バイオマーカーが免疫アッセイにより測定される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
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