JP2018177772A

JP2018177772A - 医薬組成物

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Publication number: JP2018177772A
Application number: JP2018066441A
Authority: JP
Inventors: 亜矢桑田; Aya Kuwata; 早也佳島口; Sayaka Shimaguchi; 和寛石井; Kazuhiro Ishii; 直人上原; Naoto Uehara
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-04-06
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2018-11-15
Anticipated expiration: 2038-03-30
Also published as: JP7127329B2

Abstract

【課題】アンブロキソール又はその塩と、バニリン又はその誘導体及びシンナムアルデヒド又はその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する製剤において、アンブロキソール又はその塩の経時的な含量の低下を抑制し、かつ服用性に優れた医薬組成物を提供すること。【解決手段】（ａ）アンブロキソール又はその塩、（ｂ）バニリン又はその誘導体及びシンナムアルデヒド又はその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種、並びに（ｃ）アスパルテーム及びネオテームからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、アンブロキソール又はその塩を含有する医薬組成物に関する。更に詳細には、アンブロキソール又はその塩の経時的な含量低下が抑制され、服用性に優れた医薬組成物に関する。

一般用医薬品（ＯＴＣ）の分野においては、如何に効果的に風邪の諸症状を除去するか等が薬剤開発において重要である。風邪症候群のうち、特に痰の喀出（去痰）を図ることは、患者の負担が軽減されるため大変重要である。
去痰剤であるアンブロキソール塩酸塩は、気道潤滑型の去痰剤として知られており、医療用薬では急性及び慢性気管支炎や気管支喘息等の去痰の効能・効果を有する（非特許文献１）。

そのためアンブロキソール塩酸塩はその優れた効果から、多くの鎮咳去痰剤や総合感冒薬に配合されている。しかし、これらの有効成分は苦味を有することが知られており（特許文献１〜２）、苦味は患者の服用コンプライアンスの低下を招くため、苦味を軽減させ服用しやすい製剤が望まれる。
薬物の不快な味の遮断又は軽減に関する方法として、これまでに多くの方法が提案されている。例えば、液剤、シロップ剤、散剤、細粒、顆粒剤、ドライシロップ、口腔内崩壊錠等においては、甘味剤又は香料を添加する方法が知られているほか、製造方法の工夫としては医薬組成物の場合には、マイクロカプセル化、コーティング、スプレードライ法等が用いられている（特許文献３）。またブロムヘキシンの苦味改善としては、バニラ実の主芳香成分で頻用されている香料であるバニリンを配合することが報告されている（特許文献４）。

日本薬局方外医薬品規格２００２１５８頁

特許５７５８５５２号公報特開２００８−２６０７１７号公報特開２０１０−５３０４８号公報特開２００１−１０６６３９号公報

本発明者らは、簡便で且つ改善効果が報告されている香料の配合により、アンブロキソール又はその塩を含有する製剤の苦味軽減を試みたところ、バニリン若しくはその誘導体、及び／又はシンナムアルデヒド若しくはその誘導体を含有する添加剤を配合することで、アンブロキソール又はその塩の含量が経時的に低下するという驚くべき知見を得た。

本発明の目的は、アンブロキソール又はその塩と、バニリン又はその誘導体及びシンナムアルデヒド又はその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する製剤において、アンブロキソール又はその塩の経時的な含量の低下を抑制し、かつ服用性に優れた医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行ったところ、アンブロキソール又はその塩と、バニリン又はその誘導体及びシンナムアルデヒド又はその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有した製剤に、アミノ基を２個以上含有する添加剤を含有させることでアンブロキソール又はその塩の含量低下が抑えられ、苦味を軽減し服用性に優れた製剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は
（１）（ａ）アンブロキソール又はその塩、（ｂ）バニリン又はその誘導体及びシンナムアルデヒド又はその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種、並びに（ｃ）アスパルテーム及びネオテームからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬組成物、
（２）（ａ）アンブロキソール又はその塩がアンブロキソール塩酸塩であることを特徴とする、（１）に記載の医薬組成物、
である。

本発明により、アンブロキソール又はその塩、及びバニリン又はその誘導体及びシンナムアルデヒド又はその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種を配合し、安定性及び服用性に優れた医薬組成物の提供が可能となった。

本発明の医薬組成物は、その製剤の工程が簡単であり、且つ、苦味が軽減された服用性に優れ、安定性にも優れた医薬組成物として提供できるものである。また、本発明の医薬組成物とは経口投与製剤を意味する。

本発明に用いられるアンブロキソール又はその塩は、化学式Ｃ_１３Ｈ_１８Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏで示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなアンブロキソール又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、アンブロキソール又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定はしないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩である。本発明の医薬組成物中におけるアンブロキソール又はその塩の含有量（化学式Ｃ_１３Ｈ_１８Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏで示される化合物又はその塩のうちの２種以上が含有される場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、製剤中に、通常０．１〜７０質量％、好ましくは０．１〜５０質量％、より好ましくは０．５〜１０質量％である。

本発明で用いられるバニリン又はその誘導体は、経口摂取可能なものであれば、その由来、起源は特に限定されず、天然物から抽出したものや合成品、市販品を用いることができる。
バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、化学式Ｃ_８Ｈ_８Ｏ_３）は、バニラ様の香り成分やフルーツ様の香り成分であり、医薬品、医薬部外品又は食品分野において、添加物又は香料として市販されているものを入手できる。フルーツ様の香りとは、例えば、アップル様、ストロベリー様、ベリー様、パイナップル様、バナナ様、ピーチ様、メロン様、アプリコット様、チェリー様、グレープ様、マスカット様が挙げられる。またチョコレート様、ミルク様、ココア様、ジャスミン様の香り成分にも使用される。
また、バニリン誘導体は、バニリンのメトキシ基をアルコキシ基に置換したもの、ヒドロキシ基をエーテル化したもの（アルコキシ基）又はエステル化したもの、アルデヒドを酸化、アセタール化したもの、バニリンをハロゲン化したもの、ニトロ化したもの、バニリンの構造異性体などが挙げられ、医薬品、医薬部外品又は食品分野において、添加剤又は香料として用いられるものが好ましい。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基などが挙げられる。具体的には、メトキシ基をアルコキシ基に置換したものとしては、エチルバニリン、プロピルバニリン、イソプロピルバニリン、ブチルバニリン、イソブチルバニリン、tert−ブチルバニリンなどが挙げられる。ヒドロキシ基をエーテル化したものとしては、メチルバニリン（３、４−ジメトキシベンズアルデヒド）、４−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−プロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−イソプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−ブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、4−イソブトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド、4−tert−ブトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド、グルコバニリン等が挙げられる。ヒドロキシ基をエステル化したものとしては、バニリンアセテート、バニリンプロピレート、バニリンイソプロピレート、バニリンブチレート、バニリンイソブチレート等が挙げられる。アルデヒドを酸化したものとしてはバニラ酸、アセタール化したものとしてはバニリンプロピレングリコールアセタール等が挙げられる。バニリンをハロゲン化又はニトロ化したものとしては、バニリンの2−クロロバニリン、5−クロロバニリン、6−クロロバニリン、2−ブロモバニリン、5−ブロモバニリン、6−ブロモバニリン、2−ヨードバニリン、5−ヨードバニリン、6−ヨードバニリン、2−ニトロバニリン、5−ニトロバニリン、6−ニトロバニリン等が挙げられる。バニリンの構造異性体としては、イソバニリン、o−バニリン等が挙げられ、その他のバニリン誘導体としては、デヒドロイソバニリン（アニスアルデヒド）、オイゲノール、バニリルアセトン（ジンゲロン）、ホモバニリン、ホモバニリン酸、アポシニン、カプサイシン、カプシエイト、バニラマンデル酸、Ｅｔｈａｍｉｖａｎ、Ｍｅｔａｎｅｐｈｒｉｎｅ、Ｎｏｒｍｅｒａｎｅｐｈｒｉｎｅなどが挙げられる。中でもバニリン誘導体として好ましくは、エチルバニリン、プロピルバニリン、イソプロピルバニリン、ブチルバニリン、イソブチルバニリン、メチルバニリン、グルコバニリン、バニリンアセテート、バニリンプロピレート、バニリンイソプロピレート、バニリンブチレート、バニリンイソブチレート、イソバニリン、o−バニリン、デヒドロイソバニリン、オイゲノール、バニリルアセトン、ホモバニリン、カプサイシン、カプシエイトが挙げられ、特に好ましくは、エチルバニリン、グルコバニリン、バニリンアセテート、バニリンイソブチレート、イソバニリン、o−バニリン、デヒドロイソバニリン、オイゲノール、バニリルアセトン、カプサイシン、カプシエイトが挙げられる。本発明で用いられるバニリン又はその誘導体は、特に限定されないが、好ましくはバニリンである。
本発明の医薬組成物中におけるバニリン又はその誘導体の含有量は、特に限定されるものではないが、製剤中に、通常０．００１〜１０質量％、好ましくは０．０１〜５質量％である。

本発明で用いられるシンナムアルデヒド又はその誘導体は、経口摂取可能なものであれば、その由来、起源は特に限定されず、天然物から抽出したものや合成品、市販品を用いることができる。
シンナムアルデヒド（ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ）はケイヒアルデヒドとも呼ばれ、化学式Ｃ_９Ｈ_８Ｏ（分子量１３２．１６）で表される公知の芳香族アルデヒドの一種である。シナモン様の香り成分であり、香料製剤として入手可能であり、生薬であるケイヒに含まれる成分としても知られている。生薬であるケイヒはクスノキ科のケイ、およびその同属植物の樹皮を乾燥したもので、樹皮は桂皮（ケイヒ）、枝は桂枝（ケイシ）、果実は肉桂子と呼ばれ、漢方素材としてよく利用されている。ケイヒには精油を１〜３．５％含むものが知られており、シンナムアルデヒドは、ケイヒに含まれる精油の主成分であり、通常、該精油中に約７５％以上含まれている。本発明において、上述のケイヒの粉砕品または抽出物（エキス末を含む）を用いることができる。
また、シンナムアルデヒド誘導体は、特に限定されず、例えば、４−エトキシシンナムアルデヒド、４−プロポキシシンナムアルデヒド、４−イソプロポキシシンナムアルデヒド、４−（２−プロペニルオキシ）シンナムアルデヒド、４−ブトキシシンナムアルデヒド、４−イソブトキシシンナムアルデヒド、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）シンナムアルデヒド、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）シンナムアルデヒド、４−（３−ブテニルオキシ）シンナムアルデヒドが挙げられる。シンナムアルデヒド又はその誘導体は、医薬品、医薬部外品又は食品分野において、添加物又は香料として市販されているシンナムアルデヒドが好ましい。
本発明の医薬組成物中におけるシンナムアルデヒド又はその誘導体の含有量は、特に限定されるものではないが、製剤中に、通常０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜５％である。

本発明で用いられるアスパルテームとは、Ｎ‐（Ｌ‐α‐アスパルチル）‐Ｌ‐フェニルアラニン１‐メチルエステル（Ｌ‐アスパラギン酸とフェニルアラニンのメチルエステルが結合したジペプチド）である。アスパルテームとアンブロキソール又はその塩との配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、アスパルテームを０．０１〜２０質量部が好ましく、特に好ましくは０．１〜１０質量部である。
本発明で用いられるネオテームとは、Ｎ‐［Ｎ‐（３、３‐ジメチルブチル）‐Ｌ‐α‐アスパルチル］‐Ｌ‐フェニルアラニン１‐メチルエステルである。
ネオテームとアンブロキソール又はその塩との配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、ネオテームが０．０１〜２０質量部が好ましく、特に好ましくは０．１〜１０質量部である。

本発明の医薬組成物は、日本薬局方の製剤通則に規定されている剤形であれば特に限定されず、通常使用され得る任意の剤形をとることができる。例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤などの固形製剤、又は経口液剤、シロップ剤などの液剤が挙げられる。日本薬局方の製剤通則に規定されている錠剤には、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠及び溶解錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠などが含まれる。本発明の医薬組成物は、固形製剤であることが好ましく、より好ましくは錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤である。また、錠剤に割線や識別性向上のためのマーク、刻印を設けることができる。さらに、本製剤の錠剤は、丸錠であってもよいし、異型錠であってもよい。

本発明の医薬組成物中には本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、香料、コーティング剤などを配合することができる。

本発明の医薬組成物中に配合できる他の有効成分としては、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、ビタミン類等があげられ、これらからなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有しても良い。
本発明の医薬組成物に配合できる有効成分としては、例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェン又はその塩、エテンザミド、アスピリン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、メキタジン、フェキソフェナジン又はその塩、ロラタジン、ケトチフェン又はその塩、アゼラスチン又はその塩、エピナスチン又はその塩、エバスチン、セチリジン又はその塩、オロパタジン又はその塩、レボセチリジン又はその塩、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、プランルカスト、モンテルカスト、グロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラスト、レピリナスト、イブジラスト、タザノラスト、ジフェンヒドラミン又はその塩、ジフェンヒドラミン又はその塩、ジヒドロコデインリン酸塩、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン又はその塩、チペピジン又はその塩、クロペラスチン又はその塩、ノスカピン又はその塩、エフェドリン又はその塩、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸ナトリウム、トリメトキノール又はその塩、メトキシフェナミン又はその塩、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、クレマスチン、ｌ−メントール、カフェイン又はその塩、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ビタミンB１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンB２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンC及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンE及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。

本発明の医薬組成物に配合できる賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、ショ糖、糖アルコール、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられ、流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム等、滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、（ａ）アンブロキール又はその塩（以下、（ａ）成分ともいう）、（ｂ）バニリン類又はシンナムアルデヒド類（以下、（ｂ）成分ともいう）、及び（ｃ）アミノ基を２個以上含有する添加剤（以下、（ｃ）成分ともいう）を含有するのであれば、製造方法は特に限定はなく、日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができる。
例えば、造粒する場合、造粒方法は特に限定されないが、例えば、前記各成分（（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分）と必要によりその他薬理活性成分や生理活性成分、添加剤を含む原料を混合し、乾式造粒法又は湿式造粒法、熱溶融造粒法により造粒でき、好ましくは湿式造粒法である。湿式造粒法には、例えば、押出し造粒、流動層造粒、撹拌造粒、練合造粒、噴霧乾燥式造粒等が挙げられ、好ましくは流動層造粒、撹拌造粒、及び練合造粒である。
また、顆粒剤は、（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分を含有する単一の顆粒剤でも、組成の異なる２種以上の顆粒剤を組み合わせても良く、（ａ）成分を含有する顆粒剤と（ｂ）成分を含有する顆粒剤とを組み合わせて顆粒剤としてもよい。このとき（ｃ）成分は各顆粒に配合されていてもよく、後末添加してもよい。また顆粒は被覆されていてもよい。更に、この顆粒剤を用いて、通常の方法により、カプセル剤、又は錠剤を製造できる。また本発明が錠剤の場合、直接打錠法においても製造することができる。
また、液剤の場合は、例えば、（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分と必要により他の添加剤等を精製水に溶解させ製造することができる。

以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。
（比較例１）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３４質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６２質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．３質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にシンナムアルデヒド含有率約７０％のシナモン様香料０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。
（比較例２）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３３質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．２質量％、スクラロース１．７質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢、造粒で練合した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にシンナムアルデヒド含有率約７０％のシナモン様香料０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。
（比較例３）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３３質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．２質量％、グリチルリチン酸二カリウム１．７質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にシンナムアルデヒド含有率約７０％のシナモン様香料０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。
（実施例１）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３３質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．２質量％、アスパルテーム１．７質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にシンナムアルデヒド含有率約７０％のシナモン様香料０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。
（実施例２）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３４質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６２質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．２質量％、アスパルテーム０．６質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にシンナムアルデヒド含有率約７０％のシナモン様香料０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。
（実施例３）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３２質量％、アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、マンニトール５８質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．１質量％、アスパルテーム７質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にシンナムアルデヒド含有率約７０％のシナモン様香料０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。
（比較例４）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３４質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６２質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．３質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にバニリン０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。
（実施例４）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３３質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．２質量％、アスパルテーム１．７質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にバニリン０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。
（比較例５）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３４質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６２質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．３質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にハーブ様香料（バニリン類及びシンナムアルデヒド類を含有しない）０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。なお使用したハーブ様香料はクミナール、クミンアルコール、γ-ターピネン、α-ピネンから成る。
（比較例６）
製剤全体に対し、アセトアミノフェン３４質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、マンニトール６２質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．３質量％をポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合、造粒した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き５００μｍ）に通過させ造粒物を得た。さらに、造粒物にアニス様香料（バニリン類及びシンナムアルデヒド類を含有しない）０．１質量％、軽質無水ケイ酸０．１質量％を加えた。なお使用したアニス様香料はアネトール、アニスケトン、リモネン、アニスアルコールから成る。

（試験例１）
比較例及び実施例の散剤を６５℃で１週間保存したときのアンブロキソールの残存量をＨＰＬＣ法により測定し、残存率（％）を求めた。
表１、表３は、前記実施例及び比較例に記載された方法で得られた組成物に関する、１日あたりの処方量を示した。表２、表４はアンブロキソール塩酸塩の残存率を示した。

表２に示すように、アンブロキソール塩酸塩及びシンナムアルデヒド含有率約７０％のシナモン様香料を配合した製剤では６５℃条件下で1週間保存することで、アンブロキソール塩酸塩の含量が５％以上低下した（比較例１）。一方、アンブロキソール塩酸塩及びシナモン様香料配合製剤にアスパルテームを配合した製剤では、アンブロキソール塩酸塩の含量の低下が抑制された（実施例１〜３）。アスパルテームと同じ甘味剤又は嬌味剤であるスクラロース又はグリチルリチン酸二カリウムを配合した製剤では、アンブロキソール塩酸塩の含量低下の改善は認められなかった（比較例２、３）。

表４に示すように、バニリンを配合した製剤では６５℃条件下で1週間保存することで、シンナムアルデヒド含有香料と同様にアンブロキソール塩酸塩の含量が低下した（比較例４）。一方、バニリンにアスパルテームを配合した製剤では、アンブロキソール塩酸塩の含量の低下が抑制された（実施例４）。さらにシンナムアルデヒド類及びバニリン類を含有しないハーブ様香料やアニス様香料を配合した製剤では、アンブロキソール塩酸塩の含量低下は認められなかった（比較例４、５）。

（試験例２）
風味評価
表１及び表２の比較例及び実施例の得られた製剤について、表５の評価基準に従って風味評価を実施した。評価は専門パネラー４名による風味評価を実施し、得られた結果の平均値を表６に示した。

表６に示すように、アンブロキソール塩酸塩、シンナムアルデヒド又はバニリン、及びアスパルテームを含有する製剤は、苦味が軽減され、服用しやすい製剤であることが示された。

（製剤例）
表７の製剤例１の分量に基づき、各成分を混合し撹拌造粒した後１包あたり１００５ｍｇの散剤を調製した。また、撹拌造粒した後、打錠し、１錠あたり３３５ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり９錠服用とした。
表７の製剤例２の分量に基づき、各成分を混合した混合物を用いて１包あたり８４３ｍｇの散剤を調製した。また、混合物を直接打錠し、１錠あたり２８１ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とした。さらに、１錠あたり４２１ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり６錠服用とした。

表７の製剤例３の分量に基づき、各成分を混合した混合物を用いて１包あたり８４３ｍｇの散剤を調製した。また、混合物を直接打錠し、１錠あたり２８１ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とした。さらに、１錠あたり４２２ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり６錠服用とした。

表７の製剤例４の分量に基づき、各成分を混合した混合物を用いて１包あたり８４５ｍｇの散剤を調製した。また、混合物を直接打錠し、１錠あたり２８２ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とした。さらに、１錠あたり４２２ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり６錠服用とした。

表７の製剤例５の分量に基づき、各成分を混合した混合物を用いて１包あたり８５８ｍｇの散剤を調製した。さらに、混合物を直接打錠し、１錠あたり２８６ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とした。また、１錠あたり４２９ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり６錠服用とした。

表７の製剤例６の分量に基づき、各成分を混合した混合物を用いて１包あたり７３０ｍｇの散剤を調製した。さらに、混合物を直接打錠し、１錠あたり２４３ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とした。また、１錠あたり３６５ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり６錠服用とした。

製剤例７の分量に基づき、各成分を混合した混合物を用いて１包あたり８５７ｍｇの散剤を調製した。また、混合物を直接打錠し、１錠あたり２８６ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とした。さらに、１錠あたり４２８ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり６錠服用とした。

製剤例８の分量に基づき、各成分を混合した混合物を用いて１包あたり１０００ｍｇの散剤を調製した。また、混合物を直接打錠し、１錠あたり３３３ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とした。さらに、１錠あたり５００ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり６錠服用とした。

製剤例９の分量に基づき、各成分を混合した混合物を用いて１包あたり８７０ｍｇの散剤を調製した。また、混合物を直接打錠し、１錠あたり２９０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とした。さらに、１錠あたり４３５ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり６錠服用とした。

本発明によれば、アンブロキソール及びシンナムアルデヒド類又はバニリン類を含有し、簡便な方法にて安定性、服用性が向上した医薬組成物の提供が可能となる。

Claims

（ａ）アンブロキソール又はその塩、（ｂ）バニリン又はその誘導体及びシンナムアルデヒド又はその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種、並びに（ｃ）アスパルテーム及びネオテームからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬組成物。
（ａ）アンブロキソール又はその塩がアンブロキソール塩酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。