JP2018138575A - L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 - Google Patents
L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018138575A JP2018138575A JP2018079490A JP2018079490A JP2018138575A JP 2018138575 A JP2018138575 A JP 2018138575A JP 2018079490 A JP2018079490 A JP 2018079490A JP 2018079490 A JP2018079490 A JP 2018079490A JP 2018138575 A JP2018138575 A JP 2018138575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- ornithine
- salt
- solution
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N 0.000 title claims abstract description 185
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 177
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 27
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 46
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 24
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 23
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 19
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 18
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical group Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical group [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical group C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 4
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UIQPERPLCCTBGX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid;silver Chemical compound [Ag].OC(=O)CC1=CC=CC=C1 UIQPERPLCCTBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- OPWXRPAHCDZTNU-VWMHFEHESA-N benzoic acid;(2s)-2,5-diaminopentanoic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 OPWXRPAHCDZTNU-VWMHFEHESA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 9
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JINGQAMCHMZYDU-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)[Na] Chemical compound C(C)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)[Na] JINGQAMCHMZYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 4
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 3
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 2
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YIDDQQQLBZTBGJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)[Ag] Chemical compound C(C)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)[Ag] YIDDQQQLBZTBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 101000939517 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000635 L-ornithyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029643 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NZKDNXNPLGNLHW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phenyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1 NZKDNXNPLGNLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940064746 ammonul Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/32—Phenylacetic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2009年4月3日出願の米国仮出願番号第61/166,676号に関す
る優先権の特典を請求するものである。その優先権書類全体を参照により本明細書に組み
込む。
ルニチンフェニルアセテート塩ならびにその製造および使用方法に関する。
高アンモニア血症は肝疾患の特質であり、血流中における過剰なアンモニアを特徴とす
る。肝性脳症は進行性高アンモニア血症の主要な臨床的帰結であり、これは、急性または
慢性の肝不全を悪化させる可能性のある複雑な神経精神症候群である。それは、脳機能の
変化のささいな兆候から、明白な精神医学的および/または神経学的症状、さらには深い
昏睡にわたる広範な神経精神症状を含む精神状態の変化を特徴とする。未代謝アンモニア
の蓄積が肝性脳症の発病に関わる主な要因であると考えられているが、他の機序も関連し
ている可能性がある。
脳症の治療で使用するのに利用することができる。例えば、米国特許出願公開第2008
/0119554号(その全体を参照により本明細書に組み込む)は、肝性脳症の治療用
のL−オルニチンおよび酢酸フェニルの組成物を記載している。L−オルニチンは酵素的
変換法で調製されている。例えば、米国特許第5,405,761号および同第5,59
1,613号(両方のその全体を参照により本明細書に組み込む)は、L−オルニチン塩
を生成するアルギニンの酵素的変換を記載している。酢酸フェニルナトリウムは市販され
ており、また、急性高アンモニア血症の治療用の注射剤としても入手することができる。
注射剤はAMMONULとして市販されている。
ロリド塩は、肝性脳症などの肝疾患に伴う疾患を有する患者を治療する場合、望ましくな
い可能性がある。例えば、高いナトリウム摂取は腹水、体液過剰および電解質平衡異常を
起こす傾向がある肝硬変患者には危険であり得る。同様に、特定の塩は浸透圧が高い、す
なわち溶液が高張性であるため、静脈内で投与するのが困難である。高い濃度の過剰塩は
、静脈内投与のために溶液を大量に希釈する必要があり得、これは、過度の体液過剰をも
たらす。したがって、体液過剰および電解質平衡異常がよく見られる肝性脳症または他の
状態の治療に好都合なL−オルニチンおよび酢酸フェニル塩の調製の必要性が存在してい
る。
ートを含む組成物を含む。
7.1°、17.8°および24.1°2θからなる群から選択される少なくとも1つの
特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、その結晶形態
は、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2
θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを
示す。いくつかの実施形態では、その結晶形態は、約6.0°、13.9°、14.8°
、17.1°、17.8°および24.1°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折
パターンを示す。
形態では、その結晶形態は、おおよそ以下の結晶パラメーター、すなわち:単位格子寸法
:a=6.594(2)Å、b=6.5448(18)Å、c=31.632(8)Å、
α=90°、β=91.12(3)°、γ=90°;結晶系:単斜晶系;および空間群:
P21を有する単結晶X線結晶学的解析結果を示す。いくつかの実施形態では、その結晶
形態は式[C5H13N2O2][C8H7O2]で表される。
.4°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パ
ターンを示す結晶形態を有する。いくつかの実施形態では、その結晶形態は、約4.9°
、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°2θからなる群から選択される
少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。いくつかの実施形態で
は、その結晶形態は、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4
°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、その結晶形態は、熱重量分析で測定して約11重量%の前記分
子を含む。いくつかの実施形態では、その結晶形態は、示差走査熱量測定により約35℃
での吸熱を含むと特徴づけられる。いくつかの実施形態では、その結晶は約203℃の融
点を有する。
a=5.3652(4)Å、b=7.7136(6)Å、c=20.9602(18)Å
、α=90°、β=94.986(6)°、γ=90°;結晶系:単斜晶系;および空間
群:P21を有する単結晶X線結晶学的解析結果を示す結晶形態を有する。いくつかの実
施形態では、その結晶形態は式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2
Oで表される。
°および24.8°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉
末X線回折パターンを示す結晶形態を有する。いくつかの実施形態では、その結晶形態は
、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°および24.8°2θ
からなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示
す。いくつかの実施形態では、その結晶形態は、約5.8°、14.1°、18.6°、
19.4°、22.3°および24.8°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パ
ターンを示す。
を含むと特徴づけられる。いくつかの実施形態では、その結晶形態は約203℃の融点を
有する。
20.6°および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピーク
を含む粉末X線回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、その結晶形態は、約13
.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7°2θからなる群から選択
される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。いくつかの実施
形態では、その結晶形態は、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および
23.7°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
熱を含むと特徴づけられる。いくつかの実施形態では、その結晶形態は約196℃の融点
を有する。いくつかの実施形態では、その結晶形態は薬学的に許容される担体を含む。
オルニチンフェニルアセテート塩および少なくとも約0.01重量%の安息香酸またはそ
の塩を含む組成物を有する。
その塩を含む。いくつかの実施形態では、その組成物は5重量%以下の安息香酸またはそ
の塩を含む。いくつかの実施形態では、その組成物は1重量%以下の安息香酸またはその
塩を含む。
つかの実施形態では、少なくとも20ppmの銀を含む。いくつかの実施形態では、その
組成物は少なくとも25ppmの銀をさらに含む。いくつかの実施形態では、600pp
m以下の銀を含む。いくつかの実施形態では、組成物は100ppm以下の銀を含む。い
くつかの実施形態では、その組成物は65ppm以下の銀を含む。
かの実施形態では、その等張液は、約280〜約330mOsm/kgの範囲の浸透圧重
量モル濃度を有する。
有する。
を混合して中間溶液を生成させるステップと;酢酸フェニルを前記中間溶液と混合するス
テップと;少なくとも70重量%の結晶性L−オルニチンフェニルアセテートを含む組成
物を単離するステップとを含むL−オルニチンフェニルアセテート塩の製造方法を含む。
ら塩の少なくとも一部を除去するステップであって、前記塩がL−オルニチン塩でないス
テップを含む。いくつかの実施形態では、その方法は、塩の少なくとも一部を除去する前
に、塩酸を加えるステップを含む。
は:L−オルニチン塩を水に分散して第1の溶液を生成させるステップと;安息香酸塩を
DMSOに分散して第2の溶液を生成させるステップと;前記第1の溶液と前記第2の溶
液を混合して前記溶液を生成させるステップとを含む。
む。いくつかの実施形態では、その組成物は5重量%以下の安息香酸塩を含む。いくつか
の実施形態では、その組成物は1重量%以下の安息香酸塩を含む。
の実施形態では、安息香酸塩は安息香酸銀である。
実施形態では、その組成物は少なくとも20ppmの銀を含む。いくつかの実施形態では
、その組成物は少なくとも25ppmの銀を含む。いくつかの実施形態では、その組成物
は600ppm以下の銀を含む。いくつかの実施形態では、その組成物は100ppm以
下の銀を含む。いくつかの実施形態では、その組成物は65ppm以下の銀を含む。
態では、そのアルカリ金属塩は酢酸フェニルナトリウムである。
かの実施形態では、その組成物は20ppm以下のナトリウムを含む。
では、そのハライド塩はL−オルニチン塩酸塩である。
の実施形態では、その組成物は0.01重量%以下のクロリドを含む。
て得られる組成物を含む。
ニチン塩を含む溶液のpH値を増大させるステップであって、前記中間塩がL−オルニチ
ン塩でないステップと;中間塩を前記溶液から単離するステップと;フェニル酢酸を前記
溶液と混合するステップと;L−オルニチンフェニルアセテート塩を前記溶液から単離す
るステップとを含むL−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法を含む。
実施形態では、そのpH値を少なくとも9.0まで増大させる。いくつかの実施形態では
、pH値を増大させるステップは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメト
キシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ジブチルアミン、
トリプタミン、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ブチルリチウム、エチルマグネシ
ウムブロミドまたはその組合せからなる群から選択されるpH調節剤を添加するステップ
を含む。
ェニルアセテート塩を投与することによって、対象の高アンモニア血症を治療または改善
する方法を含む。
群から選択され:形態Iは、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および2
4.4°2θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示し;形態IIは、約6
.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2θにおい
て特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示し;形態IIIは、約5.8°、14.1
°、18.6°、19.4°、22.3°および24.8°2θにおいて特性ピークを有
する粉末X線回折パターンを示し;形態Vは、約13.7°、17.4°、19.8°、
20.6°および23.7°2θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示
す。
の結晶形態は形態IIである。いくつかの実施形態では、その結晶形態は形態IIIである。
いくつかの実施形態では、その結晶形態は形態Vである。
される少なくとも2つの結晶形態を投与する。いくつかの実施形態では、その少なくとも
2つの結晶形態を、ほぼ同じ時間に投与する。
では、治療有効量は約500mg〜約50gの範囲である。
の実施形態では、対象は、高アンモニア血症を有することが特定されている。
溶媒を混合して溶液を生成させるステップであって、そのL−オルニチン塩がアルカリ金
属塩であるステップと;L−オルニチンフェニルアセテートを前記溶液から単離するステ
ップとを含む、L−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法を含む。
セテートを含む溶液を静脈内投与することを含む高アンモニア血症を治療または改善する
方法であって、前記治療有効量が、500mL以下の前記溶液を含む方法を含む。
ェニルアセテートを含む。いくつかの実施形態では、その溶液は少なくとも約40mg/
mLのL−オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかの実施形態では、その溶液は
300mg/mL以下を含む。いくつかの実施形態では、その溶液は体液と等張性である
。
する方法であって、準安定型のL−オルニチンフェニルアセテートに圧力を印加して相変
化を誘発するステップを含む方法を含む。
安定型は、約4.9°、13.2°、20.8°および24.4°2θからなる群から選
択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
施形態では、その予め決められた時間は約1秒以下である。いくつかの実施形態では、そ
の圧力は少なくとも約500psiである。
/m3の範囲の密度を有する組成物をもたらす。
.1°、17.8°および24.1°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特
性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す組成物をもたらす。
ートに圧力を印加して相変化を誘発することによって得られる組成物を含む。
記塩を製造する方法である。これらの方法は、経済的プロセスを用いて、薬学的に許容さ
れる形態のL−オルニチンフェニルアセテートの大規模な生産を可能にする。さらに、形
態I、II、IIIおよびVを含む結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートも開示する
。L−オルニチンフェニルアセテート塩は、ごくわずかな付随ナトリウム負荷をもたない
静脈内投与を可能にし、したがって、必要なi.v.流体の量を最少化する。
チンフェニルアセテート塩を製造し使用するための方法に関する。この塩は、相当量のナ
トリウムまたはクロリドなしで有利に長期安定性を示す。結果として、L−オルニチンフ
ェニルアセテートは、L−オルニチンおよび酢酸フェニルの他の塩と比べて改善された安
全性プロファイルを提供することが期待される。また、L−オルニチンフェニルアセテー
トは他の塩と比べて低い等張性を示す。そのため、より高い濃度で静脈内に投与すること
ができる。したがって、L−オルニチンフェニルアセテートは、肝性脳症の治療のための
大幅な臨床的改善を提供することが期待される。
結晶形態の出現(多形性)は、いくつかの分子および分子錯体の特性である。L−オルニ
チンフェニルアセテートなどの塩錯体は、融点、X線回折パターン、赤外吸収指紋および
NMRスペクトルのような独特の物理的特性を有する様々な固体をもたらすことができる
。多形体の物理的特性の違いは、バルク固体中の隣接する分子(錯体)の配向および分子
間相互作用からもたらされる。したがって、多形体は、同じ活性薬剤成分を共有するが、
多形体ファミリーにおける他の形態と比べて独特の有利および/または不利な物理化学的
特性を有する独特の固体であってよい。
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、L−オルニチンフェニルアセテート塩を製
造する方法を含む。L−オルニチンフェニルアセテートは、例えばL−オルニチンベンゾ
エートなどの中間塩を介して製造することができる。スキーム1に示すように、式IのL
−オルニチン塩を式IIの安息香酸塩と反応させて中間体L−オルニチンベンゾエートを
得ることができる。
、式IのXは、安息香酸またはフェニル酢酸以外の、L−オルニチンと塩を形成できる任
意のイオンであってよい。Xは、これに限定されないが、ハライド(例えば、フロリド、
クロリド、ブロミドおよびアイオダイド)などの単原子アニオンであってよい。Xは、こ
れらに限定されないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、重炭酸塩、炭
酸塩、ビトレート(bitrate)、硫酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、サリチル酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロネート(glucuron
ate)、サッカラート、ギ酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩(すなわち、1,
1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)、リン酸塩などの多原子
アニオンであってもよい。いくつかの実施形態では、Xは一価イオンである。いくつかの
実施形態では、Xはクロリドである。
と塩を形成できる適切な任意のイオンであってよい。いくつかの実施形態では、Yは、ア
ルカリ金属イオン(例えば、Li+、Na+およびK+)および他の一価イオン(例えば
、Ag+)などの単原子カチオンであってよい。Yはまた、アンモニウム、L−アルギニ
ン、ジエチルアミン、コリン、エタノールアミン、1H−イミダゾール、トロラミンなど
の多原子カチオンであってもよい。いくつかの実施形態ではYは無機イオンである。いく
つかの実施形態ではYは銀である。
物に用いることができ、当業者はこれらを容易に調製することができる。例えば、Big
hley L.D.ら、“Salt forms of drugs and abso
rption、” In:Swarbrick J.、Horlan J.C., ed
s. Encyclopedia of pharmaceutical techno
logy、第12巻.New York:Marcel Dekker、Inc.、45
2〜499頁(その全体を参照により本明細書に組み込む)を参照されたい。
を含む溶液を混合することによって調製することができる。例として、式IおよびIIの
化合物を、水とジメチルスルホキシド(DMSO)にそれぞれ別個に溶解することができ
る。次いで、この2つの溶液を混合して、L−オルニチンと安息香酸を反応して式IIIの
塩を形成させることができる。あるいは、2つの塩化合物を、直接溶解して単一の溶液に
することができる。いくつかの実施形態では、L−オルニチンと安息香酸を別々の溶媒に
溶解し、続いて混合する。いくつかの実施形態では、L−オルニチンを水溶液に溶解させ
、安息香酸を有機溶媒に溶解させ、続いてL−オルニチンの溶液と安息香酸の溶液を混合
する。
セトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、シクロヘキサン、エタノール、アセ
トン、酢酸、1−プロパノール、炭酸ジメチル、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)
、酢酸エチル(EtOAc)、トルエン、イソプロピルアルコール(IPA)、ジイソプ
ロピルエーテル、ニトロメタン、水、1,4ジオキサン、tジエチルエーテル(tdiethyl
ether)、エチレングリコール、酢酸メチル(MeOAc)、メタノール、2−ブタノー
ル、クメン、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、3−メチル−1−ブタノール、アニソールお
よびその組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、L−オルニチンベンゾエート溶液
は水を含む。いくつかの実施形態では、L−オルニチンベンゾエート溶液はDMSOを含
む。
とができ、これは、ろ過、遠心分離などの公知の方法を用いて混合溶液から除去できる。
いくつかの実施形態では、Xはクロリドであり、Yは銀であり、この反応によってAgC
lを有する沈殿物が生成される。スキーム1は、式IおよびIIの化合物を塩として示し
ているが、遊離ベースのL−オルニチンと安息香酸を混合してL−オルニチンベンゾエー
トの中間体を形成させるのも本出願の範囲内である。したがって、沈殿物を生成させて単
離するのは任意選択である。
息香酸のモル比は任意選択で約10:90〜90:10の範囲であってよい。いくつかの
実施形態では、L−オルニチンベンゾエートのモルは約30:70〜30:70の範囲で
あってよい。いくつかの実施形態では、L−オルニチンと安息香酸塩のモル比は約40:
60〜60:40の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、L−オルニチンと安息
香酸塩のモル比は約1:1である。
である)実施形態では、追加の量のX含有塩を加えて、対イオンYのさらなる沈殿を促す
ことができる。例えば、Xがクロリドであり、Yが銀である場合、L−オルニチン塩酸塩
と安息香酸銀のモル比を1:1より大きくして、銀に対して過剰のクロリドが存在するよ
うにすることができる。したがって、いくつかの実施形態では、L−オルニチンと安息香
酸のモル比は約1:1より大きい。それでも、L−オルニチン塩(例えば、L−オルニチ
ン塩酸塩)から得るために、追加のクロリド塩は必要ではない。例えば、塩酸の希釈溶液
を溶液に加えて、銀をさらに除去することができる。追加のX含有塩をいつ加えるかは特
に限定されないが、AgClを最初に単離する前にそれを加えることが好ましい。
反応してL−オルニチンフェニルアセテートを生成させることができる。例えば、酢酸フ
ェニルナトリウムを、L−オルニチンベンゾエートの溶液と混合してL−オルニチンフェ
ニルアセテートを生成させることができる。酢酸フェニルの種々の塩を用いることができ
、したがって、式IVのZは、安息香酸またはL−オルニチン以外の、酢酸フェニルと塩
を形成できる任意のカチオンであってよい。いくつかの実施形態では、Zは、アルカリ金
属イオン(例えば、Li+、Na+およびK+)および他の一価イオン(例えば、Ag+
)などの単原子カチオンであってよい。Zは、アンモニウム、L−アルギニン、ジエチル
アミン、コリン、エタノールアミン、1H−イミダゾール、トロラミンなどの多原子カチ
オンであってもよい。いくつかの実施形態ではZは無機イオンである。いくつかの実施形
態ではZはナトリウムである。
ニチンと酢酸フェニルのモル比は任意選択で約10:90〜90:10の範囲であってよ
い。いくつかの実施形態では、L−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は約30:70〜
30:70の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、L−オルニチンと酢酸フェニ
ルのモル比は約40:60〜60:40の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、
L−オルニチンと安息香酸のモル比は約1:1である。
離することができる。例えば、L−オルニチンフェニルアセテートが結晶化するまで溶媒
を蒸発させるか、あるいは、溶液からL−オルニチンフェニルアセテートが沈殿するまで
L−オルニチンフェニルアセテート溶液中に混和性のアンチソルベントを加えることによ
って単離することができる。L−オルニチンフェニルアセテートを単離するための可能な
別の手段は、L−オルニチンフェニルアセテートが沈殿するまで溶液の温度を調節する(
例えば、温度を低下させる)ことである。後段の節でさらに詳細に論じるように、L−オ
ルニチンフェニルアセテートを単離する方法は、得られる結晶形態に影響を及ぼす。
ることができる。いくつかの実施形態では、L−オルニチンフェニルアセテートを、続い
て希薄HCl溶液と混合して残留銀を沈殿させることができる。L−オルニチンフェニル
アセテートを、上記に開示したのと同様の方法を用いて溶液から再度単離することができ
る。
たがってL−オルニチンベンゾエート以外の中間塩を用いて同様に調製することができる
。したがって、例えばL−オルニチンまたはその塩(例えば、L−オルニチン塩酸塩)を
、酢酸を含む溶液と混合することができる。次いでL−オルニチン酢酸塩をフェニル酢酸
またはその塩(例えば、酢酸フェニルナトリウム)と混合してL−オルニチンフェニルア
セテートを得ることができる。スキーム4は、中間塩としてL−オルニチン酢酸塩を用い
てL−オルニチンフェニルアセテートを生成させるプロセスの例を示す。いくつかの実施
形態では、中間塩はL−オルニチンの薬学的に許容される塩であってよい。例えば、中間
体L−オルニチン塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、重炭酸塩、炭
酸塩、ビトレート、硫酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩
、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩
、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−
ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)またはリン酸塩であってよい。中間体の遊
離酸は、フェニル酢酸より弱い酸であることが好ましい。いくつかの実施形態では、中間
体は、フェニル酢酸のpKa値より高いpKa値を示すアニオン成分を有するL−オルニ
チン塩である。L−オルニチン酢酸塩についての例としては、酢酸およびフェニル酢酸は
それぞれ約4.76および4.28のpKa値を示す。
ゾエートなどの中間塩を生成することなく調製することもできる。スキーム4は、中間塩
なしでL−オルニチンフェニルアセテートを調製するプロセスの例を示す。溶液から塩が
沈殿するまで、L−オルニチン塩の溶液(例えば、スキーム4において式Iの化合物で例
示される)にpH調節剤を加えることができる。その塩はL−オルニチン塩ではない。例
として、溶液から塩化ナトリウムが沈殿してL−オルニチンの遊離塩基がもたらされるま
で、ナトリウムメトキシド(NaOMe)をL−オルニチン塩酸塩の溶液に加えることが
できる。沈殿物は任意選択で、ろ過、遠心分離などの公知の手法を用いて溶液から単離す
ることができる。L−オルニチンの遊離塩基(例えば、スキーム4において式I−aの化
合物で例示される)を、フェニル酢酸またはその塩(例えば、スキーム4において式IV
の化合物で例示される)と混合してL−オルニチンフェニルアセテートを得ることができ
る。次いで、式VのL−オルニチンフェニルアセテートを、上記したように単離すること
ができる。
塩基を含むことができる。pH調節剤の非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ジブチルアミン、トリプタミン、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ブチルリ
チウム、エチルマグネシウムブロミドおよびその組合せが含まれる。加えるpH調節剤の
量はやはり特に限定されないが;L−オルニチンとpH調節剤のモル比は任意選択で約1
0:90〜90:10の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、L−オルニチンと
pH調節剤のモル比は約30:70〜30:70の範囲であってよい。いくつかの実施形
態では、L−オルニチンとpH調節剤のモル比は約40:60〜60:40の範囲であっ
てよい。いくつかの実施形態では、L−オルニチンとpH調節剤のモル比は約1:1であ
る。いくつかの実施形態では、pH調節剤を加えて、pH値を少なくとも約8.0;少な
くとも約9.0;または少なくとも約9.5に調節することができる。
は、L−オルニチンのアルカリ金属塩を酢酸フェニル塩と反応させる方法が含まれる。例
として、L−オルニチン塩酸塩を銀酢酸フェニルおよび溶媒と混合することができる。次
いで、AgClを沈殿させ、任意選択で溶液から単離することができる。残留L−オルニ
チンフェニルアセテートを、公知の方法を用いて単離することもできる。この方法は、上
記したのと概ね同じ手順および条件を用いて遂行することができる。例えば、L−オルニ
チンと酢酸フェニルの相対モル量は、10:90〜90:10;30:70〜70:30
;40:60〜60:40;または約1:1であってよい。また、L−オルニチンフェニ
ルアセテートは、溶媒を蒸発させ、アンチソルベントを加え、かつ/または温度を低下さ
せて単離することができる。
L−オルニチンフェニルアセテートの組成物も本明細書で開示する。本出願の組成物は
、少量の無機塩、特にアルカリ金属塩および/またはハライド塩を有することが有利であ
り、したがって、肝性脳症を有する患者への経口および/または静脈内投与に特に適して
いる。その一方、これらの組成物は、他の塩(例えば、L−オルニチン塩酸塩と酢酸フェ
ニルナトリウムの混合物)と比べて類似した安定性プロファイルを示すことができる。い
くつかの実施形態では、組成物を、本出願で開示する方法の1つによって得ることができ
る。例えば、中間体としてL−オルニチンベンゾエートを用いる開示方法のどれによって
も、本出願の組成物を得ることができる。
例えば、本明細書で開示する形態I、II、IIIおよび/またはV)を含むことができる。
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約20重量%の結晶形態のL−オルニチ
ンフェニルアセテート(好ましくは少なくとも約50重量%、より好ましくは少なくとも
約80重量%)を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、結晶形態のL
−オルニチンフェニルアセテートから本質的になる。いくつかの実施形態では、組成物は
、形態I、II、IIIおよびVの少なくとも2つ(例えば、2つ、3つまたは4つの形態)
の混合物を含む。
0%;少なくとも約50%;少なくとも約90%;少なくとも約95%;または少なくと
も約99%の形態IIを含むことができる。同様に、組成物は、例えば形態I、IIIまたは
Vも含むことができる。組成物は任意選択で、少なくとも約20%;少なくとも約50%
;少なくとも約90%;少なくとも約95%;または少なくとも約99%の形態I、II、
IIIおよび/またはVを含むことができる。
るための様々な方法が当業界で知られている。例えば、L−オルニチンフェニルアセテー
トの溶液を、凍結乾燥によって真空下で乾燥して無定形組成物を得ることができる。P.
C.T出願WO2007/058634を参照されたい。これは英語で公開されており、
米国を指定している。凍結乾燥の方法についての開示を参照により本明細書に組み込む。
ウムおよびクロリドを有することが好ましい。いくつかの実施形態では、その組成物は、
約100ppm以下(好ましくは約20ppm以下、最も好ましくは約10ppm以下)
のアルカリ金属を含む。いくつかの実施形態では、その組成物は、約100ppm以下(
好ましくは約20ppm以下、最も好ましくは約10ppm以下)のナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、その組成物は、約0.1重量%以下(好ましくは約0.01重
量%以下)のハライドを含む。いくつかの実施形態では、その組成物は、約0.1重量%
以下(好ましくは約0.01重量%以下)のクロリドを含む。
た組成物が提供される。したがって、これらの組成物は、例えばL−オルニチン塩酸塩と
酢酸フェニルナトリウムの混合物を投与するのに比べて、より簡単に静脈内で投与するこ
とができる。いくつかの実施形態では、水の中のL−オルニチンフェニルアセテートの約
45〜約55mg/mL溶液(好ましくは約50mg/mL)が体液と等張性である(例
えば、溶液は約280〜約330mOsm/kgの範囲の浸透圧重量モル濃度を示す)。
塩からの残留量のアニオンも含む可能性がある。例えば、本明細書で開示する方法のいく
つかによって、安息香酸またはその塩を有する組成物がもたらされる。いくつかの実施形
態では、その組成物は、少なくとも約0.01重量%(好ましくは少なくとも約0.05
重量%、より好ましくは約0.1重量%)の安息香酸またはその塩を含む。いくつかの実
施形態では、その組成物は、約3重量%以下(好ましくは約1重量%以下、より好ましく
は約0.5重量%以下)の安息香酸またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、組成
物は、約0.01%〜約3重量%(好ましくは約0.1%〜約1%)の範囲の塩またはそ
の酸を含む。その塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、重炭酸塩、炭
酸塩、ビトレート、硫酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩
、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩
、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−
ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)またはリン酸塩から選択される。
ることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約0.01重量%(好
ましくは少なくとも約0.05重量%、より好ましくは約0.1重量%)の酢酸または酢
酸塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約3重量%以下(好ましくは約1重量
%以下、より好ましくは約0.5重量%以下)の酢酸または酢酸塩を含む。
香酸銀を使用するが、それでも、驚くほど少量の銀しか含まない組成物が得られる。した
がって、いくつかの実施形態では、組成物は約600ppm以下(好ましくは約100p
pm以下、より好ましくは約65ppm以下)の銀を含む。いくつかの実施形態では、組
成物は少なくとも約10ppmの銀(あるいは少なくとも約20または25ppmの銀)
を含む。
本出願のL−オルニチンフェニルアセテートの組成物は、対象に(例えば、ヒト)に投
与するように処方することもできる。L−オルニチンフェニルアセテート、したがって本
明細書で開示する組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に投与するよう
に処方することができる。したがってL−オルニチンフェニルアセテートは、薬剤技術分
野で慣行的であるような薬学的に許容される標準的な担体および/または添加剤を含む医
薬品として処方することができる。その処方物の正確な特性は、所望の投与経路を含むい
くつかの要素に依存することになる。一般に、L−オルニチンフェニルアセテートは、経
口、静脈内、胃内、皮下、血管内または腹腔内投与用に処方する。
の5%デキストロースであってよい。固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、賦形剤、例
えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはバ
レイショデンプン;滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウムおよび/またはポリエチレングリコール;結合剤、
例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースまたはポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩
またはデンプングリコール酸ナトリウム;起泡性混合物;染料;甘味剤;湿潤剤、例えば
レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸;および、一般に、薬剤処方物に使用される非
毒性で薬理学的に不活性な物質を含むことができる。そうした医薬製剤は、例えば、混合
、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたは膜コーティングプロセスによって公知の仕方で
製造することができる。
剤は、担体、例えばサッカロースまたはグリセリンおよび/またはマンニトールおよび/
またはソルビトールと一緒にしたサッカロースを含むことができる。
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むこ
とができる。筋肉注射用の懸濁剤または液剤は、L−オルニチンフェニルアセテートと一
緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコ
ール、例えばプロピレングリコール、望むなら適切な量のリドカイン塩酸塩を含むことが
できる。
的になってよい。したがって、そうした医薬品は、L−オルニチンおよび酢酸フェニルに
加えて、他のアミノ酸を実質的に含有しない。さらに、そうした医薬品は、L−オルニチ
ンフェニルアセテートの他には他の塩をごくわずかな量しか含まない。
テートの投薬量を含むことができる。したがって、いくつかの実施形態では、経口処方物
は、約500mg〜約50gの範囲の本明細書で開示するL−オルニチンフェニルアセテ
ート組成物を含む。いくつかの実施形態では、経口処方物は、アルカリ金属塩およびハラ
イドを実質的に含まない(例えば、痕跡量以下のアルカリ金属塩およびハライドしか含ま
ない)。
範囲のL−オルニチンフェニルアセテートの投薬量を含むことができる。いくつかの実施
形態では、静脈用処方物は、アルカリ金属塩およびハライドを実質的に含まない(例えば
、痕跡量以下のアルカリ金属塩およびハライドしか含まない)。いくつかの実施形態では
、静脈用処方物は、約5〜約300mg/mLのL−オルニチンフェニルアセテート濃度
(好ましくは約25〜約200mg/mL、より好ましくは約40〜約60mg/mL)
を有する。
。密封した包装物は、水分および/または外気がその組成物または医薬品と接触するのを
軽減するまたは防止することができる。いくつかの実施形態では、その包装物は気密シー
ルを含む。いくつかの実施形態では、その包装物は、真空下または不活性ガス(例えば、
アルゴン)でその密封包装物内に密封される。したがって、包装物は、包装物内に貯蔵さ
れた組成物または医薬品の分解速度を抑制または低下させることができる。種々のタイプ
の密封包装物が当業界で公知である。例えば、米国特許第5,560,490号(その全
体を参照により本明細書に組み込む)は医薬品用の密封包装の例を開示している。
改善された密度を有する組成物
以下で説明する)への転移を誘発するのに十分な圧力を印加することによって、より高い
密度を有する組成物を得ることができることを見出した。例えば、3トンの力を形態Iお
よび形態IIに90分間印加すると、それぞれ1.197kg/m3および1.001kg
/m3の密度が得られる。驚くべきことに、こうした条件下で形態Iは形態IIに転移する
。したがって、より高い密度は、出発原料とは異なった結晶形態によって説明されるよう
である。
によって、形態Iを有するL−オルニチンフェニルアセテート組成物の密度を増大させる
方法を本明細書で開示する。相変化を誘発させるための適切な力または圧力の量は、力ま
たは圧力が印加される時間量とともに変化し得る。したがって、当業者は、本出願の教示
にしたがって、相変化を誘発するのに適した圧力および時間の量を決定することができる
。いくつかの実施形態では、少なくとも約1トン(好ましくは少なくとも約2トン、より
好ましくは約3トン)の力を印加する。いくつかの実施形態では、少なくとも約500p
si(好ましくは少なくとも約1000psi、より好ましくは少なくとも約2000p
si)の圧力を印加する。
て変わってくる。例えば、典型的な錠剤サイズのパンチに大きな力(例えば、10トン)
を印加する場合、その時間は約1秒以下であってよい。いくつかの実施形態では、圧力印
加のための時間は予め決められた時間である。その時間は、例えば、約0.1秒間;約1
秒間;少なくとも約1分間;少なくとも約5分間;または少なくとも約20分間であって
よい。
の実施形態では、組成物は少なくとも約30重量%の形態Iを含む。
は形態I中に存在するエタノール溶媒和物成分からもたらされると考える。溶媒和物に圧
力を印加すると、欠陥(例えば、粒界)がより少ない密な構造を形成するのを容易にする
ことができる。したがって、いくつかの実施形態では、溶媒和物成分を有するL−オルニ
チンフェニルアセテート組成物の密度を増大させる方法は、形態IIへの転移を誘発するの
に十分な圧力を組成物に印加することを含む。いくつかの実施形態では、その圧力は少な
くとも約500psi(好ましくは少なくとも約1000psi、より好ましくは少なく
とも約2000psi)である。いくつかの実施形態では、圧力を印加する時間は、予め
決められた時間である。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約10%(好ま
しくは少なくとも約30%、より好ましくは少なくとも約50%)の溶媒和物形態を含む
。
ば、結晶形態を沈殿させて得られる組成物と比べて、より高い密度を有することができる
。いくつかの実施形態では、その組成物は、少なくとも約1.1kg/m3(好ましくは
少なくとも約1.15kg/m3、より好ましくは少なくとも約1.18kg/m3)の
密度を有する。いくつかの実施形態では、その組成物は、約1.3kg/m3以下(好ま
しくは約1.25kg/m3以下、より好ましくは約1.22kg/m3以下)の密度を
有する。いくつかの実施形態では、その組成物は約1.2kg/m3の密度を有する。
L−オルニチンフェニルアセテートの結晶形態
アセテートも本明細書で開示する。いくつかの実施形態では、L−オルニチンフェニルア
セテートを、上記に開示した方法を用いて得、次いでこれを本明細書で開示する方法のい
ずれかを用いて結晶化することができる。
結晶形態Iを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実
際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能であ
る。
ニルアセテートを結晶化させることによって得ることができる。例として、低温(例えば
、4℃または−21℃)でエタノールを加えることによって、飽和溶液からL−オルニチ
ンフェニルアセテートを沈殿させることができる。エタノールを加えると結晶形態Iをも
たらす溶液のための溶媒の例には、これらに限定されないが、シクロヘキサノン、1−プ
ロパノール、炭酸ジメチル、N−メチルピロリジン(NMP)、ジエチルエーテル、2−
ブタノール、クメン、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、3−ネチル−1−ブタノール(3-ne
thyl-l-butanol)およびアニソールが含まれる。
セスの関連では、そのプロセスは、特定の単離方法を用いて形態Iを提供することができ
る。例えば、エタノールを低温で加えることによって、L−オルニチンフェニルアセテー
トを単離させて形態Iを得ることができる。
た。図1は粉末X線回折(XRPD)で測定した形態Iの結晶構造を示す。上記に開示し
た方法で得られる形態Iは約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24
.4°2θで特性ピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のL−
オルニチンフェニルアセテートは、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°お
よび24.4°2θから選択される1つまたは複数の特性ピーク(例えば、1つ、2つ、
3つ、4つまたは5つの特性ピーク)を有する。
の実験的な変動性のため、2シータ(2θ)値が0.2°内(すなわち、±0.2°)で
一致すれば、そのピーク位置は同等であると見なされる。例えば、米国薬局方は、10個
の最強回折ピークの角度設定が±0.2°以内で標準物質のそれと一致し、かつ、そのピ
ークの相対強度が20%を超えて変動しなければ、その同一性は確認されたものとすると
述べている。したがって、本明細書で示す位置の0.2°以内のピーク位置は同一である
と見なす。
これらの結果は35℃での吸熱を示しており、これは多分、形態IIへと脱溶媒和および/
または脱水していることと関連している。約203℃での第2の転移は結晶の融点を示し
ている。脱溶媒和および/または脱水転移の存在の可能性を調べるため、形態Iを熱重量
的重量/示差熱分析(TG/DTA)で分析した。これを図3に示す。形態Iは約35℃
で11.28%の重量損失を示しており、したがって、これらの結果は、形態Iが約35
℃で脱溶媒和および/または脱水転移を示していることをさらに示唆している。約203
℃の融点は、TGA試験によっても観察することができる。したがって、いくつかの実施
形態では、結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートは、示差走査熱量測定により約
35℃で吸熱を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オル
ニチンフェニルアセテートは、TGAで測定して約35℃で約11%の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートは約203℃の
融点を示す。
分によって、L−オルニチンフェニルアセテート:7.5(芳香族CH)、3.8(NH
2に隣接したCH)、3.6(酢酸フェニルのCH2単位)、3.15(NH2に隣接し
たCH2)および1.9(脂肪族CH2単位)ppm(積:5:1:2:2:4プロトン
;1.2、0.25、0.5、0.5、1.0)の存在が確認される。アミンプロトンお
よびヒドロキシルプロトンは、両性イオンと塩形成の部位とのプロトン交換のため観察さ
れなかった。その一方、図5は、形態Iについての動的蒸気収着(DVS)結果を示し、
約0.2重量%の水の取り込みを示す。DVA分析(示していない)に続くXRPD結果
によって、形態Iは異なる多形体へ転移していなかったことが確認される。したがって、
形態Iは、非吸湿性であり、広範な湿度にわたって安定であると特徴づけることができる
。
転移が起こったことを示した。形態Iはまた、高温(例えば、80℃または120℃)で
も、真空をかけてもかけなくても、7日または14日後、形態IIに転換される。したがっ
て、形態Iは準安定性である。
D)も用いた。その結果を表1および表2にまとめる。その結果から、形態Iが、単位格
子内にエタノールおよび水分子を有する溶媒和物であることが確認される。いくつかの実
施形態では、結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートは式C5H28N2O6で表
すことができる。いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテー
トは式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2Oで表すことができる。
いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートは、おおよそ以
下の結晶パラメーター、すなわち:a=5.3652(4)Å、b=7.7136(6)
Å、c=20.9602(18)Å、α=90°、β=94.986(6)°、γ=90
°の単位格子寸法;単斜晶系およびP21空間群を有する単結晶X線結晶学的解析結果を
示す。
結晶形態IIを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実
際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能であ
る。
製することができる。結晶形態IIは、例えばL−オルニチンフェニルアセテートの飽和有
機溶液を蒸発させることによって調製することができる。形態IIを得るのに使用できる
有機溶液の非限定的例には、エタノール、アセトン、ベンゾニトリル、ジクロロメタン(
DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル(EtOAc)、アセトニト
リル(MeCN)、酢酸メチル(MeOAc)、ニトロメタン、tert−ブチルメチル
エーテル(TBME)、テトラヒドロフランおよびトルエンが含まれる。これらに限定さ
れないが、1,4ジオキサン、1−ブタノール、シクロヘキサン、IPA、THF、ME
K、MeOAcおよび水などの他の溶媒は、形態Iと形態IIの混合物をもたらすことがで
きる。
トを加えて、飽和有機溶液からL−オルニチンフェニルアセテートを沈殿させることによ
っても得ることができる。形態IIは、広い温度範囲(例えば、室温、4℃および−21℃
)にわたって沈殿させることができる。飽和有機溶液に適した溶媒の非限定的な例には、
シクロヘキサノン、1−プロパノール、炭酸ジメチル、N−メチルピロリドン(NMP)
、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド(DMF)、2−ブタノール、クメン、酢酸イソブチル、3−メチル−1−ブタノー
ルおよびアニソールが含まれる。あるいは、ここに挙げた同じ溶媒(例えば、シクロヘキ
サノン)を、L−オルニチンフェニルアセテートの溶液を生成させるのに用いることがで
き、形態IIは、周囲条件でエタノールを加えることによって沈殿させることができる。別
の例として、形態IIは、上記に挙げた有機溶媒を用いてL−オルニチンフェニルアセテー
トのスラリーを形成させ、25℃と40℃の間を4時間ごとに約18サイクル(すなわち
72時間)繰り返すことによっても得ることができる。
セスの関連では、そのプロセスは、特定の単離方法を用いて形態IIを提供することができ
る。例えば、IPAを加えるか、または有機溶媒を蒸発させることによってL−オルニチ
ンフェニルアセテートを単離して形態IIを得ることができる。
形態IIは約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.
1°2θで特性ピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オ
ルニチンフェニルアセテートは、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、1
7.8°および24.12°θから選択される1つまたは複数の特性ピーク(例えば、1
つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つの特性ピーク)を有する。
これらの結果は約202℃の融点を示しており、形態Iの融点とほぼ同じである。これは
、約35℃超で加熱すると、形態Iが形態IIに転移したことを示唆している。図8に示す
ように、形態IIも、やはりTG/DTAを用いて分析した。これは、残留溶媒に伴う約9
.7%の重量損失を示している。約202℃の融点は、TGA試験によっても観察するこ
とができる。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オルニチンフェニル
アセテートは約202℃の融点を示す。
はできなかった。実際、高温、様々なpH、紫外線または酸素に曝露しても、形態IIは1
4日間安定であった。したがって、形態IIは安定であると考えられる。
分から、L−オルニチンフェニルアセテート:7.5(芳香族CH)、3.8(NH2に
隣接したCH)、3.6(酢酸フェニルのCH2単位)、3.15(NH2に隣接したC
H2)および1.9(脂肪族CH2単位)ppm(積:5:1:2:2:4プロトン;7
.0、1.4、2.9、3.0、5.9)の存在が確認される。アミンプロトンおよびヒ
ドロキシルプロトンは、両性イオンと塩形成の部位とのプロトン交換のため観察されなか
った。その一方、図10は、形態IIについての動的蒸気収着(DVS)結果を示し、約
0.3重量%の水の取り込みを示す。DVA分析(示していない)に続くXRPD結果に
よって、形態IIは異なる多形体へ転移していなかったことが確認される。したがって、形
態IIは、非吸湿性であり、広範な湿度にわたって安定であると特徴づけることができる。
)も用いた。結果を表3および表4にまとめる。その結果は、形態IIは無水であり、した
がって構造的に形態Iと異なっていることを示している。いくつかの実施形態では、結晶
形態のL−オルニチンフェニルアセテートは式C13H20N2O4で表すことができる
。いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートは式[C5H
13N2O2][C8H7O2]で表すことができる。いくつかの実施形態では、結晶形
態のL−オルニチンフェニルアセテートは、おおよそ以下の結晶パラメーター、すなわち
:a=6.594(2)Å、α=90°、b=6.5448(18)Å、β=91.12
(3)°、c=31.632(8)Å、γ=90°の単位格子寸法;単斜晶系;およびP
21空間群を有する単結晶X線結晶学的解析を示す。
結晶形態IIIを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、
実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能で
ある。
約−21℃の冷却した温度環境に置くことによって得ることができる。この溶液はアセト
ンと水の混合液である(例えば、等体積部のアセトンと水)。別の例として、2−ブタノ
ール中のL−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液にIPAを加えて周囲条件で完結
させると、形態IIIを得ることができる。さらに、形態IIIは、例えば酢酸イソブチル中の
L−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液にIPAを加えて約−21℃の低温で完結
させることによって得ることができる。
セスの関連では、そのプロセスは、特定の溶媒および単離方法を用いて形態IIIを提供す
ることができる。例えば、L−オルニチンフェニルアセテートを、アセトンと水の混合液
中で生成させ、続いて約−21℃の冷却環境に置いて形態IIIを生成させることができ
る。
れる形態IIIは約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°および
24.8°2θで特性ピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態の
L−オルニチンフェニルアセテートは、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4
°、22.3°および24.8°2θから選択される1つまたは複数の特性ピーク(例え
ば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つの特性ピーク)を有する。
す。これらの結果は約203℃の融点を示しており、形態Iおよび形態IIの融点とほぼ同
じである。さらに、形態IIIは約40℃での吸熱を示す。図13に示すように、形態IIIも
TG/DTAで分析した。これは、融点前での有意の重量損失を示していない。したがっ
て、形態IIIは無水であると特徴づけることができる。約203℃の融点は、TGA試
験によっても観察することができる。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態の
L−オルニチンフェニルアセテートは約203℃の融点を示す。いくつかの実施形態では
、結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートは、示差走査熱量測定により約40℃で
の吸熱を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オルニチン
フェニルアセテートは無水である。
転移が起こったことを示している。これに対して、形態IIは、真空下であっても真空下で
なくても、高温で7日間または10日間安定である。したがって、形態IIIはたぶん準安
定性である。しかし、形態Iより安定である。
の積分から、L−オルニチンフェニルアセテート:7.5(芳香族CH)、3.8(NH
2に隣接したCH)、3.6(酢酸フェニルのCH2単位)、3.15(NH2に隣接し
たCH2)および1.9(脂肪族CH2単位)ppm(積:5:1:2:2:4プロトン
;4.2、0.8、1.7、1.7、3.0)の存在が確認される。アミンプロトンおよ
びヒドロキシルプロトンは、両性イオンと塩形成の部位との両方におけるプロトン交換の
ため観察されなかった。その一方、図15は、形態IIIについての動的蒸気収着(DVS
)結果を示し、約2.0重量%の水の取り込みを示す。DVS分析(示していない)に続
くXRPD結果によって、形態IIIは異なる多形体へ転移していなかったことが確認され
る。したがって、形態IIIは、形態IおよびIIと比べてより大きい水の取り込みを示すが
;形態IIIはそれでも、非吸湿性であり、室温で広範な湿度にわたって安定であると特徴
づけることができる。
結晶形態Vを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実
際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能であ
る。
−21℃の冷却した温度環境に置くことによって得ることができる。この溶液はシクロヘ
キサノンである。別の例として、溶媒を蒸発させると、同じ飽和溶液によって形態Vが得
られる。
テートの飽和溶液から形成される。例えば、約1〜2のジイソプロピルエーテルとIPA
の溶媒比を有する飽和溶液は、約4℃の冷却した温度環境に置くと形態Vをもたらす。同
様に、溶媒ジイソプロピルエーテルだけを含む溶液は、約−21℃の冷却した温度環境に
置くと形態Vをもたらすことができる。
る形態Vは、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7°2θ
で特性ピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オルニチン
フェニルアセテートは、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23
.7°2θから選択される1つまたは複数の特性ピーク(例えば、1つ、2つ、3つ、4
つまたは5つの特性ピーク)を有する。
。これらの結果は約196℃の融点を示しており、これは他の形態の融点より低い。形態
Vはまた約174℃での吸熱も示す。図18に示すように、形態Vも熱重量分析(TGA
)を用いて分析した。これは、融点前での有意の重量損失を示していない。したがって、
形態Vは無水であると特徴づけることができる。約196℃の融点は、TGA試験によっ
ても観察することができる。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オル
ニチンフェニルアセテートは約196℃の融点を示す。いくつかの実施形態では、結晶形
態のL−オルニチンフェニルアセテートは、示差走査熱量測定により約174℃での吸熱
を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶形態のL−オルニチンフェニ
ルアセテートは無水である。
積分から、L−オルニチンフェニルアセテート:7.5(芳香族CH)、3.8(NH2
に隣接したCH)、3.6(酢酸フェニルのCH2単位)、3.15(NH2に隣接した
CH2)および1.9(脂肪族CH2単位)ppm(積:5:1:2:2:4プロトン;
4.2、0.8、1.7、1.7、3.0)の存在が確認される。アミンプロトンおよび
ヒドロキシルプロトンは、両性イオンと塩形成の部位との両方におけるプロトン交換のた
め観察されなかった。その一方、図19は、形態Vについての動的蒸気収着(DVS)結
果を示し、約0.75重量%の水の取り込みを示す。DVS分析(示していない)に続く
XRPD結果によって、形態Vが形態IIに転移していることが示唆されるが、その化学組
成は変化していなかった。したがって、形態Vは、非吸湿性であるが、広範な湿度にわた
って安定でないと特徴づけることができる。
移が起こったことを示しているが、化学組成は変化していなかった。したがって、形態V
はたぶん準安定性である。
L−オルニチンフェニルアセテート、およびそれに応じた本明細書で開示するL−オル
ニチンフェニルアセテートの組成物のいずれかを、肝臓代償不全または肝性脳症の発症を
治療または改善するために対象に投与することができる。したがって、L−オルニチンフ
ェニルアセテートを、対象、例えば誘発事象に続く慢性の肝疾患に苦しむ患者の状態を改
善するために投与することができる。別の例として、L−オルニチンフェニルアセテート
を、肝臓代償不全または肝性脳症の発症と闘うかまたはそれを遅延させるために投与する
ことができる。
投与することができる。L−オルニチンフェニルアセテートは、肝性脳症に苦しむ患者の
状態を改善するために投与することができる。L−オルニチンフェニルアセテートは、肝
性脳症に伴う症状を緩和させるために投与することができる。L−オルニチンフェニルア
セテートは、肝性脳症と闘うために投与することができる。L−オルニチンフェニルアセ
テートは、肝性脳症エピソードのリスクがあるヒトの初期肝性脳症エピソードの可能性を
防止または軽減するために投与することができる。L−オルニチンフェニルアセテートは
、肝性脳症エピソードのリスクがあるヒトの初期肝性脳症エピソードの重症度を軽減する
ために投与することができる。L−オルニチンフェニルアセテートは、肝性脳症エピソー
ドのリスクがあるヒトの初期肝性脳症エピソードを遅延させるために投与することができ
る。
伴う。そうした誘発事象には、胃腸出血、感染症(敗血症)、門脈血栓症および脱水が含
まれる。そうした急性発作の発症は、入院に至る可能性がある。患者は、これらの急性発
作の1つまたはこれらの急性発作の組合せに苦しむ可能性がある。
テートを用いて本発明にしたがって治療して、肝臓が代償不全状態へと進行する可能性を
防止または軽減させる。その結果として、L−オルニチンフェニルアセテートは、肝性脳
症などの肝臓代償不全の医学的結果の可能性を防止または軽減させることができる。L−
オルニチンフェニルアセテートは、肝機能を保持するために使用することができる。した
がって、L−オルニチンフェニルアセテートの使用は、肝疾患を有する患者の生活にまで
拡大される。一実施形態では、高アンモニア血症などの胃腸出血、ヒポイソリューケミア
(hypoisoleucemia)および出血後の期間の低タンパク質合成の代謝結果がもたらされる
のを防止する。
れた後、できるだけ速やかに開始される。対象の治療は、急性発作が繰り返される前に開
始されることが好ましい。対象の治療は、最初の急性発作に続いて開始されることがより
好ましい。したがって、いくつかの実施形態では、L−オルニチンフェニルアセテートで
治療される対象は、誘発事象(急性発作)が発現しているかまたはその発現の疑いがある
ことが特定されている。
者、診療補助者または看護婦によって、急性発作の症状または急性発作の疑いが検出され
た後、開始され得る。治療は、対象が入院したら開始することができる。したがって、治
療を、急性発作の症状または急性発作の疑いが検出された後、6時間以内、3時間以内、
2時間以内または1時間以内に開始することができる。したがって、対象の治療を、急性
発作の症状または急性発作の疑いが検出された後、1〜48時間、例えば1〜36時間ま
たは1〜24時間で開始することができる。
最大で6週間、最大で4週間または最大で2週間行うことができる。したがって、治療は
、急性発作の症状または急性発作の疑いが検出された後、最大で48時間、例えば最大で
36時間または最大で24時間行うことができる。一般に、治療は、急性誘発事象からの
回復が明らかになる時まで行う。
も用いることができる。したがって、L−オルニチンフェニルアセテートは、過剰の血中
アンモニア濃度を有すると特定された患者、または過剰の血中アンモニアの症状を示す患
者に投与することができる。L−オルニチンフェニルアセテートは、高アンモニア血症の
リスクを低下させるためにも投与することができる。いくつかの実施形態では、L−オル
ニチンフェニルアセテートは、無期限に毎日投与することができる。例えば、1日の服用
量を、一生患者に投与するか、または、患者に高アンモニア血症のリスクがもはや見られ
ないと内科医が判断するまで投与することができる。いくつかの実施形態では、治療有効
量のL−オルニチンフェニルアセテートを投与すると、高アンモニア血症のリスクが軽減
される。いくつかの実施形態では、治療有効量のL−オルニチンフェニルアセテートを、
高アンモニア血症の予防のために経口で投与する。
分かるように、投与されるインビボでの有用な投薬量および具体的な投与方式は、年齢、
体重、苦痛の重症度および治療を受ける哺乳類種、使用する具体的な化合物ならびにその
ためにこれらの化合物を用いる具体的な使用に応じて変わってくる(例えば、Fingl
ら、1975年、“The Pharmacological Basis of Th
erapeutics”を参照されたい。特に1章、1頁を参照して、この全体を参照に
より本明細書に組み込む)。当業者は、所望の結果を実現するのに必要な投薬量レベルで
ある有効な投薬量レベルの判定を、慣用的な薬理学的方法を用いて実施することができる
。一般に、生産物のヒトへの臨床的応用は、低い投薬量レベルで開始され、所望の効果が
達成されるまで投薬量レベルを増大させてゆく。あるいは、許容されるインビトロでの試
験を用いて、確立された薬理学的方法を用いて本発明により特定された組成物の有用な用
量および投与経路を確立することができる。
g体重(好ましくは約0.1〜約0.6g/kg体重)であってよい。したがって、投薬
量は約500mg〜約50g(好ましくは約5g〜約40g、より好ましくは約10g〜
約30g)であってよい。
5用量を投与することができる。そうした複数用量を、1か月、2週間または1週間にわ
たって投与することができる。いくつかの実施形態では、単一用量、または2、3、4ま
たは5用量などの複数用量を毎日投与することができる。
追加の実施形態を、以下の実施例でさらに詳細に開示する。これらは、特許請求の範囲
を限定しようとするものではない。
XRPD分析は、Bruker D8 advanceまたはSeimens D50
00を用いて、サンプルを4°〜50°2θでスキャニングして実施した。Bruker
D8装置を用いた実施形態では、約5mgのサンプルを、XRPDゼロバックグラウン
ドの単一96ウェルプレートサンプル保持器上で穏やかに圧縮した。次いで、サンプルを
、Bruker D8−Discover回折計に透過モードでロードし、以下の実験条
件を用いて分析した。
オペレーター D8−Discover
生データ由来 BRUKERバイナリV3(.RAW)
走査軸 Gonio
開始位置[°2θ] 4.0000
終了位置[°2θ] 49.9800
ステップサイズ[°2θ] 0.0200
走査ステップ時間[s] 39.1393
走査タイプ 連続
オフセット[°2θ] 0.0000
発散スリットタイプ 固定型
発散スリットサイズ[°] 2.0000
試料長さ[mm] 10.00
受光スリットサイズ[mm] 0.1000
測定温度[℃] 25.00
陽極材料 Cu
K−α1[Å] 1.54060
K−α2[Å] 1.54443
K−β[Å] 1.39225
K−A2/K−A1比 0.50000
発電機設定 40mA、40kV
回折計タイプ 不明
回折計数 0
ゴニオメーター半径[mm] 250.00
焦点距離(Dist. Focus)−発散スリット[mm] 91.00
入射ビームモノクロメーター なし
回転 なし
用グリースの薄層を含むスライドガラス上に穏やかに圧縮した。次いでサンプルを反射モ
ードで稼働するSeimens D5000回折計にロードし、回転させながら、以下の
実験条件を用いて分析した。
生データ由来 SiemensバイナリV2(.RAW)
開始位置[°2θ] 3.0000
終了位置[°2θ] 50.000
ステップサイズ[°2θ] 0.0200
走査ステップ時間[s] 0.8
走査タイプ 連続
オフセット[°2θ] 0.0000
発散スリットタイプ 固定型
発散スリットサイズ[°] 1.0000
試料長さ[mm] さまざま
受光スリットサイズ[mm] 0.2000
測定温度[℃] 20.00
陽極材料 Cu
K−α1[Å] 1.54060
K−α2[Å] 1.54443
K−β[Å] 1.39225
K−A2/K−A1比 0.50000(公称)
発電機設定 40mA、40kV
回折計タイプ d5000
回折計数 0
ゴニオメーター半径[mm] 217.50
入射ビームモノクロメーター なし
回折ビームモノクロメーター(黒鉛)
回転 有り
すべての測定を、Mo−Kα放射線で操作するBruker Smart Apex回
折計を用いて実施した。別段の指定のない限り、データは、2θおよびφの3つの別個の
設定で集めた60ω−スキャン10sイメージで得た。
約5mgのサンプルを、アルミ製DSCパン中に量り込み、穴のあいたアルミふた(密
閉せずに)でシールした。次いで、サンプルパンをSeiko DSC6200(冷却器
付き)にロードし、冷却し、25℃で保持した。安定した熱流応答が得られたら、サンプ
ルと標準品を10℃/分の走査速度で約250℃に加熱し、得られる熱流応答をモニター
した。分析する前に、装置を、インジウム参照標準品を用いて温度と熱流について較正し
た。サンプル分析を、熱事象の温度を開始温度の値とするMuse測定ソフトウェアで実
施し、メーカーの仕様書にしたがって測定した。
約5mgのサンプルを、アルミ製パン中に量り込み、熱重量/示差熱同時分析器(DT
A)にロードし、室温で保持した。次いで、サンプルを、10℃/分の速度で25℃から
300℃まで加熱した。その間、サンプル重量の変化を熱事象(DTA)とともにモニタ
ーした。パージガスとして窒素を20cm3/分の流量で使用した。分析する前に、装置
を、100mg参照重量とインジウム参照標準品をそれぞれ用いて温度と熱流について較
正した。
約10mgのサンプルを金網式蒸気収着バランスパンに入れ、Scientific
and Medical Systems(SMS)より入手したDVS−I動的蒸気収
着バランスにロードした。次いで、サンプルを、重量変化が認められなくなるまで0%の
湿度環境に保持して乾燥した。次いで、サンプルを、各ステップで安定重量が達成される
まで(99.5%、ステップが完了するまで)サンプルを保持しながら、10%の増分で
0から90%の相対湿度(RH)の傾斜プロファイルにかけた。収着サイクルが完了した
後、同じ手順を用いてサンプルを乾燥した。サンプルの吸湿特性を測定できるようにする
ために、収着/脱着サイクルの間の重量変化をプロットした。
1H NMRはBruker AC200を用いて実施した。各サンプルのNMRをd
−H2Oで実施し、各サンプルを約5mgの濃度で調製した。L−オルニチンベンゾエー
トおよびL−オルニチンフェニルアセテートについてのNMRスペクトルを、それぞれ図
21および図22に示す。
おおよそ、25mg部のサンプルをバイアルに入れ、適切な溶媒系を5倍の体積増分で
加えた。各添加の間に、その溶解について混合物をチェックし、溶解が明らかでなかった
場合、混合物を50℃に加温し、再度チェックした。溶解が認められるか、または、10
0倍の体積の溶媒が加えられるまでこの手順を続行した。
各溶媒のスラリーを調製し、サンプルを25℃で約48時間振とうさせた。次いで、フ
ィルターを通して各サンプルを取り出し、ろ液を分析用のHPLCバイアルに移した。デ
ータから、各溶媒についてのL−オルニチンフェニルアセテートの溶解度を決定した。
溶解度近似により集めた情報を用いて、サンプルのスラリーを24の選択された溶媒系
で調製した。スラリーを、4時間サイクルで72時間、40℃または25℃での温度サイ
クルにかけた。固体を、何らかの明白な分解の兆候(すなわち、色の変化)がないか目視
でチェックし、分解していなかったら、ろ過により単離した。分析する前に、固体を周囲
条件で約24時間乾燥させた。
急速冷却実験を、サンプルの飽和溶液を、4℃および−21℃の環境で約48時間、2
4の選択された溶媒系中に置いて実施した。固体物質をすべて回収し、分析する前に、固
体を周囲条件で約24時間乾燥させた。
蒸発実験を、周囲条件でサンプルの飽和溶液を自由に蒸発させて実施した。次いで、乾
燥するまで蒸発させた後、固体物質を回収して分析した。
アンチソルベント添加実験を、アンチソルベントをサンプルの飽和溶液に加えて実施し
た。さらなる沈殿が無くなるまで添加を続行し、サンプルを24時間様々な温度、高周囲
温度、4℃または−21℃に調節した。次いで固体を単離し、周囲条件で約24時間かけ
て乾燥して分析した。
高解像度Leicaカメラおよび画像キャプチャソフトウェア(Firecam V.
1.0)を備えたLeica Leitz DMRB偏光型光学顕微鏡を用いて、結晶性
(複屈折)の存在を判定した。別段の言及のない限り、画像はすべて10×対物レンズを
用いて記録した。
銀分析はすべてAgilent7500ce ICP−MSで実施した。
物質を金型(直径12mm)に入れ、液圧プレスで5トンの圧力を約2分間金型にかけ
ることによって、約100mgの各形態を圧縮してディスクにした。溶解装置Sotax
AT7はEP2およびUSP2で適合するものであり、ここでは、パドルを用いて媒体
を攪拌した。各形態を、静止ディスクモード(すなわち、ディスクを時間=0秒の時点で
加え、媒体の底部に沈めた)で、以下のpH条件下、すなわち;1.0、4.5および6
.7で試験した。1cm3の分量の媒体を、溶解ポットから10、20、30、40、5
0、60、70、80および120秒の時点で抜き出し、HPLCでAPI濃度を試験し
た。溶解曲線をプロットし、曲線上の最初の6点または7点から、固有溶解速度曲線を算
出した。すべての試験を37℃、150rpmのパドル速度で実施した。
HPLC−UV 装置詳細
装置: Agilent 1200
カラム: Gemini C18、5μm、150.0×4.6mm
カラム温度: 40℃
移動相A: リン酸緩衝液
移動相B: アセトニトリル
溶出: 勾配法
λ: 210nm
注入量: 10μL
流量: 1mL/分
サンプルを含む溶液の小スポットを、プレートの基底から約1cmの位置に塗布した。
次いでプレートを、メタノール:酢酸エチル(95:5)の混合溶媒を入れたTLC槽(
密封容器)中に浸漬させる。溶媒は毛細管作用によりプレート上を移動しサンプル混合物
と出会い、この混合物は溶解され、混合溶媒によりプレートの上方へ運ばれる。スポット
数を記録し、各スポットについてRf値を算出した。
赤外線分光分析をBruker ALPHA P分光計で実施した。十分な量の物質を
、分光計のプレート上の中心に置き、以下のパラメーターを用いてスペクトルを得た:
分解能: 4cm−1
バックグラウンド走査時間: 16スキャン
サンプル走査時間: 16スキャン
データ収集: 4000〜400cm−1
結果スペクトル: 透過
ソフトウェア: OPUSバージョン6
スラリー(過飽和溶液:溶解がそれ以上認められなくなるまで約250μlのpH溶液お
よび固体を加え、約100mgの固体がスラリー中に存在した)を、各形態について、様
々なpH環境、すなわち;1、4、7、10および13.2で調製した。スラリーを14
日間絶えず振とうさせ、7日目と14日目に測定を行った。各pHについて適切な緩衝液
を調製した。さらに詳細に以下で説明する。
に溶解して0.2M溶液を得ることによって調製した。続いて、67mlの0.2M塩酸
(これは5M溶液から調製した;10mlを40mlの脱イオン水に加えて1M溶液を得
、これをさらに希釈した;20mlを80mlの脱イオン水に加えて所定の0.2M溶液
を得た)を加えて所望のpHを得た。
水に溶解して0.1M溶液を得ることによって調製した。
脱イオン水に溶解して0.1M溶液を得ることによって調製した。続いて、29.1ml
の0.1M水酸化ナトリウム(これは1M溶液から調製した;5mlを45mlの脱イオ
ン水に加えて所定の0.1M溶液を得た)を加えて所望のpHを得た。
オン水に溶解して0.05M溶液を得ることによって調製した。続いて、10.7mlの
0.1M水酸化ナトリウム(これは1M溶液から調製した;5mlを45mlの脱イオン
水に加えて所定の0.1M溶液を得た)を加えて所望のpHを得た。
オン水に溶解して0.2M溶液を得ることによって調製した。続いて、66mlの0.2
M水酸化ナトリウム(これは1M溶液から調製した;20mlを80mlの脱イオン水に
加えて所定の0.2M溶液を得た)を加えて、pHを13にした。次いで1M水酸化ナト
リウムを滴下して所望のpHを得た。
L−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液に、上記したような温度サイクル、急速
冷却、蒸発またはアンチソルベント添加を施した。沈殿物をPLMおよびXRPDで分析
して結晶形態(もしあれば)を判定した。結果を表5にまとめる。
およびVIは酢酸の溶液から得られ、NMR結果よりこれらの例がL−オルニチン酢酸塩
であることが確認された。その一方、試験540〜611では、もともとエタノールアン
チソルベントを添加して単離したL−オルニチンフェニルアセテートのサンプルを用いた
。これらの例の多くは、エタノール溶媒和物である形態Iをもたらした。したがって、こ
れらのサンプルは、もともと残留エタノールを含んでいたと考えられる。したがって、も
とのサンプルが残留エタノールを含んでいない場合、形態Iは特定の条件についてそれを
再現することはできない。
形態I、IIおよびIIIについての固有溶解速度を1.0、4.5および6.7のpH条
件で測定した。結果を下記表6に再現する。それぞれの場合、3分未満で完全な溶解が達
成された。驚くべきことに、形態IIについては、pHとともに固有溶解速度が増大するp
H依存性が観察された。これに対して、形態IおよびIIIは、pHとは独立した速度で溶
解するようである。
上記に開示した方法にしたがって、L−オルニチンフェニルアセテートの溶解度の概略
値を得た。24の溶媒系を試験した:1,4ジオキサン、1−ブタノール、エタノール、
アセトン、ベンゾニトリル、シクロヘキサン、DCM、DMSO、EtOAc、ヘプタン
、IPA、IPA(1%H2O)、MeCN、MeCn(1%H2O)、MEK、MeO
Ac、メタノール、MIBK、ニトロメタン、THF、THF(1%H2O)、トルエン
および水。L−オルニチンフェニルアセテートは、水への溶解性を示したが、L−オルニ
チンフェニルアセテートは、残りの溶媒系にはほぼ不溶性であった。
濃度をHPLCで分析した。結果はL−オルニチンフェニルアセテートの溶解度が約1.
072mg/mLであることを示す。
SOおよびIPAについても実施した。これらの結果を表7にまとめる。
フェニルアセテートを沈殿させるのに適していることを示している。これに対して、測定
可能な溶解度を有する溶媒は、結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートを沈殿させ
るのには好都合ではない。
テートの溶解度を測定した。結果を表8に示す。
約8.4g(0.049モル)のL−オルニチンHClを42mLのH2Oに溶解させ
、別途、約11.4gの安息香酸銀を57mLのDMSOに溶解させた。続いて、安息香
酸銀溶液をL−オルニチンHCl溶液に加えた。2つの混合物を一緒にすると発熱的沈殿
により、中間体のクリーム状白色固体(AgCl)が得られた。固体を真空ろ過により除
去すると、ろ液(溶液中のL−オルニチンベンゾエート)が得られた。200mLのIP
Aをろ液に加え、混合物を4℃に冷却した。約3時間後に結晶性固体(L−オルニチンベ
ンゾエート)が沈澱した。これを真空ろ過により単離した。収率:60%
、約4.4gの酢酸フェニルナトリウムを22mLのH2Oに溶解した。続いて、酢酸フ
ェニルナトリウム溶液をL−オルニチンベンゾエート溶液に加え、約10分間攪拌した。
約240mLのIPA(8:2 IPA:H2O)を加え、溶液を30分間攪拌し、次い
で4℃に冷却した。4℃で約3時間後に結晶性固体が沈澱した(L−オルニチンフェニル
アセテート)。真空ろ過により沈殿物を単離し、48〜144mLのIPAで洗浄した。
収率:57%。
L−オルニチンフェニルアセテートの2つの別個のバッチを以下のようにして調製した
。
266kgのDMSOに溶解した102Kgの安息香酸銀を室温で2時間以内に加えた。
最初に、激しい発熱が観察され、塩化銀が沈澱してきた。次いで、溶液を含む受器を、反
応マスに加えた14KgのDMSOで洗浄した。生成した塩化銀を除去するために、反応
マスを、10kgのセライト(Celite)と1mmのGAFフィルターで作製したレンズフ
ィルターでろ過した。ろ過後、フィルターを追加の75kgの水で洗浄した。次いで反応
マスを35±2℃で加熱し、80kgの酢酸フェニルナトリウムを加えた。この時点で、
反応マスを35±2℃で少なくとも30分間攪拌した。
えた。次いで反応マスを6時間以内に0±3℃に冷却し、1時間攪拌し、次いで生成物を
遠心分離機で単離した。
かけて乾燥して約75kgのL−オルニチンフェニルアセテートを得た。収率:63.2
5。表9に最終生成物に関する測定をまとめる。
実施例5からのバッチ2は多量の銀(157ppm)を示した。したがって、銀含量を
低減させるための手順を試験した。9つの試行を実施した;それぞれ概略、バッチ2から
の約20gのL−オルニチンフェニルアセテートを1.9部の水に溶解するステップと、
次いで10.8部のIPAを加えるステップを含む。結晶形態はろ過により0℃で単離し
た。
またはSMOPEX112をその水溶液に加え、2時間攪拌した。捕捉剤は、銀含量を1
26ppm未満に低減することはできなかった。その一方、他の試行では上記に開示した
一般条件を施して銀含量は179ppmに減少した。さらに他の試行では、L−オルニチ
ンフェニルアセテートを、結晶化させるのではなく、IPAの溶液中にスラリー化した。
この試行でも銀含量を144ppm未満に低減することはできなかった。
せた。次いで沈殿物を の前にろ過により除去した。3つの試行は:(1)20℃で1
.0gの0.33%HCl;(2)30℃で1.0gの0.33%HCl;および(3)
20℃で0.1gの3.3%HClを加えることを含んだ。3つの試行により、銀含量は
それぞれ30ppm、42ppmおよび33ppmに低減され、各試行により90%超の
L−オルニチンフェニルアセテートが得られた。したがって、HClの添加は、残留する
銀の量を低減させるのに効果的であった。
[実施例6]
一般的手順として、L−オルニチン塩酸塩を溶媒に懸濁させた。次いで反応マスを加熱
し、塩基、ナトリウムメトキシドを加えた。NaClが生成し、これをろ過により系から
除去した。反応マスを冷却し、L−オルニチンフェニルアセテートを生成させるためにモ
ル当量のフェニル酢酸を反応マスに加えた。最終生成物を単離し、洗浄し乾燥した。この
プロセスについての試行のまとめを表10に示す。
)を示すことが分かった。これは同様の量のナトリウムを含むと推定される。試行2、4
および5についての収率は約50%であった。
形態I、IIおよびIIIのサンプルを高い温度で保存した。指定した条件の概要を表11
に示す。600psiに真空をかけて減圧を達成した。その物質のいかなる変化も測定す
るため、最終組成物をXRPD、NMR、IRおよびHPLCにより試験した。
での形態IおよびIIと比べてより顕著な化学的分解を示す。その一方、形態IIIは形態II
に転移し、真空をかけないで、120℃で実質的な化学的分解を示す。
は真空をかけないで、120℃で実質的な化学的分解を示す。したがって、形態Iからの
転移は、形態IIと同じような化学的安定性を示さない。これは、その物質が容易に形態II
に転移することを考慮すると驚くべきことである。
形態IIは最も安定な形態である。その一方、形態IIIは形態Iより安定であるがどちら形
態も、真空をかけないで、120℃で実質的な化学的分解を示す。
12にまとめる。それぞれの分解物質は、1.9、2.2、2.4および2.7の相対保
持時間(RRT)で共通ピークを示す。これは、様々な形態について分解経路が共通して
いることを示唆している。
形態I、IIおよびIIIのサンプルを、100%酸素環境中に7日間または14日間保存
し、NMRおよびIRで分析した。結果は、形態IおよびIIが14日後でも分解の兆候を
見せていないことを立証している。IR結果だけは形態IIIについて7日間で完了した。
これらの結果は有意の分解が認められないことを確認するものである。すべてのサンプル
についてのTLC結果は、類似したRf値を有する単一スポットを示した。
形態I、IIおよびIIIのサンプルを紫外線(UV)照射に7日間または14日間曝露し
た。CAMAGユニバーサルUVランプで、サンプルに、254mμの設定で照射した。
NMRおよびIR結果では、14日後で形態IおよびIIの分解は認められない。同様に
、形態IIIは、NMRおよびIRで測定して7日後で分解は認められない。すべてのサン
プルについてのTLC結果は、類似したRf値を有する単一スポットを示した。
形態I、IIおよびIIIのスラリーを、水を用いて生成させ、pH値を1.0、4.0、
7.0、10.0および13.2に調節した。スラリーを7日間または14日間保存し、
次いで固体をろ過により除去した。すべてのサンプルにおいて形態Iは形態IIに転移し
た。NMRおよびIR結果は、形態IおよびIIが様々なpHで14日間でも分解しなかっ
たことを示しており、同様にHPLC結果は、これらのサンプルについて約98%以上の
純度であることを示している。NMRおよびIR結果によって、形態IIIも7日後、やは
り分解していないことが示された。HPLC試験は約95%以上の純度を示しているが、
IR結果は7日間の試験で形態IIIが形態IIに転換したことを示している。すべてのサン
プルについてのTLC結果は、類似したRf値を有する単一スポットを示した。
形態I、IIおよびIIIのサンプルに、Moore液圧プレスを用いて3トンの力を約9
0分間かけた。得られた錠剤の質量、直径および厚さを測定して密度を求めた。錠剤を、
NMRおよびIRによっても分析した。形態Iは、1.197kg/m3の密度を有する
形態IIの組成物に転移した。形態IIは転移を示さず、1.001kg/m3の最終密度
を有した。最後に、形態IIIは転移を示さず、1.078kg/m3の最終密度を有した
。
25mgのL−オルニチンHClを5倍体積のH2Oに溶解し、次いで過剰の酢酸(約
5倍体積)を加えてスラリーを生成させた。スラリーを、25℃から40℃の温度サイク
ルに、4時間ごとに約3日間かける。1当量のフェニル酢酸(L−オルニチンに対して)
を加え、約4〜6時間攪拌する(場合により加熱して)。アンチソルベントとしてIPA
を用い、70:30(IPA:H2O)の比を得るのに十分な量加える。真空ろ過により
単離し、80℃で約4〜8時間乾燥して残留酢酸を除去する。
Claims (96)
- 結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物。
- 前記結晶形態が、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°およ
び24.1°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線
回折パターンを示す、請求項1に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°およ
び24.1°2θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線
回折パターンを示す、請求項2に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°およ
び24.1°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項2及び
3のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が約202℃の融点を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成
物。 - 前記結晶形態が、およそ以下の結晶パラメーター、すなわち:
単位格子寸法:a=6.594(2)Å、b=6.5448(18)Å、c=31.63
2(8)Å、α=90°、β=91.12(3)°、γ=90°;
結晶系:単斜晶系;および
空間群:P21を有する単結晶X線結晶学的解析結果を示す、請求項1〜5のいずれか一
項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が式[C5H13N2O2][C8H7O2]で表される、請求項1〜6
のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°
2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターン
を示す、請求項1に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°
2θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターン
を示す、請求項8に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°
2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項8及び9のいずれか
一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が水および/またはエタノール分子を含む、請求項1および8〜10のい
ずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、熱重量分析で測定して約11重量%の前記分子を含む、請求項11に
記載の組成物。 - 前記結晶形態が、示差走査熱量測定により約35℃での吸熱を含むと特徴づけられる、
請求項1および8〜12のいずれか一項に記載の組成物。 - 約203℃での融点をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、およそ以下の結晶パラメーター、すなわち:
単位格子寸法:a=5.3652(4)Å、b=7.7136(6)Å、c=20.96
02(18)Å、α=90°、β=94.986(6)°、γ=90°;
結晶系:単斜晶系;および
空間群:P21を有する単結晶X線結晶学的解析結果を示す、請求項1および8〜14の
いずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2Oで表さ
れる、請求項1および8〜15のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°およ
び24.8°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線
回折パターンを示す、請求項1に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°およ
び24.8°2θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線
回折パターンを示す、請求項17に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°およ
び24.8°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項17及
び18のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、示差走査熱量測定により約40℃での吸熱を含むと特徴づけられる、
請求項1および17〜19のいずれか一項に記載の組成物。 - 約203℃での融点をさらに含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7
°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パター
ンを示す、請求項1に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7
°2θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パター
ンを示す、請求項22に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7
°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項23に記載の組成
物。 - 前記結晶形態が、示差走査熱量測定により約174℃での吸熱を含むと特徴づけられる
、請求項1および22〜24のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が約196℃の融点を有する、請求項25に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物
。 - 少なくとも約50重量%の結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテート塩;および
少なくとも約0.01重量%の安息香酸またはその塩
を含む組成物。 - 少なくとも約0.10重量%の安息香酸またはその塩を含む、請求項28に記載の組成
物。 - 5重量%以下の安息香酸またはその塩を含む、請求項28及び29のいずれか一項に記
載の組成物。 - 1重量%以下の安息香酸またはその塩を含む、請求項28及び29のいずれか一項に記
載の組成物。 - 少なくとも10ppmの銀をさらに含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組
成物。 - 少なくとも20ppmの銀をさらに含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組
成物。 - 少なくとも25ppmの銀をさらに含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組
成物。 - 600ppm以下の銀を含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 100ppm以下の銀を含む、請求項32〜34のいずれか一項に記載の組成物。
- 65ppm以下の銀を含む、請求項32〜34のいずれか一項に記載の組成物。
- 水中で50mg/mLの前記組成物が体液と等張性である、請求項32〜37のいずれ
か一項に記載の組成物。 - 等張液が、約280〜約330mOsm/kgの範囲の浸透圧重量モル濃度を有する、
請求項38に記載の組成物。 - 約1.1〜約1.3kg/m3の範囲の密度を有する、請求項32〜39のいずれか一
項に記載の組成物。 - L−オルニチン塩、安息香酸塩および溶媒を混合して中間溶液を生成させるステップと
;
酢酸フェニルを前記中間溶液と混合するステップと;
少なくとも70重量%の結晶性L−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を単離す
るステップと
を含むL−オルニチンフェニルアセテート塩の製造方法。 - 前記酢酸フェニルを混合する前に、前記中間溶液から塩の少なくとも一部を除去するス
テップであって、前記塩がL−オルニチン塩ではないステップをさらに含む、請求項41
に記載の方法。 - 前記塩の少なくとも一部を除去する前に、塩酸を加えるステップをさらに含む、請求項
42に記載の方法。 - 前記L−オルニチン、安息香酸塩および溶媒を混合するステップが:
L−オルニチン塩を水に分散して第1の溶液を生成させるステップと;
安息香酸塩をDMSOに分散して第2の溶液を生成させるステップと;
前記第1の溶液と前記第2の溶液を混合して前記溶液を生成させるステップと
を含む請求項41及び42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記組成物が少なくとも約0.10重量%の安息香酸塩を含む、請求項41〜44のい
ずれか一項に記載の方法。 - 前記組成物が5重量%以下の安息香酸塩を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記組成物が1重量%以下の安息香酸塩を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記L−オルニチン塩がL−オルニチン塩酸塩である、請求項41〜47のいずれか一
項に記載の方法。 - 前記安息香酸塩が安息香酸銀である、請求項41〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも10ppmの銀をさらに含む、請求項49に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも20ppmの銀を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも25ppmの銀を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記組成物が600ppm以下の銀を含む、請求項49〜52のいずれか一項に記載の
方法。 - 前記組成物が100ppm以下の銀を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記組成物が65ppm以下の銀を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記酢酸フェニルがアルカリ金属塩中にある、請求項41〜55のいずれか一項に記載
の方法。 - 前記アルカリ金属塩が酢酸フェニルナトリウムである、請求項56に記載の方法。
- 前記組成物が100ppm以下のナトリウムを含む、請求項57に記載の方法。
- 前記組成物が20ppm以下のナトリウムを含む、請求項58に記載の方法。
- 前記L−オルニチンがハライド塩中にある、請求項41〜59のいずれか一項に記載の
方法。 - 前記ハライド塩がL−オルニチン塩酸塩である、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物が0.1重量%以下のクロリドを含む、請求項61に記載の方法。
- 前記組成物が0.01重量%以下のクロリドを含む、請求項62に記載の方法。
- 請求項41〜63のいずれか一項に記載の方法によって得られる組成物。
- 少なくとも中間塩が沈澱するまで、L−オルニチン塩を含む溶液のpH値を増大させる
ステップであって、前記中間塩がL−オルニチン塩でないステップと;
中間塩を前記溶液から単離するステップと;
フェニル酢酸を前記溶液と混合するステップと;
L−オルニチンフェニルアセテート塩を前記溶液から単離するステップと
を含むL−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法。 - pH値を少なくとも8.0まで増大させる、請求項65に記載の方法。
- pH値を少なくとも9.0まで増大させる、請求項66に記載の方法。
- pH値を増大させるステップが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメト
キシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ジブチルアミン、
トリプタミン、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ブチルリチウム、エチルマグネシ
ウムブロミドまたはその組合せからなる群から選択されるpH調節剤を添加するステップ
を含む、請求項65〜67のいずれか一項に記載の方法。 - 治療有効量の結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテート塩を投与することによって
、対象の高アンモニア血症を治療または改善する方法。 - 前記結晶形態を経口で投与する、請求項69に記載の方法。
- 前記結晶形態が形態I、形態II、形態III、形態Vからなる群から選択され:
前記形態Iが、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°2θ
において特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示し;
前記形態IIが、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および
24.1°2θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示し;
前記形態IIIが、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°およ
び24.8°2θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示し;
前記形態Vが、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7°2
θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項69および70のい
ずれか一項に記載の方法。 - 前記結晶形態が形態Iである、請求項71に記載の方法。
- 前記結晶形態が形態IIである、請求項71に記載の方法。
- 前記結晶形態が形態IIIである、請求項71に記載の方法。
- 前記結晶形態が形態Vである、請求項71に記載の方法。
- 形態I、形態II、形態IIIおよび形態Vからなる群から選択される少なくとも2つの結
晶形態を投与する、請求項71に記載の方法。 - 前記少なくとも2つの結晶形態をほぼ同じ時間に投与する、請求項76に記載の方法。
- 前記結晶形態を日に1〜3回投与する、請求項71〜77のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記治療有効量が約500mg〜約50gの範囲である、請求項71〜78のいずれか
一項に記載の方法。 - 前記対象が、肝性脳症を有することが特定されている、請求項71〜79のいずれか一
項に記載の方法。 - 前記対象が、高アンモニア血症を有することが特定されている、請求項71〜79のい
ずれか一項に記載の方法。 - L−オルニチン塩、銀酢酸フェニルおよび溶媒を混合して溶液を生成させるステップで
あって、前記L−オルニチン塩がアルカリ金属塩であるステップと;
L−オルニチンフェニルアセテートを前記溶液から単離するステップと
を含むL−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法。 - 治療有効量の、L−オルニチンフェニルアセテートを含む溶液を静脈内に投与すること
を含む高アンモニア血症を治療または改善する方法であって、前記治療有効量が、500
mL以下の前記溶液を含む方法。 - 前記溶液が、少なくとも約25mg/mLのL−オルニチンフェニルアセテートを含む
、請求項83に記載の方法。 - 前記溶液が、少なくとも約40mg/mLのL−オルニチンフェニルアセテートを含む
、請求項83及び84のいずれか一項に記載の方法。 - 前記溶液が、300mg/mL以下を含む、請求項83〜85のいずれか一項に記載の
方法。 - 前記溶液が体液と等張性である、請求項83〜86のいずれか一項に記載の方法。
- L−オルニチンフェニルアセテートを圧縮する方法であって、準安定型のL−オルニチ
ンフェニルアセテートに圧力を印加して相変化を誘発するステップを含む方法。 - 前記準安定型が無定形である、請求項88に記載の方法。
- 前記準安定型が、約4.9°、17.4、13.2°、20.8°および24.4°2
θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを
示す、請求項88に記載の方法。 - 圧力を、予め決められた時間印加する、請求項88〜90のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記予め決められた時間が約1秒以下である、請求項91に記載の方法。
- 前記圧力が少なくとも約500psiである、請求項88〜92のいずれか一項に記載
の方法。 - 前記相変化が、圧力を印加した後、約1.1〜約1.3kg/m3の範囲の密度を有す
る組成物をもたらす、請求項88〜93のいずれか一項に記載の方法。 - 前記相変化が、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および
24.1°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回
折パターンを示す組成物をもたらす、請求項88〜94のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項88〜95のいずれか一項に記載の方法にしたがって調製された組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16667609P | 2009-04-03 | 2009-04-03 | |
US61/166,676 | 2009-04-03 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016237164A Division JP6328737B2 (ja) | 2009-04-03 | 2016-12-07 | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020003346A Division JP7086118B2 (ja) | 2009-04-03 | 2020-01-14 | L-オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018138575A true JP2018138575A (ja) | 2018-09-06 |
JP6647336B2 JP6647336B2 (ja) | 2020-02-14 |
Family
ID=42828717
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012503725A Active JP6144488B2 (ja) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP2015031199A Active JP6010154B2 (ja) | 2009-04-03 | 2015-02-20 | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP2016237164A Active JP6328737B2 (ja) | 2009-04-03 | 2016-12-07 | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP2018079490A Active JP6647336B2 (ja) | 2009-04-03 | 2018-04-18 | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP2020003346A Active JP7086118B2 (ja) | 2009-04-03 | 2020-01-14 | L-オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP2022049427A Pending JP2022088504A (ja) | 2009-04-03 | 2022-03-25 | L-オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012503725A Active JP6144488B2 (ja) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP2015031199A Active JP6010154B2 (ja) | 2009-04-03 | 2015-02-20 | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP2016237164A Active JP6328737B2 (ja) | 2009-04-03 | 2016-12-07 | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020003346A Active JP7086118B2 (ja) | 2009-04-03 | 2020-01-14 | L-オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP2022049427A Pending JP2022088504A (ja) | 2009-04-03 | 2022-03-25 | L-オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8173706B2 (ja) |
EP (4) | EP2413924B1 (ja) |
JP (6) | JP6144488B2 (ja) |
KR (6) | KR20220067001A (ja) |
CN (3) | CN106810464B (ja) |
AU (1) | AU2010232521B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1013657A2 (ja) |
CA (5) | CA2757373C (ja) |
CY (1) | CY1119843T1 (ja) |
DK (3) | DK2413924T3 (ja) |
EA (2) | EA034409B1 (ja) |
ES (3) | ES2652187T3 (ja) |
HK (1) | HK1248558A1 (ja) |
HR (2) | HRP20221232T8 (ja) |
HU (2) | HUE035921T2 (ja) |
IL (2) | IL215449B (ja) |
LT (2) | LT2413924T (ja) |
MX (3) | MX2020009699A (ja) |
NO (1) | NO2413924T3 (ja) |
NZ (3) | NZ595706A (ja) |
PL (2) | PL3686183T3 (ja) |
PT (2) | PT3686183T (ja) |
SG (3) | SG174982A1 (ja) |
SI (1) | SI2413924T1 (ja) |
WO (1) | WO2010115055A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201107189B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020100624A (ja) * | 2009-04-03 | 2020-07-02 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2537974T3 (es) | 2004-11-26 | 2015-06-16 | Ucl Business Plc | Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática |
ES2517340T3 (es) | 2009-06-08 | 2014-11-03 | Ucl Business Plc | Tratamiento de la hipertensión portal usando L-ornitina y fenilacetato |
US8068011B1 (en) | 2010-08-27 | 2011-11-29 | Q Street, LLC | System and method for interactive user-directed interfacing between handheld devices and RFID media |
WO2012048043A1 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
CN102993037B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-03-04 | 南京工业大学 | 一种l-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法 |
CN105481725B (zh) * | 2014-09-18 | 2019-01-22 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法 |
KR20230018526A (ko) | 2014-11-24 | 2023-02-07 | 유씨엘 비즈니스 리미티드 | 암모니아-저감 치료를 이용한 간성상세포 활성화와 연관된 질병의 치료 |
US20160338982A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-11-24 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of l-ornithine phenylacetate |
CA2995823A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
AU2016325556B2 (en) * | 2015-09-25 | 2023-02-16 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
WO2017083758A1 (en) * | 2015-11-13 | 2017-05-18 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulation of l-ornithine phenylacetate |
US11219611B2 (en) * | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
KR20200024145A (ko) * | 2017-05-11 | 2020-03-06 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법 |
CN111295187A (zh) | 2017-08-14 | 2020-06-16 | 胺细拉健康公司 | 用于治疗肝脏疾病的氨基酸组合物 |
EP3810123A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Axcella Health Inc. | Compositions and methods for the treatment of fat infiltration in muscle |
CN110707221B (zh) * | 2019-09-25 | 2023-09-01 | 北京大学深圳研究生院 | 氨基酸离子液体在制备钙钛矿光电器件中钙钛矿层的应用 |
EP4045028A4 (en) * | 2019-10-16 | 2023-11-08 | Ocera Therapeutics, Inc. | DOSAGE AND USES OF ORNITHINE PHENYLACETATE FOR THE TREATMENT OF HYPERAMMONEMIA |
WO2023240081A1 (en) * | 2022-06-06 | 2023-12-14 | Yale University | Treatment, amelioration, and/or prevention of inflammatory and autoimmune diseases |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB965637A (en) | 1962-04-23 | 1964-08-06 | Tanabe Seiyaku Co | L-ornithine l-aspartate |
NL302572A (ja) | 1962-12-27 | |||
GB1067742A (en) | 1963-09-16 | 1967-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate |
ZA716628B (en) | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
FR2113774A1 (en) | 1970-11-13 | 1972-06-30 | Roques Ets | Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides |
US4100293A (en) | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
US3950529A (en) | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
US4320146A (en) | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
US4352814A (en) | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
US5139981A (en) | 1987-06-24 | 1992-08-18 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Process for preparing silver(I)-exchanged resins |
JP2522034B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
JPH03273578A (ja) | 1990-03-23 | 1991-12-04 | Ricoh Co Ltd | 対物レンズクリーニング装置 |
US5591613A (en) | 1990-07-02 | 1997-01-07 | Degussa Aktiengesellschaft | Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine |
DE4020980C1 (ja) * | 1990-07-02 | 1991-09-26 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 2001-01-22 | 味の素株式会社 | 肝炎治療薬 |
US5767086A (en) | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
ES2102210T3 (es) | 1992-09-09 | 1997-07-16 | Fisons Plc | Envase para medicamentos. |
US5571783A (en) | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
JP3273578B2 (ja) | 1993-09-21 | 2002-04-08 | 第一化学薬品株式会社 | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 |
US5840891A (en) | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
IL116674A (en) | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
AU2251897A (en) | 1996-02-13 | 1997-09-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Method of treating liver disorders |
ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
US6258849B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
AU4778700A (en) | 1999-05-21 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Liver function controlling agents |
US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
JP3211824B1 (ja) | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
EP1374863B1 (en) | 2001-03-15 | 2009-09-02 | Riken | Amino acid compositions for ameliorating liver failure |
US6503530B1 (en) | 2001-11-01 | 2003-01-07 | Chunghee Kimberly Kang | Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism |
US20030105104A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
US20030195255A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
US20040229948A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
CN1383815A (zh) | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
US20040152784A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-08-05 | Special Products Limited | Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia |
JPWO2004019928A1 (ja) | 2002-08-30 | 2005-12-15 | 味の素株式会社 | 肝疾患治療剤 |
US20050059150A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Environments that maintain function of primary liver cells |
MXPA03009902A (es) * | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
WO2005082023A2 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
EP1744770A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
JP2008511611A (ja) | 2004-08-30 | 2008-04-17 | ルナメツド・インコーポレーテツド | 治療用4−フェニル酪酸制御放出製剤 |
ES2537974T3 (es) * | 2004-11-26 | 2015-06-16 | Ucl Business Plc | Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática |
GB0426141D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
WO2007058634A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Diagen Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for their preparation, especially industrial preparation, and their use in the therapy of hypertension |
SG174982A1 (en) | 2009-04-03 | 2011-11-28 | Ocera Therapeutics Inc | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
AU2015221466B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-02-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
CA2763894A1 (en) | 2009-06-02 | 2011-01-13 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy |
ES2517340T3 (es) | 2009-06-08 | 2014-11-03 | Ucl Business Plc | Tratamiento de la hipertensión portal usando L-ornitina y fenilacetato |
AU2014250643B2 (en) | 2009-06-08 | 2016-07-14 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
JP2011236160A (ja) | 2010-05-11 | 2011-11-24 | Shinshu Univ | 非アルコール性肝疾患治療薬 |
WO2012048043A1 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
LT2922576T (lt) | 2012-11-21 | 2018-02-12 | Horizon Therapeutics, Llc | Azotą surišančių vaistų, skirtų kepenų encefalopatijos gydymui, skyrimo ir įvertinimo būdai |
KR20230018526A (ko) | 2014-11-24 | 2023-02-07 | 유씨엘 비즈니스 리미티드 | 암모니아-저감 치료를 이용한 간성상세포 활성화와 연관된 질병의 치료 |
US20160338982A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-11-24 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of l-ornithine phenylacetate |
CA2995823A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
-
2010
- 2010-04-01 SG SG2011071164A patent/SG174982A1/en unknown
- 2010-04-01 AU AU2010232521A patent/AU2010232521B2/en active Active
- 2010-04-01 CA CA2757373A patent/CA2757373C/en active Active
- 2010-04-01 CN CN201710053850.1A patent/CN106810464B/zh active Active
- 2010-04-01 SI SI201031596T patent/SI2413924T1/en unknown
- 2010-04-01 PT PT201613064T patent/PT3686183T/pt unknown
- 2010-04-01 NZ NZ595706A patent/NZ595706A/en unknown
- 2010-04-01 KR KR1020227016294A patent/KR20220067001A/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 LT LTEP10759442.6T patent/LT2413924T/lt unknown
- 2010-04-01 BR BRPI1013657A patent/BRPI1013657A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-04-01 EP EP10759442.6A patent/EP2413924B1/en active Active
- 2010-04-01 KR KR1020217004211A patent/KR102399540B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 KR KR1020187008530A patent/KR101975726B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 EP EP22185562.0A patent/EP4101838A1/en active Pending
- 2010-04-01 MX MX2020009699A patent/MX2020009699A/es unknown
- 2010-04-01 EP EP20161306.4A patent/EP3686183B1/en active Active
- 2010-04-01 HR HRP20221232TT patent/HRP20221232T8/hr unknown
- 2010-04-01 SG SG10201406300YA patent/SG10201406300YA/en unknown
- 2010-04-01 DK DK10759442.6T patent/DK2413924T3/en active
- 2010-04-01 MX MX2011010262A patent/MX2011010262A/es active IP Right Grant
- 2010-04-01 SG SG10202010988WA patent/SG10202010988WA/en unknown
- 2010-04-01 EA EA201500650A patent/EA034409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 ES ES10759442.6T patent/ES2652187T3/es active Active
- 2010-04-01 EP EP17185173.6A patent/EP3263100B1/en active Active
- 2010-04-01 CA CA2998434A patent/CA2998434C/en active Active
- 2010-04-01 NZ NZ619235A patent/NZ619235A/en unknown
- 2010-04-01 MX MX2014008993A patent/MX356608B/es unknown
- 2010-04-01 PL PL20161306.4T patent/PL3686183T3/pl unknown
- 2010-04-01 DK DK20161306.4T patent/DK3686183T3/da active
- 2010-04-01 CN CN201080021311.6A patent/CN102421432B/zh active Active
- 2010-04-01 KR KR1020117026256A patent/KR101844605B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 NO NO10759442A patent/NO2413924T3/no unknown
- 2010-04-01 CN CN201410392027.XA patent/CN104230730B/zh active Active
- 2010-04-01 CA CA3077846A patent/CA3077846C/en active Active
- 2010-04-01 LT LTEP20161306.4T patent/LT3686183T/lt unknown
- 2010-04-01 KR KR1020207016586A patent/KR102217081B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 ES ES17185173T patent/ES2791524T3/es active Active
- 2010-04-01 PL PL10759442T patent/PL2413924T3/pl unknown
- 2010-04-01 CA CA2998344A patent/CA2998344C/en active Active
- 2010-04-01 PT PT107594426T patent/PT2413924T/pt unknown
- 2010-04-01 JP JP2012503725A patent/JP6144488B2/ja active Active
- 2010-04-01 DK DK17185173.6T patent/DK3263100T3/da active
- 2010-04-01 NZ NZ708458A patent/NZ708458A/en unknown
- 2010-04-01 CA CA3205755A patent/CA3205755A1/en active Pending
- 2010-04-01 HU HUE10759442A patent/HUE035921T2/en unknown
- 2010-04-01 EA EA201171216A patent/EA023051B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 KR KR1020197012203A patent/KR102123243B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 WO PCT/US2010/029708 patent/WO2010115055A1/en active Application Filing
- 2010-04-01 HU HUE20161306A patent/HUE060371T2/hu unknown
- 2010-04-01 ES ES20161306T patent/ES2928586T3/es active Active
- 2010-04-02 US US12/753,763 patent/US8173706B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-30 ZA ZA2011/07189A patent/ZA201107189B/en unknown
- 2011-10-02 IL IL215449A patent/IL215449B/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-03-30 US US13/436,642 patent/US8492439B2/en active Active
-
2013
- 2013-07-08 US US13/937,107 patent/US8785498B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-09 US US14/299,940 patent/US9034925B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-20 JP JP2015031199A patent/JP6010154B2/ja active Active
- 2015-05-18 US US14/715,481 patent/US9604909B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-07 JP JP2016237164A patent/JP6328737B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-24 US US15/469,359 patent/US10173964B2/en active Active
- 2017-12-19 HR HRP20171962TT patent/HRP20171962T1/hr unknown
- 2017-12-20 CY CY20171101334T patent/CY1119843T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-18 JP JP2018079490A patent/JP6647336B2/ja active Active
- 2018-06-27 HK HK18108291.9A patent/HK1248558A1/zh unknown
- 2018-07-17 US US16/037,655 patent/US10550069B2/en active Active
- 2018-12-18 IL IL263784A patent/IL263784A/en unknown
-
2020
- 2020-01-14 JP JP2020003346A patent/JP7086118B2/ja active Active
- 2020-01-31 US US16/778,696 patent/US11161802B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-01 US US17/516,591 patent/US20220162155A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-25 JP JP2022049427A patent/JP2022088504A/ja active Pending
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
メキシコ公開特許03009902号公報, JPN7014001418, 3 May 2005 (2005-05-03), ISSN: 0004020042 * |
実験化学講座(続)2 分離と精製, JPN6009058003, 25 January 1967 (1967-01-25), pages 159 - 162, ISSN: 0004020047 * |
小嶌隆史: "医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して", 薬剤学, vol. 68, no. 5, JPN6009053757, 1 September 2008 (2008-09-01), pages 344 - 349, ISSN: 0004020043 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004020045 * |
松岡正邦: "有機物の結晶化技術の高度化−粒径,形態,多形,純度の制御−", PHARM TECH JAPAN, vol. 第19巻, 第6号, JPN6009053754, 1 May 2003 (2003-05-01), pages 91 - 101, ISSN: 0004020044 * |
社団法人日本化学会, 実験化学ガイドブック, vol. 第3刷, JPN6008055044, 1992, pages 130 - 131, ISSN: 0004020046 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020100624A (ja) * | 2009-04-03 | 2020-07-02 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
JP7086118B2 (ja) | 2009-04-03 | 2022-06-17 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | L-オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6328737B2 (ja) | L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 | |
AU2015221466B2 (en) | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180426 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190423 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190904 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191224 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6647336 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |