JP2018118975A - テトラサイクリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年8月31日に出願された米国仮特許出願第61/695,947号の利益を主張するものである。上記出願の全教示内容が、参照により本明細書に援用される。
〔1〕構造式(I):
(式中:
Xが、NおよびC(R2)から選択され;
R1、R2、R3、R5およびR6の各々が、独立して、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、−C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;または
R1およびR2が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;または
R2およびR3が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R4が、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
R4’が、水素、−(C2〜C6アルキル)、S(O)1〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−C(O)−(C1〜C6アルキル)−NRDREから選択され;または
R4およびR4’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4〜8員環を形成し;
R6’が、水素、−(C1〜C6アルキル)および−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
各RAが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RBおよび各RB’が、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)から選択され;
各RCが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリルおよび−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
各RDおよび各REが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、
ここで:
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、=O、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され;
R6’、RA、またはRCの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、1つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、RFで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
各RFが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C1〜C6ヒドロキシアルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−NRBRB’および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、R6’の任意のシクロアルキル部分、またはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4フルオロアルキル、=O、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、および−N(C1〜C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6の任意のヘテロシクリル置換基が、−C1〜C4アルキル、または−S(O)1〜2−(C1〜C4アルキル)で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される)で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であって;
前記化合物が:
または上記のいずれかの塩以外である化合物またはその薬学的に許容できる塩、
〔2〕Xが、NおよびC(R2)から選択され;
R1、R2、R3、R5およびR6の各々が、独立して、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、−C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;または
R1およびR2が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;または
R2およびR3が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R4が、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
R4’が、水素、−(C2〜C6アルキル)、S(O)1〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−C(O)−(C1〜C6アルキル)−NRDREから選択され;または
R4およびR4’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4〜8員環を形成し;
R6’が、水素、−(C1〜C6アルキル)および−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
各RAが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RBおよび各RB’が、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RCが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリルおよび−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
各RDおよび各REが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、
ここで:
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、=O、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され;
R6’、RA、またはRCの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、1つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3、またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、C3〜C10カルボシクリル、4〜13員ヘテロシクリル、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3、またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、RFで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
各RFが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、R6’の任意のシクロアルキル部分、またはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4フルオロアルキル、=O、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、および−N(C1〜C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6の任意のヘテロシクリル置換基が、−C1〜C4アルキル、または−S(O)1〜2−(C1〜C4アルキル)で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される、〔1〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔3〕R5、R6およびR6’の各々が水素である、〔1〕または〔2〕に記載の化合物、
〔4〕R4が、水素および−(C1〜C6アルキル)から選択され;
R4’が、水素;ヒドロキシおよびハロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される−(C2〜C6アルキル)、−(C3〜C6シクロアルキル)、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)、およびS(O)1〜2RCから選択され;または
R4およびR4’が、それらが共通して結合される窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4〜6員環を形成し;
RCが−(C1〜C6アルキル)であり;
RDおよびREの各々が、独立して、水素および−(C1〜C6アルキル)から選択される、〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔5〕R4が、水素および−(C1〜C6アルキル)から選択され;
R4’が、水素、−(C2〜C6アルキル)、−(C3〜C6シクロアルキル)、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)、およびS(O)1〜2RCから選択され;
RCが−(C1〜C6アルキル)であり;
RDおよびREの各々が、独立して、水素および−(C1〜C6アルキル)から選択される、〔4〕に記載の化合物、
〔6〕R4が、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択され;
R4’が、水素、エチル、プロピル、シクロプロピル、−C(O)CH3、−C(O)CH2N(CH3)2、および−S(O)2CH3から選択される、〔5〕に記載の化合物、
〔7〕R1が、水素、ハロ;ハロ、−NRBRB’、−C(O)NRBRB’、−ORA、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される−(C1〜C6アルキル)から選択され、ここで、RAが、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるC1〜C6アルキルである、〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔8〕R3が、水素および−N(RB)(RB’)から選択され、ここで、RBが水素である、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔9〕XがC(R2)である、〔1〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔10〕XがC(R2)であり;
R1が、水素、ハロ;ハロ、−NRBRB’、−C(O)NRBRB’、−ORA、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される−(C1〜C6アルキル)から選択され、ここで、RAが、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるC1〜C6アルキルである、〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔11〕R1が、水素、ハロ;ハロ、および−ORAから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される−(C1〜C6アルキル)から選択され、ここで、RAが、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるC1〜C6アルキルである、〔10〕に記載の化合物、
〔12〕R1が、水素、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3、N(CH3)2およびNHCH3から選択される、〔11〕に記載の化合物、
〔13〕R1が、水素、フルオロ、クロロ、CF3およびOCF3から選択される、〔12〕に記載の化合物、
〔14〕XがC(R2)であり;
R1およびR2が、それらが結合される原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル環を形成し、ここで、R1およびR2を含む前記環が、C1〜C4アルキルで任意の置換可能な窒素原子において任意選択的に置換され;NRBRB’で炭素原子において任意選択的に置換され、RBおよびRB’の各々が、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択される、〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔15〕XがC(R2)であり;
R1およびR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって:
を形成し、ここで、
が、R1に結合される炭素原子の結合点を表し;
が、R2に結合される炭素原子の結合点を表し;fが、0または1である、〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔16〕R1およびR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって:
を形成し、ここで、
が、R1に結合される炭素原子の結合点を表し、
が、R2に結合される炭素原子の結合点を表す、〔14〕または〔15〕に記載の化合物、
〔17〕XがC(R2)であり;
R2が、−(C1〜C6アルキル)で窒素原子において任意選択的に置換される−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル;−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル;またはNRBRB’で置換される−(C1〜C6)アルキルである、 〔1〕〜〔13〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔18〕R2が、C1〜C4アルキルまたはベンジルで窒素原子において任意選択的に置換されるピロリジニルである、〔17〕に記載の化合物、
〔19〕XがC(R2)であり;
R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルを形成する、〔1〕〜〔13〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔20〕R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
が、R2に結合される炭素原子の結合点を表し;
が、R3に結合される炭素原子の結合点を表し;fが、0または1である、〔19〕に記載の化合物、
〔21〕XがC(R2)であり;
R3が、水素および−N(RB)(RB’)から選択され、ここで、RBが水素であり、RB’が、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルまたは−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)である、〔1〕〜〔18〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔22〕R3が、水素および
から選択される、〔21〕に記載の化合物、
〔23〕XがNである、〔1〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔24〕以下の化合物:
のうちのいずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩、
〔25〕薬学的に許容できる担体または希釈剤と、〔1〕〜〔24〕のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物、
〔26〕対象における感染症またはコロニー形成を治療または予防するための方法であって、有効量の〔1〕〜〔24〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または〔25〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法、
〔27〕前記感染症が、感染過程の一環として細胞内に増殖する生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔28〕前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔29〕前記グラム陽性生物が、バチルス綱(Bacilli);アクチノバクテリア門(Actinobacteria);およびクロストリジウム綱(Clostridia)から選択される、〔28〕に記載の方法、
〔30〕前記バチルス綱(Bacilli)生物が、ブドウ球菌属(Staphylococcus spp.)、連鎖球菌属(Streptococcus spp.)、腸球菌属(Enterococcus spp.)、バチルス属(Bacillus spp.)、およびリステリア属(Listeria spp.)から選択される、〔29〕に記載の方法、
〔31〕アクチノバクテリア門(Actinobacteria)生物が、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium spp.)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium spp.)、ノカルジア属(Nocardia spp.)、およびアクチノバクテリア属(Actinobacteria spp.)から選択される、〔29〕に記載の方法、
〔32〕クロストリジウム綱(Clostridia)生物が、クロストリジウム属(Clostridium spp.)から選択される、〔29〕に記載の方法、
〔33〕前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、〔28〕に記載の方法、
〔34〕前記グラム陰性生物が、腸内細菌科(Enterobactericeae)、バクテロイデス門(Bacteroidetes)、ビブリオ科(Vibrionaceae)、パスツレラ科(Pasteurellaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、ナイセリア科(Neisseriaceae)、リケッチア(Rickettsiae)、モラクセラ科(Moraxellaceae)、プロテアエ(Proteeae)の任意の種、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)、ヘリコバクター属(Helicobacter spp.)、およびカンピロバクター属(Campylobacter spp.)からなる群から選択される、〔33〕に記載の方法、
〔35〕前記感染症が、リケッチア目(Rickettsiales)およびクラミジア目(Chlamydiales)から選択される生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔36〕前記感染症が、クラミジア門(Chlamydiae)およびスピロヘータ門(Spriochaetales)から選択される生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔37〕前記スピロヘータ門(Spriochaetales)生物が、ボレリア属(Borrelia spp.)およびトレポネマ属(Treponema spp.)から選択される、〔36〕に記載の方法、
〔38〕前記感染症が、モリクテス綱(Mollicutes)から選択される生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔39〕前記モリクテス綱(Mollicutes)生物が、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)から選択される、〔38〕に記載の方法、
〔40〕マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)が肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)である、〔39〕に記載の方法、
〔41〕前記感染症が、レジオネラ属(Legionella spp.)およびマイコバクテリウム属(Mycobacterium spp.)から選択される生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔42〕前記マイコバクテリウム属(Mycobacterium spp)が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)である、〔41〕に記載の方法、
〔43〕前記感染症が、2種以上の生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔44〕前記感染症が、1種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔45〕前記感染症が、テトラサイクリンまたは第1および第2世代のテトラサイクリン抗生物質の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔46〕前記感染症が、メチシリンまたはβ−ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔47〕前記β−ラクタム種が、第2、第3および第4世代のセファロスポリンから選択される、〔46〕に記載の方法、
〔48〕前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔49〕前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔50〕前記感染症が、テトラサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔51〕前記感染症が、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔52〕前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔53〕前記感染症が、抗菌ペプチドまたはバイオシミラー治療処置に耐性がある生物によって引き起こされる、〔26〕に記載の方法、
〔54〕前記グラム陽性生物が、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CoNS)、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S.pyogenes)、S.アガラクチア(S.agalactiae)、大便連鎖球菌(E.faecalis)およびフェシウム菌(E.faecium)から選択される、〔28〕に記載の方法、
〔55〕前記グラム陰性生物が、インフルエンザ菌(H.influenza)、M.カタラーリス(M.catarrhalis)およびレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)から選択される、〔33〕に記載の方法、
〔56〕対象の呼吸器感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の〔1〕〜〔24〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または〔25〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法、
〔57〕前記呼吸器感染症が市中細菌性肺炎(CABP)である、〔56〕に記載の方法、
〔58〕前記呼吸器感染症が、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S.pyogenes)、インフルエンザ菌(H.influenza)、M.カタラーリス(M.catarrhalis)およびレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)から選択される細菌によって引き起こされる、〔56〕または〔57〕に記載の方法、
〔59〕対象の皮膚感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の〔1〕〜〔25〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または〔26〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法、
〔60〕前記皮膚感染症が、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症(ABSSSI)である、〔60〕に記載の方法、
〔61〕前記皮膚感染症が、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CoNS)、化膿連鎖球菌(S.pyogenes)、S.アガラクチア(S.agalactiae)、大便連鎖球菌(E.faecalis)およびフェシウム菌(E.faecium)から選択される細菌によって引き起こされる、〔60〕または〔61〕に記載の方法
に関する。
で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
Xが、NおよびC(R2)から選択され;
R1、R2、R3、R5およびR6の各々が、独立して、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、−C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;または
R1およびR2が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;または
R2およびR3が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R4が、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
R4’が、水素、−(C2〜C6アルキル)、S(O)1〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−C(O)−(C1〜C6アルキル)−NRDREから選択され;または
R4およびR4’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4〜8員環を形成し;
R6’が、水素、−(C1〜C6アルキル)および−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
各RAが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RBおよび各RB’が、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)から選択され;
各RCが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリルおよび−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
各RDおよび各REが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、
ここで、R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R6’、RA、RB、RB’、RC、RD、またはREの任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3、またはR4およびR4’を合わせることによって形成されるものが、任意選択的かつ独立して置換される。
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、=O、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され;
R6’、RA、またはRCの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、1つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、RFで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
各RFが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C1〜C6ヒドロキシアルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−NRBRB’および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、R6’の任意のシクロアルキル部分、またはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4フルオロアルキル、=O、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、および−N(C1〜C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6の任意のヘテロシクリル置換基が、−C1〜C4アルキル、または−S(O)1〜2−(C1〜C4アルキル)で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される。残りの変数は、第1の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
Xが、NおよびC(R2)から選択され;
R1、R2、R3、R5およびR6の各々が、独立して、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、NRBRB’、−C(O)NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;または
R1およびR2が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;または
R2およびR3が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R4が、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
R4’が、水素、−(C2〜C6アルキル)、S(O)1〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−C(O)−(C1〜C6アルキル)−NRDREから選択され;または
R4およびR4’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4〜8員環を形成し;
R6’が、水素、−(C1〜C6アルキル)および−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
各RAが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RBおよび各RB’が、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RCが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリルおよび−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
各RDおよび各REが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
ここで、R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R6’、RA、RB、RB’、RC、RD、またはREの任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3、またはR4およびR4’を合わせることによって形成されるものが、任意選択的かつ独立して置換される。残りの変数は、第1の実施形態、またはその第1、第2、第3または第4の態様に記載され、規定されるとおりである。
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6の任意のアルキルまたはアルキレン部分が、ハロ、=O、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され;
R6’、RA、またはRCの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、1つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3、またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、C3〜C10カルボシクリル、4〜13員ヘテロシクリル、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3、またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、RFで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
各RFが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、R6の任意のシクロアルキル部分、あるいはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6’の任意の置換基が、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4フルオロアルキル、=O、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、および−N(C1〜C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6の任意のヘテロシクリル置換基が、−C1〜C4アルキル、または−S(O)1〜2−(C1〜C4アルキル)で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される。残りの変数は、第1の実施形態、またはその第1、第2、第3、第4または第5の態様に記載され、規定されるとおりである。
を形成し、ここで、
が、R1に結合される炭素原子の結合点を表し、
が、R2に結合される炭素原子の結合点を表す。残りの変数は、第1、第2または第3の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第4の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
を形成し、ここで、
が、R1に結合される炭素原子の結合点を表し;
が、R2に結合される炭素原子の結合点を表し;fが、0または1である。残りの変数は、第1、第2または第3の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第4の実施形態、またはその第1または第2の態様に記載され、規定されるとおりである。
を形成し、ここで、
が、R2に結合される炭素原子の結合点を表し、
が、R3に結合される炭素原子の結合点を表す。残りの変数は、第1、第2、第3、第4または第5の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第6の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
を形成し、ここで、
が、R2に結合される炭素原子の結合点を表し;
が、R3に結合される炭素原子の結合点を表し;fが、0または1である。残りの変数は、第1、第2、第3、第4または第5の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第6の実施形態、またはその第1の態様に記載され、規定されるとおりである。
から選択される。残りの変数は、第1、第2、第3、第4、第5または第6の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第7の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
R1およびR2が、それらが結合される原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し、R3が、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、−C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;または
R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し、R1が、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、−C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
R5およびR6の各々が、独立して、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、−C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
R6’が、水素、−(C1〜C6アルキル)および−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
各RAが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RBおよび各RB’が、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)から選択され;
各RCが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリルおよび−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
各RDおよび各REが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、ここで、R1、R2、R3、R5、R6、R6’、RA、RB、RB’、RC、RD、あるいはREの任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分またはR1およびR2またはR2およびR3を合わせることによって形成されるものが、任意選択的にかつ独立して置換される。式II中の変数の代替値は、第1〜第7の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
各R7が、存在する場合、独立して、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択され;
pが、0、1、2、3または4であり;
Yが、C(O)またはC(R8)2であり、ここで、各R8が、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
fが、0または1である。残りの変数は、第1〜第7の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第8の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R7が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択され;Yが、C(O)またはC(R8)2であり、ここで、各R8が、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C6シクロアルキル)から選択される。残りの変数は、第1〜第7の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第8の実施形態、またはその第1の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R7が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択される。残りの変数は、第1〜第7の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第8の実施形態、またはその第1または第2の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
各R7およびR8が、存在する場合、独立して、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、C3〜C10カルボシクリル、4〜13員ヘテロシクリル、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択され;
pが、0、1、2、3または4であり;
qが、0、1または2であり;
各fが、独立して、0または1である。残りの変数は、第1〜第7の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第8の実施形態、またはその第1〜第3の態様に記載され、規定されるとおりである。
R1、R2、R3、R5、R6の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、=O、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的にかつ独立して置換され;
R6’、RA、またはRCの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、1つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R5、R6のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2またはR2およびR3を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R5、R6のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2またはR2およびR3を合わせることによって形成される任意の環が、RFで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
各RFが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C1〜C6ヒドロキシアルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−NRBRB’および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、R6’の任意のシクロアルキル部分、またはR1、R2、R3、R5、R6の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4フルオロアルキル、=O、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、および−N(C1〜C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1、R2、R3、R5、またはR6の任意のヘテロシクリル置換基が、−C1〜C4アルキル、または−S(O)1〜2−(C1〜C4アルキル)で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される。残りの変数は、第1〜第7の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第8の実施形態、またはその第1〜第8の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、pが、0または1であり、R7が、存在する場合、−C1〜C6アルキルである。残りの変数は、第1〜第7の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第8の実施形態、またはその第1〜第9の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R7が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択される。残りの変数は、第1〜第7の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第8の実施形態、またはその第1〜第10の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R7が、存在する場合、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択され;pが、0または1であり;fが、0または1である。残りの変数の値および代替値は、第1〜第8の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。変数は、第1〜第8の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第9の実施形態、またはその第1の態様に記載され、規定されるとおりである。
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
各R7が、存在する場合、独立して、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択され;
pが、0、1、2、3または4であり;
Yが、C(O)またはC(R8)2であり、ここで、各R8が、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
fが、0または1である。変数の値および代替値は、第1〜第9の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
各R7およびR8が、存在する場合、独立して、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、C3〜C10カルボシクリル、4〜13員ヘテロシクリル、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択され;
pが、0、1、2、3または4であり;
qが、0、1または2であり;
各fが、独立して、0または1である。変数の値および代替値は、第1〜第11の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R7が、存在する場合、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択され;pが、0または1であり;fが、0または1である。残りの変数の値および代替値は、第1〜第12の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。変数は、第1〜第12の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第13の実施形態、またはその第1の態様に記載され、規定されるとおりである。
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R7が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択される。変数の値および代替値は、第1〜第15の実施形態、またはそれらの任意の態様において規定されるとおりである。
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R7が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから選択される。変数の値および代替値は、第1〜第16の実施形態、またはそれらの任意の態様において規定されるとおりである。
であり、特定のC4−アルキレンは、
である。
は、以下の構造式で表される部分のシスジアステレオマーである。
以下の略語は、本出願全体を通して用いられる。
アルデヒドS1−1(12.16g、43.11mmol、1.0当量、米国特許第7,763,3735号明細書を含む文献の手順にしたがって調製された)と、(S)−tert−ブチルスルフィンアミド(6.27g、51.73mmol、1.2当量)と、CuSO4(4.82g、30.16mmol、0.7当量)との混合物に、窒素下で無水トルエン(85mL)を添加した。得られた反応混合物を40℃で一晩加熱し、次に室温に冷まし、水(130mL)で希釈した。得られた混合物をEtOAc(130mL、次に2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。5%→15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S1−2−2が高粘度の黄色の油(15.29g、92%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1 H),7.48−7.46(m,2 H),7.42−7.35(m,3 H),5.37(s,2 H),1.26(s,9 H);MS(ESI)m/z 385.02,387.05(M+H).
THF(75mL)中のZnCl2(5.22mL、MeTHF中1.9M、9.92mmol、0.25当量)の溶液に、内部温度を−58℃未満に保ちながら、MeLi(6.61mL、DEM中3.0M、19.84mmol、0.5当量)の溶液を添加した。塩化ビニルマグネシウム溶液(37.2mL、THF中1.6M、59.53mmol、1.5当量)を−52℃未満で添加した。THF(50mL)中のイミンS1−2−2(15.29g、39.68mmol、1.0当量)の溶液を、1時間にわたって、内部温度を−76℃未満に保ちながら、カニューレを介して滴下して添加した。得られた反応溶液を、さらに1時間にわたって−78℃で撹拌し、クエン酸水溶液(80mLの水中8g)でクエンチして、内部温度を−3℃に上昇させた。得られた混合物をEtOAc(150mL、次に30mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。30%→38%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S1−3−2(15.46g)が主要なジアステレオマーとして得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.43(m,2 H),7.40−7.34(m,3 H),5.96−5.88(m,1 H),5.39(d,J=17.7 Hz,1 H),5.34(d,J=9.8 Hz,1 H),5.28(s,2 H),5.11(t,J=6.7 Hz,1 H),3.78(d,J=6.1 Hz,1 H),1.23(s,9 H);MS(ESI)m/z 413.05,415.05(M+H).
メタノール(122mL)中の化合物S1−3−2(15.46g、37.4mmol、1当量)の溶液に、濃塩酸水溶液(6.23mL、74.8mmol、2.0当量)を添加した。室温で50分後、出発材料の消費がLC/MSによって示された。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(150mL)と飽和NaHCO3水溶液(150mL)とに分液した。有機相を分離した。水層をEtOAc(2×50mL)でさらに抽出した。組み合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物S1−4−bが得られ:MS(ESI)m/z 309.07、311.04(M+H)、それを次の工程にそのまま用いた。
THF(110mL)中の臭化物S1−4−2(11.32g、29.08mmol、1当量)の溶液に、ターボグリニャール溶液(THF中1.3M、26.8mL、34.89mmol、1.2当量)を約−10℃で滴下して添加した。得られた反応溶液をその温度で30分間撹拌し、冷浴を除去した。反応物を0℃まで温め、次に、−30℃に冷却した。次に、THF(20mL)中の3−メトキシ−2−フルアルデヒド(4.40g、34.89mmol、1.2当量)の溶液を、−30℃〜−40℃で10分間かけて添加した。得られた反応混合物を−30℃で30分間撹拌し、−15℃まで温めた。飽和NH4Cl水溶液を添加し、得られた反応混合物をEtOAc(120mL、次に50mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。1%→20%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S1−5−2(約1:1のジアステレオマー)が得られた:MS(ESI)m/z 437.25(M+H)。
前の工程からの生成物S1−5−2を60mLのDMSOに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(5.57mL、31.99mmol、1.1当量)およびBHT(約100mg、0.454mmol、0.016当量)を添加した。混合物を真空にかけ、次に、窒素を充填した。この脱気手順を4回繰り返した。次に、反応混合物を92℃で23時間撹拌したところ、中間体S1−6−2が得られた。反応溶液を室温に冷ました。酢酸エチル(120mL)およびトリエチルアミン(12.97mL、93.06mmol、3.2当量)を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。TFAA(6.47mL、46.53mmol、1.6当量)を5分間にわたって0〜4℃で添加した。0℃で35分間撹拌した後、さらなるTFAA(1.4mL、10.07mmol、0.35当量)を0〜4℃で添加し、反応物を0℃でさらに30分間撹拌した。水(120mL)を反応物に添加した。5分間撹拌した後、2つの層を分離した。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水(150mL)および塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、5%→50%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物S1−7−2(約3:1のジアステレオマー、10.8g、3工程で86%)が淡褐色の固体として得られた:MS(ESI)m/z 435.24(M+H)。
上記の化合物S1−7−2をDCM(70mL)に溶解させ、得られた溶液を−30℃に冷却した。DCM(1M、29.83mL、29.83mmol、1.2当量)中のBCl3の溶液を−20℃〜−30℃で添加した。同じ温度で40分間撹拌した後、DCM(1M、0.5当量)中のさらなるBCl3を−20℃〜−30℃で添加した。同じ温度で30分間撹拌した後、反応物を、20%のK3PO4・7H2O水溶液(100mL)でクエンチした。2つの層を分離した。水層をDCM(30mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄した。得られた有機層を約100mLまで濃縮し、それにTFA(9.6mL、124.3mmol、5.0当量)を添加した。得られた暗褐色の反応溶液を室温で1.5時間撹拌した。20%のK3PO4水溶液(250mL)を添加して、pHを約8に調整した。2つの層を分離した。水層をDCM(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物S1−8−2が得られた:MS(ESI)m/z 421.21(M+H)。
前の工程からの粗生成物S1−8−2をEtOAc(80mL)に溶解させた。反応溶液を氷/水浴で冷却した。2,6−ルチジン(4.62mL、39.8mmol、1.6当量)を反応混合物に添加した後、TBSOTf(7.42mL、32.32mmol、1.3当量)を添加した。15分間撹拌した後、冷浴を除去した。反応混合物を室温で50分間撹拌した。反応物を水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を1%→10%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、薄いオレンジ色の固体が得られ、次に、それをヘキサン(50mL)とともに一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを高真空下で乾燥させたところ、所望の生成物S1−9−2(7.07g、2工程で53%)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.46−7.44(m,2 H),7.36−7.29(m,3 H),6.87−6.83(m,1 H),6.03−6.00(m,1 H),5.73−5.63(m,2 H),5.30(s,2 H),5.15(d,J=17.1 Hz,2 H),5.10(d,J=9.8 Hz,2 H),4.05(d,J=10.4 Hz,1 H),3.24−3.17(m,4 H),2.87−2.66(m,3 H),0.78(s,9 H),0.20(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 535.33(M+H).
Pd(dba)2(98mg、0.171mmol、0.1当量)とDPPB(73mg、0.171mmol、0.1当量)との混合物をTHF(1.5mL)に溶解させた。得られた反応溶液を室温で15分間撹拌し、THF(8mL)中のエノンS1−9−2(915mg、1.71mmol、1当量)および2−メルカプト安息香酸(343mg、2.22mmol、1.3当量)の溶液に添加した。得られたオレンジ色の反応溶液を、三夜にわたって、窒素下で、室温で撹拌した。次に、飽和NaHCO3水溶液を添加した。得られた混合物をEtOAc(40mL、次に20mL)で抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。1%→30%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S1−9−4(196mg、23%)がSM(138mg、15%)およびジ−脱アリル化(di−deallylation)生成物(239mg、31%)とともに得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.50−7.46(m,2 H),7.38−7.32(m,3 H),6.84(br s,1 H),6.09(dt,J=10.4,1.8 Hz,1 H),5.85−5.84(br m,1 H),5.35(s,2 H),5.25(d,J=14.6 Hz,1 H),5.15(d,J=11.0 Hz,1 H),3.82(br s,1 H),3.55(dd,J=5.5,13.4 Hz,1 H),3.42(br s,1 H),2.78(br s,3 H),0.76(s,9 H),0.14(s,6 H);MS(ESI)m/z 495.24(M+H).
DCM(5mL)中の化合物S1−9−4(196mg、0.396mmol、1当量)の溶液に、HCHO(水中37重量%、88μL、1.19mmol、3.0当量)、HOAc(34μL、0.594mmol、1.5当量)およびSTAB(126mg、0.594mmol、1.5当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、さらなるSTAB(0.5当量)を添加した。得られた反応物を室温で一晩撹拌した。次に、飽和NaHCO3水溶液を添加した。得られた混合物をDCM(20mL、次に10mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。1%→10%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S1−9−5(155mg、77%)が白色の泡状固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.44(m,2 H),7.35−7.28(m,3 H),6.89−6.86(m,1 H),6.03(d,J=10.4 Hz,1 H),5.73−5.63(m,1 H),5.30(s,2 H),5.17(d,J=17.1 Hz,1 H),5.10(d,J=9.8 Hz,1 H),3.89(d,J=10.4 Hz,1 H),3.34−3.26(m,2 H),2.83−2.71(m,3 H),2.27(s,3 H),0.78(s,9 H),0.20(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 509.24(M+H).
メタノール(30mL)中の化合物S1−3−2(3.93g、9.51mmol、1当量)の溶液に、濃塩酸水溶液(1.59mL、19.11mmol、2.0当量)を添加した。反応物を室温で40分間撹拌したところ、中間体S1−4−bが得られた。反応溶液を0℃に冷却した。NaOAc(2.44g、29.77mmol、3.13当量)、アセトアルデヒド(4.75mL、84.64mmol、8.9当量)およびピコリン−ボラン(2.00g、18.73mmol、1.97当量)を連続して添加した。得られた反応混合物を室温で1時間30分撹拌した。水(10mL)を添加し、次に、溶媒を蒸発させた。残渣に、濃塩酸水溶液(3.38mL)および水(10mL)を添加した。得られた溶液をMTBEで抽出し、有機相を廃棄した。水層に、トルエン(40mL)、続いて、NaOH水溶液(6N、7.9mL)を添加して、水層のpH=約9になるようにした。有機相を分離し、水層をトルエン(20mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。0%→25%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S1−4−3(3.09g、89%)が無色の液体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.46−7.44(m,2 H),7.40−7.32(m,3 H),6.05−5.97(m,1 H),5.29(s,2 H),5.29−5.21(m,2 H),4.52(d,J=6.7 Hz,1 H),2.73−2.64(m,2 H),2.54−2.46(m,2 H),1.02(t,J=6.7 Hz,6 H);MS(ESI)m/z 365.17,367.17(M+H).
化合物S1−9−3を、42%の全収率で、イソオキサゾールS1−4−3(3.09g)から化合物S1−9−2と同じ合成順序(フルアルデヒドへの付加、ディールス・アルダー、酸化、BCl3オキソ架橋開環およびTBS保護)を用いて調製した:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.44−7.43(m,2 H),7.34−7.27(m,3 H),6.90−6.86(m,1 H),6.05(dd,J=3.0,10.4 Hz,1 H),5.28(s,2 H),3.89(d,J=10.4 Hz,1 H),2.91−2.56(m,7 H),0.97(t,J=7.3 Hz,6 H),0.78(s,9 H),0.21(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 511.34(M+H).
THF(125mL)中のZnCl2(12.13mL、MeTHF中1.85M、22.44mmol、0.275当量)の溶液に、MeLi(13.6mL、DEM中3.0M、40.80mmol、0.5当量)の溶液を、内部温度を−55℃未満に保ちながら添加した。塩化ビニルマグネシウム溶液(76.5mL、THF中1.6M、122.4mmol、1.5当量)を−61℃未満で添加した。THF(75mL)中のイミンS1−2−1(25g、81.60mmol、1.0当量、S1−2−2に使用されるのと同様の手順によってS1−1−1から調製された)の溶液を、1時間20分にわたって、内部温度を−74℃未満に保ちながら、カニューレを介して滴下して添加した。得られた反応溶液を−78℃でさらに35分間撹拌し、クエン酸水溶液(125mLの水中12.5g)でクエンチして、内部温度を−35℃に上昇させた。得られた混合物を室温まで温め、EtOAc(200mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物S1−3−1(dr=約99.3:0.7)が定量的収率で淡黄色の油として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42−7.33(m,5 H),5.96−5.87(m,1 H),5.92(s,1 H),5.43(d,J=17.1 Hz,1 H),5.37(d,J=11.0 Hz,1 H),5.22(s,2 H),5.03(dt,J=1.2,6.1 Hz,1 H),3.77(d,J=4.3 Hz,1 H),1.23(s,9 H);MS(ESI)m/z 335.20(M+H).
メタノール(200mL)中の上記の粗材料S1−3−1の溶液に、濃塩酸水溶液(13.7mL、164mmol、2.01当量)を10〜15℃で添加した。反応物を室温で1時間撹拌したところ、第1級アミン中間体S1−4−aが得られた。反応溶液を0℃に冷却した。次に、NaOAc(20.08g、244.8mmol、3.0当量)およびピコリン−ボラン(8.37g、81.60mmol、1.0当量)を連続して添加した。次に、EtOH(50重量%、8.15mL、81.60mmol、1.0当量)中のアセトアルデヒドの溶液を滴下して添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間50分撹拌した。塩酸水溶液(1N、280mL)を添加し、次に、溶媒を蒸発させた。残渣に、塩酸水溶液(1N、50mL)を添加した。得られた溶液をMTBE(400mL)で抽出し、有機相を廃棄した。NaOH水溶液(6N、58mL)を用いてpH=約8になるまで水層を塩基性化した。得られた混合物をトルエン(300mL、次に150mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。5%→30%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望のモノエチルアミン中間体(15.24g、2工程で72%)が黄色の油として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.43−7.31(m,5 H),5.91−5.82(m,1 H),5.79(s,1 H),5.31−5.22(m,2 H),5.22(s,2 H),4.29(d,J=6.7 Hz,1 H),2.69−2.56(m,2 H),1.10(t,J=7.0 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 259.14(M+H).
DME(29.8mL)中のイソオキサゾールS1−4−1(14.88g、54.64mmol、1当量)の溶液に、THF(0.97M、81.67mL、79.22mmol、1.45当量)中のTMPMgCl・LiClの溶液を、10分間にわたって−5℃〜−2℃で添加した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次に、−78℃に冷却した。THF(65mL)中のフルアルデヒド(10.34g、81.96mmol、1.5当量)の溶液を、25分間にわたって−71℃未満でカニューレを介して反応混合物に滴下して添加した。得られた反応混合物を3.5時間にわたって−17℃まで温め、飽和NH4Cl(300mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(350mL)で抽出した。有機相を分離し、飽和NH4Cl(2×150mL)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物S1−5−1(約1:1のジアステレオマー)をさらに精製せずに次の反応にそのまま用いた。
化合物S1−9−1を、5工程で26%の収率で、粗付加生成物S1−5−1から化合物S1−9−2と同じ合成順序(ディールス・アルダー、酸化、BCl3オキソ架橋開環およびTBS保護)を用いて調製した:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.43(m,2 H),7.35−7.28(m,3 H),6.90−6.87(m,1 H),6.06−6.03(m,1 H),5.29(s,2 H),3.81(d,J=11.0 Hz,1 H),2.84−2.63(m,5 H),2.28(s,3 H),1.01(t,J=7.3 Hz,3 H),0.78(s,9 H),0.20(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 497.18(M+H).
アゼチジン(8.31g、88.82mmol、HCl塩)および水酸化ナトリウム(3.375g、84.38mmol)を、氷水浴で冷却しながら、25mLのエタノール中で混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、10mLのジクロロメタンで希釈した。別のフラスコ中で、アリルアルコール1(3.42g、14.8mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(1.94g、19.24mmol、1.3当量)をジクロロメタン(34mL)に溶解させた。溶液を−20〜−15℃に冷却した。この温度で、MsCl(2.03g、17.76mmol、1.2当量)を添加した。添加後、反応混合物を同じ温度で0.5時間撹拌した。上記のアゼチジン遊離塩基(6当量)を、20分間で、−20℃で反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を、週末にかけて冷凍庫に入れた。水(100mL)を添加した。混合物を、セライトのパッドを通してろ過した。有機層を分離し、濃縮したところ、5gの粗生成物が得られた。粗生成物を35mlの酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を塩酸水溶液(1N、20mLおよび0.5N、10mL)で抽出した。組み合わせた水溶液を10mLのMTBEで洗浄し、次に、水酸化ナトリウム水溶液(2N、15mL)を用いて塩基性化した。混合物をMTBE(30mLおよび20mL)で抽出した。組み合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、濃縮したところ、2.2gの生成物が得られた。この生成物を10gのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル(2:1、150mL)で溶離したところ、1.6gの生成物2−2−1が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.30(m,5 H),5.78(s,1 H),5.75−5.66(m,1 H),5.29(d,J=17.1 Hz,1 H),5.23(d,J=8.72 Hz,1 H),5.22(s,2 H),3.85(d,J=8.24 Hz,1 H),3.21(m,4 H),2.06(m,2 H);MS(ESI)m/z 271.1(M+H).
化合物2−2−1(1.6g、5.93mmol)を16mLのTHFに溶解させ、液体窒素/エタノール浴を用いて−100℃に冷却した。n−BuLi(2.5M、2.84mL、7.11mmol、1.2当量)の溶液を−101℃〜−99℃で添加したところ、金色の溶液が得られた。溶液を−64℃まで徐々に温めた。次に、紫色の溶液を−70℃に冷却した。3.5mLのTHF中の3−メトキシ−2−フルアルデヒド(0.90g、7.11mmol、1.2当量)の溶液を−62℃未満で反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を−5℃まで徐々に温めた。反応物を20mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、MTBE(30mLおよび20mL)で抽出した。組み合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮したところ、2.5gの粗生成物が得られた。粗生成物を8gのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離したところ、1.8gのS2−3−1が、(高粘度の油)としての2つのジアステレオマーの混合物として得られた。
化合物2−3−1(2.5g、6.31mmol)を30mLのジオキサンに溶解させた。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.90g、6.94mmol、1.1当量)およびBHT(25mg)を添加した。反応混合物を95℃で1週間撹拌した。混合物を蒸発乾固させたところ、1.94gの粗生成物S2−4−1が、4つのジアステレオマーの混合物として得られた。粗生成物を次の工程にそのまま用いた。
化合物2−4−1(1.94g、4.90mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解させた。溶液に、DMSO(1.53g、19.6mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(1.98g、19.6mmol、4.0当量)を添加した。混合物を氷水冷却浴で冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体(1.95g、12.25mmol、2.5当量)を添加した。添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。さらなる0.3gの三酸化硫黄ピリジン錯体を添加した。さらに0.5時間撹拌した後、反応混合物を氷水冷却浴で冷却し、水でクエンチした。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、濃縮したところ、1.05gの化合物S2−5−1が、2つのジアステレオマーの混合物として得られた:MS(ESI)m/z 395.1(M+H)。
化合物2−5−1(1.0g、2.54mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解させた。溶液を冷却した。ジクロロメタン(3.81mL、3.81mmol、1.5当量)中のBCl3の1M溶液を−13℃〜−15℃で添加した。添加後、反応混合物を同じ温度で20分間撹拌し、次に、20mLの20%の第三リン酸カリウム水溶液でクエンチした。2つの層を分離した。水層を10mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮したところ、0.7gの粗生成物S2−6−1(2つのジアステレオマーの混合物)が褐色の油として得られた:MS(ESI)m/z 381.1(M+H)。
化合物S2−6−1(0.7g、1.84mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させた。溶液を氷水浴で冷却した。溶液に、2,6−ルチジン(0.34mL、2.94mmol、1.6当量)、続いて、TBSOTf(0.55mL、2.39mmol、1.3当量)を添加した。反応物を、1時間にわたって氷水で冷却しながら撹拌し、次に、10mLの水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮したところ、1gの粗生成物が得られた。粗生成物を20gのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル(6〜1、280mL)で溶離したところ、140mgの生成物S2−7−1が白色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48−7.42(m,2 H),7.36−7.26(m,3 H),6.91−6.83(m,1 H),6.04−5.99(m,1 H),5.32(s,2 H)3.66−3.56(m,3 H),3.30−3.22(m,2 H),2.88−2.70(m,2 H),2.44−2.38(m,1 H),2.12−2.04(m,2 H),0.77(s,9 H),0.22(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 495.2(M+H).
化合物S2−1(10g、43.3mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(7.85mL、56.3mmol、1.3当量)を150mLのジクロロメタン中で混合した。溶液を−27℃に冷却した。純粋なMsCl(3.85mL、49.8mmol、1.15当量)を、温度を−20℃未満に維持しながら、反応混合物に滴下して添加した。さらに30分間撹拌した後、反応混合物をさらに冷却し、2,2,2−トリフルオロエタノール(24mL)を−32℃未満で添加した。ピロリジン(22.4mL、259.8mmol、6.0当量)を、温度を−32℃〜−25℃に維持しながら滴下して添加した。添加後、反応混合物を15分間撹拌し、次に、冷凍庫(−23℃)で一晩貯蔵した。水(100mL)を添加して、反応をクエンチした。2つの層を分離した。有機層を濃縮乾固させた。残渣を200mLのMTBEに溶解させた。100mLの水で3回洗浄した後、MTBE溶液を氷/水浴で冷却した。HCl水溶液(1M、100mL)を10℃未満で添加した。2つの層を分離した。水層に、2NのNaOHを10℃未満で添加して、pHを塩基性に調整した。混合物を200mLのMTBEで抽出した。MTBE溶液を濃縮乾固させたところ、10gの粗生成物が得られた。粗生成物を、40gのシリカゲルカラムを用いて精製したところ、7gの生成物2−2−2が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.32(m,5 H),6.04−5.95(m,1 H),5.84(s,1 H),5.34−5.21(m,2 H),5.25(s,2 H),3.96(d,J=8.3 Hz,1 H),2.52−2.49(m,4 H),1.85−1.74(m,4 H);MS(ESI)m/z 285.1(M+H).
化合物2−2−2(7.0g、24.6mmol、1.0当量)をTHFに溶解させた。溶液を水/氷/メタノールバッチで冷却した。反応混合物に、TMPMgCl−LiCl(1.0M、34.4mL、1.4当量)を0℃で添加した。添加後、反応混合物をさらに0.5時間撹拌し、次に、−50℃に冷却した。3−メトキシ−2−フルアルデヒド(3.42g、27.1mmol、1.1当量)を−50℃で添加した。反応混合物を2.5時間で−7℃まで徐々に温め、次に、70mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。2つの層を分離した。水層を酢酸エチルで2回(それぞれ30mL)抽出した。組み合わせた有機物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)、水(30mL)および塩水(30mL)で連続して洗浄した。濃縮した後、粗生成物を230gのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離したところ、5.8gの生成物S2−3−2が、2つのジアステレオマーの混合物として得られた:MS(ESI)m/z 411.2(M+H)。
化合物2−3−2(5.8g、14.15mmol)を60mLのジオキサンに溶解させた。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.01g、15.56mmol、1.1当量)およびBHT(50mg)を添加した。混合物を95℃で1週間撹拌した。混合物を濃縮し、次に、高真空下で乾燥させたところ、6.2gの粗生成物S2−4−2が、4つのジアステレオマーの混合物として得られた:MS(ESI)m/z 411.2(M+H)。
上記の粗化合物S2−4−2(14.15mmol)、DMSO(4.42g、56.6mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(5.72g、56.6mmol、4.0当量)を60mLのジクロロメタン中で混合した。混合物を氷/水冷却浴で冷却した後、三酸化硫黄ピリジン錯体(4.73g、29.7mmol、2.1当量)を添加した。添加後、冷却浴を除去した。室温で5時間撹拌した後、さらなる1gの三酸化硫黄ピリジンを添加し、反応物をさらに1日撹拌した。反応物を氷/水浴で冷却し、次に、40mLの水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮したところ、6.8gの粗生成物S2−5−2が、2つのジアステレオマーの混合物として得られた:MS(ESI)m/z 409.2(M+H)。
上記の粗化合物S2−5−2(約14mmol)を70mLのジクロロメタンに溶解させた。溶液をドライアイス/アセトン/水浴で冷却した。BCl3(1M、19.6mL、1.4当量)の溶液を−17℃〜−14℃で添加した。添加後、反応混合物を同じ温度で20分間撹拌し、次に、30mLの20%のK3PO3水溶液でクエンチした。2つの層を分離した。水層を10mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮したところ、5.7gの粗化合物S2−6−2が褐色の固体(2つのジアステレオマーの混合物)として得られた:MS(ESI)m/z 395.2(M+H)。
上記の粗化合物S2−6−2(約14mmol)を60mLのDCMに溶解させた。溶液を氷/水浴で冷却した。溶液に、2,6−ルチジン(2.4g、22.4mmol、1.6当量)、続いて、TBSOTf(4.9g、18.5mmol、1.3当量)を添加した。反応混合物を冷却浴で1時間撹拌し、次に、50mLの水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を50gのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル(9:1、500mL)で溶離したところ、2.1gの化合物S2−7−2が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.46−7.40(m,2 H),7.34−7.24(m,3 H),6.91−6.84(m,1 H),6.06−6.02(m,1 H),5.29(s,2 H),4.05(d,J=11.0 Hz,1 H),3.00−2.94(m,2 H),2.82−2.72(m,3 H),2.60−2.54(m,2 H),0.77(s,9 H),0.20(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 509.3(M+H).
化合物S2−1(10g、43.3mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(7.85mL、56.3mmol、1.3当量)を150mLのジクロロメタン中で混合した。溶液を−20℃未満に冷却した。純粋なMsCl(3.85mL、49.8mmol、1.15当量)を、温度を−20℃未満に維持しながら、反応混合物に滴下して添加した。添加後、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を−28℃にさらに冷却した。モルホリン(22.7mL、259.8mmol、6.0当量)を、温度を−25℃未満に保ちながら滴下して添加した。反応混合物を5時間かけて5℃まで徐々に温めた。水(150mL)を添加して、反応をクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固させた。残渣を200mLのトルエンに溶解させ、水(100mL×2)および塩水(100mL)で洗浄し、再度濃縮乾固させた。粗生成物を80gのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル(2:1〜3:2)で溶離した。生成物を含有する画分を組み合わせて、次に、200mLになるまで濃縮した。溶液を0℃に冷却した後、1NのHCl(60mL)を添加した。2つの層を分離した。水層に、MTBE(300mL)および2NのNaOH(40mL)を、氷/水浴で冷却しながら添加した。有機層を分離し、濃縮乾固させたところ、8.9gの生成物S2−2−3が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.32(m,5 H),5.95−5.85(m,1 H),5.81(s,1 H),5.35−5.29(m,2 H),5.23(s,2 H),3.98(d,J=8.2 Hz,1 H),3.69(t,J=4.6 Hz,4 H),2.55−2.41(m,4 H);MS(ESI)m/z 301.1(M+H).
化合物S2−2−3(8.9g、29.6mmol、1.0当量)を150mLのTHFに溶解させた。溶液を、液体窒素/エタノール浴を用いて−102℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中2.5M、15.4mL、38.48mmol、1.3当量)を、温度を−98℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。反応混合物を−102℃〜−80℃で1時間撹拌した。固体MgBr2−Et2O(9.94g、35.52mmol、1.2当量)を、温度を−70℃未満に維持しながら、10分間かけて固体添加漏斗を介して添加した。得られたスラリーを−70℃で30分間撹拌した。同じ温度で、固体3−メトキシ−2フルアルデヒド(4.48g、38.48mmol、1.3当量)を添加した。反応混合物を、1.5時間かけて−20℃まで徐々に温め、次に、80mLの飽和NH4Clでクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固させた。残渣を200mLの酢酸エチルに溶解させ、水および塩水で洗浄し、再度濃縮乾固させた。ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1〜3:1)で溶離するシリカゲル(300g)カラムによって粗生成物を精製したところ、4.84gの化合物S2−3−3が、2つのジアステレオマーの1対1の混合物として得られた:MS(ESI)m/z 427.2(M+H)。
化合物S2−3−3(4.84g、11.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL、25.8mmol)およびBHT(10mg)を150mLの2−プロパノール中で混合した。反応混合物を1週間還流させた。混合物を濃縮乾固させた。ヘキサンおよびアセトン(4:1〜2:1)で溶離するシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、0.93gの生成物S2−4−3が、4つのジアステレオマーの混合物として得られた:MS(ESI)m/z 427.2(M+H)。
化合物S2−4−3(0.9g、2.11mmol、1.0当量)を4mLのジクロロメタンに溶解させた。溶液に、トリエチルアミン(1.2mL、8.44mmol、4.0当量)を添加した。溶液を氷/水浴で冷却した。DMSO(2.33mL)中の三酸化硫黄ピリジン錯体(705mg、4.43mmol、2.1当量)の混合物を、5℃未満の温度で添加した。水浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を氷/水冷却浴で冷却し、20mLの水でクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固させた。残渣を100mLの酢酸エチルに溶解させ、水(25mL×3)および塩水(25mL)で洗浄し、濃縮乾固させた。残渣を20mLのトルエンに溶解させ、次に、蒸発乾固させたところ、0.86gの粗生成物s2−5−3が、2つのジアステレオマーの混合物として得られた:MS(ESI)m/z 425.2(M+H)。
化合物S2−5−3(0.86g、2mmol、1.0当量)を12mLのジクロロメタンに溶解させた。溶液を−17℃に冷却した。溶液に、BCl3(1M、3mL、3mmol、1.5当量)を−15℃未満で添加した。添加後、反応混合物を−16℃〜−13℃で30分間撹拌した。15%のK3PO4水溶液を添加して、反応をクエンチした。反応混合物を100mLのジクロロメタンで抽出し、水(30mL×3)および塩水で洗浄した。濃縮乾固させた後、0.83gの粗生成物S2−6−3が得られた:MS(ESI)m/z 411.2(M+H)。
化合物S2−6−3(0.83g、3mmol、1.0当量)を10mLのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に、2,6−ルチジン(0.46mL、4mmol、2.0当量)を添加した。溶液を氷/水浴で冷却した後、TBSOTf(0.69mL、3mmol、1.5当量)を添加した。添加後、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。水(10mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を100mLのトルエンで抽出した。有機物を水(20mL×3)および塩水(20mL)で洗浄し、濃縮した。トルエン、続いて、ジクロロメタンおよびアセトン(9:1)で溶離するシリカゲル(20g)カラムによって粗生成物を精製したところ、0.66gの生成物S2−7−3が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.46−7.42(m,2 H),7.36−7.28(m,3 H),6.92−6.86(m,1 H),6.06(m,1 H),5.30(d,J=2.8 Hz,2 H),3.71(d,J=11 Hz,1 H),2.98−2.92(m,2 H),2.86−2.74(m,3 H),2.56−2.50(m,2 ),0.78(s,9 H),0.20(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 525.2(M+H).
HOAc(100mL)中のアニリンS3−1(15.0g、42.69mmol、1当量、J.Med.Chem.,2012,55,606−622を含む文献の手順にしたがって調製された)およびNaOAc(10.5g、128.07mmol、3当量)の溶液に、HOAc(10mL)中のBr2(2.20mL、42.69mmol、1当量)の溶液を、冷水浴中で冷却しながら17→19℃でシリンジを介して滴下して添加した。20℃で20分間撹拌した後、HOAc(1mL)中のさらなるBr2(66μL)を添加した。5分間撹拌した後、反応物を氷/水に注いだ。得られた混合物をEtOAc(600mL)で抽出した。有機相を分離し、10%のNa2S2O3水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。5%→6%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S3−2が高粘度の淡黄色の油として得られた(15.59g、85%):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.44−7.35(m,7 H),7.28−7.25(m,1 H),7.15−7.13(m,2 H),5.01(s,2 H),4.27(br s,2 H),2.32(d,J=2.4 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 429.94,431.92(M+H).
無水THF(8mL)中のアニリンS3−2(908mg、2.11mmol、1当量)の溶液に、THF(4.43mL、1.0M、4.43mmol、2.1当量)中のLHMDSの溶液を、7分間にわたって−70℃未満で添加した。得られた反応溶液を−78℃で15分間撹拌した。THF(1mL)中のBoc2O(484mg、2.22mmol、1.05当量)の溶液を、−71℃未満で添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、次に、ドライアイスを冷浴から除去した。次に、反応物を−50℃まで温め、臭化アリル(0.201mL、2.32mmol、1.1当量)を添加した。反応物を20分間で室温まで温め、次に、それを50℃で3時間加熱した。さらなる臭化アリル(0.201mL、2.32mmol、1.1当量)を添加した。得られた反応物を50℃で2時間加熱し、次に、室温に冷ました。反応物をEtOAc(40mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2×30mL)および塩水(30mL)で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。2%→5%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S3−3(1.06g、88%、約3:1の回転異性体)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.39−7.34(m,7 H),7.29−7.25(m,1 H),7.04−7.00(m,2 H),6.00−5.90(m,1 H),5.09−5.04(m,1 H),5.03−5.00(m,2.25 H),4.92(d,J=10.4 Hz,0.75 H),4.50(dd,J=6.1,14.6 Hz,0.75 H),4.24(dd,J=6.1,15.3 Hz,0.25 H),4.04−3.97(m,1 H),2.42(d,J=2.4 Hz,2.25 H),2.40(d,J=2.4 Hz,0.75 H),1.54(s,2.25 H),1.44(s,6.75 H);MS(ESI)m/z 591.99,593.98(M+Na).
無水THF(30mL)中の臭化物S3−3(1.06g、1.86mmol、1当量)の溶液に、ヘキサン(1.16mL、1.6M、1.86mmol、1.0当量)中のnBuLiの溶液を、−100℃未満で滴下して添加した。3分間撹拌した後、THF(1mL)中のDMF(0.215mL、2.79mmol、1.5当量)の溶液を−100℃未満で添加した。次に、得られた反応溶液を−78℃まで温め、その温度で35分間撹拌した。次に、飽和NH4Cl水溶液を添加した。得られた混合物を室温まで温め、EtOAc(40mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。3%→12%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S3−4(0.91g、94%、約2:1の回転異性体)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.22(s,1 H),7.38−7.33(m,7 H),7.28−7.24(m,1 H),7.02−6.99(m,2 H),5.93−5.79(m,1 H),5.04−4.96(m,3.35 H),4.89(d,J=9.8 Hz,0.65 H),4.64(dd,J=5.5,14.6 Hz,0.65 H),4.32(dd,J=5.5,14.6 Hz,0.35 H),3.97(dd,J=7.9,14.6 Hz,0.35 H),3.90(dd,J=8.5,14.6 Hz,0.65 H),2.40(d,J=1.8 Hz,2 H),2.37(d,J=1.8 Hz,1 H),1.51(s,3 H),1.36(s,6 H);MS(ESI)m/z 542.11(M+Na).
化合物S3−4(4.52g、8.71mmol、1当量)とサルコシン(1.16g、13.06mmol、1.5当量)との混合物に、窒素下でDMF(72mL)を添加した。得られた反応混合物を80℃で1時間30分撹拌し、室温に冷ました。次に、得られた反応混合物を、EtOAc(500mL)と水(720mL)とに分液した。有機相を分離し、水(2×500mL)、塩水(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。10%→60%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S3−5が白色の固体(4.68g、98%)として得られた。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.38−7.28(m,7 H),7.25−7.22(m,1 H),7.06−7.04(m,2 H),4.96−4.84(m,2 H),4.25(br s,1 H),3.60(br s,1 H),2.98(br t,J=7.3 Hz,1 H),2.78−2.64(m,2 H),2.35(d,J=1.8 Hz,3 H),2.26(br s,4 H),2.17−2.02(m,2 H),1.32(br s,9 H);MS(ESI)m/z 547.14(M+H).
一般的な手順A(マイケル・ディークマン環化反応)。n−BuLi(170μL、ヘキサン中1.6M、0.272mmol、1.4当量)を、−50℃でTHF(1mL)中のジイソプロピルアミン(41μL、0.291mmol、1.5当量)の溶液に滴下して添加した。反応混合物を−20℃まで温め、−70℃未満に再度冷却した。TMEDA(44μL、0.291mmol、1.5当量)を添加した。反応溶液を−78℃で5分間撹拌した。THF(1mL)中のラセミ化合物S3−5(106mg、0.194mmol、1当量)の溶液を、−72℃未満でカニューレを介して滴下して添加した。得られた赤橙色の溶液を−78℃で30分間撹拌し、EtOH/液体N2浴を用いて−100℃に冷却した。THF(1mL)中のエノンS1−9−2(104mg、0.194mmol、1当量)の溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を徐々に温め、次に、LHMDS(194μL、THF中1.0M、0.194mmol、1当量)を約−90℃で添加した。反応混合物を−10℃まで徐々に温めた。飽和NH4Cl(20mL)水溶液を反応物に添加した。反応混合物をEtOAc(40mL)で抽出した。有機相を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。1%→50%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S3−6−1が黄色の固体(179mg、94%、約1:1のジアステレオマーおよび各ジアステレオマーの回転異性体)として得られた:MS(ESI)m/z 987.52(M+H)。
一般的な手順B(脱アリル化)。化合物S3−6−1(234mg、0.237mmol、1当量)と、1,3−ジメチルバルビツール酸(370mg、2.37mmol、10当量)と、Pd(PPh3)4(14mg、0.024mmol、0.1当量)との混合物に、窒素下でDCM(5mL)を添加した。得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(バブリング)でクエンチした。得られた反応混合物を室温で10分間撹拌し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。20%→100%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、所望の生成物S3−6−2(159mg、74%、約1:1のジアステレオマーおよび各ジアステレオマーの回転異性体)が黄色の固体として得られた:MS(ESI)m/z 907.51(M+H)。
試薬の量の半分のみが使用される場合、一般的な手順Bを用いて、化合物S3−6−2(41%の収率)および出発材料(18%が回収された)とともに15%の収率で化合物S3−6−3も単離した。S3−6−3:MS(ESI)m/z 947.49(M+H)。
一般的な手順C(HF脱シリル化および水素化)。HF水溶液(48〜50%、0.5mL)を、室温で、ポリプロピレン反応容器中の、ジオキサン(0.5mL)中の化合物S3−6−1(27mg、0.028mmol、1当量)の溶液に添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)(激しくバブリング)にゆっくりと注いだ。得られた混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程にそのまま用いた(MS(ESI)m/z 773.35(M+H))。
一般的な手順D−1(還元的アルキル化)。DCM(1mL)中の化合物S3−6−3(22mg、0.023mmol、1当量)の溶液に、水中のHCHOの溶液(37重量%、5.2μL、0.070mmol、3当量)、HOAc(2.6μL、0.046mmol、2当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10mg、0.046mmol、2当量)を連続して添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水中のさらなるHCHO(37重量%、5.2μL、0.070mmol、3当量)、HOAc(2.6μL、0.046mmol、2当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10mg、0.046mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を室温で6時間さらに撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびリン酸カリウム緩衝液(pH=7)の添加によってクエンチした。得られた混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製の還元的アルキル化生成物S3−6−4が得られた:MS(ESI)m/z 961.52(M+H)。
一般的な手順D−2(シクロプロピル化(cyclopropylation))。MeOH(1mL)中の化合物S3−6−2(20mg、0.022mmol、1当量)の溶液に、4Å分子篩、HOAc(7.6μL、0.132mmol、6当量)、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(26.4μL、0.132mmol、6当量)、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.6mg、0.088mmol、4当量)を連続して添加した。得られた反応混合物を55℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、セライトのパッドを通してろ過した。ケーキをDCMで洗浄した。ろ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とリン酸カリウム緩衝液(pH=7)との混合物で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:3.0mL(CH3CN);勾配:13分間にわたってA中20→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurification systemにおいて分取逆相HPLCによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物(7.8mg、37%)が得られた。MS(ESI)m/z 947.53(M+H)。
DCM(1mL)中の化合物S3−6−2(21mg、0.023mmol、1当量)およびiPr2NEt(11.9μL、0.069mmol、3当量)の溶液に、塩化アセチル(2.5μL、0.035mmol、1.5当量)を0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で25分間撹拌した。リン酸カリウム緩衝液(pH=7)を添加した。得られた混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。LC−MSにより、所望の生成物とジアシル化副生成物との混合物が示された。残渣をMeOH(0.5mL)に溶解させた。炭酸カリウム(6.4mg、0.46mmol、2当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で45分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液およびリン酸カリウム緩衝液(pH=7)でクエンチした。得られた混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
DCM(1mL)中の化合物S3−6−2(21mg、0.023mmol、1当量)およびiPr2NEt(11.9μL、0.069mmol、3当量)の溶液に、メタンスルホン酸無水物(6mg、0.035mmol、1.5当量)を0℃で添加した。得られた反応混合物を、0℃で1時間35分、次に室温で一晩撹拌した。さらなるiPr2NEt(11.9μL、0.069mmol、3当量)およびメタンスルホン酸無水物(6mg、0.035mmol、1.5当量)を0℃で添加した。得られた反応混合物をその温度で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液およびリン酸カリウム緩衝液(pH=7)を添加した。得られた混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた:MS(ESI)m/z 985.52(M+H)。この粗生成物をHF脱シリル化および水素化のための一般的な手順Cに供したところ、所望の化合物S3−7−12(3.39mg、3工程で22%)が得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,ジアステレオマーの混合物)δ 4.77−4.75(m,1 H),4.08(d,J=4.6 Hz,1 H),3.76−3.70(m,1 H),3.44(d,J=5.5,13.3 Hz,1 H),3.33−3.29(m,1 H),3.18−3.01(m,8 H),2.96−2.92(m,1 H),2.78−2.72(m,1 H),2.53−2.38(m,3 H),2.29−2.23(m,1 H),2.08−2.00(m,1 H),1.70−1.62(m,1 H);MS(ESI)m/z 593.17(M+H).
DCM(1.5mL)中の化合物S3−6−2(30mg、0.033mmol、1当量)およびiPr2NEt(40μL、0.23mmol、7当量)の溶液に、ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩(26mg、0.165mmol、5当量)を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。リン酸カリウム緩衝液(pH=7)を添加した。得られた混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた:MS(ESI)m/z 992.59(M+H)。
CH3OH(79mL)およびHOAc(25mL)中の2−メトキシ−6−メチルアニリン(S4−1、25.12g、183.10mmol、1当量)の氷冷した溶液に、HOAc(79mL)中の臭素(9.41mL、183.10mmol、1当量)の溶液を、滴下漏斗を介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。EtOAc(150mL)を添加し、固体をろ過によって集め、さらなるEtOAcで洗浄したところ、37.20gの化合物S4−2がオフホワイトの固体(HBr塩)として得られた。
4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(S4−2、HBr塩、20.00g、92.70mmol、1当量)を、濃HCl水溶液(22mL)および氷浴中で冷却された砕いた氷(76g)に懸濁させた。H2O(22mL)中のNaNO2(6.52g、94.60mmol、1.02当量)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、Na2CO3水溶液で中和した。H2O(44mL)中のCuCN(10.40g、115.90mmol、1.25当量)の懸濁液を、22mLのH2O中のNaCN(14.40g、294.80mmol、3.18当量)の溶液と混合し、氷浴中で冷却した。次に、初期のジアゾニウム塩混合物を、温度を0℃に維持しながら、激しく撹拌しながらCuCNおよびNaCN混合物に添加した(添加中にトルエン(180mL)も一度に添加した)。反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間、および50℃でさらに1時間撹拌した。室温に冷ました後、層を分離した。水層をトルエンで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグに通し、トルエンで洗浄し、濃縮したところ、14.50gの化合物S4−3が淡黄色の固体として得られた。
THF(100mL)中のS4−3(11.34g、50.20mmol、1当量)の溶液に、トルエン中1.5MのDIBAL−H(40.10mL、60.20mmol、1.2当量)を−78℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。0℃に再度冷却した後、反応物を1NのHCl水溶液によって注意深くクエンチした。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc層をH2O、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物S4−4が黄色の固体として得られ、それを次の工程にそのまま用いた。
t−BuOH(200mL)中のS4−4(50.20mmol、1当量)の懸濁液に、H2O(100mL)中のNaClO2(11.34g、100.30mmol、2当量)およびNaH2PO4(34.6g、250.80mmol、5当量)の溶液を、滴下漏斗を介して添加した。完全に添加した後、2−メチル−2−ブテン(42.40mL、0.40mol、8当量)を添加した。得られた均一な溶液を室温で30分間撹拌し、揮発物を除去した。残渣を150mLのH2Oに懸濁させた。溶液を、1NのHCl水溶液を用いてpH=1になるまで酸性化し、t−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。組み合わせた有機溶液を1NのNaOH水溶液で3回抽出した。組み合わせた水溶液を、6NのHCl水溶液を用いて酸性化し、EtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮したところ、8.64gの安息香酸中間体(4−4−a)がオフホワイトの固体として得られ、それを次の工程にそのまま用いた。
化合物S4−5(20g、62.5mmol、1.0当量)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体(7.8g、31.25mmol、0.50当量)、Pd(PPh3)4(2.2g、1.88mmol、0.030当量)およびK2CO3(17.25g、125mmol、2.0当量)を、1.4mLのジオキサン:H2O(3:1、V:V)で容器に添加した。混合物をN2でバブリングして、O2を6回除去した。混合物を19時間にわたって加熱還流させた。混合物を濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分液した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。(石油エーテル:EtOAc=200:1〜100:1〜50:1の勾配)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。これにより、14.8g(88.3%)の化合物S4−5−aが淡黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.38−7.34(m,2 H),7.27−7.16(m,3 H),6.83−6.76(m,2 H),6.65−6.60(m,1 H),5.72(d,J=17.6 Hz,1 H),5.25(d,J=11.2 Hz,1 H),3.83(s,3 H),2.38(s,3 H);MS(ESI)m/z 269.1(M+H).
化合物S4−6(1.8g、6.62mmol、1当量)をHOAcに溶解させた。臭素(1.6mL、26.5mmol、4当量)を溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3、塩水および水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、1.9gのブロモ化合物S4−6−aが淡黄色の固体として得られた。
無水DMF中の化合物S4−7(5g、11.8mmol、1.0当量)の溶液に、CH3O2CCF2SO2F(11.3g、59mmol、5.0当量)およびCuI(4.5g、23.6mmol、2.0当量)を添加した。反応物を20時間にわたって100℃まで加熱した。混合物をろ過し、EtOAcで洗浄した。溶液を濃縮し、EtOAcおよび水で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、7gの粗化合物S4−8が褐色の油として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.35−10.32(m,1 H),7.40−7.28(m,9 H),7.02−6.83(m,2 H),5.17(s,2 H),2.55−2.51(m,3 H);MS(ESI)m/z 415.1(M+H).
THF(39mL)中のS4−8(4.02g、9.70mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、Ti(OEt)4(工業用グレード、約20%のTi;20.1mL、19.4mmol、2.0当量)の溶液、続いて、(S)−tert−ブタンスルフィンアミド(1.76g、14.6mmol、1.5当量)を添加した。得られた黄色の溶液を室温で撹拌し、転化率をLC−MSによって追跡した。完了したら、反応混合物を、素早く撹拌しながら、80mLの塩水に注ぎ、撹拌をさらに30分間続けた。得られた懸濁液を、セライトのプラグを通してろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで洗浄した。ろ液を分離漏斗に移し、ここで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Biotageフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物S4−9がオフホワイトの発泡体として得られた(4.07g、81%):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.96(br. s,1 H),7.23−7.45(m,9 H),7.08(d,J=7.3 Hz,2 H),5.25(s,2 H),2.58(q,J=3.2 Hz,3 H),1.24(s,9 H);MS(ESI)m/z 518.5(M+H).
火力乾燥したフラスコに、削り屑状マグネシウム(10.94g、450mmol)および触媒量のI2(761.4mg、3mmol)を充填し、それを、2分間にわたってN2下でヒートガンを用いて加熱した。それらを室温に冷ましたら、THF(150mL)を添加した。THF(50mL)中の2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサン(20.3mL、150mmol)の溶液のごく一部を添加した。反応が完了した後、2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサン溶液の残りを、カニューレを介して添加した。反応混合物を、室温水浴中で定期的に冷却して、還流を防止した。2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサン溶液の添加が完了した後、反応混合物を2時間撹拌した。次に、溶液を確実に密閉した(sure−sealed)瓶に移して、残りのMgを除去し、後の使用のために冷蔵庫に貯蔵した。
化合物S4−10(2.70g、4.26mmol)を、氷浴中で冷却されたTFA−H2O(21mL−21mL)の混合物に添加した。次に、得られた混合物を6℃で撹拌し、転化率をLC−MSによって追跡した。完了したら、反応混合物を−20℃に冷却し、NaBH(OAc)3を添加した。次に、温度を室温まで温めた。混合物を室温で1時間撹拌した後、それを0℃に再度冷却した。溶液のpHを、45%のKOH水溶液を用いて約8に調整した。水溶液をMTBEで(3回)抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Biotageフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物S4−11が淡黄色の油(1.29g、66%、単一の鏡像異性体A)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.67(s,1 H),7.22−7.46(m,8 H),7.08(d,J=7.3 Hz,2 H),5.22(ABq,J=11.4,18.4 Hz,2 H),4.64−4.69(m,1 H),3.02−3.16(m,2 H),2.53(q,J=3.2 Hz,3 H),2.21−2.30(m,1 H),1.85(br s,1 H),1.73−1.80(m,2 H),1.44−1.52(m,1 H);MS(ESI)m/z 456.5(M+H).
MeCN(1.5mL)中の化合物S4−11(164mg、0.36mmol、1当量)の溶液に、HOAc(82μL、1.44mmol、4.0当量)、続いて、ベンズアルデヒド(109μL、1.08mmol、3.0当量)およびSTAB(229mg、1.08mmol、3.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。0%→10%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S4−12(194mg、99%、単一の鏡像異性体A)が白色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.90(s,1 H),7.47−7.45(m,2 H),7.40−7.35(m,5 H),7.30−7.24(m,6 H),7.11−7.09(m,2 H),5.25,5.21(ABq,J=11.6 Hz,2 H),3.95(t,J=7.9 Hz,1 H),3.78(d,J=13.4 Hz,1 H),3.19−3.13(m,2 H),2.57(q,J=1.8 Hz,3 H),2.35−2.26(m,2 H),1.84−1.78(m,2 H),1.64−1.55(m,1 H);MS(ESI)m/z 546.30(M+H).
一般的な手順Aを用いて、S4−12(単一の鏡像異性体A)およびN−ジアリルエノンS1−9−2から98%の収率で化合物S4−13−1を調製した。S4−13−1(単一のジアステレオマーA、淡黄色の固体):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.76(s,1 H),7.85(s,1 H),7.53−7.48(m,4 H),7.42−7.34(m,5 H),7.31−7.19(m,6 H),5.88−5.78(m,2 H),5.39(s,2 H),5.28(s,2 H),5.24(d,J=17.7 Hz,2 H),5.15(d,J=9.8 Hz,2 H),4.13(d,J=10.4 Hz,1 H),3.84(t,J=8.4 Hz,1 H),3.65(d,J=13.4 Hz,1 H),3.36(br d,J=11.0 Hz,2 H),3.28−3.10(m,5 H),3.00(t,J=15.3 Hz,1 H),2.87−2.81(m,1 H),2.55−2.45(m,2 H),2.35−2.29(m,2 H),2.15(d,J=14.0 Hz,1 H),1.81−1.50(m,3 H),0.86(s,9 H),0.29(s,3 H),0.17(s,3 H);MS(ESI)m/z 986.55(M+H).
一般的な手順Aを用いて、ラセミS4−12およびN−メチルエチルエノンS1−9−1から79%の収率で化合物S4−13−4を調製した。S4−13−4(2つのジアステレオマーの約1:1の混合物、淡黄色の発泡体):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.78(br s,1 H),7.94(s,0.5 H),7.84(s,0.5 H),7.52−7.44(m,4 H),7.41−7.19(m,11 H),5.37(s,2 H),5.29−5.27(m,2 H),4.06−4.03(m,0.5 H),3.85−3.78(m,1 H),3.64(d,J=12.8 Hz,0.5 H),3.31−3.15(m,4 H),2.92−2.65(m,4 H),2.58−2.44(m,2 H),2.379(s,1.5 H),2.376(s,1.5 H),2.34−2.27(m,2 H),2.18(d,J=14.6 Hz,1 H),1.79−1.72(m,2 H),1.55−1.48(m,1 H),1.13(t,J=7.3 Hz,3 H),0.86(s,4.5 H),0.85(s,4.5 H),0.29(s,3 H),0.18(s,1.5 H),0.17(s,1.5 H);MS(ESI)m/z 948.56(M+H).
一般的な手順Aを用いて、ラセミS4−12およびN−ジエチルエノンS1−9−3から64%の収率で化合物S4−13−5を調製した。S4−13−5:(ジアステレオマーの約1:1の混合物、淡黄色の発泡体):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.73(s,0.5 H),15.72(s,0.5 H),7.90(s,0.5 H),7.80(s,0.5 H),7.51−7.45(m,4 H),7.40−7.19(m,11 H),5.37(s,2 H),5.37−5.27(m,2 H),4.19(t,J=8.5 Hz,0.5 H),4.05(d,J=10.4 Hz,1 H),4.00(t,J=7.9 Hz,0.5 H),3.88(d,J=13.4 Hz,0.5 H),3.76(d,J=13.4 Hz,0.5 H),3.60(d,J=12.8 Hz,0.5 H),3.48(t,J=7.3 Hz,0.5 H),3.41(d,J=13.4 Hz,0.5 H),3.36(t,J=8.5 Hz,0.5 H),3.28(d,J=15.9 Hz,0.5 H),3.16(d,J=12.8 Hz,0.5 H),2.93−2.73(m,6 H),2.54−2.46(m,3 H),2.37−2.31(m,1 H),2.26−2.22(m,1 H),1.99−1.64(m,3 H),1.13−1.09(m,6 H),0.87(s,4.5 H),0.86(s,4.5 H),0.30(s,1.5 H),0.29(s,1.5 H),0.18(s,1.5 H),0.17(s,1.5 H);MS(ESI)m/z 962.57(M+H).
一般的な手順Aを用いて、S4−12(単一のジアステレオマーA)およびアゼチジニルエノンS2−7−1から33%の収率で化合物S4−13−6を調製した。S4−13−6(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.94(s,1 H),7.75(s,1 H),7.41−7.37(m,4 H),7.31−7.15(m,8 H),7.12−7.10(m,3 H),5.32−5.13(m,4 H),3.72(t,J=6.7 Hz,1 H),3.56−3.51(m,2 H),3.40(q,J=6.7 Hz,2 H),3.27(q,J=6.7 Hz,2 H),3.12(d,J=12.8 Hz,1 H),3.05−2.97(m,2 H),2.69−2.59(m,1 H),2.47(t,J=15.8 Hz,1 H),2.25−2.16(m,3 H),2.10−1.98(m,3 H),1.73−1.64(m,3 H),1.46−1.39(m,1 H),0.71(s,9 H),0.07(s,3 H),0.06(s,3 H);MS(ESI)m/z 946.14(M+H).
一般的な手順Aを用いて、S4−12(単一のジアステレオマーA)およびピロリジニルエノンS2−7−2から60%の収率で化合物S4−13−7を調製した。S4−13−7(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.82(s,1 H),7.84(s,1 H),7.52−7.47(m,4 H),7.41−7.33(m,5 H),7.31−7.24(m,3 H),7.21−7.19(m,3 H),5.37(s,2 H),5.28(s,2 H),4.28(d,J=11.0 Hz,1 H),3.81(t,J=6.7 Hz,1 H),3.64(d,J=13.4 Hz,1 H),3.24(d,J=12.8 Hz,1 H),3.17−3.14(m,2 H),3.06−3.01(m,2 H),2.88−2.77(m,2 H),2.71−2.66(m,2 H),2.62−2.58(m,1 H),2.49−2.41(m,1 H),2.32−2.26(m,2 H),2.12(d,J=14.0 Hz,1 H),1.87−1.84(m,4 H),1.79−1.75(m,2 H),1.56−1.48(m,1 H),0.85(s,9 H),0.28(s,3 H),0.17(s,3 H);MS(ESI)m/z 960.18(M+H).
一般的な手順Bを用いて、化合物S4−13−1から88%の収率で化合物S13−2を調製した。S4−13−2(単一のジアステレオマーA、淡黄色の固体):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.14(s,1 H),7.77(s,1 H),7.42−7.37(m,4 H),7.30−7.21(m,6 H),7.18−7.15(m,2 H),7.12−7.08(m,3 H),5.30,5.26(ABq,J=12.2 Hz,2 H),5.21,5.14(ABq,J=12.2 Hz,2 H),3.82(br s,1 H),3.71(t,J=7.9 Hz,1 H),3.54(d,J=13.4 Hz,1 H),3.11(d,J=13.4 Hz,1 H),3.06−3.02(m,1 H),2.91(d,J=15.9 Hz,1 H),2.63−2.50(m,2 H),2.36(d,J=15.3 Hz,1 H),2.21−2.15(m,2 H),2.04−1.98(m,1 H),1.67−1.62(m,2 H),1.46−1.38(m,2 H),0.64(s,9 H),0.11(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 906.50(M+H).
一般的な手順D−2を用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−13−3−1を調製した。S4−13−3−1(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.24(s,1 H),7.86(s,1 H),7.53−7.47(m,4 H),7.40−7.30(m,6 H),7.28−7.18(m,5 H),5.40,5.37(ABq,J=12.2 Hz,2 H),5.32,5.26(ABq,J=12.8 Hz,2 H),3.87−3.83(m,2 H),3.68(d J=13.4 Hz,1 H),3.34−3.24(m,2 H),2.78(d,J=15.9 Hz,1 H),2.69−2.62(m,2 H),2.48−2.42(m,2 H),2.36−2.26(m,2 H),2.10−2.04(m,1 H),1.86−1.77(m,2 H),1.62−1.55(m,1 H),1.51−1.41(m,1 H),0.76(s,9 H),0.57−0.52(m,2 H),0.47−0.42(m,2 H),0.22(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 946.06(M+H).
一般的な手順Cを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−1を調製した。S4−14−1(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.22(s,1 H),4.97(t,J=8.7 Hz,1 H),3.90(s,1 H),3.63−3.57(m,1 H),3.52−3.45(m,1 H),3.29−3.24(m,1 H),2.98−2.89(m,1 H),2.68−2.55(m,3 H),2.34−2.12(m,4 H),1.63−1.54(m,1 H);MS(ESI)m/z 524.24(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−2を調製した。S4−14−2(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.22(s,1 H),4.96(t,J=8.2 Hz,1 H),3.88(s,1 H),3.63−3.57(m,1 H),3.51−3.41(m,2 H),3.35−3.32(m,1 H),3.27−3.23(m,1 H),2.98−2.92(m,1 H),2.86(d,J=13.3 Hz,1 H),2.65−2.55(m,2 H),2.34−2.11(m,4 H),1.60−1.51(m,1 H),1.35(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 552.26(M+H).
一般的な手順D−1(プロピオンアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−3を調製した。S4−14−3(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.21(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),3.89(s,1 H),3.63−3.56(m,1 H),3.51−3.45(m,1 H),3.30−3.17(m,3 H),2.98−2.86(m,2 H),2.65−2.54(m,2 H),2.33−2.11(m,4 H),1.82−1.72(m,2 H),1.61−1.51(m,1 H),1.02(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 566.04(M+H).
一般的な手順D−1(アセトンを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−4を調製した。S4−14−4(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.21(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),3.97(s,1 H),3.86−3.79(m,1 H),3.63−3.56(m,1 H),3.51−3.44(m,1 H),3.30−3.24(m,1 H),3.00−2.91(m,1 H),2.85(d,J=12.4 Hz,1 H),2.65−2.54(m,2 H),2.33−2.11(m,4 H),1.62−1.53(m,1 H),1.42(d,J=6.4 Hz,3 H),1.38(d,J=6.4 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 566.26(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−5−Aを調製した。S4−14−5−A(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 7.23(s,1 H),4.97(t,J=9.2 Hz,1 H),4.25(s,0.5 H),4.16(s,0.5 H),3.64−3.57(m,1 H),3.51−3.46(m,2 H),3.37−3.31(m,1 H),3.29−3.26(m,1 H),3.02−2.93(m,5 H),2.67−2.56(m,2 H),2.34−2.12(m,4 H),1.71−1.59(m,1 H),1.43−1.36(m,3 H);MS(ESI)m/z 566.28(M+H).
一般的な手順Cを用いて、化合物S4−13−4から化合物S4−14−5−Bを調製し、分取HPLCによって化合物S4−14−5−Aから分離した。S4−14−5−B(単一のジアステレオマーB):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 7.34(s,1 H),5.05(t,J=8.2 Hz,1 H),4.24(s,0.5 H),4.19(s,0.5 H),3.65−3.59(m,1 H),3.52−3.46(m,2 H),3.36−3.31(m,1 H),3.29−3.26(m,1 H),3.04−2.94(m,5 H),2.61−2.46(m,2 H),2.31−2.14(m,4 H),1.74−1.62(m,1 H),1.42−1.37(m,3 H);MS(ESI)m/z 566.36(M+H).
一般的な手順D−1(2回、プロピオンアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−7を調製した。S4−14−7(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 7.22(s,1 H),4.97(t,J=9.2 Hz,1 H),4.22(s,0.5 H),4.15(s,0.5 H),3.63−3.57(m,1 H),3.51−3.45(m,1 H),3.29−3.15(m,1 H),3.03−2.94(m,5 H),2.66−2.55(m,2 H),2.36−2.12(m,4 H),1.87−1.73(m,2 H),1.68−1.59(m,1 H),1.05−0.98(m,3 H);MS(ESI)m/z 580.05(M+H).
一般的な手順D−1(2回、プロピオンアルデヒド、続いて、アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−8を調製した。S4−14−8(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 7.21(s,1 H),4.97(t,J=9.2 Hz,1 H),4.26(s,0.5 H),4.23(s,0.5 H),3.63−3.56(m,2 H),3.51−3.45(m,2 H),3.29−3.25(m,1 H),3.05−2.93(m,2 H),2.67−2.55(m,2 H),2.34−2.11(m,4 H),1.88−1.78(m,2 H),1.68−1.59(m,1 H),1.41(t,J=6.9 Hz,3 H),1.04−0.96(m,3 H);MS(ESI)m/z 594.33(M+H).
一般的な手順D−1(過剰なプロピオンアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−9を調製した。S4−14−9(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.21(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),4.16(s,1 H),3.63−3.56(m,1 H),3.51−3.45(m,1 H),3.34−3.24(m,5 H),3.05−2.96(m,1 H),2.92(d,J=12.8 Hz,1 H),2.67−2.55(m,2 H),2.33−2.27(m,1 H),2.24−2.12(m,3 H),1.86−1.76(m,4 H),1.69−1.60(m,1 H),0.99(t,J=7.3 Hz,6 H);MS(ESI)m/z 608.35(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトン、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−10を調製した。S4−14−10(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約2:3 配座異性体)δ 7.22(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),4.32(s,0.4 H),4.16−4.14(m,0.6 H),4.04(0.6 H),3.83−3.80(m,0.4 H),3.63−3.56(m,1 H),3.51−3.45(m,1 H),3.29−3.23(m,1 H),3.03−2.90(m,5 H),2.67−2.55(m,2 H),2.36−2.12(m,4 H),1.68−1.53(m,1 H),1.44(d,J=6.4 Hz,4 H),1.38(d,J=6.0 Hz,2 H);MS(ESI)m/z 580.31(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトン、続いて、アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−11を調製した。S4−14−11(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:3 配座異性体)δ 7.21(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),4.32(s,0.25 H),4.14(m,0.75 H),4.04−3.97(m,1 H),3.62−3.38(m,4 H),3.29−3.24(m,1 H),3.00−2.85(m,2 H),2.66−2.54(m,2 H),2.33−2.27(m,2 H),2.24−2.11(m,2 H),1.60−1.50(m,1 H),1.50−1.37(m,6.75 H),1.34(t,J=6.9 Hz,2.25 H);MS(ESI)m/z 594.30(M+H).
一般的な手順D−1(ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−3−1から化合物S4−14−12を調製した。S4−14−12(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.21(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),4.89−4.81(m,1 H),4.34(s,1 H),3.62−3.56(m,1 H),3.51−3.45(m,1 H),3.29−3.25(m,1 H),3.12−3.05(m,5 H),2.67−2.55(m,2 H),2.33−2.25(m,2 H),2.23−2.12(m,2 H),1.72−1.62(m,1 H),1.30(br s,1 H),1.09−0.99(m,3 H);MS(ESI)m/z 578.07(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−3−1から化合物S4−14−13を調製した。S4−14−13(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.21(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),4.89−4.81(m,1 H),4.35(s,1 H),3.62−3.44(m,4 H),3.29−3.25(m,1 H),3.11−3.01(m,2 H),2.67−2.55(m,2 H),2.33−2.25(m,2 H),2.23−2.12(m,2 H),1.72−1.62(m,1 H),1.45(t,J=7.3 Hz,3 H),1.41−1.00(m,3 H);MS(ESI)m/z 592.11(M+H).
一般的な手順D−1(過剰なアセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−14−Aを調製した。S4−14−14−A(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.21(s,1 H),4.98(t,J=8.7 Hz,1 H),4.26(s,1 H),3.63−3.54(m,2 H),3.51−3.43(m,3 H),3.34−3.26(m,2 H),3.04−2.92(m,2 H),2.67−2.55(m,2 H),2.36−2.10(m,4 H),1.68−1.59(m,1 H),1.41(t,J=6.9 Hz,6 H);MS(ESI)m/z 580.08(M+H).
一般的な手順Cを用いて、化合物S4−13−5から化合物S4−14−14−Bを調製し、分取HPLCによって化合物S4−14−14から分離した。S4−14−14−B(単一のジアステレオマーB):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.30(s,1 H),5.05(t,J=9.2 Hz,1 H),4.26(s,1 H),3.63−3.58(m,2 H),3.52−3.46(m,3 H),3.37−3.31(m,1 H),3.29−3.26(m,1 H),3.02−2.94(m,2 H),2.59(t,J=14.6 Hz,1 H),2.52−2.46(m,1 H),2.31−2.18(m,4 H),1.69−1.60(m,1 H),1.42(t,J=6.4 Hz,6 H);MS(ESI)m/z 580.37(M+H).
一般的な手順D−1(3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−プロパナールを用いて)およびCを用いて、化合物S4−13−2から化合物S4−14−16を調製した。S4−14−16(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.20(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),3.89(s,1 H),3.78−3.69(m,2 H),3.62−3.56(m,1 H),3.52−3.41(m,3 H),3.27−3.23(m,1 H),2.99−2.91(m,1 H),2.85(d,J=12.8 Hz,1 H),2.66−2.54(m,2 H),2.33−2.27(m,1 H),2.24−2.09(m,3 H),1.98−1.92(m,2 H),1.61−1.52(m,1 H),1.41(t,J=6.9 Hz,6 H);MS(ESI)m/z 582.05(M+H).
一般的な手順Cを用いて、化合物S4−13−6から化合物S4−14−17を調製した。S4−14−17(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,トリフルオロ酢酸塩)δ 7.19(s,1 H),4.96(t,J=8.7 Hz,1 H),4.60−4.25(m,4 H),4.05(s,1 H),3.62−3.55(m,1 H),3.51−3.44(m,1 H),3.25−3.22(m,1 H),2.98−2.90(m,1 H),2.68−2.54(m,4 H),2.34−2.11(m,5 H),1.60−1.50(m,1 H);MS(ESI)m/z 564.08(M+H).
一般的な手順Cを用いて、化合物S4−13−7から化合物S4−14−18を調製した。S4−14−18(単一のジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.22(s,1 H),4.96(t,J=9.2 Hz,1 H),4.04(s,1 H),3.63−3.57(m,5 H),3.51−3.47(m,1 H),3.26−3.22(m,1 H),3.01−2.94(m,2 H),2.65−2.54(m,2 H),2.33−2.27(m,1 H),2.22−2.09(m,7 H),1.63−1.54(m,1 H);MS(ESI)m/z 578.11(M+H).
濃H2SO4(2mL)中のHNO3(68〜70%、0.56mL、8.57mmol、1.05当量)の溶液を、濃H2SO4(20mL)中の化合物S4−4−a(2.00g、8.16mmol、1.0当量)の溶液に0℃で滴下して添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、氷(約200mL)に注いだ。混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。有機相を分離し、塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製のS5−1がオレンジ色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 11.5(br s,1 H),7.06(s,1 H),3.90(s,3 H),2.32(s,3 H);MS(ESI)m/z 288.01,289.99(M−H).
化合物S5−1をジクロロメタン(16mL)に溶解させた。塩化オキサリル(0.85mL、9.79mmol、1.2当量)を添加した後、数滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させた。残渣をジクロロメタン(16mL)に再溶解させた。フェノール(0.92g、9.79mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(2.84mL、20.40mmol、2.5当量)、およびDMAP(100mg、0.82mmol、0.1当量)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(150mL)に溶解させ、1NのHCl水溶液(50mL)、塩水(50mL)、1NのNaOH水溶液(50mL)、次に、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、所望の生成物S5−2が淡黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.41(m,2 H),7.30−7.26(m,1 H),7.21−7.16(m,2 H),7.09(s,1 H),3.94(s,3 H),2.38(s,3 H);MS(ESI)m/z 364.05,366.06(M−H).
ジクロロメタン(1.0M、8.16mL、8.16mmol、1.0当量)中のBBr3の溶液を、ジクロロメタン(32mL)中の化合物S5−2の溶液に、−78℃でゆっくりと添加した。反応物を−78℃で15分間撹拌し、次に、50分間で0℃まで温め、10分間にわたってその温度に保った。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、室温で10分間撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させた。残渣をEtOAc(100mL、次に30mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮したところ、粗製のS5−3(2.20g)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 11.2(br s,1 H),7.48−7.44(m,2 H),7.36−7.32(m,1 H),7.25(s,1 H),7.18−7.16(m,2 H),2.63(s,3 H);MS(ESI)m/z 350.01,352.03(M−H).
臭化ベンジル(0.78mL、6.56mmol、1.05当量)およびK2CO3粉末(1.73g、12.50mmol、2.0当量)を、アセトン(12mL)中の化合物S5−3(2.20g、6.25mmol、1.0当量)の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して取り除き、EtOAc(30mL)でさらに洗浄した。ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20%のEtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製したところ、所望の生成物S5−4が白色の固体として得られた(1.68g、4工程で47%):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.40−7.32(m,8 H),7.15(s,1 H),7.03−7.01(m,2 H),5.18(s,2 H),2.39(s,3 H);MS(ESI)m/z 440.09,442.06(M−H).
亜鉛末(12.1g、186mmol)を、THF(70mL)および酢酸(20mL)中の化合物S5−4(8.24g、18.6mmol)の溶液に、何回かに分けて添加した。1時間後、反応混合物を、セライトを通してろ過し(EtOAc洗浄)、ろ液を減圧下で濃縮した。この物質をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、3回)および塩水(1回)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、7.30g(95%)の粗製のアニリンS5−4−aが高粘度の油として得られた。
ヘキサン(4.22mL、2.5M、1.2当量)中のn−BuLiの溶液を、THF(30mL)中の化合物S5−5(4.33g、8.8mmol、1当量)の溶液に、N2雰囲気下で−78℃で滴下して添加した。得られた赤色の溶液を−78℃で5分間撹拌し、次に、DMF(2.04mL、3当量)を滴下して添加した。反応物を、1時間で0℃までゆっくりと温めた。飽和NH4Cl水溶液を添加した。得られた混合物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%〜15%、EtOAc/ヘキサン)による残渣の精製により、化合物S5−6(1.92g、50%)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.40(s,1 H),7.44−7.30(m,8 H),7.25−7.22(m,1 H),7.21(d,J=6.8 Hz,2 H),5.86−5.75(m,2 H),5.14(s,2 H),5.15−5.06(m,4 H),3.73(d,J=6.4 Hz,4 H),2.41(s,3 H);MS(ESI)m/z 440.14(M−H).
化合物S5−6(577mg、1.31mmol、1当量)を6mLの乾燥DMFに溶解させた。サルコシン(202mg、1.5当量)を添加した。得られた懸濁液を、それが均一な暗黄色の溶液になるまで、4時間にわたって80℃まで加熱した。反応溶液を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮したところ、化合物S5−7(727mg、粗製)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48−7.19(m,10 H),6.66(s,1 H),6.02−5.86(m,1 H),5.36−4.99(m,4 H),3.35(s,2 H),3.19−2.78(m,3 H),2.42−2.31(m,3 H),2.35(s,3 H),2 24(s,3 H),2.09−1.95(m,1 H),1.70−1.50(m,1 H);MS(ESI)m/z 469.15(M+H).
6mLの乾燥DCM中の化合物S5−7(727mg、粗製1.3mmol、1当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(75mg、0.05当量)および1,3−ジメチルバルビツール酸(609mg、3当量)を窒素下で添加した。反応混合物を窒素でパージし、室温で2時間撹拌し、25mLの飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(25mL×3)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、アニリン中間体S5−7−a(粗製)が得られた:MS(ESI)m/z 429.10(M+H)。
一般的な手順Aを用いて、S5−8−1およびN−ジアリルエノンS1−9−2から50%の収率で化合物S5−9−5を調製した。S5−9−5(ジアステレオマーの約1:1の混合物、黄色の発泡体):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.90(br s,1 H),7.42−7.18(m,10 H),6.59(s,0.5 H),6.53(s,0.5 H),5.75−5.67(m,2 H),5.27(s,2 H),5.13−4.96(m,6 H),4.06(d,J=10.4 Hz,1 H),3.31−3.08(m,6 H),3.02−2.92(m,2 H),2.80−2.69(m,4 H),2.48−2.28(m,6 H),2.22−2.14(m,1 H),2.09−2.03(m,4 H),1.53−1.48(m,1 H),0.722(s,4.5 H),0.718(s,4.5 H),0.163(s,1.5 H),0.156(s,1.5 H),0.026(s,3 H);MS(ESI)m/z 883.56(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S5−9−1から化合物S5−10−3を調製し、2つのジアステレオマーを分取HPLCによって分離した。
MeOH(18mL)中のS5−8−1(1.63g、3.67mmol、1当量)の溶液に、パラジウム炭素(Degussa、10重量%、161mg)を添加した。水素の雰囲気を導入し、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、水素バルーンを収縮させ、よって、別の分量のパラジウム触媒(50mg)を添加した後、水素雰囲気を再度導入した。さらに1時間後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、中間体S5−8−2が得られた。ジクロロメタン(20mL)中の上記の原油S5−8−2の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(890mg、4.08mmol、1.1当量)およびジメチルアミノピリジン(54mg、0.44mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。50分後、混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、50gのシリカゲルカラム、ジクロロメタン中20%〜90%のアセトニトリルの勾配)による得られた残渣の精製により、所望の生成物を含有する純粋でない画分が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、50gのシリカゲルカラム、ジクロロメタン中2%〜70%のアセトニトリルの勾配)による第2の精製により、所望の化合物S5−8−3(1.57g、94%)が無色油として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.39(m,2 H),7.30−7.22(m,3 H),6.97(s,1 H),3.14−3.07(m,2 H),2.94−2.87(m,2 H),2.70(s,3 H),2.44(s,3 H),2.41(s,3 H),2.30(q,J=9.2 Hz,1 H),2.13−2.02(m,1 H),1.44(s,9 H),1.43−1.34(m,1 H);MS(ESI)m/z 453.99(M−H).
一般的な手順Aを用いて、S5−8−3およびN−ジエチルエノンS1−9−3から75%の収率で化合物S5−9−4を調製した。S5−9−4(黄色の発泡体、約1:1のジアステレオマー):MS(ESI)m/z 869.92(M+H)。
化合物S5−4−a(粗製)をアクリル酸メチル(10mL)および酢酸(20mL)に溶解させ、密閉容器中で110℃まで加熱した。一晩撹拌した後、さらなるアクリル酸メチル(5mL)を添加し、110℃で一晩、加熱し続けた。室温に冷ましてから、反応混合物を濃縮した。この物質をEtOAcに溶解させ、NaHCO3(飽和水溶液、3回)および塩水(1回)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、対応するアニリン中間体が得られた。この中間体をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、酢酸(5mL)およびホルムアルデヒド(37%、水溶液、5mL)を添加した。次に、Na(OAc)3BH(5.6g、26.4mmol)を添加した。1時間後、反応混合物をNaHCO3(飽和水溶液)でクエンチし、層を分離した。有機層をNaHCO3(飽和水溶液、2回)および塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(100gのBiotageカラム、ヘキサン中0〜12%のEtOAcの勾配)によってこの物質を精製したところ、3.94g(44%、3工程)の生成物S6−1が得られた:10%のEtOAc/ヘキサン中のRf=0.20:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.32(m,7 H),7.26−7.21(m,1 H),7.11−7.04(m,3 H),5.10(s,2 H),3.66(s,3 H),3.48−3.41(m,2 H),2.80(s,3 H),2.50(dt,J=6.9 Hz,2.3 Hz,2 H),2.38(s,3 H);MS(ESI)m/z 512.33,514.33(M+H).
n−BuLi(2.5M溶液、5.2mL、13.0mmol)を、THF(30mL)中のS6−1(3.94g、7.69mmol)の−78℃の溶液に滴下して添加した。5分後、反応物をNH4Cl(飽和水溶液)でクエンチし、EtOAcで(2回)抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(100gのBiotageカラム、ヘキサン中5〜30%のEtOAcの勾配)によってこの物質を精製したところ、0.854g(28%)の生成物S6−2が鮮黄色の油として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1 H),7.45−7.41(m,2 H),7.38−7.30(m,5 H),7.26−7.22(m,1 H),7.10−7.06(m,2 H),5.15(s,2 H),3.55(t,J=6.4 Hz,2 H),2.87(s,3 H),2.77(t,J=6.4 Hz,2 H),2.41(s,3 H);MS(ESI)m/z 402.00(M+H).
Ti(OEt)4(3.82mL、18.40mmol)を、トルエン(20mL)中の化合物S6−2(2.46g、6.12mmol)および(S)−(−)−t−ブチルスルフィンアミド(2.23g、18.40mmol)の溶液に添加し、反応混合物を75℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液)でクエンチした。混合物を、セライトを通してろ過し(EtOAc洗浄)、ろ液をNaHCO3(飽和水溶液、3回)および塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(100gのBiotageカラム、ヘキサン中15〜60%のEtOAcの勾配)によってこの物質を精製したところ、1.943g(63%)のスルフィンイミン中間体が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1 H),7.43−7.22(m,8 H),7.14−7.08(m,2 H),5.14(s,2 H),3.47−3.37(m,1 H),3.36−3.30(m,2 H),3.08−2.99(m,1 H),2.75(s,3 H),2.38(s,3 H),1.27(s,9 H);MS(ESI)m/z 505.16(M+H).
上記のスルホンアミドS6−3(1.65g、3.27mmol)を、HCl(1,4−ジオキサン中4M溶液、4mL)およびMeOH(16mL)中で撹拌した。1時間後、反応混合物を濃縮し、CH2Cl2(25mL)に再溶解させた。Na(OAc)3BH(2.08g、9.80mmol)およびホルムアルデヒド(37%の水溶液、5mL)を添加した。15分後、反応混合物をNaHCO3(飽和水溶液)でクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物をNaHCO3(飽和水溶液、3回)および塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50gのBiotageカラム、ヘキサン中50〜100%のEtOAcの勾配)によってこの物質を精製したところ、1.33g(94%)の単一の鏡像異性体S6−4(単一の鏡像異性体A)が固体として得られた:5%のMeOH/CH2Cl2中のRf=0.26;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.46−7.41(m,2 H),7.37−7.18(m,7 H),7.12−7.06(m,2 H),5.10(s,2 H),3.79(dd,J=9.2 Hz,6.9 Hz,1 H),3.16−3.10(m,2 H),2.62(s,3 H),2.37(s,3 H),2.24(s,6 H),2.12−2.02(m,1 H),1.56−1.68(m,1 H);MS(ESI)m/z 431.34(M+H).
一般的な手順Aを用いて、S6−4およびN−ジアリルエノンS1−9−2から57%の収率で化合物S6−5−4を調製した。S6−5−4(単一のジアステレオマー、黄色の泡状固体):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.90(br s,1 H),7.41−7.36(m,4 H),7.29−7.14(m,7 H),5.77−5.67(m,2 H),5.27(s,2 H),5.13−4.96(m,6 H),4.07(d,J=10.4 Hz,1 H),3.57(br s,1 H),3.26−3.01(m,6 H),2.94−2.88(m,1 H),2.82−2.76(m,1 H),2.50(s,3 H),2.47−2.28(m,3 H),2.17−2.03(m,7 H),1.88−1.76(m,2 H),0.72(s,9 H),0.16(s,3 H),0.04(s,3 H);MS(ESI)m/z 871.56(M+H).
一般的な手順Bを用いて、化合物S6−5−4から79%の収率で化合物S6−5−1を調製した。S6−5−1(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.57(br s,1 H),7.66−7.61(m,1 H),7.54−7.51(m,2 H),7.47−7.42(m,2 H),7.36−7.26(m,6 H),5.38,5.34(ABq,J=12.2 Hz,2 H),5.22,5.12(ABq,J=12.2 Hz,2 H),3.92(d,J=2.4 Hz,1 H),3.67(t,J=5.5 Hz,1 H),3.14−2.93(m,2 H),2.72−2.66(m,1 H),2.60−2.57(m,1 H),2.48(s,3 H),2.38−2.21(m,7 H),2.14−2.04(m,2 H),1.96−1.84(m,2 H),1.57−1.48(m,1 H),0.73(s,9 H),0.20(s,3 H),0.10(s,3 H);MS(ESI)m/z 791.48(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S6−5−1から化合物S6−6−2を調製した。S6−6−2(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.33(s,1 H),4.99(d,J=6.9 Hz,1 H),3.91(s,1 H),3.71−3.65(m,1 H),3.62−3.56(m,1 H),3.46−3.40(m,1 H),3.38−3.32(m,1 H),3.30−3.25(m,1 H),3.12−3.09(m,7 H),2.86(d,J=12.8 Hz,1 H),2.76(br s,3 H),2.66−2.61(m,2 H),2.50(t,J=14.6 Hz,1 H),2.33−2.30(m,1 H),1.66−1.57(m,1 H),1.36(t,J=6.9 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 527.28(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S6−5−1から化合物S6−6−3を調製した。S6−6−3(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 7.30(s,1 H),4.98(t,J=6.4 Hz,1 H),4.26(s,0.5 H),4.17(s,0.5 H),3.65−3.50(m,3 H),3.37−3.30(m,2 H),3.09−2.94(m,11 H),2.75(br s,3 H),2.63−2.58(m,2 H),2.49(t,J=14.2 Hz,1 H),2.35−2.29(m,1 H),1.74−1.63(m,1 H),1.44−1.37(m,3 H);MS(ESI)m/z 541.35(M+H).
0℃で、塩化メチレン(200mL)中のp−トリフルオロメトキシアニソール(S7−1、19.20g、0.10mol、1当量)に、15分以内で、硫酸(17.86mL)中の硝酸(14.29mL、69%、0.22mol、2.2当量)の予め冷却した(0℃)溶液を滴下して添加した。反応物を0℃から室温になるまで一晩撹拌した。水層を除去した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×2)および塩水(100mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、所望の化合物S7−2が淡色の液体(24.20g、定量値)として得られた:Rf=0.45(20%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=2.4 Hz,1 H),7.42(dd,J=3.0,9.2 Hz,1 H),7.10(d,J=9.2 Hz,1 H),3.97(s,3 H).
0℃で、THF(600mL)中の化合物S7−2(0.10mol、1当量)の溶液に、水(400mL)中のNa2S2O4(102.4g、85%、0.50mol、5当量)の溶液を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。有機層を集めた。水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc(200mL)を残渣に添加した。不溶性物質をろ過した。ろ液を集めた。HCl水溶液(150mL、2N)およびメタノール(150mL)を固体に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、NaOH水溶液(6N)で中和し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。抽出物を、予め保存されたEtOAcのろ液と組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、所望の生成物S7−3が濃い黄色の液体として得られた(16.69g、81%):Rf=0.50(20%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.70(d,J=9.2 Hz,1 H),6.59(s,1 H),6.57(d,J=9.2 Hz,1 H),3.83(s,3 H);MS(ESI)m/z 208.0(M+H).
0℃で、塩化メチレン(250mL)中の化合物S7−3(16.69g、0.081mol、1当量)に、ピリジン−HBr3(31.09g、0.097mol、1.2当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、Na2S2O3水溶液(1M、100mL×3)および塩水(100mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0%〜20%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S7−4が淡色の液体(21.30g、92%)として得られた:Rf=0.30(20%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.90(s,1 H),6.66(d,J=1.2 Hz,1 H),4.01(br s,2 H),3.83(s,3 H);MS(ESI)m/z 286.0(M+H).
0℃で、ジオキサン(70mL)およびHCl水溶液(70mL、8.5N)中の化合物S7−4(19.84g、69.58mmol、1当量)に、水(28mL)中のNaNO2(5.26g、76.23mmol、1.1当量)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、水(140mL)中のKI(115.50g、0.70mol、10当量)の撹拌溶液に0℃でゆっくりと添加した(ガス発生!)。反応混合物を室温で72時間撹拌し、EtOAc(200mL×1、50mL×2)で抽出した。抽出物を組み合わせて、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に再溶解させた。溶液をNa2SO3水溶液(2M、100mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×1)、および塩水(100mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0%〜5%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の化合物S7−5が無色の液体(19.80g、72%)として得られた:Rf=0.66(10%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.67(s,1 H),6.99(s,1 H),3.87(s,3 H).
THF(100mL)中の化合物S7−5(18.80g、47.36mmol、1当量)の溶液を、−78℃に冷却し、30分以内に、iPrMgCl−LiCl(43.72mL、THF中1.3M、56.84mmol、1.2当量)を滴下して添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌した。乾燥した二酸化炭素を、−78℃で30分間にわたって反応混合物に通してバブリングした。反応混合物を、−78℃から室温になるまで2時間撹拌し、HCl水溶液(1N、100mL)を添加し、濃縮した。水性混合物をEtOAc(50mL×4)で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、所望の生成物S7−6が淡色の固体(15.37g、定量値)として得られた:MS(ESI)m/z 312.9(M−H)。
0℃で、塩化メチレン(100mL)中の化合物S7−6(粗製、47.36mmol、1当量)に、DMF(0.10mL、1.30mmol、0.027当量)および塩化オキサリル(19.64mL、122.00mmol、2.5当量)を滴下して添加した(ガス発生)。反応物を室温で1.5時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣を塩化メチレン(100mL)に再溶解させた。フェノール(5.51g、58.55mmol、1.2当量)、DIEA(12.67mL、72.74mmol、1.5当量)、およびDMAP(0.60g、4.91mmol、0.10当量)を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解させた。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)および塩水(50mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。0%〜20%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S7−7が無色油(17.00g、90%)として得られた:Rf=0.33(10%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=1.2 Hz,1 H),7.45−7.37(m,2 H),7.29−7.16(m,4 H),3.86(s,3 H);MS(ESI)m/z 391.0(M+H).
s−Bu2NH(14.64mL、84.85mmol、2当量)およびEt3N−HCl(146mg、1.06mmol、0.025当量)を、無水THF(150mL)に溶解させ、−78℃に冷却した。n−BuLi(34.00mL、ヘキサン中2.5M、85.00mmol、2当量)を滴下して添加した。溶液を0℃で10分間撹拌し、−78℃に再度冷却した。TMEDA(12.75mL、85.00mmol、2当量)を添加した後、THF(100mL)中の化合物S7−7(16.61g、42.47mmol、1当量)を30分間にわたって滴下して添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(18.50mL、0.30mol、7当量)を1分間にわたって素早く添加した。反応物を−78℃から室温になるまで2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を添加し、濃縮した。水溶液をEtOAc(100mL×3)で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0%〜10%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S7−8が淡色の油(11.76g、69%)として得られた:Rf=0.60(20%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48−7.41(m,2 H),7.32−7.25(m,1 H),7.23(d,J=7.3 Hz,2 H),7.10(s,1 H),3.91(s,3 H),2.44(s,3 H);MS(ESI)m/z 402.9(M−H).
−78℃で、塩化メチレン(60mL)中の化合物S7−8(12.26g、30.26mmol、1当量)に、BBr3(33.30mL、塩化メチレン中1.0M、33.30mmol、1.1当量)を滴下して添加した。反応物を−78℃から0℃まで1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、塩化メチレン(50mL×4)で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、粗製のフェノール中間体S7−8−aが淡色の油(12.00g、定量値)として得られた:Rf=0.70(20%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.97(s,1 H),7.50−7.44(m,2 H),7.38−7.30(m,1 H),7.25−7.15(m,3 H),2.68(s,3 H);MS(ESI)m/z 388.9(M−H).
0℃で、THF中の化合物S7−9(4.81g、10.00mmol、1当量)に、iPrMgCl−LiCl(11.54mL、THF中1.3M、15.00mmol、1.5当量)を、10分間にわたって滴下して添加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、−78℃に冷却した。N−Bocピロリジノン(3.41mL、20.00mmol、2当量)を添加した。反応物を、撹拌しながら、1時間にわたって−78℃から室温になるまで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×1、50mL×2)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0〜15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S7−10が白色の固体(3.20g、56%)として得られた:Rf0.40(20%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.47.45−7.30(m,6 H),7.28−7.20(m,1 H),7.08−7.02(m,3 H),6.87(s,1 H),5.14(s,2 H),4.00(br t,J=8.9 Hz,2 H),2.63(dt,J=2.5,9.2 Hz,2 H),2.40(s,3 H),1.30−1.10(m,2 H);MS(ESI)m/z 588.2,(M−H).
0℃で、塩化メチレン(5mL)中の化合物S7−10(3.25g、5.53mmol、1当量)に、TFA−塩化メチレン(10mL、1:1、v/v)を添加した。反応溶液を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮乾固させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を残渣に添加した。混合物を塩化メチレン(50mL×4)で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、環状イミン中間体が淡色の油(2.73g)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.20(m,9 H),7.06(d,J=10.3 Hz,2 H),5.17(s,2 H),4,03(t,J=7.4 Hz,2 H),2.92(t,J=8.0 Hz,2 H),2.44(s,3 H),2.11−2.00(m,2 H);MS(ESI)m/z 470.0(M+H).
DCM(3mL)中の化合物S7−11(前の工程の粗生成物、0.87mmol、1当量)の溶液に、PhCHO(106μL、1.044mmol、1.2当量)、HOAc(100μL、1.74mmol、2.0当量)およびSTAB(369mg、1.74mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間25分撹拌した。次に、飽和NaHCO3水溶液を添加した。得られた混合物をDCM(20mL、次に10mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。2%→10%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S7−12(272mg、3工程で56%)が白色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.49−7.46(m,3 H),7.41−7.35(m,5 H),7.32−7.24(m,6 H),7.11−7.10(m,2 H),5.22,5.18(ABq,J=11.6 Hz,2 H),3.84(t,J=8.5 Hz,1 H),3.77(d,J=13.4 Hz,1 H),3.17−3.10(m,2 H),2.43(s,3 H),2.31−2.24(m,2 H),1.91−1.80(m,2 H),1.64−1.55(m,1 H);MS(ESI)m/z 562.23(M+H).
一般的な手順Aを用いて、S7−12およびN−ジアリルエノンS1−9−2から88%の収率で化合物S7−13−4を調製した。S7−13−4(ジアステレオマーの混合物、黄色の発泡体):1H NMR(400 MHz,CDCl3,約1:1 ジアステレオマー)δ 16.02(s,0.5 H),16.00(s,0.5 H),7.56−7.14(m,11 H),5.86−5.76(m,2 H),5.38(s,2 H),5.28−5.20(m,4 H),5.12(d,J=10.4 Hz,2 H),3.88−3.76(m,2 H),3.59(d,J=12.8 Hz,1 H),3.36−3.08(m,7 H),2.99−2.88(m,1 H),2.75−2.64(m,1 H),2.55−2.45(m,2 H),2.35−2.24(m,2 H),2.15(d,J=14.0 Hz,1 H),1.92−1.79(m,2 H),1.64−1.58(m,1 H),0.86(s,4.5 H),0.85(s,4.5),0.28(s,3 H),0.16(s,3 H);MS(ESI)m/z 1002.49(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S7−13−1−Aから化合物S7−14−2−Aを調製した。S7−14−2−A:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.19(s,1 H),4.89−4.85(m,1 H),3.88(s,1 H),3.52−3.39(m,3 H),3.38−3.32(m,1 H),3.19(dd,J=4.1,16.0 Hz,1 H),3.01−2.93(m,1 H),2.87−2.84(m,1 H),2.54−2.48(m,1 H),2.40(t,J=14.6 Hz,1 H),2.34−2.16(m,4 H),1.63−1.54(m,1 H),1.36(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 568.18(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S7−13−1−Aから化合物S7−14−3−Aを調製した。S7−14−3−A:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 7.20(s,1 H),4.91−4.85(m,1 H),4.24(s,0.5 H),4.15(s,0.5 H),3.54−3.44(m,3 H),3.38−3.33(m,1 H),3.22−3.19(m,1 H),3.05−2.93(m,5 H),2.54−2.48(m,1 H),2.40(t,J=14.6 Hz,1 H),2.35−2.16(m,4 H),1.72−1.60(m,1 H),1.44−1.36(m,3 H);MS(ESI)m/z 582.21(M+H).
THF(5mL)中の臭化物S7−9(500mg、1.04mmol、1当量)の溶液に、ターボグリニャール溶液(THF中1.3M、1.04mL、1.35mmol、1.3当量)を、約−3℃で滴下して添加した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次に、−78℃に冷却した。THF(0.6mL)中のDMF(160μL、2.08mmol、2.0当量)の溶液を、−73℃未満で滴下して添加した。得られた反応混合物を、1時間40分にわたってゆっくりと室温まで温めた。飽和NH4Cl水溶液を添加し、得られた反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物S8−1(503mg)、MS(ESI)m/z 429.16(M−H)を、さらに精製せずに次の反応にそのまま用いた。
DCE(2mL)中の上記の粗生成物S8−1(260mg、0.537mmol、1当量)の溶液に、ピロリジン(67μL、0.806mmol、1.5当量)、HOAc(92μL、1.61mmol、3.0当量)およびSTAB(228mg、1.07mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、飽和NaHCO3水溶液を添加した。得られた混合物をDCM(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。1%→30%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S8−2(236mg、2工程で90%)が白色の固体として得られた:MS(ESI)m/z 486.27(M+H)。
一般的な手順Aを用いて、S8−2およびN−ジアリルエノンS1−9−2から89%の収率で化合物S8−3−4を調製した。S8−3−4(黄色の固体):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.00(s,1 H),7.52−7.50(m,2 H),7.46−7.44(m,2 H),7.40−7.31(m,5 H),7.26−7.24(m,2 H),5.84−5.74(m,2 H),5.38(s,2 H),5.29,5.24(ABq,J=12.8 Hz,2 H),5.21(d,J=18.6 Hz,2 H),5.10(d,J=10.4 Hz,2 H),3.71,3.62(ABq,J=15.3 Hz,2 H),3.36−3.32(m,2 H),3.23−3.11(m,3 H),2.96−2.90(m,1 H),2.69(t,J=15.3 Hz,1 H),2.54−2.40(m,7 H),2.14(d,J=14.0 Hz,1 H),1.73−1.76(m,4 H),0.84(s,9 H),0.28(s,3 H),0.15(s,3 H);MS(ESI)m/z 926.56(M+H).
一般的な手順Bを用いて、化合物S8−3−4から86%の収率で化合物S8−3−1を調製した。S8−3−1:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.44(s,1 H),7.44−7.37(m,4 H),7.29−7.18(m,6 H),7.15(br s,1 H),5.30,5.26(ABq,J=12.2 Hz,2 H),5.22,5.14(ABq,J=12.8 Hz,2 H),3.82(br s,1 H),3.55(s,2 H),2.91(dd,J=3.7,15.9 Hz,1 H),2.69−2.61(m,1 H),2.52(d,J=12.2 Hz,1 H),2.32(br s,4 H),2.14(t,J=15.3 Hz,1 H),2.02−1.99(m,1 H),1.65(br s,4 H),1.46−1.38(m,1 H),0.64(s,9 H),0.12(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 846.49(M+H).
一般的な手順Eを用いて、化合物S8−3−1から化合物S8−4−1を調製した。S8−4−1:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.27(s,1 H),4.52(s,2 H),3.91(s,1 H),3.68−3.62(m,1 H),3.58−3.52(m,1 H),3.27−3.13(m,3 H),3.04−2.95(m,1 H),2.70−2.66(m,1 H),2.40(t,J=14.6 Hz,1 H),2.28−2.17(m,3 H),2.07−2.04(m,2 H),1.64−1.55(m,1 H);MS(ESI)m/z 554.19(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびEを用いて、化合物S8−4−1から化合物S8−4−2を調製した。S8−4−2:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.25(s,1 H),4.51(s,2 H),3.88(s,1 H),3.66−3.60(m,1 H),3.57−3.52(m,1 H),3.46−3.42(m,1 H),3.38−3.33(m,1 H),3.26−3.12(m,3 H),3.05−2.96(m,1 H),2.88−2.85(m,1 H),2.40(t,J=15.1 Hz,1 H),2.27−2.16(m,3 H),2.09−2.02(m,2 H),1.63−1.53(m,1 H),1.36(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 582.23(M+H).
一般的な手順D(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびEを用いて、化合物S8−4−1から化合物S8−4−3を調製した。S8−4−3:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 7.27(s,1 H),4.52(s,2 H),4.25(s,0.5 H),4.16(s,0.5 H),3.68−3.62(m,1 H),3.58−3.45(m,2 H),3.38−3.33(m,1 H),3.27−3.11(m,3 H),3.08−2.94(m,5 H),2.40(t,J=14.6 Hz,1 H),2.30−2.18(m,3 H),2.10−2.03(m,2 H),1.71−1.60(m,1 H),1.44−1.37(m,3 H);MS(ESI)m/z 596.24(M+H).
−78℃で、THF中のジイソプロピルアミン(36μL、0.25mmol、2.5当量)に、n−BuLi(0.16mL、1.6M/ヘキサン、0.25mmol、2.5当量)を滴下して添加した。反応溶液を0℃で10分間撹拌し、−78℃に冷却した。TMEDA(39μL、0.26mmol、2.6当量)を添加した後、化合物S9−1(133mg、0.25mmol、2.5当量、国際公開第2010126607号パンフレット)のTHF溶液(3mL)を、5分間にわたって滴下して添加した。反応溶液を−78℃で30分間撹拌した。化合物S2−7−1(45mg、0.10mmol、1当量、4R4’RN=アゼチジニル、2mLのTHF中)を滴下して添加した。反応溶液を、1時間にわたって−78℃から0℃になるまで撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を添加し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。EtOAc抽出物を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0%〜8%のEtOAc−ヘキサンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、所望の生成物S9−2−1が黄色の固体(43mg、51%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.44(s,1 H),7.60−7.10(m,20 H),6.64(d,J=10.4 Hz,1 H),5.39(d,J=12.2 Hz,1 H),5.35(d,J=12.2 Hz,1 H),5.20(d,J=9.8 Hz,1 H),5.07(d,J=9.9 Hz,1 H),4.33(d,J=14.6 Hz,2 H),4.20(d,J=14.6 Hz,2 H),3.61(d,J=6.1 Hz,1 H),3.55−3.45(m,2 H),3.40−3.32(m,2 H),3.01(dd,J=4.4,15.2 Hz,1 H),2.85−2.75(m,1 H),2.35−1.55(m,6 H),0.80(s,9 H),0.15(s,6 H);MS(ESI)m/z 932.5(M+H).
ポリプロピレンバイアル中の化合物S9−2−1(43mg、0.046mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、48%のHF水溶液(0.5mL)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、撹拌しながらK2HPO4水溶液(20mLの水中5g)中に添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。EtOAc抽出物を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物S9−3−1がオレンジ色の固体として得られた:MS(ESI)m/z 818.5(M+H)。
化合物S9−3−1(0.046mmol、1当量)をメタノール−ジオキサン(4mL、7:1、v/v)に溶解させた。HCl(1mL、メタノール中0.5N)および10%のPd−C(11mg、0.005mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を水素でパージし、2時間にわたって水素雰囲気(1気圧)下で撹拌した。触媒を、セライトパッドを用いてろ過して取り除き、メタノール(2mL×3)で洗浄した。ろ液を濃縮した。20分にわたって0%〜35%のアセトニトリル−0.05NのHCl水溶液を用いたPolymerXカラムにおける分取HPLCによって残渣を精製したところ、所望の化合物S9−4−1が黄色の固体(15mg、61%)として得られた:MS(ESI)m/z 460.2(M+H)。試料は、少量の開環生成物S9−4−3を含有していた:MS(ESI)m/z 496.3(M+H)。
化合物S9−4−1(15mg、0.028mmol、1当量)をアセトニトリル−DMPU(1mL、1:3、v/v)に溶解させた。ピロリジニルアセチルクロリド(6mg、HCl塩、0.032mmol、1.2当量)を添加した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、素早く撹拌しながらジエチルエーテル(50mL)中に添加した。沈殿物を小さいセライトパッド上に集め、さらなるジエチルエーテル(5mL×4)で洗浄し、メタノール(5mL×3)で溶離した。メタノール溶離剤を集め、濃縮した。20分間にわたって0%〜35%のアセトニトリル−0.05NのHCl水溶液を用いたPolymerXカラムにおける分取HPLCによって残渣を精製したところ、所望の生成物S9−5−1が黄色の固体(5mg、ビス−HCl塩、31%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.21(d,J=11.0 Hz,1 H);4.64−4.54(m,2 H),4.34(s,2 H),4.27−4.15(m,2 H),4.12(s,1 H),3.83−3.75(m,2 H),3.55−2.50(m,6 H),2.40−2.00(m,6 H),1.60−1.48(m,1 H);MS(ESI)m/z 571.2(M+H).
化合物S9−5−3を、黄色の固体(2mg、ビス−HCl塩)として、化合物S9−5−1の調製物から単離した:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=11.0 Hz,1 H),4.31(s,2 H),3.90(s,1 H),3.82−3.74(m,2 H),3.71(t,J=6.1 Hz,2 H),3.55−2.80(m,7 H),2.31−2.00(m,8 H),1.64−1.50(m,1 H);MS(ESI)m/z 607.2(M+H).
同様の手順を用いて、化合物S9−5−2を、黄色の固体(ビス−HCl塩)として、D環前駆体S9−1およびエノンS2−7−2から調製した:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=10.4 Hz,1 H),4.32(s,2 H),4.00(s,1 H),3.98−3.65(m,4 H),3.50−2.95(m,7 H),2.45−1.95(m,10 H),1.68−1.55(m,1 H);MS(ESI)m/z 585.3(M+H).
S9−5−4:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 8.22(d,J=11.0 Hz,1 H),4.33(s,2 H),3.89(s,1 H),3.82−3.76(m,2 H),3.23−3.12(m,3 H),3.02−2.94(m,1 H),2.67−2.64(m,1 H),2.32−2.14(m,4 H),2.12−2.02(m,2 H),1.63−1.54(m,1 H);MS(ESI)m/z 531.31(M+H).
S9−5−5:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 8.22(d,J=11.0 Hz,1 H),4.33(s,2 H),3.87(s,1 H),3.82−3.76(m,2 H),3.47−3.32(m,2 H),3.24−3.11(m,3 H),3.04−2.97(m,1 H),2.86−2.82(m,1 H),2.31−2.14(m,4 H),2.12−2.03(m,2 H),1.62−1.52(m,1 H),1.36(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 559.27(M+H).
S9−5−6:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 8.23(d,J=11.0 Hz,1 H),4.32(s,2 H),4.22(s,0.5 H),4.13(s,0.5 H),3.82−3.76(m,2 H),3.50−3.46(m,1 H),3.37−3.30(m,1 H),3.23−3.13(m,3 H),3.06−2.93(m,5 H),2.32−2.14(m,4 H),2.12−2.06(m,2 H),1.70−1.59(m,1 H),1.43−1.36(m,3 H);MS(ESI)m/z 573.33(M+H).
化合物S10−2を、S4−12の調製に使用されるのと同様の手順にしたがって、S10−1(国際公開第2010129057号パンフレットを含む文献の手順を用いて調製された)から合成した。化合物S10−2:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.47−7.45(m,2 H),7.38−7.31(m,5 H),7.26−7.22(m,1 H),7.20(br s,1 H),7.12−7.09(m,2 H),5.16(s,2 H),3.70(s,3 H),3.64(t,J=7.9 Hz,1 H),3.39(t,J=7.9 Hz,1 H),2.64−2.55(m,1 H),2.39(s,3 H),2.28−2.17(m,2 H),2.11−2.03(m,1 H),1.93−1.83(m,2 H),1.64−1.55(m,1 H),1.03(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 446.42(M+H).
一般的な手順Aを用いて、S10−2およびN−ジアリルエノンS1−9−2から68%の収率で化合物S10−3−4を調製した。S10−3−4(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.16(s,1 H),7.51−7.46(m,4 H),7.40−7.21(m,7 H),5.86−5.76(m,2 H),5.36(s,2 H),5.23−5.07(m,6 H),4.12(d,J=9.7 Hz,1 H),3.66(s,3 H),3.68−3.61(m,1 H),3.35−3.33(m,3 H),3.24−3.14(m,3 H),2.96−2.90(m,1 H),2.61(t,J=15.3 Hz,1 H),2.52−2.40(m,3 H),2.25−2.11(m,4 H),1.94−1.82(m,2 H),1.62−1.54(m,1 H),0.98(t,J=7.3 Hz,3 H),0.82(s,9 H),0.26(s,3 H),0.13(s,3 H);MS(ESI)m/z 886.60(M+H).
一般的な手順Bを用いて、化合物S10−3−4から78%の収率で化合物S10−3−1を調製した。S10−3−1(単一のジアステレオマー)1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.54(s,1 H),7.42−7.41(m,2 H),7.37−7.34(m,2 H),7.27−7.15(m,7 H),5.29,5.25(ABq,J=12.2 Hz,2 H),5.16,5.07(ABq,J=12.2 Hz,2 H),3.82(br s,1 H),3.61(t,J=8.5 Hz,1 H),3.48(s,3 H),3.32−3.28(m,1 H),2.95(dd,J=4.3,15.3 Hz,1 H),2.69−2.59(m,1 H),2.52−2.43(m,2 H),2.18−1.98(m,5 H),1.88−1.73(m,2 H),1.56−1.38(m,2 H),0.90(t,J=7.3 Hz,3 H),0.63(s,9 H),0.11(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 806.51(M+H).
一般的な手順Cを用いて、化合物S10−3−1から化合物S10−4−1を調製した。S10−4−1(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.09(s,1 H),3.90(s,1 H),3.86−3.80(m,1 H),3.68(s,3 H),3.37−3.30(m,1 H),3.28−3.07(m,3 H),3.00−2.91(m,1 H),2.67−2.54(m,2 H),2.41(t,J=14.2 Hz,1 H),2.34−2.21(m,5 H),1.66−1.57(m,1 H),1.25(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 514.28(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S10−3−1から化合物S10−4−2を調製した。S10−4−2(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 7.10(s,1 H),3.88(s,1 H),3.85−3.80(m,1 H),3.68(s,3 H),3.46−3.31(m,3 H),3.27−3.07(m,3 H),3.01−2.92(m,1 H),2.86−2.83(m,1 H),2.62−2.55(m,1 H),2.39(t,J=14.2 Hz,1 H),2.34−2.22(m,5 H),1.64−1.55(m,1 H),1.36(t,J=7.3 Hz,3 H),1.25(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 542.35(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S10−3−1から化合物S10−4−3を調製した。S10−4−3(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 7.11(s,1 H),4.24(s,0.5 H),4.14(s,0.5 H),3.86−3.80(m,1 H),3.69(s,3 H),3.53−3.47(m,1 H),3.38−3.30(m,2 H),3.29−3.07(m,3 H),3.02−2.94(m,5 H),2.62−2.57(m,1 H),2.40(t,J=15.1 Hz,1 H),2.34−2.24(m,5 H),1.73−1.61(m,1 H),1.44−1.37(m,3 H),1.25(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 556.37(M+H).
一般的な手順Aを用いて、S11−1(国際公開第2011123536号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された)およびN−ジアリルエノンS1−9−2から71%の収率で化合物S11−2−4を合成した。S11−2−4:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.00(s,1 H),7.51−7.49(m,2 H),7.40−7.31(m,8 H),5.86−5.76(m,2 H),5.37(s,2 H),5.22(d,J=17.1 Hz,2 H),4.12(d,J=9.8 Hz,2 H),4.90(s,2 H),4.13−4.03(m,3 H),3.93−3.80(m,2 H),3.34−3.12(m,5 H),3.02−2.96(m,1 H),2.62(t,J=15.3 Hz,1 H),2.55−2.41(m,2 H),2.14(d,J=14.6 Hz,1 H),1.12(s,9 H),0.82(s,9 H),0.26(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 874.57(M+H).
一般的な手順Bを用いて、化合物S11−2−4から44%の収率で化合物S11−2−1を調製した。S11−2−1:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.45(s,1 H),7.39−7.33(m,4 H),7.30−7.23(m,6 H),7.16(s,1 H),5.30,5.26(ABq,J=12.2 Hz,2 H),4.98,4.84(ABq,J=11.0 Hz,2 H),4.03(br s,2 H),3.84(br s,3 H),2.95−2.91(m,1 H),2.72−2.64(m,1 H),2.53−2.51(m,1 H),2.14−2.02(m,2 H),1.50−1.42(m,1 H),1.04(s,9 H),0.65(s,9 H),0.11(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 794.49(M+H).
一般的な手順Cを用いて、化合物S11−2−1から化合物S11−3−1を調製した。S11−3−1:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 4.87(s,2 H),4.74(s,2 H),3.88(s,1 H),3.20−3.16(m,1 H),3.03−2.97(m,1 H),2.65(d,J=12.4 Hz,1 H),2.33(t,J=14.6 Hz,1 H),2.26−2.22(m,1 H),1.64−1.54(m,1 H),1.52(s,9 H);MS(ESI)m/z 502.27(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S11−2−1から化合物S11−3−2を調製した。S11−3−2:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 4.87(s,2 H),4.74(s,2 H),3.86(s,1 H),3.47−3.30(m,2 H),3.19−3.15(m,1 H),3.05−2.98(m,1 H),2.84(d,J=12.8 Hz,1 H),2.32(t,J=15.1 Hz,1 H),2.25−2.21(m,1 H),1.62−1.52(m,1 H),1.52(s,9 H),1.36(t,J=6.9 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 530.28(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S11−2−1から化合物S11−3−3を調製した。S11−3−3:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 4.87(s,2 H),4.75(s,2 H),4.22(s,0.5 H),4.13(s,0.5 H),3.52−3.44(m,1 H),3.38−3.30(m,1 H),3.22−3.18(m,1 H),3.11−2.93(m,5 H),2.36−2.21(m,2 H),1.70−1.59(m,1 H),1.52(s,9 H),1.43−1.36(m,3 H);MS(ESI)m/z 544.33(M+H).
室温で、トルエン(20mL)中のフェノールS7−8−a(5.20mmol、1当量、TFA/アニソールによる2.50gの対応するベンジルエーテルの処理から得られる、分離できない不純物を含有する、約75%純粋)に、NaH(0.83g、20.80mmol、鉱油中60%、4当量)を少量ずつ添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。ヨウ素(5.28g、20.80mmol、4当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc(200mL)で希釈し、1NのHCl水溶液(100mL×1)、5%のNa2S2O3水溶液(100mL×2)、および塩水(100mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物S12−1が淡色の油として得られた:Rf0.45(10%のEtOAc/ヘキサン);MS(ESI)m/z 514.8(M−H)。
室温で、DMF(10mL)中の上記の粗製のフェノールS12−1(5.20mmol、1当量)に、炭酸カリウム(1.44g、10.44mmol、2当量)および臭化ベンジル(0.74mL、6.23mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(200mL×1、100mL×1)および塩水(50mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0〜3%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S12−2が淡色の油(3.48g)として得られた:Rf0.55(10%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.55−7.00(m,10 H),5.11(s,2 H),2.44(s,3 H);MS(ESI)m/z 604.8(M−H).
化合物S12−2(5.20mmol、90%純粋)に、炭酸セシウム(2.54g、7.80mmol、1.5当量)、BocNH2(0.67g、5.70mmol、1.1当量)、キサントホス(1.20g、2.07mmol、0.4当量)、Pd(OAc)2(224mg、1.00mmol、0.2当量)、および無水ジオキサン(10mL)を添加した。窒素ガスを、5分間にわたって混合物に通してバブリングした。反応容器を密閉し、激しく撹拌しながら80℃で48時間加熱した。室温に冷ました後、水(100mL)を添加した。反応混合物を塩化メチレン(100mL×1、50mL×2)で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0〜15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S12−3が白色の固体(0.87g、28%の全収率)として得られた:Rf0.25(10%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45−7.20(m,8 H),7.03(d,J=7.3 Hz,2 H),6.07(br s,1 H),5.03(s,2 H),2.46(s,3 H),1.46(s,9 H);MS(ESI)m/z 594.0(M−H).
−78℃で、無水THF(6mL)中の化合物S12−3(0.68g、1.14mmol、1当量)に、PhLi(0.95mL、1.80M/nBu2O、1.71mmol、1.5当量)を、1分間にわたって滴下して添加した。−78℃で10分間撹拌した後、nBuLi(0.86mL、1.60M/ヘキサン、1.38mmol、1.2当量)を、2分間にわたって滴下して添加した。反応物を−78℃で5分間撹拌した。乾燥DMF(0.26mL、3.36mmol、3当量)を滴下して添加した。反応物を、1時間にわたって−78℃から0℃まで撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。反応混合物を塩化メチレン(50mL×3)で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0〜15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S12−4が淡色の固体(232mg、37%)として得られた:Rf0.33(10%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.21(s,1 H),7.90(br s,1 H),7.45−7.20(m,8 H),7.05(d,J=7.3 Hz,2 H),5.00(s,2 H),2.42(s,3 H),1.43(s,9 H);MS(ESI)m/z 544.2(M−H).注記:減少した量のPhLiおよびn−BuLiの使用は、生成物の収率を高める可能性があり得る。
室温で、乾燥DMF(2mL)中の化合物S12−4(232mg、0.43mmol、1当量)に、NaH(21mg、鉱油中60%、0.52mmol、1.2当量)を添加した。室温で30分間撹拌した後、臭化アリル(56μL、0.64mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL×2)および塩水(50mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0〜8%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S12−5が淡色の油(206mg、82%)として得られた:Rf0.45(10%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.16(s,1 H),7.40−6.95(m,10 H),5.95−5.75(m,1 H),5.10−4.85(m,4 H),4.64,4.28(dd,dd,J=5.5,12.8 Hz,J=4.9,12.2 Hz,1 H),4.00,3.89(dd,dd,J=8.1,10.2 Hz,J=8.6,12.8 Hz,1 H),2.46,2.43(s,s,3 H),1.53,1.50(s,s,9 H);MS(ESI)m/z 584.2(M−H).
DMF(2mL)中の化合物S12−5(206mg、0.35mmol)に、N−メチルグリシン(47mg、0.53mmol、1.5当量)を添加した。混合物を100℃で24時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)および塩水(50mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0〜15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S12−6−1が白色の発泡体(190mg、89%)として得られた:Rf0.50(10%のEtOAc/ヘキサン):1H NMR(400MHz、CDCl3)、様々な回転異性体および/または配座異性体の存在により広くかつ複雑である:MS(ESI)m/z 613.3(M+H)。
化合物S12−6−2を、S12−5およびN−ベンジルグリシンから同様に調製した:1H NMR(400MHz、CDCl3)、様々な回転異性体および/または配座異性体の存在により広くかつ複雑である:MS(ESI)m/z 689.3(M+H)。
Pd(dba)2(5.6mg、0.0097mmol、0.1当量)とDPPB(4.1mg、0.0097mmol、0.1当量)との混合物をTHF(1mL)に溶解させた。得られた反応溶液を、窒素下で10分間にわたって室温で撹拌し、THF(1mL)中の化合物S12−7−1−A(102mg、0.097mmol、1当量)および2−メルカプト安息香酸(19.4mg、0.126mmol、1.3当量)の溶液に添加した。得られたオレンジ色の反応溶液を、窒素下で一晩室温で撹拌した。さらなるPd(dba)2(5.6mg、0.0097mmol、0.1当量)およびDPPB(4.1mg、0.0097mmol、0.1当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、飽和NaHCO3水溶液を添加した。得られた混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:3.0mL(CH3CN);勾配:10分間にわたってA中20→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurification systemにおいて分取逆相HPLCによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物S12−7−5−A(13.6mg、14%、MS(ESI)m/z 1013.51(M+H))が、ジ−脱アリル化生成物S12−7−3−A(23.6mg)および出発材料(61.7mg)とともに得られた。
一般的な手順D−1(ホルムアルデヒドを用いて)、BおよびCを用いて、対応する化合物S12−7−5−Aから化合物S12−8−2−Aを調製した。S12−8−2−A:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 4.76(d,J=6.9 Hz,1 H),3.81(s,1 H),3.73−3.68(m,1 H),3.39−3.30(m,2 H),3.15−3.07(m,2 H),3.00(s,3 H),2.96−2.92(m,2 H),2.92(s,3 H),2.85−2.79(m,1 H),2.56−2.48(m,1 H),2.30−2.19(m,2 H),2.14−2.05(m,1 H),1.60−1.50(m,1 H);MS(ESI)m/z 595.27(M+H).
一般的な手順D−1((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S12−7−3−Aから化合物S12−8−4−Aを調製した。S12−8−4−A:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 4.75(d,J=6.9 Hz,1 H),4.00(s,1 H),3.90−3.82(m,2 H),3.72−3.66(m,1 H),3.49−3.41(m,2 H),3.38−3.32(m,2 H),3.14−3.06(m,2 H),2.99(s,3 H),2.96−2.86(m,3 H),2.56−2.47(m,1 H),2.29−2.20(m,2 H),2.13−2.04(m,1 H),1.60−1.51(m,1 H);MS(ESI)m/z 625.30(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S12−7−4−Aから化合物S12−8−7−Aを調製した。S12−8−7−A:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 4.81(d,J=6.9 Hz,1 H),3.86(s,1 H),3.45−3.33(m,5 H),3.04(dd,J=4.1,15.1 Hz,1 H),2.96(dd,J=11.0,12.4 Hz,1 H),2.90−2.74(m,3 H),2.42−2.33(m,1 H),2.29−2.19(m,2 H),2.13−2.05(m,1 H),1.58−1.48(m,1 H),1.35(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 595.31(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびCを用いて、化合物S12−7−4−Aから化合物S12−8−8−Aを調製した。S12−8−8−A:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 配座異性体)δ 4.82(d,J=7.3 Hz,1 H),4.22(s,0.5 H),4.13(s,0.5 H),3.53−3.35(m,5 H),3.07(dd,J=4.1,15.6 Hz,1 H),3.02−2.93(m,6 H),2.82−2.77(m,1 H),2.43−2.34(m,1 H),2.31−2.20(m,2 H),2.14−2.06(m,1 H),1.68−1.56(m,1 H),1.42−1.34(m,3 H);MS(ESI)m/z 609.33(M+H).
THF(3mL)中の化合物S13−1(100mg、0.205mmol、1.5当量、J.Med.Chem.,2011,54,3704を含む文献の手順にしたがって調製された)およびエノンS2−7−3(72mg、0.136mmol、1.0当量)の溶液に、THF(約1.2M、2.73mL、0.34mmol、2.5当量)中のLDA溶液を、−78℃でシリンジを介して滴下して添加した。得られた赤橙色の溶液を−10℃まで徐々に温めた。飽和NH4Cl(20mL)水溶液を反応物に添加した。反応混合物をDCM(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:3.0mL(CH3CN);勾配:8分間にわたってA中85→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurification systemにおいて分取逆相HPLCによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物S13−2(52.8mg、42%、黄色の固体)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.94(s,1 H),8.24(br s,1 H),7.94(d,J=8.5 Hz,1 H),7.69(dd,J=1.8,8.5 Hz,1 H),7.50−7.48(m,2 H),7.39−7.32(m,3 H),5.37,5.33(ABq,J=12.2 Hz,2 H),3.96(d,J=10.4 Hz,1 H),3.85(s,3 H),3.77−3.71(m,4 H),3.46(dd,J=4.3,15.3 Hz,1 H),3.08−3.02(m,3 H),2.65−2.49(m,5 H),2.24(d,J=14.0 Hz,1 H),1.58(s,9 H),0.81(s,9 H),0.25(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 917.36,919.34(M+H).
ジ−n−ブチルエーテル(1.03M、112μL、0.115mmol、2.0当量)中のフェニルリチウムの溶液を、−78℃で、テトラヒドロフラン(2mL)中の化合物S13−2(52.8mg、0.058mmol、1.0当量)の溶液に滴下して添加したところ、赤色の溶液が形成された。5分後、ヘキサン(1.84M、47μL、0.086mmol、1.5当量)中のn−ブチルリチウムの溶液を−78℃で滴下して添加した1分後に、N,N−ジメチルホルムアミド(22μL、0.288mmol、5.0当量)を添加した。濃い赤色の反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を−78℃で滴下して添加した後、リン酸カリウム緩衝液水溶液(pH7.0、0.2M、10mL)を添加した。反応混合物を室温まで温め、次に、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;勾配:10分間にわたって90→95%のB、次に、5分間にわたって100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurification systemにおいて分取逆相HPLCによって残渣を精製した。所望のMWを有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物S13−3(28.3mg、57%)が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.92(br s,1 H),10.17(s,1 H),8.59(br s,1 H),8.19(d,J=8.5 Hz,1 H),8.10(dd,J=4.3,8.5 Hz,1 H),7.51−7.49(m,2 H),7.39−7.33(m,3 H),5.38,5.34(ABq,J=12.2 Hz,2 H),3.96(d,J=10.4 Hz,1 H),3.89(s,3 H),3.79−3.71(m,4 H),3.52(dd,J=4.3,15.3 Hz,1 H),3.10−3.02(m,3 H),2.67−2.51(m,5 H),2.25(d,J=14.8 Hz,1 H),1.59(s,9 H),0.81(s,9 H),0.24(s,3 H),0.13(s,3 H);MS(ESI)m/z 867.44(M+H).
還元的アミノ化の一般的な手順F。アゼチジン(3.2μL、0.048mmol、3.0当量)、酢酸(3μL、0.048mmol、3.0当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.8mg、0.032mmol、2.0当量)を、室温で、1,2−ジクロロエタン(1mL)中のアルデヒドS13−3(14mg、0.016mmol、1.0当量)の溶液に、連続して添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物をジクロロメタン(3×15mL)中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮したところ、中間体S13−4−1が得られ、それを、一般的な手順Cを用いて脱保護したところ、化合物S13−5−1が得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 8.53(br s,1 H),8.12(d,J=8.7 Hz,1 H),7.75(dd,J=1.4,8.7 Hz,1 H),4.56(s,2 H),4.29−4.22(m,2 H),4.14−4.08(m,2 H),4.08(s,1 H),4.07−3.98(m,4 H),3.80(s,3 H),3.62−3.57(m,4 H),3.14−3.10(m,1 H),3.05−2.99(m,1 H),2.85−2.75(m,1 H),2.62−2.54(m,1 H),2.52−2.45(m,1 H),2.41(t,J=13.7 Hz,1 H),2.28−2.24(m,1 H),1.73−1.63(m,1 H);MS(ESI)m/z 606.38(M+H).
一般的な手順F(シクロプロピルアミンを用いて)およびCを用いて、アルデヒドS13−3から化合物S13−5−2を調製した。S13−5−2:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩)δ 8.57(d,J=1.4 Hz,1 H),8.11(d,J=8.2 Hz,1 H),7.81(dd,J=1.8,8.7 Hz,1 H),4.51(s,2 H),4.11(s,1 H),4.07−3.95(m,4 H),3.81(s,3 H),3.62−3.57(m,4 H),3.41(dd,J=4.6,15.1 Hz,1 H),3.12(d,J=12.8 Hz,1 H),3.06−2.98(m,1 H),2.86−2.81(m,1 H),2.39(t,J=13.7 Hz,1 H),2.28−2.26(m,1 H),1.72−1.62(m,1 H),0.95−0.90(m,4 H);MS(ESI)m/z 606.34(M+H).
−78℃で、塩化メチレン(19mL)中のS4−5(3.06g、9.53mmol、1当量)の溶液に、BBr3(9.53mL、1.0M/CH2Cl2、9.53mmol、1当量)を滴下して添加した。反応混合物を−78℃で15分間および0℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、EtOAcで(2回)抽出した。有機抽出物を組み合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物S14−1が白色の固体として得られ、それを、さらに精製せずに次の反応に用いた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 11.13(s,1 H),7.42−7.48(m,2 H),7.29−7.33(m,1 H),7.15−7.20(m,2 H),7.08(s,1 H),6.97(s,1 H),2.66(s,3 H);MS(ESI)m/z 305.0(M−H).
アセトン(19mL)中のS14−1(9.53mmol、1当量)の溶液に、K2CO3(2.63g、15.00mmol、1.5当量)およびBnBr(1.19mL、10.00mmol、1.05当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドをEtOAcで洗浄した。組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。0%〜5%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S14−2が白色の固体(3.61g、2工程で96%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.20−7.45(m,8 H),7.03−7.09(m,4 H),5.13(s,2 H),2.43(s,3 H)MS(ESI)m/z 419.1(M+Na).
圧力バイアルに、化合物S14−2(852mg、2.14mmol、1当量)、N−Boc−2−ピロールボロン酸(543mg、2.57mmol、1.2当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(88mg、0.11mmol、0.05当量)、および炭酸ナトリウム(1.14g、10.7mmol、5当量)を充填した。バイアルを短時間排気し、N2を充填した。トルエン(5mL)、1,4−ジオキサン(5mL)、およびH2O(1mL)を添加した。反応混合物を90℃の油浴で2時間加熱し、室温に冷まし、EtOAcで希釈し、リン酸緩衝液水溶液(pH=7)および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。Biotageフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物S14−3が無色油(621mg、60%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.22−7.48(m,9 H),7.12(d,J=7.8 Hz,2 H ),6.89(d,J=7.8 Hz,2 H ),6.20−6.26(m,2 H),5.15(s,2 H),2.48(s,3 H),1.41(s,9 H);MS(ESI)m/z 484.4(M+H).
化合物S14−3(621mg、1.28mmol、1当量)をメタノールに溶解させた。Pd−C(10% w/w、186mg)を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を再度充填した。反応混合物を、1気圧のH2下で、室温で2時間撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮したところ、中間体が白色の発泡体として得られた。
5mLのCH3CN中の化合物S14−4(556mg、1.14mmol、1当量)の溶液に、NCS(160mg、1.20mmol、1.05当量)を一度に添加した。反応混合物を、60℃の油浴で18時間加熱し、室温に冷まし、蒸発乾固させた。残渣を200mLのCH2Cl2に懸濁させ、NaOH水溶液(1N)、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。Biotageフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物S14−4−aが白色の固体(447mg、75%)として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 7.22−7.48(m,8 H),7.05−7.15(m,2 H),6.63−6.70(m,1 H),5.06−5.26(m,3 H),3.47−3.58(m,2 H),2.46(s,3 H),2.25−2.28(m,1 H),1.55−1.88(m,3 H),1.48(s,3 H),1.26(s,6 H);MS(ESI)m/z 522.4(M+H).
化合物S14−4−a(447mg、0.86mmol)をHCl/1,4−ジオキサン(4.0M、9mL)に懸濁させた。室温で1時間撹拌した後、揮発物を蒸発させた。残渣をEtOAcに懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。Biotageフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物S14−5−1がオフホワイトの固体(338mg、93%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48(dd,J=1.8,7.8 Hz,2 H),7.34−7.42(m,6 H),7.26(t,J=7.8 Hz,1 H),7.14(d,J=7.8 Hz,2 H),5.20(s,2 H),4.57(t,J=7.4 Hz,1 H),3.04−3.18(m,2 H),2.52(s,3 H),2.34−2.45(m,1 H),2.06(br s,1 H),1.78−1.85(m,2 H),1.44−1.54(m,1 H);MS(ESI)m/z 422.4(M+H).
DCM(3mL)中の化合物S14−5−1(100mg、0.237mmol、1当量)の溶液に、ベンズアルデヒド(36μL、0.356mmol、1.5当量)、酢酸(27μL、0.474mmol、2.0当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(100mg、0.474mmol、2.0当量)を連続して添加した。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。生成物をジクロロメタン(3×15mL)中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。1%→15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物S14−5−2(60mg、49%)が白色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.53(s,1 H),7.44−7.42(m,2 H),7.38−7.28(m,9 H),7.26−7.22(m,2 H),7.10−7.08(m,2 H),5.19,5.14(ABq,J=11.6 Hz,2 H),3.97(t,J=7.9 Hz,1 H),3.85(d,J=13.4 Hz,1 H),3.20(d,J=13.4 Hz,1 H),3.18−3.13(m,1 H),2.49(s,3 H),2.46−2.36(m,1 H),2.31(q,J=8.5 Hz,1 H),1.86−1.78(m,2 H),1.56−1.45(m,1 H);MS(ESI)m/z 512.27(M+H).
一般的な手順Aを用いて、S14−5−2およびN−メチルアリルエノンS1−9−5から89%の収率で化合物S14−6−2を調製した。S14−6−2:1H NMR(400 MHz,CDCl3,約1:1 ジアステレオマー)δ 16.08(s,0.5 H),16.07(s,0.5 H),7.57(d,J=7.3 Hz,1 H),7.52−7.44(m,4 H),7.41−7.21(m,11 H),5.91−5.82(m,1 H),5.38(s,2 H),5.30−5.17(m,4 H),4.09(d,J=10.4 Hz,1 H),3.96(q,J=8.5 Hz,1 H),3.80(t,J=14.0 Hz,1 H),3.48−3.40(m,2 H),3.33−3.14(m,3 H),3.07−2.96(m,1 H),2.65−2.29(m,7 H),2.20(d,J=14.0 Hz,1 H),1.85−1.77(m,3 H),1.53−1.43(m,1 H),0.87(s,4.5 H),0.86(s,4.5 H),0.30(s,3 H),0.18(s,1.5 H),0.17(s,1.5 H);MS(ESI)m/z 926.53(M+H).
一般的な手順Bを用いて、化合物S14−6−2から70%の収率で化合物S14−6−2−aを調製した。S14−6−2−a:1H NMR(400 MHz,CDCl3,約1:1 ジアステレオマー)δ 16.57(s,1 H),7.55(d,J=6.7 Hz,1 H),7.51−7.47(m,4 H),7.38−7.22(m,11 H),5.40,5.36(ABq,J=12.2 Hz,2 H),5.29−5.13(m,2 H),7.92(dt,J=1.8,7.9 Hz,1 H),3.81(d,J=13.4 Hz,0.5 H),3.76(d,J=13.4 Hz,0.5 H),3.66(d,J=1.8 Hz,1 H),3.28−3.12(m,3 H),2.86−2.76(m,1 H),2.72(d,J=12.2 Hz,1 H),2.60(s,3 H),2.43−2.19(m,2 H),2.10−2.03(m,1 H),1.82−1.76(m,2 H),1.62−1.43(m,3 H),0.74(s,9 H),0.21(s,3 H),0.11(s,3 H);MS(ESI)m/z 886.51(M+H).
一般的な手順Eを用いて、化合物S14−6−2−aから化合物S14−8−1を調製した。S14−8−1:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 ジアステレオマー)δ 7.42−7.40(m,2 H),7.35−7.30(m,3 H),7.224(s,0.5 H),7.222(s,0.5 H),5.19−5.11(m,1 H),4.49,4.36(ABq,J=13.3 Hz,1 H),4.48,4.35(ABq,J=13.3 Hz,1 H),3.85(s,0.5 H),3.84(s,0.5 H),3.82−3.73(m,1 H),3.57−3.50(m,1 H),3.36−3.27(m,1 H),3.03−3.29(m,1 H),3.94(s,1.5 H),3.92(s,1.5 H),2.85(t,J=13.7 Hz,1 H),2.71−2.63(m,1 H),2.35−2.21(m,4 H),2.13−2.01(m,1 H),1.61−1.50(m,1 H);MS(ESI)m/z 594.27(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびEを用いて、化合物S14−6−2−aから化合物S14−8−2を調製した。S14−8−2:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 ジアステレオマー)δ 7.42−7.40(m,2 H),7.36−7.31(m,3 H),7.23(s,0.5 H),7.22(s,0.5 H),5.19−5.11(m,1 H),4.50,4.36(ABq,J=12.2 Hz,1 H),4.48,4.35(ABq,J=12.2 Hz,1 H),4.25(s,0.5 H),4.17(s,0.5 H),3.82−3.74(m,1 H),3.58−3.46(m,2 H),3.38−3.32(m,2 H),3.10−2.94(m,5 H),2.69−2.63(m,1 H),2.36−2.23(m,4 H),2.12−2.03(m,1 H),1.71−1.59(m,1 H),1.46−1.37(m,3 H);MS(ESI)m/z 622.33(M+H).
一般的な手順A(2.6当量のLDAを使用したことを除いて)を用いて、S14−5−1およびN−ジアリルエノンS1−9−2から24%の収率で化合物S14−6−1を調製した。S14−6−1(約1:1のジアステレオマー):MS(ESI)m/z 862.44(M+H)。
一般的な手順Cの第1の工程、続いて、Boc保護を用いて、化合物S14−7−aから化合物S14−7−bを調製した。ここで、粗製の脱シリル化生成物(MS(ESI)m/z 696.31(M+H))をDCM(2mL)に溶解させた。Boc2O(16mg、0.072mmol、3.0当量)およびDMAP(触媒)を添加した。得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮したところ、化合物S14−7−bが得られ、それを、以下の水素化反応にそのまま用いた。S14−7−b:MS(ESI)m/z 796.39(M+H)。
一般的な手順Cの第2の工程、続いて、HCl/MeOHの処理を用いて、化合物S14−7−bから化合物S14−8−3を調製した。ここで、粗製の水素化生成物を1MのHCl/MeOH(1mL)に溶解させた。得られた反応溶液を室温で30分間撹拌し、濃縮した。Phenomenex Polymerx 10μ RP−γ 100Aカラム[10μm、150×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:3.0mL(0.05NのHCl/水);勾配:20分間にわたってA中0→35%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurification systemにおいて分取逆相HPLCによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物S14−8−3−A(1.07mg、先に溶出する生成物)および化合物S14−8−3−B(1.11mg、後から溶出する生成物)が得られた。
−78℃で、THF(5mL)中のジイソプロピルアミン(0.57mL、4.07mmol、1.5当量)の溶液に、nBuLi(2.54mL、ヘキサン中1.6M、4.07mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、−78℃に冷却した。THF(5mL)中の化合物S15−1(1.49g、2.70mmol、1当量、国際公開第2011123536号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された)の溶液を、5分間にわたって滴下して添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌した。CuI粉末(0.39g、2.05mmol、0.75当量)を添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌した。臭化アリル(0.48mL、5.36mmol、2当量)を添加した。反応物を、−78℃から室温になるまで一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチした。反応混合物を塩化メチレン(50mL×3)で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0→10%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物S15−2が淡色の油(1.32g、93%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.30−7.40(m,7 H),7.19−7.28(m,1 H),6.99(d,J=8.0 Hz,2 H),5.78−5.90(m,1 H),5.08(d,J=21.0 Hz,1 H),5.03(d,J=10.4 Hz,1 H),4.95(s,2 H),3.33(d,J=6.1 Hz,2 H),2.37(d,J=2.4 Hz,3 H),1.37(s,18 H);MS(ESI)m/z 590.3(M−H).
アセトン(10mL)中の化合物S15−2(1.32g、2.23mmol、1当量)の溶液に、水(0.57mL)、NMO(0.31g、2.65mmol、1.2当量)、およびOsO4(0.14mL、水中4%、0.022mmol、0.01当量)を添加した。得られた反応混合物を40℃で3時間撹拌し、室温に冷ました。Na2S2O3水溶液(20mL、2M)および水(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0→80%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物S15−3が白色の固体(1.27g、91%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.30−7.40(m,7 H),7.20−7.27(m,1 H),7.01(d,J=7.3 Hz,2 H),4.94(s,2 H),4.02−4.10(m,1 H),3.68(dd,J=3.6,11.6 Hz,1 H),3.53(dd,J=6.1,10.0 Hz,1 H),2.72−2.85(m,2 H),2.38(d,J=2.4 Hz,3 H),1.40(s,18 H);MS(ESI)m/z 626.2(M+H).
室温で、塩化メチレン(20mL)中の化合物S15−3(2.22g、3.55mmol、1当量)およびイミダゾール(0.36g、5.29mmol、1.5当量)の溶液に、塩化メチレン(5mL)中のTBSCl(0.64g、4.25mmol、1.2当量)の溶液を、5分間にわたって滴下して添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を添加した。混合物を塩化メチレン(50mL×3)で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0→20%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物S15−4が無色油(2.25g、86%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.30−7.40(m,7 H),7.22−7.28(m,1 H),7.02(d,J=7.3 Hz,2 H),4.96(s,2 H),3.93−4.01(m,1 H),3.54−3.64(m,2 H),2.82−2.88(m,1 H),2.71−2.78(m,1 H),2.39(d,J=2.4 Hz,3 H),1.40(s,9 H),1.39(s,9 H),0.92(s,9 H),0.09(s,3 H),0.08(s,3 H);MS(ESI)m/z 740.2(M+H).
塩化メチレン(20mL)中の化合物S15−4(2.25g、3.04mmol、1当量)の溶液に、デス・マーチン試薬(3.87g、9.12mmol、3当量)を室温で添加した。5分間撹拌した後、水(0.164mL、9.12mmol、3当量)を含有する塩化メチレン(140mL)を添加した。得られた反応物を室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびNa2S2O3水溶液(50mL、2M)でクエンチした。有機層を分離した。水層を塩化メチレン(100mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0→15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物S15−5(2.11g、94%)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.28−7.40(m,7 H),7.20−7.25(m,1 H),6.99(d,J=7.9 Hz,2 H),4.94(s,2 H),4.25(s,2 H),3.82(d,J=1.6 Hz,2 H),2.38(d,J=1.5 Hz,3 H),1.36(s,18 H),0.93(s,9 H),0.11(s,6 H);MS(ESI)m/z 736.2(M−H).
ジクロロエタン(4mL)中の化合物S15−5(1.01g、1.37mmol、1当量)の溶液に、酢酸(0.47mL、8.22mmol、6当量)、プロピルアミン(0.56mL、6.84mmol、5当量)、およびNa(OAc)3BH(1.45g、6.84mmol、5当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で3日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、塩化メチレン(30mL、次に2×15mL)で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物S15−6−3が淡黄色の油として得られた:MS(ESI)m/z 781.43(M+H)。
DCM(10mL)中の上記の粗化合物S15−6−3(1.37mmol、1当量)の溶液に、Boc2O(329mg、1.51mmol、1.1当量)およびDMAP(17mg、0.14mmol、0.1当量)を添加した。得られた反応溶液を室温で1.5時間撹拌した。さらなるBoc2O(60mg、0.271mmol、0.2当量)を添加した。得られた反応物を室温で1時間撹拌し、週末にかけて冷蔵庫で貯蔵した。反応物を濃縮した。0→15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、生成物の混合物(835mg)が得られ、それを、ポリプロピレン反応容器中でMeCN(22.5mL)に溶解させた。MeCN中のHFの溶液(アセトニトリル水溶液中1M、48%のHF水溶液およびアセトニトリルから調製された、2.84mL、2.84mmol)を添加した。得られた反応溶液を室温で30分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物S15−6−1が得られた:MS(ESI)m/z 879.51(M−H)。
THF(10mL)中の粗化合物S15−6−1(0.948mmol、1当量)の溶液に、HOAc(108μL、1.90mmol、2当量)、続いて、TBAF(THF中1.0M、1.04mL、1.04mmol、1.1当量)を添加した。得られた反応物を室温で4時間撹拌し、さらなるTBAF(0.9当量)を添加した。得られた反応物を室温で5日間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(60mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。1→50%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、化合物S15−7−1(631mg、3工程で60%)が白色の泡状固体として得られた:MS(ESI)m/z 765.37(M−H)。
−78℃で、塩化メチレン(10mL)中のDMSO(0.88mL、12.34mmol、15当量)の溶液に、TFAA(1.15mL、8.23mmol、10当量)を添加した。得られた懸濁液を−40℃まで温め、次に、再度−78℃に冷却した。塩化メチレン(3mL)中の化合物S15−7−1(631mg、0.823mmol、1当量)の溶液を滴下して添加した。反応物を−78℃で3時間撹拌した。トリエチルアミン(2.29mL、16.46mmol、20当量)を添加した。反応物を−78℃で10分間撹拌し、2時間にわたって室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をDCM(30mL、次に10mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製のアルデヒド中間体が得られた:MS(ESI)m/z 765.31(M+H)。
一般的な手順A(3.5当量のLDAを使用したことを除いて)を用いて、S15−8−1およびN−ジアリルエノンS1−9−2から20%の収率で化合物S15−9−1を調製した。S15−9−1(約1:1のジアステレオマー):MS(ESI)m/z 1221.53(M+H)。
一般的な手順Eを用いて、化合物S15−9−1−aから化合物S15−10−1を調製した。S15−10−1:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 ジアステレオマー)δ 4.37−4.32(m,1 H),3.88(s,1 H),3.70−3.63(m,1 H),3.21−2.98(m,5 H),2.65(d,J=12.8 Hz,1 H),2.23−2.22(m,2 H),1.86−1.76(m,2 H),1.66−1.54(m,1 H),1.073(t,J=7.3 Hz,1.5 H),1.069(t,J=7.3 Hz,1.5 H);MS(ESI)m/z 531.12(M+H).
一般的な手順D−1(アセトアルデヒドを用いて)およびEを用いて、化合物S15−9−1−aから化合物S15−10−2を調製した。S15−10−2:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 ジアステレオマー)δ 4.34(dd,J=5.5,14.6 Hz,1 H),3.86(s,1 H),3.70−3.63(m,1 H),3.47−3.30(m,2 H),3.25−3.12(m,3 H),3.06−2.98(m,2 H),2.84(d,J=12.8 Hz,1 H),2.31−2.21(m,2 H),1.86−1.75(m,2 H),1.61−1.52(m,1 H),1.362(t,J=7.3 Hz,1.5 H),1.358(t,J=7.3 Hz,1.5 H),1.072(t,J=7.3 Hz,1.5 H),1.068(t,J=7.3 Hz,1.5 H);MS(ESI)m/z 559.16(M+H).
一般的な手順D−1(2回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて)およびEを用いて、化合物S15−9−1−aから化合物S15−10−3を調製した。S15−10−3:1H NMR(400 MHz,CD3OD,塩酸塩,約1:1 ジアステレオマー)δ 4.35(dd,J=6.4,14.6 Hz,1 H),4.22(s,0.5 H),4.13(s,0.5 H),3.71−3.64(m,1 H),3.52−3.44(m,1 H),3.38−3.30(m,1 H),3.23−3.12(m,3 H),3.07−2.93(m,6 H),2.32−2.21(m,2 H),1.86−1.75(m,2 H),1.70−1.58(m,1 H),1.43−1.36(m,3 H),1.07(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 573.16(M+H).
アセトニトリル(2mL)中の化合物S15−6−3(0.686mmol、粗製、1当量)の溶液に、炭酸カリウム(190mg、1.37mmol、2当量)および臭化アリル(74μL、0.823mmol、1.2当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で2日間撹拌した。塩水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(40mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。0→10%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物S15−6−2が無色油(415mg、2工程で74%)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.34−7.26(m,7 H),7.21(t,J=7.3 Hz,1 H),6.99(d,J=7.9 Hz,2 H),5.81−5.71(m,1 H),5.12(d,J=17.1 Hz,1 H),4.96(d,J=9.2 Hz,1 H),4.86,4.82(ABq,J=10.4 Hz,2 H),3.59(dd,J=6.7,10.4 Hz,1 H),3.50(dd,J=3.7,10.4 Hz,1 H),3.30(dd,J=6.1,14.6 Hz,1 H),3.17(dd,J=6.1,14.6 Hz,1 H),3.10−3.04(m,1 H),2.80(dd,J=9.2,13.4 Hz,1 H),2.59−2.44(m,3 H),2.32(d,J=1.8 Hz,3 H),1.39(s,9 H),1.38−1.33(m,2 H),1.26(s,9 H),0.82(s,9 H),0.78(t,J=7.3 Hz,3 H),−0.032(s,3 H),−0.057(s,3 H);MS(ESI)m/z 590.3(M−H).MS(ESI)m/z 821.23(M+H).
ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル(24mL)中の化合物S15−6−2(415mg、0.505mmol、1当量)の溶液に、HF(1.52mL、アセトニトリル水溶液中1M、48%のHF水溶液およびアセトニトリルから調製された、1.52mmol、3当量)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)でクエンチした。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣をEtOAc(40mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物S15−7−2が白色の泡状固体(粗製)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.39−7.30(m,7 H),7.24(t,J=7.3 Hz,1 H),6.99(d,J=7.9 Hz,2 H),5.84−5.74(m,1 H),5.28(d,J=17.1 Hz,1 H),5.14(d,J=10.4 Hz,1 H),4.92,4.88(ABq,J=10.4 Hz,2 H),3.41−3.36(m,2 H),3.26−3.15(m,3 H),3.01(dd,J=7.9,14.0 Hz,1 H),2.71(dt,J=12.8,3.0 Hz,1 H),2.64−2.54(m,2 H),2.50−2.43(m,1 H),2.37(d,J=1.8 Hz,3 H),1.61−1.51(m,2 H),1.46(s,9 H),1.33(s,9 H),0.92(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 707.18(M+H).
−78℃で、塩化メチレン(5mL)中のDMSO(0.54mL、7.58mmol、15当量)の溶液に、TFAA(0.71mL、5.05mmol、10当量)を添加した。得られた懸濁液を−78℃で20分間撹拌した。塩化メチレン(5mL)中の上記の粗化合物S15−7−2(0.505mmol、1当量)の溶液を滴下して添加した。反応物を−78℃で3時間撹拌した。トリエチルアミン(1.41mL、10.1mmol、20当量)を添加した。反応物を−78℃で10分間撹拌し、2時間にわたって室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製のアルデヒド中間体が得られた:MS(ESI)m/z 705.15(M+H)。
2つのジアステレオマーの混合物として、一般的な手順A(2.2当量のLDAを使用したことを除いて)を用いて、S15−8−2およびN−メチルエチルエノンS1−9−1から44%の収率で化合物S15−9−2を調製し、それを、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むMeOH;勾配:15分間にわたって85→92%のB、次に、5分間にわたって100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurification systemにおける分取逆相HPLCによって分離した。所望のMWを有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物S15−9−2−A(20.3mg、17%、先に溶出する生成物)およびS15−9−2−B(19.7mg、17%、後から溶出する生成物)が得られた。
単一のジアステレオマーS15−9−2−B(19.7mg、0.018mmol、1当量)をジオキサン(0.25mL)に溶解させた。HCl−ジオキサン(0.25mL、4N)を滴下して添加した。得られた反応溶液を室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(約3mL)でクエンチした。得られた反応混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物S15−9−2−a−B(粗製)が得られた:MS(ESI)m/z 905.31(M+H)。
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(THF中0.5M、27.0mL、13.5mmol)を、THF(20mL)中の化合物S3−3(2.56g、0.4.49mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、NaOH(6Nの水溶液、6.75mL、40.4mmol)を注意深く添加した後、過酸化水素(30%の水溶液、4.6mL、40.4mmol)を添加した。10分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で(2回)および塩水で(1回)洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物S16−1が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.38−7.32(m,7 H),7.28−7.22(m,1 H),7.02−6.97(m,2 H),4.92(ABq,J=27.5 Hz,10.1 Hz,2 H),3.99−3.90(m,1 H),3.88−3.80(m,1 H),3.70−3.63(m,1 H),3.59−3.51(m,1 H),2.41(d,J=2.3 Hz,3 H),1.74−1.62(m,2 H),1.42(s,9 H);MS(ESI)m/z 587.93,589.93(M+H).
2−ヨードキシ安息香酸(安定化されたもの、45重量%、3.07g、4.93mmol)を、DMSO(12mL)中の化合物S16−1(2.64g、4.49mmol)の溶液に添加した。3時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通してろ過した(EtOAc洗浄)。ろ液をNaHCO3(飽和水溶液、3回)および塩水(1回)で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をトルエン(10mL)に溶解させ、硫酸銅(II)(2.15g、13.5mmol)および(R)−(+)−t−ブチルスルフィンアミド(1.09g、8.98mmol)を添加した。2日間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で(3回)および塩水で(2回)洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(50gのBiotageカラム、ヘキサン中5〜40%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、1.165mg(38%、3工程)の所望の生成物S16−2が高粘度の油として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)回転異性体の混合物またはE/Z 異性体,δ 8.09−7.98(m,1 H),7.38−7.32(m,7 H),7.28−7.22(m,1 H),7.04−6.97(m,2 H),5.04−4.89(m,2 H),4.10−4.00(m,1 H),3.87−3.74(m,1 H),3.00−2.72(m,2 H),2.44−2.38(m,3 H),1.53(s,3 H),1.42(s,6 H),1.15−1.07(m,9 H);MS(ESI)m/z 688.98,690.98(M+H).
t−ブチルリチウム(1.7M溶液、1.98mL、3.37mmol)を、THF(20mL)中の化合物S16−2(1.165g、1.689mmol)の−100℃の溶液に滴下して添加した。5分後、反応混合物をNH4Cl(飽和水溶液)でクエンチし、EtOAcで希釈し、水で(1回)および塩水で(1回)洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(50gのBiotageカラム、ヘキサン中30〜90%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、505mg(49%)の所望の生成物S16−3が白色の固体(単一のジアステレオマー)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42−7.34(m,2 H),7.33−7.22(m,6 H),7.10−7.04(m,2 H),4.93−4.76(m,3 H),3.42−3.34(m,1 H),2.37−2.27(m,4 H),2.10−1.90(m,2 H),1.33(s,9 H),1.16(s,9 H);MS(ESI)m/z 611.74(M+H).
化合物S16−3(158mg、0.258mmol)を、HCl(1,4−ジオキサン中4M溶液、0.5mL)およびMeOH(2.5mL)中で撹拌した。4時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、3回)および塩水(1回)で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、化合物S16−4(単一の鏡像異性体)が得られた:MS(ESI)m/z 507.19(M+H)。
粗製のS16−4(0.258mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、Na(OAc)3BH(219mg、1.03mmol)およびホルムアルデヒド(37%の水溶液、1mL)を添加した。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈した。混合物を、NaHCO3(飽和水溶液、3回)および塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(25gのBiotageカラム、ヘキサン中20〜80%のEtOAcの勾配)によってこの物質を精製したところ、117mg(85%、2工程)の生成物S16−5−1(単一のジアステレオマー)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.44−7.20(m,8 H),7.08−7.02(m,2 H),4.98−4.76(m,2 H),4.22−4.10(m,1 H),3.90−3.82(m,1 H),3.10−2.98(m,1 H),2.38−2.27(m,4 H),2.20(s,6 H),1.70−1.56(m,1 H),1.30(s,9 H);MS(ESI)m/z 535.32(M+H).
粗製のS16−4(0.247mmol)をCH3CN(2mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.103mL、0.741mmol)および1,4−ジブロモブタン(0.0292mL、0.247mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で15分間にわたって130℃まで加熱した。さらなる1,4−ジブロモブタン(0.050mL、0.42mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波反応器によって、15分間にわたって130℃まで再度加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、2回)および塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10gのBiotageカラム、ヘキサン中20〜60%のEtOAcの勾配)によってこの物質を精製したところ、41.2mg(30%、2工程)の生成物S16−5−2(単一の鏡像異性体)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.40−7.20(m,8 H),7.08−7.01(m,2 H),5.00および4.79(ABq,J=10.6 Hz,2 H),4.22−4.10(m,1 H),3.84−3.80(m,1 H),3.20−3.08(m,1 H),2.68−2.58(m,2 H),2.42−2.30(m,6 H),1.76−1.55(m,5 H),1.30(s,9 H);MS(ESI)m/z 561.23(M+H).
リチウムジイソプロピルアミドを、−40℃で、THF(3mL)中のジイソプロピルアミン(0.0382mL、0.270mmol)およびn−BuLi(1.6M溶液、0.169mL、0.270mmol)から調製した。反応混合物を−78℃に冷却し、TMEDA(0.125mL、0.832mmol)を添加した。次に、THF(1mL)中の化合物S16−5−1(117mg、0.219mmol)の溶液を滴下して添加したところ、橙赤色の溶液が得られた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。THF(1mL)中のエノンS1−9−2(111mg、0.208mmol)の溶液を滴下して添加した後、LHMDS(1.0M溶液、0.25mL、0.25mmol)を添加した。反応混合物を1時間にわたって−10℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム(飽和水溶液)の添加によってクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物を水で(3回)および塩水で(1回)洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(25gのBiotageカラム、ヘキサン中15〜50%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、116mgのS16−6−1(57%、単一のジアステレオマー)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.9(s,1 H),7.44−7.36(m,2 H),7.36−7.12(m,8 H),5.87−5.65(m,2 H),5.26(s,2 H),5.20−5.00(m,4 H),4.96−4.84(m,1 H),4.66−4.48(m,1 H),4.12−3.95(m,2 H),3.82−3.72(m,1 H),3.28−3.18(m,2 H),3.17−3.00(m,3 H),2.95−2.80(m,2 H),2.51(t,J=14.7 Hz,1 H),2.44−2.16(m,3 H),2.10(s,6 H),2.25−1.96(m,1 H),1.58−1.44(m,1 H),1.33(s,2.7 H),1.07(s,5.3 H),0.68(s,9 H),0.15(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 975.39(M+H).
化合物S16−6−1(42.2mg、0.0433mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(27.0mg、0.173mmol)、およびPd(Ph3P)4(5.0mg、0.0043mmol)を、CH2Cl2(2mL)に溶解させ、反応混合物を排気し、窒素でバックフィルした(3回)。6時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、3回)およびpH7のリン酸緩衝液(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(10gのBiotageカラム、ヘキサン中50〜100%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、30.9mgのS16−6−2(80%、単一のジアステレオマー)が得られた:MS(ESI)m/z 895.38(M+H)。
化合物S16−6−2(30.9mg、0.0345mmol)および酢酸(0.0039mL、0.069mmol)を、MeOH(1mL)に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。Na(OAc)3BH(14.6mg、0.069mmol)およびアセトアルデヒド(EtOH中50重量%の溶液、0.0026mL、0.0518mmol)を添加した。10分後、約90%の転化がLC/MSによって観察された。さらなるNa(OAc)3BH(14.6mg、0.069mmol)およびアセトアルデヒド(EtOH中50重量%の溶液、0.0026mL、0.0518mmol)を添加した。5分後、反応混合物をNaHCO3(飽和水溶液)でクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物を、NaHCO3(飽和水溶液、2回)およびpH7のリン酸緩衝液(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、28.5mg(90%)の粗製のS16−6−4−1が得られ、それを、さらに精製せずに使用した:MS(ESI)m/z 923.36(M+H)。
ホルムアルデヒド(37%の水溶液、0.5mL)を、CH2Cl2(1mL)中の化合物S16−6−4−1(14.3mg、0.0155mmol)とNa(OAc)3BH(9.8mg、0.046mmol)との混合物に添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、2回)およびpH7のリン酸緩衝液(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗化合物S16−6−4−2が得られ、それを、さらに精製せずに使用した:MS(ESI)m/z 937.49(M+H)。
化合物S16−6−2(19.5mg、0.0218mmol)を、メタンスルホン酸(0.10mL)、硫化ジメチル(0.020mL)、およびCH2Cl2(0.20ml)中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を、空気の流れ下で濃縮した。硫化ジメチル(0.020mL)、およびCH2Cl2(0.040ml)を添加し、混合物を一晩撹拌した。さらなる硫化ジメチル(0.040mL)を添加し、混合物を5時間撹拌した。反応混合物を0.05NのHCl水溶液(2mL)で希釈し、Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→50%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいて直接精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、7.6mg(57%)のS16−7−1が黄色の固体(単一のジアステレオマー)として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 4.73(s,1 H),3.87(s,1 H),3.70−3.60(m,1 H),3.40−3.30(m,1 H),3.12−3.00(m,1 H),2.99−2.82(m,7 H),2.68−2.56(m,2 H),2.26−2.15(m,2 H),2.04−1.90(m,1 H),1.62−1.50(m,1 H);MS(ESI)m/z 503.11(M+H).
S16−7−2(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 4.73(s,1 H),3.85(s,1 H),3.70−3.60(m,1 H),3.48−3.30(m,3 H),3.20−2.78(m,9 H),2.65−2.56(m,1 H),2.24−2.14(m,2 H),2.04−1.90(m,1 H),1.60−1.49(m,1 H),1.36(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 531.18(M+H).
S16−7−3(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 4.76−4.70(m,1 H),4.21(s,0.5 H),4.11(s,0.5 H),3.70−3.60(m,1 H),3.56−3.43(m,1 H),3.40−3.30(m,2 H),3.11−2.84(m,12 H),2.65−2.56(m,1 H),2.27−2.13(m,2 H),2.03−1.90(m,1 H),1.69−1.54(m,1 H),1.45−1.34(m,3 H);MS(ESI)m/z 545.23(M+H).
S16−7−4(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 4.76−4.70(m,1 H),3.87(s,1 H),3.86−3.76(m,1 H),3.67(dd,J=13.7,5.04 Hz,1 H),3.48−3.24(m,4 H),3.07(dd,J=14.2,4.6 Hz,1 H),3.00−2.85(m,1 H),2.66−2.61(m,1 H),2.57−2.48(m,1 H),2.28−2.10(m,4 H),2.10−1.90(m,3 H),1.63−1.52(m,1 H);MS(ESI)m/z 529.14(M+H).
S16−7−5(単一のジアステレオマー):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 4.77−4.72(m,1 H),3.87−3.77(m,2 H),3.67(dd,J=13.7,5.5 Hz,1 H),3.50−3.26(m,6 H),3.06(dd,J=14.2,4.6 Hz,1 H),3.00−2.90(m,1 H),2.86−2.79(m,1 H),2.57−2.49(m,1 H),2.28−2.12(m,4 H),2.11−1.90(m,3 H),1.60−1.48(m,1 H),1.36(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 557.14(M+H).
化合物S16−6−1(116mg、0.119mmol)および2−メルカプト安息香酸(22.0mg、0.143mmol)をフラスコに量り入れた。これを排気し、窒素でバックフィルした(3回)。THF(2mL)を添加した後、THF(0.20mL)中のPd(dba)2(6.9mg、0.012mmol)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(5.1mg、0.012mmol)の溶液を添加した。6時間後、THF(0.20mL)中のさらなるPd(dba)2(6.9mg、0.012mmol)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(5.1mg、0.012mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、2回)およびpH7のリン酸緩衝液(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(10gのBiotageカラム、ヘキサン中20〜100%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、33.9mg(30%)のS16−6−3、42.2mg(36%)の回収されたS16−6−1、および19.5mg(18%)の完全に脱アリル化された生成物、S16−6−2が得られた。S16−6−3についてのMS:(ESI)m/z 935.34(M+H)。
ホルムアルデヒド(37%の水溶液、0.5mL)を、CH2Cl2(2mL)中の化合物S16−6−3(33.9mg、0.0363mmol)とNa(OAc)3BH(23.0mg、0.109mmol)との混合物に添加した。1時間後、約50%の転化がLC/MSによって観察された。さらなるホルムアルデヒド(37%の水溶液、0.5mL)およびNa(OAc)3BH(25mg、0.12mmol)を添加した。一晩撹拌した後、さらなるNa(OAc)3BH(50mg、0.24mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、3回)およびpH7のリン酸緩衝液(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のS16−6−4−3をさらに精製せずに使用した:MS(ESI)m/z 949.41(M+H)。
化合物S16−6−4−3(34.4mg、0.0363mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(22.7mg、0.145mmol)、およびPd(Ph3P)4(4.2mg、0.0036mmol)を、CH2Cl2(4mL)に溶解させ、反応混合物を排気し、窒素でバックフィルした(3回)。6時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、3回)およびpH7のリン酸緩衝液(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(10gのBiotageカラム、ヘキサン中50〜100%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、32.8mg(99%)のS16−6−4−4が得られた:MS(ESI)m/z 909.36(M+H)。
化合物S16−6−4−4(32.8mg、0.0361mmol)を、メタンスルホン酸(0.10mL)、硫化ジメチル(0.020mL)、およびCH2Cl2(0.20ml)中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。硫化ジメチル(0.040mL)、およびCH2Cl2(0.040ml)を添加した。4時間後、反応混合物を、1:1のMeOH:0.05NのHCl水溶液(2mL)で希釈し、Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→50%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいて直接精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、10.7mg(47%)のS16−7−6が橙赤色の固体(単一のジアステレオマー)として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 4.76−4.71(m,1 H),3.81(s,1 H),3.68−3.60(m,1 H),3.42−3.32(m,1 H),3.06(dd,J=15.1,4.6 Hz,1 H),3.02−2.78(m,11 H),2.66−2.56(m,1 H),2.24−2.12(m,2 H),2.04−1.92(m,1 H),1.58−1.46(m,1 H);MS(ESI)m/z 517.22(M+H).
リチウムジイソプロピルアミドを、−40℃で、THF(3mL)中のジイソプロピルアミン(0.0393mL、0.278mmol)およびn−BuLi(1.6M溶液、0.174mL、0.278mmol)から調製した。反応混合物を−78℃に冷却し、TMEDA(0.128mL、0.856mmol)を添加した。次に、THF(1mL)中の化合物S17−1−1(75.0mg、0.235mmol、J.Med.Chem.,2011,54,1511を含む文献の手順にしたがって調製された)の溶液を滴下して添加したところ、濃い赤色の溶液が得られた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。THF(1mL)中のエノンS1−9−2(114mg、0.214mmol)の溶液を滴下して添加した後、LHMDS(1.0M溶液、0.257mL、0.257mmol)を添加した。反応混合物を、1時間にわたって−20℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム(飽和水溶液)の添加によってクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物を、水で(3回)、1NのNaOH水溶液で(3回)、pH7のリン酸緩衝液で(1回)、および塩水で(1回)洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(25gのBiotageカラム、ヘキサン中10〜50%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、28.6mg(18%)のS17−2−1が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.7(s,1 H),8.36(s,1 H),8.17(s,1 H),7.54−7.24(m,10 H),5.85−5.73(m,2 H),5.37(s,2 H),5.32−5.04(m,6 H),4.06(d,J=10.4 Hz,1 H),3.36−3.16(m,4 H),2.90−2.82(m,2 H),2.60−2.40(m,1 H),2.14−2.05(m,1 H),1.64−1.50(m,1 H),1.30−1.20(m,1 H),0.81(s,9 H),0.24(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 760.24(M+H).
化合物S17−2−1(28.6mg、0.0376mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(23.4mg、0.150mmol)、およびPd(Ph3P)4(4.3mg、0.0038mmol)を、CH2Cl2(2mL)に溶解させ、反応混合物を排気し、窒素でバックフィルした(3回)。5時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、3回)および塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(10gのBiotageカラム、ヘキサン中50〜100%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、4.8mg(19%)のS17−2−3が得られた:MS(ESI)m/z 680.18(M+H)。
化合物S17−2−3(4.8mg、0.0706mmol)を、メタンスルホン酸(0.10mL)、硫化ジメチル(0.020mL)、およびCH2Cl2(0.20ml)中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。硫化ジメチル(0.040mL)、およびCH2Cl2(0.040ml)を添加した。4時間後、さらなるメタンスルホン酸(0.040mL)を添加し、混合物を一晩撹拌した。Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→50%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいて反応混合物を直接精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、3.0mg(92%)のS17−3−1が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1 H),8.31(s,1 H),3.91(s,1 H),3.42−3.008(m,2 H),2.80−2.65(m,1 H),2.34−2.24(m,2 H),1.70−1.60(m,1 H);MS(ESI)m/z 388.03(M+H).
リチウムジイソプロピルアミドを、−40℃で、THF(5mL)中のジイソプロピルアミン(0.107mL、0.754mmol)およびn−BuLi(1.6M溶液、0.471mL、0.754mmol)から調製した。反応混合物を−78℃に冷却し、TMEDA(0.377mL、2.51mmol)を添加した。次に、THF(2mL)中の化合物S17−1−2(239mg、0.659mmol、J.Med.Chem.,2011,54,1511を含む文献の手順にしたがって調製された)の溶液を滴下して添加したところ、橙赤色の溶液が得られた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。THF(1mL)中のエノンS1−9−2(336mg、0.628mmol)の溶液を滴下して添加した後、LHMDS(1.0M溶液、0.816mL、0.816mmol)を添加した。反応混合物を、1時間にわたって−20℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム(飽和水溶液)の添加によってクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物を、水で(3回)および塩水で(1回)洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(25gのBiotageカラム、ヘキサン中10〜40%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、338.5mg(67%)のS17−2−2が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.5(s,1 H),8.01(s,1 H),7.54−7.48(m,2 H),7.45−7.24(m,7 H),7.14−7.08(m,1 H),5.88−5.75(m,2 H),5.37(s,2 H),5.26−5.07(m,6 H),4.12(d,J=10.1 Hz,1 H),3.40−3.18(m,4 H),3.01(dd,J=15.3,4.9 Hz,1 H),2.97−2.86(m,1 H),2.76(s,6 H),2.63(t,J=15.3 Hz,1 H),2.57−2.50(m,1 H),2.48−2.36(m,1 H),2.19−2.12(m,1 H),0.80(s,9 H),0.25(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 803.27(M+H).
化合物S17−2−2(149mg、0.185mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(115mg、0.740mmol)、およびPd(Ph3P)4(21.4mg、0.0185mmol)を、CH2Cl2(5mL)に溶解させ、反応混合物を排気し、窒素でバックフィルした(3回)。一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、3回)、pH7のリン酸緩衝液(1回)、および塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(25gのBiotageカラム、EtOAc中0〜10%のMeOH勾配)によって精製した。これにより、98.1mg(73%)のS17−2−4が得られた:MS(ESI)m/z 723.21(M+H)。
化合物S17−2−4(78.5mg、0.109mmol)および酢酸(0.0124mL、0.217mmol)を、MeOH(2mL)に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。Na(OAc)3BH(46mg、0.217mmol)およびアセトアルデヒド(EtOH中50重量%の溶液、0.0217mL、0.217mmol)を添加した。10分後、完全な転化がLC/MSによって観察された。反応混合物をNaHCO3(飽和水溶液)でクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物を、NaHCO3(飽和水溶液、2回)、pH7のリン酸緩衝液(1回)、および塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物S17−2−6−1が得られ、それを、さらに精製せずに使用した:MS(ESI)m/z 751.30(M+H)。
ホルムアルデヒド(37%の水溶液、0.5mL)を、CH2Cl2(2mL)中の化合物S17−2−6−1(20.4mg、0.0272mmol)とNa(OAc)3BH(17.3mg、0.0816mmol)との混合物に添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、2回)、pH7のリン酸緩衝液(1回)、および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物S17−2−6−2が得られ、それを、さらに精製せずに使用した:MS(ESI)m/z 765.34(M+H)。
化合物S17−2−4(19.6mg、0.0271mmol)を、メタンスルホン酸(0.10mL)、硫化ジメチル(0.020mL)、およびCH2Cl2(0.20ml)中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。硫化ジメチル(0.080mL)、およびCH2Cl2(0.040ml)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→50%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいて精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、1.78mg(13%)のS17−3−2が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1 H),3.92(s,1 H),3.24−3.04(m,8 H),2.74−2.64(m,1 H),2.58(t,J=14.6 Hz,1 H),2.36−2.26(m,1 H),1.70−1.60(m,1 H);MS(ESI)m/z 431.08(M+H).
S17−3−3:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1 H),3.92(s,1 H),3.46−3.30(m,2 H),3.26−3.08(m,8 H),2.93−2.84(m,1 H),2.60(t,J=14.6 Hz,1 H),2.36−2.26(m,1 H),1.70−1.60(m,1 H),1.37(t,J=6.8 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 459.13(M+H).
S17−3−4:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1 H),3.92(d,J=34.4 Hz,1 H),3.58−3.44(m,1 H),3.43−3.28(m,1 H),3.24−3.12(m,8 H),3.06−2.93(m,4 H),2.60(t,J=13.7 Hz,1 H),2.40−2.26(m,1 H),1.78−1.64(m,1 H),1.47−1.34(m,3 H);MS(ESI)m/z 473.15(M+H).
S17−3−5:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1 H),4.30(s,1 H),3.66−3.53(m,1 H),3.53−3.42(m,2 H),3.40−3.30(m,1 H),3.24−3.12(m,8 H),3.00−2.93(m,1 H),2.59(t,J=15.1 Hz,1 H),2.37−2.29(m,1 H),1.76−1.64(m,1 H),1.41(t,J=7.4 Hz,6 H);MS(ESI)m/z 487.13(M+H).
S17−3−6:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1 H),4.01(s,1 H),3.83(hept,J=6.4 Hz,1 H),3.24−3.10(m,8 H),2.94−2.84(m,1 H),2.65−2.55(m,1 H),2.38−2.28(m,1 H),1.70−1.60(m,1 H),1.46−1.34(m,6 H);MS(ESI)m/z 473.11(M+H).
化合物S17−3−7を、S17−3−6のメタンスルホン酸の脱保護工程からの副生成物として単離した。S17−3−7:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.53(s,1 H),3.99(s,1 H),3.82(hept,J=6.4 Hz,1 H),3.36−3.26(m,1 H),3.02(s,3 H),2.94−2.84(m,2 H),2.36−2.26(m,2 H),1.70−1.60(m,1 H),1.41(dd,J=15.1,6.4 Hz,6 H);MS(ESI)m/z 459.05(M+H).
化合物S17−2−2(165mg、0.205mmol)および2−メルカプト安息香酸(37.9mg、0.246mmol)をフラスコに量り入れた。これを排気し、窒素でバックフィルした(3回)。THF(2mL)を添加した後、THF(0.20mL)中のPd(dba)2(12mg、0.021mmol)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(9.0mg、0.021mmol)の溶液を添加した。4時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、2回)、pH7のリン酸緩衝液(1回)、および塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(25gのBiotageカラム、ヘキサン中20〜100%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、52.3mg(34%)のS17−2−5および17.0mg(11%)の完全に脱アリル化された生成物、S17−2−4が得られた。S17−2−5についてのデータ:MS(ESI)m/z 763.23(M+H)。
ホルムアルデヒド(37%の水溶液、0.5mL)を、CH2Cl2(2mL)中の化合物S17−2−5(26.1mg、0.0342mmol)とNa(OAc)3BH(21.7mg、0.103mmol)との混合物に添加した。さらなる分量のNa(OAc)3BH(22mg、0.11mmol)を、次の1時間にわたって約10分置きに添加した(合計6回)。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、2回)および塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物S17−2−6−3が得られ、それを、さらに精製せずに使用した:MS(ESI)m/z 777.24(M+H)。
化合物S17−2−6−3(13.3mg、0.0171mmol)を、HF水溶液(48〜50%の溶液、0.40mL)および1,4−ジオキサン(1ml)中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を、水(20mL)中のK2HPO4(4.8g)の溶液に注ぎ、EtOAcで(2回)抽出した。有機物を濃縮し、MeOH(1mL)、1,4−ジオキサン(1mL)、および6NのHCl水溶液(0.2mL)に再溶解させた。10%のPd炭素(Degussa、5mg)を添加し、水素(バルーン)の雰囲気を導入した。1時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した(MeOH洗浄)。ろ液を濃縮し、Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→50%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいて精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、2.4mg(25%)のS17−3−8が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 4.76−4.71(m,1 H),3.81(s,1 H),3.68−3.60(m,1 H),3.42−3.32(m,1 H),3.06(dd,J=15.1,4.6 Hz,1 H),3.02−2.78(m,11 H),2.66−2.56(m,1 H),2.24−2.12(m,2 H),2.04−1.92(m,1 H),1.58−1.46(m,1 H);MS(ESI)m/z 487.17(M+H).
化合物S17−2−2(16.4mg、0.0204mmol)を、HF水溶液(48〜50%の溶液、0.40mL)および1,4−ジオキサン(1ml)中で撹拌した。2時間後、反応混合物を、水(20mL)中のK2HPO4(4.8g)の溶液に注ぎ、EtOAcで(2回)抽出した。有機物を濃縮し、MeOH(2mL)、1,4−ジオキサン(2mL)、および6NのHCl水溶液(0.2mL)に再溶解させた。10%のPd炭素(Degussa、5mg)を添加し、水素(バルーン)の雰囲気を導入した。1時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した(MeOH洗浄)。ろ液を濃縮し、Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→50%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいて精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、0.88mg(7%)のS17−3−9が黄色の固体としておよび6.8mg(61%)のモノ−プロピル化合物S17−3−10が得られた。S17−3−9についてのデータ:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1 H),4.26(s,1 H),3.65−3.45(m,4 H),3.24−2.90(m,9 H),2.54(t,J=14.6 Hz,1 H),2.32−2.20(m,1 H),1.94−1.60(m,5 H),1.12−0.92(m,6 H);MS(ESI)m/z 515.21(M+H).
S17−3−10:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1 H),3.93(s,1 H),3.26−3.08(m,10 H),2.96−2.88(m,1 H),2.59(t,J=14.6 Hz,1 H),2.37−2.27(m,1 H),1.84−1.72(m,2 H),1.70−1.60(m,1 H),1.03(t,J=7.8 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 473.12(M+H).
リチウムジイソプロピルアミドを、−40℃で、THF(2mL)中のジイソプロピルアミン(0.024mL、0.167mmol)およびn−BuLi(1.84M溶液、0.091mL、0.167mmol)から調製した。反応混合物を−78℃に冷却し、TMEDA(0.091mL、0.608mmol)を添加した。次に、THF(0.5mL)中の化合物S17−1−2(55.3mg、0.152mmol)の溶液を滴下して添加したところ、濃いオレンジ色の溶液が得られた。反応混合物を−78℃で5分間撹拌した。THF(0.5mL)中のエノンS2−7−3(40mg、0.076mmol)の溶液を滴下して添加した。反応混合物を、45分間にわたって−20℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム(飽和水溶液)の添加によってクエンチし、EtOAcで(2回)抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;勾配:15分間にわたって80→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurification systemにおける分取逆相HPLCによってこの物質を精製した。これにより、28.9mg(48%)のS17−2−7が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.5(s,1 H),8.02(s,1 H),7.52−7.22(m,10 H),5.36(s,2 H),5.22−5.12(m,2 H),4.03(d,J=10.4 Hz,1 H),3.74−3.70(m,4 H),3.12−2.86(m,4 H),2.72(s,6 H),2.66−2.54(m,4 H),2.51−2.38(m,1 H),2.24−2.16(m,1 H),0.81(s,9 H),0.25(s,3 H),0.13(s,3 H);MS(ESI)m/z 793.45(M+H).
化合物S17−2−7(28.9mg、0.0364mmol)を、HF水溶液(48〜50%の溶液、0.40mL)およびアセトニトリル(0.6ml)中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を、水(15mL)中のK2HPO4(4.8g)の溶液に注ぎ、EtOAcで(3回)抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この物質をMeOH(1mL)および1,4−ジオキサン(1mL)に溶解させ、10%のPd炭素(Degussa、5mg)を添加し、水素(バルーン)の雰囲気を導入した。2時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した(MeOH洗浄)。ろ液を濃縮し、Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→100%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいて精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、12.6mg(60%)のS17−3−11がオレンジ色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1 H),4.21(s,1 H),4.12−3.94(m,3 H),3.93−3.74(m,2 H),3.70−3.52(m,3 H),3.34−3.18(m,9 H),2.61(t,J=14.6 Hz,1 H),2.43−2.35(m,1 H),1.74−1.62(m,1 H);MS(ESI)m/z 501.29(M+H).
リチウムジイソプロピルアミドを、−40℃で、THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(0.0807mL、0.571mmol)およびn−BuLi(2.5M溶液、0.228mL、0.571mmol)から調製した。反応混合物を−78℃に冷却し、TMEDA(0.367mL、2.45mmol)を添加した。THF(5mL)中の化合物S18−1(240mg、0.489mmol、国際公開第2011123536号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された)の溶液を滴下して添加したところ、濃い赤色の溶液が得られた。反応混合物を−78℃で5分間撹拌した。THF(2mL)中のエノンS2−7−2(208mg、0.408mmol)の溶液を滴下して添加した。反応混合物を、1時間にわたって−20℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム(飽和水溶液)の添加によってクエンチし、EtOAcで(2回)抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー(25gのBiotageカラム、ヘキサン中5〜40%のEtOAcの勾配)によって精製した。これにより、198mg(54%)のS18−2が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.96(s,1 H),7.55(d,J=6.7 Hz,2 H),7.48(d,J=6.7 Hz,2 H),7.40−7.29(m,6 H),5.78(s,1 H),5.35(s,2 H),4.95(ABq,J=26.2,9.2 Hz,2 H),4.19(d,J=10.4 Hz,1 H),3.52(s,6 H),3.21(dd,J=16.5,5.5 Hz,1 H),3.07−2.92(m,3 H),2.70−2.58(m,3 H),2.48−2.32(m,2 H),2.15−2.08(m,1 H),1.88−1.80(m,4 H),0.80(s,9 H),0.25(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 903.25,905.25(M+H).
化合物S18−2(198mg、0.219mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、6NのHCl水溶液(0.5mL)を添加した。4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、粗製のS18−3が得られ、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した:MS(ESI)m/z 857.23、859.20(M+H)。
化合物S18−3(78.2mg、0.0874mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解させた。HOAc(0.015mL、0.262mmol)および2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(22.8mg、0.262mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、Na(OAc)3BH(37mg、0.175mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をpH7.4のリン酸緩衝液で希釈し、CH2Cl2で(3回)抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製のS18−4−1が得られ、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した:MS(ESI)m/z 928.32、930.35(M+H)。
化合物S18−4−1(粗製、0.0874mmol)を、HF水溶液(48〜50%の溶液、0.40mL)および1,4−ジオキサン(1mL)中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を、水(15mL)中のK2HPO4(4.8g)の溶液に注ぎ、EtOAcで(2回)抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この物質をMeOH(2mL)および1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させ、10%のPd−C(5mg)を添加した。水素(バルーン)の雰囲気を導入し、MeOH(0.2mL)中0.5MのHClを添加した。2時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:20→100%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいてこの物質を精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、30.5mg(55%)のS18−5−1−1が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.13(d,J=5.5 Hz,1 H),4.33(s,2 H),4.09(s,1 H),4.00−3.90(m,1 H),3.80−3.68(m,1 H),3.60−3.40(m,2 H),3.28−3.02(m,3 H),2.92(s,2 H),2.38−1.95(m,6 H),1.68−1.54(m,1 H),1.06(s,9 H);MS(ESI)m/z 558.31(M+H).
S18−5−1−2:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.09(d,J=6.0 Hz,1 H),4.22(s,2 H),4.09(s,1 H),3.98−3.88(m,1 H),3.78−3.68(m,1 H),3.60−3.40(m,2 H),3.28−3.00(m,3 H),2.38−1.95(m,6 H),1.66−1.54(m,1 H),1.47(s,9 H);MS(ESI)m/z 544.28(M+H).
化合物S18−5−1−1(11.6mg、0.0184mmol)をDMF(0.5mL)およびトリエチルアミン(0.0051mL、0.0368mmol)に溶解させ、InCl3(0.41mg、0.0018mmol)、およびホルムアルデヒド(0.0041mL、0.0552mmol)を添加した。30分後、反応混合物をMeOH(0.5mL)中0.5MのHClで希釈し、ジエチルエーテル(125mL)に滴下して添加した。得られた固体を、セライトを通したろ過(ジエチルエーテル洗浄、3回)によって集めた。固体をMeOHに溶解させ、濃縮した。Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:20→100%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいてこの物質を精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、2.9mg(24%)のS18−5−2−1が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.09(d,J=6.0 Hz,1 H),4.56(d,J=12.8 Hz,1 H),4.33(d,J=12.8 Hz,1 H),3.99(s,1 H),3.98−3.90(m,1 H),3.78−3.65(m,1 H),3.51−3.36(m,2 H),3.25−3.10(m,2 H),3.10−2.90(m,5 H),2.46−2.32(m,1 H),2.26−1.94(m,6 H),1.70−1.58(m,1 H),1.07(s,9 H);MS(ESI)m/z 572.31(M+H).
S18−5−2−2:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.21−7.17(m,1 H),4.13−4.02(m,3 H),3.90−3.78(m,1 H),3.62−3.50(m,2 H),3.35−28(m,1 H),3.23−3.09(m,1 H),2.92−2.80(m,4 H),2.56−2.42(m,1 H),2.38−2.03(m,6 H),1.80−1.60(m,10 H);MS(ESI)m/z 558.34(M+H).
THF(25mL)中のi−Pr2NH(0.56mL、3.97mmol、1.5当量)の溶液に、n−BuLi(2.34mL、1.7M/ヘキサン、3.97mmol、1.5当量)を、−78℃で滴下して添加した。反応物を0℃まで温め、次に、−78℃に冷却した。THF(3mL)中のエステルS19−1(1.10g、2.65mmol、1当量、国際公開第2011123536号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された)の溶液を−78℃で添加し、混合物を25分間撹拌した。THF(3mL)中のN−Boc−2−ピロリジノン(1.23g、6.63mmol、2.5当量)の溶液を−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で25分間撹拌し、−30℃までゆっくりと温め、−30℃で20分間撹拌した。反応物をリン酸緩衝液水溶液(5mL、pH=7)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン/EtOAc(1:0〜7:1)で溶離する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、S19−2(800mg、50%)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.24−7.50(m,8 H),7.01−7.06(m,2 H),5.09(s,2 H),4.61−4.70(br,1 H),3.20−3.27(m,2 H),2.88(t,J=7.0 Hz,2 H),2.34(d,J=1.8 Hz,3 H),1.94(dq,J=6.7,6.7 Hz,2 H),1.43(s,9 H);MS(ESI)m/z 624.44(M+Na).
CH2Cl2(8mL)中のケトンS19−2(800mg、1.33mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。水(10mL)中のK2CO3(5.0g)の溶液を添加し、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエン/EtOAc(1:1、25mL)に再溶解させ、60℃で20時間撹拌し、濃縮した。ヘキサン/EtOAc(1:0〜3:1)で溶離する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、S19−3(600mg、93%)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.24−7.50(m,8 H),7.02−7.07(m,2 H),5.10(s,2 H),4.12−4.17(m,2 H),2.82−2.89(m,2 H),2.34(d,J=2.4 Hz,3 H),2.06−2.15(m,2 H);MS(ESI)m/z 480.31(M−H).
THF(20mL)中のS19−3(500mg、1.04mmol、1当量)の溶液に、i−PrMgBr−LiCl(3.50mL、1.2M/THF、4.16mmol、4当量)を−50℃で添加した。反応混合物を、1時間にわたって0℃までゆっくりと温め、0℃で2時間撹拌した。反応混合物にリン酸緩衝液水溶液(10mL、pH=7)を添加し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機抽出物を塩水(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、中間体S19−4が得られた。
ジクロロエタン(5mL)中のS19−5−1(350mg、0.864mmol、1当量)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(37%、322μL、4.32mmol、5当量)を添加した後、酢酸(247μL、4.32mmol、5当量)を添加した。10分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(905mg、4.27mmol、5当量)を添加した。110分後、反応溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)でゆっくりと希釈し、20分間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(5mL)でさらに希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、25gのシリカゲルカラム、ヘキサン中20%〜60%のEtOAcの勾配)による得られた残渣の精製により、所望の化合物S19−5−2(292mg、80%)が白色の固体として得られた。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48−7.40(m,2 H),7.39−7.27(m,5 H),7.25−7.22(m,1 H),7.12−7.02(m,1 H),5.15(s,2 H),3.46(t,J=7.9 Hz,1 H),3.25(t,J=7.9 Hz,1 H),2.35(s,3 H),2.33−2.24(m,2 H),2.20(s,3 H),1.98−1.78(m,2 H),1.69−1.50(m,1 H);MS(ESI)m/z 418.27(M−H).
リチウムジイソプロピルアミド(3.2当量)を、THF(15mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、1.23mL、1.96mmol)およびジイソプロピルアミン(287μL、2.03mmol)から−40℃で調製した。溶液を−78℃に冷却し、TMEDA(304μL、2.03mmol、3.2当量)を添加した後、THF(2mL)中の化合物S19−5−1(766mg、1.89mmol、3.0当量)を、500μLのTHFで順次すすぎながら(rinse forward)、内部温度を−70℃未満に維持しながら滴下して添加した。溶液が濃い赤色になった。この温度で30分後、THF(2mL)中のジアリルエノン(diallylenone)S1−9−2(339mg、0.634mmol、1当量)の溶液を、500μLのTHFで順次すすぎながら、シリンジを介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を、75分間にわたって温めた。過剰な塩基を、飽和NH4Cl水溶液(6mL)の添加によって−10℃でクエンチした。反応混合物をpH7のリン酸緩衝液(40mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;勾配:40→60%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいてこの物質を精製したところ、89.8mgの先に溶出するジアステレオマー(S19−6−1−A:ジアステレオマーA)、120mgの後から溶出するジアステレオマー((S19−6−1−B:ジアステレオマーB)、および34mgのジアステレオマー混合物(45%の全収率)が得られた。S19−6−1−A:1H NMR(ジアステレオマーA:400 MHz,CDCl3)δ 7.52−7.46(m,4 H),7.41−7.30(m,5 H),7.28−7.25(m,1 H),7.14(d,J=5.5 Hz,1 H),5.87−5.72(m,2 H),7.36(s,2 H),5.25−5.12(m,4 H),5.10(d,J=10.4 Hz,2 H),4.43(t,J=7.9 Hz,1 H),4.07(d,J=7.9 Hz,1 H),3.36−3.28(m,2 H),3.25−3.02(m,5 H),2.99−2.91(m,1 H),2.62−2.53(m,1 H),2.52−2.48(m,2 H),2.32−2.21(m,1 H),2.16−2.08(m,1 H),1.89−1.80(m,2 H),1.67−1.57(m,1 H),0.81(s,9 H),0.24(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 846.54(M+H). S19−6−1−B:1H NMR(ジアステレオマーB:400 MHz,CDCl3)δ 7.57−7.47(m,4 H),7.40−7.22(m,7 H),5.84−5.73(m,2 H),5.37(s,2 H),5.36(s,2 H),5.16(d,J=16.5 Hz,2 H),5.11(d,J=9.8 Hz,2 H),4.75(t,J=7.9 Hz,1 H),4.04(d,J=10.3 Hz,1 H,3.43−3.34(m,1 H),3.42−3.08(m,6 H),3.03−2.91(m,1 H),2.66−2.53(m,1 H),2.52−2.30(m,3 H),2.14−2.07(m,1 H),2.02−1.82(m,3 H),0.82(s,9 H),0.24(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 846.54(M+H).
ジクロロメタン(750μL)中のS19−6−1−B(13mg、0.016mmol、1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(1.8mg、0.0016mmol、0.1当量)およびジメチルバルビツール酸(12.3mg、0.079mmol、5当量)の溶液を、窒素ガスを2分間バブリングして脱気し、次に、周囲温度で17時間撹拌した。さらなる溶媒(1mL)およびPd触媒(3mg、0.25mmol、0.2当量)を添加し、溶液を上記のように脱気した。さらに42時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、10gのシリカゲルカラム、ジクロロメタン中1%〜10%のMeOHの勾配)による得られた残渣の精製により、所望の化合物S19−6−4−1−B(4.8mg、40%、ジアステレオマーB)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.60−7.41(m,4 H),7.40−7.23(m,6 H),7.18−7.12(m,1 H),5.43−5.32(m,2 H),5.28−5.14(m,2 H),4.42−4.36(m,1 H),3.91(brs,1 H),3.14−2.98(m,2 H),2.83−2.72(m,1 H),2.64−2.58(m,1 H),2.30−2.02(m,2 H),1.87−1.77(m,2 H),1.24(brs,1 H),0.90−0.82(m,1 H),0.75(s,9 H),0.20(s,3 H),0.09(s,3 H);MS(ESI)m/z 766.47(M+H).
ジクロロメタン(200μL)中のS19−6−1−B(4.8mg、0.0063mmol)の溶液を0℃に冷却し、硫化ジメチル(10μL)を添加した後、メタンスルホン酸を滴下して添加した。反応混合物を温め、周囲温度で21時間撹拌した。ジクロロメタン溶媒をN2流下で蒸発させ、さらに50μLのジクロロメタンおよび10μLの硫化ジメチルを添加した。さらに5日後、溶媒を蒸発させ、得られた赤橙色の残渣を、Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→30%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいて精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の化合物S19−7−1−B(1.4mg、42%)が黄色の固体として得られた:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 6.97(d,J=5.5 Hz,1 H),3.88(s,1 H),3.53−3.39(m,2 H),3.22−3.16(m,1 H),3.08−2.96(m,1 H),2.71−2.62(m,2 H),2.58−2.45(m,1 H),2.40−2.12(m,5 H),2.67−2.53(m,1 H);MS(ESI)m/z 474.10(M+H).
ジクロロメタン(1mL)中のS19−6−1−A(ジアステレオマーA、89.8mg、0.106mmol、1当量)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(28.5mg、0.130mmol、1.2当量)およびジメチルアミノピリジン(1.3mg、0.011mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。70分後、混合物を、一晩冷蔵庫(4℃)に入れ、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(2mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、10gのシリカゲルカラム、ヘキサン中5%〜40%のEtOAcの勾配)による得られた残渣の精製により、所望の化合物S19−6−3−A(80.7mg、80%)が油として得られた。同様の条件をS19−6−1−B(ジアステレオマーB、120mg、0.142mmol)に適用したところ、58mgの所望のS19−6−3−B(43%)が得られた。S19−6−3−A:1H NMR(ジアステレオマーA,回転異性体:400 MHz,CDCl3)δ 16.05(m,1 H),7.52−7.25(m,10 H),6.66−6.51(m,1 H),5.87−5.72(m,2 H),5.36(s,2 H),5.25−4.90(m,6 H),3.65−2.88(m,8 H),2.63−2.17(m,3 H),2.15−2.07(m,1 H),1.88−1.62(m,2 H),1.47,1.19(m,9 H),0.81(s,9 H),0.24(s,3 H),0.12(s,3 H);MS(ESI)m/z 946.64(M+H). S19−6−3−B:1H NMR(ジアステレオマーB,回転異性体:400 MHz,CDCl3)δ 7.53−7.25(m,10 H),6.49−6.41(m,1 H),5.35(s,2 H),5.25−4.89(m,6 H),3.57−3.01(m,8 H),2.67−2.37(m,3 H),2.29−2.15(m,1 H),1.48−1.10(m,9 H),0.88−0.79(m,9 H),0.27−0.09(m,6H);MS(ESI)m/z 946.67(M+H).
N2下で、THF(1mL)中のS19−6−3−A(ジアステレオマーA、80.7mg、0.085mmol、1当量)および2−メルカプト安息香酸(15.8mg、0.102mmol、1.2当量)の溶液に、THF(0.086Mの触媒/リガンド、1mL)中のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィンブタン)の100μLの、乾燥した、空気を含まない調製溶液を、シリンジを介して滴下して添加した。24時間後、さらなる分量の触媒/リガンド溶液を添加した。さらに28時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびpH7のリン酸緩衝液(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、10gのシリカゲルカラム、ヘキサン中7%〜60%のEtOAcの勾配)による得られた残渣の精製により、モノアリル化合物S19−6−6−2−A(25mg、32%)、アミノ化合物S19−6−6−1−A(12.5mg、17%)が得られ、ジアリル出発材料S19−6−3−A(26.5mg、33%)が回収された。同様の条件をS19−6−3−B(ジアステレオマーB、58mg、0.061mmol)に適用したところ、モノアリルS19−6−6−2−B(15.3mg、28%)、アミノS19−6−6−1−B(10.7mg、20%)が得られ、ジアリルS19−6−3−B(19.3、33%)が回収された。モノアリルS19−6−6−2−A:1H NMR(ジアステレオマー A,400 MHz,CDCl3,回転異性体)δ 16.71−16.56(m,1 H),7.45−7.20(m,10 H),6.56−6.42(m,1 H),5.36−5.27(m,2 H),5.26−4.83(m,4 H),3.67−3.21(m,4 H),2.97−2.85(m,1 H),3.78−3.62(m,1 H),3.58−2.90(m,4 H),2.87−2.59(m,2 H),2.58−1.09(m,11 H),0.82−0.58(m,9 H),0.21−0.12(m,3 H),0.09−0.05(m,3 H);MS(ESI)m/z 906.59(M+H). Amino S19−6−6−1−A:1H NMR(ジアステレオマーA,400 MHz,CDCl3,回転異性体);MS(ESI)m/z 866.57(M+H). Monoallyl S19−6−6−2−B:1H NMR(ジアステレオマーB,400 MHz,CDCl3,回転異性体)δ 7.48−7.23(m,10 H,6.37−6.29(m,1 H),5.91−5.74(m,1 H),5.36−4.81(m,6 H),377−2.62(m,6 H),2.31−2.03(m,2 H),1.70−1.07(m,15 H),0.83−0.62(m,9 H),0.26−0.15(m,3 H),0.04-0.23(m,3 H);MS(ESI)m/z 906.59(M+H). Amino S19−6−6−1−B:1H NMR(ジアステレオマーB,400 MHz,CDCl3,回転異性体);MS(ESI)m/z 866.57(M+H).
メタノール(750μL)中のS19−6−6−1−A(ジアステレオマーA、12.5mg、0.014mmol、1当量)の溶液に、酢酸(4μL、0.072mmol、3当量)を添加し、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12.3mg、0.058mmol、4当量)を添加した後、メタノール(950μL中50μL;48μL、0.043mmol、3当量)中のアセトアルデヒドの調製された溶液を添加した。0℃で50分後、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)、pH7のリン酸緩衝液(1mL)およびEtOAc(500μL)で希釈した。5分間撹拌し、次に、EtOAc(10mL、5mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた原油、S19−6−9−1−Aを、さらに精製せずに用いた:MS(ESI)m/z 894.40(M+H)。同様の結果が、ジアステレオマーB S19−6−6−1−BおよびS19−6−6−1のジアステレオマー混合物で観察された。
S19−7−2(ジアステレオマー混合物)を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S19−6−9−1(ジアステレオマー混合物)から化合物S19−7−1−Bと同様に調製した:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.01−6.95(m,1 H),3.87(s,1 H),3.57−3.38(m,5 H),3.19(dd,J=15.9,4.3 Hz,1 H),3.08−2.92(m,1 H),2.88−2.81(m,1 H),2.55−2.46(m,1 H),2.41−2.07(5 H),1.64−1.50(m,1 H),1.45−1.32(m,3 H);MS(ESI)m/z 502.13(M+H).
ジクロロエタン(750μL)中のS19−6−9−1−A(ジアステレオマーA、0.014mmol、1当量)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(37%、5.6μL、0.072mmol、5当量)を添加した後、酢酸(4μL、0.072mmol、5当量)を添加した。15分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(14.8mg、0.072mmol、5当量)を添加した。70分後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で希釈し、5分間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液(6mL)でさらに希釈し、EtOAc(2×8mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた原油、S19−6−9−2−Aを、さらに精製せずに用いた。S19−6−9−2−B(ジアステレオマーB)を、上記のように還元的アルキル化によって、S19−6−9−1−B(ジアステレオマーB)から化合物S19−6−9−2−Aと同様に調製した。S19−6−9−2−A:MS(ESI)m/z 908.60(M+H)。S19−6−9−2−B:MS(ESI)m/z 908.61(M+H)。
ジクロロエタン(1.5mL)中のS19−6−6−2−A(ジアステレオマーA、15.3mg、0.017mmol、1当量)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(37%、6.3μL、0.084mmol、5当量)を添加した後、酢酸(4.8μL、0.084mmol、5当量)を添加した。5分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(17.9mg、0.084mmol、5当量)を添加した。2.5時間後、さらなる分量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(20mg、0.094mmol、5.5当量)を添加した。さらに1.75時間後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)で希釈し、15分間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でさらに希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた原油を、さらに精製せずに次の反応に用いた。
S19−7−3−A(ジアステレオマーA)を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S19−6−9−3−A(ジアステレオマーA)から化合物S19−7−1−Bと同様に調製した。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 6.98(d,J=5.5 Hz,1 H),4.87−4.76(m,2 H),3.81(s,1 H),3.50−3.39(m,2 H),3.19(dd,J=15.3,4.3 Hz,1 H),3.09−2.96(m,1 H),2.91(s,3 H),2.81(d,J=12.2 Hz,1 H),2.55−2.45(m,1 H),2.38−2.09(m,6 H),1.63−1.51(m,1 H);MS(ESI)m/z 488.26(M+H).
S19−7−4−A(ジアステレオマーA)を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S19−6−9−2−A(ジアステレオマーA)から化合物S19−7−1−Bと同様に調製した。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 6.99(d,J=6.1 Hz,1 H),4.23,4.14(s,s,1 H),3.55−3.42(m,2 H),3.39−3.31(m,1 H),3.25−3.16(m,1 H),3.14−2.90(m,6 H),2.56−2.47(m,1 H),2.39−2.10(m,6 H),1.72−1.58(m,1 H),1.45−1.34(m,3 H);MS(ESI)m/z 516.29(M+H).
リチウムジイソプロピルアミド(2.1当量)を、THF(4mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、324μL、0.519mmol)およびジイソプロピルアミン(77μL、0.543mmol)から−40℃で調製した。溶液を−78℃に冷却し、TMEDA(81.5μL、0.543mmol、2.2当量)を添加した後、THF(900μL)中の化合物S19−5−2(210mg、0.500mmol、2.0当量)を、200μLのTHFで順次すすぎながら、内部温度を−70℃未満に維持しながら滴下して添加した。溶液の色が赤橙色になった。この温度で30分後、THF(900μL)中のジアリルエノンS1−9−2(132mg、0.247mmol、1当量)の溶液を、200μLのTHFで順次すすぎながら、内部温度を−70℃未満に維持しながら、シリンジを介して滴下して添加した。リチウムヘキサメチルジシラザン(THF中1M、247μL、0.247mmol、1当量)。完全に添加した後、反応混合物を1時間にわたって−10℃まで温めた。過剰な塩基を、飽和NH4Cl水溶液(5mL)の添加によって−10℃でクエンチし、混合物を周囲温度まで温めた。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(15mL)および水(3mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、50gのシリカゲルカラム、ヘキサン中8%〜80%のEtOAcの勾配)によって精製したところ、生成物S19−6−2と残りのS19−5−2との混合物が生成された。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;勾配:10→100%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおけるさらなる精製により、所望の化合物S19−6−2(103mg、49%)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 16.13(s,1 H),7.56−7.45(4 H),7.44−7.29(m,5 H),7.28−7.23(m,1 H),7.19−7.09(m,1 H),5.90−5.71(m,2 H),5.36(s,2 H),5.33−5.03(m,8 H),3.57−3.44(m,1 H),3.40−3.27(m,2 H),3.27−3.10(m,4 H),3.07−2.95(m,1 H),2.72−2.55(m,1 H),2.54−2.04(m,8 H),2.01−1.79(m,1 H),1.75−1.57(m,1 H),1.02−0.75(m,9 H),0.27(s,3 H),0.14(s,3 H);MS(ESI)m/z 860.59(M+H).
S19−6−5−1およびS19−6−5−2を、2−メルカプト安息香酸の存在下で、触媒ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィンブタン)による処理によって、S19−6−2(103mg、0.121mmol)からS19−6−6−1およびS19−6−6−2と同様に調製した。S19−6−5−2(モノアリル、ジアステレオマーの混合物、34.8mg、35%):MS(ESI)m/z 820.53(M+H)。S19−6−5−1(アミノ、ジアステレオマーの混合物、27.1mg、29%):MS(ESI)m/z 780.47(M+H)。未反応の出発材料も回収した(S19−6−2、21.6mg、21%)。
S19−7−5−A(ジアステレオマーA)およびS19−7−5−B(ジアステレオマーB)を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S19−6−5−1(ジアステレオマー混合物)から化合物S19−7−1−Bと同様に調製した。ジアステレオマーを精製により分離した。S19−7−5−A(ジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.07(d,J=5.5 Hz,1 H),4.72−4.66(m,1 H),3.91−3.80(m,2 H),3.41−3.30(m,1 H),3.21(dd,J=15.9,3.7 Hz,1 H),3.07−2.96(m,1 H),2.87(s,3 H),2.65(d,J=12.8 Hz,1 H),2.61−2.51(m,1 H),2.42−2.20(m,5 H),1.66−1.54(m,1 H);MS(ESI)m/z 488.22(M+H). S19−7−5−B(ジアステレオマーB):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.07(d,J=6.1 Hz,1 H),4.76−4.67(m,1 H),3.91−3.79(m,2 H),3.41−3.30(m,1 H),3.20(dd,J=15.3,4.9 Hz,1 H),3.07−2.96(m,1 H),2.87(s,3 H),2.65(d,J=12.8 Hz,1 H),2.61−2.51(m,1 H),2.42−2.20(m,5 H),1.66−1.54(m,1 H);MS(ESI)m/z 488.22(M+H).
S19−6−8−1(ジアステレオマー混合物)を、アセトアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる処理によって、S19−6−5−1(ジアステレオマー混合物)から化合物S19−6−9−1と同様に調製した。S19−6−8−1(ジアステレオマー混合物):MS(ESI)m/z 808.51(M+H)。
S19−7−6(ジアステレオマー混合物)を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S19−6−8−1(ジアステレオマー混合物)から化合物S19−7−1−Bと同様に調製した。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.10(d,J=5.5 Hz,1 H),4.78−4.68(m,1 H),3.92−3.81(m,2 H),3.48−3.32(m,3 H),3.25−3.14(m,1 H),3.10−2.98(m,1 H),2.92−2.82(m,4 H),2.62−51(m,1 H),2.40−2.22(m,5 H),1.65−1.50(m,1 H),1.36(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 516.26(M+H).
S19−6−8−2を、トリアセトキシボロヒドリドとともにホルムアルデヒド水溶液を用いた還元的アルキル化、続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびジメチルバルビツール酸を用いたアリルの脱保護によって、化合物S19−6−9−3と同様に、S19−6−5−2から調製した。S19−6−8−2(ジアステレオマー混合物):MS(ESI)m/z 794.53(M+H)。
S19−7−7−A(ジアステレオマーA)およびS19−7−7−B(ジアステレオマーB)を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S19−6−8−2(ジアステレオマー混合物)から化合物S19−7−1−Bと同様に調製した。ジアステレオマーを精製により分離した。S19−7−7−A(ジアステレオマーA):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.07(d,J=5.5 Hz,1 H),4.71(t,J=7.9 Hz,1 H),3.89−3.77(m,2 H),3.40−3.35(m,1 H),3.20(dd,J=15.2,4.9 Hz,1 H),3.10−2.97(m,1 H),2.91(s,3 H),2.87(s,3 H),2.80(d,J=12.2 Hz,1 H),2.62−2.50(m,1 H),2.42−2.16(m,5 H),1.64−1.51(m,1 H);MS(ESI)m/z 502.30(M+H). S19−7−7−B(ジアステレオマーB):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.07(d,J=5.5 Hz,1 H),4.74−4.64(m,1 H),3.89−3.77(m,2 H),3.40−3.35(m,1 H),3.18(dd,J=15.2,4.9 Hz,1 H),3.09−2.97(m,1 H),2.90(s,3 H),2.86(s,3 H),2.80(d,J=12.2 Hz,1 H),2.62−2.50(m,1 H),2.40−2.17(m,5 H),1.64−1.52(m,1 H);MS(ESI)m/z 502.30(M+H).
ジクロロエタン(5mL)中のS20−1(単一の鏡像異性体、257mg、0.528mmol、1当量、臭素化およびトリフルオロメチル化工程なしでS4−11の調製に使用されるのと同様の手順を用いてS4−6から調製された)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(37%、196μL、2.64mmol、5当量)、続いて、酢酸(150μL、2.64mmol、5当量)を添加した。25分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(555mg、2.64mmol、5当量)を添加した。55分後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で希釈し、20分間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)、水(5mL)でさらに希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、原油が生成された。
リチウムジイソプロピルアミド(2.5当量)を、THF(5mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、484μL、0.775mmol)およびジイソプロピルアミン(114μL、8.06mmol)から−40℃で調製した。溶液を−78℃に冷却し、TMEDA(120μL、0.806mmol、2.6当量)を添加した後、THF(1mL)中の化合物S20−2(166mg、0.403mmol、1.3当量)を、500μLのTHFで順次すすぎながら、内部温度を−70℃未満に維持しながら滴下して添加した。溶液の色が濃い赤色になった。この温度で30分後、溶液を−100℃に冷却した。THF(1mL)中のジアリルエノンS1−9−2(165mg、0.308mmol、1当量)の溶液を、500μLのTHFで順次すすぎながら、内部温度を−90℃未満に維持しながら、シリンジを介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を、浴中でゆっくりと温めた。溶液が−78℃に達したら、リチウムヘキサメチルジシラザン(ヘキサン中1M、310μL、1当量)を添加した。70分後、過剰な塩基を、飽和NH4Cl水溶液(3mL)の添加によって−10℃でクエンチし、混合物を周囲温度まで温めた。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(15mL)および水(2mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、25gのシリカゲルカラム、ヘキサン中7%〜60%のEtOAcの勾配)による得られた残渣の精製により、所望の化合物S20−3−1(単一のジアステレオマー、203.8mg、70%)が黄色の発泡体(90%を超える純度)として得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 15.61(s,1 H),7.40−7.34(m,2 H),7.30−7.19(m,3 H),7.06−6.98(m,1 H),6.90(s,1 H),5.74−5.61(m,2 H),5.24(s,2 H),5.12(d,J=17.1 Hz,2 H),5.00(d,J=9.8 Hz,2 H),3.26−3.05(m,4 H),3.05−2.79(m,3 H),2.76−2.68(m,1 H),2.41−2.26(m,2 H),2.25−2.02(m,5 H),2.01−1.93(m,1 H),1.90−1.54(m,3 H),1.53−1.43(m,1 H),1.42(s,9 H),0.71(s,9 H),0.14(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 850.53(M−H).
窒素下で、S20−3−1(103mg、0.121mmol、1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(7.0mg、0.0.0061mmol、0.05当量)およびジメチルバルビツール酸(95.5mg、0.612mmol、5当量)の溶液をジクロロメタン(1.5mL)に溶解させ、周囲温度で撹拌した。22時間後、さらなる溶媒(500μL)およびPd触媒(8mg、0.007mmol、0.06当量)を添加した。さらに2.5時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)および水(2mL)で希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、25gのシリカゲルカラム、ヘキサン中40%〜100%のEtOAc、次に、ジクロロメタン中10%のMeOHの勾配)による得られた残渣の精製により、所望の化合物S20−3−2(単一のジアステレオマー、80.6mg、86%)が得られた。1H NMR(回転異性体,400 MHz,CDCl3)δ 16.33(s,1 H),7.72−7.63(m,2 H),7.59−7.43(m,2 H),7.42−7.31(m,1 H),7.13(s,1 H),7.04(s,1 H),5.44−5.33(m,2 H),3.97(brs,1 H),3.28−3.21(m,1 H),3.15−3.05(m,1 H),3.04−2.89(m,1 H),2.82−2.72(m,1 H),2.68−2.56(m,2 H),2.38−2.27(m,1 H),2.26−2.08(m,6 H),2.01−1.90(m,1 H),1.89−1.67(m,2 H),1.65−1.51(m,9 H),0.91−0.72(m,9 H),0.26−0.08(m,6 H);MS(ESI)m/z 772.47(M+H).
N2下で、THF(1mL)中のS20−3−1(100mg、0.117mmol、1当量)および2−メルカプト安息香酸(23mg、0.149mmol、1.2当量)の溶液に、THF(触媒/リガンド中0.02M、1mL)中のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィンブタン)の500μLの、乾燥した、空気を含まない調製溶液を、シリンジを介して滴下して添加した。19時間後、さらなる分量のパラジウム触媒(6.7mg、0.012mmol、0.1当量)、リガンド(6mg、0.014mmol、1.2当量)および2−メルカプト安息香酸(25mg、0.16mmol、1.4当量)を添加した。さらに24時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および水(2mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、25gのシリカゲルカラム、ヘキサン中5%〜80%のEtOAcの勾配)による得られた残渣の精製により、モノアリル化合物S20−3−3(25mg、26%)が得られ、ジアリルS20−3−1(52.7mg、53%)が回収された。モノアリルS20−3−3:1H NMR(400MHz、CDCl3、単一のジアステレオマー、回転異性体)δ 16.30(s,1 H),7.43−7.37(m,2 H),7.33−7.23(m,3 H),7.02(s,1 H),6.94(s,1 H),5.86−5.74(m,1 H),5.33(d,J=12.2 Hz,1 H),5.29(d,J=12.2 Hz,1 H),5.21(d,J=17.7 Hz,1 H),5.08(d,J=9.8 Hz,1 H),3.68(s,1 H),3.48(dd,J=13.4,6.1 Hz,1 H),3.35(dd,J=13.4,6.1 Hz,1 H),3.18−3.11(m,1 H),3.03−2.95(m,1 H),2.90−2.75(m,1 H),2.69−2.60(m,2 H),2.52−2.41(m,1 H),2.30−2.05(m,5 H),2.00−1.57(m,4 H),1.56−1.36(m,10 H),0.66(s,9 H),0.10(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 812.55(M+H).
S20−4−1(単一のジアステレオマー)を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S20−3−2(単一のジアステレオマー)から化合物S19−7−1−Bと同様に調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD、メタンスルホン酸塩)δ 6.98(s,1 H),6.92(s,1 H),4.37−4.27(m,1 H),3.90−3.78(m,2 H),3.07−2.97(m,1 H),2.93(dd,J=15.2,4.3 Hz,1 H),2.80(s,3 H),2.66−2.47(m,3 H),2.34−2.16(m,4 H),2.02(s,3 H,MeSO3H),1.62−1.50(m,1 H);MS(ESI)m/z 470.21(M+H).
S20−3−4−1(単一のジアステレオマー)を、アセトアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる処理によって、S20−3−2(単一のジアステレオマー)から化合物S19−6−9−1と同様に調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3,単一のジアステレオマー)δ 16.26(s,1 H),7.41−7.34(m,3 H),7.31−7.21(m,3 H),6.94(s,1 H),5.33−5.24(m,2 H),3.66(d,J=2.4 Hz,1 H),3.02−2.89(m,1 H),2.88−2.77(m,1 H),2.73−2.58(m,2 H),2.53−2.41(m,1 H),2.30−2.05(m,3 H),2.00−1.92(m,2 H),1.56−1.37(m,11 H),1.34−1.23(m,1 H),1.05(t,J=7.3 Hz,3 H),0.67(s,9 H),0.09(s,3 H),0.00(s,3 H);MS(ESI)m/z 800.51(M+H).
S20−4−2(単一のジアステレオマー)を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S20−3−4−1(単一のジアステレオマー)から化合物S19−7−1−Bと同様に調製した。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 6.99(s,1 H),6.96(s,1 H),4.36−4.29(m,1 H),3.89−3.80(m,2 H),3.48−3.33(m,1 H),3.08−2.98(m,1 H),2.92(dd,J=15.2,4.3 Hz,1 H),2.84−2.78(m,5 H),2.64−2.50(m,2 H),2.34−2.17(m,5 H),1.59−1.46(m,1 H),1.35(t,J=6.7 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 498.27(M+H).
S20−4−3(単一のジアステレオマー)を、ホルムアルデヒド水溶液を用いた還元的アルキル化、続いて、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理による脱保護によって、S20−3−4−1(単一のジアステレオマー)から化合物S19−7−4と同様に調製した:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.00(s,1 H),6.97(s,1 H),4.38−4.29(m,1 H),4.22,4.12(s,s,1 H),3.89−3.80(m,1 H),3.53−3.42(m,1 H),3.15−3.03(m,1 H),3.02−2.89(m,4 H),2.81(s,3 H),2.65−2.47(m,2 H),2.34−2.15(m,4 H),1.66−1.54(m,1 H),1.45−1.33(m,3 H);MS(ESI)m/z 512.30(M+H).
S20−4−4(単一のジアステレオマー)を、ホルムアルデヒド水溶液を用いた還元的アルキル化、続いて、アリル脱保護およびメタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S20−3−3(単一のジアステレオマー)から化合物S19−7−3と同様に調製した。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 6.99(s,1 H),6.96(s,1 H),4.36−4.29(m,1 H),3.89−3.78(m,2 H),3.09−2.98(m,1 H),2.96−2.87(m,4 H),2.83−2.76(m,4 H),2.64−2.47(m,2 H),2.33−2.14(m,4 H),1.60−1.48(m,1 H);MS(ESI)m/z 484.25(M+H).
リチウムジイソプロピルアミド(1.6当量)を、THF(5mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、382μL、0.611mmol)およびジイソプロピルアミン(91.7μL、0.649mmol)から−40℃で調製した。溶液を−78℃に冷却し、TMEDA(97.3μL、0.649mmol、1.7当量)を添加した後、THF(1mL)中の化合物S21−1(346.8mg、0.561mmol、1.5当量、国際公開第2011025982号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された)を、500μLのTHFで順次すすぎながら、内部温度を−70℃未満に維持しながら滴下して添加した。溶液の色が濃い赤色になった。この温度で30分後、溶液を−100℃に冷却した。THF(1mL)中のジアリルエノンS1−9−2(204mg、0.382mmol、1当量)の溶液を、400μLのTHFで順次すすぎながら、内部温度を−90℃未満に維持しながら、シリンジを介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を、浴中でゆっくりと温めた。溶液が−78℃に達したら、リチウムヘキサメチルジシラザン(ヘキサン中1M、382μL、1当量)を添加した。90分後、過剰な塩基を、飽和NH4Cl水溶液(3mL)の添加によって−10℃でクエンチし、混合物を周囲温度まで温めた。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)および水(2mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;勾配:90→100%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおける得られた残渣の精製により、所望の化合物S21−2(218mg、54%、85%超が望ましい、不純物は、モノ−Boc保護アニリンである)が得られた:MS(ESI)m/z 1058.03(M+H)。
ジオキサン(1.5mL)中のS21−2(215mg、0.204mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン(1.5mL)中のHClの4Nの溶液を添加した。3.5時間後、反応物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(6mL)を滴下して添加した後、EtOAc(5mL)を添加した。10分後、不均一な溶液を周囲温度まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)でさらに希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、中間体S21−3が得られ、それを、さらに精製せずに使用した:MS(ESI)m/z 858.44(M+H)。
THF(2mL)中のS21−3(0.101mmol、1当量)の溶液に、ブロモアセチルブロミド(11.5μL、0.132mmol、1.3当量)を添加した。19時間後、エタノール(5.6M、150μL、0.84mmol、8.4当量)中のジメチルアミンの溶液を添加した。3時間後、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、25gのシリカゲルカラム、ヘキサン中5%〜40%のEtOAcの勾配)による得られた残渣の精製により、所望の生成物S21−4−1−1(43.6mg、46%)が得られた:1H NMR(400 MHz,CDCl3,回転異性体)δ 15.82,15.72(s,s,1 H),9.87(brs,1 H),8.65(brs,1 H),7.54−7.45(m,2 H),7.44−7.28(m,9 H),5.87−5.69(m,2 H),5.38−5.34(m,2 H),5.22(d,J=17.1 Hz,2 H),5.17−5.06(m,2 H),5.03−4.91(m,2 H),4.82(d,J=10.3 Hz,1 H),4.10−4.01(m,1 H),3.37−3.25(m,1 H),3.25−3.08(m,4 H),3.07−2.91(m,3 H),2.71−2.60(m,1 H),2.57−2.10(m,10 H),0.88−0.77(m,9 H),0.29−0.21(m,3 H),0.13−0.09(s,3 H);MS(ESI)m/z 941.52(M−H).
S21−4−2−1を、2−メルカプト安息香酸の存在下で、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィンブタン)を用いたS21−4−1−1の脱アリル化によって、S19−6−6−2と同様に調製した:MS(ESI)m/z 903.48(M+H)。
S21−5−1を、ホルムアルデヒド水溶液を用いた還元的アルキル化、続いて、アリル脱保護およびメタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、S21−4−2−1から化合物S19−7−3と同様に調製した:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.43(s,1 H),4.24(s,2 H),3.80(s,1 H),3.07−2.92(m,8 H),2.91(s,3 H),2.82−2.75(m,1 H),2.37−2.27(m,1 H),2.24−2.15(m,1 H),1.66−1.51(m,1 H);MS(ESI)m/z 585.28(M+H).
S21−4−1−2を、ブロモアセチルブロミドによる処理、続いて、n−ブチルアミンの添加によって、S21−4−1−1と同様に調製した。回転異性体が、1HNMR(CDCl3)によって観察された。MS(ESI)m/z 972.13(M+H)。
ジクロロメタン(800μL)中のS21−4−1−2(35.4mg、0.036mmol、1当量)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(10mg、0.046mmol、1.2当量)およびジメチルアミノピリジン(2mg、0.016mmol、0.4当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。22時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(1mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣のおよその1HNMRスペクトルは、不完全な反応を示し、それを上記の反応条件および後処理(work up)に再度かけた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、10gのシリカゲルカラム、ヘキサン中1%〜35%のEtOAcの勾配)による得られた残渣の精製により、化合物S21−4−1−3(15mg、39%)が得られた。回転異性体が、1HNMR(400MHz、CDCl3)によって観察された。MS(ESI)m/z 997.53(M+H)。
HF水溶液(48%、150μL)を、プラスチック製のバイアル中のジオキサン(500μL)中のS21−4−1−3(15mg、0.013mmol)の溶液に添加した。23時間後、反応混合物を、水(10mL)中のK2HPO4(1.8g)の溶液に注いだ。混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をMeOH(1mL)およびHCl水溶液(1M、50μL)に溶解させ、パラジウム炭素(Degussa、10重量%、10mg)を添加した。水素の雰囲気を導入し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Phenomenex Polymerx 10μ RP 100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:5→60%のB;質量による分別捕集]を備えたWaters Autopurification systemにおいてこの物質を精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物S21−5−2(モノプロピルアミノ、1.78mg、18%)および化合物S21−5−3(ジプロピルアミノ、0.83mg、8%)が黄色の固体として得られた。S21−5−2:1H NMR(400 MHz,CD3OD,モノプロピルアミノ)δ 7.56(s,1 H),4.17(s,2 H),3.87(s,1 H),3.52−3.40(m,2 H),3.28−3.14(m,4 H),3.08−2.97(m,1 H),2.83(d,J=12.8 Hz,1 H),2.46−2.35(m,1 H),2.25−2.16(m,1 H),1.82−1.70(m,2 H),1.68−1.56(m,3 H),1.46−1.34(m,2 H),1.03(t,J=7.32 Hz,3 H),0.98(t,J=7.32 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 667.30(M+H). S21−5−3:1H NMR(400 MHz,CD3OD,dipropylamino,)δ 7.57(s,1 H),4.23(s,1 H),4.19(s,2 H),3.56−3.40(m,4 H),3.23−3.03(m,1 H),2.97−2.90(m,1 H),2.47−2.37(m,1 H),2.25−2.17(m,1 H),1.92−1.79(m,5 H),1.70−1.58(m,4 H),1.48(s,1 H),1.46−1.35(m,2 H),1.08−0.94(m,9 H);MS(ESI)m/z 709.34(M+H).
ジクロロメタン(1.5mL)およびメタノール(600μL)中のS21−4−1−2(32.4mg、0.033mmol、1当量)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(8mg、0.037mmol、1.1当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。4.5時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(3mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。第2の反応物(0.011mmolのS21−4−1−2)と組み合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、10gのシリカゲルカラム、ヘキサン中1%〜35%のEtOAcの勾配)によって精製したところ、化合物S21−4−1−4(30.3mg、64%)が得られた。回転異性体が1HNMR(400MHz、CDCl3)で観察された。MS(ESI)m/z 1071.66(M+H)。
S21−4−2−2を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびジメチルバルビツール酸を用いた脱アリル化によって、S21−4−1−4からS20−3−2と同様に調製した。1HNMR(400MHz、CDCl3)が回転異性体を示す。MS(ESI)m/z 991.58(M+H)。
S21−5−4を、アセトアルデヒドおよびホルムアルデヒドを用いた連続した還元的アルキル化、次に、連続したHF水溶液処理による包括的脱保護およびパラジウム炭素上での還元によって、S21−4−2−2からS19−7−4と同様に調製した:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1 H),4.28−4.10(m,1 H),4.09(s,2 H),3.58−3.30(m,2 H),3.22−2.87(m,8 H),2.37−2.17(m,2 H),1.78−1.59(m,3 H),1.53−1.32(m,5 H),1.01(t,J=7.3 Hz,3 H);MS(ESI)m/z 641.34(M+H).
表2Aの化合物を、ジメチルアミノエノンS22−2および適切に置換され、保護されたD環中間体S22−1からスキーム22にしたがって合成した。エノンS22−2の合成は、米国特許第7,807,842号明細書およびOrg.Lett.,2007,9(18),3523−3525に記載されており、それらの関連部分が、参照により本明細書に援用される。S6−4を調製するのに使用される手順と同様の手順によってS22−1を調製した。
表2Bの化合物を、ジメチルアミノエノンS22−2および適切に置換され、保護されたD環中間体S23−1からスキーム23にしたがって合成した。S5−8を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、S23−1を調製した。
表2Cの化合物を、ジメチルアミノエノンS22−2および適切に置換され、保護されたD環中間体S24−1からスキーム24にしたがって合成した。S3−5を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、S24−1を調製した。
表2Dの化合物を、ジメチルアミノエノンS22−2および適切に置換され、保護されたD環中間体S25−1からスキーム25にしたがって合成した。S12−6を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、S25−1を調製した。
表2Eの化合物を、ジメチルアミノエノンS22−2および適切に置換され、保護されたD環中間体S26−1からスキーム26にしたがって合成した。S16−5−1を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、S26−1を調製した。
表2Fの化合物を、ジメチルアミノエノンS22−2および適切に置換され、保護されたD環中間体S27−1からスキーム27にしたがって合成した。S15−8を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、S27−1を調製した。
本発明の化合物の抗菌活性を、以下のプロトコルにしたがって調べた。
臨床検査標準協会(the Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)のガイダンス(例えば、CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing;nineteenth information supplement.CLSI document M100−S19,CLSI,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087−1898,USA,2009)にしたがってMICを測定した。簡潔に説明すると、凍結した菌株を解凍し、ミューラー・ヒントンブロス(MHB)または他の適切な培地(連鎖球菌属(Streptococcus)には血液が必要であり、ヘモフィルス属(Haemophilus)にはヘミンおよびNADが必要である)で継代培養した。一晩培養した後、菌株をミューラー・ヒントン寒天で継代培養し、再び一晩培養した。コロニー形態が適切かおよび汚染がないかどうか、コロニーを観察した。0.5マクファーランド標準に等しい出発接種材料を調製するように、単離されたコロニーを選択した。出発接種材料を、さらなる使用のために、MHBを用いて1:125で希釈した(これが使用接種材料である)。5.128mg/mLの最終濃度まで滅菌水で希釈することによって、試験化合物を調製した。抗生物質(冷凍貯蔵し、解凍し、解凍から3時間以内に使用する)および化合物を、所望の使用濃度までさらに希釈した。
50μlの接種材料を、ウェル1にピペットで入れた。90μlの滅菌した0.9%のNaClを、96ウェルマイクロタイタープレートのウェル2〜6にピペットで入れた。10μLをウェル1から取り出し、それをウェル2に添加してから混合した。10μLをウェル2から取り出し、ウェル3以降の内容物と混合し、ウェル6まで連続希釈を行った。10μLを各ウェルから取り出し、適切な寒天プレート上に塗布した。プレートを一晩培養器に入れた。明らかなコロニーを含むスポット状のコロニーを数えた。コロニーの数に希釈係数を掛けることによって、生菌数を計算した。
以下に挙げる次の菌株を、最小発育阻止濃度(MIC)アッセイで調べた。
本発明の試験化合物の最小発育阻止濃度(MIC)の値が、表3、4、5、6、7および8に示される。表3〜8において、A=3つの対照化合物のうちの最も低いMIC以下であり;B=3つの対照化合物のうちの最も低いMICを超えるが、3つの対照化合物のうちの最も高いMIC以下であり;C=全ての3つの対照化合物のMICを超え;ND=測定されなかった。サンサイクリン、ミノサイクリンおよびチゲサイクリンのMIC値が、μg/mLの単位で報告される。
生物:肺炎桿菌(K.pneumoniae)UNT023−1(KPC産生菌株)
動物:雌のCD−1マウス(22±2g)(Harlan laboratories)
前処置:(以前の病原性研究に基づいて)部分的な好中球減少症のために4日目にCytoxan 150mg/kgを腹腔内投与(IP)。
感染手順:0.15mLのケタミンHCl(40mg/kgを週2回(b.w.))+キシラジン(6mg/kgを週2回(b.w.))混合物を腹腔内(IP)投与することによって、マウスに麻酔をかけた。麻酔をかけたマウスに、0.05mLの指定の接種材料(マウス当たり約6〜7log10CFUの最終感染用量)を鼻腔内(IN)接種した。鼻腔内(IN)接種のために、液滴を外鼻孔に塗り、吸入するのを待った。接種後、各マウスをそのケージの中に戻し、回復を監視した。
処置:各投与群で、感染の2時間後に投与を開始し、感染の12時間後に2回目の用量を投与した。
エンドポイント:24時間の肺CFUカウント。動物をCO2の吸入によって安楽死させ、動物の肺を無菌で取り出し、均質化し、希釈し、CFU測定のために平板培養した。
結果:結果が、表9にまとめられている。
Claims (61)
- 構造式(I):
(式中:
Xが、NおよびC(R2)から選択され;
R1、R2、R3、R5およびR6の各々が、独立して、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、−C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;または
R1およびR2が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;または
R2およびR3が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R4が、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
R4’が、水素、−(C2〜C6アルキル)、S(O)1〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−C(O)−(C1〜C6アルキル)−NRDREから選択され;または
R4およびR4’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4〜8員環を形成し;
R6’が、水素、−(C1〜C6アルキル)および−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
各RAが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RBおよび各RB’が、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)から選択され;
各RCが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリルおよび−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
各RDおよび各REが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、
ここで:
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、=O、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され;
R6’、RA、またはRCの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、1つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C10カルボシクリル)、−(C0〜C6アルキレン)−(4〜13員ヘテロシクリル)、ORA、−(C0〜C6アルキレン)−NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、RFで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
各RFが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C1〜C6ヒドロキシアルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−C(O)2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−NRBRB’および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、R6’の任意のシクロアルキル部分、またはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4フルオロアルキル、=O、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、および−N(C1〜C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6の任意のヘテロシクリル置換基が、−C1〜C4アルキル、または−S(O)1〜2−(C1〜C4アルキル)で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される)で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であって;
前記化合物が:
または上記のいずれかの塩以外である化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Xが、NおよびC(R2)から選択され;
R1、R2、R3、R5およびR6の各々が、独立して、水素、ハロ、−(C1〜C6アルキル)、−ORA、−C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;または
R1およびR2が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;または
R2およびR3が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R4が、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
R4’が、水素、−(C2〜C6アルキル)、S(O)1〜2RC、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、および−C(O)−(C1〜C6アルキル)−NRDREから選択され;または
R4およびR4’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4〜8員環を形成し;
R6’が、水素、−(C1〜C6アルキル)および−(C3〜C6シクロアルキル)から選択され;
各RAが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RBおよび各RB’が、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
各RCが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリルおよび−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され;
各RDおよび各REが、独立して、水素、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、
ここで:
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、=O、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され;
R6’、RA、またはRCの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、1つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3、またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、=O、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルキル、C3〜C10カルボシクリル、4〜13員ヘテロシクリル、ORA、NRBRB’、およびS(O)0〜2RCから独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1およびR2、R2およびR3、またはR4およびR4’を合わせることによって形成される任意の環が、RFで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され;
各RFが、独立して、−(C1〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−S(O)1〜2−(C1〜C6アルキル)、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−S(O)1〜2−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、−C(O)H、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル、および−C(O)N(RD)(RE)から選択され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、R6’の任意のシクロアルキル部分、またはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−O−C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4フルオロアルキル、=O、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、および−N(C1〜C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され;
RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RFの任意のヘテロシクリル部分、あるいはR1、R2、R3、R4、R4’、R5、またはR6の任意のヘテロシクリル置換基が、−C1〜C4アルキル、または−S(O)1〜2−(C1〜C4アルキル)で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - R5、R6およびR6’の各々が水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、水素および−(C1〜C6アルキル)から選択され;
R4’が、水素;ヒドロキシおよびハロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される−(C2〜C6アルキル)、−(C3〜C6シクロアルキル)、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)、およびS(O)1〜2RCから選択され;または
R4およびR4’が、それらが共通して結合される窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4〜6員環を形成し;
RCが−(C1〜C6アルキル)であり;
RDおよびREの各々が、独立して、水素および−(C1〜C6アルキル)から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が、水素および−(C1〜C6アルキル)から選択され;
R4’が、水素、−(C2〜C6アルキル)、−(C3〜C6シクロアルキル)、−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)、およびS(O)1〜2RCから選択され;
RCが−(C1〜C6アルキル)であり;
RDおよびREの各々が、独立して、水素および−(C1〜C6アルキル)から選択される、請求項4に記載の化合物。 - R4が、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択され;
R4’が、水素、エチル、プロピル、シクロプロピル、−C(O)CH3、−C(O)CH2N(CH3)2、および−S(O)2CH3から選択される、請求項5に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロ;ハロ、−NRBRB’、−C(O)NRBRB’、−ORA、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される−(C1〜C6アルキル)から選択され、ここで、RAが、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるC1〜C6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素および−N(RB)(RB’)から選択され、ここで、RBが水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- XがC(R2)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- XがC(R2)であり;
R1が、水素、ハロ;ハロ、−NRBRB’、−C(O)NRBRB’、−ORA、−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル、および−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される−(C1〜C6アルキル)から選択され、ここで、RAが、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるC1〜C6アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロ;ハロ、および−ORAから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される−(C1〜C6アルキル)から選択され、ここで、RAが、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるC1〜C6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R1が、水素、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3、N(CH3)2およびNHCH3から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R1が、水素、フルオロ、クロロ、CF3およびOCF3から選択される、請求項12に記載の化合物。
- XがC(R2)であり;
R1およびR2が、それらが結合される原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル環を形成し、ここで、R1およびR2を含む前記環が、C1〜C4アルキルで任意の置換可能な窒素原子において任意選択的に置換され;NRBRB’で炭素原子において任意選択的に置換され、RBおよびRB’の各々が、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - XがC(R2)であり;
R2が、−(C1〜C6アルキル)で窒素原子において任意選択的に置換される−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリル;−(C0〜C6アルキレン)−カルボシクリル;またはNRBRB’で置換される−(C1〜C6)アルキルである、 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が、C1〜C4アルキルまたはベンジルで窒素原子において任意選択的に置換されるピロリジニルである、請求項17に記載の化合物。
- XがC(R2)であり;
R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - XがC(R2)であり;
R3が、水素および−N(RB)(RB’)から選択され、ここで、RBが水素であり、RB’が、−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−ヘテロシクリルまたは−C(O)−(C0〜C6アルキレン)−N(RD)(RE)である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - XがNである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容できる担体または希釈剤と、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 対象における感染症またはコロニー形成を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または請求項25に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 前記感染症が、感染過程の一環として細胞内に増殖する生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記グラム陽性生物が、バチルス綱(Bacilli);アクチノバクテリア門(Actinobacteria);およびクロストリジウム綱(Clostridia)から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記バチルス綱(Bacilli)生物が、ブドウ球菌属(Staphylococcus spp.)、連鎖球菌属(Streptococcus spp.)、腸球菌属(Enterococcus spp.)、バチルス属(Bacillus spp.)、およびリステリア属(Listeria spp.)から選択される、請求項29に記載の方法。
- アクチノバクテリア門(Actinobacteria)生物が、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium spp.)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium spp.)、ノカルジア属(Nocardia spp.)、およびアクチノバクテリア属(Actinobacteria spp.)から選択される、請求項29に記載の方法。
- クロストリジウム綱(Clostridia)生物が、クロストリジウム属(Clostridium spp.)から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、請求項28に記載の方法。
- 前記グラム陰性生物が、腸内細菌科(Enterobactericeae)、バクテロイデス門(Bacteroidetes)、ビブリオ科(Vibrionaceae)、パスツレラ科(Pasteurellaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、ナイセリア科(Neisseriaceae)、リケッチア(Rickettsiae)、モラクセラ科(Moraxellaceae)、プロテアエ(Proteeae)の任意の種、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)、ヘリコバクター属(Helicobacter spp.)、およびカンピロバクター属(Campylobacter spp.)からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記感染症が、リケッチア目(Rickettsiales)およびクラミジア目(Chlamydiales)から選択される生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、クラミジア門(Chlamydiae)およびスピロヘータ門(Spriochaetales)から選択される生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記スピロヘータ門(Spriochaetales)生物が、ボレリア属(Borrelia spp.)およびトレポネマ属(Treponema spp.)から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記感染症が、モリクテス綱(Mollicutes)から選択される生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記モリクテス綱(Mollicutes)生物が、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)から選択される、請求項38に記載の方法。
- マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)が肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)である、請求項39に記載の方法。
- 前記感染症が、レジオネラ属(Legionella spp.)およびマイコバクテリウム属(Mycobacterium spp.)から選択される生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記マイコバクテリウム属(Mycobacterium spp)が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)である、請求項41に記載の方法。
- 前記感染症が、2種以上の生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、1種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、テトラサイクリンまたは第1および第2世代のテトラサイクリン抗生物質の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、メチシリンまたはβ−ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記β−ラクタム種が、第2、第3および第4世代のセファロスポリンから選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、テトラサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記感染症が、抗菌ペプチドまたはバイオシミラー治療処置に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
- 前記グラム陽性生物が、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CoNS)、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S.pyogenes)、S.アガラクチア(S.agalactiae)、大便連鎖球菌(E.faecalis)およびフェシウム菌(E.faecium)から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記グラム陰性生物が、インフルエンザ菌(H.influenza)、M.カタラーリス(M.catarrhalis)およびレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)から選択される、請求項33に記載の方法。
- 対象の呼吸器感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または請求項25に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 前記呼吸器感染症が市中細菌性肺炎(CABP)である、請求項56に記載の方法。
- 前記呼吸器感染症が、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S.pyogenes)、インフルエンザ菌(H.influenza)、M.カタラーリス(M.catarrhalis)およびレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)から選択される細菌によって引き起こされる、請求項56または57に記載の方法。
- 対象の皮膚感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または請求項26に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 前記皮膚感染症が、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症(ABSSSI)である、請求項60に記載の方法。
- 前記皮膚感染症が、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CoNS)、化膿連鎖球菌(S.pyogenes)、S.アガラクチア(S.agalactiae)、大便連鎖球菌(E.faecalis)およびフェシウム菌(E.faecium)から選択される細菌によって引き起こされる、請求項60または61に記載の方法。
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