JP2018115188A - 標的化成分及びエフェクター成分を有する分子構築物 - Google Patents
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- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
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- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
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- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
【解決手段】中心コアと、複数のリンクアームと、必要に応じてカップリングアームを含むリンカーユニット。また、この分子構築物を用いて様々な疾患を治療する方法も開示する。
【選択図】図1A
Description
%
ここで、Xは、配列アライメントプログラムBLASTにより、配列A、Bをアライメントすることで同一のマッチとして得られたアミノ酸残基の数である。Yは、配列A又はBのいずれか短い方のアミノ酸残基の総数である。
GS,
GGS,
GSG,
GGGS(配列番号:1),
GSGS(配列番号:2),
GGSG(配列番号:3),
GSGGS(配列番号:4),
SGGSG(配列番号:5),
GGGGS(配列番号:6),
GGSGGS(配列番号:7),
GGSGGSG(配列番号:8),
SGSGGSGS(配列番号:9),
GSGGSGSGS(配列番号:10),
SGGSGGSGSG(配列番号:11)
GGSGGSGGSGS(配列番号:12),
SGGSGGSGSGGS(配列番号:13),
GGGGSGGSGGGGS(配列番号:14),
GGGSGSGSGSGGGS(配列番号:15),又は
SGSGGGGGSGGSGSG(配列番号:16)であり得る。
Ac-CGGSGGSGGSKGSGSK(配列番号:17)、
Ac-CGGSGGSGGSKGSGSKGSK(配列番号:18)、又は
Ac-CGSKGSKGSKGSKGSKGSKGSKGSKGSKGSK(配列番号:19)を含み得る。
ここで、Acは、アセチル基を示す。
Ac-(GSK)2-7-(G2-4S)1-8-AAH、
Ac-AAH-(SG2-4)1-8-(GSK)2-7、
Ac-AAH-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-C、
Ac-C-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-AAH、
Ac-K-(Xaa2-12-K)2-4-Xaa2-12-AAH, 、
Ac-AAH-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)2-4、
Ac-AAH-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-C、又は
Ac-C-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-AAHである。
ここで、Xaaは、特定のEGの繰り返し単位を有するPEG化アミノ酸であり、Acは、アセチル基を示し、AAHは、AHA残基を示す。
Ac-(GSK)2-7-(G2-4S)1-8-GHP、
Ac-GHP-(SG2-4)1-8-(GSK)2-7、
Ac-GHP-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-C、
Ac-C-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-GHP、
Ac-K-(Xaa2-12-K)2-4-Xaa2-12-GHP、
Ac-GHP-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)2-4、
Ac-GHP-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-C、又は
Ac-C-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-GHPである。
ここで、Xaaは、特定のEGの繰り返し単位を有するPEG化アミノ酸であり、Acは、アセチル基を示し、GHPは、HPG残基を示す。
Ac-GHPGGSGGSGGSKGSGSK(配列番号:21)、
Ac-GHPGGSGGSGGSKGSGSKGSK(配列番号:22)、
Ac-AAHGGSGGSGGSKGSGSKGSK(配列番号:23)、
Ac-GHPGGSGGSGGSKGSGSKGSGSC(配列番号:24)、
Ac-C-Xaa2-K-Xaa2-K-Xaa2-K(配列番号:25)、又は
Ac-C-Xaa6-K-Xaa6-K-Xaa6-K-Xaa6-K-Xaa6-K(配列番号:26)である。
ここで、Xaaは、特定のEGの繰り返し単位を有するPEG化アミノ酸であり、Acは、アセチル基を示し、AAHは、AHA残基を示し、GHPは、HPG残基を示す。
Ac-(GSK)2-7-(G2-4S)1-8-C-Xaa2-12-テトラジン、
Ac-(GSK)2-7-(G2-4S)1-8-C-Xaa2-12-歪んだアルキン、
Ac-K-(Xaa2-12-K)2-4-Xaa2-12-C-Xaa2-12-テトラジン、
Ac-K-(Xaa2-12-K)2-4-Xaa2-12-C-Xaa2-12-歪んだアルキン、
テトラジン-Xaa2-12-C(Ac)-(SG2-4)1-8-(GSK)2-7、
歪んだ アルキン-Xaa2-12-C(Ac)-(SG2-4)1-8-(GSK)2-7、
テトラジン-Xaa2-12-C(Ac)-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)2-4、及び
歪んだアルキン-Xaa2-12-C(Ac)-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)2-4を含むが、これらに限定されない。
Ac-AAH-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-C-Xaa2-12-テトラジン、
Ac-AAH-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-C-Xaa2-12-歪んだアルキン、
テトラジン-Xaa2-12-C(Ac)-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-AAH、
歪んだアルキン-Xaa2-12-C(Ac)-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-AAH、
Ac-AAH-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-C-Xaa2-12-テトラジン、
Ac-AAH-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-C-Xaa2-12-歪んだアルキン、
テトラジン-Xaa2-12-C(Ac)-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-AAH、
歪んだアルキン-Xaa2-12-C(Ac)-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-AAH、
Ac-GHP-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-C-Xaa2-12-テトラジン、
Ac-GHP-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-C-Xaa2-12-歪んだアルキン、
テトラジン-Xaa2-12-C(Ac)-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-GHP、
歪んだアルキン-Xaa2-12-C(AC)-(SG2-4)0-7-(GSK)2-6-(G2-4S)1-8-GHP、
Ac-GHP-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-C-Xaa2-12-テトラジン、
Ac-GHP-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-C-Xaa2-12-歪んだアルキン、
テトラジン-Xaa2-12-C(Ac)-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-GHP、及び
歪んだアルキン-Xaa2-12-C(Ac)-Xaa2-12-K-(Xaa2-12-K)1-3-Xaa2-12-GHPである。
<<スキーム1 CuAAC反応>>
<<スキーム2 iEDDA反応>>
<<スキーム3 SPAAC反応>>
<<スキーム4 リンクアーム及びC末端アミノ酸残基を介して2つの異なるscFvを結合するリンカーユニットの調製>>
<<スキーム 5 リンクアーム及びカップリングアームを介して2つの異なるscFvを結合するリンカーユニットの調製>>
(1)機能成分の数は、必要又は用途に応じて調整することができる。本発明のリンカーユニットは、適用要件(例えば、治療される疾患、本発明のリンカーユニットの投与経路、本発明のリンカーユニットが有する抗体の結合活性及び/又は親和性)に応じて、2つの成分(即ち、第1成分及び第2成分)又は3つの成分(即ち、第1成分、第2成分、及び第3成分)を含むことができる。例えば、本発明のリンカーユニットを組織/器官(例えば、目の治療)に直接送達する場合に、化標的成分としての第2成分を必要とせず、エフェクター成分だけで十分である。しかし、本発明のリンカーユニットを周辺的に(例えば、経口、経腸、鼻、局所、経粘膜、筋肉内、静脈内、または腹腔内注射)送達する場合に、本発明のリンカーユニットは、本発明のリンカーユニットを病変部位に標的化する標的化成分、及び病変部位で治療効果を発揮するエフェクター成分を同時に含む必要がある。本発明のリンカーユニットの標的化効果若しくは治療効果、又は安定性を向上させるために、本発明のリンカーユニットに、第3成分(例えば、第2標的化成分、第2エフェクター成分、又はPEG鎖)をさらに含むことができる。
(2)第1成分は、バンドルの形で提供される。本開示のパートIに記載されたように、第1成分の数は、中心コアに含まれるリジン残基の数によって変化する。中心コアにおけるリジン残基の数が2〜15である場合に、各リンカーユニットに少なくとも2つの第1成分を含み得る。このように、従来の治療用構築物又は方法のように単一分子(例えば、細胞毒性薬物及び抗体)を提供する代わりに、本発明のリンカーユニットは、一度により多くの機能成分(標的化成分又はエフェクター成分)を提供することができ、それによって、治療効果が大きく改善される。
<<スキーム 6 それぞれマレイミド基及びアジド基を有するリンクアーム及びカップリングアームの中心コアへの結合>>
<<スキーム 7 それぞれマレイミド基及びアルキン基を有するリンクアーム及びカップリングアームの中心コアへの結合>>
(1)特定の数及び/又は種類の標的化/エフェクター成分を有するリンカーユニットは、独立して調製し、次いでCuAAC反応、iEDDA反応、又はSPAAC反応により一緒に結合されることができる。
(2)標的化成分及び/又はエフェクター成分の数および種類は、適用要求(例えば、治療される疾患、結合活性、標的成分及び/又はエフェクター成分の親和性)に応じて変化し得る。標的化成分とエフェクター成分の組合せは、具体的な需要及び/又は用途に応じて調整することができる。本発明の各標的化成分及びエフェクター成分は、治療される特定の症状、患者の身体状態、および/または治療される疾患の種類などの要因によって変化し得る。臨床開業医は、最良の治療効果を達成するために、最も適切な標的化成分と最も適切なエフェクター成分とを組み合わせることができる。本開示の実施形態によれば、標的化成分は、成長因子、ペプチドホルモン、サイトカイン、又は抗体断片であり得る。エフェクター成分は、免疫調節物質、放射性核種と複合体を形成したキレート剤、細胞毒性薬物、サイトカイン、可溶性受容体、又は抗体断片であり得る。
(3)他のカップリング反応と比較して、CuAAC反応、iEDDA反応、又はSPAAC反応は、任意の2つのリンカーユニットを結合する点でより効率的である。
<<スキーム 8 C末端アミノ酸残基によるリンカーユニットの結合>>
GHP
<<スキーム9 リンクアームへの結合によりエフェクター成分をポリペプチドコアに結合する方法>>
<<スキーム10 まず、PEG鎖に結合し、そしてリジン残基のアミノ基に結合することで、エフェクター成分をポリペプチドコアに結合する別の方法>>
<<スキーム11 カップリングアームの間で起きるiEDDA反応による分子構築物の調製>>
<<スキーム 12 3つの機能成分を有するリンカーユニットを含む分子構築物の調製>>
<<スキーム 13 1つのNHS-PEG12-アルキン リンクアーム及び2つのNHS-PEG12-マレイミドリンクアームが結合された1,3,5-トリアミノベンゼンの2段階合成>>
<<スキーム14 DOTA-NHをTCO-ペプチド9に結合する2段階法>>
<<スキーム15 イットリウム原子とDOTA結合TCO-ペプチド9とのキレート化>>
Claims (214)
- 中心コアと、複数のリンクアームと、必要に応じてカップリングアームを含むリンカーユニットであって、
前記中心コアは、(1)第1ポリペプチド、又は(2)第2ポリペプチドを含み、前記第1ポリペプチドが複数のリジン(K)残基を有し、各K残基とその次のK残基との間がグリシン(G)及びセリン(S)残基を有する充填配列により区切られ、前記K残基の数が2〜15であり、前記第2ポリペプチドが(Xaa-K)n配列を有し、前記Xaaが2〜12個のエチレングリコール(EG)の繰り返し単位を有するPEG化アミノ酸であり、前記nが2〜15の整数であり、
前記複数のリンクアームは、それぞれ前記中心コアのK残基に結合され、
前記複数のリンクアームは、それぞれ、その遊離末端にマレイミド基を有し、
前記中心コアのN端若しくはC末端にあるアミノ酸残基は、アジド基若しくはアルキン基を有し、又は、前記中心コアのN端若しくはC末端にあるアミノ酸残基は、システイン残基であり、該システイン残基のチオール基は、前記カップリングアームに結合され、前記カップリングアームは、前記カップリングアームの遊離末端に前記アジド基、前記アルキン基、テトラジン、又は歪んだアルキン基を有するリンカーユニット。 - 前記充填配列は、GS、GGS、GSG、又は配列番号:1-16の配列を含む請求項1に記載のリンカーユニット。
- 前記第1ポリペプチドは、2-15単位のG1-5SK配列を含む請求項1に記載のリンカーユニット。
- 前記第1ポリペプチドは、(GSK)2-15配列を含む請求項3に記載のリンカーユニット。
- 各前記リンクアームは、2-20個のEGの繰り返し単位を有するPEG鎖である請求項1に記載のリンカーユニット。
- 前記カップリングアームは、2-20個のEGの繰り返し単位を有するPEG鎖である請求項1に記載のリンカーユニット。
- 前記アジド基を有するアミノ酸残基は、L-アジドホモアラニン(AHA)、4-アジド-L-フェニルアラニン、4-アジド-D-フェニルアラニン、3-アジド-L-アラニン、3-アジド-D-アラニン、4-アジド-L-ホモアラニン、4-アジド-D-ホモアラニン、5-アジド-L-オルニチン、5-アジド-d-オルニチン、6-アジド-L-リジン、又は6-アジド-D-リジンである請求項1に記載のリンカーユニット。
- 前記アルキン基を有するアミノ酸残基は、L-ホモプロパギルグリシン(L-HPG)、D-ホモプロパギルグリシン(D-HPG)、又はβ-ホモプロパギルグリシン(β-HPG)である請求項1に記載のリンカーユニット。
- 前記歪んだアルキン基は、トランス-シクロオクテン(TCO)、ジベンゾシクロオクチン(DBCO)、ジフルオロシクロオクチン(DIFO)、ビシクロノニン(BCN)、又はジベンゾシクロオクチン(DICO)である請求項1に記載のリンカーユニット。
- 前記テトラジン基は、1,2,3,4-テトラジン基、1,2,3,5-テトラジン基、1,2,4,5-テトラジン基、又はそれらの誘導体である請求項1に記載のリンカーユニット。
- 複数の第1成分をさらに含み、
前記複数の第1成分は、チオール-マレイミド反応により、前記複数のリンクアームにそれぞれ結合される請求項1に記載のリンカーユニット。 - 第2成分をさらに含み、該第2成分は、
銅触媒型アジド-アルキン環化付加(CuAAC)反応、若しくは歪み促進型アジド-アルキンクリックケミストリー(SPAAC)反応によりアジド基に結合され、 CuAAC反応により前記アルキン基に結合され、 逆電子要請型ディールス・アルダー(iEDDA)反応、若しくはSPAAC 反応により前記歪んだアルキン基に結合され、又は、
iEDDA反応により前記テトラジン基に結合される請求項11に記載のリンカーユニット。 - 前記第2成分は、CuAAC反応により前記中心コアのN端又はC末端にあるアジド基又はアルキン基に結合される請求項12に記載のリンカーユニット。
- iEDDA反応により前記カップリングアームに結合される第3成分をさらに含む請求項13に記載のリンカーユニット。
- 前記第3成分は、分子量約20,000〜50,000ダルトンの長いPEG鎖である請求項14に記載のリンカーユニット。
- 前記第2成分は、SPAAC反応により前記中心コアのN端又はC末端にあるアジド基に結合される請求項12に記載のリンカーユニット。
- iEDDA反応により前記カップリングアームに結合される第3成分をさらに含む請求項16に記載のリンカーユニット。
- 前記第3成分は、分子量約20,000〜50,000ダルトンの長いPEG鎖である請求項16に記載のリンカーユニット。
- 前記第1成分は、サイトカイン若しくは前記サイトカインの受容体に特異的な第1の一本鎖可変領域断片(scFv)、又は、前記サイトカインの可溶性受容体であり、
前記第2成分は、組織関連細胞外マトリックスタンパク質に特異的な第2のscFvである請求項12に記載のリンカーユニット。 - 前記組織関連細胞外マトリックスタンパク質は、α-アグリカン、コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIII、コラーゲンV、コラーゲンVII、コラーゲンIX、及びコラーゲンXIからなる群から選択される請求項19に記載のリンカーユニット。
- 前記サイトカインは、腫瘍壊死因子-α (TNF-α)、インターロイキン-17 (IL-17)、IL-1、IL-6、IL-12/IL-23、及びB細胞活性化因子(BAFF)からなる群から選択される請求項19に記載のリンカーユニット。
- 前記サイトカインの受容体は、IL-6又はIL-17に特異的である請求項19に記載のリンカーユニット。
- 前記サイトカインの可溶性受容体は、TNF-α又はIL-1に特異的である請求項19に記載のリンカーユニット。
- 前記第1成分は、第1細胞表面抗原に特異的な第1のscFvであり、
前記第2成分は、第2細胞表面抗原に特異的な第2のscFvである請求項12に記載のリンカーユニット。 - 前記第1細胞表面抗原は、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD27、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD43、CD72a、CD78、CD79a、CD79b、CD86、CD134、CD137、CD138、及びCD319からなる群から選択される請求項24に記載のリンカーユニット。
- 前記第2細胞表面抗原は、CD3又はCD16aである請求項24に記載のリンカーユニット。
- 前記第1成分は、ペプチドホルモン、成長因子、又は腫瘍関連抗原に特異的な第1のscFv であり、
前記第2成分は、細胞表面抗原に特異的な第2のscFvである請求項12に記載のリンカーユニット。 - 前記ペプチドホルモンは、セクレチン、コレシストキニン(CCK)、ソマトスタチン、又は甲状腺刺激ホルモン(TSH)である請求項27に記載のリンカーユニット。
- 前記成長因子は、上皮成長因子(EGF)、変異型EGF、エピレグリン、ヘパリン結合上皮成長因子(HB-EGF)、血管内皮成長因子A (VEGF-A)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、及び肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される請求項27に記載のリンカーユニット。
- 前記腫瘍関連抗原は、ヒト上皮成長因子受容体(HER1)、HER2、HER3、HER4、糖鎖抗原19-9 (CA 19-9)、糖鎖抗原125 (CA 125)、がん胎児性抗原(CEA)、ムチン1(MUC 1)、ガングリオシドGD2、メラノーマ関連抗原(MAGE)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、メソセリン、ムチン関連Tn、シアリルTn、グロボH、段階特異的胚抗原-4(SSEA-4)、及び上皮細胞接着分子(EpCAM)からなる群から選択される請求項27に記載のリンカーユニット。
- 前記細胞表面抗原は、CD3又はCD16aである請求項27に記載のリンカーユニット。
- 前記第1成分は、核因子κB(RANKL)の受容体活性化因子に特異的な第1のscFvであり、
前記第2成分は、コラーゲンI又はオステオネクチンに特異的な第2のscFvである請求項12に記載のリンカーユニット。 - 前記第1成分は、VEGF-Aに特異的なscfvであり、
前記第2成分は、分子量約20,000〜50,000ダルトンの長いPEG鎖である請求項12に記載のリンカーユニット。 - 免疫障害を有する、又は有する疑いのある被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項19に記載のリンカーユニットを投与するステップを含む、方法。
- 前記免疫障害は、乾癬であり、
前記第1成分は、TNF-α、IL-12/IL-23、IL-17、又はIL-17Rに特異的なscfvであり、
前記第2成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的なscfvである請求項34に記載の方法。 - 前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚ループス、又はシェーグレン症候群であり、
前記第1成分は、BAFFに特異的なscfvであり、
前記第2成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的なscfvである請求項34に記載の方法。 - 前記免疫障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、又は強直性脊椎炎であり、
前記第1成分は、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12/IL-23、IL-17、IL-6R、又はIL-17Rに特異的なscfvであり、
第2成分は、コラーゲンII、コラーゲンIX、コラーゲンXI、又はα-アグリカンに特異的なscfvである請求項34に記載の方法。 - 前記免疫障害は、炎症性腸疾患であり、
前記第1成分は、TNF-αに特異的なscfvであり、
前記第2成分は、コラーゲンIII又はコラーゲンVに特異的なscfvである請求項34に記載の方法。 - 前記炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項38に記載の方法。
- びまん性腫瘍を有する、又は有する疑いのある被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項24に記載のリンカーユニットを投与するステップを含む、方法。
- 前記びまん性腫瘍は、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は骨髄腫である請求項40に記載の方法。
- 前記びまん性腫瘍は、Bリンパ球由来リンパ腫又は白血病であり、
前記第1成分は、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD30、CD37、CD79a、又はCD79bに特異的なscfvであり、
前記第2成分は、CD3又はCD16aに特異的なscfvである請求項40に記載の方法。 - 前記びまん性腫瘍は、形質細胞腫、又は多発性骨髄腫であり、
前記第1成分は、CD38、CD78、CD138、又はCD319に特異的なscfvであり、
前記第2成分は、CD3又はCD16aに特異的なscfvである請求項40に記載の方法。 - 前記びまん性腫瘍は、T細胞由来リンパ腫又は白血病であり、
前記第1成分は、CD5、CD30、又はCD43に特異的なscfvであり、
前記第2成分は、CD3又はCD16aに特異的なscfvである請求項40に記載の方法。 - 前記びまん性腫瘍は、骨髄性白血病であり、
前記第1成分は、CD33又はCD34に特異的なscfvであり、
前記第2成分は、CD3又はCD16aに特異的なscfvである請求項40に記載の方法。 - 固形腫瘍を有する、又は有する疑いのある被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項27に記載のリンカーユニットを投与するステップを含む、方法。
- 前記固形腫瘍は、メラノーマ、食道がん、胃がん、脳腫瘍、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、腎がん、肝細胞がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、精巣がん、又は頭頸部扁平上皮がんである請求項46に記載の方法。
- 前記腫瘍関連抗原は、ヒト上皮成長因子受容体(HER1)、HER2、HER3、HER4、糖鎖抗原19-9 (CA 19-9)、糖鎖抗原125 (CA 125)、がん胎児性抗原(CEA)、ムチン1(MUC1)、ガングリオシドGD2、メラノーマ関連抗原(MAGE)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、メソセリン、ムチン関連Tn、シアリルTn、グロボH、段階特異的胚抗原-4(SSEA-4)、及び上皮細胞接着分子(EpCAM)からなる群から選択される請求項46に記載の方法。
- 前記ペプチドホルモンは、セクレチン、コレシストキニン (CCK)、ソマトスタチン、又は甲状腺刺激ホルモン(TSH)である請求項46に記載の方法。
- 前記成長因子は、上皮成長因子(EGF)、変異型EGF、エピレグリン、ヘパリン結合上皮成長因子(HB-EGF)、血管内皮成長因子A(VEGF-A)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、及び肝細胞成長因子 (HGF)からなる群から選択される請求項46に記載の方法。
- 前記細胞表面抗原は、CD3又はCD16aからなる群から選択される請求項46に記載の方法。
- 骨粗鬆症を有する、又は有する疑いのある被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項32に記載のリンカーユニットを投与するステップを含む、方法。
- 加齢黄斑変性症(AMD)に罹患している被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項33に記載のリンカーユニットを投与するステップを含み、方法。
- 第1リンカーユニットと、第2リンカーユニットとを含む分子構築物であって、
前記第1リンカーユニットは、複数のアミン基を有する第1中心コアと、前記第1中心コアにそれぞれ結合される第1リンクアーム及び必要に応じて第1カップリングアームを含み、
前記第2リンカーユニットは、複数のアミン基を有する第2中心コアと、前記第2中心コアにそれぞれ結合される第2リンクアーム及び必要に応じて第2カップリングアームを含み、
前記第1リンカーユニット及び第2リンカーユニットは、前記第1中心コアと第2中心コア、前記第1カップリングアームと第2中心コア、前記第1カップリングアームと第2カップリングアーム、又は前記第1中心コアと第2カップリングアームのいずれかの間で起きる、銅触媒型アジド-アルキン環化付加(CuAAC)反応、歪み促進型アジド-アルキンクリックケミストリー(SPAAC)反応、又は逆電子要請型ディールス・アルダー(iEDDA)反応により、互いに結合される分子構築物。 - 前記第1リンカーユニット及び第2リンカーユニットはそれぞれ、それに結合される複数の前記第1リンクアーム及び第2リンクアームを含み、前記第1リンクアーム及び第2リンクアームのそれぞれは、第1リンカーユニット及び第2リンカーユニットのアミン基に結合される請求項54に記載の分子構築物。
- 前記第1リンクアーム及び第2リンクアームのそれぞれは、その遊離末端にマレイミド基を有する請求項54に記載の分子構築物。
- チオール-マレイミド反応により、前記第1リンクアーム及び第2リンクアームにそれぞれ結合される第1標的化成分及び第1エフェクター成分を更に含む請求項56に記載の分子構築物。
- 前記第1リンクアーム及び第2リンクアームのそれぞれは、2-20個のエチレングリコール(EG)の繰り返し単位を有するPEG鎖であり、
前記第1カップリングアーム及び第2カップリングアームのそれぞれは、2-20個のEGの繰り返し単位を有するPEG鎖である請求項54に記載の分子構築物。 - 前記第1カップリングアーム及び第2カップリングアームのうちの一方は、その遊離末端にアジド基を有し、前記第1カップリングアーム及び第2カップリングアームのうちの他方は、その遊離末端にアルキン又は歪んだアルキン基を有し、
前記第1中心コア及び第2中心コアは、前記第1カップリングアームと第2カップリングアームとの間で起きる、銅触媒型アジド-アルキン環化付加(CuAAC)反応、又は歪み促進型アジド-アルキンクリックケミストリー(SPAAC)反応により互いに結合される請求項54に記載の分子構築物。 - 前記歪んだアルキン基は、ジベンゾシクロオクチン (DBCO)、ジフルオロシクロオクチン(DIFO)、ビシクロノニン(BCN)、又はジベンゾシクロオクチン(DICO)である請求項59に記載の分子構築物。
- 前記第1カップリングアーム及び第2カップリングアームのうちの一方は、その遊離末端にテトラジン基を有し、前記第1カップリングアーム及び第2カップリングアームのうちの他方は、その遊離末端にトランス-シクロオクテン(TCO)を有し、
前記第1中心コア及び第2中心コアは、前記第1カップリングアームと第2カップリングアームとの間で起きるiEDDA反応により互いに結合される請求項54に記載の分子構築物。 - 前記テトラジン基は、1,2,3,4-テトラジン基、1,2,3,5-テトラジン基、若しくは1,2,4,5-テトラジン基、又はそれらの誘導体である請求項61に記載の分子構築物。
- 前記第1中心コア及び第2中心コアの少なくとも1つは、化合物であり、前記カップリングアームは、アミド結合を形成することにより前記中心コアの複数のアミン基の1つに結合され、前記カップリングアームは、その遊離末端にアジド基、アルキン基、歪んだアルキン基、又はテトラジン基を有する請求項54に記載の分子構築物。
- 前記化合物は、ベンゼン-1,3,5-トリアミン、2-(アミノメチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジアミン、トリス(2-アミノエチル)アミン、ベンゼン-1,2,4,5-テトラアミン、3,3',5,5'-テトラアミン-1,1'-ビフェニル、テトラキス(2-アミノエチル)メタン、テトラキス-(エチルアミン)ヒドラジン、N,N,N',N'-テトラキス(アミノエチル)エチレンジアミン、ベンゼン-1,2,3,4,5,6-ヘキサアミン、1-N,1-N,3-N,3-N,5-N,5-N-ヘキサキス(メチルアミン)-ベンゼン-1,3,5-トリアミン、1-N,1-N,2-N,2-N,4-N,4-N,5-N,5-N,-オクタキス(メチルアミン)-ベンゼン-1,2,4,5-トリアミン、及びN,N-ビス[(1-アミノ-3,3-ジアミノエチル)ペンチル]メタンジアミンからなる群から選択される請求項63に記載の分子構築物。
- 前記第1中心コア及び第2中心コアのうちの一方は、前記化合物であり、前記カップリングアームは、アミド結合を形成することにより前記中心コアの複数のアミン基の1つに結合され、前記カップリングアームは、その遊離末端にDBCO、DIFO、BCN、又はDICO基を有し、
前記第1中心コア及び第2中心コアのうちの他方は、ポリペプチドであり、前記ポリペプチドは、そのN端又はC末端にアミノ酸残基を有し、前記アミノ酸残基は、L-アジドホモアラニン(AHA)、4-アジド-L-フェニルアラニン、4-アジド-D-フェニルアラニン、3-アジド-L-アラニン、3-アジド-D-アラニン、4-アジド-L-ホモアラニン、4-アジド-D-ホモアラニン、5-アジド-L-オルニチン、5-アジド-d-オルニチン、6-アジド-L-リジン、又は6-アジド-D-リジンであり、
前記第1中心コア及び第2中心コアは、前記カップリングアームと前記アミノ酸残基との間で起きるSPAAC反応により互いに結合される請求項63に記載の分子構築物。 - 前記第1中心コア及び第2中心コアの少なくとも1つは、複数のリジン(K)残基を有するポリペプチドである請求項54に記載の分子構築物。
- K残基の数は、2〜15であり、各K残基とその次のK残基との間がグリシン(G)及びセリン(S)残基を有する充填配列により区切られる請求項66に記載の分子構築物。
- 前記充填配列は、GS、GGS、GSG、又は配列番号:1-16配列を含む請求項67に記載の分子構築物。
- 前記ポリペプチドは、2-15単位のG1-5SK配列を含む請求項67に記載の分子構築物。
- 前記ポリペプチドは、(GSK)2-15配列を含む請求項69に記載の分子構築物。
- 前記ポリペプチドは、(Xaa-K)n配列を含み、Xaaは、2〜12個のエチレングリコール(EG)の繰り返し単位を有するPEG化アミノ酸であり、nは、2〜15の整数である請求項66に記載の分子構築物。
- 前記第1中心コア及び第2中心コアは、ともに前記ポリペプチドである請求項66に記載の分子構築物。
- 前記第1中心コア及び第2中心コアのそれぞれのN端は、アセチル基で修飾される請求項72に記載の分子構築物。
- 前記第1中心コア及び第2中心コアのうちの一方のN端又はC末端にある第1アミノ酸残基は、AHA、4-アジド-L-フェニルアラニン、4-アジド-D-フェニルアラニン、3-アジド-L-アラニン、3-アジド-D-アラニン、4-アジド-L-ホモアラニン、4-アジド-D-ホモアラニン、5-アジド-L-オルニチン、5-アジド-d-オルニチン、6-アジド-L-リジン、又は6-アジド-D-リジンであり、
前記第1中心コア及び第2中心コアのうちの他方のN端又はC末端にある第1アミノ酸残基は、L-ホモプロパルギルグリシン(L-HPG)、D-ホモプロパルギルグリシン(D-HPG)、又はβ-ホモプロパルギルグリシン(β-HPG)であり、
前記第1中心コア及び第2中心コアは、前記第1アミノ酸残基の間で起きる銅触媒型アジド-アルキン環化付加(CuAAC)反応により互いに結合される請求項72に記載の分子構築物。 - 前記第1中心コア及び第2中心コアのそれぞれは、そのN端又はC末端にシステイン残基を有し、前記第1カップリングアーム及び第2カップリングアームは、チオ-マレイミド反応により前記第1中心コア及び第2中心コアのシステイン残基にそれぞれ結合される請求項72に記載の分子構築物。
- 前記第1中心コア及び第2中心コアのうちの一方は、そのN端又はC末端にアミノ酸残基を有し、前記アミノ酸残基は、L-アジドホモアラニン(AHA)、4-アジド-L-フェニルアラニン、4-アジド-D-フェニルアラニン、3-アジド-L-アラニン、3-アジド-D-アラニン、4-アジド-L-ホモアラニン、4-アジド-D-ホモアラニン、5-アジド-L-オルニチン、5-アジド-d-オルニチン、6-アジド-L-リジン、及び6-アジド-D-リジンからなる群から選択され、
前記第1中心コア及び第2中心コアのうちの他方は、そのN端又はC末端にシステインを有し、前記第1カップリングアーム又は第2カップリングアームは、チオ-マレイミド反応により前記システイン残基に結合され、前記第1カップリングアーム又は第2カップリングアームは、その遊離末端にDBCO、DIFO、BCN、又DICO基を有し、
前記第1中心コア及び第2中心コアは、前記第1中心コアと第2カップリングアーム、又は前記第2中心コアと第1カップリングアームとの間で起きるSPAAC反応により互いに結合される請求項72に記載の分子構築物。 - 前記第1リンカーユニット又は第2リンカーユニットに結合される第3リンクアームを更に含む請求項54に記載の分子構築物。
- チオール-マレイミド反応により第3リンクアームに結合される、分子量約20,000〜50,000ダルトンの長いPEG鎖を更に含む請求項77に記載の分子構築物。
- 第3中心コアと、該第3中心コアにそれぞれ結合される第3リンクアーム及び第3カップリングアームを有する第3リンカーユニットを更に含み、前記第3リンカーユニットは、前記第1カップリングアーム若しくは第2カップリングアームと前記第3カップリングアーム、前記第1中心コア若しくは第2中心コアと前記第3カップリングアーム、前記第1カップリングアーム若しくは第2カップリングアームと前記第3中心コア、又は前記第1中心コア若しくは第2中心コアと第3中心コアのいずれかの間で起きるCuAAC反応、iEDDA反応、又はSPAAC反応により前記第1リンカーユニット又は第2リンカーユニットに結合される請求項57に記載の分子構築物。
- 前記第1中心コア、第2中心コア、及び第3中心コアは異なる請求項79に記載の分子構築物。
- 前記第3リンクアームは、その遊離末端にマレイミド基を有し、第2標的化成分又は第2エフェクター成分は、チオ-マレイミド反応により前記第3リンクアームに結合される請求項79に記載の分子構築物。
- 前記第2標的化成分及び第2エフェクター成分は、それぞれ前記第1標的化成分及び第1エフェクター成分と異なる請求項81に記載の分子構築物。
- 前記第1標的化成分は、組織関連細胞外マトリックスタンパク質に特異的な第1の一本鎖可変領域断片(scFv)であり、
前記第1エフェクター成分は、サイトカイン若しくは前記サイトカインの受容体に特異的な第2のscFv、又は前記サイトカインの可溶性受容体である請求項57に記載の分子構築物。 - 前記組織関連細胞外マトリックスタンパク質は、α-アグリカン、コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIII、コラーゲンV、コラーゲンVII、コラーゲンIX、及びコラーゲンXIからなる群から選択される請求項83に記載の分子構築物。
- 前記サイトカインは、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、インターロイキン-17(IL-17)、IL-1、IL-6、IL-12/IL-23、及びB細胞活性化因子(BAFF)からなる群から選択される請求項83に記載の分子構築物。
- 前記サイトカインの受容体は、IL-6又はIL-17に特異的である請求項83に記載の分子構築物。
- 前記サイトカインの可溶性受容体は、TNF-α又はIL-1に特異的である請求項83に記載の分子構築物。
- 前記第1標的化成分は、第1細胞表面抗原に特異的な第1のscFvであり、
前記第1エフェクター成分は、細胞毒性薬物、又は第2細胞表面抗原に特異的な第2のscFvである請求項57に記載の分子構築物。 - 前記第1細胞表面抗原は、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD27、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD43、CD72a、CD78、CD79a、CD79b、CD86、CD134、CD137、CD138、及びCD319からなる群から選択される請求項88に記載の分子構築物。
- 前記細胞毒性薬物は、オーリスタチン、メイタンシン、ドキソルビシン、カリケアマイシン、及びカンプトテシンからなる群から選択される請求項88に記載の分子構築物。
- 前記第2細胞表面抗原は、CD3又はCD16aである請求項88に記載の分子構築物。
- 前記第1細胞表面抗原及び第2細胞表面抗原のうちの一方は、CD79aであり、
前記第1細胞表面抗原及び第2細胞表面抗原のうちの他方は、CD79bである請求項88に記載の分子構築物。 - 前記第1標的化成分は、ペプチドホルモン、第1成長因子、又は腫瘍関連抗原に特異的な第1のscFvであり、
前記第1エフェクター成分は、細胞毒性薬物、トール様受容体アゴニスト、放射性核種と複合体を形成したキレート剤、サイトカイン、又は第2成長因子、細胞表面抗原、ハプテン若しくは前記サイトカインに特異的な第2のscFvである請求項57に記載の分子構築物。 - 前記ペプチドホルモンは、セクレチン、コレシストキニン(CCK)、ソマトスタチン、又は甲状腺刺激ホルモン(TSH)である請求項93に記載の分子構築物。
- 前記第1成長因子は、上皮成長因子(EGF)、変異型EGF、エピレグリン、ヘパリン結合上皮成長因子(HB-EGF)、血管内皮成長因子A(VEGF-A)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、及び肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される請求項93に記載の分子構築物。
- 前記腫瘍関連抗原は、ヒト上皮成長因子受容体(HER1)、HER2、HER3、HER4、糖鎖抗原19-9 (CA 19-9)、糖鎖抗原125(CA 125)、がん胎児性抗原(CEA)、ムチン1(MUC 1)、ガングリオシドGD2、メラノーマ関連抗原(MAGE)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、メソセリン、ムチン関連Tn、シアリルTn、グロボH、段階特異的胚抗原-4 (SSEA-4)、及び上皮細胞接着分子(EpCAM)からなる群から選択される請求項93に記載の分子構築物。
- 前記細胞毒性薬物は、オーリスタチン、メイタンシン、ドキソルビシン、カリケアマイシン、及びカンプトテシンからなる群から選択される請求項93に記載の分子構築物。
- 前記トール様受容体アゴニストは、リポポリサッカライド(LPS)、モノホスホリル脂質A、モトリモード、イミキモッド、レスキモッド、ガリコイモッド、CpG オリゴデオキシヌクレオチド(CpG DON)、リポテイコ酸、β-グルカン、及びザイモサンからなる群から選択される請求項93に記載の分子構築物。
- 前記キレート剤は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸(NOTA)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-二酢酸(NODA)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)からなる群から選択される請求項93に記載の分子構築物。
- 前記放射性核種は、111In、131I、又は177Luである請求項93に記載の分子構築物。
- 前記サイトカインは、IL-2、IFN-α、IFN-γ、及びTNF-αからなる群から選択される請求項93に記載の分子構築物。
- 前記第2成長因子は、EGF、変異型EGF、VEGF-A、bFGF、又はHGFである請求項93に記載の分子構築物。
- 前記細胞表面抗原は、CD3、CD16a、CD28、CD134、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、プログラム細胞死1(PD-1)、及びプログラム細胞死1リガンド1(PD-L1)からなる群から選択される請求項93に記載の分子構築物。
- 前記ハプテンは、ジニトロフェノール(DNP)、トリニトロフェノール(TNP)、及び配列番号:20のアミノ酸配列を有する短いペプチドからなる群から選択される請求項93に記載の分子構築物。
- 前記第2のscFvは、IL-2、IFN-α、IFN-γ、及びTNF-αからなる群から選択されるサイトカインに特異的な非中和scFvである請求項93に記載の分子構築物。
- 前記第1標的化成分は、コラーゲンI又はオステオネクチンに特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、核因子κB(RANKL)の受容体活性化因子に特異的なscfvである請求項57に記載の分子構築物。 - 免疫障害を有する、又は有する疑いのある被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項83に記載の分子構築物を投与するステップを含む、方法。
- 前記免疫障害は、自己免疫障害であり、
前記第1標的化成分は、α-アグリカン、コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIII、コラーゲンV、コラーゲンVII、コラーゲンIX、及びコラーゲンXIに特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、TNF-α、IL-17、IL-1、IL-6、IL-12/IL-23、BAFF、IL-6(IL-6R)の受容体、若しくはIL-17(IL-17R)の受容体に特異的なscfv、又は、TNF-α若しくはIL-1の可溶性受容体である請求項107に記載の方法。 - 前記自己免疫障害は、乾癬であり、
前記第1標的化成分は、コラーゲンI、又はコラーゲンVIIに特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、TNF-α、IL-12/IL-23、IL-17、又はIL-17Rに特異的なscfvである請求項107に記載の方法。 - 前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚ループス、又はシェーグレン症候群であり、
前記第1標的化成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、BAFFに特異的なscfvである請求項107に記載の方法。 - 前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、又は強直性脊椎炎であり、
前記第1標的化成分は、コラーゲンII、 コラーゲンIX、コラーゲンXI、又はα-アグリカンに特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12/IL-23、IL-17、IL-6R、又はIL-17Rに特異的なscfvである請求項107に記載の方法。 - 前記自己免疫障害は、炎症性腸疾患であり、
前記第1標的化成分は、コラーゲンIII又はコラーゲンVに特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、TNF-αに特異的なscfvである請求項107に記載の方法。 - 前記炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項112に記載の方法。
- びまん性腫瘍を有する、又は有する疑いのある被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項88に記載の分子構築物を投与するステップを含む、方法。
- 前記びまん性腫瘍は、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は骨髄腫である請求項114に記載の方法。
- 前記第1標的化成分及び第1エフェクター成分のうちの一方は、CD79aに特異的なscfvであり、
前記第1標的化成分及び第1エフェクター成分のうちの他方は、CD79bに特異的なscfvである請求項114に記載の方法。 - 前記第1標的化成分は、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD27、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD43、CD72a、CD78、CD79a、CD79b、CD86、CD134、CD137、CD138、及びCD319に特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、前記細胞毒性薬物、又はCD3若しくはCD16aに特異的なscfvである請求項114に記載の方法。 - 前記細胞毒性薬物は、オーリスタチン、メイタンシン、ドキソルビシン、カリケアマイシン、及びカンプトテシンからなる群から選択される請求項117に記載の方法。
- 前記びまん性腫瘍は、Bリンパ球由来リンパ腫又は白血病であり、
前記第1標的化成分は、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD30、CD37、CD79a、又はCD79bに特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、前記細胞毒性薬物、又はCD3若しくはCD16aに特異的なscfvである請求項117に記載の方法。 - 前記びまん性腫瘍は、Bリンパ球由来リンパ腫又は白血病であり、
前記第1標的化成分及び第1エフェクター成分のうちの一方は、CD79aに特異的なscfvであり、
前記第1標的化成分及び第1エフェクター成分のうちの他方は、CD79bに特異的なscfvである請求項117に記載の方法。 - 前記びまん性腫瘍は、形質細胞腫又は多発性骨髄腫であり、
前記第1標的化成分は、CD38、CD78、CD138、又はCD319に特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、前記細胞毒性薬物、又はCD3若しくはCD16aに特異的なscfvである請求項117に記載の方法。 - 前記びまん性腫瘍は、T細胞由来リンパ腫又は白血病であり、
前記第1標的化成分は、CD5、CD30、又はCD43に特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、前記細胞毒性薬物、又はCD3若しくはCD16aに特異的なscfvである請求項117に記載の方法。 - 前記びまん性腫瘍は、骨髄性白血病であり、
前記第1標的化成分は、CD33又はCD34に特異的なscfvであり、
前記第1エフェクター成分は、前記細胞毒性薬物、又はCD3若しくはCD16aに特異的なscfvである請求項117に記載の方法。 - 固形腫瘍を有する、又は有する疑いのある被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項93に記載の分子構築物を投与するステップを含む、方法。
- 前記固形腫瘍は、メラノーマ、食道がん、胃がん、脳腫瘍、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、腎がん、肝細胞がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、精巣がん、又は頭頸部扁平上皮がんである請求項124に記載の方法。
- 前記ペプチドホルモンは、セクレチン、コレシストキニン(CCK)、ソマトスタチン、又は甲状腺刺激ホルモン(TSH)である請求項124に記載の方法。
- 前記第1成長因子は、上皮成長因子(EGF)、変異型EGF、エピレグリン、ヘパリン結合上皮成長因子(HB-EGF)、血管内皮成長因子A(VEGF-A)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、及び肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される請求項124に記載の方法。
- 前記腫瘍関連抗原は、ヒト上皮成長因子受容体(HER1)、HER2、HER3、HER4、糖鎖抗原19-9(CA 19-9)、糖鎖抗原125(CA 125)、がん胎児性抗原(CEA)、ムチン1(MUC 1)、ガングリオシドGD2、メラノーマ関連抗原(MAGE)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、メソセリン、ムチン関連Tn、シアリルTn、グロボH、段階特異的胚抗原-4(SSEA-4)、及び上皮細胞接着分子(EpCAM)からなる群から選択される請求項124に記載の方法。
- 前記細胞毒性薬物は、オーリスタチン、メイタンシン、ドキソルビシン、カリケアマイシン、及びカンプトテシンからなる群から選択される請求項124に記載の方法。
- 前記トール様受容体アゴニストは、リポポリサッカライド(LPS)、モノホスホリル脂質A、モトリモード、イミキモッド、レスキモッド、ガリコイモッド、CpG オリゴデオキシヌクレオチド(CpG DON)、リポテイコ酸、β-グルカン、及びザイモサンからなる群から選択される請求項124に記載の方法。
- 前記キレート剤は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸(NOTA)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-二酢酸(NODA)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)からなる群から選択される請求項124に記載の方法。
- 前記放射性核種は、111In、131I、又は177Luである請求項124に記載の方法。
- 前記サイトカインは、IL-2、IFN-α、IFN-γ、及びTNF-αからなる群から選択される請求項124に記載の方法。
- 前記第2成長因子は、EGF、変異型 EGF、VEGF-A、bFGF、又はHGFである請求項124に記載の方法。
- 前記細胞表面抗原は、CD3、CD16a、CD28、CD134、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、プログラム細胞死1(PD-1)、及びプログラム細胞死1リガンド1 (PD-L1)からなる群から選択される請求項124に記載の方法。
- 前記第1エフェクター成分は、前記ハプテンに特異的なscFvであり、 前記方法は、同一のハプテンでタグ付けされた免疫調節エフェクターを前記被験体に投与するステップをさらに含む請求項124に記載の方法。
- 前記ハプテンは、ジニトロフェノール(DNP)、トリニトロフェノール(TNP)、及び配列番号: 20のアミノ酸配列を有する短いペプチドからなる群から選択され、
前記免疫調節エフェクターは、IFN-α、IL-2、TNF-α及びIFN-γ、並びにPD-1、PD-L1、CTLA-4、又はCD3に特異的なIgG抗体である請求項136に記載の方法。 - 前記第2のscFvは、IL-2、IFN-α、IFN-γ、及びTNF-αからなる群から選択されるサイトカインに特異的な非中和scFvである請求項124に記載の方法。
- 骨粗鬆症を有する、又は有する疑いのある被験体を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項106に記載の分子構築物を投与するステップを含む、方法。
- IgG.Fcの1対のCH2-CH3セグメントと、第1の1対のエフェクター成分と、第1の1対の標的化成分と、を含む分子構築物であって、
前記エフェクター成分は、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、インターロイキン-17(IL-17)、IL-17受容体(IL-17R)、IL-1、IL-6、IL-6R、IL-12、IL-23、B細胞活性化因子(BAFF)、若しくは核因子カッパ-Bリガンド(RANKL)の受容体活性化因子に特異的な抗体断片、又は、TNF-α若しくはIL-1の可溶性受容体であり、
前記標的化成分は、α-アグリカン、コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIII、コラーゲンV、コラーゲンVII、コラーゲンIX、コラーゲンXI、又はオステオネクチンに特異的な抗体断片であり、
前記第1の1対のエフェクター成分が前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合される場合に、前記第1の1対の標的化成分は、前記1対のCH2-CH3セグメントのC末端に結合され、若しくはその逆もまた然りであり、又は
前記第1の1対のエフェクター成分及び第1の1対の標的化成分がともに、一本鎖可変領域断片(scFv)の形態である場合に、前記第1の1対の標的化成分は、タンデムまたはダイアボディ構造で前記第1の1対のエフェクター成分のN末端に結合されることにより、前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合される1対の二重特異性scFvを形成する分子構築物。 - 前記1対のCH2-CH3セグメントは、ヒトγ4又はγ1免疫グロブリンに由来する請求項140に記載の分子構築物。
- 前記第1の1対のエフェクター成分が抗原結合断片(Fab)の形態であり、且つ前記第1の1対の標的化成分がscFvsの形態である場合に、又はその逆の場合に、前記Fab及びscFvは、それぞれ前記CH2-CH3セグメントのN末端及びC末端に結合されることにより、分子構築物は、拡張されたIgG構造を採用する請求項140に記載の分子構築物。
- 第2の1対のエフェクター成分又は第2の1対の標的化成分を更に含み、前記第2の1対のエフェクター成分又は第2の1対の標的化成分は、前記CH2-CH3セグメントの遊離C末端に結合される請求項140に記載の分子構築物。
- 前記エフェクター成分は、TNF-αに特異的なscFvであり、
前記標的化成分は、コラーゲンII、コラーゲンIX、又はα-アグリカンに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記2つのエフェクター成分は、TNF-αに特異的なFab抗体の形態であり、
前記標的化成分は、コラーゲンII又はコラーゲンIXに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記エフェクター成分は、IL-17に特異的なscFvであり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記2つのエフェクター成分は、IL-17に特異的なFab抗体の形態であり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記エフェクター成分は、BAFFに特異的なscFvであり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記2つのエフェクター成分は、BAFFに特異的なFab抗体の形態であり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記エフェクター成分は、TNF-αに特異的なscFvであり、
前記標的化成分は、コラーゲンIII又はコラーゲンVに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記2つのエフェクター成分は、TNF-αに特異的なFab抗体の形態であり、
前記標的化成分は、コラーゲンIII又はコラーゲンVに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記エフェクター成分は、RANKLに特異的なscFvであり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はオステオネクチンに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 前記2つのエフェクター成分は、RANKLに特異的なFabの形態であり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はオステオネクチンに特異的なscFvである請求項140に記載の分子構築物。 - 免疫障害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項140に記載の分子構築物を投与するステップを含む方法。
- 前記免疫障害は、自己免疫疾患である請求項154に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、又は強直性脊椎炎であり、
前記エフェクター成分は、TNF-α、IL-12/IL-23、IL-1、IL-17、又はIL-6に特異的な抗体断片であり、
前記標的化成分は、コラーゲンII、コラーゲンIX、コラーゲンXI、又はα-アグリカンに特異的な抗体断片である請求項155に記載の方法。 - 前記自己免疫疾患は、乾癬であり、
前記エフェクター成分は、TNF-α、IL-12/IL-23、又はIL-17に特異的な抗体断片であり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的な抗体断片である請求項155に記載の方法。 - 前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、又はシェーグレン症候群であり、
前記エフェクター成分は、BAFFに特異的な抗体断片であり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はコラーゲンVIIに特異的な抗体断片である請求項155に記載の方法。 - 前記自己免疫疾患は、炎症性腸疾患であり、
前記エフェクター成分は、TNF-αに特異的な抗体断片であり、
前記標的化成分は、コラーゲンIII又はコラーゲンVに特異的な抗体断片である請求項155に記載の方法。 - 前記炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項159に記載の方法。
- 骨粗鬆症の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項140に記載の分子構築物を投与するステップを含む方法。
- 前記エフェクター成分は、RANKLに特異的な抗体断片であり、
前記標的化成分は、コラーゲンI又はオステオネクチンに特異的な抗体断片である請求項161に記載の方法。 - IgG.Fcの1対のCH2-CH3セグメントと、第1の1対のエフェクター成分と、第1の1対の標的化成分と、を含む分子構築物であって、
前記エフェクター成分は、複数の細胞毒性薬物分子を含む薬物バンドルであり、前記第1の1対のエフェクター成分は、前記1対のCH2-CH3セグメントのC末端に結合され、
前記標的化成分は、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD43、CD78、CD79a、CD79b、CD138、及びCD319からなる群から選択される細胞表面抗原に特異的な抗体断片であり、前記第1の1対の標的化成分は、前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合される分子構築物。 - 前記1対のCH2-CH3セグメントは、ヒトγ4又はγ1免疫グロブリンに由来する請求項163に記載の分子構築物。
- 前記第1の1対の標的化成分が抗原結合断片(Fab)の形態であることにより、前記構築物は、IgG構造を採用する請求項163に記載の分子構築物。
- 前記細胞毒性薬物は、オーリスタチン、メイタンシン、ドキソルビシン、カリケアマイシン、又はカンプトテシンである請求項163に記載の分子構築物。
- (G2-4S)2-8Cの配列及びカップリングアームを有する延長ペプチドを更に含み、
前記延長ペプチドは、前記1対のCH2-CH3セグメントの1つのC末端に結合され、
前記カップリングアームは、前記延長ペプチドのC末端に、それらの間で起きるチオール-マレイミド反応により結合され、
前記薬物バンドルは、前記カップリングアームに、それらの間で起きる、逆電子要請型ディールス-アルダー(iEDDA)反応、ひずみ促進型アジド-アルキンクリックケミストリー(SPAAC)反応、又は銅(I)触媒型アルキン-アジド環化付加(CuAAC)反応により結合される請求項163に記載の分子構築物。 - 前記薬物バンドルは、中心コアと、複数のリンクアームとを含み、
前記中心コアは、複数のアミン基を有する化合物、又は複数のリジン(K)残基を有するポリペプチドであり、
前記複数のリンクアームのそれぞれは、前記アミン基の1つ又は前記K残基の1つとの反応により前記中心コアに結合される1つの末端を有し、且つ、その遊離末端にマレイミド基を有し、各前記細胞毒性薬物分子は、前記マレイミド基との反応により、前記リンクアームを介して前記中心コアに結合される請求項167に記載の分子構築物。 - びまん性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項163に記載の分子構築物を投与するステップを含む方法。
- 前記びまん性腫瘍は、Bリンパ球由来リンパ腫又は白血病であり、
前記細胞表面抗原は、ヒトBリンパ球上の細胞表面抗原である請求項169に記載の方法。 - 前記ヒトBリンパ球上の細胞表面抗原は、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD30、CD37、CD43、CD79a、又はCD79bである請求項170に記載の方法。
- 前記びまん性腫瘍は、形質細胞腫又は多発性骨髄腫であり、
前記細胞表面抗原は、ヒト形質細胞上の細胞表面抗原である請求項169に記載の方法。 - 前記ヒト形質細胞上の細胞表面抗原は、CD38、CD78、CD138、又はCD319である請求項172に記載の方法。
- 前記びまん性腫瘍は、T細胞由来リンパ腫又は白血病であり、
前記細胞表面抗原は、ヒトT細胞上の細胞表面抗原である請求項169に記載の方法。 - 前記ヒトT細胞上の細胞表面抗原は、CD5、CD30、又はCD43である請求項174に記載の方法。
- 前記びまん性腫瘍は、骨髄性白血病であり、
前記細胞表面抗原は、ヒト骨髄系白血球上の細胞表面抗原である請求項169に記載の方法。 - 前記ヒト骨髄系白血球上の細胞表面抗原は、CD33又はCD34である請求項176に記載の方法。
- IgG.Fcの1対のCH2-CH3セグメントと、第1の1対のエフェクター成分と、第1の1対の標的化成分と、を含む分子構築物であって、
前記エフェクター成分は、細胞毒性薬物、トール様受容体(TLR)アゴニスト又は放射性核種と複合体を形成したキレート剤の複数の分子を含む薬物バンドルであり、前記第1の1対のエフェクター成分は、前記1の1対のCH2-CH3セグメントのC末端に結合され、
前記標的化成分は、腫瘍関連抗原に特異的な抗体断片であり、前記第1の1対の標的化成分は、前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合される。 - 前記1対のCH2-CH3セグメントは、ヒトγ4又はγ1免疫グロブリンに由来する請求項178に記載の分子構築物。
- 前記第1の1対の標的化成分が抗原結合断片(Fab)の形態であることにより、前記分子構築物は、IgG構造を採用する請求項178に記載の分子構築物。
- (G2-4S)2-8Cの配列及びカップリングアームを有する延長ペプチドを更に含み、
前記延長ペプチドは、前記1対のCH2-CH3セグメントの1つのC末端に結合され、
前記カップリングアームは、前記延長ペプチドのC末端に、それらの間で起きるチオール-マレイミド反応により結合され、
前記薬物バンドルは、前記カップリングアームに、それらの間で起きる逆電子要請型ディールス-アルダー (iEDDA)反応、ひずみ促進型アジド-アルキンクリックケミストリー(SPAAC)反応、又は銅(I)触媒型アルキン-アジド環化付加(CuAAC)反応により結合される請求項178に記載の分子構築物。 - 前記薬物バンドルは、中心コアと、複数のリンクアームとを含み、
前記中心コアは、複数のアミン基を有する化合物、又は複数のリジン(K)残基を有するポリペプチドであり、
前記複数のリンクアームのそれぞれは、前記アミン基の1つ又は前記K残基の1つとの反応により前記中心コアに結合される1つの末端を有し、且つ、その遊離末端にマレイミド基を有し、各前記分子は、前記マレイミド基との反応により、前記リンクアームを介して前記中心コアに結合される請求項178に記載の分子構築物。 - 第2の1対の標的化成分を更に含み、該第2の1対の標的化成分は、それぞれタンデムまたはダイアボディ構造で前記第1の1対の標的化成分のN末端に結合されることにより、前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合される1対の二重特異性scFvを形成する請求項178に記載の分子構築物。
- 前記細胞毒性薬物は、オーリスタチン、メイタンシン、ドキソルビシン、カリケアマイシン、又はカンプトテシンである請求項178に記載の分子構築物。
- 前記TLRアゴニストは、リポポリサッカライド(LPS)、モノホスホリル脂質A、モトリモード、イミキモッド、レスキモッド、ガリコイモッド、CpG オリゴデオキシヌクレオチド (CpG DON)、リポテイコ酸、β-グルカン、又はザイモサンである請求項178に記載の分子構築物。
- 前記キレート剤は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’’,N’’’’,N’’’’’’-四酢酸(DOTA)、1,4,7-トリアザシクロノナネン-1,4,7-三酢酸(NOTA)、1,4,7-トリアザシクロオクタン-1,4-二酢酸-7-p-イソチオシアノベンジル(NODA)、又はジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)である請求項178に記載の分子構築物。
- 前記放射性核種は、90Y、111In、又は177Luである請求項178に記載の分子構築物。
- 前記腫瘍関連抗原は、ヒト上皮成長因子受容体-1 (HER1)、HER2、HER3、HER4、CA19-9、CA125、がん胎児性抗原(CEA)、細胞表面関連ムチン1(MUC1)、メラノーマ関連抗原(MAGE)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、ムチン関連Tn、シアリルTn、グロボH、段階特異的胚抗原-4 (SSEA-4)、ガングリオシドGD2、又は上皮細胞接着分子(EpCAM)である請求項178に記載の分子構築物。
- 前記エフェクター成分は、細胞毒性薬物の複数の分子を含む薬物バンドルであり、
前記標的化成分は、HER2に特異的なscFvである請求項178に記載の分子構築物。 - 前記第1の1対の標的化成分にそれぞれ結合される第2の1対の標的化成分を更に含み、
前記第1の1対のエフェクター成分の2つのエフェクター成分は、それぞれ前記細胞毒性薬物の複数の分子を含む薬物バンドルであり、
前記第1の1対の標的化成分の2つの標的化成分は、それぞれHER2に特異的なscFvであり、
前記第2の1対の標的化成分の2つの標的化成分は、それぞれHER1に特異的なscFvである請求項178に記載の分子構築物。 - 固形腫瘍の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項178に記載の分子構築物を投与するステップを含む方法。
- 前記固形腫瘍は、メラノーマ、食道がん、胃がん、脳腫瘍、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、腎がん、肝細胞がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、精巣がん、又は頭頸部扁平上皮がんである請求項191に記載の方法。
- 前記分子構築物の投与前に、1つ以上の腫瘍関連抗原に特異的な抗体断片を用いて前記被験体に血液透析治療を行うことにより、腫瘍から脱落し前記被験体の循環に入った腫瘍関連抗原を除去するステップを更に含む請求項191に記載の方法。
- IgG.Fcの1対のCH2-CH3セグメントと、第1の1対のエフェクター成分と、第1の1対の標的化成分と、を含む分子構築物であって、
前記エフェクター成分は、細胞毒性薬物、トール様受容体(TLR)アゴニスト又は放射性核種と複合体を形成したキレート剤の複数の分子を含む薬物バンドルであり、又は細胞表面抗原、成長因子、又はハプテンに特異的な抗体断片であり、
前記標的化成分は、前記成長因子又はペプチドホルモンであり、
前記エフェクター成分が薬物バンドルである場合に、前記第1の1対のエフェクター成分は、それぞれ前記1対のCH2-CH3セグメントのC末端に結合され、前記標的化成分は、それぞれ前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合され、
前記エフェクター成分が抗体断片である場合に、前記エフェクター成分は、それぞれ前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合され、前記標的化成分は、それぞれ前記1対のCH2-CH3セグメントのC末端に結合され、その逆もまた然りである分子構築物。 - 前記1対のCH2-CH3セグメントは、ヒトγ4又はγ1免疫グロブリンに由来する請求項194に記載の分子構築物。
- 前記第1対のエフェクター成分が抗原結合断片(Fab)の形態であることにより、前記分子構築物は、IgG構造を採用する請求項194に記載の分子構築物。
- (G2-4S)2-8Cの配列及びカップリングアームを有する延長ペプチドを更に含み、
前記延長ペプチドは、前記1対のCH2-CH3セグメントの1つのC末端に結合され、
前記カップリングアームは、前記延長ペプチドのC末端に、それらの間で起きるチオール-マレイミド反応により結合され、
前記薬物バンドルは、前記カップリングアームに、それらの間で起きる、逆電子要請型ディールス-アルダー(iEDDA)反応、ひずみ促進型アジド-アルキンクリックケミストリー(SPAAC)反応、又は銅(I)触媒型アルキン-アジド環化付加(CuAAC)反応により結合される請求項194に記載の分子構築物。 - 前記薬物バンドルは、中心コアと、複数のリンクアームとを含み、
前記中心コアは、複数のアミン基を有する化合物、又は複数のリジン(K)残基を有するポリペプチドであり、
前記複数のリンクアームのそれぞれは、前記アミン基の1つ又は前記K残基の1つとの反応により前記中心コアに結合される1つの末端を有し、且つ、その遊離末端にマレイミド基を有し、各前記分子は、前記マレイミド基との反応により、前記リンクアームを介して前記中心コアに結合される請求項197に記載の分子構築物。 - 第2の1対のエフェクター成分又は第2の1対の標的化成分を更に含み、前記第2の1対のエフェクター又は第2の1対の標的化成分は、タンデムまたはダイアボディ構造で、前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合される前記1対の成分のN末端に結合されることにより、前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合される1対の二重特異性scFvを形成する請求項194に記載の分子構築物。
- 前記細胞毒性薬物は、オーリスタチン、メイタンシン、ドキソルビシン、カリケアマイシン、又はカンプトテシンである請求項194に記載の分子構築物。
- 前記TLRアゴニストは、LPS、モノホスホリル脂質A、モトリモード、イミキモッド、レスキモッド、ガリコイモッド、CpG DON、リポテイコ酸、β-グルカン、又はザイモサンである請求項194に記載の分子構築物。
- 前記キレート剤は、DOTA、NOTA、NODA、又はDTPAである請求項194に記載の分子構築物。
- 前記放射性核種は、90Y、111In、又は177Luである請求項194に記載の分子構築物。
- 前記細胞表面抗原は、PD-1、PD-L1、CTLA-4、CD3、CD16a、CD28、又はCD134である請求項194に記載の分子構築物。
- 前記成長因子は、上皮成長因子(EGF)、変異型EGF、エピレグリン、ヘパリン結合上皮成長因子(HB-EGF)、VEGF-A、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、又は肝細胞成長因子(HGF)である請求項194に記載の分子構築物。
- 前記ハプテンは、ジニトロフェノール(DNP)、トリニトロフェノール(TNP)、ダンシル、ペニシリン、p-アミノ安息香酸、又は配列番号:20のアミノ酸配列を有するポリペプチドである請求項194に記載の分子構築物。
- 前記ペプチドホルモンは、コレシストキニン(CCK)、ソマトスタチン、又は甲状腺刺激ホルモン(TSH)である請求項194に記載の分子構築物。
- 前記エフェクター成分は、前記細胞毒性薬物の複数の分子を含む薬物バンドルであり、
前記標的化成分は、EGFである請求項194に記載の分子構築物。 - 前記エフェクター成分は、CD3、CD16a、PD-1又はVEGFに特異的なscFvであり、
前記標的化成分は、EGFである請求項194に記載の分子構築物。 - 固形腫瘍の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項194に記載の分子構築物を投与するステップを含む方法。
- 前記固形腫瘍は、メラノーマ、食道がん、胃がん、脳腫瘍、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、腎がん、肝細胞がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、精巣がん、又は頭頸部扁平上皮がんである請求項210に記載の方法。
- 前記エフェクター成分がハプテンに特異的な抗体断片である場合に、前記方法は、前記分子構築物の投与の後に、同一のハプテンでタグ付けされた免疫調節エフェクターを前記被験体に投与するステップをさらに含み、前記免疫調節エフェクターは、IFN-α、IL-2、TNF-α及びIFN-γ、並びにPD-1、PD-L1、CTLA-4、又はCD3に特異的なIgG 抗体である請求項210に記載の方法。
- 前記固形腫瘍は、悪性腫瘍であり、
前記1対のCH2-CH3セグメントは、ヒトIgG重鎖γ1であり、
前記エフェクター成分は、前記細胞毒性薬物の複数の分子、又は前記LPSの複数の分子を含む薬物バンドルであり、
前記標的化成分は、EGF、変異型EGF、エピレグリン、HB-EGF、VEGF-A、FGF、HGF、CCK、ソマトスタチン、又はTSHである請求項210に記載の方法。 - 前記固形腫瘍は、悪性腫瘍であり、
前記1対のCH2-CH3セグメントは、ヒトIgG重鎖γ1であり、
前記エフェクター成分は、ヒトCD3、CD16a、PD-1、PD-L1、又はVEGF-Aに特異的なscFvであり、前記第1の1対のエフェクター成分は、前記1対のCH2-CH3セグメントのC末端に結合され、
前記標的化成分は、EGF、変異型EGF、エピレグリン、HB-EGF、VEGF-A、FGF、HGF、CCK、ソマトスタチン、又はTSHであり、前記第1の1対の標的化成分は、前記1対のCH2-CH3セグメントのN末端に結合される請求項210に記載の方法。
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