JP2018048157A - 心不全治療用の合成アペリン模倣物 - Google Patents
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Abstract
Description
配列表
本願はEFS-Webを通じてASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、同配列表は参照によりそのすべてが本明細書に取り込まれるものとする。前記ASCIIのコピーは2013年6月28日にPAT054961-WO-PCT_SL.txtという名称で作成され、そのサイズは85,581バイトである。
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか、またはpE、R、lsn、Q、A、K、および5−アミノ−吉草酸から選択され、
X2は、R、A、r、N−Me−R、K、H、hF、hK、F、E、またはOrnであり、
X3は、P、A、a、p、4−PhP、K、D、ピペコリン酸、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X4は、R、A、r、N−Me−R、F、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X5は、L、Cha、A、D−L、N−Me−L、K、D、4−PhF、またはFであり、
X6およびX12は、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖は、共有結合によって互いに連結して、モノスルフィド(−S−)、ジスルフィド(−S−S−)、もしくはアミド結合(−NHC(O)−もしくは−C(O)−NH−)、または式−S−CH2−C(=Z)−CH2−S−の連結部のいずれかを形成しており、Zは、O、N−O−CH2C(O)−L1−R1、またはN−NH−CH2C(O)−L1−R1であり、R1は、脂肪酸誘導体であり、L1は、1つまたは複数のアミノ酸および/または1つまたは複数の−NH−C2〜6−アルキレン−NH−単位を含んだリンカーであり、
または代わりに、X6はKであり、X13は存在せず、X12はFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
X7は、H、h、A、N−Me−A、a、Aib、K、Nal、F、P、Dap、N、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X3位のシステインの側鎖またはX4位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X8は、K、k、F、f、A、hF、N−Me−R、E、または4−アミノ−lsnであり、
X9は、G、N−Me−G、A、D、L、R、またはAibであり、
X10は、P、A、p、4−PhP、またはピペコリン酸であり、
X11は、M、D−Nle、Nle、N−Me−Nle、M(O)、A、F、Y、L、K、3−PyA、またはChaであり、
X13は、C末端であり、存在しないか、またはF、f、N−Me−F、Nal、D−Nal、3−Br−F、(S)−β−3−F、I、A、a、K、Dap、H、およびEから選択され、
Nleは、L−ノルロイシンであり、
D−hCは、D−ホモシステインであり、
hCは、L−ホモシステインであり、
hFは、L−ホモフェニルアラニンであり、
hKは、L−リシンであり、
Nalは、L−ナファタリン(L-naphathaline)であり、
Ornは、オルニチンであり、
Aibは、α−アミノイソ酪酸であり、
Dabは、(S)−ジアミノ酪酸であり、
Dapは、(S)−2,3−ジアミノプロピオン酸であり、
M(O)は、メチオニンスルホンであり、
Chaは、(S)−β−シクロヘキシルアラニンであり、
4−アミノ−lsnは、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸であり、
lsnは、イソニペコチノイルであり、
pEは、L−ピログルタミン酸であり、
3−PyAは、3−(3−ピリジル)−L−アラニンであり、
4−PhFは、4−フェニル−L−フェニルアラニンであり、
N末端およびC末端は、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成しており、
K、Orn、Dab、Dap、hK、または4−アミノ−Isnの側鎖中のアミノ基は、場合により、親油性基にアミド結合によって連結している]
またはこのポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドを提供する。
4−フェニルプロリンは、cisとtrans両方の4−フェニルプロリン、好ましくはtrans−4−フェニルプロリンを指す。
本発明の種々の実施形態を本明細書に記載する。各実施形態において明記する特色を、明記された他の特色と組み合わせて、別の実施形態としてもよいことは、認識されるであろう。
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか、またはpE、R、lsn、Q、A、K、および5−アミノ−吉草酸から選択され、
X2は、R、A、r、N−Me−R、K、H、hF、hK、F、E、またはOrnであり、
X3は、P、A、a、p、4−PhP、K、D、ピペコリン酸、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X4は、R、A、r、N−Me−R、F、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X5は、L、Cha、A、D−L、N−Me−L、K、D、4−PhF、またはFであり、
X6およびX12は、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖は、共有結合によって互いに連結して、ジスルフィド結合またはアミド結合のいずれかを形成しており、
または代わりに、X6はKであり、X13は存在せず、X12はFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
X7は、H、h、A、N−Me−A、a、Aib、K、Nal、F、P、Dap、N、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X3位のシステインの側鎖またはX4位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X8は、K、k、F、f、A、hF、N−Me−R、E、または4−アミノ−lsnであり、
X9は、G、N−Me−G、A、D、L、R、またはAibであり、
X10は、P、A、p、4−PhP、またはピペコリン酸であり、
X11は、M、D−Nle、Nle、N−Me−Nle、M(O)、A、F、Y、L、K、3−PyA、またはChaであり、
X13は、C末端であり、存在しないか、またはF、f、N−Me−F、Nal、D−Nal、3−Br−F、(S)−β−3−F、I、A、a、K、Dap、H、およびEから選択され、
Nleは、L−ノルロイシンであり、
D−hCは、D−ホモシステインであり、
hCは、L−ホモシステインであり、
hFは、L−ホモフェニルアラニンであり、
hKは、L−リシンであり、
Nalは、L−ナファタリンであり、
Ornは、オルニチンであり、
Aibは、α−アミノイソ酪酸であり、
Dabは、(S)−ジアミノ酪酸であり、
Dapは、(S)−2,3−ジアミノプロピオン酸であり、
M(O)は、メチオニンスルホンであり、
Chaは、(S)−β−シクロヘキシルアラニンであり、
4−アミノ−lsnは、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸であり、
lsnは、イソニペコチノイルであり、
pEは、L−ピログルタミン酸であり、
3−PyAは、3−(3−ピリジル)−L−アラニンであり、
4−PhFは、4−フェニル−L−フェニルアラニンであり、
N末端およびC末端は、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成しており、
K、Orn、Dab、Dap、hK、または4−アミノ−Isnの側鎖中のアミノ基は、場合により、親油性基にアミド結合によって連結している]
またはこのポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドを提供する。
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか、またはpE、R、Q、A、K、5−アミノ−吉草酸、およびlsnから選択され、
X2は、R、A、r、N−Me−R、K、H、hF、hK、またはOrnであり、
X3は、P、A、a、p、4−PhP、ピペコリン酸、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X4は、R、A、r、N−Me−R、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X5は、L、Cha、A、D−L、N−Me−L、またはFであり、
X6およびX12は、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖は、共有結合によって互いに連結しており、
または代わりに、X6はKであり、X13は存在せず、X12はFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
X7は、H、h、A、N−Me−A、a、Aib、K、Nal、F、P、Dap、N、またはシステイン[システインの側鎖は、X3位のシステインの側鎖またはX4位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成しており、
X8は、K、k、F、f、A、hF、N−Me−R、または4−アミノ−lsnであり、
X9は、G、N−Me−G、A、またはAibであり、
X10は、P、A、p、4−PhP、またはピペコリン酸であり、
X11は、M、D−Nle、Nle、N−Me−Nle、M(O)、A、F、Y、L、K、またはChaであり、
X13は、C末端であり、存在しないかか、またはF、f、N−Me−F、Nal、D−Nal、3−Br−F、(S)−β−3−F、I、A、a、K、Dapから選択され、
Nleは、L−ノルロイシンであり、
D−hCは、D−ホモシステインであり、
hCは、L−ホモシステインであり、
hFは、L−ホモフェニルアラニンであり、
hKは、L−リシンであり、
Nalは、L−ナファタリンであり、
Ornは、オルニチンであり、
Aibは、α−アミノイソ酪酸であり、
Dabは、(S)−ジアミノ酪酸であり、
Dapは、(S)−2,3−ジアミノプロピオン酸であり、
M(O)は、メチオニンスルホンであり、
Chaは、(S)−β−シクロヘキシルアラニンであり、
4−アミノ−lsnは、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸であり、
lsnは、イソニペコチノイルであり、
pEは、L−ピログルタミン酸であり、
N末端およびC末端は、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成しており、
K、Orn、Dab、Dap、hK、または4−アミノ−Isnの側鎖中のアミノ基は、場合により、親油性基にアミド結合によって連結している]
またはこのポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドを提供する。
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか、またはpE、R、Q、A、K(パルミトイル)、K(ミリストイル)、K(ラウロイル)、5−アミノ−吉草酸、およびlsnから選択され、
X2は、R、A、r、N−Me−R、K、H、hF、hK、またはOrnであり、
X3は、P、A、a、p、4−PhP、ピペコリン酸、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X4は、R、A、r、N−Me−R、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X5は、L、Cha、A、D−L、N−Me−L、またはFであり、
X6およびX12は、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖は、共有結合によって互いに連結しており、
または代わりに、X6はKであり、X13は存在せず、X12はFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
X7は、H、h、A、N−Me−A、a、Aib、K(ラウロイル)、K(パルミトイル)、Nal、F、P、Dap、N、またはシステイン[システインの側鎖は、X3位のシステインの側鎖またはX4位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X8は、K、k、F、f、A、hF、N−Me−R、または4−アミノ−lsnであり、
X9は、G、N−Me−G、A、またはAibであり、
X10は、P、A、p、4−PhP、またはピペコリン酸であり、
X11は、M、D−Nle、Nle、N−Me−Nle、M(O)、A、F、Y、L、K(パルミトイル)、またはChaであり、
X13は、C末端であり、存在しないか、またはF、f、N−Me−F、Nal、D−Nal、3−Br−F、(S)−β−3−F、I、A、a、K(ラウロイル)、K(ミリストイル)、K(パルミトイル)、K(O2Oc−パルミトイル)、Dap(パルミトイル)から選択され、
K(ラウロイル)は、N−ε−ラウロイル−L−リシンであり、
K(パルミトイル)は、N−ε−パルミトイル−L−リシンであり、
K(ミリストイル)は、N−ε−ミリストイル−L−リシンであり、
K(O2Oc−パルミトイル)は、N−ε−(O2Oc−パルミトイル)−L−リシンであり、パルミトイル(O2Oc)は、C15H31C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)−であり、
Nleは、L−ノルロイシンであり、
D−hCは、D−ホモシステインであり、
hCは、L−ホモシステインであり、
hFは、L−ホモフェニルアラニンであり、
hKは、L−リシンであり、
Nalは、L−ナファタリンであり、
Ornは、オルニチンであり、
Aibは、α−アミノイソ酪酸であり、
Dabは、(S)−ジアミノ酪酸であり、
Dapは、(S)−2,3−ジアミノプロピオン酸であり、
M(O)は、メチオニンスルホンであり、
Chaは、(S)−β−シクロヘキシルアラニンであり、
4−アミノ−lsnは、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸であり、
lsnは、イソニペコチノイルであり、
pEは、L−ピログルタミン酸であり、
N末端およびC末端は、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成している]
またはこのポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩に関する。
X5は、LまたはChaであり、
X7は、H、Aib、F、K(ラウロイル)、またはK(パルミトイル)であり、
X8は、K、F、または4−アミノ−lsnであり、
X9は、GまたはAibであり、
X11は、NleまたはChaであり、
X13は、存在しないか、またはF、f、K(ラウロイル)、K(パルミトイル)であり、
X6およびX12は、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖は、共有結合によって互いに連結しており、または代わりに、X6はKであり、X13は存在せず、X12はFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
N末端およびC末端は、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成している]
を有する、実施形態1、2または3に従うペプチドもしくはポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドに関する。
X1が、不存在、pE、R、Q、またはIsnであり、
X5が、LまたはChaであり、
X7が、H、Aib、F、K(ラウロイル)、またはK(パルミトイル)であり、
X8が、K、F、または4−アミノ−lsnであり、
X9が、GまたはAibであり、
X11が、NleまたはChaであり、
X13が、存在しないか、またはF、f、K(ラウロイル)、K(パルミトイル)であり、
X6およびX12が、独立して、C、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖が、共有結合によって互いに連結しており、または代わりに、X6がKであり、X13が存在せず、X12がFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
N末端およびC末端が、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成している、実施形態4に従うペプチドもしくはポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドに関する。
X1が、不存在、pE、R、Q、またはIsnであり、
X5が、LまたはChaであり、
X7が、H、Aib、F、K(ラウロイル)、またはK(パルミトイル)であり、
X8が、K、F、または4−アミノ−lsnであり、
X9が、GまたはAibであり、
X11が、NleまたはChaであり、
X13が、存在しないか、またはF、f、K(ラウロイル)、K(パルミトイル)であり、
X6およびX12が、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖が、共有結合によって互いに連結しており、N末端およびC末端が、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成している、式IIのペプチドもしくはポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドに関する。
pは、1〜4の整数であり、
mは、1〜12の整数であり、
ラウロイル(O2Oc)pは、C11H23C(O)[NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]p−であり、
ミリストイル(O2Oc)pは、C13H27C(O)[NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]p−であり、
パルミトイル(O2Oc)pは、C15H31C(O)[NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]p−である、式I〜VIIおよびIXのいずれか1つ、または上述した他のいずれかのクラスおよびサブクラスのいずれかに従うペプチドおよびポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩に関する。この実施形態の特定の一態様では、Rは、アセチル、ベンゾイル、フェナシル、スクシニル、オクタノイル、4−フェニルブタノイル、4−Cl−Ph−(CH2)3C(O)−、またはPh−CH2CH2NHC(O)−である。
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか、またはpE、R、lsn、およびQから選択され、
X2は、R、r、F、またはEであり、
X3は、P、p、K、D、4−PhF、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X4は、R、F、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X5は、L、K、D、または4−PhFであり、
X6およびX12は、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖は、共有結合によって互いに連結して、ジスルフィド結合またはアミド結合のいずれかを形成しており、
または代わりに、X6はKであり、X13は存在せず、X12はFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
X7は、H、Aib、K、E、F、またはシステイン[システインの側鎖は、X3位のシステインの側鎖またはX4位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X8は、K、E、F、または4−アミノ−lsnであり、
X9は、G、D、L、R、またはAibであり、
X10は、Pまたはピペコリン酸であり、
X11は、Nleまたは3−PyAであり、
X13は、C末端であり、存在しないか、またはF、f、K、H、およびEから選択され、
N末端およびC末端は、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成しており、
K、Orn、Dab、Dap、hK、または4−アミノ−Isnの側鎖中のアミノ基は、場合により、親油性基にアミド結合によって連結している]
またはこのポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドを提供する。
(1)M. Bodanszky and M. A. Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience Publishers, New York, 1966、
(2)Schroeder and Luebke, The Peptide, Academic Press, New York, 1965、
(3)Nobuo Izumiya et al. Fundamentals and Experiments in Peptide Synthesis, Maruzen, 1975、
(4)Haruaki Yajima and Shumpei Sakakibara, Biochemical Experiment Series 1, Protein Chemistry IV, 205, 1977、および
(5)Haruaki Yajima (ed.), Development of Drugs-Continued, 14, Peptide Synthesis, Hirokawa Shoten
アペリンファミリーのペプチドは、Gタンパク質共役型APJ受容体の、知られている唯一の天然リガンドファミリーである。アペリン遺伝子は、77アミノ酸のポリペプチドをコードし、このポリペプチドがプロセシングを受けて、生物学的活性型のアペリンペプチド、たとえば、アペリン−36、アペリン−17、アペリン−16、アペリン−13、アペリン−12、およびピログルタミン酸修飾型のアペリン−13(Pyr1−アペリン−13)になる。これらアペリンペプチドのいずれでも1種が、APJ受容体に結合すると、GiおよびGqタンパク質を介してシグナルを伝達する。心筋細胞では、GiまたはGqとの共役によって、細胞内pHが変化し、PLCが活性化され、IP3が産生され、それにより筋フィラメントのカルシウム感受性が増強され、最終的に心収縮性が増大する。Gi共役により、活性化型Gs、アデニリルシクラーゼ、およびcAMPの産生が抑制され、pAktレベルが上昇して、心臓保護につながる。血管内皮細胞では、Giを介したAPJ活性化、pAKTによって、一酸化窒素(NO)産生が増大し、これにより平滑筋弛緩が増進される結果、全体として血管が拡張する。
384ウェルフォーマットにおいて、25ul成長培地に、Chem−5 APJ安定細胞(Millipore#HTS068C)を10,000細胞/ウェルで播き、次いで、37℃の組織培養インキュベーターにおいて24時間成長させた。アッセイの1時間前に、2.5mMのプロベネシドを含有する25ul/ウェルのFLIPR Calcium 4色素(Molecular Devices R8142)を加え、37℃の組織培養インキュベーターにおいて細胞を1時間インキュベートした。ペプチドをHBSS、HEPES、および0.1%BSA緩衝液に可溶化し、三通りに50uMから5pMまで10倍ずつ連続希釈した。FLIPR Tetraを使用して、色素を有する細胞にペプチドを加えた(1:5、10uM〜1pMの範囲の最終ペプチド濃度にする)。細胞の内側のFLIPR色素は、カルシウムに結合後に蛍光を発光し、細胞の外側からの蛍光は遮蔽された。FLIPR Tetraにおいて470〜495の励起波長および515〜575の発光波長を使用して、蛍光を測定した。読取りは、ペプチドを加える10秒前に開始して、合計3分間行った。最大−最小値を算出し、各ペプチド濃度に対してプロットし、GraphPad prismソフトウェアを使用して、ペプチドによるカルシウムフラックス刺激について、曲線変曲点におけるEC50値を算出した。
材料:
作業溶液:1mg/mLの試験物をMilli−Q水中に調製する。
抽出溶液:0.1%のギ酸および400ng/mLのグリブリドを含有するメタノール:アセトニトリル:水(1:1:1)
血漿:Bioreclamation LLC(ニューヨーク州Liverpool)から購入した雄のSprague−Dawleyラット血漿(ヘパリンナトリウム添加)
全血:Bioreclamation LLC(ニューヨーク州Liverpool)から購入した雄Sprague Dawley全血(ヘパリンナトリウム添加)
肺ホモジネート:Bioreclamation LLC(ニューヨーク州Liverpool)から雄のSprague Dawleyラットの肺を購入した。肺は、5倍体積の1倍PBSを加えた後、ポリトロンホモジナイザーを使用してホモジナイズした。ホモジネートを4℃にて9000rpmで10分間遠心分離した。上清を3000rpmで30分間再び遠心分離して、澄んだ上清を作った。タンパク質濃度は、市販のキット(Pierce、Thermo Scientific)を使用して求めた。
試験物は、次の生物学的材料、すなわち、ヘパリン処置ラット血漿、ヘパリン処置ラット全血、または肺ホモジネートのうちの1つにおいて調製した。血漿および全血サンプルは、995uLのラット血漿または全血に1mg/mLの作業溶液5uLを加えることにより、5000ng/mLで調製した。肺ホモジネートサンプルは、肺ホモジネートをリン酸緩衝溶液(PBS)で1mg/mlのタンパク質濃度に希釈した後、5uLの作業溶液を加えて、995uLの希釈された肺ホモジネートとすることにより調製した。サンプルは、水浴インキュベーターにおいて、穏やかに振盪(65〜75rpm)しながら37℃でインキュベートした。0分、5分、15分、30分、60分、120分、および240分の時点で、インキュベートサンプルの25uLのアリコートを96ウェルプレートに移し、150uLの抽出溶液を使用して、直ちにタンパク質を沈殿させた。インキュベート実験が完了した後、サンプルプレートを4℃にて4000rpmで10分間遠心分離した。その後、ピペット操作装置(Tecan Temo)を使用して、上清を別のプレートに移し、すべてのサンプルに50uLの水を加えた。プレートは、LC−MS分析の前にボルテックスした。
HPLC:オートサンプラーを備えたAgilent 1290 HPLC
カラム:MAC−MOD ACE C18、3μm、30mm×内径2.1mm
移動相A:0.1%のギ酸アセトニトリル溶液
移動相B:0.1%のギ酸水溶液
データ取得モード:100〜1000m/zの質量範囲での完全走査
データ取得および分析ソフトウェア:MassHunter
安定性アッセイ:安定性半減期(t1/2)の値は、各時点におけるピーク面積を、初期(t=0)ピーク面積を基準とした残存パーセントに変換することにより求めた。
残存パーセント=100×(サンプルピーク面積)÷(t=0ピーク面積)
次の変更を加えて、上述のカルシウムフラックスプロトコールに従った。ペプチドは、ここでも5%ラット血漿(Bioreclamation #RATPLNAHP−M、ヘパリンNa処置したもの)と共にインキュベートした。37℃の組織培養インキュベーターでインキュベートした後、t0およびt24時間の時点で読み取った。分単位のペプチド血漿半減期を、次の計算によって推定した。
1)LN((t0時点のEC50)/(t24時間時点のEC50))
2)上の値の傾きを算出
3)t1/2=0.693/(傾き2)
これらの薬学的に許容される塩を包含する。
− Waters SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、30×100mm、部品番号186002572(カラム1本または連続したカラム2本)
− Waters SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、30×150mm、部品番号186002797
− Waters Atlantis Prep OBD T3カラム、5μm、30×150mm、部品番号186003703
− Waters XBridge Prep C8 OBDカラム、5μm、30×150mm、部品番号186003083
− Machery−Nagel Nucleosil(登録商標)100−5 C18、5μm、250×40mm、部品番号715340.400
1)HPLC−分析方法A
− カラム:ProntoSil 120−3−C18−H、3μmを備えたBischoff UHC−640(53×4.0mm)、部品番号:0604F185PS030
− 溶離液A:0.07%TFA水溶液/溶離液B:0.1%TFA ACN溶液
− 流量:1.5ml/分
− 温度:40℃
− 勾配:
− Waters Acquity UPLC(登録商標)BEH C18、1.7μm、2.1×50mm、部品番号:186002350
− 溶離液A:0.1%FA水溶液、溶離液B:0.1%FA ACN溶液
− 流量:0.7ml/分
− 温度:40℃
− 勾配:
− Waters Acquity UPLC(登録商標)BEH C18、1.7μm、2.1×50mm、部品番号:186002350
− 溶離液A:0.1%FA水溶液、溶離液B:0.1% FA ACN溶液
− 流量:0.7ml/分
− 温度:40℃
− 勾配:
1)最初のアミノ酸の2−クロロトリチルクロリド樹脂への導入およびFmoc除去
2−クロロトリチルクロリド樹脂(1当量、1.0〜1.6mmol/g)をDCMで十分に洗浄した。所望のアミノ酸(通常、1.6mmol/gの導入を考えて、樹脂に対して0.5〜2当量)を、DCM(樹脂1グラムあたり約10mL)およびDIPEA(1.6mmol/gの導入を考えて、樹脂に対して4当量)に溶解させた。溶液を樹脂に加え、懸濁液を室温で19時間振盪した。樹脂を排出し、次いで、DCM/MeOH/DIPEA(17:2:1)、DCM、DMA、DCMで順次、十分に洗浄した。
導入量[mol/g]=(A×Vt×V)/(d×ε×Va×m)
(d:セルの幅、ε=7800L mol−1cm−1)
に従って算出した。
2a)合成サイクルA
樹脂をDMAで洗浄した。4−メチルピペリジン/DMA(1:4)で繰り返し処理して、Fmocを除去した。樹脂をDMAで洗浄した。Fmoc−アミノ酸(3当量、0.2M NMP溶液)、HCTU(3当量、0.3M NMP溶液)、およびDIPEA(3.3当量、0.66M NMP溶液)を加えた後、懸濁液を、窒素中にて、特定の要件に応じて通常は15分〜4時間、室温で混合することにより、カップリングを行った。DMAで洗浄した後、カップリングステップを、特定の要件に応じて通常は1〜3回繰り返した。DMAで洗浄した後、Ac2O/ピリジン/DMA(1:1:8)の混合物を加え、引き続いて懸濁液を室温で混合することにより、キャッピングを行った。樹脂をDMAで洗浄した。
樹脂をDMAで洗浄した。ピペリジン/DMA(1:4)で繰り返し処理して、Fmocを除去した。樹脂をDMAで洗浄した。Fmoc−アミノ酸(3当量、0.3M NMP溶液)、HCTU(3当量、0.3M NMP溶液)、およびDIPEA(4.5当量、0.9M NMP溶液)を加えた後、懸濁液を、窒素中にて、特定の要件に応じて通常は15分〜4時間、室温で混合することにより、カップリングを行った。DMAで洗浄した後、カップリングステップを、特定の要件に応じて通常は1〜3回繰り返した。DMAで洗浄した後、Ac2O/ピリジン/DMA(1:1:8)の混合物を加え、引き続いて懸濁液を室温で混合することにより、キャッピングを行った。樹脂をDMAで洗浄した。
樹脂をDMAで洗浄した。ピペリジン/DMA(1:4)で繰り返し処理して、Fmocを除去した。樹脂をDMAで洗浄した。Fmoc−アミノ酸(3当量、0.3M NMP溶液)、HCTU(3当量、0.3M NMP溶液)、およびDIPEA(6当量、0.9M NMP溶液)を加えた後、懸濁液を、窒素中にて、特定の要件に応じて通常は15分〜4時間、室温で混合することにより、カップリングを行った。DMAで洗浄した後、カップリングステップを、特定の要件に応じて通常は1〜3回繰り返した。DMAで洗浄した後、Ac2O/ピリジン/DMA(1:1:8)の混合物を加え、引き続いて懸濁液を室温で混合することにより、キャッピングを行った。樹脂をDMAで洗浄した。
樹脂をDMAで洗浄した。4−メチルピペリジン/DMA(1:4)で繰り返し処理して、Fmocを除去した。樹脂をDMAで洗浄した。Fmoc−アミノ酸とOxyma Pureの混合物(各3当量、両方の0.2M NMP溶液)およびDIC(3当量、0.3M NMP溶液)を加えた後、懸濁液を、窒素中にて、特定の要件に応じて通常は15分〜4時間、室温で混合することにより、カップリングを行った。DMAで洗浄した後、カップリングステップを、特定の要件に応じて通常は1〜3回繰り返した。DMAで洗浄した後、Ac2O/ピリジン/DMA(1:1:8)の混合物を加え、引き続いて懸濁液を室温で混合することにより、キャッピングを行った。樹脂をDMAで洗浄した。
3a)切断方法A
樹脂(0.1mmol)を、95%のTFA/EDT/TIS(95:2.5:2.5)水溶液(3mL)と共に室温で2時間振盪した。切断溶液を濾別し、新鮮な溶液を加えた(3mL)。懸濁液を室温で1時間振盪し、次いで切断溶液を濾別した。新鮮な溶液を加え(3mL)、懸濁液を室温で1時間振盪した。切断溶液を濾別した。合わせた切断溶液を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)の混合物(35mL)上にゆっくりと注いで、沈殿を得た。懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。残渣を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(10mL)で洗浄し、懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。固体を高真空中で乾燥させた。
樹脂(0.1mmol)を95%のTFA/EDT(4:1)水溶液(0.75mL)で処理し、懸濁液を室温で1時間振盪した。95%TFA水溶液(2.18mL)とTIS(75μL)の混合物を加え、室温での振盪を1時間再開した。切断溶液を濾別し、次いで、樹脂に95%のTFA/EDT/TIS水溶液(95:2.5:2.5)(3mL)を加え、懸濁液を室温で1時間振盪した。切断溶液を濾別し、収集し、新鮮な溶液を加えた(3mL)。懸濁液を室温で1時間振盪し、次いで切断溶液を濾別した。合わせた切断溶液を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(35mL)中に注いだ。そうして生成した沈殿を放置して沈降させ、遠心分離し、次いで上清を慎重に廃棄した。沈殿を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(10mL)で1回洗浄し、懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。残渣を高真空中で乾燥させた。
樹脂(0.1mmol)にHFIP/DCM(30:70)(5mL)を加え、懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。切断溶液を濾別し、収集し、新鮮なHFIP/DCM(30:70)(5mL)を加えた。懸濁液を室温で30分間撹拌した。切断溶液を濾別し、収集した。樹脂をDCM(2×5mL)で洗浄し、これも収集した。合わせた切断溶液と洗浄溶液を高真空中で濃縮乾燥した。残渣をtBuOH/H2O(1:1)から凍結乾燥した。
4a)環化方法A(ジスルフィド形成)
完全に脱保護された線状前駆体ペプチドをH2O/DMSO(9:1)または(4:1)に溶解させて、通常は1〜15mg/mLの濃度とした。次いで、反応混合物を、要件に応じて通常は40時間、室温で撹拌し、次いで高真空中で濃縮乾燥した。
完全に脱保護された線状前駆体ペプチド(1当量)をH2Oに溶解させて、通常は10mg/mLの濃度とした。撹拌した溶液に、50mMのI2 AcOH溶液(1.2当量)を1回で加え、反応液を室温で10分間撹拌した。0.5Mのアスコルビン酸H2O溶液(1.5当量)を加えて、過剰のI2をクエンチさせた。溶液を真空中で濃縮してほぼ乾燥させた。
部分的に保護された線状前駆体ペプチド(1当量)(2つのシステインはAcmで保護され、2つのシステインは保護されていない)をAcOH/H2O(4:1)に溶解させて、通常は1mg/mLの濃度とした。50mMのI2 AcOH溶液(2当量)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。さらなる50mMのI2 AcOH溶液(10当量)を4時間かけて少量ずつ加えた。21時間後、反応混合物を真空中で濃縮してほぼ乾燥させ、1Mのアスコルビン酸H2O溶液を過剰に加えて、未反応のI2をクエンチさせた。
完全に脱保護された線状前駆体ペプチド(1当量)およびHATU(1.5当量)をNMPに溶解させた(ペプチド濃度:通常は1mmol/L)。DIPEA(3当量)を加え、溶液を室温で90分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾燥した。
ペプチド(1当量)、HATU(1.3当量)、およびHOAt(1.3当量)をDMFに溶かした溶液(ペプチド濃度:2.6mmol/L)を2,6−ルチジン(20当量)で処理し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾燥した。
[実施例1]
(線状ペプチドの組み立て)
フェネチルアミン−BAL−PS樹脂(167mg、0.100mmol)を、Prelude(商標)ペプチド合成装置での固相ペプチド合成にかけた。カップリングを以下のとおりに実施した。
(保護基の除去を伴う樹脂からの切断、次いで精製)
中間体1a(0.1mmol)に、95%のTFA/EDT/TIS(95:2.5:2.5)水溶液の混合物(2mL)を加え、懸濁液を室温で2.5時間振盪した。切断溶液を濾別し、新鮮な切断溶液(2mL)を加えた。懸濁液を室温で45分間振盪し、次いで切断溶液を濾別した、新鮮な溶液(2mL)を加え、懸濁液を室温で45分間振盪した。切断溶液を濾別し、樹脂を95%TFA水溶液(1mL)で洗浄した。合わせた切断溶液を、冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)の混合物(35mL)中に注いで、沈殿を得た。懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した、残渣を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(20mL)で洗浄し、懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。固体を高真空中で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、中間体1bを、品質の異なる2回分で、白色の固体として得た。回分A(35.9mg(純度98%)、0.018mmol)および回分B(52.9mg(純度80%)、0.021mmol)。
(環化および精製)
以前のステップからの両方の回分を、同じプロトコールに従って別々に処理した。
回分A:ペプチド(35.9mg(純度98%)、0.018mmol)およびHATU(10.0mg、0.026mmol)をNMP(18mL)およびDIPEA(9.2μL、0.053mmol)に溶かした溶液を、室温で2時間撹拌した。
回分B:ペプチド(52.9mg(純度80%)、0.021mmol)およびHATU(14.5mg、0.038mmol)をNMP(26mL)およびDIPEA(13.0μL、0.076mmol)に溶かした溶液を、室温で2時間撹拌した。
回分それぞれを真空中で濃縮乾燥した。生成物を分取HPLCによって単離した。両方の精製の純粋な画分を合わせ、ACN/H2Oから凍結乾燥して、実施例1を白色の固体(52.0mg、0.025mmol)として得た。
[実施例5]
(2−クロロトリチルクロリド樹脂へのFmoc−F−OHの導入、Fmoc除去、樹脂への導入量の算定)
2−クロロトリチルクロリド樹脂(10.0g、16.0mmol)を、Fmoc−F−OH(6.24g、32.0mmol)をDCM(100mL)およびDIPEA(11.2mL、64.0mmol)に溶かした溶液と、上述の一般手順と似たようにして反応させて、中間体5a(12.8g、導入量=0.79mmol/g)を得た。
(線状ペプチドの組み立て)
中間体5a(0.100mmol)を、Prelude(商標)ペプチド合成装置での固相ペプチド合成にかけた。カップリングを以下のとおりに実施した。
(ivDdeの除去および樹脂からの切断)
中間体5b(0.100mmol)を、ヒドラジン一水和物(0.081mL、1.67mmol)のDMA(4mL)溶液で10分間6回処理した。次いで、樹脂をヒドラジン一水和物(0.081mL、1.67mmol)のTHF(4mL)溶液で20分間3回処理した。樹脂をDCM(3回)で洗浄した。樹脂(0.100mmol)にHFIP/DCM(30:70)(5mL)を加え、懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。切断溶液を濾別し、新鮮なHFIP/DCM(30:70)(5mL)を加えた。懸濁液を室温で30分間撹拌した。切断溶液を濾別した。樹脂をDCM(2×5mL)で洗浄した。合わせた切断溶液と洗浄溶液を真空中で濃縮乾燥した。残渣をtBuOH/H2O(1:1)から凍結乾燥して、中間体5c(187mg、0.090mmol)を得た。
(環化および保護基の除去)
中間体5c(187mg、0.090mmol)、HATU(44.6mg、0.117mmol)、およびHOAt(16.0mg、0.117mmol)をDMF(35mL)に溶かした溶液を、2,6−ルチジン(0.210mL、1.80mmol)で処理し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾燥した。残渣を95%のTFA/EDT/TIS(95:2.5:2.5)水溶液(5mL)に溶解させ、溶液を室温で2.5時間撹拌した。切断溶液を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(30mL)中に注いで、沈殿を得た。懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。残渣を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(10mL)で洗浄し、懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。洗浄ステップを1回繰り返した。残渣を高真空中で乾燥させた。生成物を分取HPLCによって単離し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、実施例5を白色の固体(41.4mg、0.023mmol)として得た。
[実施例7]
(2−クロロトリチルクロリド樹脂へのFmoc−Gly−OHの導入、Fmoc除去、および樹脂への導入量の算定)
2−クロロトリチルクロリド樹脂(2.00g、3.20mmol)を、Fmoc−Gly−OH(0.476g、1.60mmol)をDCM(20mL)およびDIPEA(2.24mL、12.8mmol)に溶かした溶液と、上述の一般手順と似たようにして反応させて、中間体7a(2.22g、導入量=0.68mmol/g)を得た。
(線状ペプチドの組み立ておよびFmoc除去)
中間体7a(147mg、0.100mmol)を、Prelude(商標)ペプチド合成装置での固相ペプチド合成にかけた。カップリングを以下のとおりに実施した。
(樹脂からのHFIP切断)
中間体7b(0.100mmol)にHFIP/DCM(30:70)(3mL)を加え、懸濁液を室温で1.5時間振盪した。切断溶液を濾別し、新鮮なHFIP/DCM(30:70)(3mL)を加えた。懸濁液を室温で30分間振盪した。切断溶液を濾別した。樹脂をDCM(2×3mL)で洗浄した。合わせた切断溶液と洗浄溶液を真空中で濃縮乾燥した。残渣をtBuOH/H2O(1:1)から凍結乾燥して、中間体7c(203mg、0.067mmol)を得た。
(主鎖環化)
中間体7c(203mg、0.067mmol)、HATU(33.3mg、0.088mmol)、およびHOAt(11.9mg、0.088mmol)をDMF(40mL)に溶かした溶液を、2,6−ルチジン(0.157ml、1.35mmol)で処理し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾燥して、中間体7d(0.067mmol)を得た。
(保護基の除去、次いで精製)
中間体7d(0.067mmol)に、95%のTFA/EDT/TIS(95:2.5:2.5)水溶液の混合物(3mL)を加え、懸濁液を室温で2.5時間振盪した。溶液を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)の混合物(30mL)中に注いで、沈殿を得た。懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。残渣を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(10mL)で洗浄し、懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。洗浄ステップを1回繰り返した。固体を高真空中で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、中間体7eを白色の固体(33.6mg、0.017mmol)として得た。
(環化および精製)
中間体7e(33.6mg、0.017mmol)をH2O/DMSO(9:1)(30mL)に溶解させた。反応混合物を室温で40時間撹拌し、次いで真空中で濃縮乾燥した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、実施例7を白色の固体(21.0mg、0.010mmol)として得た。
[実施例8]
(2−クロロトリチルクロリド樹脂へのFmoc−F−OHの導入、Fmoc除去、および樹脂への導入量の算定)
2−クロロトリチルクロリド樹脂(40.0g、64.0mmol)をDCM(3回)で洗浄した。Fmoc−F−OH(24.8g、64.0mmol)をDCM(400mL)およびDIPEA(44.7mL、256mmol)に溶かした溶液を加え、懸濁液を室温で22時間振盪した。樹脂をDCM/MeOH/DIPEA(17:2:1)(3回)、DCM(3回)、DMA(3回)、DCM(3回)で十分に洗浄した。
(線状ペプチドの組み立て)
中間体8a(2.64g、2.40mmol)を、Prelude(商標)ペプチド合成装置での固相ペプチド合成にかけた。カップリングを以下のとおりに実施した。
(保護基の除去を伴う樹脂からの切断)
中間体8b(2.40mmol)をDCM(4回)で慎重に洗浄した。95%のTFA/EDT/TIS(95:2.5:2.5)水溶液の混合物(50mL)を加え、懸濁液を室温で1時間振盪した。切断溶液を濾別し、新鮮な切断溶液(35mL)を加えた。懸濁液を室温で1時間振盪し、次いで切断溶液を濾別した。新鮮な溶液(35mL)を加え、懸濁液を室温で1時間振盪した。切断溶液を濾別した。合わせた切断溶液を、撹拌した冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)の混合物(500mL)上にゆっくりと注いで、沈殿を得た。懸濁液を室温で2時間撹拌し、沈殿を沈降させた。上清をフリットで吸い出した。残渣を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(2×100mL)で洗浄し、上清をフリットで吸い出した。固体を高真空中で乾燥させて、中間体8cをオフホワイト色の固体(3.75g、1.88mmol)として得た。
(環化および精製)
中間体8c(3.75g、1.88mmol)をH2O(375mL)に溶解させた。撹拌した溶液に、50mMのI2 AcOH溶液(45.1mL、2.26mmol)を1回で加え、溶液を室温で10分間撹拌した。0.5Mアスコルビン酸H2O溶液(5.64mL、2.82mmol)を加えて、過剰のI2をクエンチさせた。溶液を濃縮してほぼ乾燥させた。反応は、0.188mmolスケールと1.69mmolスケールの2部で実施した。粗生成物を精製のために合わせた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、実施例8を白色の固体(1.53g、0.767mmol)として得た。
[実施例26]
(2−クロロトリチルクロリド樹脂へのFmoc−K(ivDde)−OHの導入、Fmoc除去、および樹脂への導入量の算定)
2−クロロトリチルクロリド樹脂(1.00g、1.60mmol)を、Fmoc−K(ivDde)−OH(1.84g、3.20mmol)をDCM(10mL)およびDIPEA(1.12mL、6.40mmol)に溶かした溶液と、上述の一般手順と似たようにして反応させて、中間体26a(1.39g、導入量=0.75mmol/g)を得た。
(線状ペプチドの組み立て)
中間体26a(134mg、0.100mmol)を、Prelude(商標)ペプチド合成装置での固相ペプチド合成にかけた。カップリングを以下のとおりに実施した。
(ivDdeの除去およびラウリン酸のカップリング)
中間体26b(0.100mmol)をTHF(3回)で洗浄した。ヒドラジン一水和物(0.245ml、5.00mmol)のTHF(12mL)溶液を加え、懸濁液を室温で1時間振盪した。溶液を濾過した。このステップをもう2回行った。樹脂をDMA(3回)、DCM(3回)、DMA(2回)、DCM(5回)、およびDMA(3回)で洗浄した。ラウリン酸(100mg、0.500mmol)およびHCTU(207mg、0.500mmol)をNMP(3mL)およびDIPEA(0.087ml、0.500mmol)に溶解させた。5分間活性化させた後、溶液を樹脂に加え、懸濁液を室温で16時間振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をDMA(3回)、DCM(3回)、DMA(3回)、DCM(5回)で洗浄して、中間体26cを得た。
(保護基の除去を伴う樹脂からの切断、次いで精製)
中間体26c(0.100mmol)に、95%のTFA/EDT/TIS(95:2.5:2.5)水溶液の混合物(3mL)を加え、懸濁液を室温で2時間振盪した。切断溶液を濾別し、新鮮な切断溶液(3mL)を加えた。懸濁液を室温で1時間振盪し、切断溶液を濾別した。新鮮な溶液(3mL)を加え、懸濁液を室温で1時間振盪した。切断溶液を濾別した。合わせた切断溶液を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)の混合物(35mL)中に注いで、沈殿を得た。懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。残渣を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(10mL)で洗浄し、懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。固体を高真空中で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、中間体26dを白色の固体(74.1mg、0.034mmol)として得た。
(環化および精製)
中間体2d(74.1mg、0.034mmol)をH2O/DMSO(9:1)(74mL)に溶解させた。反応混合物を室温で40時間撹拌し、次いで真空中で濃縮乾燥した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、実施例26を白色の固体(60.0mg、0.028mmol)として得た。
[実施例28]
(2−クロロトリチルクロリド樹脂へのFmoc−F−OHの導入、Fmoc除去、および樹脂への導入量の算定)
2−クロロトリチルクロリド樹脂(10.0g、16.0mmol)を、Fmoc−F−OH(6.20g、16.0mmol)をDCM(100mL)およびDIPEA(11.2mL、64.0mmol)に溶かした溶液と、上述の一般手順と似たようにして反応させて、中間体28a(11.6g、導入量=0.87mmol/g)を得た。
(線状ペプチドの組み立て)
中間体28a(115mg、0.100mmol)を、Prelude(商標)ペプチド合成装置での固相ペプチド合成にかけた。カップリングを以下のとおりに実施した。
(部分的な保護基の除去を伴う樹脂からの切断)
中間体28b(0.100mmol)をDCM(4回)で慎重に洗浄した。95%のTFA/EDT(4:1)水溶液の混合物(0.750mL)を加え、懸濁液を室温で1時間振盪した。懸濁液に、TFA/H2O(95:5)の混合物(2.18mL)およびTIS(75μL)を加え、室温での振盪を1時間続けた。切断溶液を濾別し、樹脂に95%のTFA/EDT/TIS(95:2.5:2.5)水溶液の混合物(3mL)を加えた。懸濁液を室温で1時間振盪し、切断溶液を濾別した。新鮮な溶液を加え(3mL)、懸濁液を室温で1時間振盪した。切断溶液を濾別した。合わせた切断溶液を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(35mL)中に注いで、沈殿を得た。懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。残渣を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(10mL)で洗浄し、懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。洗浄ステップを1回繰り返した。残渣を高真空中で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、中間体28cを白色の固体(51.1mg、0.028mmol)として得た。
(2つのジスルフィドのワンポット形成)
中間体28c(51.1mg、0.028mmol)をAcOH(48mL)およびH2O(12mL)に溶解させた。50mMのI2 AcOH溶液(1.12mL、56μmol)を加え、黄色の溶液を室温で撹拌した。さらなる50mMのI2 AcOH溶液(5.61mL、0.281mmol)を4時間かけて少量ずつ加えた。21時間後、反応混合物を真空中で2mLに濃縮し、1Mアスコルビン酸H2O溶液(6mL)を加えて、過剰のI2をクエンチさせた。生成物を分取HPLCによって単離し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、実施例28を白色の固体(19.3mg、0.012mmol)として得た。
[実施例62]
(線状ペプチドの組み立て)
Fmoc保護されたRink−Amide−AM−PS樹脂(217mg、0.100mmol)を、Prelude(商標)ペプチド合成装置での固相ペプチド合成にかけた。カップリングを以下のとおりに実施した。
(保護基の除去を伴う樹脂からの切断)
中間体62a(0.1mmol)に、95%のTFA/EDT/TIS(95:2.5:2.5)水溶液の混合物(3mL)を加え、懸濁液を室温で1.5時間振盪した。切断溶液を濾別し、新鮮な切断溶液(2mL)を加えた。懸濁液を室温で45分間振盪し、次いで切断溶液を濾別した。新鮮な溶液(2mL)を加え、懸濁液を室温で45分間振盪した。合わせた切断溶液を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)の混合物(35mL)中に注いで、沈殿を得た。懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。残渣を冷ヘプタン/ジエチルエーテル(1:1)(10mL)で洗浄し、懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。固体を高真空中で乾燥させた。粗生成物の中間体62bを精製せずに次のステップで使用した。
(環化および精製)
中間体62b(0.100mmol)をH2O(20mL)に溶解させた。撹拌した溶液に、50mMのI2 AcOH溶液(2.4mL、0.120mmol)を1回で加え、溶液を室温で30分間撹拌した。0.5Mアスコルビン酸H2O溶液(0.30mL、0.300mmol)を加えて、過剰のI2をクエンチさせた。溶液を濃縮してほぼ乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、ACN/H2Oから凍結乾燥して、実施例62を白色の固体(50.5mg、0.025mmol)として得た。
− 実施例2〜4は、実施例1と似たようにして合成した。
− 実施例6は、実施例5と似たようにして合成した。
− 実施例9〜25および27は、実施例26と似たようにして合成した。
− 実施例29は、実施例28と似たようにして合成した。
− 実施例30〜61は、実施例8と似たようにして合成した。
− 実施例63は、実施例62と似たようにして合成した。
[実施例64]
分析方法
方法D(HRMS)、
溶離液A:水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、溶離液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸。
勾配:4.4分で2%から98%のB−流量1.0ml/分。カラム:Acquity CSH 1.7μm 2.1*50mm 50℃
[実施例65]
[実施例66]
分析方法
方法D(HRMS)、
溶離液A:水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、溶離液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸。
勾配:4.4分で2%から98%のB−流量1.0ml/分。カラム:Acquity CSH 1.7μm 2.1*50mm 50℃
本発明は以下を提供する。
[1]
次式I’(配列番号74):
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか、またはpE、R、lsn、Q、A、K、および5−アミノ−吉草酸から選択され、
X2は、R、A、r、N−Me−R、K、H、hF、hK、F、E、またはOrnであり、
X3は、P、A、a、p、4−PhP、K、D、ピペコリン酸、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X4は、R、A、r、N−Me−R、F、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X5は、L、Cha、A、D−L、N−Me−L、K、D、4−PhF、またはFであり、
X6およびX12は、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖は、共有結合によって互いに連結して、モノスルフィド(−S−)、ジスルフィド(−S−S−)、もしくはアミド結合(−NHC(O)−もしくは−C(O)−NH−)、または式−S−CH 2 −C(=Z)−CH 2 −S−の連結部のいずれかを形成しており、Zは、O、N−O−CH 2 C(O)−L 1 −R 1 、またはN−NH−CH 2 C(O)−L 1 −R 1 であり、R 1 は、脂肪酸誘導体であり、L 1 は、1つまたは複数のアミノ酸および/または1つまたは複数の−NH−C 2〜6 −アルキレン−NH−単位を含んだリンカーであり、
または代わりに、X6はKであり、X13は存在せず、X12はFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
X7は、H、h、A、N−Me−A、a、Aib、K、Nal、F、P、Dap、N、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X3位のシステインの側鎖またはX4位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X8は、K、k、F、f、A、hF、N−Me−R、E、または4−アミノ−lsnであり、
X9は、G、N−Me−G、A、D、L、R、またはAibであり、
X10は、P、A、p、4−PhP、またはピペコリン酸であり、
X11は、M、D−Nle、Nle、N−Me−Nle、M(O)、A、F、Y、L、K、3−PyA、またはChaであり、
X13は、C末端であり、存在しないか、またはF、f、N−Me−F、Nal、D−Nal、3−Br−F、(S)−β−3−F、I、A、a、K、Dap、H、およびEから選択され、
Nleは、L−ノルロイシンであり、
D−hCは、D−ホモシステインであり、
hCは、L−ホモシステインであり、
hFは、L−ホモフェニルアラニンであり、
hKは、L−リシンであり、
Nalは、L−ナファタリンであり、
Ornは、オルニチンであり、
Aibは、α−アミノイソ酪酸であり、
Dabは、(S)−ジアミノ酪酸であり、
Dapは、(S)−2,3−ジアミノプロピオン酸であり、
M(O)は、メチオニンスルホンであり、
Chaは、(S)−β−シクロヘキシルアラニンであり、
4−アミノ−lsnは、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸であり、
lsnは、イソニペコチノイルであり、
pEは、L−ピログルタミン酸であり、
3−PyAは、3−(3−ピリジル)−L−アラニンであり、
4−PhFは、4−フェニル−L−フェニルアラニンであり、
N末端およびC末端は、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成しており、
K、Orn、Dab、Dap、hK、または4−アミノ−Isnの側鎖中のアミノ基は、場合により、親油性基にアミド結合によって連結している]
を有するポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチド。
[2]
次式(配列番号75):
X1が、不存在、pE、R、Q、またはIsnであり、
X5が、LまたはChaであり、
X7が、H、Aib、F、K(ラウロイル)、またはK(パルミトイル)であり、
X8が、K、F、または4−アミノ−lsnであり、
X9が、GまたはAibであり、
X11が、NleまたはChaであり、
X13が、存在しないか、またはF、f、K(ラウロイル)、K(パルミトイル)であり、
X6およびX12が、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖が、共有結合によって互いに連結して、ジスルフィド結合またはアミド結合を形成しており、N末端およびC末端が、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成している、
ポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチド。
[3]
X6およびX12が、K、Orn、Dab、E、およびDから独立して選択され、X6とX12の側鎖が、一緒になってアミド結合を形成している(配列番号76)、前記[1]または[2]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[4]
X6およびX12が、独立してCであり、X6とX12の側鎖が、一緒になってジスルフィド結合を形成している(配列番号77)、前記[1]または[2]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[5]
式III(配列番号78):
[6]
式IV(配列番号79):
[7]
式V(配列番号80):
[8]
式VI(配列番号81):
[9]
式VII(配列番号82):
[10]
式VIII(配列番号83):
Lが(G)rであり、Gがグリシンであり、rが1、2、3または4である]
を有する、前記[1]、[2]、[5]、[6]または[7]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
[11]
X1がQであり、X13がFであり、rが2である(配列番号84)、前記[10]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
[12]
X6がKであり、X13が存在せず、X12がFまたはfであり、X12のC末端が、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、式IX(配列番号85):
[13]
X1がpEである(配列番号86)、前記[1]から[9]および[12]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[14]
X1が存在しない(配列番号87)、前記[1]から[9]および[12]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[15]
N末端がアミドである、前記[14]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
[16]
N末端が、式−NHRのアミドであり、Rが、アセチル、ベンゾイル、フェナシル、スクシニル、オクタノイル、4−フェニルブタノイル、4−Cl−Ph−(CH 2 ) 3 C(O)−、またはPh−CH 2 CH 2 NHC(O)−である、前記[15]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
[17]
N末端が、式NHR1のアミドであり、R1が、CH 3 C(O)−、CH 3 −(O−CH 2 CH 2 ) m −C(O)−、パルミトイル(O2Oc) p 、ミリストイル(O2Oc) p 、ラウロイル(O2Oc) p 、またはPh−CH 2 CH 2 NHC(O)−であり、
pは、1〜4の整数であり、
mは、1〜12の整数であり、
ラウロイル(O2Oc)は、C 11 H 23 C(O)NH−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 2 −C(O)−であり、
ミリストイル(O2Oc)は、C 13 H 27 C(O)NH−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 2 −C(O)−であり、
パルミトイル(O2Oc)は、C 15 H 31 C(O)NH−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 2 −C(O)−である、前記[1]から[9]および[12]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
[18]
X13がFである(配列番号88)、前記[1]から[9]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[19]
X13が存在しない(配列番号89)、前記[1]から[9]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[20]
C末端がアミドである、前記[19]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
[21]
C末端が、式−C(O)−R2のアミドであり、R2が、−NH 2 、−NH−Me、−NH−NHBn、または−NH−(CH 2 ) 2 −Phである、前記[20]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
[22]
X5がLである(配列番号90)、前記[1]から[21]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[23]
X7がHである(配列番号91)、前記[1]から[7]および[10]から[22]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[24]
X8がKである(配列番号92)、前記[1]から[5]および[8]から[23]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[25]
X9がGである(配列番号93)、前記[1]から[5]および[8]から[24]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[26]
X11がNleである(配列番号94)、前記[1]から[25]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[27]
pE−R−P−R−L−K * −H−F−G−P−Nle−D * −フェネチルアミン(配列番号8),
pE−R−P−R−L−K * −H−F−G−P−Nle−E * −フェネチルアミン(配列番号9),
pE−R−P−R−L−Orn * −H−F−G−P−Nle−D * −フェネチルアミン(配列番号10),
pE−R−P−R−L−Dab * −H−F−G−P−Nle−D * −フェネチルアミン(配列番号11),
pE−R−P−R−L−K * −F−K−G−P−Nle−F * (配列番号12),
pE−R−P−R−L−K * −F−K−G−P−Nle−f * (配列番号13),
** Q−R−P−R−L−C * −F−K−G−P−Nle−C * −F−G−G ** (配列番号14),
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号15),
pE−R−P−R−L−C * −Aib−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号16),
pE−R−P−R−L−C * −Aib−K−G−P−Nle−C * −f−OH(配列番号17),
H−Isn−R−P−R−L−C * −Aib−K−G−P−Nle−C * −f−OH(配列番号18),
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −フェネチルアミン(配列番号19),
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −f−OH(配列番号20),
pE−R−P−R−Cha−C * −H−K−G−P−Cha−C * −F−OH(配列番号21),
pE−R−P−R−L−C * −F−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号22),
H−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号23),
H−R−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号24),
H−Isn−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号25),
pE−R−P−R−L−C * −H−F−G−P−Nle−C * −フェネチルアミン(配列番号26),
pE−R−P−R−L−C * −H−K−Aib−P−Nle−C * −F−OH(配列番号27),
pE−R−P−R−L−C * −H−(4−NH−Isn)−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号28),
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −K(パルミトイル)−OH(配列番号29),
pE−R−P−R−L−C * −K(パルミトイル)−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号30),
パルミトイル−O2Oc−Q−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号31),
ラウロイル−O2Oc−Q−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号32),
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −K(ラウロイル)−OH(配列番号33),
pE−R−P−R−L−C * −K(ラウロイル)−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号34),
pE−R−P−C ** −L−C * −C ** −K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号35)、
pE−R−C ** −R−L−C * −C ** −K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号36);
pE−r−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号37);
pE−F−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号38);
pE−E−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号39);
pE−R−p−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号40);
pE−R−K−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号41);
pE−R−D−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号42);
pE−R−P−F−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号43);
pE−R−P−R−K−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号44);
pE−R−P−R−L−C * −H−E−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号45);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−D−P−Nle−C * −F−OH(配列番号46);
pE−R−P−E−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号47);
pE−R−P−R−(4−PhF)−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号48);
pE−R−P−R−D−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号49);
pE−R−P−R−L−C * −E−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号50);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−L−P−Nle−C * −F−OH(配列番号51);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−R−P−Nle−C * −F−OH(配列番号52);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−(ピペコリン酸)−Nle−C * −F−OH(配列番号53);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−(3−PyA)−C−F−OH(配列番号54);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −H−OH(配列番号55);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −E−OH(配列番号56);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −NH 2 (配列番号70);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−NH 2 (配列番号69);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −OH(配列番号57);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−hC * −F−OH(配列番号58);
pE−R−P−R−L−hC * −H−K−G−P−Nle−hC * −F−OH(配列番号59);
pE−R−P−R−L−c * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号60);
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−(D−hC) * −F−OH(配列番号61);
pE−R−P−R−L−(D−hC) * −H−K−G−P−Nle−(D−hC) * −F−OH(配列番号62);
ミリストイルO2OcO2OcQ−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −f−OH(配列番号65);
ミリストイルO2OcO2OcO2OcQ−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −f−OH(配列番号66);
ミリストイルO2OcO2OcO2OcO2OcQ−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C−f−OH(配列番号67);
pE−R−P−R−L−C * H−K−G−P−Nle−c * −F−OH(配列番号63);
pE−R−P−R−L−c * −H−K−G−P−Nle−c * −F−OH(配列番号64);および
pE−R−P−R−L−C * −H−K(Myr)−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号68)
pE−R−P−R−L−C *** −H−K−G−P−Nle−C *** −F−OH(配列番号71)
から選択され、 「*」 の付いた2つのアミノ酸は、それぞれその側鎖または末端を介して、ジスルフィド結合またはアミド結合を形成しているアミノ酸を表し、 「**」 の付いた2つのアミノ酸は、その側鎖を介したジスルフィド結合またはその末端を介したアミド結合を形成しているアミノ酸を表し、 「***」 の付いた2つのアミノ酸は、その側鎖を介してモノスルフィド結合または−S−CH 2 −C(O)−CH 2 −S−連結部を形成しているアミノ酸を表す、前記[1]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[28]
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号15),
pE−R−P−R−L−C * −Aib−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号16),
pE−R−P−R−L−C * −Aib−K−G−P−Nle−C * −f−OH(配列番号17),
H−Isn−R−P−R−L−C * −Aib−K−G−P−Nle−C * −f−OH(配列番号18),
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −フェネチルアミン(配列番号19),
pE−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −f−OH(配列番号20),
pE−R−P−R−Cha−C * −H−K−G−P−Cha−C * −F−OH(配列番号21),
pE−R−P−R−L−C * −F−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号22),
H−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号23),
H−R−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号24),
H−Isn−R−P−R−L−C * −H−K−G−P−Nle−C * −F−OH(配列番号25),および
pE−R−P−R−L−C * −H−F−G−P−Nle−C * −フェネチルアミン(配列番号26);
から選択され、2つのシステインアミノ酸C * の側鎖は、一緒になって、ジスルフィド結合を形成している、前記[27]に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
[29]
その必要のある対象において、APJ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の前記[1]から[28]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩を対象に投与することを含む方法。
[30]
疾患または障害が、急性代償不全心不全(ADHF)、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Brugada症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病(妊娠糖尿病を含める)、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷(日焼けを含める)、および子癇前症から選択される、前記[29]に記載の方法。
[31]
医薬として使用するための、前記[1]から[28]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩。
[32]
APJ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、前記[1]から[28]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、塩のエステル。
[33]
急性代償不全心不全(ADHF)、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Brugada症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病(妊娠糖尿病を含める)、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷(日焼けを含める)、または子癇前症の治療において使用するための、前記[1]から[28]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、塩のエステル。
[34]
治療有効量の前記[1]から[28]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩と、治療活性のある1種または複数の共薬剤(co-agent)とを含む組合せ。
[35]
共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ApoA−I模倣薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬(ASI)、CETP阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、BNP(ネシリチド)、およびNEP阻害薬から選択される、前記[34]に記載の組合せ。
[36]
治療有効量の前記[1]から[28]のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
Claims (36)
- 次式I’:
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか、またはpE、R、lsn、Q、A、K、および5−アミノ−吉草酸から選択され、
X2は、R、A、r、N−Me−R、K、H、hF、hK、F、E、またはOrnであり、
X3は、P、A、a、p、4−PhP、K、D、ピペコリン酸、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X4は、R、A、r、N−Me−R、F、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X7位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X5は、L、Cha、A、D−L、N−Me−L、K、D、4−PhF、またはFであり、
X6およびX12は、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖は、共有結合によって互いに連結して、モノスルフィド(−S−)、ジスルフィド(−S−S−)、もしくはアミド結合(−NHC(O)−もしくは−C(O)−NH−)、または式−S−CH2−C(=Z)−CH2−S−の連結部のいずれかを形成しており、Zは、O、N−O−CH2C(O)−L1−R1、またはN−NH−CH2C(O)−L1−R1であり、R1は、脂肪酸誘導体であり、L1は、1つまたは複数のアミノ酸および/または1つまたは複数の−NH−C2〜6−アルキレン−NH−単位を含んだリンカーであり、
または代わりに、X6はKであり、X13は存在せず、X12はFまたはfであり、X12のC末端は、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、
X7は、H、h、A、N−Me−A、a、Aib、K、Nal、F、P、Dap、N、E、またはシステイン[システインの側鎖は、X3位のシステインの側鎖またはX4位のシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成している]であり、
X8は、K、k、F、f、A、hF、N−Me−R、E、または4−アミノ−lsnであり、
X9は、G、N−Me−G、A、D、L、R、またはAibであり、
X10は、P、A、p、4−PhP、またはピペコリン酸であり、
X11は、M、D−Nle、Nle、N−Me−Nle、M(O)、A、F、Y、L、K、3−PyA、またはChaであり、
X13は、C末端であり、存在しないか、またはF、f、N−Me−F、Nal、D−Nal、3−Br−F、(S)−β−3−F、I、A、a、K、Dap、H、およびEから選択され、
Nleは、L−ノルロイシンであり、
D−hCは、D−ホモシステインであり、
hCは、L−ホモシステインであり、
hFは、L−ホモフェニルアラニンであり、
hKは、L−リシンであり、
Nalは、L−ナファタリンであり、
Ornは、オルニチンであり、
Aibは、α−アミノイソ酪酸であり、
Dabは、(S)−ジアミノ酪酸であり、
Dapは、(S)−2,3−ジアミノプロピオン酸であり、
M(O)は、メチオニンスルホンであり、
Chaは、(S)−β−シクロヘキシルアラニンであり、
4−アミノ−lsnは、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸であり、
lsnは、イソニペコチノイルであり、
pEは、L−ピログルタミン酸であり、
3−PyAは、3−(3−ピリジル)−L−アラニンであり、
4−PhFは、4−フェニル−L−フェニルアラニンであり、
N末端およびC末端は、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成しており、
K、Orn、Dab、Dap、hK、または4−アミノ−Isnの側鎖中のアミノ基は、場合により、親油性基にアミド結合によって連結している]
を有するポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチド。 - 次式:
X1が、不存在、pE、R、Q、またはIsnであり、
X5が、LまたはChaであり、
X7が、H、Aib、F、K(ラウロイル)、またはK(パルミトイル)であり、
X8が、K、F、または4−アミノ−lsnであり、
X9が、GまたはAibであり、
X11が、NleまたはChaであり、
X13が、存在しないか、またはF、f、K(ラウロイル)、K(パルミトイル)であり、
X6およびX12が、独立して、C、c、hC、D−hC、K、D、Orn、Dab、またはEから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、X6とX12の側鎖が、共有結合によって互いに連結して、ジスルフィド結合またはアミド結合を形成しており、N末端およびC末端が、場合により、1、2、3または4個のグリシンアミノ酸と一緒になって環を形成している、
ポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチド。 - X6およびX12が、K、Orn、Dab、E、およびDから独立して選択され、X6とX12の側鎖が、一緒になってアミド結合を形成している、請求項1または2に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- X6およびX12が、独立してCであり、X6とX12の側鎖が、一緒になってジスルフィド結合を形成している、請求項1または2に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- 式III:
- 式IV:
- 式V:
- 式VI:
- 式VII:
- 式VIII:
Lが(G)rであり、Gがグリシンであり、rが1、2、3または4である]
を有する、請求項1、2、5、6または7に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。 - X1がQであり、X13がFであり、rが2である、請求項10に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
- X6がKであり、X13が存在せず、X12がFまたはfであり、X12のC末端が、X6のアミノ側鎖とアミド結合を形成しており、式IX:
- X1がpEである、請求項1から9および12のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- X1が存在しない、請求項1から9および12のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- N末端がアミドである、請求項14に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
- N末端が、式−NHRのアミドであり、Rが、アセチル、ベンゾイル、フェナシル、スクシニル、オクタノイル、4−フェニルブタノイル、4−Cl−Ph−(CH2)3C(O)−、またはPh−CH2CH2NHC(O)−である、請求項15に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
- N末端が、式NHR1のアミドであり、R1が、CH3C(O)−、CH3−(O−CH2CH2)m−C(O)−、パルミトイル(O2Oc)p、ミリストイル(O2Oc)p、ラウロイル(O2Oc)p、またはPh−CH2CH2NHC(O)−であり、
pは、1〜4の整数であり、
mは、1〜12の整数であり、
ラウロイル(O2Oc)は、C11H23C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)−であり、
ミリストイル(O2Oc)は、C13H27C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)−であり、
パルミトイル(O2Oc)は、C15H31C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)−である、請求項1から9および12のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。 - X13がFである、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- X13が存在しない、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- C末端がアミドである、請求項19に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
- C末端が、式−C(O)−R2のアミドであり、R2が、−NH2、−NH−Me、−NH−NHBn、または−NH−(CH2)2−Phである、請求項20に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
- X5がLである、請求項1から21のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- X7がHである、請求項1から7および10から22のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- X8がKである、請求項1から5および8から23のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- X9がGである、請求項1から5および8から24のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- X11がNleである、請求項1から25のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
- pE−R−P−R−L−K*−H−F−G−P−Nle−D*−フェネチルアミン,
pE−R−P−R−L−K*−H−F−G−P−Nle−E*−フェネチルアミン,
pE−R−P−R−L−Orn*−H−F−G−P−Nle−D*−フェネチルアミン,
pE−R−P−R−L−Dab*−H−F−G−P−Nle−D*−フェネチルアミン,
pE−R−P−R−L−K*−F−K−G−P−Nle−F*,
pE−R−P−R−L−K*−F−K−G−P−Nle−f*,
**Q−R−P−R−L−C*−F−K−G−P−Nle−C*−F−G−G**,
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−Aib−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−Aib−K−G−P−Nle−C*−f−OH,
H−Isn−R−P−R−L−C*−Aib−K−G−P−Nle−C*−f−OH,
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−フェネチルアミン,
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−f−OH,
pE−R−P−R−Cha−C*−H−K−G−P−Cha−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−F−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
H−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
H−R−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
H−Isn−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−H−F−G−P−Nle−C*−フェネチルアミン,
pE−R−P−R−L−C*−H−K−Aib−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−H−(4−NH−Isn)−G−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−K(パルミトイル)−OH,
pE−R−P−R−L−C*−K(パルミトイル)−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
パルミトイル−O2Oc−Q−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
ラウロイル−O2Oc−Q−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−K(ラウロイル)−OH,
pE−R−P−R−L−C*−K(ラウロイル)−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−C**−L−C*−C**−K−G−P−Nle−C*−F−OH、
pE−R−C**−R−L−C*−C**−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−r−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−F−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−E−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−p−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−K−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−D−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−F−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−K−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−E−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−D−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−E−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−(4−PhF)−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−D−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−E−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−L−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−R−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−(ピペコリン酸)−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−(3−PyA)−C−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−H−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−E−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−NH2;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−NH2;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−hC*−F−OH;
pE−R−P−R−L−hC*−H−K−G−P−Nle−hC*−F−OH;
pE−R−P−R−L−c*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH;
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−(D−hC)*−F−OH;
pE−R−P−R−L−(D−hC)*−H−K−G−P−Nle−(D−hC)*−F−OH;
ミリストイルO2OcO2OcQ−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−f−OH;
ミリストイルO2OcO2OcO2OcQ−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−f−OH;
ミリストイルO2OcO2OcO2OcO2OcQ−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C−f−OH;
pE−R−P−R−L−C*H−K−G−P−Nle−c*−F−OH;
pE−R−P−R−L−c*−H−K−G−P−Nle−c*−F−OH;および
pE−R−P−R−L−C*−H−K(Myr)−G−P−Nle−C*−F−OH。
pE−R−P−R−L−C***−H−K−G−P−Nle−C***−F−OH
から選択され、「*」の付いた2つのアミノ酸は、それぞれその側鎖または末端を介して、ジスルフィド結合またはアミド結合を形成しているアミノ酸を表し、「**」の付いた2つのアミノ酸は、その側鎖を介したジスルフィド結合またはその末端を介したアミド結合を形成しているアミノ酸を表し、「***」の付いた2つのアミノ酸は、その側鎖を介してモノスルフィド結合または−S−CH2−C(O)−CH2−S−連結部を形成しているアミノ酸を表す、請求項1に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。 - pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−Aib−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−Aib−K−G−P−Nle−C*−f−OH,
H−Isn−R−P−R−L−C*−Aib−K−G−P−Nle−C*−f−OH,
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−フェネチルアミン,
pE−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−f−OH,
pE−R−P−R−Cha−C*−H−K−G−P−Cha−C*−F−OH,
pE−R−P−R−L−C*−F−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
H−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
H−R−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,
H−Isn−R−P−R−L−C*−H−K−G−P−Nle−C*−F−OH,および
pE−R−P−R−L−C*−H−F−G−P−Nle−C*−フェネチルアミン;
から選択され、2つのシステインアミノ酸C*の側鎖は、一緒になって、ジスルフィド結合を形成している、請求項27に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。 - その必要のある対象において、APJ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩を対象に投与することを含む方法。
- 疾患または障害が、急性代償不全心不全(ADHF)、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Brugada症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病(妊娠糖尿病を含める)、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷(日焼けを含める)、および子癇前症から選択される、請求項29に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩。
- APJ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、塩のエステル。
- 急性代償不全心不全(ADHF)、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Brugada症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病(妊娠糖尿病を含める)、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷(日焼けを含める)、または子癇前症の治療において使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、塩のエステル。
- 治療有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩と、治療活性のある1種または複数の共薬剤(co-agent)とを含む組合せ。
- 共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ApoA−I模倣薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬(ASI)、CETP阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、BNP(ネシリチド)、およびNEP阻害薬から選択される、請求項34に記載の組合せ。
- 治療有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
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BR112015020587A2 (pt) * | 2013-03-14 | 2017-10-10 | Regeneron Pharma | proteínas de fusão de apelina e suas utilizações |
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SG11201600208RA (en) | 2013-07-25 | 2016-02-26 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
EP3024846A1 (en) * | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Novartis AG | Cyclic apelin derivatives for the treatment of heart failure |
UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
CA2931299C (en) | 2013-11-20 | 2024-03-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Aplnr modulators and uses thereof |
EA201691075A1 (ru) * | 2013-11-26 | 2016-09-30 | Новартис Аг | Способы оксимной конъюгации с кетон-модифицированными полипептидами |
WO2015089137A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors |
MX2016012314A (es) | 2014-03-25 | 2016-11-30 | Lanthiopep Bv | Analagos de apelina ciclicos. |
GB201407532D0 (en) * | 2014-04-29 | 2014-06-11 | Univ Ulster | Apelin analogues |
JP6721572B2 (ja) | 2014-05-23 | 2020-07-15 | ノバルティス アーゲー | ジスルフィド含有タンパク質からコンジュゲートを作製するための方法 |
CN112851790A (zh) | 2014-06-23 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 位点特异性蛋白质修饰 |
US10588980B2 (en) | 2014-06-23 | 2020-03-17 | Novartis Ag | Fatty acids and their use in conjugation to biomolecules |
WO2016109501A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors |
KR20170103970A (ko) | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 노파르티스 아게 | 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체 |
US9611201B2 (en) | 2015-03-05 | 2017-04-04 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone |
USD790683S1 (en) * | 2015-03-11 | 2017-06-27 | Resmed Limited | Pressurized air delivery console |
WO2016151018A1 (en) * | 2015-03-24 | 2016-09-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
SI3300500T1 (sl) | 2015-05-20 | 2020-07-31 | Amgen Inc. | Triazolni agonisti receptorja APJ |
EP3416688B1 (en) | 2016-02-15 | 2022-08-17 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Apelin for use in the treatment of post-operative cognitive dysfunction |
US9988369B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Amgen Inc. | Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor |
WO2018075822A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Avive, Inc. | Novel pegylated liposomal formulations of apelin for treatment of cardiovascular-related diseases |
US10689367B2 (en) | 2016-11-16 | 2020-06-23 | Amgen Inc. | Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor |
US10736883B2 (en) | 2016-11-16 | 2020-08-11 | Amgen Inc. | Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor |
EP3541805B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-10-14 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists |
EP3541810B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-12-23 | Amgen Inc. | Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor |
US11020395B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-06-01 | Amgen Inc. | Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor |
WO2018093576A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor |
US11400247B2 (en) | 2016-12-22 | 2022-08-02 | Fisher & Paykel Healthcare Limited | Breathing assistance apparatus |
JOP20190245A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-10-15 | Novartis Ag | أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط |
SG11201909879QA (en) | 2017-04-23 | 2019-11-28 | Fisher & Paykel Healthcare Ltd | Breathing assistance apparatus |
US10278957B2 (en) | 2017-09-11 | 2019-05-07 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Opioid agonist peptides and uses thereof |
US11149040B2 (en) | 2017-11-03 | 2021-10-19 | Amgen Inc. | Fused triazole agonists of the APJ receptor |
MA52487A (fr) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj |
CN113227093A (zh) | 2018-11-14 | 2021-08-06 | 阿尔塔万特科学公司 | 结晶螺环化合物、包含该化合物的剂型、用于疾病治疗的方法和再结晶方法 |
ES2957324T3 (es) * | 2019-02-27 | 2024-01-17 | Air Liquide | Dispositivo de suministro de gas con bolsa deformable y sensores de presión diferencial |
CN112007027B (zh) * | 2020-09-14 | 2022-07-15 | 长春金赛药业有限责任公司 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6313222B2 (ja) * | 2012-01-27 | 2018-04-18 | ノバルティス アーゲー | 心不全治療用の合成アペリン模倣物 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0630405T3 (da) | 1992-11-17 | 1999-01-04 | Icos Corp | Hidtil ukendt 7-transmembranreceptor benævnt V28 |
GB2281513B (en) * | 1993-08-31 | 1997-12-03 | Ulco Eng Pty Ltd | Ventilator disconnect alarm |
EP0645119A3 (en) * | 1993-09-27 | 1998-04-15 | Ohmeda Inc. | Disabling apnoea volume software |
US5598838A (en) * | 1995-04-07 | 1997-02-04 | Healthdyne Technologies, Inc. | Pressure support ventilatory assist system |
CA2222830C (en) * | 1996-12-02 | 2004-03-30 | Fisher & Paykel Limited | Humidifier sleep apnea treatment apparatus |
US6555339B1 (en) | 1997-04-14 | 2003-04-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors |
CA2313246A1 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Polypeptide, their production and use |
AU5759399A (en) | 1998-09-25 | 2000-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Peptide derivative |
ATE440857T1 (de) | 1998-10-05 | 2009-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zum eliminieren von n-terminalem methionin |
US7045532B2 (en) | 1999-04-30 | 2006-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | ACE-2 modulating compounds and methods of use thereof |
EP1270585B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Peptide derivative |
WO2001090123A2 (en) | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Haplotypes of the agtrl1 gene |
US6349724B1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-02-26 | Compumedics Sleep Pty. Ltd. | Dual-pressure blower for positive air pressure device |
US7574368B2 (en) * | 2000-12-15 | 2009-08-11 | Ric Investments, Llc | System and method for upgrading a pressure generating system |
CA2453434C (en) | 2001-07-16 | 2009-04-14 | Hk Pharmaceuticals, Inc. | Capture compounds, collections thereof and methods for analyzing the proteome and complex compositions |
US7157035B2 (en) * | 2001-12-14 | 2007-01-02 | Fisher & Paykel Healthcare Limited | Method of forming a respiratory conduit |
TW545624U (en) * | 2002-01-18 | 2003-08-01 | Enermax Technology Corp | Computer environment temperature/rotation speed display and self-adjusted fan speed device |
WO2003063892A1 (fr) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Utilisation d'apeline |
US7086399B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-08 | Fisher & Paykel Healthcare Limited | Apparatus for delivery of humidified gases therapy, associated methods and analysis tools |
US7736646B2 (en) | 2003-03-12 | 2010-06-15 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for modulating angiogenesis with apelin compositions |
US20050152836A1 (en) | 2003-05-22 | 2005-07-14 | Euan Ashley | Diagnostic markers and pharmacological targets in heart failure and related reagents and methods of use thereof |
US7947280B2 (en) | 2003-05-22 | 2011-05-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Apelin and uses thereof |
EP1520861A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-04-06 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Test system for the identification of APJ receptor ligands |
WO2005106493A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled apelin receptor (apj) |
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US20060045880A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Krieg Paul A | Methods for modulating angiogenesis and apoptosis with apelin compositions |
JP2008013436A (ja) | 2004-10-14 | 2008-01-24 | Kanazawa Univ | 血管形成促進剤 |
US20110097710A1 (en) | 2004-10-26 | 2011-04-28 | Macrae Calum A | Methods for detecting atrial fibrillation and related conditions |
US20060159676A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Krieg Paul A | Methods for modulating angiogenesis, lymphangiogenesis, and apoptosis with apelin compositions |
EP2330125A3 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
EP1876448A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-01-09 | DIGILAB BioVisioN GmbH | Method and analytical reagents for identifying therapeutics using biomarkers responsive to thiazolidinediones. |
US7736346B2 (en) | 2005-10-18 | 2010-06-15 | Biocardia, Inc. | Bio-interventional therapeutic treatments for cardiovascular diseases |
US20080031871A1 (en) | 2006-02-21 | 2008-02-07 | Allen Margaret L | Memory and learning impairments associated with disruption of Ephrin receptor A6 (EphA6) gene |
WO2007123233A1 (ja) | 2006-04-25 | 2007-11-01 | Kyushu University, National University Corporation | 動脈硬化性疾患関連遺伝子、およびその利用 |
CA2698824A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of peptide yy, alone or in combination with glucagon-like peptide, for use in medicine |
WO2009033819A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
US20110123534A1 (en) | 2007-12-12 | 2011-05-26 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Novel compounds for modulating neovascularisation and methods of treatment using these compounds |
WO2009075566A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Biomarkers for cardiovascular disease |
NZ592738A (en) | 2008-11-04 | 2013-01-25 | Anchor Therapeutics Inc | APJ receptor compounds attached to a lipophilic tether through a carbonyl linker |
WO2010115874A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment and the diagnosis ofpulmonary arterial hypertension |
EP2496243A2 (en) | 2009-11-04 | 2012-09-12 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Novel compounds for modulating neovascularisation and methods of treatment using these compounds |
US9782454B2 (en) | 2010-04-22 | 2017-10-10 | Longevity Biotech, Inc. | Highly active polypeptides and methods of making and using the same |
TW201138808A (en) | 2010-05-03 | 2011-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Serum albumin binding molecules |
RU2457216C1 (ru) | 2010-12-21 | 2012-07-27 | Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России) | Додекапептиды, обладающие кардиопротекторными свойствами |
CN104254540A (zh) | 2012-01-09 | 2014-12-31 | 安科治疗公司 | Apj受体化合物 |
JP6505692B2 (ja) | 2013-07-25 | 2019-04-24 | ノバルティス アーゲー | 心不全治療のためのジスルフィド環状ポリペプチド |
SG11201600208RA (en) | 2013-07-25 | 2016-02-26 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
AP2016009021A0 (en) | 2013-07-25 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
EP3024846A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Novartis AG | Cyclic apelin derivatives for the treatment of heart failure |
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2018
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
JP6313222B2 (ja) * | 2012-01-27 | 2018-04-18 | ノバルティス アーゲー | 心不全治療用の合成アペリン模倣物 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
CHEMMEDCHEM, vol. 5, no. 8, JPN5015003064, 2 August 2010 (2010-08-02), pages 1247 - 1253 * |
CHEMMEDCHEM, vol. 6, no. 6, JPN5015003065, 6 June 2011 (2011-06-06), pages 1017 - 1023 * |
CHEMMEDCHEM, vol. 7, no. 2, JPN5015003066, 13 December 2011 (2011-12-13), pages 318 - 325 * |
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE, vol. 22, no. 4, JPN5015003063, 1 October 2008 (2008-10-01), pages 547 - 552 * |
RUSSIAN JOURNAL OF BIOORGANIC CHEMISTRY, vol. 38, no. 1, JPN5016008445, 28 January 2012 (2012-01-28), pages 40 - 51 * |
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