JP2018024671A - 眼科用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
項1.
(A)酸性糖類、
(B)カチオン系防腐剤、及び
(C)ユーカリ油を含有する、マルチドーズ型眼科用製剤。
項2.
pHが、6〜8である、項1に記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
項3.
上記(A)成分が、グリチルリチン酸、コンドロイチン硫酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種である、項1又は2に記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
項4.
上記(A)成分の総含有量が、0.01〜1w/v%である、項1〜3のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
項5.
上記(B)成分が、第4級アンモニウム化合物、第4級アンモニウム化合物の塩、ビグアニド化合物、及びビグアニド化合物の塩からなる群より選択される少なくとも1種である、項1〜4のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
項6.
上記(C)成分の含有量が、0.001〜0.1w/v%である、項1〜5のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
項7.
上記(C)成分の含有量が、シネオールとして、0.0007〜0.07w/v%である、項1〜6のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
項8.眼科用製剤が点眼剤である、請求項1〜8のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
項9.
酸性糖類及びカチオン系防腐剤が共存する組成物の為の保存剤であって、ユーカリ油を含有する保存剤。
項10.
酸性糖類及びカチオン系防腐剤を含有する組成物に、ユーカリ油を共存させることによる、組成物の保存効力増強方法。
本発明に用いられる酸性糖類としては、糖骨格、及び、カルボキシル基又はスルホ基などの酸性基を構造のいずれかに有する化合物であれば特に限定はされない。このような酸性糖類としては、グリチルリチン酸の他、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、グリコサミノグリカン等のムコ多糖、又はこれらの塩を使用することができるが、限定はされない。例えば、分子量600以上、好ましくは700以上、更に好ましくは800以上の酸性を示す糖骨格を有するいずれの化合物を使用することもできる。
本発明に用いられるカチオン系防腐剤としては、限定はされないが、第4級アンモニウム化合物及びその塩、並びにビグアニド化合物及びその塩が含まれる。このようなカチオン系防腐剤は、限定はされないが、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリモニウム、塩化ドファニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、臭化ドミフェン等の第4級アンモニウム化合物又はその塩、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニド、アレキシジン等のビグアニド化合物又はその塩が例示される。好ましくは、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニドであり、更に好ましくは、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジンであり、更により好ましくは塩化ベンザルコニウムである。
本発明に用いられるユーカリ油としては、限定はされないが、医薬品又は医薬部外品として通常用いられるユーカリ油が使用できる。ここで、特には、第十六改正日本薬局方に収載のユーカリ油を使用することができる。ここで、第十六改正日本薬局方収載のユーカリ油は、ユーカリノキEucalyptus globulus Labillardiere又はその類縁植物の葉を水蒸気蒸留して得た精油であり、シネオールを70.0%以上含有する。
本発明の眼科用製剤の全量に対して、シネオールとしての含有量は、好ましくは、0.00007w/v%以上であり、より好ましくは、0.00035w/v%以上、さらに好ましくは、0.0007w/v%以上、更により好ましくは、0.0014w/v%以上、特に好ましくは、0.0021w/v%以上、より特に好ましくは、0.0028w/v%以上、最も好ましくは、0.0035w/v%以上である。眼科用製剤の全量に対して、シネオールの含有量は、好ましくは、0.07w/v%以下であり、より好ましくは、0.035w/v%以下、より好ましくは、0.007w/v%以下である。眼科用製剤の全量に対して、(C)成分の総含有量は、シネオールとして、好ましくは、0.00007w/v%〜0.07w/v%、より好ましくは、0.0007w/v%〜0.07w/v%、さらにより好ましくは、0.0014w/v%〜0.035w/v%、最も好ましくは、0.0035w/v%〜0.007w/v%である。
シネオールについては、(A)成分の総含有量1重量部に対して、シネオールが0.00035〜0.7重量部が好ましく、0.0007〜0.35重量部がより好ましく、0.0035〜0.07重量部がよりさらに好ましい。
本発明の眼科用製剤は、(A)成分、(B)成分、及び(C)成分の他に、さらに、抗アレルギー剤を含有していてもよい。本発明の眼科用製剤に配合できる抗アレルギー剤は、限定はされないが、例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、ペミロラスト、塩酸オロパタジン等が挙げられる。
(A)成分の総含有量1重量部に対して、抗アレルギー剤の総含有量が0.005〜100重量部が好ましく、0.05〜50重量部がより好ましく、0.1〜10重量部がよりさらに好ましい。
本発明の眼科用製剤では、(A)成分、(B)成分、及び(C)成分の他に、更に緩衝剤を含有してもよい。本発明の眼科用製剤に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、有機系緩衝剤又は無機系緩衝剤のいずれも使用することができる。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、が好ましい。
抗ヒスタミン剤:塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等。
ビタミン類:フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類:アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム(等量混合物)、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤:イプシロン-アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、等。
収斂剤:亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他:スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン等。
増粘剤:ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーなどの、ビニル系増粘剤、ジェランガム、アルギン酸等。
糖アルコール類:キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
糖類:ブドウ糖など。
等張化剤:亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等。
pH調節剤:塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、等。
安定化剤:ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート(ロンガリット)、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン等。
キレート剤:アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、等。
油類:ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油、スクワラン等の動物油、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
本実施形態に係る眼科用製剤は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤(コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。)又は、洗眼剤(洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。)であることが好ましい。本実施形態に係る眼科用製剤が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人(15歳以上)及び7歳以上の小児の場合、1回1〜2滴、1日4回点眼して用いる方法、1回1〜2滴、2〜3滴、又は1〜3滴、1日5〜6回点眼して用いる方法を例示できる。
本発明の眼科用製剤の製造方法は特には限定されない。例えばユーカリ油を先に非イオン界面活性剤等と予備攪拌した後に、他の成分や精製水を混合することが出来る。
本発明はまた、酸性糖類及びカチオン系防腐剤が共存する組成物の為の保存剤であって、ユーカリ油を含有する保存剤に関する。この時の酸性糖類、カチオン系防腐剤の種類、濃度、及びユーカリ油の濃度、さらには、それぞれの成分比は、マルチドーズ眼科用製剤で述べたものと同じである。
本発明はまた、酸性糖類及びカチオン系防腐剤を含有する組成物に、ユーカリ油を共存させることによる、組成物の保存効力増強方法に関する。この時の酸性糖類、カチオン系防腐剤の種類、濃度、及びユーカリ油の濃度、さらには、それぞれの成分比は、マルチドーズ眼科用製剤で述べたものと同じである。
なお、表における各成分量の単位は、w/v%である。
表1に示す組成の眼科用製剤を常法に従って調製した。この組成物を、0.2μmメンブランフィルターでろ過した後、滅菌済の点眼瓶に充填し、各点眼剤とした(参考試験例1、比較例1、2、実施例1)。なお、使用した原薬は第十六改正日本薬局方適合品、又は、日本薬局方外医薬品規格適合品を用いた。ここで、ユーカリ油は、第十六改正日本薬局方適合品である。調製直後、日本薬局方(第十六改正)に定める保存効力試験法に準じて、点眼剤の防腐性(保存効力)を評価した。
下記表1に記載の処方に従い、眼科用製剤を調製し、0.2μmメンブランフィルターでろ過した後、滅菌済のプラスチック点眼容器(容器本体:PET、ノズル:PE、容量13mL)に充填した各眼科用製剤(参考試験例1、比較例1、2、実施例1)を、60℃の恒温器にて3週間保存した。その後、日本薬局方(第十六改正)に定める保存効力試験法に準じて、上記試験例1.調製直後の保存効力試験と同様の手順に従い、保存効力を評価した。
表2に示す組成の眼科用製剤(点眼剤)を常法に従って調製した。
ユーカリ油は、シネオール含量が、79.8%ものを用いた。
試験例1と同様の手順で試料1mL当たりの生菌数を測定し、Log reductionを算出した。その後、算出した各製剤のLog reductionより、下記の式を用いて、実施例2の比較例3に対する保存効力の向上率を算出した。
={(実施例2のLog reduction−比較例3のLog reduction)/ 比較例3のLog reduction}×100
これらの結果から、(b)塩化ベンザルコニウムの代わりに、グルコン酸クロルヘキシジンを含有する眼科用製剤の保存効力においても、試験例1と同様に(a)グリチルリチン酸二カリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムを配合すると低下する傾向にあったが、(c)ユーカリ油をさらに配合することによって、高い保存効力が得られることがわかる。
下記表3および表4に記載の処方で、点眼剤(製剤例1〜16)が調製され、以下に記載のマルチドーズ型容器に収容される。
尚、下記表3および表4における各成分量の単位は、w/v%である。
Claims (10)
- (A)酸性糖類、
(B)カチオン系防腐剤、及び
(C)ユーカリ油を含有する、マルチドーズ型眼科用製剤。 - pHが、6〜8である、請求項1に記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
- 前記(A)成分が、グリチルリチン酸、コンドロイチン硫酸、およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1又は2に記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
- 前記(A)成分の総含有量が、0.01〜1w/v%である、請求項1〜3のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
- 前記(B)成分が、第4級アンモニウム化合物、第4級アンモニウム化合物の塩、ビグアニド化合物、及びビグアニド化合物の塩からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1〜4のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
- 前記(C)成分の含有量が、0.001〜0.1w/v%である、請求項1〜5のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
- 上記(C)成分の含有量が、シネオールとして、0.0007〜0.07w/v%である、請求項1〜6のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
- 眼科用製剤が点眼剤である、請求項1〜7のいずれか1項記載のマルチドーズ型眼科用製剤。
- 酸性糖類及びカチオン系防腐剤が共存する組成物の為の保存剤であって、ユーカリ油を含有する保存剤。
- 酸性糖類及びカチオン系防腐剤を含有する組成物に、ユーカリ油を共存させることによる、組成物の保存効力増強方法。
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A521 | Request for written amendment filed |
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A02 | Decision of refusal |
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