JP2017538753A - 2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−アミンおよび3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−アミンの化合物のβセクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)
(式中、各基は本明細書に定義されている)
に示す構造を有する2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−アミンおよび3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−アミンの化合物のβセクレターゼ阻害剤に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するプロセス、ならびにアルツハイマー病(AD)、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、加齢黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝障害など、βセクレターゼが関与する障害を防止および処置するための、このような化合物および組成物の使用も対象とする。
(式中、
nは0または1であり、
R1は、水素、C1〜3アルキル、シクロプロピル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルであり、
R2は水素またはフルオロであり、
Lは結合または−NHCO−であり、
Arはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、各々が、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C2〜3アルキニル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシならびにC1〜3アルキルオキシC1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択により置換されている)
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩を対象とする。
一実施形態では、Lは−NH−C(=O)−である。
で示された結合による)、Arは図の平面の上方に突出している(太い楔型
で示された結合による))に関する。R1がメチルである場合、四級炭素原子はS−配置を有する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを指すものとし、「C1〜3アルキル」は、1つ、2つまたは3つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、1−プロピルおよび2−プロピルを指すものとし、「C1〜3アルキルオキシ」は、C1〜3アルキルが上に定義したとおりであるエーテル基を指すものとし、「モノ−およびポリハロC1〜3アルキル」は、1つ、2つ、3つまたは可能な場合それより多いハロ原子(上に定義)で置換されているC1〜3アルキル(上に定義)を指すものとし、「モノ−およびポリハロC1〜3アルキルオキシ」は、モノ−およびポリハロC1〜3アルキルが上に定義したとおりであるエーテル基を指すものとする。
実験手順1
式(I−a)による最終化合物は、反応スキーム(1)に従って、式(II)の中間化合物を式(III)の化合物と反応させることによって調製することができる。反応スキーム(1)は、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばK3PO4などの好適な塩基、例えばCuIなどの銅触媒、および例えば(1R,2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサンなどのジアミンの存在下、例えば反応混合物を180℃で、例えば135分間マイクロ波照射下にて加熱するなどの温熱条件下で行われる反応である。反応スキーム(1)において、変数は全て式(I)に定義されているとおりであり、Wはハロである。
さらに、式(I−a)による最終化合物は、反応スキーム(2)に従って、式(V)の中間化合物を式(IV)の化合物と反応させることによって調製することができる。反応スキーム(2)は、例えばジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばO−(7アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート[HATU、CAS148893−10−1]または4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド[DMTMM、CAS3945−69−5]などの縮合剤の存在下、例えば反応混合物を25℃で、例えば2時間加熱するなどの温熱条件下で行われる反応である。反応スキーム(2)において、変数は全て式(I)に定義されているとおりである。
さらに、式(I−a)による最終化合物は、反応スキーム(3)に従って、式(V)の中間化合物を式(VI)の化合物と反応させることによって調製することができる。反応スキーム(3)は、例えばジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下、室温で2時間行われる反応である。反応スキーム(3)において、変数は全て式(I)に定義されているとおりであり、Yはハロである。
式(I−b)による最終化合物は、反応スキーム(4)に従って、式(II)の中間化合物を式(VII)の化合物と反応させることによって調製することができる。反応スキーム(4)は、例えば1,4−ジオキサン、エタノールなどの好適な反応不活性溶媒中、または例えば1,2−ジメトキシエタン/水/エタノールもしくは1,4−ジオキサン/水などの不活性溶媒の混合物中、例えばK3PO4、NaHCO3またはCs2CO3の各水溶液などの好適な塩基、例えば、[1,1’−bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)[CAS72287−26−4]もしくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはtrans−ビスジシクロヘキシルアミン)パラジウムジアセタート[DAPCy、CAS628339−96−8]などのPd−錯体触媒の存在下、例えば反応混合物を80℃で反応完了まで通常2〜20時間加熱、または例えば反応混合物を130℃で例えば10分間マイクロ波照射下にて加熱するなどの温熱条件下で行われる反応である。反応スキーム(4)において、変数は全て式(I)に定義されているとおりであり、Wはハロである。R3およびR4は水素でもアルキルでもよく、または一緒になって例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価基を形成してもよい。
式(V)および(II)の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム(5)に示す反応工程に従って調製することができる。
A:ブロモからアミンへの変換
B:チオアミドからアミジンへの変換
C:アミドからチオアミドへの変換(加硫)
式(IX)の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム(6)に示す反応工程に従って調製することができる。
D:スルフィニル基の除去および分子内ラクタム化
E:グリニャール付加
F:マイケル付加
G:スルホニルイミノ形成
式(XIV)の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム(7)に示す反応工程に従って調製することができる。
B:チオアミドからアミジンへの変換
C:アミドからチオアミドへの変換(加硫)
式(XVII)の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム(8)に示す反応工程に従って調製することができる。
B:チオアミドからアミジンへの変換
C:アミドからチオアミドへの変換(加硫)
G:ニトロからアミノへの還元
H:ニトロ化
式(XXII)の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム(9)に示す反応工程に従って調製することができる。
I:メシラートからメチルへの変換
J:アルコールからメシラートへの変換
K:エステルからアルコールへの還元
L:マイケル付加および分子内ラクタム化
代替として、式(XVII)の中間化合物は、下記の反応スキーム(10)に示す反応工程に従って調製することができる。
G:ニトロからアミノへの還元
H:ニトロ化
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物はBACEを阻害し、したがって、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、ボクサー認知症、βアミロイドに伴う認知症ならびに加齢性のおよび加齢黄斑変性、2型糖尿病ならびに他の代謝障害の処置または防止に有用であり得る。
本発明はまた、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに伴う認知症ならびに加齢黄斑変性、2型糖尿病ならびに他の代謝障害などの、βセクレターゼの阻害が有益である疾患を防止または処置するための組成物も提供する。治療有効量の式(I)による化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む前記組成物。
以下で、「m.p.」という用語は融点を意味し、「min」は分を意味し、「aq.」は水溶液を意味し、「r.m.」は反応混合物を意味し、「r.t.」は室温を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「MeCN」はアセトニトリルを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「rac」はラセミを意味し、「sat.」は飽和を意味し、「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「SFC−MS」は超臨界流体クロマトグラフィー/質量分析法を意味し、「LC−MS」は液体クロマトグラフィー/質量分析法を意味し、「GCMS」はガスクロマトグラフィー/質量分析法を意味し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「RP」は逆相を意味し、「UPLC」は超高速液体クロマトグラフィーを意味し、「Rt」は保持時間(単位は分)を意味し、「[M+H]+」は化合物のプロトン付加質量の遊離塩基を意味し、「DMTMM」は4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「NMR」は核磁気共鳴を意味し、「LDA」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「NH4Cl」は塩化アンモニウムを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「NaHCO3」は炭酸水素アンモニウムを意味し、「HCl」は塩酸を意味し、「P2S5」は五硫化リンを意味し、「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「CO2」は二酸化炭素を意味し、「iPrNH2」はイソプロピルアミンを意味し、「NH4HCO3」はアンモニウムヒドロゲノカルボナート(ammonium hydrogenocarbonate)を意味し、「iPrOH」はイソプロパノールを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「wt」は重量を意味する。
実施例A1
中間体1の調製。
チタン(IV)イソプロポキシド(65g、286mmol)を、3−ブロモアセトフェノン[(CAS2142−63−4)、30g、150mmol]と(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(21.9g、181mmol)とのTHF(600mL)中撹拌混合物に添加した。この混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾液をEtOAc(3×)で抽出した。まとめた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 100/0〜75/25)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体1(38g、収率79%)を黄色油状物として得た。
中間体2の調製。
中間体1(20.6g、68mmol)とエチル(2E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノアート(10.2mL、68mmol)とをTHF(950mL)に溶解し、窒素下で−30℃まで冷却した。温度を−30℃に維持しながら、カリウムtert−ブトキシド(15.3g、136mmol)を添加した。1時間後、NH4Cl飽和水溶液(110mL)を使用して反応を停止し、混合物を室温まで加温した。この混合物をDCM(3×)で抽出し、塩水(2×)で洗浄した。まとめた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 100/0〜80/20)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体2(15.77g、収率46%)を得た。
中間体3の調製。
三フッ化ホウ素エーテラート(17.6mL、67mmol)を、中間体2(15.8g、33.5mmol)のTHF(327mL)中撹拌溶液に、窒素下にて−78℃で滴加した。5分後、臭化メチルマグネシウム(1.4M、120mL、167.6mmol)を添加し、この混合物を−78℃で30分間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(120mL)で反応を停止し、混合物をDCM(3×)で抽出した。まとめた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 90/10〜60/40)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体3(8.23g、収率50%)を得た。
中間体4の調製。
HCl(4Mジオキサン溶液、32mL、128mmol)を中間体3(8.23g、14.2mmol)にゆっくり添加し、この混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をDCM(100mL)に溶解した。pH8になるまでNaHCO3飽和水溶液を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。この混合物をDCM(3×)で抽出し、まとめた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 100/0〜45/55)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体4(5.26g、収率93%)をジアステレオマーの混合物として得た。
中間体5の調製。
P2S5(2.92g、13.14mmol)を、中間体4(5.26g、13.14mmol)のTHF(50mL)溶液に室温で添加した。この混合物を60℃で45分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濾別し、有機溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM)で精製した。所望の画分を回収し、真空蒸発させて、中間体5(3.94g、収率85%)をジアステレオマーの混合物(3:1)として得た。
中間体6の調製。
中間体5(1.67g、4.74mmol)をアンモニアの7N MeOH(153mL)溶液に溶解し、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/0〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体6(1.46g、収率92%、ジアステレオマーの混合物)を帯褐色油状物として得た。
中間体7の調製。
中間体6(1g、2.98mmol)を、DMSO(43mL)中で、アジ化ナトリウム(0.485g、7.46mmol)、ヨウ化銅(0.71g、5.22mmol)および炭酸ナトリウム(0.632g、5.97mmol)と組み合わせ、この反応生成物を脱気した。その後、N,N’−ジメチルエチレン−ジアミン(0.56mL、5.22mmol)を添加し、この混合物を、反応が完了するまで110℃で加熱した。反応混合物を冷却し、DCMを添加した。有機層をアンモニア水溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/0〜80/20)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体7(0.271g、収率31%、ジアステレオマーの混合物)を得た。
中間体8の調製。
チタン(IV)イソプロポキシド(126g、552.99mmol)を、5−ブロモ−2−フルオロアセトフェノン[(CAS198477−89−3)、120g、552.99mmol]と(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(67g、552.99mmol)とのTHF(600mL)中撹拌混合物に添加した。この混合物を80℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾液をEtOAc(3×)で抽出した。まとめた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:石油エーテル/EtOAc 51/0〜50/1)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体8(100g、収率57%)を得た。
中間体9の調製。
中間体8(100g、312.5mmol)とエチル(2E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノアート(53g、312.5mmol)とをTHF(500mL)に溶解し、窒素下で−78℃まで冷却した。温度を−78℃に維持しながらLDA溶液(625mL、312.5mmol)を添加した。十分に転換してから、NH4Cl飽和水溶液(300mL)を使用して反応を停止し、混合物を室温まで加温した。混合物をDCM(3×)で抽出し、塩水(2×)で洗浄した。まとめた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、中間体9(100g、収率81%)を得、これをそのまま次の反応に使用した。
中間体10の調製。
中間体3の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体10を調製した。中間体9(120g、245.9mmol)から出発して中間体10を得、これをそのまま次の工程に使用した(100g、収率80%)。
中間体11の調製。
中間体4の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体11を調製した。中間体10(100g、198.4mmol)から出発して中間体11を得た(8.1g、収率12%)。
中間体12の調製。
中間体5の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体12を調製した。中間体11(8g、18.98mmol)から出発して中間体12を白色粉末として得た(5.53g、収率79%)。
中間体13の調製。
中間体12(5.53g、14.94mmol)をアンモニアの7N MeOH(482mL)溶液に溶解し、反応混合物を90℃で16時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をアンモニアの7N MeOH溶液(482mL)に再溶解し、反応混合物を90℃で、十分に転換するまでさらに24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/0〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体13(5.073g、収率96%)を帯褐色油状物として得た。
中間体14の調製。
中間体7の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体14を調製した。中間体13(5.073g、14.37mmol)から出発して中間体14を淡褐色油状物として得た。
中間体15の調製。
塩化チオニル(19.9mL、274.14mmol)を、2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)酢酸(CAS:318269−93−1、20g、80.63mmol)のEtOH(264mL)中混合物に0℃で添加した。この混合物を16時間還流し、次いで揮発分を真空留去し、粗生成物をNaHCO3飽和水溶液で希釈した。生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体15(14.22g、64%)を黄色油状物として得た。
中間体16の調製。
NaH(鉱油中60%の分散体、6.08g、152.06mmol)を、0℃に冷却した中間体15(13g、47.08mmol)のTHF(310mL)溶液に添加した。20分間撹拌してから、4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(24.7mL、164.79mmol)を滴加し、この混合物を2時間撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空留去して黄色固体を得、さらにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc 100/0〜60/40)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体16(13.4g、71%、ラセミ混合物)を黄色固体として得た。
中間体17の調製。
水素化ホウ素ナトリウム(7.127g、188.37mmol)を、中間体16(15g、37.674mmol)のTHF(344mL)と水(26mL)との混合溶液(0℃に冷却)に、いくつかに分けて添加した。この混合物を5時間撹拌し、次いで、これをNH4Cl飽和水溶液で希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 100/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体17(11.66g、87%、ラセミ混合物)を白色固体として得た。
中間体18の調製。
メタンスルホニルクロリド(0.26mL、3.37mmol)とトリエチルアミン(0.47mL、3.37mmol)とを、中間体17(400mg、1.12mmol)のDCM(10mL)溶液(0℃に冷却)に添加し、この混合物を2時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、水性層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗製物をDMF(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(128mg、3.37mmol)を添加した。この混合物を70℃で4時間加熱した。混合物を水で希釈し、水性層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 50/50〜0/100)で精製して、中間体18(220mg、収率58%、ラセミ混合物)を固体(融点166〜168℃)として得た。
中間体19の調製。
P2S5(89mg、0.40mmol)を中間体18(170mg、0.50mmol)のTHF(5mL)溶液に添加し、この混合物を50℃で2時間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をアンモニアの7M MeOH(1mL)溶液に溶解し、32%アンモニア水溶液(2.5mL)を添加した。この混合物をマイクロ波照射下にて120℃で1時間加熱し、次いで、これを水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:EtOAc/ヘキサン/アンモニアの7M MeOH溶液30/90/10)で精製して、中間体19(105mg、収率62%、ラセミ混合物)を固体(融点110〜112℃)として得た。
中間体20の調製。
塩化チオニル(1.27mL、17.4mmol)を、2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)酢酸[(CAS84145−28−8)、2.26g、13.37mmol]のMeOH(45mL)懸濁液に滴加し、この混合物を18時間還流した。次いで、混合物を真空濃縮し、粗生成物をDCM(45mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(3.72mL、26.7mmol)を添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物をEt2Oに懸濁させ、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮して、中間体20(2.35g、収率96%、ラセミ混合物)を得た。
中間体21および中間体22の調製。
水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.31g、32.75mmol)を、中間体20(2g、10.92mmol)のTHF(109mL)溶液(0℃に冷却)に添加した。20分間撹拌してから、エチル(2E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノアート(5.71mL、38.22mmol)を滴加し、この混合物を6時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水性層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 50/50)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体21(1.36g、収率39%、ラセミ混合物)および中間体22(765mg、収率23%、ラセミ混合物)を、両者とも白色固体として得た(中間体21、融点161〜163℃;中間体22、融点182〜184℃)。
中間体23の調製。
水素化ホウ素ナトリウム(340mg、9.0mmol)を、中間体22(550mg、1.80mmol)のTHF:水(18:1.5mL)混合溶液(0℃に冷却)にいくつかに分けて添加し、この混合物を2時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、水性層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 70/30)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体23(490mg、収率98%、ラセミ混合物)を固体(融点170〜172℃)として得た。
中間体24の調製。
メタンスルホニルクロリド(0.39mL、5.1mmol)とトリエチルアミン(0.71mL、5.1mmol)とを、中間体23(470mg、1.69mmol)のDCM(17mL)溶液(0℃に冷却)に添加し、この混合物を2時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、水性層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗製物をDMF(17mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(192mg、5.07mmol)を添加し、この混合物を70℃で4時間加熱した。混合物を水で希釈し、水性層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 50/50〜100/0)で精製して、中間体24(322mg、収率73%、ラセミ混合物)を固体(融点179〜181℃)として得た。
中間体25の調製。
硝酸(発煙90%、0.2mL)を中間体24(500mg、1.91mmol)の硫酸(3.8mL)溶液に添加し、この混合物を2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水で希釈し、水性層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:ヘプタン/EtOAc 50/50〜100/0)で精製して、中間体25(520mg、収率89%、ラセミ混合物)を固体(融点230〜232℃)として得た。
中間体26の調製。
パラジウム担持炭素(10%wt/wt、90mg、50mol%)を中間体25(520mg、1.70mmol)のMeOH(34mL)溶液に添加した。この混合物を水素雰囲気(1atm)下で終夜撹拌し、次いで珪藻土で濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:MeOH/EtOAc)で精製して、中間体26(450mg、収率96%、ラセミ混合物)を固体(融点134〜136℃)として得た。
中間体27の調製。
P2S5(290mg、1.3mmol)を中間体26(450mg、1.63mmol)のTHF(16mL)溶液に添加し、この混合物を50℃で2時間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をアンモニアの7M MeOH(3.2mL)溶液に溶解し、32%アンモニア水溶液(8mL)を添加し、この混合物をマイクロ波照射下にて120℃で1時間加熱した。次いで混合物を水で希釈し、DCM(33×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:EtOAc/アンモニアの7M MeOH溶液90/10)で精製して、中間体27(188mg、収率42%、ラセミ混合物)を固体(融点130〜132℃)として得た。
実施例B1
化合物1:(4R,6S)−6−メチル−6−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−アミン、および化合物2:(4S,6S)−6−メチル−6−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−アミンの調製。
中間体6(0.284g、0.847mmol)と、5−ピリミジニルボロン酸(0.157g、1.271mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.147g、0.127mmol)とを、1,4−ジオキサン(12mL)とNaHCO3水溶液(飽和水溶液、1.5mL)との混合液に溶解した。得られた混合物に窒素を通気し、次いで80℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/0〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。次いでこの残渣を、分取SFCにより、Chiralpak(登録商標)AD Daicel(20×250mm;移動相:CO2、0.2%iPrNH2を含むMeOH)で精製し、化合物1(0.082g、収率29%)および別の画分を得、後者をさらに分取HPLC(RP Vydac Denali C18−10μM 200g、5cm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、MeCN)で精製して、化合物2(5mg、収率2%)を得た。
化合物3:N−{3−[(2S,4R)−6−アミノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェニル}−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、および化合物4:N−{3−[(2S,4S)−6−アミノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェニル}−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミドの調製
5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(0.064g、0.417mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、DMTMM(0.147g、0.5mmol)を添加した。この混合物を5分間撹拌してから、中間体7(0.113g、0.417mmol)のMeOH(5mL)溶液を0℃で添加し、この混合物をさらに4時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/0〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。次いでこの残渣を、分取SFCにより、Chiralpak(登録商標)OD Daicel(20×250mm;移動相:CO2、0.2%iPrNH2を含むMeOH)で精製し、化合物3(38mg、収率22%)および化合物4(14mg、収率8%)を得た。
化合物5:N−[3−[(2S,4R)−6−アミノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピリジン−2−イル]フェニル]−5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボキサミド、および化合物6:N−[3−[(2S,4S)−6−アミノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピリジン−2−イル]フェニル]−5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボキサミドの調製
化合物2および化合物3の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸から出発して粗製混合物を得、さらに分取SFCにより、Chiralcel(登録商標)OD Daicel(20×250mm;移動相:CO2、0.2%iPrNH2を含むMeOH)で精製して、化合物5(30mg、収率19%)および化合物6(10mg、収率6%)を得た。
化合物7:N−[3−[(2S,4R)−6−アミノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピリジン−2−イル]フェニル]−5−シアノ−ピリジン−2−カルボキサミド、および化合物8:N−[3−[(2S,4S)−6−アミノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピリジン−2−イル]フェニル]−5−シアノ−ピリジン−2−カルボキサミドの調製
化合物2および化合物3の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、5−シアノ−2−カルボン酸から出発して粗製混合物を得、さらに最初に分取HPLCにより、RP Vydac Denali C18(10μM 200g、5cm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、MeCN)で、次に分取SFCにより、Chiralcel(登録商標)OD Daicel(20×250mm;移動相:CO2、0.2%iPrNH2を含むMeOH)で精製して、化合物5(30mg、収率19%)および化合物6(10mg、収率6%)を得た。
化合物9:N−{3−[(2S,4R)−6−アミノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピリジン−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミドの調製
5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(0.157g、1.02mmol)をMeOH(30mL)に溶解し、DMTMM(0.299g、1.02mmol)を添加した。この混合物を5分間撹拌してから、中間体14(0.28g、0.968mmol)のMeOH(10mL)溶液を0℃で添加し、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/0〜92/8)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。ヘプタンで処理して白色沈殿物を得、これを終夜乾燥して(真空オーブン、50℃)、化合物9(0.248g、収率60%)を得た。
化合物14:(±)−(2S*,3R*)−2−(4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−アミンの調製。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16mg、0.014mmol)と5−ピリミジニルボロン酸(35mg、0.28mmol)とを、ラセミ−中間体19(48mg、0.14mmol)のNaHCO3飽和水溶液とジオキサン(2.8:2.4mL)との混合溶液に添加し、この混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/0〜85/15)で精製して、化合物14(33mg、収率69%、ラセミ混合物、cis)を得た。
化合物15:(±)−N−(3−((2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、化合物19:N−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミド、および化合物20:N−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミドの調製
5−クロロピコリン酸(29mg、0.18mmol)を、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(64mg、0.22mmol)のMeOH(3.2mL)溶液に室温で添加した。5分撹拌してから、ラセミ−中間体27のMeOH(3.2mL)溶液を0℃で添加し、この混合物を16時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/10〜95/5)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、化合物15(28mg、収率37%、ラセミ混合物)を白色固体として得、さらにキラルSFCにより、Chiralcel(登録商標)OD−H(20×250mm;移動相:CO260%、0.3%iPrNH2を含むEtOH40%)で精製して、化合物19(13mg、収率9%)および化合物20(14mg、収率9%)を得た。
化合物16:
(±)−N−[3−[(2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−2−メチル−オキサゾール−4−カルボキサミド、化合物35:N−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−2−メチル−オキサゾール−4−カルボキサミド、および化合物36:N−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−2−メチル−オキサゾール−4−カルボキサミドの調製
化合物15の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸から出発し、分取HPLCにより、C18 Xbridge(30×100mm、5μm;移動相:NH4CO3Hの10mM pH9水溶液74%、MeCN26%からNH4CO3Hの10mM pH9水溶液58%、MeCN42%への勾配)で精製した後に、化合物16(70mg、収率28%)を得た。引き続きキラルSFCにより、Chiralpak(登録商標)AD−H Daicel(20×250mm、5μm;移動相:CO280%、0.3%iPrNH2を含むiPrOH20%)で分離して、化合物35(24mg、収率10%)および化合物36(29mg、収率12%)を得た。
化合物17:(±)−N−[3−[(2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミド、化合物27:N−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミド、および化合物34:N−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミドの調製
化合物15の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸から出発して化合物17(96mg、収率36%)を得、さらにキラルSFCにより、Chiralcel(登録商標)OD−H Daicel(20×250mm、5μm;移動相:CO260%、0.3%iPrNH2を含むEtOH40%)で精製して、化合物27(30mg、収率11%)および化合物34(34mg、収率13%)を得た。
化合物18:(±)−N−[3−[(2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−シアノ−ピリジン−2−カルボキサミド、化合物25:N−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−シアノ−ピリジン−2−カルボキサミド、および化合物26:N−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−シアノ−ピリジン−2−カルボキサミドの調製
化合物15の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、5−シアノ−2−カルボン酸から出発し、分取HPLCにより、C18 Xbridge(30×100mm、5μm;移動相;NH4CO3Hの10mM pH9水溶液74%、MeCN26%からNH4CO3Hの10mM pH9水溶液58%、MeCN42%ヘの勾配)で精製した後に、化合物18(80mg、収率30%)を得た。引き続きキラルSFCにより、Chiralcel(登録商標)OD−H(20×250mm、5μm;移動相:CO260%、0.3%iPrNH2を含むEtOH40%)で分離して、化合物25(30mg、収率11%)および化合物26(28mg、収率11%)を得た。
化合物21:(±)−N−[3−[(2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−3−メトキシ−ピリジン−2−アミン、化合物37:N−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−3−メトキシ−ピリジン−2−アミン、および化合物28:N−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−3−メトキシ−ピリジン−2−アミンの調製
中間体27(200mg、0.727mmol)をiPrOH(8.8mL)に溶解した。次に2−ブロモ−3−メトキシピリジン(273mg、1.45mmol)を添加し、次いでH2SO4(0.19mL、3.6mmol)を添加した。反応混合物を80℃で7日間撹拌し、次いで室温まで冷却し、DCMおよびNaHCO3飽和溶液を添加した。生成物を抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液:DCM/アンモニアの7M MeOH溶液100/0〜92/8)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して黄色固体を得、さらにRP HPLCにより、C18 XBridge(30×100mm 5μm;移動相:NH4CO3Hの10mM pH9水溶液67%、MeCN33%からNH4CO3Hの10mM pH9水溶液50%、MeCN50%への勾配)で精製して、化合物21(135mg、49%)を白色固体として得た。さらにキラルSFCにより、Chiralpak(登録商標)AD−H(5μm 250×20mm;移動相:CO280%、0.3%iPrNH2を含むEtOH20%)で分離して、化合物37(49mg、18%)および化合物28(51mg、18%)を得た。
化合物22:(±)−2−[3−[(2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−アニリノ]ピリジン−3−カルボニトリル、化合物38:2−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−アニリノ]ピリジン−3−カルボニトリル、および化合物39:2−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−アニリノ]ピリジン−3−カルボニトリルの調製
化合物21の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、2−クロロニコチノニトリルから出発し、RP HPLCにより、C18 XBridge(30×100mm 5μm;移動相:NH4CO3Hの10mM pH9水溶液67%、MeCN33%からNH4CO3Hの10mM pH9水溶液50%、MeCN50%への勾配)で精製した後に、化合物22(27mg、収率10%)を得た。さらにキラルSFCにより、Chiralcel(登録商標)OD−H(5μm 250×20mm;移動相:CO270%、0.3%iPrNH2を含むEtOH30%)で分離して2つの画分を得、その各々をさらにRP HPLCにより、C18 XBridge(30×150mm;移動相:NH4CO3Hの0.5%水溶液90%、MeCN10%からNH4CO3Hの0.5%水溶液0%、MeCN100%への勾配)で精製した。化合物38(7mg、収率3%)および化合物39(8mg、収率3%)を得た。
化合物23:(±)−N−[3−[(2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−(2−メトキシエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、化合物29:N−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−(2−メトキシエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、および化合物30:N−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−(2−メトキシエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドの調製
化合物15の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、5−(2−メトキシエトキシ)−2−ピラジンカルボン酸から出発し、RP HPLCにより、C18 XBridge(30×100mm 5μm;移動相:NH4CO3Hの10mM pH9水溶液74%、MeCN26%からNH4CO3Hの10mM pH9水溶液58%、MeCN42%ヘの勾配)で精製した後に、化合物23(150mg、収率18%)を得た。さらに、最初にアキラルSFCにより、CYANO(6μm 150×21.2mm;移動相:CO280%、0.3% iPrNH2を含むiPrOH20%)で、次にキラルSFCにより、Chiralcel(登録商標)OD−H(5μm 250×20mm;移動相:CO270%、0.3% iPrNH2を含むEtOH30%)で分離して、化合物29(27mg、収率3%)および化合物30(29mg、収率4%)を得た。
化合物24:(±)−N−[3−[(2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、化合物31:N−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、および化合物32:N−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドの調製
化合物15の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボン酸から出発し、RP HPLCにより、C18 XBridge(30×100mm 5μm;移動相:NH4CO3Hの10mM pH9水溶液67%、MeCN33%からNH4CO3Hの10mM pH9水溶液50%、MeCN50%ヘの勾配)で精製した後に、化合物24(27mg、収率18%)を得た。さらにキラルSFCにより、Chiralcel(登録商標)OD−H(5μm 250×20mm;移動相:CO270%、0.3% iPrNH2を含むEtOH30%)で分離して、化合物31(9mg、収率6%)および化合物32(10mg、収率6%)を得た。
化合物40:(±)−N−[3−[(2S*,3R*)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボキサミド、化合物33:N−[3−[(2R,3S)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボキサミド、および化合物41:N−[3−[(2S,3R)−5−アミノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピロール−2−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボキサミドの調製
化合物15の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボン酸から出発し、RP HPLCにより、C18 XBridge(30×100mm 5μm;移動相:NH4CO3Hの10mM pH9水溶液67%、MeCN33%からNH4CO3Hの10mM pH9水溶液50%、MeCN50%ヘの勾配)で精製した後に、化合物40(140mg、収率21%)を得た。さらにキラルSFCにより、Chiralcel(登録商標)OD−H(5μm 250×20mm;移動相:CO260%、0.3%iPrNH2を含むEtOH40%)で分離して、化合物33(54mg、収率8%)および化合物41(57mg、収率8%)を得た。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析法)
LCMS一般手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照)。
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
旋光度は、ナトリウムランプを備えるPerkin−Elmer341旋光計で測定し、次のように報告した。[α]°(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)である。使用した光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することができる。旋光度の符号(+または−)は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後に括弧内で常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであると想定される)。
SFC−MS法の一般手順A
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)およびモディファイヤを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、室温から80℃までカラムを加熱するための切替弁を備えたカラムオーブン、400barまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析用超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行った。カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
一般手順Aに加えて:SFCでのキラル分離を、CHIRALCEL OD−Hカラム(4.6×250mm)にて、030℃、流速3.0ml/分で行った。移動相は、CO2、25%MeOH(0.2%iPrNH2を含有)で18分保持、15〜50%MeOH(0.2%iPrNH2を含有)で4.10分保持とする。
一般手順Aに加えて:SFCでのキラル分離を、CHIRALCEL OD−Hカラム(4.6×250mm)にて、030℃、流速3.0ml/分で行った。移動相はCO2、35%MeOH(0.2%iPrNH2を含有)で15分保持とする。
いくつかの化合物について、1H NMRスペクトルを、300MHz Ultrashieldマグネットを備えているBruker Avance III、400MHzで運転するBruker DPX−400分光器、500MHzで運転するBruker Avance I、360MHzで運転するBruker DPX−360、または600MHzで運転するBruker Avance 600分光器にて、クロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として用いて記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で報告されている。
本発明で提供される化合物は、β部位APP−切断酵素1(BACE1)の阻害剤である。アスパラギン酸プロテアーゼであるBACE1の阻害は、アルツハイマー病(AD)の処置に適していると考えられている。β−アミロイド前駆体タンパク質(APP)からのβ−アミロイドペプチド(Aβ)の産生および蓄積は、ADの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられている。Aβは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)から、AβドメインのN末端側およびC末端側を、それぞれβセクレターゼおよびγセクレターゼで順次切断することにより産生される。
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ(FRET)に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)βセクレターゼ切断部位の‘Swedish’Lys−Met/Asn−Leu変異を含有する、APP由来の13アミノ酸ペプチドである。この基質は2つのフルオロフォアも含有し:(7−メトキシクマリン−4−イル)酢酸(Mca)は320nmの励起波長と405nmの発光とを有する蛍光ドナーであり、2,4−ジニトロフェニル(Dnp)は専有の(proprietary)消光剤アクセプターである。これら2つの基の間の距離は、光励起すると、共鳴エネルギー移動を通して、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。BACE1に切断されると、フルオロフォアMcaが消光基Dnpから分離され、ドナーの十分な蛍光収率が回復される。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
簡潔に述べると、384−ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下にて、インキュベーション緩衝液(40mMクエン酸緩衝液pH5.0、0.04%PEG、4%DMSO)中で、10μM基質とともに、最終濃度1μg/mLの組換えBACE1タンパク質を室温で120分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、T=0およびT=120で、蛍光測定(励起320nmおよび発光405nm)によって直接測定する。結果は、T120とT0との間の差としてRFU(相対蛍光単位)で表す。
=低対照:酵素を用いない反応
HC=高対照値の中央値
=高対照:酵素を用いた反応
%効果=100−[(試料−LC)/(HC−LC)*100]
%対照=(試料/HC)*100
%対照min=(試料−LC)/(HC−LC)*100
簡潔に述べると、384ウェル方式において、化合物またはDMSOの存在下にて、インキュベーション緩衝液(50mMクエン酸緩衝液pH5.0、0.05%PEG)中で、20μM基質とともに、最終濃度0.04μg/mLの組換えBACE1タンパク質を室温で450分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、様々なインキュベーション時間(0、30、60、90、120および450分)で、蛍光測定(励起320nmおよび発光405nm)によって直接測定する。全ての実験に対して、時間曲線(0分〜120分の間、30分毎)を使用して、高対照の最小基底シグナルが見出される時間を決定する。この時点(Tx)のシグナルを、450分時点のシグナルから減算するために使用する。結果は、T450とTxとの間の差としてRFUで表す。
=低対照:酵素を用いない反応
HC=高対照値の中央値
=高対照:酵素を用いた反応
%効果=100−[(試料−LC)/(HC−LC)*100]
%対照=(試料/HC)*100
%対照min=(試料−LC)/(HC−LC)*100
2つのαLisaアッセイにおいて、全Aβレベルと、産生され、ヒト神経芽細胞腫SKNBE2細胞の培地中に分泌されるAβ1−42のレベルとを定量する。このアッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質(hAPP695)を発現するヒト神経芽細胞腫SKNBE2に基づいている。本化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、18時間インキュベートし、次いでAβ1−42および全Aβの測定を行う。全AβおよびAβ1−42は、サンドイッチαLisaにより測定する。αLisaは、全AβおよびAβ1−42をそれぞれ検出するために、ストレプトアビジンで被覆したビーズに結合させたビオチン化抗体AbN/25、および抗体Ab4G8またはcAb42/26の複合アクセプタービーズを使用するサンドイッチアッセイである。全AβまたはAβ1−42の存在下で、ビーズは極めて接近する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、それによりアクセプタービーズで一連のエネルギー移動が起こり、その結果、発光が生じる。発光は1時間のインキュベーション後に測定する(励起650nmおよび発光615nm)。
=低対照:αLisaにおいて、化合物なし、ビオチン化Abなしでプレインキュベートした細胞
HC=高対照値の中央値
=高対照:化合物なしでプレインキュベートした細胞
%効果=100−[(試料−LC)/(HC−LC)*100]
%対照=(試料/HC)*100
%対照min=(試料−LC)/(HC−LC)*100
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ(FRET)に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)βセクレターゼ切断部位の‘Swedish’Lys−Met/Asn−Leu変異を含有する。この基質は2つのフルオロフォアも含有し:(7−メトキシクマリン−4−イル)酢酸(Mca)は320nmの励起波長と405nmの発光とを有する蛍光ドナーであり、2,4−ジニトロフェニル(Dnp)は専有の消光剤アクセプターである。これら2つの基の間の距離は、光励起すると、共鳴エネルギー移動を通して、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。βセクレターゼに切断されると、フルオロフォアMcaが消光基Dnpから分離され、ドナーの十分な蛍光収率が回復される。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
=低対照:酵素を用いない反応
HC=高対照値の中央値
=高対照:酵素を用いた反応
%効果=100−[(試料−LC)/(HC−LC)*100]
%対照=(試料/HC)*100
%対照min=(試料−LC)/(HC−LC)*100
Claims (15)
- 式(I)
(式中、
nは0または1であり、
R1は、水素、C1〜3アルキル、シクロプロピル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルであり、
R2は水素またはフルオロであり、
Lは結合または−NHCO−であり、
Arはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されているフェニルであり、
ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、各々が、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C2〜3アルキニル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシならびにC1〜3アルキルオキシC1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択により置換されている)
の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性体型、またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - R1がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Lが−NH−C(=O)−である、請求項1に記載の化合物。
- Arが、1つもしくは2つのハロ原子またはC1〜3アルキルオキシで置換されているピリジニルまたはピラジニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2が水素であり、
Lが−NH−C(=O)−であり、Arが、1つもしくは2つのハロ原子またはC1〜3アルキルオキシで置換されているピリジニルまたはピラジニルである、請求項1に記載の化合物。 - R1がメチルであり、R2が水素であり、
Lが−NH−C(=O)−であり、Arが5−メトキシピラジン−2−イル、5−ブロモ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルまたは5−シアノ−ピリジン−2−イルである、請求項1に記載の化合物。 - R2がフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、式1の化合物。
- R1がメチルであり、R2がフルオロであり、nが1であり、
Lが−NH−C(=O)−であり、Arが5−メトキシピラジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルまたは1−ジフルオロメチル−ピラゾール−3−イルである、請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を治療有効量の請求項1に記載の化合物と混合するステップを含む、医薬組成物を調製するプロセス。
- アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、加齢黄斑変性、2型糖尿病または代謝障害の、処置、防止または予防に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、加齢黄斑変性、2型糖尿病および代謝障害からなる群から選択される障害を処置する方法であって、前記方法を必要とする対象に、治療有効量の請求項1に記載の化合物または請求項11に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- β部位アミロイド切断酵素の活性を調整する方法であって、前記方法を必要とする対象に、治療有効量の請求項1に記載の化合物または請求項11に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
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