JP2017537094A - 酸化脂質およびその使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、酸化脂質およびこれを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、本発明の酸化脂質の作製方法、および、本発明の酸化脂質を含む、線維症または炎症性の疾患もしくは障害を治療または予防する方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、その一部の実施形態において、酸化脂質化合物およびこれを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、かかる化合物および組成物の作製方法、ならびに線維症または炎症性の疾患もしくは障害をかかる化合物および組成物で治療または予防する方法に関する。
発明の背景
線維症は、典型的には炎症または損傷の結果としての器官または組織内における過剰な線維性結合組織の形成である。線維症には、線維性組織の過剰な蓄積の病的状態ならびに治癒における結合組織の蓄積過程が包含される。線維症と瘢痕形成過程は、どちらも、結合組織に存在する刺激された細胞（例えば、線維芽細胞）、例えばコラーゲンおよびグリコサミノグリカンが関与しているという点で類似している。
線維症は、過度な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の蓄積によって不可逆的な組織の損傷および不全または適正な器官機能の乱れに至る慢性疾患に応答した瘢痕形成過程とみなされ得る。線維症の病理生理学は一般的には、具体的な罹病器官または組織、例えば、肺、腎臓、肝臓、心臓および皮膚との関連において研究されている。代謝恒常性の低下および慢性的な軽度の炎症は線維症の病因の一因となり得る。線維形成は動的過程であり、４つの期：ｉ）器官／組織の傷害による起始；ｉｉ）炎症およびエフェクター細胞の活性化；ｉｉｉ）ＥＣＭの合成強化；ならびにｉｖ）終末器官不全への進行を伴うＥＣＭの蓄積で起こる。
線維症は、体内の多くの組織で起こり得る。例としては、肺線維症（肺）、特発性肺線維症（肺）、嚢胞性線維症（肺）、進行性塊状線維症（肺）、肝線維症、肝硬変（肝臓）、脂肪性肝炎（脂肪性肝疾患）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心内膜心筋線維症（心臓）、心筋梗塞（心臓）、心房性線維症（心臓）、縦隔（ｍｅｄａｓｔｉｎａｌ）線維症（縦隔の軟部組織）、骨髄線維症（骨髄）、後腹膜線維症（後腹膜の軟部組織）、腎性全身性線維症（皮膚）、ケロイド（皮膚）、クローン病（腸）、強皮症／全身性硬化症（皮膚、肺）、関節線維症（膝、肩、他の関節）、ペイロニー病（陰茎）、デュピュイトラン拘縮（手、指）、癒着性関節包炎（肩）、腎線維症および巣状分節性糸球体硬化症（腎臓）が挙げられる。
インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームの主な合併症の１つは非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、これは、脂肪肝から肝臓の炎症（ＮＡＳＨ）および肝線維症へと進行する。腸内フローラの過剰増殖および組成変化に付随する腸管バリアからの漏出により、細菌成分は、門脈から肝臓内に移動し、ここでＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）に遭遇すると考えられている。
ＴＬＲは、微生物の侵入に対する自然免疫応答のために必須の受容体ファミリーである。ＴＬＲは、その細胞内局在に基づいて２つのサブグループに大別することができる。形質膜発現ＴＬＲとしてはＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５およびＴＬＲ６が挙げられ、一方、細胞内ＴＬＲとしてはＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９が挙げられる。ＴＬＲとその対応するアゴニスト間の相互作用により、アダプター分子ＭｙＤ８８／ＴＲＩＦの動員ならびに下流のＭＡＰＫキナーゼおよびＮＦ−κＢのリン酸化を含む合図のカスケードが誘発される。このような事象は、炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ−１２／２３、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αの分泌において最高度に達する。ＴＬＲ２は、細菌のトリアシル化リポペプチドを認識するＴＬＲ１とヘテロ二量体を、および細菌のジアシル化リポペプチドを認識するＴＬＲ６とヘテロ二量体を形成する。ＭＤ２とカップリングしているＴＬＲ４は、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）および共受容体ＣＤ１４との複合体の状態で、グラム陰性菌由来のリポ多糖（ＬＰＳ）に結合する。
肝固有のクッパー細胞および肝星細胞（ＨＳＣ）はＴＬＲ２（これは、グラム陰性菌およびマイコプラズマ由来のトリアシル化リポペプチドと、グラム陰性菌およびマイコプラズマ由来のジアシル化リポペプチドを認識する）と、ＴＬＲ４およびその共受容体ＣＤ１４（これらは、グラム陰性菌由来のリポ多糖（ＬＰＳ）を認識する）を発現している。また、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４はどちらも、傷害された組織から放出される危険因子関連分子パターンにも結合し得る。このようなＴＬＲ２およびＴＬＲ４の複合体は、クッパー細胞および星細胞による炎症促進性サイトカインの産生および線維形成性の応答を媒介する。前臨床試験により、非アルコール性脂肪性肝炎および肝線維症はＴＬＲ２およびＴＬＲ４欠損マウスにおいて阻害されることが示され、疾患病因におけるその役割が示された。ヒトでは、ＬＰＳ血漿レベルがＮＡＦＬＤ患者において高く、ＴＬＲ４およびＣＤ１４の遺伝子の改変が非アルコール性脂肪性肝炎および線維形成の発生リスクと関連している。
単球は、免疫機構において鍵となる役割因子であり、自然免疫および適応免疫、免疫監視機構ならびに粒子スカベンジャー機能において極めて重要な役割を有する。一方、単球のあるサブセットは「固有」であり、定常状態の監視機構、創傷治癒および炎症の消散を補助するために炎症刺激とは無関係に組織に動員され、ヒトの循環単球の絶対多数（８０〜９０％）は「炎症性」と分類されるものである。このような単球は炎症刺激を感知して血管内皮またはリンパ管内皮から末梢に速やかに遊走し得、そこでマクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）に分化し得、これらがさらなる細胞サブセット（例えば、Ｔｈ１−細胞）と共働して炎症を促進させる。宿主の防御において必要な役割を果たすが、それでもなお単球は、いくつかの炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）および多発性硬化症（ＭＳ）の極めて重要な媒介因子であると同定された。慢性的に炎症状態の組織において不要な単球／マクロファージの蓄積を抑制することは治療的潜在性を有し、それに応じて、遊走阻害薬は、動物モデルおよび臨床試験において将来有望な抗炎症成果が示されている。
腎線維症（ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓまたはｋｉｄｎｅｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、腎臓傷害後の創傷治癒／瘢痕形成応答であり、これは、多くの慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の形態で存在する。腎臓傷害後、固有線維芽細胞が種々の炎症促進性および線維症進行性の刺激によって活性化される。活性化された線維芽細胞（筋線維芽細胞とも称される）は過度のＥＣＭタンパク質（これは間質に蓄積される）を生成させ、したがって腎線維症の媒介因子とみなされている。腎線維症に至る一次外傷に関係なく、慢性炎症は、腎線維形成の前兆を示す過程のようである。高レベルの炎症マーカーがＣＫＤ発症の高リスクと関連していた。種々の炎症促進性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに接着分子（細胞間接着分子−１および血管細胞接着分子−１）の誘導により、マクロファージおよびＴ細胞の循環系から間質への通り抜けが誘引され、それにより炎症状態がさらに増強された。証拠により、ＴＬＲおよびマクロファージは、腎線維症の病因と関連していることが示唆されている。
線維症または炎症性の疾患もしくは障害は、深刻な罹病率ならびに患者の日常の機能、日常生活動作（ＡＤＬ）および生活の質に有害な効果を引き起こし得、予後不良をもたらし得る。例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、悪化性および衰弱性の息切れを伴う慢性の難治性疾患である。ＩＰＦ患者は酸素依存性となり、診断後の平均生存期間中央値は３年生存率および５年生存率が２０％〜４０％である。したがって、線維症および炎症性の疾患または障害のための新しい治療薬の開発が必要とされている。
一部の実施形態では、本発明により、式１
Figure 2017537094
の酸化脂質化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩を提供し、
式中、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、１〜５つのＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ２〜２８アルキルであり、ここで、各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択され；
ｐは１〜１０から選択される整数であり；
ｑは１〜２６から選択される整数であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｈｅｔはヘテロ脂環式の環またはヘテロアリールである。
式１の好適なＢ１、Ｂ２、およびＢ３は本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｂ１がＯである。一部の実施形態では、Ｂ２がＯである。一部の実施形態では、Ｂ３がＯである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のうちの少なくとも２つがＯである、例えば、Ｂ１、Ｂ２がＯであり、Ｂ３がＯもしくはＳであるか；Ｂ１、Ｂ３がＯであり、Ｂ２がＯもしくはＳであるか；またはＢ２、Ｂ３がＯであり、Ｂ１がＯもしくはＳである。一部の実施形態では、Ｂ１がＳである。一部の実施形態では、Ｂ２がＳである。一部の実施形態では、Ｂ３がＳである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のうちの少なくとも２つがＳである、例えば、Ｂ１、Ｂ２がＳであり、Ｂ３がＯもしくはＳであるか；Ｂ１、Ｂ３がＳであり、Ｂ２がＯもしくはＳであるか；またはＢ２、Ｂ３がＳであり、Ｂ１がＯもしくはＳである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＯである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＳである。
式１の好適なＲ１０は本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｒ１０がＣ２〜２８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１０が直鎖のＣ２〜２８アルキル、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８個の炭素を有する置換または非置換のアルキル鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１０が直鎖のＣ２〜２８アルキル、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８個の炭素を有し、１〜５つのＲ１１置換基により置換されているアルキル鎖であり、ここで、各Ｒ１１は独立して、本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１０がヘキサデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０が（２’−オクチル）ドデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０がエイコサニルである。
式１の好適なＲ２０は本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２０がアルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ２０がメチルである。
式１におけるｐおよびｑの好適な値は本明細書において定義されている。一部の実施形態では、ｑが１〜１０の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の実施形態では、ｑが４である。一部の実施形態では、ｐが１〜７の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、または７である。一部の実施形態では、ｐが２である。
式１の好適なＨｅｔは本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｈｅｔがヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが単環式のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが含窒素ヘテロアリール（例えば、単環式のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｈｅｔが、１、２、３または４個の窒素原子を含む単環式のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが６員環の単環式のヘテロアリール、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンなどである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが５員環の単環式のヘテロアリール、例えば、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキシジアゾール、ピラゾール、トリアゾールなどである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが、例えば１〜３個の窒素原子を含む二環式のヘテロアリール、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、チエノピリジン、チエノピリミジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジンなどである。本明細書に記載の任意の実施形態において、Ｈｅｔは含窒素ヘテロアリールであり得、ここで、該ヘテロアリールの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されてカチオンを形成する。一部の実施形態では、Ｈｅｔがピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されてピリジニウム塩（例えば、分子内塩または本明細書に記載の外部塩）を形成する。一部の実施形態では、Ｈｅｔが非置換のピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されている。一部の実施形態では、Ｈｅｔが置換ピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されており、ここで、該ピリジンは１〜５（例えば、１、２、３、４または５）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールまたはアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｈｅｔが置換ピリジンであり、該ピリジンは、該ピリジンの２−、３−または４−位が１つのＲ１２置換基により置換されており、Ｒ１２は本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フェニルまたはメチルである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式２：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。好適なＲ１０、Ｒ２０、ｐ、ｑおよびＨｅｔは、式１について本明細書において定義されたとおりのものである。
式２による一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはアルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）であり；ｑが１〜１０の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；ｐが１〜７の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、または７であり；Ｈｅｔが非置換のピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されているか、またはＨｅｔが置換ピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されており、ここで、該ピリジンは１〜５（例えば、１、２、３、４または５）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、単環式のヘテロアリール）またはアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｈｅｔが置換ピリジンであり、該ピリジンは、該ピリジンの２−、３−または４−位が１つのＲ１２置換基により置換されており、Ｒ１２は本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フェニルまたはメチルである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式３：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩であり、式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、ｐ、およびｑは、式１について本明細書において定義されたとおりである。
式３による一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）であり；ｑが２〜６の整数、例えば、２、３、４、５、または６であり；ｐが２〜５の整数、例えば、２、３、４または５であり；該ピリジンが０〜３（例えば、０、１、２または３）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはメチルであり；ｑが２、３、４、５、または６であり；ｐが２、３、４または５であり；該ピリジンが０〜３（例えば、０、１、２または３）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２が独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはメチルであり；ｑが４であり；ｐが２であり；該ピリジンが０、１または２つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フェニルまたはメチルである。一部の実施形態では、該ピリジンは、該ピリジンの２−、３−または４−位が１つのＲ１１置換基により置換されており、Ｒ１１は本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フェニルまたはメチルである。一部の実施形態では、該ピリジン環が１つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、該１つのＲ１２置換基はフッ素またはフェニルである。一部の実施形態では、該ピリジン環が３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式４：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。好適なＲ１０、Ｒ２０およびｑは、式１について本明細書において定義されたとおりのものである。
式４による一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１０がヘキサデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０が（２’−オクチル）ドデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０がエイコサニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２０がアルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ２０がメチルである。
一部の実施形態では、ｑが１〜１０の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の実施形態では、ｑが４である。
一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）であり；ｑが２〜６の整数、例えば、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素であり；ｑが２〜６の整数、例えば、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０がメチルであり；ｑが２〜６の整数、例えば、２、３、４、５、または６である。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式５：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩であり、式中、Ｒ１０およびＲ２０は、式１について本明細書において定義されたとおりである。
式５による一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１０がヘキサデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０が（２’−オクチル）ドデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０がエイコサニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２０がアルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ２０がメチルである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。
一部の実施形態では、本発明により、（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０１）；（Ｒ）−１−エイコサニル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０２）；（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）；（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０４）；および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０５）からなる群より選択される化合物を提供する。接頭語「（Ｒ）−」は、グリセロール主鎖のＣ−２炭素の立体配置をいう。
一部の実施形態では、本発明により：
Figure 2017537094
の構造またはその立体異性体、立体異性体混合物もしくは塩を有する酸化脂質を提供する。
一部の実施形態では、本発明により、（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フルオロ−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０６）および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フェニル−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０７）からなる群より選択される化合物を提供する。接頭語「（Ｒ）−」は、グリセロール主鎖のＣ−２炭素の立体配置をいう。
さらに他の実施形態では、本発明により、本発明の酸化脂質を含む医薬組成物、本発明の酸化脂質の作製方法、および本発明の酸化脂質または組成物で線維症または炎症性の疾患もしくは障害を予防または治療する方法を提供する。
本発明の一部の実施形態を本明細書において、単なる一例として、添付の図面を参照しながら説明する。次に、図面について詳細に具体的に言及するが、図示した具体的事項は一例であり、本発明の実施形態の実例の論考の目的のためのものであることを強調しておく。
ＶＢ−７０１、ＶＢ−７０２、ＶＢ−７０３、ＶＢ−７０４およびＶＢ−７０５酸化脂質化合物の構造を示す。 ＶＢ−７０６およびＶＢ−７０７酸化脂質化合物の構造を示す。 図２は、ＶＢ−７０１がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてリポ多糖（ＬＰＳ）（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達を阻害することを示す。 図３は、ＶＢ−７０１がヒト単球において（ＴＨＰ−１細胞株）においてＰＧＮ（ＴＬＲ２）誘導性シグナル伝達を阻害することを示す。 図４は、ＶＢ−７０１がヒト単球（ＴＨＰ−１細胞株）においてＭＣＰ−１誘導性シグナル伝達を阻害することを示す。 図５は、ＶＢ−７０１がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）のケモカイン誘導性遊走を阻害することを示す。 図６は、ＶＢ−７０２がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達を阻害することを示す。 図７は、ＶＢ−７０２がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＲＡＮＴＥＳ誘導性シグナル伝達を阻害することを示す。 図８は、ＶＢ−７０２がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）のケモカイン誘導性遊走を阻害することを示す。 ＶＢ−７０１およびＶＢ−７０２が、ＬＰＳ（ＴＬＲ４）刺激型であるヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＩＬ−１２ｐ４０レベルを阻害することを示す。 ＶＢ−７０１およびＶＢ−７０２が、Ｐａｍ３ＣＳＫ４（ＴＬＲ２）刺激型であるヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＩＬ−１２ｐ４０レベルを阻害することを示す。 図１０Ａ〜１０Ｂは、ヒト単球（一次ＣＤ１４＋）およびＬＰＳ結合阻害アッセイにおけるＬＰＳ誘導性シグナル伝達に対するＶＢ−７０３およびＶＢ−２０１の効果を示す。ヒト一次単球を表示した濃度のＶＢ−２０１またはＶＢ−７０３で前処理した後、ＬＰＳで活性化させた。試料をウエスタンブロッティングにより、リン酸化の阻害について解析した（図１０Ａ）。熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０をローディング対照として使用した。 図１０Ｂは、表示した濃度のＶＢ−２０１またはＶＢ−７０３とともに２０分間インキュベートした後、ビオチン−ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）をさらに１５分間添加した試料の結果を示す。結果は三連の平均蛍光強度（ＭＦＩ）である。 図１１Ａ〜１１Ｂは、肝線維症に対するＶＢ−７０３の効果を示す。ＮＡＳＨは、マウスに、生まれて２日後に２００μｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を注射し、４週齢から高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌することによって誘導した。次いで、マウスを６週齢のとき、ビヒクル（陰性対照）、ＶＢ−７０３（４ｍｇ／ｋｇ）またはテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ；陽性対照）のいずれかで３週間処置した。また、正常マウス（非ＮＡＳＨ誘導）も対照として使用した。マウスを９週齢のときに致死させた。シリウスレッドでの肝臓の組織学的試料の染色を用いて線維症の程度を調べた。図１１Ａは、処置後の平均線維症面積を示す（解析した肝臓切片の％；平均±Ｓ．Ｅ；正常−ｎ＝５、ビヒクル−ｎ＝８、テルミサルタン−ｎ＝６）。 図１１Ｂは、処置後の肝臓試料の代表的なシリウスレッド染色を示す（２００倍の倍率）。 図１２Ａ〜１２Ｂは、肝臓の炎症に対するＶＢ−７０３の効果を示す。マウスを実施例に説明したとおりに処置し、評価した。図１２Ａは、処置後の平均肝臓炎症スコアを示す（平均±Ｓ．Ｅ；正常−ｎ＝５、ビヒクル−ｎ＝８、ＶＢ−７０３−ｎ＝８、テルミサルタン−ｎ＝６）。 図１２Ｂは、処置後の肝臓試料の代表的なＨ＆Ｅ染色を示す（２００倍の倍率）。 図１３は、ＶＢ−７０３がヒト単球（ＴＨＰ−１細胞株）においてＰＧＮ（ＴＬＲ２）誘導性シグナル伝達を阻害することを示す。 図１４は、ＶＢ−７０３が単球由来樹状細胞においてＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達におけるＩＬ−６分泌を阻害することを示す。 図１５は、ＶＢ−７０３が単球由来樹状細胞においてＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達におけるＩＬ−１２ｐ４０分泌を阻害することを示す。 図１６は、ＶＢ−７０４が、ＬＰＳ−ビオチンのヒト単球（一次ＣＤ１４＋）に対する結合を阻害しないことを示す。 図１７は、ＶＢ−７０４がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）のケモカイン誘導性細胞遊走を阻害することを示す。 図１８は、ＶＢ−７０５およびＶＢ−２０１がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＴＬＲ４誘導性シグナル伝達を阻害することを示す。 図１９は、ＶＢ−７０３およびＶＢ−７０５がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＬＰＳ結合を阻害することを示す。 図２０は、ＶＢ−７０５が、ヒト単球（ＴＨＰ−１細胞株）においてＳＤＦ１誘導性細胞遊走を阻害しないことを示す。 図２１Ａは、ＮＡＳＨ誘導マウスから採取した肝臓における炎症促進性サイトカインＩＬ−１２／２３ｐ４０の発現レベルを示す棒グラフを示す。このデータは、ＩＬ−１２／２３ｐ４０の発現が、ＶＢ−７０３で処置したＮＡＳＨ誘導マウスから採取した肝臓において有意に阻害されたことを示す。 図２１Ｂは、ＮＡＳＨ誘導マウスから採取した肝臓におけるケモカインＭＣＰ−１の発現レベルを示す棒グラフを示す。このデータは、ＭＣＰ−１の発現が、ＶＢ−７０３で処置したＮＡＳＨ誘導マウスから採取した肝臓において有意に阻害されたことを示す。 図２１Ｃは、ＮＡＳＨ誘導マウスから採取した肝臓における炎症促進性サイトカインＩＬ−１βの発現レベルを示す棒グラフを示す。このデータは、ＩＬ−１βの発現が、ＶＢ−７０３で処置したＮＡＳＨ誘導マウスから採取した肝臓において有意に阻害されたことを示す。 図２２は、アルブミン／クレアチニン（ｍｇ／ｍｇ／日）に対するＶＢ−７０３の効果を示す棒グラフを示す。健常ラット（ｎ＝３）（白いバー）、シャム手術ラット（ｎ＝３）（縞模様の白いバー）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（黒いバー）（ｎ＝７）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝７）（薄い灰色のバー）またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝８）（濃い灰色のバー）におけるアルブミン／クレアチニン／日を８週目に評価した。溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラットと対比した統計データを以下のとおりに示す：＊はｐ＝０．００２を表し；＊＊はｐ≦０．００１を表す。略号は：Ｎｘ，腎摘出；Ｅｔｈ，エタノールである。 図２３は、損傷糸球体の数の低減（％）におけるＶＢ−７０３の効果を示す棒グラフを示す。健常ラット（ｎ＝３）（白いバー）、シャム手術ラット（ｎ＝３）（縞模様の白いバー）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（黒いバー）（ｎ＝７）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝７）（薄い灰色のバー）またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝８）（濃い灰色のバー）における損傷糸球体（％）を８週目に評価した。溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラットと対比した統計データを以下のとおりに示す：＊はｐ≦０．００５を表し；＊＊はｐ≦０．００１を表す。略号は：Ｎｘ，腎摘出；Ｅｔｈ，エタノールである。 図２４は、糸球体の硬化の低減（％）におけるＶＢ−７０３の効果を示す棒グラフを示す。健常ラット（ｎ＝３）（白いバー）、シャム手術ラット（ｎ＝３）（縞模様の白いバー）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（黒いバー）（ｎ＝７）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝７）（薄い灰色のバー）またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝８）（濃い灰色のバー）における糸球体硬化症（％）を８週目に評価した。溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラットと対比した統計データを以下のとおりに示す：＊はｐ≦０．００５を表し；＊＊はｐ≦０．００１を表す。略号は：Ｎｘ，腎摘出；Ｅｔｈ，エタノールである。 図２５は、糸球体の硬化の低減におけるＶＢ−７０３の効果を示すＰＡＳ染色画像（×４００）を示す。腎臓の形態構造を光学顕微鏡により、健常ラット（健常 ×４００）、シャム手術ラット（シャム ×４００）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（Ｎｘ ＰＢＳ ０．５％エタノール ×４００）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（Ｎｘ ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇ ×４００）またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（Ｎｘ テルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇ ×４００）のＰＡＳ染色切片において、最初の手術後、８週目に評価した。略号は：Ｎｘ，腎摘出；Ｅｔｈ，エタノール、ＰＡＳ，過ヨウ素酸シッフである。 図２６Ａは、線維症進行性マーカーに対するＶＢ−７０３の効果を示す棒グラフを示す。腎臓におけるコラーゲンＩＶ関連発現を、健常ラット（白いバー）、シャム手術ラット（縞模様の白いバー）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（黒いバー）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（薄い灰色のバー）、またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（濃い灰色のバー）において８週目に評価した。略号は、Ｎｘ：腎摘出、Ｅｔｈ：エタノールである。図２６Ａ〜２６Ｃのｐ値は、ＰＢＳで処置した腎摘出ラットとの統計学的有意差を表す。 図２６Ｂは、線維症進行性マーカーに対するＶＢ−７０３の効果を示す棒グラフを示す。腎臓におけるフィブロネクチン関連発現を、健常ラット（白いバー）、シャム手術ラット（縞模様の白いバー）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（黒いバー）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（薄い灰色のバー）、またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（濃い灰色のバー）において８週目に評価した。略号は、Ｎｘ：腎摘出、Ｅｔｈ：エタノールである。図２６Ａ〜２６Ｃのｐ値は、ＰＢＳで処置した腎摘出ラットとの統計学的有意差を表す。 図２６Ｃは、線維症進行性マーカーに対するＶＢ−７０３の効果を示す棒グラフを示す。腎臓におけるＴＧＦ−β関連発現を、健常ラット（白いバー）、シャム手術ラット（縞模様の白いバー）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（黒いバー）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（薄い灰色のバー）、またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（濃い灰色のバー）において８週目に評価した。略号は、Ｎｘ：腎摘出、Ｅｔｈ：エタノールである。図２６Ａ〜２６Ｃのｐ値は、ＰＢＳで処置した腎摘出ラットとの統計学的有意差を表す。 図２７Ａは、糸球体における単球／マクロファージ細胞浸潤に対するＶＢ−７０３の効果を評価する実験のアウトプットを示す。糸球体におけるＣＤ６８陽性細胞（細胞／糸球体）を、健常ラット（ｎ＝３）（白いバー）、シャム手術ラット（ｎ＝３）（縞模様の白いバー）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（黒いバー）（ｎ＝７）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝７）（薄い灰色のバー）、またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝８）（濃い灰色のバー）において８週目に評価した。略号は、Ｎｘ：腎摘出、Ｅｔｈ：エタノールである。 図２７Ｂは、間質における単球／マクロファージ細胞浸潤に対するＶＢ−７０３の効果を評価する実験のアウトプットを示す。間質におけるＣＤ６８陽性細胞（細胞／ｍｍ２）を、健常ラット（ｎ＝３）（白いバー）、シャム手術ラット（ｎ＝３）（縞模様の白いバー）、溶媒対照（０．５％エタノール／ＰＢＳ）で処置した腎摘出ラット（黒いバー）（ｎ＝７）、ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝７）（薄い灰色のバー）、またはテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇで処置した腎摘出ラット（ｎ＝８）（濃い灰色のバー）において８週目に評価した。略号は、Ｎｘ：腎摘出、Ｅｔｈ：エタノールである。
発明の詳細な説明
本発明の実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用が、以下の説明に示した詳細事項または実施例に例示した詳細事項に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能である、または種々の様式で実行もしくは実施することができる。また、本明細書で用いた法律用語および専門用語は説明の目的のためのものであり、限定とみなされるべきでないことを理解されたい。
一般定義
用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびその変化形は「を含むが、限定されない」を意味する。
文言「任意で」は、本明細書で用いる場合、「一部の実施形態では提供され、他の実施形態では提供されない」ことを意味する。本発明の任意の具体的な実施形態は、複数の「任意の」特色を含むものであり得る（かかる特色が矛盾しない限り）。
本明細書で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことを明記していない限り、複数の指示対象物を包含している。例えば、用語「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「少なくとも１種類の化合物」には複数の化合物（その混合物を含む）が包含され得る。
本明細書で用いる場合、本発明に関する量を修飾している用語「約」は、例えば常套的な試験および取扱いによって；かかる試験および取扱いにおける偶発的なエラーによって；本発明で使用される成分の製造、供給源もしくは純度の差によって；などによって生じ得る数量における差異をいう。用語「約」で修飾されていようとそうでなかろうと、特許請求の範囲は、記載の量の等価物を包含している。一実施形態において、用語「約」は、報告した数値の１０％以内を意味する。
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、障害もしくは状態の１つ以上の症状の改善がもたらされるのに充分な、または障害もしくは状態の出現もしくは進行が妨げられるのに充分なまたは障害もしくは状態の消退もしくは治癒が引き起こされるのに充分な所与の治療用薬剤量をいう。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の治療有効量は約５ｍｇ〜約１６０ｍｇの該化合物／日である。
本明細書で用いる場合、全体をとおして、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖の基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。一部の実施形態では、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する。数値範囲；例えば、「１〜２０」が記載されている場合はいつでも、この場合の該基は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個までの炭素原子を含むものであり得ることを含意している。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルである。一部の実施形態では、アルキルは、１〜４個の炭素原子有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていてもよく（例えば、１〜５つの置換基で）、非置換であってもよい。本明細書に記載の任意の実施形態において、アルキルは非置換であり得る。本明細書に記載の任意の実施形態において、アルキルはまた、１〜５つの置換基により置換されていてもよく、ここで、該置換基は、例えば、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノ（これらの用語は本明細書において定義されている）であり得る。
「シクロアルキル」基は、すべての炭素の単環式または縮合環（すなわち、隣接している１対の炭素原子を共有している環）基であって、該環の１つ以上が（ｏｎｅ ｏｆ ｍｏｒｅ）が完全に共役しているπ電子系を有していないものをいう。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていてもよく（例えば、１〜５つの置換基で）、非置換であってもよい。本明細書に記載の任意の実施形態において、シクロアルキルは非置換であり得る。本明細書に記載の任意の実施形態において、シクロアルキルはまた、１〜５つの置換基により置換されていてもよく、ここで、該置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノ（これらの用語は本明細書において定義されている）であり得る。
「アルケニル」基は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基をいい、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルケニル基は置換されていても非置換であってもよい。
「アルキニル」基は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は置換されていても非置換であってもよい。
「アリール」基は、完全に共役しているπ電子系を有するすべて炭素の単環式または縮合環の多環式（すなわち、隣接している１対の炭素原子を共有している環）基をいう。本明細書に記載の任意の実施形態において、アリール基は、６〜１４個の炭素、例えば、６〜１０個の炭素を有するものであり得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は置換されていてもよく（例えば、１〜５つの置換基で）、非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノ（これらの用語は本明細書において定義されている）であり得る。本明細書に記載の任意の実施形態において、アリール基は、例えば、１〜５つの置換基、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）、アルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル）またはハロゲン置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）により置換されていてもよいフェニル基であり得る。
「ヘテロアリール」基は、環（１つまたは複数）内に１個以上の原子、例えば、窒素、酸素および硫黄などを有し、また完全に共役しているπ電子系を有する単環式または縮合環（すなわち、隣接している１対の原子を共有している環）基をいう。本明細書に記載の任意の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１４個の環内原子、例えば、５〜１０個の環内原子（例えば、５個または６個の環内原子）を有するものであり得る。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリンおよびプリンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていてもよく（例えば、１〜５つの置換基で）、非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノ（これらの用語は本明細書において定義されている）であり得る。
「ヘテロ脂環式」基は、環（１つまたは複数）内に１個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を有する単環式または縮合環基をいう。該環は、１つ以上の二重結合を有するものであってもよい。しかしながら、該環は、完全に共役しているπ電子系を有していない。本明細書に記載の任意の実施形態において、ヘテロ脂環式基は３〜１０個の環内原子、例えば、５〜１０個の環内原子（例えば、５個または６個の環内原子）を有するものであり得る。ヘテロ脂環式は置換されていてもよく（例えば、１〜５つの置換基で）、非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミドおよびアミノ（これらの用語は本明細書において定義されている）であり得る。代表例はピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリンなどである。
「アルコキシ」基は−Ｏ−アルキル基と−Ｏ−シクロアルキル基の両方をいい、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、本明細書において定義されたいずれかのものであり得る。
「アリールオキシ」基は−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方をいい、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、本明細書において定義されたいずれかのものであり得る。
「チオヒドロキシ」基は−ＳＨ基をいう。
「チオアルコキシ」基は−Ｓ−アルキル基と−Ｓ−シクロアルキル基の両方をいい、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、本明細書において定義されたいずれかのものであり得る。
「チオアリールオキシ」基は−Ｓ−アリール基と−Ｓ−ヘテロアリール基の両方をいい、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、本明細書において定義されたいずれかのものであり得る。
「カルボニル」基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基をいい、Ｒは水素、本明細書において定義されたとおりのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環内炭素によって結合）またはヘテロ脂環式（環内炭素によって結合）である。
「アルデヒド」基は、Ｒが水素であるカルボニル基をいう。
「チオカルボニル」基は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基をいい、Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ基をいい、Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（＝Ｏ）−Ｏ−基をいい、Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「オキソ」基は＝Ｏ基をいう。
「カルボン酸」基は、Ｒが水素であるＣ−カルボキシル基をいう。
「ハロ」基または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「トリハロメチル」基は−ＣＸ３基（ここで、Ｘは、本明細書において定義されたとおりのハロ基である）、例えばＣＦ３基をいう。
「スルフィニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ基をいい、Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「スルホニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ基をいい、Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｓ−スルホンアミド」基は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２基をいい、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｎ−スルホンアミド」基はＲＳ（＝Ｏ）２−ＮＲ基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｏ−カルバミル」基は−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｎ−カルバミル」基はＲＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ−基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｏ−チオカルバミル」基は−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ２基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｎ−チオカルバミル」基はＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ−基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「アミノ」基は−ＮＲ２基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｃ−アミド」基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「Ｎ−アミド」基はＲＣ（＝Ｏ）−ＮＲ−基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「尿素」基は−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「グアニジノ」基は−ＲＮＣ（＝Ｎ）−ＮＲ２基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「グアニル」基はＲ２ＮＣ（＝Ｎ）−基をいい、ここで、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
用語「ホスホニル」または「ホスホネート」は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を示し、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
用語「ホスフェート」は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を示し、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
「リン酸」は、各Ｒが水素であるホスフェート基である。
用語「ホスフィニル」は−ＰＲ２基を示し、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
用語「チオ尿素」は−ＮＲ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ−基を示し、各Ｒは本明細書において定義されたとおりである。
用語「糖（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）」は、開鎖糖単位または環式糖単位（例えば、ピラノースベースもしくはフラノースベースの単位）いずれかの１つ以上の糖単位（ｓｕｇａｒ ｕｎｉｔ）をいい、特に記載のない限り、任意の単糖、二糖およびオリゴ糖が包含される。
用語「立体異性体」には、幾何異性体、例えばＥまたはＺ異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーなどが包含される。
用語「立体異性体混合物」には、本明細書において定義された立体異性体の任意の比率の任意の混合物が包含される。一部の実施形態では、立体異性体混合物にはラセミ混合物が包含される。一部の実施形態では、立体異性体混合物には片方のエナンチオマーを富化した混合物が包含される。一部の実施形態では、立体異性体混合物には任意の比率のジアステレオマーの混合物が包含される。
用語「エナンチオマー過剰」または「ｅｅ」は一方のエナンチオマーが他方と比べてどれだけ多く存在しているかの尺度をいう。ＲとＳのエナンチオマー混合物では、エナンチオマー過剰の割合を│Ｒ−Ｓ│＊１００と定義し、ここで、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となるような混合物中のエナンチオマーのそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度の知識により、エナンチオマー過剰の割合は（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００と定義され、ここで、［α］ｏｂｓはエナンチオマー混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは純粋なエナンチオマーの旋光度である。
用語「塩」には、分子内塩または外部塩の両方が包含される。一部の実施形態では、塩が分子内塩、すなわち両性イオン構造である。一部の実施形態では、塩が外部塩である。一部の実施形態では、外部塩は、適当な対イオンを有する薬学的に許容され得る塩である。医薬使用のための好適な対イオンは当該技術分野で知られている。
本出願書類全体を通して、本発明の種々の実施形態を範囲形式で提示している場合があり得る。範囲形式での説明は、便宜上、略して用いたにすぎないと解釈されるべきであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定と解釈されるべきでないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、可能なすべての下位範囲ならびに該範囲内の個々の数値が具体的に開示されているとみなされるべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの下位範囲ならびに該範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５および６が具体的に開示されているとみなされたい。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
本発明の特定の特色（これは、明瞭性重視のため、別々の実施形態の状況において記載している）はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供してもよいことが認識される。逆に、本発明の種々の特色（これは、簡潔性重視のため、単一の実施形態の状況において記載している）はまた、別々に、または任意の適当な下位の組合せで、もしくは本発明の記載の任意の他の実施形態において適するものとして提供してもよい。種々の実施形態の状況において記載した特定の特色は、このような要素なしでは該実施形態が実施不可である場合を除き、該実施形態の必須の特色であるとみなされるべきでない。
酸化脂質
本発明は、一部において、酸化脂質化合物に関する。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質は式１：
Figure 2017537094
（式中、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、１〜５つのＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ２〜２８アルキルであり、ここで、各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択され；
ｐは１〜１０から選択される整数であり；
ｑは１〜２６から選択される整数であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｈｅｔはヘテロ脂環式の環またはヘテロアリールである）
の化合物である。他の実施形態では、該酸化脂質は式１の化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。一部の実施形態では、式１の構造を有する酸化脂質は両性イオン（ｚｗｉｔｔｉｏｎｉｃ）構造を有するものである。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式１の構造を有する化合物の外部塩（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓａｌｔ）（例えば、薬学的に許容され得る塩）である。一部の実施形態では、式１の化合物は式１ａもしくは式１ｂ：
Figure 2017537094
の構造を有するものまたはその塩である。
一部の実施形態では、該化合物は式１ａの構造を有するものであり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。一部の実施形態では、該化合物は式１ｂの構造を有するものであり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
式１の好適なＢ１、Ｂ２、およびＢ３は本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｂ１がＯである。一部の実施形態では、Ｂ２がＯである。一部の実施形態では、Ｂ３がＯである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のうちの少なくとも２つがＯである、例えば、Ｂ１、Ｂ２がＯであり、Ｂ３がＯもしくはＳであるか；Ｂ１、Ｂ３がＯであり、Ｂ２がＯもしくはＳであるか；またはＢ２、Ｂ３がＯであり、Ｂ１がＯもしくはＳである。一部の実施形態では、Ｂ１がＳである。一部の実施形態では、Ｂ２がＳである。一部の実施形態では、Ｂ３がＳである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のうちの少なくとも２つがＳである、例えば、Ｂ１、Ｂ２がＳであり、Ｂ３がＯもしくはＳであるか；Ｂ１、Ｂ３がＳであり、Ｂ２がＯもしくはＳであるか；またはＢ２、Ｂ３がＳであり、Ｂ１がＯもしくはＳである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＯである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＳである。
式１の好適なＲ１０は本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｒ１０がＣ２〜２８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１０が直鎖のＣ２〜２８アルキル、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８個の炭素を有する置換または非置換のアルキル鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１０が直鎖のＣ２〜２８アルキル、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８個の炭素を有し、１〜５つのＲ１１置換基により置換されているアルキル鎖であり、ここで、各Ｒ１１は独立して、本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１０がヘキサデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０が（２’−オクチル）ドデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０がエイコサニルである。
式１の好適なＲ２０は本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２０がアルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ２０がメチルである。
式１におけるｐおよびｑの好適な値は本明細書において定義されている。一部の実施形態では、ｑが１〜１０の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の実施形態では、ｑが４である。一部の実施形態では、ｐが１〜７の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、または７である。一部の実施形態では、ｐが２である。
式１の好適なＨｅｔは本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｈｅｔがヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが単環式のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが含窒素ヘテロアリール（例えば、単環式のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｈｅｔが、１、２、３または４個の窒素原子を含む単環式のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが６員環の単環式のヘテロアリール、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンなどである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが５員環の単環式のヘテロアリール、例えば、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキシジアゾール、ピラゾール、トリアゾールなどである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが、窒素原子を含む、例えば１〜３個の窒素原子を含む二環式のヘテロアリール、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、チエノピリジン、チエノピリミジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジンなどである。本明細書に記載の任意の実施形態において、Ｈｅｔは含窒素ヘテロアリールであり得、ここで、該ヘテロアリールの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されてカチオンを形成する。一部の実施形態では、Ｈｅｔがピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されてピリジニウム塩（例えば、分子内塩または本明細書に記載の外部塩）を形成する。一部の実施形態では、Ｈｅｔが非置換のピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結される。一部の実施形態では、Ｈｅｔが置換ピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結され、ここで、該ピリジンは１〜５（例えば、１、２、３、４または５）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択される（本明細書において定義されたとおり）。一部の実施形態では、各Ｒ１２が独立して、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールまたはアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｈｅｔが置換ピリジンであり、該ピリジンは、該ピリジンの２−、３−または４−位が１つのＲ１２置換基により置換されており、Ｒ１２は本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フェニルまたはメチルである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式２：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。好適なＲ１０、Ｒ２０、ｐ、ｑおよびＨｅｔは、式１について本明細書において定義されたとおりのものである。一部の実施形態では、式２の構造を有する酸化脂質は両性イオン構造を有するものである。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式２の構造を有する化合物の外部塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）である。一部の実施形態では、式２の化合物は、式２ａもしくは式２ｂ：
Figure 2017537094
の構造を有するものまたはその塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式２ａの構造を有するＳ−異性体であり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。一部の実施形態では、該化合物は、式２ｂの構造を有するＲ−異性体であり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
式２による一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはアルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）であり；ｑが１〜１０の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；ｐが１〜７の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、または７であり；Ｈｅｔが非置換のピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は式２のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されているか、またはＨｅｔが置換ピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式２のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されており、ここで、該ピリジンは１〜５（例えば、１、２、３、４または５）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールまたはアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｈｅｔが置換ピリジンであり、該ピリジンは、該ピリジンの２−、３−または４−位が１つのＲ１２置換基により置換されており、Ｒ１２は本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フェニルまたはメチルである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式３：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩であり、式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ２０、ｐ、およびｑは、式１について本明細書において定義されたとおりである。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式３による両性イオン構造である。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式３の構造を有する化合物の外部塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）である。一部の実施形態では、式３による酸化脂質は、式３ａまたは式３ｂ：
Figure 2017537094
の構造を有するものまたはその塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式３ａの構造を有するＳ−異性体であり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。一部の実施形態では、該化合物は、式３ｂの構造を有するＲ−異性体であり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
式３による一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）であり；ｑが２〜６の整数、例えば、２、３、４、５、または６であり；ｐが２〜５の整数、例えば、２、３、４または５であり；該ピリジンが０〜３（例えば、０、１、２または３）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはメチルであり；ｑが２、３、４、５、または６であり；ｐが２、３、４または５であり；該ピリジンが０〜３（例えば、０、１、２または３）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはメチルであり；ｑが４であり；ｐが２であり；該ピリジンが０、１または２つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、フェニルまたはメチルである。式３、３ａおよび３ｂによる一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される。式３、３ａおよび３ｂによる一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキルである。式３、３ａおよび３ｂによる一部の実施形態では、ｑが２〜６の整数である。式３、３ａおよび３ｂによる一部の実施形態では、ｐが２〜５の整数である。式３、３ａおよび３ｂによる一部の実施形態では、該ピリジンが０〜３（例えば、０、１、２または３）つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、各Ｒ１２は独立して、本明細書において定義されたとおり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。式３、３ａおよび３ｂによる一部の実施形態では、該ピリジン環が１、２または３つのＲ１２置換基により置換されている。式３、３ａおよび３ｂによる一部の実施形態では、該ピリジン環が１つのＲ１２置換基により置換されており、ここで、該１つのＲ１２置換基がフッ素またはフェニルであり、例えば、該ピリジン環が３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンである。式３、３ａおよび３ｂによる一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはメチルであり；ｑが４であり；ｐが２であり；該ピリジンが３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式４：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。好適なＲ１０、Ｒ２０およびｑは、式１について本明細書において定義されたとおりのものである。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式４による両性イオン構造を有するものである。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式４の構造を有する化合物の外部塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）である。一部の実施形態では、式４による酸化脂質は、式４ａまたは式４ｂ：
Figure 2017537094
の構造を有するものまたはその塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式４ａの構造を有するＳ−異性体であり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。一部の実施形態では、該化合物は、式４ｂの構造を有するＲ−異性体であり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
式４による一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１０がヘキサデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０が（２’−オクチル）ドデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０がエイコサニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２０がアルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ２０がメチルである。
一部の実施形態では、ｑが１〜１０の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の実施形態では、ｑが４である。
一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）であり；ｑが２〜６の整数、例えば、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０が水素であり；ｑが２〜６の整数、例えば、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され；Ｒ２０がメチルであり；ｑが２〜６の整数、例えば、２、３、４、５、または６である。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式５
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩であり、式中、Ｒ１０およびＲ２０は、式１について本明細書において定義されたとおりである。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式５による両性イオン構造を有するものである。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式５の構造を有する化合物の外部塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）である。一部の実施形態では、該酸化脂質は、式５の化合物であり、式５ａまたは式５ｂ：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物またはその塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式５ａの構造を有するＳ−異性体であり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。一部の実施形態では、該化合物は、式５ｂの構造を有するＲ−異性体であり、該化合物は約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有する化合物である。他の実施形態では、該化合物は、約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有する化合物である。
式５による一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１０がヘキサデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０が（２’−オクチル）ドデシルである。一部の実施形態では、Ｒ１０がエイコサニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２０がアルキル、例えば、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｒ２０がメチルである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。
一部の実施形態では、本発明により、（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０１）；（Ｒ）−１−エイコサニル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０２）；（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）；（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０４）；および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０５）からなる群より選択される化合物を提供する。接頭語「（Ｒ）−」は、グリセロール主鎖のＣ−２炭素の立体配置をいう。一部の実施形態では、該化合物は、約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。
一部の実施形態では、本発明により、（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フルオロ−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０６）および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フェニル−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０７）からなる群より選択される化合物を提供する。接頭語「（Ｒ）−」は、グリセロール主鎖のＣ−２炭素の立体配置をいう。一部の実施形態では、該化合物は、約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物により線維症（例えば、肝線維症、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症または本明細書に記載の任意の他の線維症）がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物により肝臓の炎症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に低減される。他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物により肝線維症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に低減される。他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物により腎線維症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物により巣状分節性糸球体硬化症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。
他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物によりＩＫＫ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、またはｐ３８のリガンド誘導性リン酸化の形成が、ＶＢ−２０１（１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−３−ホスホコリンまたは１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシブチル）−グリセロール−３−ホスホコリン））によりＩＫＫ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、またはｐ３８のリガンド誘導性リン酸化の形成を阻害するのと同等か、またはより大きく阻害される。他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物によりリガンド誘導性細胞遊走が、ＶＢ−２０１によってリガンド誘導性細胞遊走が阻害されるのと同等か、またはより大きく阻害される。他の実施形態では、リガンドがＬＰＳ、ＰＧＮ、ＰＡＭ３またはＭＣＰ１である。他の実施形態では、細胞遊走が単球の遊走である。
合成方法
本発明の他の実施形態は、本発明の酸化脂質の合成方法に関する。
一部の実施形態では、本発明により、式１
Figure 2017537094
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは本明細書において式１について上記で定義されているとおりである）
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩の合成方法を提供し、該方法は
ａ）中間体１
Figure 2017537094
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは式１について上記で定義されているとおりであり；ＬＧは脱離基である）
をＨｅｔと反応させて式１の化合物を形成させる工程を含むものである。一部の実施形態では、Ｒ２０’がＲ２０と同じである。しかしながら、実施例のセクションに記載のように、中間体１をピリジン中で加熱した場合（例えば、還流温度で）、−ＣＯＯＲ２０’の−ＣＯＯＨへの変換もまた観察された。したがって、一部の実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１とＨｅｔ（例えば、ピリジンまたは本明細書において定義されたとおりの置換ピリジン）との反応ではまた、−ＣＯＯＲ２０’が−ＣＯＯＨまたはその塩に変換され、式１の化合物が形成される。他の実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１をＨｅｔと反応させた後、−ＣＯＯＲ２０’を−ＣＯＯＨまたはその塩に変換させるための加水分解工程を行い、式１の化合物を形成させる。好ましい実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’がメチルであり、中間体１とＨｅｔ（例えば、ピリジンまたは本明細書において定義されたとおりの置換ピリジン）との反応ではまた、−ＣＯＯＲ２０’が−ＣＯＯＨまたはその塩に変換され、式１の化合物が形成される。一部の実施形態では、ＬＧが、ハロゲンおよび含酸素脱離基（例えば、本明細書に記載のとおり）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、中間体１が、
ｂ）反応物１
Figure 2017537094
を反応物２
Figure 2017537094
と反応させてモノクロロ反応生成物を形成させる工程；および
ｃ）該モノクロロ反応生成物を加水分解して中間体１を形成させる工程
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｒ２０’、ｐ、ｑ、およびＬＧは中間体１について上記で定義されているとおりである）
により合成され得る。
他の実施形態では、中間体１が、
ｂ’）反応物１
Figure 2017537094
をＰＯＣｌ３と反応させてＰＯＣｌ３反応生成物を形成させる工程；
ｃ’）反応物２Ａ
Figure 2017537094
を該ＰＯＣｌ３反応生成物と反応させて第２の反応生成物を形成させる工程；および
ｄ’）該第２の反応生成物を加水分解して中間体１を形成させる工程
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｒ２０’、ｐ、ｑ、およびＬＧは中間体１について上記で定義されているとおりである）により合成され得る。一部の実施形態では、工程ｂ’）とｃ’）がワンポット様式で行われ得る。一部の実施形態では、ＰＯＣｌ３反応生成物を、反応物２Ａと反応させる前に単離しない。
本明細書に記載の合成方法のために好適なＬＧとしては、当該技術分野で知られた任意の脱離基が挙げられる。一部の実施形態では、ＬＧがハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。一部の実施形態では、ＬＧが含酸素脱離基、例えば、トシレート、メシレート、トリフレートなどである。一部の実施形態では、ＬＧがＢｒである。含酸素脱離基は、本明細書で用いる場合、式
Figure 2017537094
（式中、Ｇは典型的には、電子求引性基である）
で表される脱離基、例えば、
Figure 2017537094
をいう。含酸素脱離基の例としては、
スルホネート、例えば、ノナフレート、トリフレート、フルオロスルホネート、トシレート、メシレートまたはベシレートが挙げられる。他の含酸素脱離基、例えば、アシルオキシおよびアリールオキシ基が当該技術分野で知られている。
一部の実施形態では、ＬＧが、
Figure 2017537094
で表される含酸素脱離基からなる群より選択される脱離基であり、Ｒ１００が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これらは各々、１〜５つのＲ１３によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１３置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１００がｐ−トリル、ｏ−トリル、フェニル、メチル、またはトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１００がｐ−トリルである。
一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＯである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが非置換のピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されている。一部の実施形態では、Ｈｅｔが３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されている。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、ｐが２である。一部の実施形態では、ｑが４である。
一部の実施形態では、上記の方法は、式２、３、４または５（例えば、本明細書に記載のとおり）の構造を有する化合物の合成に関するものである。かかる実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＯであり、上記の方法のために好適なＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは、それぞれ式２、３、４または５について本明細書において定義されたとおりのものである。一部の実施形態では、Ｒ２０’がＲ２０と同じである。一部の実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１とＨｅｔ（例えば、ピリジンまたは本明細書において定義されたとおりの置換ピリジン）との反応ではまた、−ＣＯＯＲ２０’が−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換され、式２、３、４または５の化合物が形成される。他の実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１をＨｅｔと反応させた後、−ＣＯＯＲ２０’を−ＣＯＯＨまたはその塩に変換させるための加水分解工程を行い、式２、３、４または５の化合物を形成させる。好ましい実施形態では、Ｒ２０が式２、３、４または５においてＨであり、Ｒ２０’がメチルであり、中間体１とＨｅｔ（例えば、ピリジンまたは本明細書において定義されたとおりの置換ピリジン）との反応ではまた、−ＣＯＯＲ２０’が−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換され、式２、３、４または５の化合物が形成される。
本明細書に記載の各プロセス工程のための好適な溶媒、反応温度ならびに他の反応パラメータは当業者により、本明細書に記載の実際の実施例に基づいて確認することができる。
したがって、一部の実施形態では、式１（例えば、本明細書に記載のとおり）の構造を有する化合物は、方法Ａ：
Figure 2017537094
の工程を含む方法によって合成され得る。
好適なＬＧには、当該技術分野で知られた任意の脱離基が包含される。一部の実施形態では、ＬＧがハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。一部の実施形態では、ＬＧが含酸素脱離基、例えば、トシレート、メシレート、トリフレートなどである。一部の実施形態では、ＬＧがＢｒである。一部の実施形態では、ＬＧがトシレートである。
一部の実施形態では、式１の構造を有する化合物はまた、方法Ｂ：
Figure 2017537094
の工程を含む方法によっても合成され得る。
方法Ｂのための好適なＲ１００としては、１〜５つのＲ１３で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式アルキル、アリールまたはヘテロアリールが挙げられ、ここで、各Ｒ１３置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択される（本明細書に記載のとおり）。一部の実施形態では、Ｒ１００がｐ−トリル、ｏ−トリル、フェニル、メチル、またはトリフルオロメチル部分である。一部の実施形態では、Ｒ１００がｐ−トリルである。
一部の実施形態では、式１の構造を有する化合物の合成方法は、さらに、エステルをカルボン酸に変換させるための加水分解工程を含む。
方法ＡまたはＢのための好適なＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは、式１について本明細書において定義されたとおりのものである。一部の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＯである。一部の実施形態では、Ｈｅｔが非置換のピリジンであり、ここで、該ピリジンの窒素原子は、式１のアルキレン鎖、すなわち−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されている。一部の実施形態では、Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、ｐが２である。一部の実施形態では、ｑが４である。一部の実施形態では、Ｒ２０’がＲ２０と同じである。一部の実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１とＨｅｔ（例えば、ピリジンまたは本明細書において定義されたとおりの置換ピリジン）との反応ではまた、−ＣＯＯＲ２０’が−ＣＯＯＨまたはその塩に変換され、式１の化合物が形成される。他の実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１をＨｅｔと反応させた後、−ＣＯＯＲ２０’を−ＣＯＯＨまたはその塩に変換させるための加水分解工程を行い、式１の化合物を形成させる。好ましい実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’がメチルであり、中間体１とＨｅｔ（例えば、ピリジンまたは本明細書において定義されたとおりの置換ピリジン）との反応ではまた、−ＣＯＯＲ２０’が−ＣＯＯＨまたはその塩に変換され、式１の化合物が形成される。
同様に、式２、３、４または５（例えば、本明細書に記載のとおり）の構造を有する化合物は上記の方法のいずれかによって、例えば、方法Ａの工程または方法Ｂの工程を含む方法によって合成され得る。式２、３、４または５（例えば、本明細書に記載のとおり）の構造を有する化合物の合成では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＯであり、方法ＡまたはＢのための好適なＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは、それぞれ式２、３、４または５について本明細書において定義されたとおりのものである。一部の実施形態では、Ｒ２０’がＲ２０と同じである。一部の実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１とＨｅｔ（例えば、ピリジンまたは本明細書において定義されたとおりの置換ピリジン）との反応ではまた、−ＣＯＯＲ２０’が−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換され、式２、３、４または５の化合物が形成される。他の実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１をＨｅｔと反応させた後、−ＣＯＯＲ２０’を−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換させるための加水分解工程を行い、式２、３、４または５の化合物を形成させる。好ましい実施形態では、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’がメチルであり、中間体１とＨｅｔ（例えば、ピリジンまたは本明細書において定義されたとおりの置換ピリジン）との反応ではまた、−ＣＯＯＲ２０’が−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換され、式２、３、４または５の化合物が形成される。
一部の実施形態では、本発明により、式１
Figure 2017537094
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩の合成方法であって、
ａ）反応物１０
Figure 2017537094
をＲ２０ＯＨと反応させて式１の化合物を形成させる工程を含む方法を提供し、
式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは上記で定義されているとおりであり；Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ２０はアルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル）である。一部の実施形態では、該反応は酸、例えばＨＣｌによって触媒される。また、エステルの他の既知の形成方法も工程ａ）において使用することができる。
一部の実施形態では、該方法は、式２、３、４または５（例えば、本明細書に記載のとおり）の構造を有する化合物の合成に関するものである。かかる実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３のすべてがＯであり、上記の方法のための好適なＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは、それぞれ式２、３、４または５について本明細書において定義されたとおりのものであり、Ｒ２０が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ２０はアルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル）である。
特定のエナンチオマー純度（例えば、本明細書に記載のとおり）を有する本発明の酸化脂質（例えば、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ）は、ラセミ混合物から当該技術分野で知られた手法によって得ることができる。例としては、限定されないが、キラル塩の形成とキラルまたは高速液体クロマトグラフィー「ＨＰＬＣ」の使用およびキラル塩の形成と晶出が挙げられる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，Ｉｎｄ．，１９７２）を参照のこと。
また、特定のエナンチオマー純度（例えば、本明細書に記載のとおり）を有する本発明の酸化脂質（例えば、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ）は、本明細書に記載の一般的な方法ＡまたはＢにより、特定のエナンチオマー純度を有する出発物質または任意の合成中間体、例えば、（Ｓ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロール、（Ｓ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロールまたは（Ｓ）−１−エイコサニル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロールを用いて合成することもできる。特定のエナンチオマー純度を有する出発物質または任意の合成中間体は、当該技術分野で知られた合成方法によって、または本明細書に記載のようなラセミ混合物からのキラル分離によって得ることができる。
他の実施形態では、本発明は、本発明のいずれかの合成方法によって作製される化合物に関する。
医薬組成物
本発明の他の実施形態は、本発明の酸化脂質を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は本発明の酸化脂質および薬学的に許容され得るビヒクルを含むものである。他の実施形態では、医薬組成物は治療有効量の該酸化脂質を含むものである。一部の実施形態では、医薬組成物は治療有効量の該酸化脂質および薬学的に許容され得るビヒクルを含むものである。本明細書で用いる場合、酸化脂質の治療有効量は、本発明の疾患または障害が治療または予防されるのに有効な量である。
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は経口投与され得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、式１、２、３、４または５（本明細書に記載のとおり）のいずれかの構造を有する化合物を含むものである。
他の実施形態では、医薬組成物は：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩を含むものである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０１）；（Ｒ）−１−エイコサニル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０２）；（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）；（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０４）；および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０５）からなる群より選択される化合物を含むものである。接頭語「（Ｒ）−」は、グリセロール主鎖のＣ−２炭素の立体配置をいう。一部の実施形態では、該化合物は、約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
一部の実施形態では、医薬組成物は：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩を含むものである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フルオロ−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０６）および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フェニル−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０７）からなる群より選択される化合物を含むものである。接頭語「（Ｒ）−」は、グリセロール主鎖のＣ−２炭素の立体配置をいう。一部の実施形態では、該化合物は、約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
他の実施形態では、該医薬組成物により線維症（例えば、肝線維症、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症または本明細書に記載の任意の他の線維症）がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。他の実施形態では、該医薬組成物により肝臓の炎症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に低減される。他の実施形態では、該医薬組成物により肝線維症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に低減される。他の実施形態では、該医薬組成物により腎線維症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。他の実施形態では、該医薬組成物により巣状分節性糸球体硬化症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。
他の実施形態では、該医薬組成物によりＩＫＫ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、またはｐ３８のリガンド誘導性リン酸化の形成が、ＶＢ−２０１（１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−３−ホスホコリンまたは１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシブチル）−グリセロール−３−ホスホコリン））によってＩＫＫ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、またはｐ３８のリガンド誘導性リン酸化の形成が抑止されるのと同等か、またはより大きく抑止される。他の実施形態では、該医薬組成物によりリガンド誘導性細胞遊走が、ＶＢ−２０１によってリガンド誘導性細胞遊走が阻害されるのと同等か、またはより大きく抑止される。他の実施形態では、リガンドがＬＰＳ、ＰＧＮ、ＰＡＭ３またはＭＣＰ１である。他の実施形態では、細胞遊走が単球の遊走である。
線維症または炎症性の疾患もしくは障害の治療方法または予防方法
本発明の実施形態は、本発明の酸化脂質を投与する工程を含む、線維症または炎症性の疾患もしくは障害を治療または予防するための方法に関する。他の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患または障害を治療または予防するための方法に関する。他の実施形態では、該方法は、治療有効量の本発明の酸化脂質を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。他の実施形態では、該方法は、本発明の医薬組成物を投与する工程を含む。
本明細書に記載の方法は、あらゆる型の線維症を治療または予防するために使用され得る。本発明の方法の一部の実施形態では、線維症が肺線維症、肝線維症、皮膚線維症または腎線維症である。本発明の方法の一部の実施形態では、線維症が心臓線維症、骨髄線維症、腸線維症、関節線維症（膝、肩または他の関節）、手の線維症、指の線維症、骨格筋線維症、神経線維症および陰茎線維症である。他の実施形態では、線維症が特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症、進行性塊状線維症、肝硬変、脂肪性肝炎（脂肪性肝疾患）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、ケロイド、クローン病、強皮症／全身性硬化症、関節線維症、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、または巣状分節性糸球体硬化症である。一部の実施形態では、線維症が肝線維症である。一部の実施形態では、線維症が腎線維症である。一部の実施形態では、腎線維症の治療または予防を必要とする対象が慢性腎臓疾患を有する対象である。一部の実施形態では、線維症が巣状分節性糸球体硬化症である。一部の実施形態では、巣状分節性糸球体硬化症の治療または予防を必要とする対象が慢性腎臓疾患を有する対象である。
一部の実施形態では、線維症が、特発性肺線維症を含まない線維症である。他の実施形態では、線維症が、嚢胞性線維症を含まない線維症である。他の実施形態では、線維症が、進行性塊状線維症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、肝硬変を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、脂肪性肝炎（脂肪性肝疾患）を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、心内膜心筋線維症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、心筋梗塞を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、心房性線維症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、縦隔線維症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、骨髄線維症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、後腹膜線維症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、腎性全身性線維症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、ケロイドを含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、クローン病を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、強皮症／全身性硬化症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、関節線維症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、ペイロニー病を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、デュピュイトラン拘縮を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、癒着性関節包炎を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、巣状分節性糸球体硬化症を含まない線維症である。一部の実施形態では、線維症が、動脈内の線維性の病変またはプラークを含まない線維症である。
一部の実施形態では、該酸化脂質により肝臓の炎症が治療または予防されるが肝線維症は改められない。他の実施形態では、該酸化脂質により肝線維症が治療または予防されるが肝臓の炎症は改められない。
他の実施形態では、炎症性の疾患または障害が肝臓の炎症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、または乾癬である。
一部の実施形態では、炎症性の疾患または障害が、炎症性の心血管の疾患もしくは障害、脳血管の疾患もしくは障害、または末梢血管の疾患もしくは障害である。
一部の実施形態では、炎症性の疾患または障害が、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化症、心臓弁膜症、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠症候群、鬱血性心不全、狭心症、心筋虚血、血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎病（Ｋａｗａｓａｋｉ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、抗第ＶＩＩＩ因子自己免疫性疾患または障害、壊死性小血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、微量免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導性心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫、シャーガス疾患または障害および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫からなる群より選択される炎症性の心血管の疾患または障害である。
一部の実施形態では、炎症性の疾患または障害が、卒中、脳血管の炎症、脳出血、および椎骨動脈循環不全からなる群より選択される脳血管の疾患または障害である。
一部の実施形態では、炎症性の疾患または障害が、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症からなる群より選択される末梢血管の疾患または障害である。
他の実施形態では、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４および／またはＣＤ１４の活性が処理細胞において阻害される。一部の実施形態では、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４の活性が阻害されるか；ＴＬＲ４とＣＤ１４の活性が阻害されるか；ＴＬＲ２とＣＤ１４の活性が阻害されるか；またはＴＬＲ２、ＴＬＲ４、およびＣＤ１４の活性が阻害される。
他の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の脂肪症が、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて低減されない。他の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の形成が、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて減少しない。他の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の構築（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて減少しない。他の実施形態では、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて、それぞれ、本発明の酸化脂質で処置された対象の脂肪症は低減されず、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の形成は減少する。他の実施形態では、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて、それぞれ、本発明の酸化脂質で処置された対象の脂肪症は低減されず、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の形成は減少しない。他の実施形態では、泡沫細胞様マクロファージが本発明の酸化脂質で処置された対象において、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて減少する。一部の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の形成および泡沫細胞様マクロファージが、それぞれ、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて減少する。一部の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の炎症が、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて減少する。一部の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の炎症および泡沫細胞様マクロファージが、それぞれ、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて減少する。一部の実施形態では、肝小葉の形成、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の炎症および泡沫細胞様マクロファージが、それぞれ、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて減少する。一部の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の形成が、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて約５％〜約５０％（例えば、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、または明示した値間の任意の範囲）減少する。一部の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の泡沫細胞様マクロファージの形成が、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて約５％〜約５０％（例えば、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、または明示した値間の任意の範囲）減少する。一部の実施形態では、本発明の酸化脂質で処置された対象の肝小葉の炎症が、未処置対象またはプラセボ処置対象と比べて約５％〜約５０％（例えば、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、または明示した値間の任意の範囲）減少する。
一部の実施形態では、該酸化脂質は、式１、２、３、４または５（本明細書に記載のとおり）のいずれかの構造を有する化合物である。
一部の実施形態では、該酸化脂質が：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。
一部の実施形態では、該酸化脂質が、（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０１）；（Ｒ）−１−エイコサニル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０２）；（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）；（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０４）；および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０５）からなる群より選択される化合物である。一部の実施形態では、該化合物は、約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
一部の実施形態では、該酸化脂質が：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩である。
一部の実施形態では、該酸化脂質が（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フルオロ−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０６）および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フェニル−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０７）からなる群より選択される化合物である。接頭語「（Ｒ）−」は、グリセロール主鎖のＣ−２炭素の立体配置をいう。一部の実施形態では、該化合物は、約８０％ｅｅ以上、例えば、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するものである。他の実施形態では、該化合物は約８０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約１００％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約１００％、約８０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約８５％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９０％ｅｅ〜約９９．５％ｅｅ、約９５％ｅｅ〜約９９．５％、またはその任意の範囲内のエナンチオマー純度を有するものである。
他の実施形態では、該酸化脂質化合物により、線維症（例えば、肝線維症、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症または本明細書に記載の任意の他の線維症）がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。他の実施形態では、該酸化脂質化合物により肝臓の炎症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に低減される。他の実施形態では、該酸化脂質化合物により肝線維症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に低減される。他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物により腎線維症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。他の実施形態では、本発明の酸化脂質化合物により巣状分節性糸球体硬化症がテルミサルタンと同様に、またはより良好に治療または予防される。
他の実施形態では、該酸化脂質化合物により、ＩＫＫ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、またはｐ３８のリガンド誘導性リン酸化の形成が、ＶＢ−２０１（１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−３−ホスホコリンまたは１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシブチル）−グリセロール−３−ホスホコリン）によってＩＫＫ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、またはｐ３８のリガンド誘導性リン酸化の形成が阻害されるのと同等か、またはより大きく阻害される。他の実施形態では、該化合物によりリガンド誘導性細胞遊走が、ＶＢ−２０１によってリガンド誘導性細胞遊走が阻害されるのと同等か、またはより大きく阻害される。他の実施形態では、リガンドがＬＰＳ、ＰＧＮ、ＭＣＰ１、またはＰＡＭ３である。他の実施形態では、細胞遊走が単球の遊走である。
他の実施形態では、対象が哺乳動物またはヒトである。他の実施形態では、ヒトが女性である。他の実施形態では、ヒトが男性である。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式６：
Figure 2017537094
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩であり、
式中：
ｎは１〜６の整数であり、ここで、ｎが１のとき、Ｃｎ、Ｂｎ、ＲｎおよびＹは存在せず、Ｃ１はＲ’ｎに結合しており；
Ｂ１、Ｂ２、…Ｂｎ−１およびＢｎの各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａ１、Ａ２、…Ａｎ−１およびＡｎの各々は独立して、ＣＲ”Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群より選択され、
Ｙは、一般式：
Figure 2017537094
を有する部分であり、
ここで：
Ｕ、Ｂ’およびＢ”の各々は独立して、硫黄および酸素からなる群より選択され；
Ｄ’およびＤ”の各々は独立して、水素、負電荷、アルキル、アミノ置換アルキル、ヘテロ脂環式置換アルキル、ヘテロアリール置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、…Ｘｎ−１の各々は独立して、一般式７：
Figure 2017537094
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、
ｍは１〜２６の整数であり；
Ｚは：Ｈ、
Figure 2017537094
および−ＯＲ”
からなる群より選択され、
ここで、Ｗは、酸素および硫黄からなる群より選択され；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、…Ｘｎ−１のうちの少なくとも１つは水素以外のＺを含み：
ここで、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…Ｒｎ−１、Ｒｎ、Ｒ’ｎの各々、Ｒ”およびＲ’’’の各々ならびにＲａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択されるか、あるいはまた、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、…Ｒｎ−１、ＲｎおよびＲ’ｎのうちの少なくとも２つおよび／またはＲａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…Ｒｍ−１、Ｒ’ｍ−１、ＲｍおよびＲ’ｍのうちの少なくとも２つが少なくとも１つの４−、５−または６−員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式の環を形成している。
一部の実施形態では、本発明の酸化脂質が、式６（本明細書において定義されたとおり）の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩であり、ここで、Ｙは
Figure 2017537094
であり、
式中：
ｎは３であり；
Ｕ、Ｂ’およびＢ”の各々は酸素であり；
ここで、Ｄ’とＤ”のうちの一方がヘテロ脂環式置換アルキルまたはヘテロアリール置換アルキルであり、Ｄ’とＤ”のうちの他方が水素または負電荷である。一部の実施形態では、Ｄ’とＤ”のうちの一方がヘテロアリール置換アルキルであり、Ｄ’とＤ”のうちの他方が水素または負電荷である。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の酸化脂質（例えば、式１〜６の構造を有する）の重水素化された類似体、プロドラッグ、水和物および溶媒和物に関する。
次に、以下の実施例に言及するが、これは上記の説明と一緒に、非限定的な様式で本発明の一部の実施形態の実例を示すものである。
一般合成手順
手順Ａ
１−アルキル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ブロモエチルエステル
Figure 2017537094
１−アルキル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロールを、ベンゼンとの共沸蒸留によって乾燥させた。窒素下で室温まで冷却した後、（２−ブロモエチル）−ホスホリルクロリド（１．５当量）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで反応混合物を氷浴中で冷却した。次いでピリジン（無水，１．２当量）を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧除去した。次いで水を添加し、反応混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、１−アルキル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ブロモエチルエステルを得た。
１−アルキル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル
Figure 2017537094
１−アルキル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ブロモエチルエステルをピリジン（無水）に溶解させた。得られた反応混合物を２２時間還流した。ピリジンの減圧除去後、残渣をメタノールに溶解させた。次いで、重炭酸ナトリウム（４．５当量）を添加した。得られた混合物を１時間還流し、熱時濾過した。メタノールでの濾液の洗浄および溶媒の減圧除去後に得られた残渣を、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（５〜２０％，ｖ／ｖ）、続いてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７０：２６：４，ｖ／ｖ／ｖ）の混合物で溶出した。
手順Ｂ
Ｏ−トシルエチレングリコール
Figure 2017537094
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７ｇ）のジクロロメタン（無水，５０ｍｌ）溶液を０℃で、エチレングリコール（無水，２０ｍｌ）をジクロロメタン（無水，１００ｍｌ）とピリジン（無水，７ｍｌ）中に含む撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで氷上に注出し、室温に達するようにした。反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を逐次、水（１５０ｍｌ）、硫酸（２％，１００ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）および再度、水（１５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧除去し、７．７４ｇのＯ−トシルエチレングリコールを無色の油状物として得た。
１−アルキル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸トシルエチルエステル
Figure 2017537094
１−アルキル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロール（ベンゼンとの共沸蒸留によって乾燥）とトリエチルアミン（３当量）を乾燥ＴＨＦ中に含む溶液に、オキシ塩化リン（１．２当量）の乾燥ＴＨＦ氷冷溶液を滴下した（２時間にわたって）。反応混合物を０℃でさらに１５分間、次いで室温で４５分間撹拌した。その後、反応混合物を再度、０℃まで冷却した。Ｏ−トシルエチレングリコール（１．１当量，ベンゼンとの共沸蒸留によって乾燥）の乾燥ＴＨＦ溶液を３０分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水に溶解させ、１時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（５〜２０％，ｖ／ｖ）の混合物で溶出した後、溶媒を減圧除去し、１−アルキル（ａｌｋｙ）−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸トシルエチルエステルを得た。
１−アルキル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル
Figure 2017537094
１−アルキル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸トシルエチルエステルのピリジン溶液を撹拌し、４０℃まで６時間加熱した。次いでこの溶液を冷却し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した後、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（５〜２０％，ｖ／ｖ）の混合物を最初の溶離剤として使用し、その後、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７０：２６：４，ｖ／ｖ／ｖ）の混合物を使用した。収集した画分を減圧濃縮した。次いで、得られた残渣をクロロホルムに溶解させ、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロロホルムを減圧除去し、次いで、精製１−アルキル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステルを得た。
上記の一般手順は、本明細書に記載の酸化脂質の合成に適用可能である。メチルエステルのメチル化のためには、この手順にさらなる工程：メタノールとＨＣｌ中でのメチル化を存在させる。
メチルエステルの形成のための一般手順
Figure 2017537094
１−アルキル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステルをメタノールに溶解させた。塩酸を、このメタノール溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。その後、水を反応混合物に添加した。得られた混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を逐次、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび再度、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、次いで、１−アルキル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステルを得た。
ＶＢ−７０３の合成
ＶＢ−７０３を、上記の一般手順に従う２つの合成手順によって合成した。
手順Ａ
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ブロモエチルエステル
Figure 2017537094
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロール（１３．７５ｇ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解させ、５０ｍｌのベンゼンとの共沸蒸留によって乾燥させた。窒素下で室温まで冷却した後、（２−ブロモエチル）−ホスホリルクロリド（５．４３ｍｌ，１０．２５ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ピリジン（無水，２．７３ｍｌ，２．６８ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、１５．０６ｇの１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ブロモエチルエステルを得た。
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル
Figure 2017537094
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−３−リン酸ブロモエチルエステル（１５．０６ｇ）をピリジン（無水，５０ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を２２時間還流した。溶媒を減圧除去した後、残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム（１０．６８ｇ）を添加した。得られた溶液を１時間（ｈｒ）還流し、熱時濾過した。メタノール（２×１５ｍｌ）での濾液の洗浄および溶媒の減圧除去後に得られた残渣を、シリカゲル（２１３ｇ）のカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（５〜２０％，ｖ／ｖ）、続いてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７０：２６：４，ｖ／ｖ／ｖ）の混合物で溶出した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに溶解させた。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、２．４２ｇの１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステルを得た。
手順Ｂ
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸トシルエチルエステル
Figure 2017537094
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロール（７．４７ｇ，ベンゼンとの共沸蒸留によって乾燥）とトリエチルアミン（７ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に含む溶液を０℃で２時間、オキシ塩化リン（２ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液に滴下した。反応混合物を０℃でさらに１５分間および室温でさらに４５分間撹拌した。反応混合物を再度、０℃まで冷却し、Ｏ−トシルエチレングリコール（３．６５ｇ，ベンゼンとの共沸蒸留によって乾燥）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を３０分間滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を水（１００ｍｌ）に溶解させ、１時間還流し、次いで冷却し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧除去した。残渣（９．６２ｇ）をシリカゲル（２５０ｇ）のカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（５〜２０％，ｖ／ｖ）の混合物で溶出し、溶媒を減圧除去し、６．９０ｇの１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸トシルエチルエステルを得た。
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル
Figure 2017537094
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸トシルエチルエステル（２．２０ｇ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液を撹拌し、４０℃まで６時間加熱し、次いで冷却し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲル（９５ｇ）のカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（５〜２０％，ｖ／ｖ）、続いてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７０：２６：４，ｖ／ｖ／ｖ）の混合物で溶出を行った。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに溶解させた。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、０．４ｇの１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸トシルエチルエステルを得た。
質量分析（ＭＳ）：Ｃ３５Ｈ６４ＮＯ８Ｐの計算値６５７．実測値（ＥＳＩ＋）６５８［Ｍ＋Ｈ］＋，６８０［Ｍ＋Ｎａ］＋および６９６［Ｍ＋Ｋ］＋．
Figure 2017537094
Figure 2017537094
ＶＢ−７０１の合成
Figure 2017537094
１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０１）を、実施例１に記載の一般手順Ａに従うことによって合成した。質量分析（ＭＳ）：Ｃ３１Ｈ５６ＮＯ８Ｐの計算値６０１ 実測値（ＥＳＩ＋）６０２［Ｍ＋Ｈ］＋および６２４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＶＢ−７０２の合成
Figure 2017537094
１−エイコサニル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０２）を、実施例１に記載の一般手順Ａに従うことによって合成した。質量分析（ＭＳ）：Ｃ３５Ｈ６４ＮＯ８Ｐの計算値６５７．４．実測値（ＥＳＩ＋）６５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋および６８０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Figure 2017537094
ＶＢ−７０４の合成
Figure 2017537094
１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０４）を、実施例１に記載のメチルエステルの形成のための一般手順に従うことによって合成した。質量分析（ＭＳ）：Ｃ３２Ｈ５８ＮＯ８Ｐの計算値６１５；実測値（ＥＳＩ＋）６１６［Ｍ＋Ｈ］＋および６３８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＶＢ−７０５の合成
Figure 2017537094
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０５）を、実施例１に記載のメチルエステルの形成のための一般手順に従うことによって合成した。質量分析（ＭＳ）：Ｃ３６Ｈ６６ＮＯ８Ｐの計算値６７１；実測値（ＥＳＩ＋）６７２［Ｍ＋Ｈ］＋および６９４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＶＢ−７０６の合成
Figure 2017537094
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フルオロ−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０６）を、実施例１に記載の一般手順Ｂに従うことによって合成した。質量分析（ＭＳ）：Ｃ３５Ｈ６３ＦＮＯ８Ｐの計算値６７５．４３．実測値（ＥＳＩ＋）６７６．５８［Ｍ＋Ｈ］＋および６９８．５７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Figure 2017537094
Figure 2017537094
ＶＢ−７０７の合成
Figure 2017537094
１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フェニル−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０７）を、実施例１に記載の一般手順Ｂに従うことによって合成した。質量分析（ＭＳ）：Ｃ４１Ｈ６８ＮＯ８Ｐの計算値７３３．実測値（ＥＳＩ＋）７３４［Ｍ＋Ｈ］＋および７５６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＶＢ−７０１はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達を阻害する
方法および材料
単球の単離
静脈血試料は、健常男性ドナーから、Ｓｈｅｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｒａｍａｔ Ｇａｎ，Ｉｓｒａｅｌ）の施設内治験審査委員会に従うように採取されたものであった。ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で、５０ｍｌ容Ｌｅｕｃｏｓｅｐチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて単離した。細胞をＰＢＳ（Ｋｉｂｂｕｔｚ Ｂｅｉｔ Ｈａｅｍｅｋ，Ｉｓｒａｅｌ）中で洗浄し、４℃で１５分間、ＰＢＳおよび０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するバッファー中で、ヒトＣＤ１４マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とともにインキュベートした。
細胞の活性化およびウエスタンブロッティング
細胞（１０６／ｍｌ）を、２０分間、ＶＢ−２０１（１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−３−ホスホコリンもしくは１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシブチル）−グリセロール−３−ホスホコリン）またはＶＢ−７０１（図２に示した用量）または溶媒（Ｓｏｌ）で前処理した後、１００ｎｇ／ｍｌのリポ多糖（ＬＰＳ）で１５分間活性化させるか、あるいは未処理（Ｕｎｔ）とした。細胞を洗浄し、１：１００のジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ホスファターゼ／プロテアーゼ阻害薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する溶解バッファー中に再懸濁させた。試料をプレキャストＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｍｅｌ Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，ＵＫ）上にロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットを、５％ミルクまたはＢＳＡ（Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水およびＴｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ）中）で１時間ブロックした後、一次抗体および二次抗体とともにインキュベーションした。膜を、ＥＣＬキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて発色させた。以下の抗体をイムノブロッティングに使用した。
一次抗体：ｐ−ｐ３８（カタログ番号４５１１；１：１０００）およびｐ−ＩＫＫ（カタログ番号２６９７；１：１０００）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）製のものであった。ｐ−ＥＲＫ１／２（カタログ番号Ｍ８１５９；１：１００００）はＳｉｇｍａ（Ｉｓｒａｅｌ）から購入した。αチューブリン（Ｔｕｂ）をローディング対照として使用した。
二次抗体：ＨＲＰロバ抗ウサギ（１：５０００）およびＨＲＰヤギ抗マウス（１：３０００）はＪａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）製のものであった。ＨＲＰロバ抗ヤギ（１：５０００）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のものであった。
結果
図２は、ＶＢ−７０１およびＶＢ−２０１が、ヒト単球においてＬＰＳによって誘導されるｐ−ＩＫＫ、ｐ−ＥＲＫおよびｐ−ｐ３８の形成を阻害することを示す。したがって、ＶＢ−７０１およびＶＢ−２０１はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達を阻害する。
ＶＢ−７０１はヒト単球（ＴＨＰ−１細胞株）においてＰＧＮ（ＴＬＲ２）誘導性シグナル伝達を阻害する
方法および材料
細胞の活性化およびウエスタンブロッティング
単球ＴＨＰ−１細胞株はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した（ＡＴＣＣカタログ番号ＴＩＢ−２０２）。細胞（１０６／ｍｌ）を、２０分間、ＶＢ−２０１もしくはＶＢ−７０１（図３に示した用量）または溶媒で前処理した後、２０μｇ／ｍｌのペプチドグリカン（ＰＧＮ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で１５分間活性化させるか、あるいは未処理（「Ｕｎｔ」）とした。細胞を洗浄し、１：１００のジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する溶解バッファー中に再懸濁させた。試料をプレキャストＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｍｅｌ Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，ＵＫ）上にロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットを、５％ミルクまたはＢＳＡ（Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水およびＴｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ）中）で１時間ブロックした後、一次抗体および二次抗体とともにインキュベーションした。膜を、ＥＣＬキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて発色させた。以下の抗体をイムノブロッティングに使用した。
一次抗体：ｐ−ｐ３８（カタログ番号４５１１；１：１０００）およびｐ−ＩＫＫ（カタログ番号２６９７；１：１０００）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）製のものであった。ｐ−ＥＲＫ１／２（カタログ番号Ｍ８１５９；１：１００００）はＳｉｇｍａ（Ｉｓｒａｅｌ）から購入した。αチューブリンをローディング対照として使用した。
二次抗体：ＨＲＰロバ抗ウサギ（１：５０００）およびＨＲＰヤギ抗マウス（１：３０００）はＪａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）製のものであった。ＨＲＰロバ抗ヤギ（１：５０００）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のものであった。
結果
図３は、ＶＢ−７０１およびＶＢ−２０１が、ＴＨＰ−１細胞においてＰＧＮによって誘導されるｐ−ＩＫＫ、ｐ−ＥＲＫおよびｐ−ｐ３８の形成を阻害することを示す。したがって、ＶＢ−７０１およびＶＢ−２０１はＰＧＮ（ＴＬＲ２）誘導性シグナル伝達を阻害する。
ＶＢ−７０１はヒト単球（ＴＨＰ−１細胞株）においてＭＣＰ−１誘導性シグナル伝達を阻害する
方法および材料
細胞の活性化およびウエスタンブロッティング
ＴＨＰ−１細胞（１０６／ｍｌ）を、２０分間、ＶＢ−２０１もしくはＶＢ−７０１（図４に示した用量）または溶媒で前処理した後、５０ｎｇ／ｍｌのＭＣＰ１で活性化させるか、あるいは未処理（「Ｕｎｔ」）とした。細胞を洗浄し、１：１００のジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する溶解バッファー中に再懸濁させた。試料をプレキャストＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｍｅｌ Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，ＵＫ）上にロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットを、５％ミルクまたはＢＳＡ（Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水およびＴｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ）中）で１時間ブロックした後、一次抗体および二次抗体とともにインキュベーションした。膜を、ＥＣＬキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて発色させた。以下の抗体をイムノブロッティングに使用した。
一次抗体：ｐ−ＥＲＫ１／２（カタログ番号Ｍ８１５９；１：１００００）はＳｉｇｍａ（Ｉｓｒａｅｌ）から購入した。ｐ−ＡＫＴ（カタログ番号４０６０；１：１０００）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）から購入した。αチューブリンをローディング対照として使用し、Ｓｉｇｍａ（Ｉｓｒａｅｌ）から購入した。
二次抗体：ＨＲＰロバ抗ウサギ（１：５０００）およびＨＲＰヤギ抗マウス（１：３０００）はＪａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）製のものであった。ＨＲＰロバ抗ヤギ（１：５０００）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のものであった。
結果
図４は、ＶＢ−７０１およびＶＢ−２０１が、ＴＨＰ−１細胞においてＭＣＰ１によって誘導されるｐ−ＡＫＴおよびｐ−ＥＲＫの形成を阻害することを示す。したがって、ＶＢ−７０１およびＶＢ−２０１はＭＣＰ１誘導性シグナル伝達を阻害する。
ＶＢ−７０１はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）ケモカイン誘導性遊走を阻害する
方法および材料
単球の単離
静脈血試料は、健常男性ドナーから、Ｓｈｅｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｒａｍａｔ Ｇａｎ，Ｉｓｒａｅｌ）の施設内治験審査委員会に従うように採取されたものであった。ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で、５０ｍｌ容Ｌｅｕｃｏｓｅｐチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて単離した。細胞をＰＢＳ（Ｋｉｂｂｕｔｚ Ｂｅｉｔ Ｈａｅｍｅｋ，Ｉｓｒａｅｌ）中で洗浄し、４℃で１５分間、ＰＢＳおよび０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するバッファー中で、ヒトＣＤ１４マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とともにインキュベートした。
細胞の活性化および細胞遊走トランスウェルアッセイ
細胞（１０６／ｍｌ）を、２０分間、ＶＢ−２０１もしくはＶＢ−７０１（図５に示した用量）または溶媒（Ｓｏｌ）で前処理した。
ケモカイン誘導性細胞遊走について試験するため、ＲＡＮＴＥＳ（１００ｎｇ／ｍｌ；カタログ番号３００−０６，ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，Ｉｓｒａｅｌ）およびＭＣＰ−１（５０ｎｇ／ｍｌ；カタログ番号３００−０４，ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，Ｉｓｒａｅｌ）を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補給したＲＰＭＩ−１６４０培地に溶解させ、ＱＣＭ ２４ウェル，５ｍｍ穴の遊走アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）の下部チャンバに配した。細胞（３×１０５）を上部チャンバに播種し、２〜４時間インキュベートした。続いて、下部コンパートメントに遊走した細胞の数を蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）によって測定した。
結果
図５は、ＶＢ−７０１およびＶＢ−２０１がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）のケモカイン誘導性遊走を阻害することを示す。
ＶＢ−７０２はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達を阻害する
ヒト単球を、実施例９および図６に記載のとおりに入手し、処理し、ウエスタンブロットによって解析した。図６は、ＶＢ−７０２およびＶＢ−２０１が、ヒト単球においてＬＰＳによって誘導されるｐ−ＩＫＫ、ｐ−ＥＲＫおよびｐ−ｐ３８の形成を阻害することを示す。したがって、ＶＢ−７０２およびＶＢ−２０１はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達を阻害する。
ＶＢ−７０２はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＲＡＮＴＥＳ誘導性シグナル伝達を阻害する
ヒト単球を、細胞をＲＡＮＴＥＳ（１００ｎｇ／ｍｌ；カタログ番号３００−０６，ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，Ｉｓｒａｅｌ）で１５分間誘導したこと以外は実施例９および図７に記載のとおりに入手し、処理し、ウエスタンブロットによって解析した。図７は、ＶＢ−７０２およびＶＢ−２０１が、ヒト単球においてＲＡＮＴＥＳによって誘導されるｐ−ＥＲＫの形成を阻害することを示す。したがって、ＶＢ−７０２およびＶＢ−２０１はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＲＡＮＴＥＳ誘導性シグナル伝達を阻害する。
ＶＢ−７０２はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）ケモカイン誘導性遊走を阻害する
ヒト単球を、実施例１２および図８に記載のとおりに入手し、処理し、細胞遊走についてトランスウェルアッセイによって解析した。図８は、ＶＢ−７０２およびＶＢ−２０１が、ヒト単球（一次ＣＤ１４＋）のケモカイン誘導性遊走を阻害することを示す。
ＶＢ−７０１およびＶＢ−７０２は、ＬＰＳ（ＴＬＲ４により）またはＰａｍ３ＣＳＫ４（ＴＬＲ２刺激型）で刺激したヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＩＬ−１２ｐ４０レベルを阻害する
方法および材料
ヒト単球を、実施例９および図９Ａ〜９Ｂに記載のとおりに入手した。ヒト単球を播種し（１０６／ｍｌ）、ＶＢ−２０１、ＶＢ−７０１またはＶＢ−７０２で１時間前処理した後、１００ｎｇ／ｍｌの大腸菌株０５５：Ｂ５由来ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｉｓｒａｅｌ）（図９Ａ）または３００ｎｇ／ｍｌのＰａｍ３ＣＳＫ４（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）（図９Ｂ）で２４時間活性化させ、サイトカイン産生を誘導した。次いで、上清み中のＩＬ−１２／２３ｐ４０濃度をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号ＤＹ１２４０）によって測定した。溶媒（０．５％エタノール含有ＰＢＳ）で活性化させた細胞を対照として使用した。
結果
図９Ａ〜９Ｂは、ＶＢ−２０１、ＶＢ−７０１およびＶＢ−７０２が、ＬＰＳ（ＴＬＲ４）刺激型およびＰａｍ３ＣＳＫ４（ＴＬＲ２）刺激型のヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＩＬ−１２ｐ４０レベルを阻害することを示す。
ＶＢ−７０３はＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達、ＬＰＳ結合、肝臓の炎症および線維症を阻害する
方法および材料
単球の単離
静脈血試料は、健常男性ドナーから、Ｓｈｅｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｒａｍａｔ Ｇａｎ，Ｉｓｒａｅｌ）の施設内治験審査委員会に従うように採取されたものであった。ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で、５０ｍｌ容Ｌｅｕｃｏｓｅｐチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて単離した。細胞をＰＢＳ（Ｋｉｂｂｕｔｚ Ｂｅｉｔ Ｈａｅｍｅｋ，Ｉｓｒａｅｌ）中で洗浄し、４℃で１５分間、ＰＢＳおよび０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するバッファー中で、ヒトＣＤ１４マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とともにインキュベートした。
細胞の活性化およびウエスタンブロッティング
細胞（１０６／ｍｌ）を、２０分間、ＶＢ−２０１またはＶＢ−７０３で前処理した後、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで１５分間活性化させた。細胞を洗浄し、１：１００のジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する溶解バッファー中に再懸濁させた。試料をプレキャストＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｍｅｌ Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，ＵＫ）上にロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットを、５％ミルクまたはＢＳＡ（Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水およびＴｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ）中）で１時間ブロックした後、一次抗体および二次抗体とともにインキュベーションした。膜を、ＥＣＬキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて発色させた。以下の抗体をイムノブロッティングに使用した。
一次抗体：ｐ−ｐ３８（カタログ番号４５１１；１：１０００）およびｐ−ＩＫＫ（カタログ番号２６９７；１：１０００）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）製のものであった。ｐ−ＥＲＫ１／２（カタログ番号Ｍ８１５９；１：１００００）はＳｉｇｍａ（Ｉｓｒａｅｌ）から購入した。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９０（カタログ番号１３１１９；１：５００）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ，ＵＳＡ）製のものであった。
二次抗体：ＨＲＰロバ抗ウサギ（１：５０００）およびＨＲＰヤギ抗マウス（１：３０００）はＪａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）製のものであった。ＨＲＰロバ抗ヤギ（１：５０００）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のものであった。
ＬＰＳ結合阻害アッセイ
リポ多糖（ＬＰＳ）結合による干渉を評価するため、ＶＢ−２０１またはＶＢ−７０３を２０分間、細胞（１０６／ｍｌ）とともにインキュベートし、その後、１００ｎｇ／ｍｌのビオチン−ＬＰＳ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）をさらに１５分間、すべて４℃で添加した。細胞を洗浄し、ＦＡＣＳバッファー中に再懸濁させ、ＦＡＣＳ−Ｃａｌｉｂｕｒ装置で解析した。
ＮＡＳＨおよび肝線維症の誘導
低用量のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）に曝露した新生児雄マウスは、糖尿病とともに肝臓脂肪症を発症する。継続的な高脂肪食（ＨＦＤ）により、泡沫細胞様マクロファージを伴う小葉の炎症が増大し、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の病態が示される。ＮＡＳＨを４０匹の雄マウスにおいて、生まれて２日後の２００μｇ／マウスのＳＴＺの単回皮下注射および４週齢からＨＦＤ［５７ｋｃａｌ％脂肪］）の給餌によって誘導した。ビヒクル、ＶＢ−７０３（４ｍｇ／ｋｇ）または陽性対照としてテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、３週間投与し、６週齢から開始した。マウスを９週齢のときに致死させた。
脂肪性肝炎および線維症の評価
肝臓の病態を用いて、肝臓の炎症および線維症に対するＶＢ−７０３の効果を調べた。組織学検査スライドをヘマトキシリン／エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、炎症を評価した。炎症スコアを以下のとおりに判定した。
０ − 炎症性の病巣なし
１ − 炎症性の病巣＜２個
２ − 炎症性の病巣２〜４個
３ − 炎症性の病巣＞４個
組織学検査スライドをシリウスレッドで染色し、線維症の程度のマーカーとしてのコラーゲン含有量を測定した。
Ｑ−ＰＣＲ
ＲＮＡを、正常マウスおよびビヒクル、ＶＢ−７０３またはテルミサルタンで処置したＮＡＳＨ誘導マウスの肝臓から、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて調製した。ｃＤＮＡの調製のため、２μｇのＲＮＡをｑＳｃｒｉｐｔ反応ミックスおよびｑＳｃｒｉｐｔ逆転写酵素（Ｑｕａｎｔａ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）と２２℃で５分間、次いで４２℃で３０分間、合わせた。反応を、８５℃でさらに５分間のインキュベーションによって終了させた。リアルタイムＰＣＲ反応はすべて、７３００ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。マウス用の既製のプローブとプライマーの組を用いたＱ−ＰＣＲをＩＬ−１β、ＩＬ−１２／２３ｐ４０およびＭＣＰ−１（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に使用した。ＧＡＰＤＨをＲＮＡレベルの正規化に使用した。
結果
ＴＬＲ４媒介性シグナル伝達事象に対するＶＢ−７０３およびＶＢ−２０１の効果
ＴＬＲ４媒介性シグナル伝達経路に対するＶＢ−２０１およびＶＢ−７０３の効果を調べるため、単離したヒト一次単球をＶＢ−２０１またはＶＢ−７０３とともにプレインキュベートし、次いで、ＬＰＳで活性化した。図１０Ａは、ＶＢ−７０３が、炎症細胞のシグナル伝達分子であるリン酸化ＥＲＫキナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）、リン酸化ｐ３８（ｐ−ｐ３８）およびリン酸化ＩＫＫキナーゼ（ｐ−ＩＫＫ）を用量依存的様式で阻害したことを示す。さらに、ＶＢ−７０３は、ＴＬＲ４駆動性タンパク質リン酸化の阻害においてＶＢ−２０１より少なくとも１０倍高い有効性を有していた。次いで、ＬＰＳのＴＬＲ４複合体との結合に対するＶＢ−７０３の効果を試験した。図１０Ｂは、ＶＢ−７０３がＬＰＳの結合を、ＶＢ−２０１（約７μｇ／ｍｌ）より１０倍超低いＩＣ５０である約０．５μｇ／ｍｌのＩＣ５０で阻害したことを示す。
ＶＢ−７０３は肝線維症を阻害する
ＮＡＳＨマウスモデルにおける肝臓の炎症および線維症に対するＶＢ−７０３の効果を試験した。ＶＢ−７０３での処置により、線維症がビヒクル処置マウスと比べて５８％、有意に低減された（図１１Ａ〜１１Ｂ）。この効果は、陽性対照テルミサルタン（４７％）より大きかった。しかしながら、ＶＢ−７０３は脂肪症を有意に改めないようであった（図１２Ａ〜１２Ｂ）。
ＶＢ−７０３は炎症媒介因子の発現を阻害する
図２１Ａ〜２１Ｃは、２種類の炎症促進性サイトカインＩＬ−１βとＩＬ−１２／２３ｐ４０およびケモカインＭＣＰ−１の発現が、ＶＢ−７０３で処置したＮＡＳＨ誘導マウスから摘出した肝臓において有意に阻害されたことを示す。
ＶＢ−７０３はヒト単球（ＴＨＰ−１細胞株）においてＰＧＮ（ＴＬＲ２）誘導性シグナル伝達を阻害する
ＴＨＰ−１細胞を、実施例１０および図１３に記載のとおりに入手し、処理し、ウエスタンブロットによって解析した。図１３は、ＶＢ−７０３およびＶＢ−２０１が、ＰＧＮ ＴＨＰ−１細胞によって誘導されるｐ−ＩＫＫ、ｐ−ＥＲＫおよびｐ−ｐ３８の形成を阻害することを示す。したがって、ＶＢ−７０３およびＶＢ−２０１は、ヒト単球（ＴＨＰ−１細胞株）においてＰＧＮ（ＴＬＲ２）誘導性シグナル伝達を阻害する。
ＶＢ−７０３は、ＬＰＳ（ＴＬＲ４）刺激型単球由来樹状細胞（Ｍｏ由来ＤＣ）においてＩＬ−６分泌を阻害する
方法および材料
単球由来ＤＣ（Ｍｏ−ＤＣ）を作製するため、ＣＤ１４＋単球を計数し、洗浄し、ＲＰＭＩ−１６４０、Ｌ−グルタミン、β−メルカプトエタノール、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、抗生物質（ペニシリン，ストレプトマイシン）、５０ｎｇ／ｍｌのヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）および２０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ−４（ともに、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ Ａｓｉａ（Ｉｓｒａｅｌ）製）を含む培地中に播種した（１０６／ｍｌ）。培地を２〜３日ごとに交換した。Ｍｏ−ＤＣを培養後５〜６日目に収集し、計数し、播種した（１０６／ｍｌ）。細胞をＶＢ−２０１またはＶＢ−７０３で１時間、前処理した後、１００ｎｇ／ｍｌの大腸菌株０５５：Ｂ５由来ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｉｓｒａｅｌ）で２４時間活性化させ、サイトカイン産生を誘導した。上清み中のＩＬ−６濃度（図１４）およびＩＬ−１２／２３ｐ４０（図１５）濃度をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，それぞれ、カタログ番号ＤＹ１２４０およびカタログ番号ＤＹ２０６）によって測定した。溶媒（０．５％エタノール含有ＰＢＳ）で活性化させた細胞を対照として使用した。
結果
図１４および１５は、ＶＢ−７０３およびＶＢ−２０１が、ＬＰＳ（ＴＬＲ４）刺激型Ｍｏ由来ＤＣにおいてＩＬ−６（図１４）およびＩＬ−１２ｐ４０（図１５）の分泌を阻害することを示す。
ＶＢ−７０４は、ＬＰＳ−ビオチンのヒト単球（一次ＣＤ１４＋）に対する結合を阻害しない
ヒト単球を、実施例１７および図１６に記載のとおりに入手し、処理し、ＬＰＳ結合阻害アッセイによって解析した。図１６は、ＶＢ−７０４が、ＬＰＳ−ビオチンのヒト単球（一次ＣＤ１４＋）に対する結合を阻害しないことを示す。
ＶＢ−７０４はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてケモカイン誘導性遊走を阻害する
ヒト単球を、実施例１２および図１７に記載のとおりに入手し、処理し、細胞遊走についてトランスウェルアッセイによって解析した。図１７は、ＶＢ−７０４がヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてケモカイン誘導性遊走を阻害することを示す。
ＶＢ−７０５はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＴＬＲ４媒介性シグナル伝達を阻害する
ヒト単球を、実施例９および図１８に記載のとおりに入手し、処理し、ウエスタンブロットによって解析した。図１８は、ＶＢ−７０５およびＶＢ−２０１が、ヒト単球においてＬＰＳによって誘導されるｐ−ＥＲＫおよびｐ−ＡＫＴの形成を阻害することを示す。したがって、ＶＢ−７０５およびＶＢ−２０１はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性シグナル伝達を阻害する。
ＶＢ−７０５はヒト単球（一次ＣＤ１４＋）においてＬＰＳ結合を阻害する
ヒト単球を、実施例１７および図１９に記載のとおりに入手し、処理し、ＬＰＳ結合阻害アッセイにより解析した。図１９は、ＶＢ−７０５がＬＰＳ−ビオチンのヒト単球（一次ＣＤ１４＋）に対する結合を阻害することを示す。
ＶＢ−７０５は、ヒト単球（ＴＨＰ−１細胞）のＳＤＦ１誘導性遊走を阻害しない
方法および材料
ＴＨＰ−１細胞（１０６／ｍｌ）を、２０分間、ＶＢ−２０１またはＶＢ−７０５（５μｇ／ｍｌ）または溶媒（Ｓｏｌ）で前処理した。ケモカイン誘導性細胞遊走について試験するため、ＲＡＮＴＥＳ（１００ｎｇ／ｍｌ、カタログ番号３００−０６）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，Ｉｓｒａｅｌ）およびＭＣＰ−１（５０ｎｇ／ｍｌ、カタログ番号３００−０４）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，Ｉｓｒａｅｌ）を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補給したＲＰＭＩ−１６４０培地に溶解させ、ＱＣＭ ２４ウェル，５ｍｍ穴の遊走アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）の下部チャンバに配した。細胞（３×１０５）を上部チャンバに播種し、２〜４時間インキュベートした。続いて、下部コンパートメントに遊走した細胞の数を蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）によって測定した。
結果
図２０は、ＶＢ−７０５が、ヒト単球（ＴＨＰ−１細胞株）のＳＤＦ１誘導性遊走を阻害しないことを示す。
ＶＢ−７０３および巣状分節性糸球体硬化症
方法および材料
動物および実験プロトコル
初期体重２００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｓｒａｅｌ）を、専用のＨＶＡＣ（２２±２℃の温度および５５±１５％のＲＨ（相対湿度）の熱、換気、空調動物施設）のＩＶＣケージに２〜３匹／ケージで収容した。温度および湿度は継続してモニタリングした。施設は外部光に対する曝露はなく、１２時間の明／１２時間の暗の自動交互サイクルに維持した。動物に市販の齧歯類用飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ＴＲＭ Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ Ｄｉｅｔ）を随意に与え、ステンレス鋼シッパー管を有するポリスルホンボトルによって各ケージに供給されるオートクレーブ処理水を自由に摂取させた。動物試験はすべて、イスラエルの動物実験委員会によって承認されたものであった（ＩＬ−１３−０３−０２７）。
５／６腎摘出術による慢性腎疾患の誘導
ラットを３つの群：（１）Ａ群の健常ラット（ｎ＝３）、（２）Ｂ群のシャム群−外科的（ｃｈｉｒｕｒｇｉｃａｌ）プロセスに供したが腎臓質量減少なし（ｎ＝３）、および（３）残りに慢性腎不全を誘導した（ｎ＝３２）に分けた。慢性腎不全は、２段階の（５／６）腎摘出術（Ｎｘ）（まず、左の腎臓の約２／３を左側腹切開によって摘出し、１週間後、右の腎臓を全摘）によって誘導した。全身麻酔は、ケタミン１００ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射からなるものにした（各調製物ｍｌに対して０．８５ｍｌのケタミン＋０．１５ｍｌのキシラジン；１μｌ／ｇＢＷをＩ．Ｐ．注射した）。
実験群
２回目の手術の１週間後、ラットを、以下の実験群：
健常，ビヒクル−ＰＢＳ ０．５％エタノールを経口投与（ｎ＝３）；
シャム手術，ビヒクル−ＰＢＳ ０．５％エタノールを経口投与（ｎ＝３）；
腎摘出，ビヒクル−ＰＢＳ ０．５％エタノールを経口投与（ｎ＝８）；
腎摘出，ＶＢ−７０３ ４ｍｇ／ｋｇを経口投与（ｎ＝８）；および
腎摘出，陽性対照としてのテルミサルタン１０ｍｇ／ｋｇを経口投与（ｎ＝８）
に無作為に割り付けた。
体重（ＢＷ）を、試験全体をとおしてモニタリングし、ラットを体重に応じて７週間、経口強制投与によって処置した。右の腎臓の摘出（２回目の手術）から８週目、ラットをＣＯ２吸入によって致死させた。
血液分析、アルブミン尿およびクレアチニンクリアランス
蛋白尿およびアルブミン尿を、ほぼすべての腎摘出術（２回目の手術）後、４週目（３週間の処置）および８週目（７週間の処置）に、ケージに収容した動物から２４時間の間に採取した尿検体において調べた。尿試料を：グルコース、尿素、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、総タンパク質およびアルブミンについて分析した。
血清を、ほぼすべての腎摘出術（２回目の手術）後、８週目に採取した。採取した血清もグルコース、尿素、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、総タンパク質、アルブミンおよびグロブリンについて分析した。
腎臓採取
８週目の致死時、腎臓を採取し、重量計測し、４％ホルムアルデヒド中に固定した。
腎臓の形態構造および形態計測解析
光学顕微鏡検査のため、４μｍのパラフィン包埋組織スライドを過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）試薬、マッソントリクロームおよびヘマトキシリン＆エオシンで染色した。
糸球体硬化症指数。糸球体硬化症をＰＡＳ染色切片により、半定量的スコアリングシステムを用いて評価した。糸球体硬化症の程度を、主に１００個の無作為に選択した糸球体を×４００の倍率で検査し、硬化した糸球体の面積のパーセンテージによるスコアシステムを適用することによって評価した。スコアは０〜４に等級分類した：（０＝０％面積；１＝１〜２５％；２＝２６〜５０％，３＝５１〜７５％，４＝７６％以上）。スコアリングしたすべての糸球体の平均を示した。さらに、全節性および分節性の糸球体硬化症の程度を同じ糸球体において評価し、ここで、＜８０％の硬化を分節性と称し、＞８０％を全節性と称した。
糸球体面積。×１００の倍率の主に１００個の無作為に選択した糸球体の糸球体面積を、グリッドを用いて糸球体領域でカバーされた正方形を計数することによって定量し、平均糸球体面積を計算した。
免疫組織化学検査
腎組織を４％ホルムアルデヒド中に固定し、パラフィン中に包埋した。次いで、このパラフィン包埋組織をカットして４μｍの組織スライドを形成させた。パラフィン包埋組織スライドの免疫組織化学を、以下の濃度の抗体：モノクローナルマウス抗ラットＣＤ−６８（ＥＤ−１，Ｓｅｒｏｔｅｃ ＭＣＡ３４１）１：２５を用いて解析した。間質ＣＤ６８＋染色の定量のため、陽性細胞の数を動物ごとに２０個の無作為に選択した重複しない視野において計数し、平均値を示した。
リアルタイムＰＣＲ
腎臓ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ Ｆｉｂｒｏｕｓ Ｔｉｓｓｕｅ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）で抽出し、ＤＮＡｓｅ Ｉ処理後、一本鎖ｃＤＮＡを２μｇの全ＲＮＡからｑＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて合成し、リアルタイムＰＣＲのために希釈した。コラーゲン４α、フィブロネクチンおよびＴＧＦβの発現を、７３００ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて定量した。アッセイは、製造業者の使用説明書に従い、以下の表に示すＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによって供給されるプライマー（アッセイＩＤ）を用いて行った。データを参照遺伝子ＴＡＴＡボックス結合タンパク質（ＴＢＰ）に対して正規化し、シャムＰＢＳ ０．５％エタノール処置と比較した相対ｍＲＮＡレベルとして示した（表１）。
（表１）遺伝子発現参照
Figure 2017537094
統計
データを平均±ＳＥＭで示す。統計学的有意性は、一元配置ＡＮＯＶＡまたはスチューデントのｔ検定（適切な場合）によって判定した。統計解析はＳｉｇｍａ Ｓｔａｔソフトウェアを用いて行った。
結果
生理学的パラメータに対するＶＢ−７０３処置の効果
ＶＢ−７０３処置により、試験終了時、尿中アルブミン／クレアチニン／日の比が有意に改善された（図２２）。
糸球体損傷に対するＶＢ−７０３処置の効果
糸球体を線維症の程度について、スコアリングによって、ならびに分節性硬化、全節性硬化を有する糸球体の割合および全節性硬化糸球体と分節性硬化糸球体の合計の計算によって評価した。さらに、糸球体の面積を計算し、肥大した糸球体の割合を計算した。損傷糸球体には、肥大した（正常面積の少なくとも１．５倍の）糸球体およびまたは硬化糸球体を含めた。
ＶＢ−７０３処置およびテルミサルタン処置では、損傷糸球体の割合が、それぞれ３８％（ｐ≦０．００５）および３１％（ｐ≦０．００５）と有意に低減された（図２３）。この効果は一部において、糸球体肥大の低減の寄与によるものであった。糸球体損傷の低減に対する主な寄与は、硬化糸球体の低減によるものであった。ＶＢ−７０３処置およびテルミサルタン処置により、それぞれ４９％（ｐ≦０．００５）および５７％（ｐ≦０．００５）の硬化糸球体の低減がもたらされた。（図２４，表２）。
（表２）糸球体硬化症に対するＶＢ−２０１の効果（平均±Ｓ．Ｅ）＊
Figure 2017537094
＊１群あたりの試験動物の数およびＮｘ ＰＢＳ ０．５％エタノール群に対するｐ値を示す。
図２５は、健常動物もしくはシャム手術動物またはＶＢ−７０３処置動物もしくはテルミサルタン処置動物と対比させた、ビヒクル処置した腎摘出動物の糸球体（ＰＡＳ染色）における典型的な硬化性変化を示す。
線維症進行性マーカーに対するＶＢ−７０３処置の効果
コラーゲンＩＶのｍＲＮＡ発現は、ビヒクル処置した腎摘出ラット（７．５±１．５１）において、健常動物（１．１±０．１２）またはシャム手術動物（１．０±０．３２）と対比させると、それぞれ７倍または８倍増大した。ＶＢ−７０３処置によりコラーゲンＩＶ発現が、Ｎｘ ＰＢＳ ０．５％エタノール処置で観察されたものと比較すると５１％（３．７±０．５２）有意に（ｐ＜０．０５）低減された。Ｎｘ ＰＢＳ ０．５％エタノール処置で観察されたものと比較すると、コラーゲンＩＶ発現の４１％の低減がテルミサルタン処置した腎摘出ラット（４．４±０．２３）において観察された（有意傾向の有意差（ｐ＝０．０６４））（図２６Ａ）。
フィブロネクチンのｍＲＮＡ発現は、ビヒクル処置した腎摘出ラット（１２．７±１．０１）において、健常動物（０．８±０．０８）またはシャム手術動物（１．０±０．３１）と対比させると、それぞれ１６倍または１３倍増大した。ＶＢ−７０３処置により、フィブロネクチン発現が、Ｎｘ ＰＢＳ ０．５％エタノール処置で観察されたものと比較すると４７％（６．７±０．９８）有意に（ｐ＜０．００５）低減された。テルミサルタン処置ではフィブロネクチン発現は２３％（９．８±２．０９）、中程度に低減された；しかしながら、この低減は統計学的に有意ではなかった（図２６Ｂ）。
ＴＧＦ−βのｍＲＮＡ発現は、ビヒクル処置した腎摘出ラット（８．４±０．４９）において、健常動物（０．９±０．２４）またはシャム手術動物（１．０±０．２３）（ｐ≦０．００１）と対比させると、それぞれ１０倍または８倍増大した。ＶＢ−７０３処置およびテルミサルタン処置では、ＴＧＦ−β発現は、Ｎｘ ＰＢＳ ０．５％エタノール処置で観察されたものと比較すると、それぞれ４２％（４．８±０．３２）および４４％（４．７±０．５２）有意に（ｐ≦０．００１）低減された（図２６Ｃ）。
糸球体および間質の単球／マクロファージ浸潤に対するＶＢ−７０３処置の効果
図２７Ａ〜２７Ｂは、糸球体（図２７Ａ）または間質（図２７Ｂ）における単球／マクロファージ細胞浸潤に対するＶＢ−７０３の効果を示す。この実験では、ＶＢ−７０３およびテルミサルタンは、糸球体および間質の単球／マクロファージ浸潤の低減に対して有意な効果をもたらさなかった。
本出願書類において挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、引用により、個々の各刊行物、特許および特許出願があたかも具体的に個々に示されて引用により本明細書に組み込まれているのと同程度に本明細書にその全体が組み込まれる。また、本出願書類における任意の参考文献の引用または特定は、かかる参考文献が本発明の先行技術として利用可能であるという是認と解釈されるべきでない。セクションの見出しを使用している点において、これは、必ずしも限定していると解釈されるべきでない。

Claims (72)

  1. 式１
    Figure 2017537094
    の構造を有する化合物であって、
    式中、
    Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され；該窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、１〜５つのＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ２〜２８アルキルであり、各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択され；
    ｐは、１〜１０から選択される整数であり；
    ｑは、１〜２６から選択される整数であり；
    Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
    Ｈｅｔは、ヘテロ脂環式の環またはヘテロアリールである；
    前記化合物。
  2. 式２
    Figure 2017537094
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２０が水素またはアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｈｅｔが含窒素ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記ヘテロアリールの１個の窒素原子が、前記アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｐ−に直接連結されている、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｈｅｔが非置換である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｈｅｔが１〜５つのＲ１２により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 各Ｒ１２が独立して、ハロゲン、アリール、またはアルキルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 式３
    Figure 2017537094
    の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  11. Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. ｑが２〜６の整数である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｐが２〜５の整数である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記ピリジン環が置換されていない、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記ピリジン環が、１、２または３つのＲ１２置換基により置換されている、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 各Ｒ１２が独立して、ハロゲン、アリール、またはＣ１〜４アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. 前記ピリジン環が１つのＲ１２置換基により置換されており、該１つのＲ１２置換基がフッ素またはフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 前記ピリジン環が３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンである、請求項１８に記載の化合物。
  20. ｐが２である、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ｑが４である、請求項１０〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 式４
    Figure 2017537094
    の構造を有する、請求項１、２、または１０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２０が水素またはアルキルである、請求項２２または２３に記載の化合物。
  25. ｑが１〜１０の整数である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 式５
    Figure 2017537094
    の構造を有する、請求項２２に記載の化合物。
  27. Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項２６または２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され、Ｒ２０が水素またはメチルである、請求項１〜２０および２２〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Figure 2017537094
    からなる群より選択される構造を有する化合物。
  31. （Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０１）；（Ｒ）−１−エイコサニル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０２）；（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）；（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０４）；および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０５）からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
  32. （Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）である、請求項３０に記載の化合物。
  33. Figure 2017537094
    からなる群より選択される化合物。
  34. （Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フルオロ−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０６）および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フェニル−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０７）からなる群より選択される、請求項３２に記載の化合物。
  35. 立体異性体、立体異性体混合物、または塩の形態である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得るビヒクルを含む、医薬組成物。
  37. 線維症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
  38. 線維症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に請求項３６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  39. 前記線維症が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、進行性塊状線維症、肝硬変、脂肪性肝炎（脂肪性肝疾患）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、ケロイド、クローン病、強皮症／全身性硬化症、関節線維症、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、または巣状分節性糸球体硬化症である、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. 炎症性の疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
  41. 炎症性の疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に請求項３６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  42. 前記炎症性の疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、または乾癬である、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. 前記炎症性の疾患または障害が、炎症性の心血管の疾患もしくは障害、脳血管の疾患もしくは障害、または末梢血管の疾患もしくは障害である、請求項４０または４１に記載の方法。
  44. 前記炎症性の心血管の疾患または障害が、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化症、心臓弁膜症、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠症候群、鬱血性心不全、狭心症、心筋虚血、血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎病、抗第ＶＩＩＩ因子自己免疫性疾患または障害、壊死性小血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、微量免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導性心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫、シャーガス疾患または障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記脳血管の疾患または障害が、卒中、脳血管の炎症、脳出血、および椎骨動脈循環不全からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記末梢血管の疾患または障害が、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
  47. ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、またはＣＤ１４の活性が前記対象の細胞内で阻害される、請求項３７〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. ＴＬＲ２およびＴＬＲ４の活性；ＴＬＲ４およびＣＤ１４の活性；ＴＬＲ２およびＣＤ１４の活性；またはＴＬＲ２、ＴＬＲ４、およびＣＤ１４の活性が前記対象の細胞内で阻害される、請求項３７〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  49. 肝線維症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
  50. 肝線維症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の請求項３６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  51. 腎線維症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
  52. 腎線維症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の請求項３６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  53. 巣状分節性糸球体硬化症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
  54. 巣状分節性糸球体硬化症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の請求項３６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  55. 前記化合物が（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）である、請求項４９または５４に記載の方法。
  56. 前記対象がヒトである、請求項３７〜５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記化合物または医薬組成物が経口投与される、請求項３７〜５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 式１
    Figure 2017537094
    の化合物の合成方法であって、
    式中、
    Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され；該窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、１〜５つのＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ２〜２８アルキルであり、各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択され；
    ｐは１〜１０から選択される整数であり；
    ｑは１〜２６から選択される整数であり；
    Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
    Ｈｅｔはヘテロ脂環式の環またはヘテロアリールであり；
    該方法が、
    ａ）中間体１
    Figure 2017537094
    をＨｅｔと反応させて式１の化合物を形成させる工程を含み、
    式中、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは式１について上記で定義されているとおりであり；
    ＬＧは、ハロゲンおよび含酸素脱離基からなる群より選択される脱離基であり；
    Ｒ２０’がＲ２０と同じであるか；
    Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１をＨｅｔと反応させた後、−ＣＯＯＲ２０’を−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換させるための加水分解工程を行い、式１の化合物を形成させるか；または
    Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１をＨｅｔと反応させて−ＣＯＯＲ２０’を−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換させ、式１の化合物を形成させる；
    前記方法。
  59. ｂ）反応物１
    Figure 2017537094
    を反応物２
    Figure 2017537094
    と反応させてモノクロロ反応生成物を形成させる工程；および
    ｃ）該モノクロロ反応生成物を加水分解して中間体１を形成させる工程
    をさらに含み、
    式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｒ２０’、ｐ、ｑ、およびＬＧは中間体１について上記で定義されているとおりである、
    請求項５８に記載の方法。
  60. ｂ’）反応物１
    Figure 2017537094
    をＰＯＣｌ３と反応させてＰＯＣｌ３反応生成物を形成させる工程；
    ｃ’）反応物２Ａ
    Figure 2017537094
    を該ＰＯＣｌ３反応生成物と反応させて第２の反応生成物を形成させる工程；および
    ｄ’）該第２の反応生成物を加水分解して中間体１を形成させる工程
    をさらに含み、
    式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｒ２０’、ｐ、ｑ、およびＬＧは中間体１について上記で定義されているとおりである、
    請求項５８に記載の方法。
  61. ＬＧが、
    Figure 2017537094
    で表される含酸素脱離基からなる群より選択される脱離基であり、Ｒ１００が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これらは各々、１〜５つのＲ１３によって置換されていてもよく、各Ｒ１３置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択される、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. Ｒ１００が、ｐ−トリル、ｏ−トリル、フェニル、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項６１に記載の方法。
  63. Ｒ１００がｐ−トリルである、請求項６２に記載の方法。
  64. ＬＧがハロゲンである、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  65. ＬＧがＢｒである、請求項６４に記載の方法。
  66. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３が各々、酸素である、請求項５８〜６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される、請求項５８〜６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. ｐが２であり、ｑが４である、請求項５８〜６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. Ｒ２０が水素であり、Ｒ２０’がメチルである、請求項５８〜６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. Ｈｅｔが非置換のピリジンである、請求項５８〜６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. Ｈｅｔが、３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンである、請求項５８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 式１の化合物が、立体異性体、立体異性体混合物、または塩の形態である、請求項５８〜７１のいずれか一項に記載の方法。
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