JPH01502022A - 駆虫薬第４級アルキルアシルヒドラゾン、使用方法および組成物 - Google Patents

駆虫薬第４級アルキルアシルヒドラゾン、使用方法および組成物

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JPH01502022A JP62502512A JP50251287A JPH01502022A JP H01502022 A JPH01502022 A JP H01502022A JP 62502512 A JP62502512 A JP 62502512A JP 50251287 A JP50251287 A JP 50251287A JP H01502022 A JPH01502022 A JP H01502022A
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コンダー，ジョージ・エイ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 駆虫薬第４級アルキルアシルヒドラゾン、使用方法および組成物 本発明は、虫（Ｓ’ｌ虫ンを殺しかつ制御する新規な方法、および動物におけｂ 虫を殺しかつ制御する新規な処方、および新規化合物に関する。さらに詳しくは 、本発明は、ある種の第４級アルキルアシルヒドラゾンで動物における寄生虫を 殺しかつ制御する新規な方法、それからなる新規な駆虫薬処方、および新規な第 ４級アルキルアシルヒドラゾンｆこ関する。
駆虫薬第４級アルキルアシルヒドラゾンは、一般構造式１を有する。
一般に嘘虫病と称される疾患または疾患群は、矯虫として知られる寄生虫による 動物の感染によるものである。鴨虫病および１虫感染症が流行しており、ヒツジ 、ブタ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマ、家禽類のような有用な混血家畜動物お よびヒトにおける深刻な経済問題となりかねない。τ詔虫のうち、線虫、吸虫お よび条虫として知られる虫の群が、ヒトを包含する種々の動物種において広範に かつ頻繁ｔζ、ひどい感染を引起こす。前記動物に感染する線虫、吸虫および条 虫の最も一般的な種類は、ディクチオヵウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ　） 、ヘモンカス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ　）、トリクストロンギルス（Ｔｒｉｃｈ ｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、オステルタジア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマ トデルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ　）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　）、 ブノストムム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ　）、イーソファゴストマム（Ｏｅｓｏｐ ｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ　）、シャベルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ　）　、ストロ ンギルスデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　）、トリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒ ｉｓ　）、ファスキオラ（Ｆａｓｃｉｏｌａ　）、ジクｏコｘすｃｙ　ム（Ｄｉ ｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ）、エンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　）、アスカ リス（Ａｓｃａｒｉｓ　）　、）キサスヵリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　）　、 トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ　）、アスカリゾイア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ　） 、カビラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ　）　、ヘテラキス（）（ｅｔｅｒａｋｉ ｓ　）、アンキロスト−”　（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　）、ランシナリア（Ｕ ｎｃｉｎａｒｉａ　）、ジロフイラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、オンコセ ルカ（０ｎｃｈｏｃｅｒｃａ　）　、テニア（Ｔａｅｎｉａ　）、モニエジア（ Ｍｏｎ１ｅｚｉａ　）、ディピリジウム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ）、メタストロ ンギルス（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、トリオドントポルス（Ｔｒｉｏ ｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ　）、マクロアカントリンクス（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈ ｏｒｈｙｎｃｈｕｓ　）、ヒオストロンギルス（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　 ）およびストロンギルス（ＳｔｒｏｎｇＳγＩｕｓ　）である。これらの属のい くつかは主に腸管を攻撃し、一方他のものは胃、肝、肝臓および皮下組織に宿る 。鴨虫病およびτ金主感染症を引起こす寄生虫感染は、貧血、栄養失調、虚弱、 体重減少、発育不全、胃腸管壁に対するひどい損傷に至り、その進行を放置する ならば、該感染動物に死をももたらしつる。
第４級アルキルアシルヒドラゾンの駆虫薬活性は、いままでに報告されていない 。
その水和物またはその医薬上許容される塩を包含する本発明の第４級アルキルア シルヒドラゾンは、式１（１）ピリジニルまたはピリジニルＮ−オキサイドＣＡ ）、（２）キノリニルまたはキノリニルＮ−オキサイド（Ｂ）、（３）チェニル （Ｄｌ）、 （４）フラニル（Ｄ２）、 （５）ピロリル（Ｄ３）、 （６）ｌ−メチルピロリル（Ｄ４）。
（７）１−フェニルピロリル（Ｄ５）、（８）１−ベンジルピロリル（Ｄ６）、 （９）ベンゾフラニル（Ｅｌ）、 αＧベンゾチェニル（Ｅ２）、 （社）インドリル（Ｅ３）、 αｚ１−メチルインドリル（Ｅ４）、 α３１−フェニルインドリル（Ｅ５Ｊ、または（１４１１−ヘアジルインドリル ＣＥ６）。
αＳチアゾリルＣＦ）、 αｅピラゾリルＣＧ）、 α９ピラジニル（Ｈ）、 叩１．２．３−トリアゾリル（１） からなる群より選択され、 可変置換基（１）〜印は、所望により１または２個の炭素原子数１〜４のアルキ ル、好ましくは炭素原子数１〜３のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、 炭素原子数１〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルをロメチル、またはヒド ロキシで置換されていてもよい；ただし１個の置換基だけがヒドロキシであり、 Ｒ工は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、所望によリ１．２または３個の炭素 原子数１〜３のアルキルで置換されていてもよいシクロ（炭素原子数３〜６）ア ルキル、好ましくは所望により置換されていてもよいシクロ（炭素原子数３〜５ ）アルキル、所望により１．２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル、ハロ ゲン、トリフルオロメチルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されてい てもよいフェニル、所望により１．２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル 、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換さ れていてもよいフェニル（炭素原子数１〜３）アルキル、または１．３−ジオキ サシ（ａ）　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素、炭素原子数１〜４ のアルキル、所望によりｌ、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは 炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフェニル、フェニル（炭 素原子数１〜３）アルキルであるか、または （ｂ）　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個は窒素と一緒になって、所望によりフェニ ルおよび／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数 １〜４のアルコキシで置換されていてもよい４ないし７員の飽和または部分的に 不飽和な窒素含有環を形成し、紋理は所望により環構成員として酸素または硫黄 原子を含有してもよく、第３のＲ２、Ｒ３およびＲ４は水素、炭素原子数１〜４ のアルキル、所望により１．２または３個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは 炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフェニル、またはフェニ ル（炭素原子数１〜３）アルキルであるか、または （ｃ）　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は窒素と一緒になって、所望によりフェニルおよ び／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３ のアルコキシで置換されていてもよい６または７員の窒素含有芳香族環を形成す るか、または ［ｄｌ　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個は窒素と一緒になって、所望によりフェニ ルおよび／または１ｔたは２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数 １〜４のアルコキシで置換されていてもよい８ないし１０員の飽和または部分的 に不飽和な窒素含有二環式環を形成し、紋理は所望により環構成員として酸素ま たは硫黄原子を含有してもよく、第３のＲ２、Ｒ３およびＲ４は水素、炭素原子 数１〜４のアルキル、所望により１．２または３個の炭素原子数１〜４のアルキ ルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフェニル、また はフェニル（炭素原子数１〜３）アルキルであるか、または （ｅ）　Ｒ２、Ｒ３詔よびＲ４は窒素と一緒になって、所望によりフェニルおよ び／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３ のアルコキシで置換されていてもよい８ないし１０員の窒素含有芳香族二環式環 を形成し、および Ｘはアニオンである。
アニオンの例はハロゲン化物、好ましくは塩化物または臭化物、アセテートまた はベンゼンスルホネートである。
（−Ｎ　−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）基の例はアンモニウム、メチルアンモニウム、ジ エチルアンモニウム、メチルジフェニルアンモニウム、ビスフェニルメチルアン モニウム、メチル（フェニルメチル）アンモニウム、メチル（２−フエニルエチ ルンアンモニウム、１−メチルアンモニウム、１−エチルモルホリニウム、１− メチル−４−フェニル−Ｉ　Ｈ，２，５，６−チトラヒドロピリジニウム、２− メトキシピリジニウム、４−メチルピリジニウム、キノリニウム、インキノリニ ウム、４−メトキシ−１−メチルインドリウム、１−アザビシクロ〔２゜２．２ ３オクタニウム、１−メチル−１−アザシクロへブタトリエニウム、２，５−ジ ヒドロ−１−メチルピロリジニウム、および１−エチルアゼチジニウムを包含す る。
炭素原子数　〜　は、種々の炭化水素含有基の炭素含有量が、該基における炭素 原子の最小および最大値を表わす接頭語により示されることを意味する。すなわ ち（炭素原子数１〜３）アルキルは、ｌないし３個の炭素原子のアルキルをいい 、包括的にはまたはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
ハロゲン原子（ハロ）は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素原子をいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的−毒物学的見地から患者に対して、および組成 物、処方、安定性、患者許容性および生物学的利用能に関する物理的−化学的見 地から製薬化学者に対して許容されるそれらの物性および／または物質をいう。
炭素原子数１〜４のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそ の異性体形である。炭素原子数１〜３のアルコキシの例はメトキシ、ニドキシ、 プロポキシおよびその異性体形である。
フェニル（炭素原子数１〜３）アルキルの例はベンジル、フェニルエチルおよび フェニルプロピルでアル。
１．２または３個の炭素原子数１〜４のアルコキシ、ハロケンまたはトリフルオ ロメチルで置換されたフェニル（炭素原子数１〜３）アルキルの例は、４−クロ ロヘンシル、２−クロロフェニルエチル　ｐ　−トＩＪルエチル、２−メチルベ ンジル、４−メトキシベンジルを包含する。炭素原子数１〜３のアルキルチオの 例はメチルチオ、エチルチオおよびｎ−プロピルチオを包含する。
好ｔｂい式１の第４級アルキルアシルヒドラゾンは、Ｗがピリジニル、すなわち ピリジニル第４級アルキルアシルヒドラゾン（ＩＡ）である。
好ましいＲ工は水素、メチルまたはベンジルを包含し、好ましいｎは１であり、 好ましいＲ２、Ｒ３およびＲ４はメチルを包含するか、またはＲＲおよびＲ４が 窒素と一緒になる場合、ピリジンを形成することであり、 好ましいＸは塩化物である。
本発明の１つの具体例は、もちろん、式１の化合物、その水和物またはその医薬 上許容される塩の駆虫薬用途および駆虫薬組成物を包含する。
本発明の１つの具体例は、もちろん、式１の化合物、その水和物またはその医薬 上許容される塩の抗フイラリア用途および抗フイラリア組成物を包含する。
本発明のさらにもう１つの具体例は、式Ｉ　、ＩＡ、ＩＢ。
ＩＤ（ＩＤ、、ＩＤ２、ＩＤ３、ＩＤ４、ＩＤ５、ＩＤ６を包含する）、ＩＥ（ ＩＥ、、工Ｅ２、工Ｅ３、工Ｅ４、工Ｅ５、工Ｅ６、ＩＦ、ＩＧ％ＩＨおよび■ を包含する）： 〔Ｗ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ　は前記と同じ、ＹおよびＺは同一または 異なり、水素、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３の アルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、／へロゲンマタはトリフルオロ メチル、 Ｇは酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｖ基、■は水素、炭素原子数１〜３のアルキ ル、好ましくハメチル、フェニル、フェニル（炭ＩＡＫ子数１〜３）アルキル、 好ましくはベンジル、およびｍは０または１を意味する〕 で示される新規化合物、その水和物またはその医薬上許容される塩である。
Ａは所望により１または２個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３ のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチ ルまたはヒドロキシで置換されていてもよいピリジニル（マたはピリジニルＮ− オキサイトンであり、Ｂは所望によりｌまたは２個の炭素原子数１〜４のアルキ ル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチす、ハロゲ ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいキノリニル（ またはキノリニルＮ−オキサイトンであり、Ｄ□は、Ｇが硫黄原子である場合、 所望により１または２個の炭素原子数１〜３のアルキル、炭素原子数１〜３のア ルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチす、ハロゲン、トリフルオロメチルま たはヒドロキシで置換されていてもよいチェニルであり、 Ｄ２は、Ｇが酸素原子である場合、所望により１または２個の炭素原子数１〜４ のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ 、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいフラ ニルであり、 Ｄ３は、ＧがＮ−Ｖであり、■が水素である場合、所望により１または２個の炭 素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３ のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されて いてもよいピロリルであり、Ｄ４は、ＧがＮ−Ｖであり、■がメチルである場合 、所望により１または２個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３の アルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル またはヒドロキシで置換されていてもよい１−メチルピロリルであり、 Ｄ５は、ＧがＮ−Ｖであり、■がフェニルである場合、所望により１または２個 の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１ 〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換さ れていてもよい１−フェニルピロリルであり、 Ｄ６ハ、ＧがＮ−Ｖであり、■がベンジルである場合、所望により１または２個 の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１ 〜３のアルキルチす、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換さ れていてもよい１−ベンジルピロリルであり、 Ｅｏは、Ｇが酸素原子である場合、所望により１または２個の炭素原子数１〜４ のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ 、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒトＯ１’テｆｆｉ換されていてもよい ベンゾフラニルであり、Ｅ２は、Ｇが硫黄原子である場合、所望により１または ２個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子 数１〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置 換されていてもよいベンゾチェニルであり、Ｅ３は、ＧがＮ−Ｖであり、■が水 素である場合、所望により１または２個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原 子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフ ルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいインドリルであり、Ｅ４ は、ＧがＮ−Ｖであり、■がメチルである場合、所望により１または２個の炭素 原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３の アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されてい てもよい１−メチルインドリルであり、 Ｅ５は、ＧがＮ−Ｖであり、■がフェニルである場合、所望によりｌまたは２個 の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１ 〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換さ れていてもよいｌ−フェニルインドリルであるか、または Ｅｏは、ＧがＮ’−Ｖであり、■がベンジルである場合、所望により１または２ 個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数 １〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換 されていてもよい１−ベンジルインドリルであり、 Ｆは所望により１または２個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３ のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、ノ）ロゲン、トリフルオロメ チルまたはヒドロキシで置換されてむ）でもよむ１チアゾリルであり、 Ｇは所望により１または２個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３ のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチ ルまたはヒドロキシで置換されていてもよいピラゾリルであり、 Ｈは所望により１または２個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３ のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチす、ハロゲン、トリフルオロメチ ルまたはヒドロキシで置換されていてもよいピラジニルであり、 工は所望によりｌまたは２個の炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜３ のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチ ルまたはヒドロキシで置換されていてもよいトリアゾリルである纂 ただし、全てにおいて、１個の置換基だけがヒドロキシである。
式Ｉの第４級アルキルアシルヒドラゾンのうち、塩化１−［［［（１−（３−ピ リジニル）エチリデン］ヒドラジ！］カルボニル〕メチル〕ピリジニウム（化合 物ム２）、 塩化１−［［［［−（３−ピリジニル）エチリデン〕ヒドラジノ〕カルボニル〕 プロピル〕ピリジニウム、 塩化トリメチル［［３−（４−ピリジニルメチレン）カルバゾイル〕メチル〕ア ンモニウム（化合物ｊ１１６、ＣＡ　ＲＮ　６９５８−２６−５　）、塩化（カ ルボキシメチル）トリメチルアンモニウム、フル７リリデンヒドラジド（ＣＡ　 ＲＮ　６９５８−１５−２　）、塩化（カルボキシメチル）トリメチルアンモニ ウム、２−チェニリデンヒドラジド（ＣＡ　ＲＮ　６９５８−２８−７　）、塩 化（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウム、２−（ピロール−２−イルメ チレン）ヒドラジド（化合物４６１、ＣＡ９３７８６−８１−３　）は知られて いる。ティ・キルチェンマイヤーおよびエフ・クツフナ−（Ｔ、　Ｋｉｒｃｈｅ ｎｍａｙｅｒ　およびＦ、　Ｋｕｆｆｎｅｒ　）、％ｔ　トシｓ７ｆ　−７ユア ・ケミ−（Ｍｏｎａｔｓｈ、　Ｃｈｅｍ、　）、９３．１２３７〜４１（１９６ ２月ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　）　５８　：　９ ６１３　ｃ　；カス・オン・ライン・サーチ（ＣＡＳＯＮＬＩＮＥＳｅａｒｃｈ ）（１９６７〜）；ｘツチ・タナ力およびオー・ヤムチ（Ｈ，Ｔａｎａｋａおよ び０゜Ｙａｍｕｃｈｉ　）　ｓケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・ブ レチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　ＢｕｌｌＪ　（東京）１０．４３５〜９（ １９６２）ｉケミカル・アブストラクト、５８：４４９８ｄ参照。
他の公知な第４級アルキルアシルヒドラゾンハ、塩化（カルボキシメチル）トリ メチルアンモニウム、５−シアノベンゾフルフリリデンヒドラジド（ＣＡＲＮ８ ４２２３−５３−０　）　および塩化（カルボキシメチル）トリメチルアンモニ ウム、２−［２−［（３−（２−二トキシ−２−オキソエチル）−４−Ｃ３−エ トキシ−３−オキソ−プロピルノーＩＨ−ビロールー２−イルヒドラジド（ＣＡ 　ＲＮ　３８２５６−２０−１）を包含する。
本発明の第４級アルキルアシルヒドラゾンＣ式■ンは、適当な異項芳香族カルボ ニル化合物（ケトンまたはアルデヒドノ■をアシルヒドラゾン（ジラール試薬と して知られた）■と反応させるか（チャートＡ、反応式Ａ）、または異項芳香族 カルボニル化合物■をヒドラジン■と共に加熱し、ヒドラゾン中間体（Ｖ）を形 成させ、ついでそれをハロゲン化物または無水物Ｃ■）でアシル化し、アシルヒ ドラゾン（Ｉ、）を形成させる（チャートＡ、反応式Ｂ）かにより容易に製造さ れる。
第３経路の第４級アルキルアシルヒドラゾン（ＩＪは、異項芳香族カルボニル化 合物■をアシルヒドラジド■と反応させることであり、中間アシルヒドラゾン■ を形成させ、それを最終段階においてアミン■と反応させて工を得る（チャート Ａ、反応式Ｃ）。
反応式Ａ％ＣおよびＢの縮合反応は、適当な溶媒、例エバ、メタ／−ル、エタノ ール、インプロパツール、プロパツール、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオ キサンおよび好ましくはエタノールを包含するアルコール、エーテル、ハロゲン 化炭化水素、炭化水素の存在下で行なわれる。
反応式Ｂのアシル化反応は、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化 メチレンおよび好ましくは塩化メチレンを包含するエーテル、ｌ＼ロゲン化炭化 水素、炭化水素のような非プロトン溶媒の存在下で行なわれる。
出発の異項芳香族ケトンおよびアルデヒド中間体は、商業上入手可能であり、ま たはアール・シイ・フランクおよびシイ・ウェザビイ（Ｒ，Ｃ，Ｆｒａｎｋおよ びＣ０Ｗｅａｔｈｅｒｂｅｅ　）　、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカ／ Ｌ／−ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　、７０．３４８ ２〜３（１９４８）ｉディ・ミルスタインおよびジエイ・ケイ・ステイー／Ｌ／ 　（Ｄ、　ｈ４ｉ１ｓｔｅｉｎおよびＪ　、に、　５ｔｉｌｌｅ　）、ジャーナ ル・オン・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ−Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、　）、４４．１６１３〜１６１８（１９７９Ｊ　ｉジェイ・イー・パ ルコ、ビイ・イー・ワグナ−およびアール・エッチ・ホルム（Ｊ、　Ｅ、　Ｐａ ｒｋｏ、　Ｂ、Ｅ、　ＷａｇｎｅｒおよびＲ，Ｈ。
Ｈｏ１ｍ）、ジャーナル・オン・オルガノメタリック・ケミストリイ（Ｊ、Ｏｒ ｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　）　、　５６．５３（１９６３）；イ ー・ビイ・サンダース、エッチ・ブイ・セコ−およびジエイ・アイ・ジーマン（ Ｅ、Ｂ、　５ａｎｄｅｒｓ　、　Ｈ，Ｖ。
５ｅｃｏｒおよびＪ　、　１　、　Ｓｅｅｍａｎ八ジャーナへ・オン・オルガニ ック・ケミストリイ、４３，３２４〜３３０（１９７８）　のような公知手段に より製造される。
ヒドラジド■および■は商業上入手可能であるか、またはエヌ・ビイ・マヘシら （Ｎ、Ｂ、　Ｍａｈｅｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オン・インディ アン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　 ）、４２．６７〜７４　（１９６５）　のような公知操作により容易に合成され る。
次の詳細な実施例／操作は、本発明の種々の第４級アルキルアシルヒドラゾンの 製造の仕方を記載しており、単なる例示として解釈すべきであり、いかなる場合 も前の開示を制限するものではない。当業者は、反応体並びに反応条件および技 術の両方に関する操作から適当な変形を直ちに認識するであろう。
実施例１　塩化１−〔２−オキジー２−　［［２−フェニル−１−（２−ｔ’　 １　’；ニルノエチリデン〕ヒドラジ／〕エチル〕ピリジニウム、化合物ｌ メタノール５０ｍ（！中のジラール試薬Ｐ　５．３．９　（０，０３モルノに、 ベンジル２−ピリジニルケトン５．９２，９（０，０３モル）を加える。混合物 を２．５時間還流する。
溶媒を蒸発させ、黒色残渣を得る。残渣を無水エーテルにおいてスラリー状にし 、固体を集める。粗製固体を結晶化させ（炭素で脱色ンついでエタノールから２ 回再結晶し、表記化合物３．５５．１３２％、ｌを得る。
融点２４０．５℃（分解ン。
元素分析 計算値（％ｌ　：　Ｃ，６５，４８ｉＨ，５，１８；Ｎ、１５．２８測定値（％ ）　：　Ｃ，６４，７８；Ｈ，５，２６；Ｎ、１５．１４実施例２　塩化１−Ｃ ［［［１−（３−ピリジニルノエチリデン〕ヒドラジノ〕カルボニル〕メチル〕 ピリジニウム、化合物２ 無水メタノール５０ｍＱ中のジラール試薬Ｐ５．６３．ｐ（０，０３モル月こ、 ３−アセチルピリジン３．６３．ｐ（０，０３モル〕を加える。溶液を３時間還 流し、冷却する。溶媒を蒸発させる。残渣を無水エーテル１００ｍｆにおいてス ラリー状にし、−過する。粗製生成物を無水エタノールから再結晶し、表記化合 物６．１８．ｐ（７１％）を得る。融点２３７．２℃（分解）。
元素分析 計算値（％ｌ　：　Ｃ，５７，８３、Ｈ，５，１６ｉＮ、１９．２８測定値（働 ：　Ｃ，５７，６４ｉＨ，５，１３ｉＮ、１９．３６実施例３　塩化１−［（［ ［１−（２−ピリジニルノエチリデン）ヒドラジノ〕カルボニル〕メチル〕ピリ ジニウム、化合物３ 実施例２の一般方法に従い、臨界的変形を行なうことなく、ジラール試薬Ｐ５． ６３Ｆ（０，０３モルノおよび２−ア々チルピリジ’３−６３ＩＣ０，０３モル ）で、表記化合物５．７０　、ｆ（６５哄）を得る。融点１８３．７℃（分解） 。
元素分析 計算値（％）　：　Ｃ，５７，８３纂Ｈ，５，１６；Ｎ、１９．２８　；Ｃｆｆ 、１２．２０測定値ｉ％）　：　Ｃ，５Ｂ、２７　；Ｈ，５，４４、Ｎ、１９． ０８７．５倍にスケールアップし、前記操作を用い、塩化１−（（［［１−（２ −ピリジニル］エチリデン〕ヒドラジノ〕カルボニル〕メチル〕ピリジニウムヲ 再＆製造し、３個の収量において１７．５．ｐ（２６１）得る。
元素分析 測定値（絢：　Ｃ，５４，６１；Ｈ，４，９９；Ｎ、１８．２９　；Ｃｊ？、１ ２．０９融点１４３〜１４４℃。
Ｃ，５３，９９、）１．５．２２　；Ｎ、１７．３２　；Ｃ＃、１０．７１融点 １４２〜１４３℃。
Ｃ，５５，２７；Ｈ，５，０９蓚Ｎ、１９．１８　：Ｃｊ？　、１１．３３融点 １４１〜１４３℃。
実施例４　塩化トリメチル（［３−［１−（３−ピリジニルノエチリデン〕カル バゾイル〕アンモニウムモノ水和物、化合物４ メタノール１００ｄ中のジラール試薬Ｔ　５．３　、Ｆ　（０，０３モルンに、 ３−アセチルピリジン３．６３，９（０，０３モル〕を加える。反応混合物を６ 時間還流し、冷却して結晶を得る。生成物を集め、メタノールから再結晶して表 記化合物６．０８，１７０％）を得る。融点１９９．４℃（分解）。
元素分析 計算値（憐：　Ｃ，４９，９１ｉＨ，７，２８ｉＮ、１９．４１測定値（絢：　 Ｃ，５０，２４；Ｈ，７，２３；Ｎ、１９．６３実施例５　塩化トリメチル［［ ３−［１−（４−ビリジニルンエチリデン〕カルバゾイル〕メチル］アンモニウ ム、化合物５ 実施例４の一般方法に従い、臨界的変形を行なうことなく、ジラール試薬Ｔ５． ０３．ｐ（０，０３モル）および４−アセチルピリジン３．６３．Ｆ（０，０３ モル）で、表記化合物３．７６Ｆ（４５％）を得る。融点２１３℃（分解］。
元素分析 計算値ｃチｌ　：　Ｃ，５１，１９、Ｈ，７，１８ｉＮ、１９．９１測定値（％ ）　：　Ｃ，５０，９２；Ｈ，７，０５；Ｎ、１９．７３実施例６　塩化トリメ チル［［３−（４−ピリジニルメチレン］カルバゾイル］メチル〕アンモニウム 、化合物６ 実施例４の一般方法に従い、臨界的変形を行なうことなく、ジラール試薬Ｔ５． ０３Ｊｌ（０，０３モルノおよび４−ピリジンカルボキシアルデヒド３．２１７ ７　（０，０３点２２０℃（分解）。
元素分析 計算値國：　Ｃ，５１，４６；Ｉ（，６，６３；Ｎ、２１．８３測定値（絢：　 Ｃ，５１，８５；Ｈ，６，９０；Ｎ、２１．９４実施例７　塩化トリメチル［（ ３−（１−（２−ピリジニル）エチリデン〕カルバゾイル〕メチル〕アンモニウ ム、化合物７ 実施例４の一般方法に従い、臨界的変形を行なうことなく、ジラール試薬Ｔ５． ０３．１０．０３モルンおよび２−アセチルピリジン３．６３，１０．０３モル ）で、表記化合物２．０５，１２４哄うを得る。融点２０８．２℃（分解）。
元素分析 計算値（％）　：　Ｃ，４９，９１ｉＨ，７，２８；Ｎ、１９．４１測定値（％ ）　：　Ｃ，５０，３４；Ｈ，７，４９ｉＮ、１９．５４前記操作を用い、５． ２倍にスケールアップして、表記化合物２５．７４９＜５８哄）を得る。融点１ ９０．０℃。
実施例８　塩化ジメチル（（３−（２−チェニルメチレン）カルバゾイル〕メチ ル〕アンモニウム、（化合物１８ノ ジラール試薬り７．６８ＪＲ０，０５モルン、２−チオ７エンカルボ牛ジアルデ ヒド５．６１．５Ｆ（０，０５モル）、濃塩酸３滴および無水エタノール２５０ −の混合物を、１２時間還流する。溶媒を蒸発させる。残渣を無水エタノールに 溶かし、ダルコ（Ｄａｒｃｏ　）脱色炭で処理し、濾過する。Ｅ液を冷ヨする。
沈澱する固体を集め、エーテルで洗浄し、乾燥し、２０７．９℃で分解する融点 を有する表記化合物３．１，９’（６５％）を得る。
元素分析 計算値（絢：　Ｃ，４３，６３ｉＨ，５，７０，Ｎ、１６．９６測定値（絢：　 Ｃ，４３，２６，Ｈ，５，７２，Ｎ、１７．０８実施例１〜８に従って製造した 化合物を、適当なケトン（ＩＩ）およびアリールヒドラジド／カルバザード（２ ）で出発する以外、示された一般的操作／実施例（１〜８）Ｉこ従い、臨界的変 形を行なうことなく製造した本発明の他の例示化合物と共にＡ表に掲げる。
本発明の第４級アルキルアシルヒドラゾンは、虫、詳しくはヒツジ（シープ）お よびウシ（カトルノ中の寄生１虫を包含する有用な家畜温血動物の寄生虫である が、さらに詳しくはイヌおよびヒトを包含する混血動物のフイラリア寄生虫に対 して有効である。
試験された本発明のピリジニル第４級アルキルアシルヒドラゾンは１つも、マウ スにおけるネマトスピロイデス・ドウビウス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ 　°ｄｕｂｉｕｓ　）に対して有意な活性を示さなかったが、操作工により実験 的にヘモンカス・コントータス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ　ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ　 ）で感染させたヒツジにおける観察により、第１表に示すように経口投与による 駆虫薬活性が一般的に確認された。
有毒である第４級アルキルアシルヒドラゾンは、低非毒性用量で駆虫薬活性を示 すと予想される。
さらに、プルギア・パハンジ（Ｂｒｕｇｉａ　ｐａｈａｎｇｉ　）　およびジペ タロネー？−ビテアｘ　（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ　ｖｉｔｅａｅ　）で感染 させた雄のモンゴリアン・スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎｊｊｒｄ）における 観察（操作■）で、本発明の第４級アルキルアシルヒドラゾンのマクロおよびミ クロフイラリア殺虫活性を確認する（第２表）。
操作１ｉ　Ｉ 個々の実験において、全てのヒツジを同一に処理するが、非臨界的な変形が実験 間で生じる。この操作において用いた全てのヒツジは、経口的に８＃／ｋｇの塩 酸レバミゾールで２回、または非経口的に２００μｇ／ｋｌｉのイベルメクチン および経口的に８　＃　／　ｋＱの塩酸レバミゾールで各々１回処理する。各々 の場合において、第２の処理は、第１の処理の４〜７日後Ｉこ投与される。
第２の処理の２週間後に、全てのヒツジに、エイチ・コントータスの感染的幼虫 〜３５００ないし〜７５００を経口的に接種する。接種後（ＰＩＪ２５〜４１日 の各ヒツジから、直腸糞便試料を採取し、これらの試料をマクロマスター・カウ ンティング・チャンバーＬ　（ＭｃＭａｓｔｅｒｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｃｈａｍｂ ｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　）を用いてエイチーコントータスの卵について検査 する。エイチーコントータスに感染している全てのヒツジを、ランダムに処理群 に配分し、適当な感染を示さないヒツジを試験から除外する。Ｐｌ　２７〜４２ 　日から１〜３日後、試験用に残っている各ヒツジ（非処理対照を除く）は、試 験化合物（他に断らない限り、経口的に１００■／ｋｇ）または標準品（経口的 に８■／に９の塩酸レバミゾールノで処理されるか、または未処理対照として用 いられる。全てのヒツジは実験の間、適宜に飼料および水を受けた。
投与前、全ての固体化合物を乳鉢および乳棒を用いて細かく粉砕する。経口化合 物を超音波処理器を用いて滅菌ビヒクルＪＨ９８（１ｍＱ中にカルボキシメチル セルロース１０１１９、ポリソルベート８０４ｍｇ、プロピルパラベン０．４２ Ｍ９含有〕２０〜３０ｍＱ中に懸濁させ、胃管を介して水道注水と共に投与する 。全ての試験化合物を一頭のヒツジに投与する。２頭またはそれ以上のヒツジを 塩酸レバミゾールで処理し、非処理対照として５頭用いる。全ての動物を処理後 の毒性の徴候についてモニターする。
処理の７〜１２日後（ＰＩ　３５〜４９日）にヒツジを殺し、皺胃を結紮し、各 ヒツジから摘出する。各皺胃を縦方向に切断し、８０メツシユのシーブにすすぎ 入れる。シーブ内容物を個々の容器に集め、ホルモルーアルコール中に固定する 。その後、各試料を１０００または２０００ｍ１！ビーカーに移し、容量を水道 水で４００〜１００１００Ｏにする。４０〜１００　ｍＱ部（１０％ンにおける 虫の総数を測定する。１０％部において虫を見つけられない場合、試料全体を測 定する。各処理について合計虫数／ヒツジおよび清掃率％を算定する。個々の試 験における個々の試験化合物についての清掃率％を、次の式に従い算定する： 清掃率嘔＝〔（非処理の対照のヒツジから回収され（試験化合物］　た虫の平均 数−処理したヒツジから回収された虫の数）／非処理の対照のヒツジから回収さ れた虫の平均数）ｘｌＯＯ 処理の２４時間後と剖検の間に死ぬいずれのヒツジも前記と同じ方法で検量する が、処理後２４時間以内に死ぬヒツジは虫について検査しない。種々の試験の結 果をまとめ、清掃率鳴として第１表に報告する。
操作ム■ 抗フイラリア評価 試験化合物を、体重５０〜６０Ｉの雄のスナネズミ（メリオネス・アンギクラタ ス（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ　ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ　））におけるプルギア・パ ハンジおよびジペタロネーマ・ビテアエに対するマクロ−およびミクロフィラリ ア殺虫活性について評価する。マツコール（ジー・ジエイ・エンドモール（Ｇ、 　Ｊ、　Ｅｎｔｏｍｏｌ、　）、１６：　２８３−２９３．１９８１）　の記載 のように、プルギア・パハンジは、ピーグル犬およびアエデス・アエギプチ（Ａ ｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔｉ　）（選択されたレバプール系ンを介する経路変更に より保存され、一方デイ・ビテアエは、スナネズミおよびヒメダニ、オルニソド ロス・タルクコブスキー（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ　ｔａｒｔａｋｏｖｓｋｙ 　）において循環的に保存される。
実験を始める前に、各スナネズミは、皮下移植により５匹の雄および５匹の雌の 成虫ディ・ビテアエをうける。１ないし２週間後、１０匹の雄および１０匹の雌 のビイ・パハンジを、各動物の腹膜腔に移植する（サスウイツロおよびデンハム （ＳｕｓｗｉｌｌｏおよびＤｅｎｈａｍ　）、ジャーナル・オン・バラシトロシ イ（Ｊ、　Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、　）６３　：　５９１．１９７７）。１週間後 スナネズミをランダムに処理群に配分する（３匹の動物／処理群および６匹の動 物／非処理対照群）。その次の月曜日（０８）に、眼の血液試料２０　ｃｍｎを 一滴の水で２０Ｘ１５ｆｌの大きさのスライド上に広げることにより、処理前の ミクロフイラリア血症レベル（ディ・ビテアエンを測定する。スライドを一夜乾 燥し、ついでギムザで染色する。スライド当たり少なくとも合計２００までミク ロフイラリアを計数し、フィールド数を記す（最小５フイールドを計数しなけれ ばならない）。検定範囲の１０フイールド当たり１．４３　ｃｍｍ存在するから 、ｃｍｍ当たりのミクロフイラリア数が算定できる。
０日に、また投与を始める。ヒドロキシエチルセルロース（０，５％）およびツ ウイーン８０（０，１チ）（Ｔｗｅｅｎ　８０　）に懸濁させた化合物を、皮下 注射により１００４／＆９／日で５日間投与する。ミクロフイラリア血症レベル を、前記のように処理の４および５６日後に測定する。処理の〜６０日後に全て のスナネズミを殺し、皮膚および腹膜腔各々におけるディ・ビテアエおよびビイ ・バフ１ンジの成虫に対する薬剤効果を測定する。生きている虫の種類を同定し 、性別に関して記し、計数する。死んでいるおよび／または被包性虫の数もまた 記録する。処理前のミクロフイラリア血症または非処理の対照主負荷と各々比較 し、ミクロフイラリア血症の≧８０％または成虫負荷の≧５０嘔減少は、有意に 活性であると考えられる。
式１のアシルヒドラゾンに関する結果を第２表に示す。
詳細な説明（つづき） 式１の第４級アルキルアシルヒドラゾンは、純粋な化合物としてまたは純粋な化 合物の混合物として用いつるが、実用的な理由で該化合物は好ましくは駆虫薬組 成物として処方され、単一または複数回投与で、単独でまたは他の駆虫薬（例え ばアベルメクチン、ベンズイミダゾール、レバミゾール、バラジクアンテル等］ と組合せて投与される。例えば、水性または油性懸濁液は経口的に投与でき、ま たは該化合物は飼料用の固体担体と共に処方できる。さらに油性懸濁液を水と混 合スることで水性エマルジョンに変え、該エマルジョンを筋肉内、皮下または腹 腔内に注射できる。加えて、該活性化合物は、通常の塗布処方で動物に局所的に 投与できる。
純粋な化合物、活性化合物の混合物または固体担体とのその組合わせ物は、動物 の飼料において投与でき、または錠剤、ピル、丸薬、ウニ／’％−ス、ペースト および他の従来の単位投与形、並びに何日、何遍または何月の長期間にわたって 活性化合物を放つ徐放／制御放出投与形で投与できる。本発明の活性化合物のこ れらの全ての種々の形は、生理学上許容される担体および処方および製造の公知 方法を用いて製造できる。
適宜に入手可能で、生理学上許容される単位投与処方に適した代表的固体担体は 、コーン澱粉、粉末ラクトース、粉末サッカロース、タルク、ステアリン酸、ス テアリン酸マグネシウム、微細化したベントナイト等を包含する。活性薬剤は、 種々の割合、例えば、動物飼料中の約０．００１重量％からピルまたはカプセル 中の約９０または９５％またはそれ以上に担体と混合しうる。後者形において、 活性化合物の粒子を結合するに足りる以上の担体を用いる必要はな（１゜一般に 、該化合物は、１回の摂食用の量の飼料または１日の十分量の飼料と混合するた めの安定した粉末または顆粒に処方でき、かくして複雑なことを要さずに治療効 力を得る。注意を要するのは、調製され保存された飽料または飽料中の予め混合 しであるものである。推奨できる実施方法は、顆粒製剤を被覆し、活性成分を保 護し保存することである。約０．２％の活性化合物を含有する調製されたブター 飽料は、毎日の配給量において、各１００ポンドのブタについては、体重ｋＱ当 たり約１００９の投与量を供給する。
固体希釈担体は均質単位である必要はなく、異なる希釈担体の混合物は、水、ア ルコール、脱脂乳様蛋白質溶液および懸濁液、食用油、溶液、例えば、シロップ 、およびプロピレングリコール、ソルビトール、グＩＪ　セＯ−ル、炭酸ジエチ ル等のごとき有機アジュバントのようなアジュバントを少量含みつる。
本発明の固体担体処方は適宜に単位投与形において調製され、動物に対する投与 を容易にする。かくして、５０ｑ／体重ｋｑの投与量比で９００ポンドのウマへ の一回の投与量には、約５４ｇの活性化合物に相当する数個の大きな丸薬（約２ ０ｐ重量）が必要である。同様に、１００４／体重ｋＱの投与量比で６０ポンド の子ヒツジには、約２．７１の活性化合物を含有するピノペカプセル剤または丸 剤が必要である。一方、体重約２０ポンドの小さなイヌは、２５１＃９／体重ｋ Ｑの投与量比で約２２５ダの総投与量を要す。固体の単位投与形は、活性成分の 種々のサイズおよび濃度に適宜に調製され、虫に寄生された種々のサイズの動物 の治療に適合しつる。
液体処方もまた用いうる。代表的液体処方は、水性（等張食塩水を包含する）懸 濁液、油性溶液および懸濁液、および水中油型エマルジョンを包含する。水性懸 濁液は水中に活性化合物を分散させることにより得られ、好ましくはカチオン、 アニオンまたは非イオン性の界面活性剤のごとき適当な界面活性分散剤を含む。
代表的で適当な界面活性分散剤は、脂肪アルコールおよびソルビタンエステルの ポリオキシアルキレン誘導体、および脂肪酸のグリセリンおよびソルビタンエス テルである。種々の分散または沈澱防止剤を含有してもよく、代表的なものには 、合成および天然ガム、トラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン 、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ナト リウムポリビニルピロリドン等が包含される。本発明の水性懸濁液における活性 化合物の割合は、約１％から約２０％またはそれ以上まで変化しうる。
油性溶液は、活性化合物を油、例えば綿実油、落花生油、ココヤシ油、修飾大豆 油およびごま油のごとき食用油と混合することにより調製する。通常、油におけ る溶解性には限度があり、さらに微細化した化合物を該油状物に混合することに より油性懸濁液を調製できる。
水中油型エマルジョンは、好ましくは前記のような界面活性剤および分散または 沈澱防止剤により補助された水中において、活性化合物の油性溶液または懸濁液 を混合および分散させることで調製する。
一般に、本発明の製剤を、活性化合物の治療または予防レベルを達成するように 動物に投与する。
他の動物における他種の寄生虫について、一定の投与量を提案できる。約１１１ ９ないし約８００■／体重ｋｇの投与量比が考えられる。好ましい、考えられる 投与量比の範囲は、約５ＮＩｌから約４００■／体重ｋｇである。
この事について、投与用に選択された製剤における活性化合物の濃度は、多くの 場合において臨界的でないことに注意すべきである。比較的低濃度の製剤を多量 に投与し、比較的少量の比較的より高濃度の製剤と同じ治療および予防投与量を 達成しつる。さらに頻階な少量の投与量でも同様、−回の多量な用量に匹敵する 結果が得られる。また、長期間にわたって治療および／または予防投与量を供給 するように、徐放性投与系（遅延放出製剤）を投与することもできる。本発明に よる単位投与形は、単位当たりＩＷｌより少量から５００ｙあたりまでの活性化 合物を有しうる。
本発明の駆虫薬剤は、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ブタ、ヤギおよび家禽のよう な家畜動物における喚虫寄生の治療および／または予防において主用途が見出さ れるが、それらはまた、ヒトを包含する他の混血動物において生じる治療におい ても有効である。最良の結果の目的で用いられるべき最適量は、もちろん、用い られる個々の第４級アルキルアシルヒドラゾン化合物、治療されるべき動物の種 類、治療方法および糟虫感染の型および激しさに依存する。約１ないし２００Ｍ ９／動物体重ｋｑ　（このような総用量は、遅延方法において１度に、または１ 〜４日のような短期間にわたる分割用量で与えられる）の経口または非経口経路 の投与により式１の化合物で、一般に良好な結果が得られる。これらの物質を動 物に投与する技術は、獣医学および医学分野における当業者に知られている。
式１の第４級アルキルアシルヒドラゾンは、用いられる個々の化合物および感染 の型および激しさにより、経口および／または非経口の１日７１週または隔月投 与上の１■／ｋＱから１００■／体重に９までの用量で、イヌにおけるジロフイ ラリアの治療および／または予防に用いうると考えられる。
また、式Ｉの第４級アルキルアシルヒドラゾンは、経口および／または非経口投 与上の１■／ｋＱから３００１１ｇ／体重に９の用量で、アスカリスエンテロビ ウス、アンキロストーマ、トリクリス、ストロンギロイデス、ファス牛オラ、テ ニアおよび／またはオンコセルカまたは他のフイラリアにより引起される鴨虫病 を包含するヒトにおける種々の１虫病を治療するのに用いう今と考えられる。
定義 以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を包含する出願全体を 通して用いた用語についてである。
全ての温度は、摂氏度である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーをいう。
特表平１−５０２０２２　（１４） ブラインは、飽和塩化すｌ−＋３ウム水溶液をいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の割合は容量／容量（ｖ　／　ｖ　）である。
第　１　表 エイチ・コントータス（Ｈ，Ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ　）％清掃率 化合物番号　経　。　腹腔内 Ｉ　Ｎ、Ｔ、　Ｎ、Ｔ。
２　４０．３　Ｎ、Ｔ。
３　２７、ＯＮ、Ｔ。
６　Ｎ、Ｔ、　Ｎ、Ｔ。
７　Ｎ−Ｔ、　Ｎ、Ｔ。
第　２　表 スナネズミ（エム・アンギクラタス（Ｍ、　ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ））にお けるディ・ビテアエ（Ｄ、ｖｉｔｅａｅ　）およびビー・パハンジ（Ｂ　、　ｐ ａｈａｎｇｉ　）に対する化合物１の化学療法活性チフイラリア減少 化合物　用　量　投与　マクロフィル、　ミクロフィル。
番号１ｑ／にり７日　経路　ＢｐＬ５　ＤｖＬ５　４日　５６日×５ １１００　皮下　１００　０　４０　１００式（つづき） 式（つづき） Ｈ３ 式（つづき） チャートＡ 反応式Ａ： 反応式Ｂ： Ｗ−Ｃ−Ｒ１＋Ｈ２ＮＮＨ２−ｗ　ｗ−Ｃ−ＲＩＸはハロゲン原子または他の活 性基、例え（ｆ、無水物である。
反応式Ｃ： Ｗ−Ｃ＝Ｏ＋Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｃ）ｉ２）ｎ−Ｉ　ＣＨ２ＸＷ−Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｃ Ｈ２）ｎ−Ｉ　ＣＨ２Ｘ■ ■ 国際調査報告 喝　野　慣　苓　餠　失 入Ｎｌ’ｉ”：Ｘ　Ｔｏ　τ＝＝　ＩＮ：：：７”＜ＡＴｉＣＮＡＬ　５ＥＡＲ ＣＨＲＥＰＣＲＴ　ＯＮ１内１１４１１１１１ｅＮＡ１＾！１１ル−４１１１６ ．　’、：＝　ｕ７＋”−６９−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．治療または予防投与量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｗは、 （１）ビリジニルまたはピリジニルＮ−オキサイド（Ａ）、（２）キノリニルま たはキノリニルＮ−オキサイド（Ｂ）、（３）チエニル（Ｄ１）、 （４）フラニル（Ｄ２）、 （５）ピロリル（Ｄ３）、 （６）１−メチルビロリル（Ｄ４）、 （７）１−フエニルビロリル（Ｄ５）、（８）１−ベンジルピロリル（Ｄ６）、 （９）ベンゾフラニル（Ｅ１）、 （１０）ベンゾチエニル（Ｅ２）、 （１１）インドリル（Ｅ３）、 （１２）１−メチルインドリル（Ｅ４）、（１３）１−フエニルインドリル（Ｅ ５）、または（１４）１−ベンジルインドリル（Ｅ６）、（１５）チアゾリル（ Ｆ）、 （１６）ピラゾリル（Ｇ）、 （１７）ピラジニル（Ｈ）、 （１８）１，２，３−トリアゾリル（Ｉ）、からなる群より選択され、 可変置換基（１）〜（１８）は、所望により１または２個の炭素原子数１〜４の アルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、 ハロゲン、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで置換されていてもよい；た だし１個の置換基だけがヒドロキシであり、 Ｒ１は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、所望により１、２または３個の炭素 原子数１〜３のアルキルで置換されていてもよいシクロ（炭素原子数３〜６）ア ルキル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル、ハロゲン 、トリフルオロメチルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていても よいフエニル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル、ハ ロゲン、トリフルオロメチルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されて いてもよいフエニル（炭素原子数１〜３）アルキル、または１，３−ジオキサシ クロヘキサン−５−イル、ｎは１〜４、 （ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一または異なつて、水素、炭素原子数１〜４のアル キル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原 子数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフエニル、フエニル（炭素原子 数１〜３）アルキルであるか、または （ｂ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個が窒素と一緒になつて、所望によりフエニル および／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１ 〜４のアルコキシで置換されていてもよい４ないし７員の飽和または部分的に不 飽和な窒素含有環を形成し、該環は所望により環構成員として酸素または硫黄原 子を含有してもよく、第３のＲ２、Ｒ３およびＲ４は水素、炭素原子数１〜４の アルキル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭 素原子数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフエニル、またはフエニル （炭素原子数１〜３）アルキルであるか、または （ｃ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が窒素と一緒になつて、所望によりフエニルおよび ／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３の アルコキシで置換されていてもよい６または７員の窒素含有芳香族環を形成する か、または （ｄ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個が窒素と一緒になつて、所望によりフエニル および／または１または２値の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１ 〜４のアルコキシで置換されていてもよい８ないし１０員の飽和または部分的に 不飽和な窒素含有二環式環を形成し、該環は所望により環構成員として酸素また は硫黄原子を含有してもよく、第３のＲ２、Ｒ３およびＲ４は水素、炭素原子数 １〜４のアルキル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル または炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフエニル、または フエニル（炭素原子数１〜３）アルキルであるか、または （ｅ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が窒素と一緒になつて、所望によりフエニルおよび ／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３の アルコキシで置換されていてもよい８ないし１０員の窒素含有芳香族二環式環を 形成し、および Ｘはアニオンを意味する〕 で示される第４級アルキルアシルヒドラゾン、その水和物、その医薬上許容され る塩を、必要とするヒトまたは有用な温血家畜動物に投与することを特徴とする ヒトおよび有用な温血家畜動物における寄生虫を殺す方法。 ２．Ｗがピリジニルであり、該化合物、その水和物またはそのＮ−オキサイドが 、ピリジニルアシルヒドラゾン（ＩＡ）である前記第１項の方法。 ３．該化合物またはその水和物が、塩化１−〔２−オキソ−２−〔〔２−フエニ ル−１−（２−ピリジニル）エチリデン〕ヒドラジノ〕エチル〕ピリジニウム（ 化合物Ｎａ１）である前記第１項の方法。 ４．寄生虫がフイラリアである前記第１項の方法。 ５．寄生虫がシロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）である前記第１項の方 法。 ｂ．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｗは、 （１）ピリジニルまたはピリジニルＮ−オキサイド（Ａ）、（２）キノリニルま たはキノリニルＮ−オキサイド（Ｂ）、（３）チエニル（Ｄ１）、 （４）フラニル（Ｐ２）、 （５）ピロリル（Ｄ３）、 （６）１−メチルピロリル（Ｄ４）、 （７）１−フエニルピロリル（Ｄ５）、（８）１−ベンジルビロリル（Ｄ６）、 （９）ベンゾフラニル（Ｅ１）、 （１０）ベンゾチエニル（Ｅ２）、 （１１）インドリル（Ｅ３）、 （１２）１−メチルインドリル（Ｅ４）、（１３）１−フエニルインドリル（Ｅ ５）、または（１４）１−ベンジルインドリル（Ｅ６）、（１５）チアゾリル（ Ｆ）、 （１６）ビラゾリル（Ｇ）、 （１７）ピラジニル（Ｈ）、 （１８）１，２，３−トリアゾリル（Ｉ）からなる群より選択され、 可変置換基（１）−（１８）は、所望により１または２個の炭素原子数１〜４の アルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、 ハロゲン、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで置換されていてもよい；た だし１個の置換基だけがヒドロキシであり、 Ｒ１は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、所望により１、２または３個の炭素 原子数１〜３のアルキルで置換されていてもよいシクロ（炭素原子数３〜６）ア ルキル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル、ハロゲン 、トリフルオロメチルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていても よいフエニル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル、ハ ロゲン、トリフルオロメチルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されて いてもよいフエニル（炭素原子数１〜３）アルキル、または１，３−ジオキサシ クロヘキサン−５−イル、ｎは１〜４、 （ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一または異なり、水素、炭素原子数１〜４のアルキ ル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子 数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフエニル、フエニル（炭素原子数 １〜３）アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個が窒素と 一緒になつて、所望によりフエニルおよび／または１または２個の炭素原子数１ 〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜４のアルコキシで置換されていてもよい４ ないし７員の飽和または部分的に不飽和な窒素含有環を形成し、該環は所望によ り環構成員として酸素または硫黄原子を含有していてもよく、第３のＲ２、Ｒ３ およびＲ４は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、所望により１、２または３個 の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換され ていてもよいフエニル、またはフエニル（炭素原子数１〜３）アルキルであるか 、または （ｃ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が窒素と一緒になつて、所望によりフエニルおよび ／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３の アルコキシで置換されていてもよい６または７員の窒素含有芳香族環を形成する か、または （ｄ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個が窒素と一緒になつて、所望によりフエニル および／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１ 〜４のアルコキシで置換されていてもよい８ないし１０員の飽和または部分的に 不飽和な窒素含有二環式環を形成し、該環は所望により環構成員として酸素また は硫黄原子を含有していてもよく、第３のＲ２、Ｒ３およびＲ４は水素、炭素原 子数１〜４のアルキル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアル キルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフエニル、ま たはフエニル（炭素原子数１〜３）アルキルであるか、または （ｅ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が窒素と一緒になつて、所望によりフエニルおよび ／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３の アルコキシで置換されていてもよい８ないし１０員の窒素含有芳香族二環式環を 形成し、および Ｘはアニオンを意味する〕 で示される化合物で、 塩化１−〔〔〔〔１−（３−ピリジニル）エチリデン〕ヒドラジノ〕カルボニル 〕メチル〕ピリジニウム（化合物Ｎａ２）、 塩化１−〔〔〔〔１−（３−ピリジニル）エチリデン〕ヒドラジノ〕カルボニル 〕プロピル〕ピリジニウム、 塩化トリメチル〔〔３−（４−ピリジニルメチレン）カルバゾイル）メチル〕ア ンモニウム（化合物Ｎａ６、ＣＡ　ＲＮ　６９５８−２６−５）、 塩化（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウム、フルフリリデンヒドラジド （ＣＡ　ＲＮ　６９５８−１５−２）、塩化（カルボキシメチル）トリメチルア ンモニウム、２−チエニリデンヒドラジド（ＣＡ　ＲＮ　６９５８−２８−７） 、塩化（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウム、２−（ピロ−ル−２−イ ルメチレン）ヒドラジド（化合物Ｎａ６１、ＣＡ　９３７８６−８１〜３）以外 の化合物、その水和物またはその医薬上許容される塩。 ７．Ｗがピリジニルであり、該化合物、その水和物、その医薬上許容される酸付 加塩またはそのＮ−オキサイドが、ビリジニル第４級アルキルアシルヒドラゾン （ＩＡ）である前記第６項の化合物。 ８．該化合物またはその水和物が、塩化１−〔２−オキソ−２−〔〔２−フエニ ル−１−（２−ピリジニル）エチリデン〕ヒドラジノ〕エチル〕ビリジニウム（ 化合物Ｎａ１）である前記第６項の化合物。 ９．生理学上許容される担体およびアジユバントおよび少なくとも有効な駆虫薬 量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｗは （１）ピリジニルまたはビリジニルＮ−オキサイド（Ａ）、（２）キノリニルま たはキノリニルＮ−オキサイド（Ｂ）、（３）チエニル（Ｄ１）、 （４）フラニル（Ｄ２）、 （５）ビロリル（Ｄ３）、 （６）１−メチルビロリル（Ｄ４）、 （７）１−フエニルピロリル（Ｄ５）、（８）１−ベンジルビロリル（Ｄ６）、 （９）ベンゾフラニル（Ｅ１）、 （１０）ベンゾチエニル（Ｅ２）、 （１１）インドリル（Ｅ３）、 （１２）１−メチルインドリル（Ｅ４）、（１３）１−フエニルインドリル（Ｅ ５）、または（１４）１−ベンジルインドリル（Ｅ６）、（１５）チアゾリル（ Ｆ）、 （１６）ビラゾリル（Ｇ）、 （１７）ピラジニル（Ｈ）、 （１８）１，２，３−トリアゾリル（Ｉ）からなる群より選択され、 可変置換基（１）〜（１８）は、所望により１または２個の炭素原子数１〜４の アルキル、炭素原子数１〜３のアルコキシ、炭素原子数１〜３のアルキルチオ、 ハロゲン、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで置換されていてもよい；た だし１個の置換基だけがヒドロキシであり、 Ｒ１は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、所望により１、２または３個の炭素 原子数１〜３のアルキルで置換されていてもよいシクロ（炭素原子数３〜６）ア ルキル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル、ハロゲン 、トリフルオロメチルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていても よいフエニル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル、ハ ロゲン、トリフルオロメチルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されて いてもよいフエニル（炭素原子数１〜３）アルキル、または１，３−ジオキサシ クロヘキサン−５−イル、ｎは１〜４、 （ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一または異なり、水素、炭素原子数１〜４のアルキ ル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子 数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフエニル、フエニル（炭素原子数 １〜３）アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２値が水素と 一緒になつて、所望によりフエニルおよび／または１または２個の炭素原子数１ 〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜４のアルコキシで置換されていてもよい４ ないし７員の飽和または部分的に不飽和な窒素含有環を形成し、該環は所望によ り環構成員として酸素または硫黄原子を含有してもよく、第３のＲ２、Ｒ３およ びＲ４は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、所望により２、２または３個の炭 素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されてい てもよいフエニル、またはフエニル（炭素原子数１〜３）アルキルであるか、ま たは （ｃ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が窒素と一緒になつて、所望によりフエニルおよび ／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３の アルコキシで置換されていてもよい６または７員の窒素含有芳香族環を形成する か、または （ｄ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個が窒素と一緒になつて、所望によりフエニル および／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１ 〜４のアルコキシで置換されていてもよい８ないし１０員の飽和または部分的に 不飽和な窒素含有二環式環を形成し、該環は所望により環構成員として酸素また は硫黄原子を含有してもよく、第３のＲ２、Ｒ３およびＲ４は水素、炭素原子数 １〜４のアルキル、所望により１、２または３個の炭素原子数１〜４のアルキル または炭素原子数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフエニル、または フエニル（炭素原子数１〜３）アルキルであるか、または （ｅ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が窒素と一緒になつて、所望によりフエニルおよび ／または１または２個の炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭素原子数１〜３の アルコキシで置換されていてもよい８ないし１０員の窒素含有芳香族二環式環を 形成し、および Ｘはアニオンを意味する〕 で不される第４級アルキルアシルヒドラゾン、その水和物またはその医薬上許容 される塩からなることを特徴とする動物への投与用の駆虫薬組成物。
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