JP2017536399A - 6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents
6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ならびにその立体異性体および互変異性体(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、ポリ−ハロ−C1〜4アルキル、−CN、およびC3〜7シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
R2は、H;C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;−CN;−NRaRb;−C(O)NRcRd;−C(O)C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−OH;−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル;アリール;Het;ならびにハロおよびC3〜7シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;式中、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、HおよびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され;
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、およびポリ−ハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
Hetは、(a)それぞれがハロ、C1〜4アルキル、および−NReRfからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員の芳香族ヘテロシクリル置換基;
または(b)それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、およびポリ−ハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリル、および1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員の芳香族ヘテロシクリルであり;
ReおよびRfは、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、および−OC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R5は、水素、C1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される)
およびそのN−オキシド、ならびに薬学的に許容し得るその塩および溶媒和化合物を対象とする。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、ポリ−ハロ−C1〜4アルキル、および−CNからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
R2は、H;C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;−CN;−NRaRb;−C(O)NRcRd;−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル;アリール;Het;ならびにハロからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;式中、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、HおよびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され;
アリールは、フェニルであり;
Hetは、(a)−NReRfまたはC1〜4アルキル置換基で場合によっては置換されたピリジニルであり;
ReおよびRfは、それぞれ水素であり;
R3は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、およびシアノの群から選択され;
R4は、水素であり;
R5は、C1〜4アルキルである)
およびそのN−オキシド、ならびに薬学的に許容し得るその塩および溶媒和化合物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、ポリ−ハロ−C1〜4アルキル、および−CNからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
R2は、H;C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;−CN;−NRaRb;−C(O)NRcRd;−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル;アリール;Het;ならびにハロからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;式中、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、HおよびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され;
アリールは、フェニルであり;
Hetは、(a)−NReRfまたはC1〜4アルキル置換基で場合によっては置換されたピリジニルであり;
ReおよびRfは、それぞれ水素であり;
R3は、水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素であり;
R5は、C1〜4アルキルである)
およびそのN−オキシド、ならびに薬学的に許容し得るその塩および溶媒和化合物に関する。
R1は、ハロ、モノ−ハロC1〜4アルキル、およびポリ−ハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
R2は、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;ならびにハロからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシド、およびその薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
R1は、ハロ、モノ−ハロC1〜4アルキル、およびポリ−ハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されたフェニルであり;
R2は、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;ならびにハロからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシド、およびその薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
R1は、ハロ、モノ−ハロC1〜4アルキル、およびポリ−ハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されたフェニルであり;
R2は、C1〜4アルキル;ならびにハロからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシド、およびその薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(5−ブロモ−1H−イミダゾール−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
4−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
4−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)−1H−イミダゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−7−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
4−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
4−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−N−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
4−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−メチル−3−(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−シクロプロピル−4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)−5−ブロモ−1H−イミダゾール−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[5−メチル−2−(3−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−シクロプロピル−4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)−5−クロロ−1H−イミダゾール−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[5−メチル−2−(3−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[5−メチル−2−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[5−メチル−2−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−シクロプロピル−4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(3−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(2−メチル−4−ピリジル)−1H−イミダゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−シクロブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
2−(6−アミノ−3−ピリジル)−4−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−シクロブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
およびそのN−オキシド、ならびにこうした化合物の薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンまたはその塩酸塩である。
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「C1〜4アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−1−プロピル、1,1−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「−C1〜4アルキル−OH」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置が1つのOH基で置換された、上記で定義したC1〜4アルキルを指す。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「モノ−ハロC1〜4アルキルおよびポリハロC1〜4アルキル」という表記は、1個、2個、3個、または、可能な場合、それより多くの上記で定義したハロ原子で置換された、上記で定義したC1〜4アルキルを指す。本明細書で使用される「C3〜7シクロアルキル」という表記は、炭素数3〜7の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを指す。特定のC3〜7シクロアルキルは、シクロプロピルである。
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。特に、化合物は、以下の合成方法にしたがって製造することができる。
実験手順1
式(I)に記載の最終化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、パラジウム触媒の存在下で、式(II)の化合物(式中、R6aおよびR7aは、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択することもできるし、R6aおよびR7aは共に、例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価のラジカルを形成することもできる)と、式(III)の好適なハロイミダゾール誘導体化合物(式中Xは、ハロゲン、特にブロモまたはヨードである)との鈴木型カップリング反応によって調製することができる。こうした反応条件としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒、またはPd(OAc)2およびPPh3からin situ調製された他の触媒系、好適な塩基、例えばNa2CO3、K2CO3、NaOAc、NaHCO3、またはK3PO4など、および好適な溶媒、例えば1,4−ジオキサン、またはジメトキシエタン(DME)と水との混合物などの使用が挙げられる。反応混合物を、N2またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気すること、および反応混合物を古典的加熱またはマイクロ波照射下で還流温度などの高温、特に80℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。式(III)の化合物は、市販品として得ることもできるし、当技術分野で公知の手順に従って作ることもできる。反応スキーム1では、すべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
あるいは、R3が本明細書により式(I−a)の化合物と称されるハロ(R3=X)である式(I)記載の最終化合物は、好適な反応条件下での、例えば、好都合な温度、一般的にrtでの、アセトニトリルなどの不活性溶媒中での、反応が確実に完了するまでの時間の、R3が本明細書により式(I−b)の化合物と称される水素(R3=H)である式(I)の化合物と、N−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化試薬とのハロゲン化の反応を介して調製することができる。反応スキーム2では、Xはハロおよび他のすべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
あるいは、式(I)に記載の最終化合物は、当業者に公知の条件に従う式(IV)の化合物の脱保護の反応によって調製することができる。式(I)の化合物は、例えば以下などの保護基の除去によって得ることができる:a)反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に50℃〜70℃の範囲、特に60℃などの好適な反応条件下での、2−プロパノールなどの不活性溶媒中の、塩酸などの酸性媒体の存在下での、式(IV)の化合物内のSEM(トリメチルシリル)エトキシメチル)保護基の除去。反応混合物をマイクロ波照射下で、特に100℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。b)反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、特に90℃などの好適な反応条件下での、トルエンなどの不活性溶媒中の、三臭化ホウ素などのルイス酸の存在下での、ベンジルオキシメチル基の除去。c)反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に90〜110℃の範囲、特に100℃での、EtOH/酢酸の混合物などの不活性溶媒中の、水素雰囲気中での、水酸化パラジウムなどの適切な触媒の存在下での、触媒による水素化を用いるベンジル基の除去。反応スキーム3では、PGは保護基であり、他のすべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
あるいは、R2が本明細書では式(I−c)の化合物と称されるNHRbである式(I)に記載の最終化合物は、D.S.Ermolat’ev and al.in Mol Divers.,2011,15(2),491−6に記載されている条件に従って、式(V)の化合物から、ワンポット2ステッププロトコルによって調製することができる。このプロセスは、式(V)のα−ブロモケトンおよび式(VI)の化合物からの2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリミジニウム塩の連続的形成、それに続くヒドラジンでのピリミジン環の開裂を含む。式(VI)の化合物は、市販品として得ることもできるし、当技術分野で公知の手順に従って作ることもできる。反応スキーム4では、すべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
実験手順5
式(II)の中間化合物を、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に−25℃などの好適な反応条件下での、無水THFなどの不活性溶媒中での、例えばnBuLiまたはグリニャール試薬などのトランスメタル化剤(ある特定の試薬の例としては、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体溶液、および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランなどのホウ素種が挙げられる)を用いる、式(VII)の中間体から出発するボロン酸エステルまたはボロン酸形成の反応を介して調製することができる。反応条件に応じて、ボロン酸エステルおよび/またはボロン酸が得られる。反応スキーム5では、R6aおよびR7aは、HもしくはC1〜4アルキルである、または、R6aおよびR7aは共に、例えば−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価のラジカルを形成し、他のすべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
式(VII)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に70℃などの好適な反応条件下での、硝酸アンモニウムセリウム(IV)の存在下かつアセトニトリルなどの不活性溶媒中での、ヨウ素などのハロゲン化試薬を用いる式(VIII)の中間体のハロゲン化の反応を介して調製することができる。反応スキーム6では、すべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
式(VIII)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的に100℃〜140℃の範囲などの好適な反応条件下で、トルエンなどの好適な溶媒中で、Na2CO3などの塩基の存在下で、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下で、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を用いて、式(IX)の中間化合物と、式(X)の適切なハロゲン化アリール/ヘテロアリール(式中、Xは、ハロである)とのカップリング反応によって調製することができる。式(X)の中間化合物は、市販品として得ることができる。反応スキーム7では、すべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
式(IX)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に80℃などの好適な反応条件下での、1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中での、例えば塩酸などの酸性媒体の存在下での、式(XI)の中間体における保護基の除去、それに続く、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に0℃〜40℃の範囲などの好適な反応条件下でのNa2CO3またはNaHCO3などの塩基での処理によって調製することができる。反応スキーム8では、R8はC1〜4アルキルであり、PGは保護基であり、他のすべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
R8がC1〜4アルキルであり、かつPGが保護基である、式(XI)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的にrtなどの好適な反応条件下で、THFなどの好適な不活性溶媒中で、好適なトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、または好適なトリアルキルホスフィン、および好適なアゾジカルボン酸ジアルキル試薬、例えばアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルの存在下で、式(XII)の化合物と式(XIII)の適切なアルコールとの光延型反応によって調製することができる。式(XII)または式(XIII)の中間化合物は、市販品として得ることも、文献の手順に従って合成することもできる。反応スキーム9では、R8はC1〜4アルキルであり、PGは保護基であり、他のすべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
式(IV)の中間化合物は、式(II)の化合物(式中、R6aおよびR7aは、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択することもできるし、R6aおよびR7aは共に、例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価のラジカルを形成することもできる)と、式(III−a)の好適なN保護ハロイミダゾール誘導体化合物(Xは、ハロゲン、特にブロモまたはヨードである)との、当業者に公知の反応条件に従うパラジウム触媒の存在下での鈴木型カップリング反応によって調製することができる。こうした反応条件としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒、またはPd(OAc)2およびPPh3からin situ調製された他の触媒系、好適な塩基、例えばNa2CO3、K2CO3、NaOAc、NaHCO3、またはK3PO4など、および好適な溶媒、例えば1,4−ジオキサン、またはジメトキシエタン(DME)と水との混合物などの使用が挙げられる。反応混合物を、N2またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気すること、および反応混合物を古典的加熱またはマイクロ波照射下で還流温度などの高温、特に80℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。式(III−a)の化合物は、市販品として得ることもできるし、当技術分野で公知の手順に従って作ることもできる。反応スキーム10aでは、PGは保護基であり、他のすべての可変因子は、式(I)と同じように定義される。
式(III−b)の中間化合物は、T.Petersen and al.in Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,7933−7937に記載されている条件に従って、式(III−c)の化合物から、メタル化プロセスによって調製することができる。流動条件下で反応を実施することによって、反応結果を高めることができる。
式(IV)の中間化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、パラジウム触媒の存在下で、式(IV−a)の化合物と、好適なボロン酸誘導体またはボロン酸との、鈴木型カップリング反応によって調製することができる。こうした反応条件としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒、またはPd(OAc)2およびPPh3からin situ調製された他の触媒系、好適な塩基、例えばNa2CO3、K2CO3、NaOAc、NaHCO3、またはK3PO4など、および好適な溶媒、例えば1,4−ジオキサン、またはジメトキシエタン(DME)と水との混合物などの使用が挙げられる。反応混合物を、N2またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気すること、および反応混合物を古典的加熱またはマイクロ波照射下で還流温度などの高温、特に90℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。
式(V)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、0℃〜30℃の範囲の好都合な温度などの好適な反応条件下で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、例えばピリジニウムトリブロミドなどのハロゲン化試薬を用いて、式(XIV)の中間体のハロゲン化の反応を介して調製することができる。
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子(NAM)であり、特に、mGluR2の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はmGluR2の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によりmGluR2でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱することが期待される。
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのmGluR2の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物を提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として、治療に有効な量の本発明の化合物、特に、式(I)の化合物、N−オキシド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型、より特には、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型とを含む医薬組成物に関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。
中間体1(I−1)
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(765g、3.32mol)を、窒素下で、1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(310g、2.21mol)、(2R−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(582g、3.32mol)およびトリフェニルホスフィン(870g、3.31mol)をTHF(4L)に入れた攪拌溶液に添加した。混合物をrtで24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、I−1(2000g、91%)をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
中間体I−1(2000g、2.02mol)を、HClを1,4−ジオキサン(5L)に入れた4M溶液に溶解した。混合物を、80℃で18時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、I−2(1500g、23%純度、87%)をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
HCl塩としてのI−2(1500g、1.48mol)を、NaHCO3の飽和溶液(4L)に溶解した。混合物を、rtで24時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。次いで残渣をDCMから結晶化させて、I−3(92g、76%純度、96%)をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
I−3(5g、33.01mmol)、ヨウ化銅(I)(3.78g、19.85mmol)およびK2CO3(9.14g、66.15mmol)をトルエン(150mL)に入れた混合物を、数分間窒素フラッシュした。次いで、4−ブロモベンゾトリフルオリド(9.3mL、66.1mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(2.1mL、19.8mmol)を添加した。混合物を、窒素下でrtで10分間攪拌し、次いで、100℃で16時間攪拌した。次いで、DMF(20mL)を添加し、混合物を100℃で8時間攪拌した。次いで、水、濃アンモニア水、およびDCMを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜50/50)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色のオイルとしてI−4(9.6g、98%)をもたらした。
次の中間体を、中間体4について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。
三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ−硫黄(1.83mL、9.92mmol)を、0℃で窒素下で、I−5(646mg、1.98mmol)をDCM(12.5mL)に入れた攪拌溶液に添加した。混合物を、rtになるまで置いておき、3日間攪拌した。次いで、0℃の飽和NaHCO3で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜80/20)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、静置時に凝固する無色のオイルとしてI−10(345mg、53%)をもたらした。
I−4(19.2g、65.0mmol)と硝酸アンモニウムセリウム(IV)(24.95g、45.5mmol)をアセトニトリル(350mL)に入れた溶液に、ヨウ素(11.55g、45.5mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をDIPEを用いて沈殿させ、次いでショートカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)によって、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/ヘプタン 50/50〜100/0)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体としてI−11(24.8g、90%)をもたらした。
次の中間体を、I−16について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した(SMは、出発材料を意味する)。
塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体(1.3M溶液、32.9mL、42.7mmol)を、I−11(10g、23.7mmol)および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(9.7mL、47.5mmol)を無水THF(100mL)に入れた攪拌溶液に、窒素雰囲気中で−25℃で滴下した。混合物を、−25℃で30分間攪拌した。次いで、反応を、10% NH4Cl水溶液で停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜3/97)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、DIPEで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてI−17a(6.4g、64%)をもたらした。カラム精製による溶液と不純な分画とを合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン 30/70〜70/30)によって再精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、DIPE/ヘプタンで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてI−17a(1g、10%)をもたらした。
塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体(1.3M溶液、273mL、354.9mmol)を、I−11(100g、237.4mmol)および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(20mL、95mmol)を無水THF(1L)に入れた攪拌溶液に、窒素雰囲気中で−25℃で滴下した。混合物を−10℃で30分間攪拌した。次いで、反応を、NH4Cl飽和溶液で停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、I−17b(43g、51%)をもたらした。
次の中間体を、中間体I−17について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した(SMは、出発材料を意味する)。
I−11(3g、6.58mmol)および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.69mL、13.16mmol)をTHF(64.5mL)に入れた溶液と、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体(1.3M溶液、7.59mL、9.87mmol)をTHF(30mL)に入れた溶液の2種の溶液を、0℃、Rt=1minで、LTFミキサーに送り込んだ(0.5mL/min)。排出口溶液をNH4Cl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、DIPE/ヘプタンで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてI−17a(1.772g、59%)をもたらした。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜100/0)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、DIPEで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてI−17aの他の分画(0.406g、13%)をもたらした。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をDIPE/ヘプタンで再び粉末化し、濾過し、乾燥させて、I−17aの別の分画(0.238g、8%)をもたらした。
4,5−ジヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール(0.59g、1.49mmol)を、亜硫酸ナトリウム(1.31g、10.43mmol)を水(10mL)およびEtOH(2.85mL)に入れた懸濁液に添加した。混合物を18時間、還流させて攪拌した。固体を濾過し、H2Oで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、ベージュ色の固体としてI−23(350mg、87%)をもたらした。
シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.6mL、8.03mmol)のEtOH(4mL)溶液を、55℃で30分間、アンモニア水溶液(28%(水中)、4mL)で処理した。ピルビンアルデヒド(1.56mL、10.12mmol)を滴下し、混合物を60℃で16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。混合物をブラインで処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、I−24(900mg、92%)をもたらした。
N−ヨードスクシンイミド(1.62g、7.20mmol)を、中間体I−24(800mg、6.54mmol)をアセトニトリル(38mL)に入れた攪拌溶液に、何度かに分けて添加し、混合物を、rtで70分間攪拌した。混合物を、Na2S2O4飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜30/70)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、固体としてI−25(1.345g、83%)をもたらした。
リチウムジイソプロピルアミド(2.38mL、4.77mmol)を、窒素下で−78℃で、2−[(4−ヨードイミダゾール−1−イル)メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(1.29g、3.97mmol)の乾燥THF(29.5mL)溶液に滴下した。混合物を−78℃で10分間攪拌し、次いでDMF(2.21mL;28.54mmol)を添加した。混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで2時間、0℃まで温めた。混合物に、水を慎重に添加し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体としてI−26(856mg、61%)をもたらした。
炭酸ナトリウム(257mg、2.43mmol)を、I−26(856mg、2.43mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(338mg、4.86mmol)の水(4.86mL)溶液に添加した。混合物を70℃で1時間攪拌した。冷却後、沈殿が形成され、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体としてI−27(884mg、99%)をもたらした。
I−27(884mg、2.41mmol)を、6時間、無水酢酸(8.86mL)中で140℃で攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、Na2CO3飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M(THF中)、2.65mL)中で、65℃で4時間攪拌した。この混合物を冷却し、EtOAcおよびK2HPO4−KH2PO4緩衝液(水溶液)に注いだ。有機層を分離し、水層をもう一度EtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜5/95)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色がかった固体としてI−28(255mg、48%)をもたらした。
水素化ナトリウム(160mg、4.24mmol)を、4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(988mg、2.82mmol)のEtOH(20mL)溶液に、0℃で何度かに分けて添加した。反応物を、rtで16時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとしてI−29(840mg、81%純度、78%)をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次の反応ステップで使用した。
水素化ホウ素ナトリウム(102mg、2.562mmol)を、I−29(820mg、2.135mmol)をTHF(10mL)に入れた攪拌溶液に、0℃で何度かに分けて添加した。混合物を0℃で10分間攪拌した。次いで、ヨードメタン(145μL、2.345mmol)を添加し、混合物をrtで16時間攪拌した。次いで、さらなるヨードメタン(27μL、0.430mmol)を添加し、混合物をrtで4時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとしてI−30(570mg、83%)をもたらした。
水素化ナトリウム(60%(鉱油中)、155mg、3.895mmol)を、2,5−ジヨード−4−メチル−1H−イミダゾール(867mg、2.596mmol)のTHF(8.7mL)溶液に、0℃で添加した。混合物をrtで10分間攪拌した。次いで、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(689μL、3.895mmol)を0℃で添加し、混合物を2時間攪拌した。反応物を、NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100〜15/85)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体としてI−31(823mg、68%)をもたらした。
次の中間体を、I−31について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。
N−ヨードスクシンイミド(2.48g、11.056mmol)を、2−(4−メチル−1h−イミダゾール−2−イル)−ピリジン(1.6g、11.056mmol)をアセトニトリル(58mL)に入れた攪拌溶液に、何度かに分けて添加し、混合物を、rtで70分間攪拌した。混合物を、Na2CO3飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜30/70)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体としてI−32(1.55g、54%)をもたらした。
次の中間体を、I−32について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。
ヨウ素(6.99g、27.555mmol)のDCM(29mL)溶液を、2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン(2g、13.777mmol)のNaOH(2M(水中)、29mL)懸濁液に滴下した。この二相性の混合物を、rtで18時間、勢いよく攪拌した。水性層を分離し、AcOHで中和し、次いで、溶液が無色のままであるまでNa2S2O3飽和溶液で洗浄した。この懸濁液を10分間攪拌し、沈殿を濾過し、真空中で乾燥させて、固体としてI−33(4.45g、81%)をもたらした。
次の中間体を、I−33について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。
亜硫酸ナトリウム(4.89g、38.79mmol)を、I−33(4.4g、11.08mmol)を水(177mL)およびEtOH(90mL)に入れた懸濁液に添加した。混合物を18時間、還流させて攪拌した。溶媒を、真空中で部分的に蒸発させ、固体を濾過して取り除き、水で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、ベージュ色の固体としてI−35(2.5g、83%)をもたらした。
次の中間体を、I−35について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。
次の中間体を、I−35について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。
次の中間体を、I−31について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した(SMは、出発材料を意味する)。
Pd(PPh3)4(199mg、0.172mmol)を、2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(759mg、3.45mmol)およびトリメチル−[2−[(2,4,5−トリブロモイミダゾール−1−イル)メトキシ]エチル]シラン(1.5g、3.45mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)およびNa2CO3飽和溶液(5mL)に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を、80℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜85/15)によって再び精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、静置時に凝固するオイルとしてI−40(1.1g、71%)をもたらした。
次の中間体を、I−40について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。
n−BuLi(1.6M(ヘキサン中)、2.1mL、3.346mmol)を、I−40(1g、2.231mmol)のTHF(15mL)溶液に、窒素下で−78℃で添加し、混合物を、同じ温度で30分間攪拌した。次いで、−78℃で水を添加し、混合物をrtになるまで置いておき、さらに1時間攪拌した。次いで、混合物を、NH4Cl飽和溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、I−43(500mg、60%)をもたらした。
4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(1.5g、4.29mmol)を、7MアンモニアのMeOH(17.5mL)溶液に溶解し、混合物を、封管内で、70℃で16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、I−44(705mg、51%)をもたらした。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.23mL、4.23mmol)を、4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(591mg、1.692mmol)およびメチルアミン(33%溶液(EtOH中)、318μL、2.538mmol)をTHF(5.7mL)に入れた攪拌溶液に、0℃で添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を、0℃のNH4Cl飽和溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、7Mアンモニア(MeOH中)/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、I−45(380mg、64%)をもたらした。
Pd(PPh3)4(23mg、0.020mmol)を、I−19(189mg、0.446mmol)およびI−43(150mg、0.406mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)およびNa2CO3飽和溶液(1mL)に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を90℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を、H2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、オイルとしてI−46(220mg、93%)をもたらした。
次の中間体を、中間体I−46について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。
水素化ナトリウム(60%(鉱油中)、6mg、0.291mmol)を、I−60(100mg、0.171mmol)のTHF(0.3mL)溶液に、0℃で添加した。混合物を0℃で40分間攪拌した。次いで、ヨードメタン(18μL、0.291mmol)を0℃で添加し、混合物を、0℃で10分間、またrtで2.5時間攪拌した。反応物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、I−64(50mg、48%)をもたらした。
2,4−ジメチルイミダゾール(200mg、2.080mmol)をアセトニトリル(6mL)に入れた0℃の混合物に、N−ブロモスクシンイミド(444mg、2.496mmol)を何度かに分けて添加した。次いで、混合物をrtで1時間攪拌させておいた。次いで、水、希釈したNa2CO3溶液、および希釈したNa2S2O3溶液を添加し、DCMで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、7Nアンモニア(MeOH中)/DCM 0/100〜3/97)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体としてI−65(210mg、58%)をもたらした。
2−メチルイミダゾール(821mg、10mmol)を、水素化ナトリウム(60%(鉱油中)、440mg、11mmol)をTHF(50mL)に入れた0℃の攪拌懸濁液に、何度かに分けて添加した。混合物を、rtで30分間攪拌した。次いで、ベンジルクロロメチルエーテル(1.39mL、10mmol)を添加し、混合物をrtで16時間攪拌した。混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、アンモニアの7N溶液(MeOH中)/DCM 0/100〜5/95)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとしてI−66(1.68g、83%)をもたらした。
リチウムジイソプロピルアミド(993μL、1.986mmol)を、窒素下で−78℃で、I−67(520mg、1.655mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に滴下した。混合物を−78℃で10分間攪拌し、次いでDMF(640μL、8.277mmol)を添加した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで18時間、rtになるまで置いておいた。水を慎重に添加し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜03/97)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体としてI−68(267mg、47%)をもたらした。
炭酸ナトリウム(165mg、1.56mmol)を、I−68(267mg、0.780mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(108mg、1.56mmol)の水(3.1mL)溶液に添加した。混合物を70℃で90分間攪拌し、沈殿が形成された。rtまで冷却した後、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体としてI−69(295mg、定量的)をもたらした。
I−69(278mg、0.778mmol)の無水酢酸(3mL)溶液を、140℃で20時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、Na2CO3飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜02/98)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、I−70(280mg、定量的)をもたらした。
トリフルオロメタンスルホン酸ジフェニル(トリフルオロメチル)スルホニウム(626mg、1.549mmol)を、1−ベンジル−2−ヨードイミダゾール(220mg、0.774mmol)および銅(147mg、2.323mmol)の、無水DMF(3mL)溶液に添加した。混合物を、65℃で2.5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、NH3水溶液で反応停止させ、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;溶離液DCM 100%)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、オイルとしてI−71(65mg、37%)をもたらした。
酢酸パラジウム(II)(5mg、0.022mmol)およびブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(12mg、0.033mmol)を、封管内で、I−66(200mg、0.448mmol)、I−15(109mg、0.538mmol)およびK2CO3(124mg、0.896mmoL)をDMF(4mL)に入れた攪拌混合物(窒素で5分間あらかじめフラッシュされている)に添加した。混合物を120℃で30時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜03/97)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、I−72(110mg、47%)をもたらした。
塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.25g、0.356mmol)を、封管内でかつ窒素下で、I−11(3g、7.12mmol)、トリブチル−(1−エトキシビニル)スズ(2.88g、8.548mmol)およびK2CO3(1.969g、14.245mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)と水(6mL)との脱気した混合物に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を110℃で20時間攪拌した。次いで、混合物をHCl溶液(2M(H2O中)、17.8mL、35.6mmol)で処理し、混合物を80℃で1時間攪拌した。次いで、混合物を0℃でNaOH溶液(2M(H2O中))で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜30/70)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色の固体としてI−75(1.84g、76%)をもたらした。
I−75(1.84g、5.455mmol)を、ピリジニウムトリブロミド(1.22g、3.818mmol)をDCM(38mL)に入れた攪拌溶液に0℃で添加した。混合物を0℃で20分間、次いでrtで30分間攪拌した。混合物を、Na2S2O3溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとしてI−76(850mg、37%)をもたらした。
水素化ナトリウム(60%(鉱油中)、468mg、11.7mmol)を、2−クロロ−1H−イミダゾール(800mg、7.8mmol)のTHF(24mL)溶液に、0℃で添加した。混合物をrtで10分間攪拌した。次いで、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(2mL、11.7mmol)を0℃で添加し、混合物を2時間攪拌した。混合物を、NH4Cl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100〜50/50)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、I−77(1.52g、89%)をもたらした。
I−77(328mg、1.41mmol)をTHF(1.8mL)に入れた溶液と、塩化2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウム・塩化リチウム錯体(0.9M(THF中)、1.77mL、1.60mmol)との2種の溶液を、それぞれ0.5ml/min(RT=1min)およびrtで、Sigma−Aldrich反応器(1mL体積)に送り込んだ。排出口溶液を、窒素雰囲気中で、密閉バイアルに収集した。この溶液に、二塩化亜鉛(0.5M(THF中)、2mL、1.03mmol)を添加し、反応混合物を、rtで15分間攪拌した。次いで、Pd(PPh3)4(54mg、0.047mmol)およびI−11(400mg、0.940mmol)のTHF(1mL)溶液を添加し、混合物を50℃で16時間攪拌した。次いで、混合物をNH4Cl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100〜40/60)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体としてI−78(375mg、75%)をもたらした。
シクロブチル臭化亜鉛(0.5M(THF中)、0.48mL、0.242mmol)を、I−78(85mg、0.161mmol)、Pd2(dba)3(7mg、0.008mmol)、およびS−Phos(6mg、0.016mmol)をTHF(0.44mL)に入れた懸濁液に、窒素雰囲気中で添加した。混合物を、60℃で3時間攪拌した。次いで、NH4Cl飽和溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0:100〜50:50)によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させて、黄色のオイルとしてI−79(68mg、77%)をもたらした。
Pd(PPh3)4(16mg、0.014mmol)を、I−78(150mg、0.285mmol)および2−メチルピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(75mg、0.342mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)およびNa2CO3飽和溶液(1mL)に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を、90℃で36時間攪拌した。追加のPd(PPh3)4(16mg、0.014mmol)を添加し、混合物を100℃で6時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜100/0)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色のオイルとしてI−80(60mg、36%)をもたらした。
実施例1(E−1、Co.No.27)
Pd(PPh3)4(51mg、0.044mmol)を、I−20a(400mg、0.877mmol)および4−ブロモ−2−メチル−1H−イミダゾール(141mg、0.877mmol)を1,4−ジオキサン(8mL)およびNa2CO3飽和溶液(4mL)に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を窒素フラッシュし、次いで、マイクロ波照射下で120℃で15分間攪拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/EtOAc 0/100〜2/98)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をヘプタンで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体として最終化合物Co.No.27(200mg、56%)をもたらした。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56(d,J=6.6Hz,3H)2.29(s,2H)2.31(s,1H)3.99−4.13(m,1H)4.27−4.40(m,1H)4.68−4.81(m,1H)7.39(d,J=1.2Hz,0.25H)7.61−7.68(m,1H)7.79(d,J=2.0Hz,0.75H)7.88(d,J=1.7Hz,0.75H)7.91(d,J=1.2Hz,0.25H)7.94(d,J=8.7Hz,0.75H)7.97(d,J=9.0Hz,0.25H)7.98(s,0,75H)8.04(s,0.25H)11.73(br.s.,0.75H)11.88(br.s.,0.25H).
Pd(PPh3)4(46mg、0.040mmol)を、窒素下で、封管内で、I−18(261mg、0.576mmol)、5−ブロモ−2−メチル−1H−イミダゾール(463mg、2.88mmol)およびK2CO3(397mg、2.88mmol)を1,4−ジオキサン(7mL)および水(1.9mL)に入れた酸素除去した攪拌混合物に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で120℃で30分間攪拌した。次いで、混合物を水/ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、DCMで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜100/0およびMeOH/EtOAc 0/100〜4/96)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、シロップとして生成物をもたらし、これをDIPEで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体としてCo.No.24(116mg、49%)をもたらした。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(d,J=6.5Hz,3H)2.42(s,3H)4.00(dd,J=12.6,7.5Hz,1H)4.26(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.69−4.80(m,1H)5.68(d,J=46.7Hz,2H)7.30(d,J=1.4Hz,1H)7.50(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)7.69(s,1H)7.81(d,J=8.6Hz,1H)7.90(s,1H)11.85(br.s.,1H).
I−46(220mg、0.376mmol)のHCl(6M(iPrOH中)、6.3mL)溶液を、60℃で16時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。混合物を、Na2CO3飽和溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、Et2Oで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、固体を与え、これをDCMで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、固体として固体としてCo.No.19(125mg、73%)(互変異性体90:10の混合物)をもたらした。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(d,J=6.7Hz,3H)3.94(dd,J=12.7,7.4Hz,1H)4.21(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.57(s,2H)4.68−4.81(m,1H)6.54(d,J=8.6Hz,1H)7.28(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)7.47(d,J=1.2Hz,1H)7.52(d,J=2.5Hz,1H)7.58(d,J=8.6Hz,1H)7.93(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)7.94(s,1H)8.64(d,J=1.8Hz,1H)12.70(br.s.,0.9H)12.79(br.s.,0.1H).
三臭化ホウ素(1M(DCM中)、605μL、0.605mmoL)を、窒素下で、I−72(105mg、0.202mmol)のトルエン(2mL)懸濁液に添加した。混合物を、90℃で3時間攪拌した。次いで、混合物を、K2CO310%水溶液で反応停止させ、DCMで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜07/93)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、DIPEで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、固体としてCo.No.23(42mg、52%)をもたらした。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.5Hz,3H)2.45(s,3H)4.03(dd,J=12.5,7.6Hz,1H)4.27(dd,J=12.5,4.2Hz,1H)4.72−4.82(m,1H)7.33(br.s.,1H)7.77(dd,J=8.7,1.5Hz,1H)7.87−7.94(m,2H)7.95(d,J=2.1Hz,1H)11.72(br.s.,1H).
I−73(62mg、0.119mmol)と酢酸(0.05mL)のEtOH(2mL)溶液を、H−cube反応器(1mL/min、30mm Pd(OH)2 20%カートリッジ、フルH2モード、100℃、3サイクル)内で水素付加した。溶媒を、真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100〜60/40)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、RP HPLC(固定相:C18 Sunfire 30×100mm 5μm、移動相:勾配80% 10mM NH4CO3H(pH9)水溶液、20% CH3CNから、0% 10mM NH4CO3H(pH9)水溶液、100% CH3CNまで)によって精製して、固体としてCo.No.8(5mg、10%)をもたらした。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.4Hz,3H)4.02(dd,J=12.7,7.5Hz,1H)4.29(dd,J=12.7,4.0Hz,1H)4.75−4.83(m,1H)7.48(s,1H)7.54(d,J=8.4Hz,2H)7.78(d,J=8.7Hz,2H)7.98(s,1H)13.15(br.s.,1H).
N−ブロモスクシンイミド(386mg、2.167mmol)を、Co.No.12(712mg、1.9705mmol)をアセトニトリル(3.6mL)に入れた攪拌溶液に、0℃で添加した。混合物を、rtで1時間攪拌した。混合物をNaHCO3飽和溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜50/50)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させ、白色固体としてCo.No.1(580mg、67%)をもたらした。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.4Hz,3H)4.01(dd,J=12.7,7.5Hz,1H)4.29(dd,J=12.9,4.2Hz,1H)4.76−4.84(m,1H)7.47(d,J=1.2Hz,1H)7.52(d,J=8.4Hz,2H)7.78(d,J=8.4Hz,2H)8.63(s,1H)12.98(br.s.,1H).
I−76(220mg、0.528mmol)、2−メチルアミノピリミジン(58mg、0.528mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.6mg、0.005mmol)をアセトニトリル(2mL)に入れた混合物を、85℃で16時間攪拌した。次いで、ヒドラジン水和物(179μL、3.7mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で10分間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させ、黄色固体としてCo.No.15(135mg、65%)をもたらした。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.70(d,J=6.4Hz,3H)2.94(s,3H)3.96(dd,J=12.6,7.4Hz,1H)4.23(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.26(br.s.,1H)4.66−4.75(m,1H)7.07(s,1H)7.51(d,J=8.4Hz,2H)7.75(d,J=8.4Hz,2H)7.83(s,1H)11.10(br.s.,1H).
Pd(PPh3)4(23.2mg、20.1mmol)を、I−20b(150mg、−0.40mmol)および2−シクロプロピル−5−ヨード−1H−イミダゾール(112.8mg、0.48mmol)をNaHCO3飽和溶液(2mL)および1,4−ジオキサン(1mL)に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、120℃で10分間攪拌した。混合物を、真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜6/94)によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させた。生成物を、RP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm;移動相:勾配60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、40% CH3CNから、43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、57% CH3CNまで)によって精製して、淡黄色のフワフワした(fluffy)固体としてCo.No.25(90mg、51%)をもたらした。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.91−1.02(m,4H)1.72(d,J=6.7Hz,3H)1.90−2.00(m,1H)3.98(dd,J=12.5,7.4Hz,1H)4.24(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.68−4.79(m,1H)7.28(s,1H)7.42(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)7.60(d,J=2.1Hz,1H)7.82(d,J=8.6Hz,1H)7.88(s,1H)11.88(br s,1H).
融点:
値はピーク値であり、この分析方法に通常伴われる、実験による不確定性を伴って得られる。
いくつかの化合物については、融点は、DSC823e(Mettler−Toledo)装置を用いて決定した。融点は、10℃/分の温度勾配を用いて測定した。最大温度は、300℃であった。値はピーク値である。
いくつかの化合物については、融点は、Mettler FP 81HT/FP90装置上で、オープンキャピラリーチューブで決定した。融点は、1、3、5、または10℃/分の温度勾配を用いて測定した。最大温度は、300℃であった。融点は、デジタル表示装置から読み取った。
一般手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法で指定した通りの、LCポンプ、ダイオード−アレイ(DAD)またはUV検出器、およびカラムを使用して実施した。必要な場合には、追加の検出器が含められた(下の方法の表を参照のこと)。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次の通りに報告した:[α]o(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λT=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(dm)であり、cは、ある温度T(℃)およびある波長λ(nm)における試料の濃度(g/100ml)である。使用する光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することがある。旋光度の符号(+または−)は常に記載するものとする。この等式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであるものとする)。
A)インビトロ薬理学
本発明で提供される化合物は、mGluR2の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと考えられる。式(I)の化合物が存在すると、グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の応答は低下する。式(I)の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にmGluR2でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式(I)の化合物の同定に好適な、後述の[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いて、mGluR2で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表7に示す。
1)[35S]GTPγS結合アッセイ
[35S]GTPγS結合アッセイは、非加水分解型のGTPである、[35S]GTPγS(ガンマ放出35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定する、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。G−タンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’−二リン酸(GDP)の交換を触媒し、アゴニストである[35S]GTPγSによりGPCRが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1−10,John Wiley&Sons,Inc.)。放射性[35S]GTPγSの取り込み量は、Gタンパク質の活性の直接的尺度であり、したがって、アンタゴニストの活性を求めることができる。mGlu2 受容体はGαiタンパク質と選択的に結合(この方法では、選択的結合)することがわかっており、したがって、組換え細胞株および組織の両方のmGlu2 受容体の受容体活性を調べるために広く使用されている。ここでは我々は、本発明の化合物の負のアロステリック調節(NAM)特性を検出するため、ヒトmGlu2受容体を導入した細胞の膜を使用した[35S]GTPγS結合アッセイの使用について記載するが、それは、Schaffhauser et al.(Molecular Pharmacology,2003,4:798−810)からの引用である。
CHO細胞をプレコンフルエンスまで培養し、5mM酪酸塩で24時間刺激した。その後、PBS中でスクレープすることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した(ベンチトップ遠心分離機において、4000RPMで10分)。上清を廃棄し、Ultra Turraxホモジナイザを用いて混合することによりペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に静かに再懸濁させた。懸濁液を12,400RPM(Sorvall F14S−6x250Y)で10分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ultra−turraxホモジナイザを用いてペレットを5mM Tris−HCl、pH7.4でホモジナイズし、遠心分離した(13,000RPM、20分、4℃)。最終ペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に再懸濁させ、使用する前に、−80℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてブラッドフォード法(Bio−Rad、USA)でタンパク質濃度を求めた。
被検化合物のmGluR2の負のアロステリック調節活性の測定を次のように行った。10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2および10μM GDPを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体含有膜を氷上で解凍し、18μg/mlのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を、所定(約EC80)濃度のグルタミン酸(60μM)と共に化合物と30℃で30分、予めインキュベートした。[35S]GTPS(f.c.0.1nM)を添加後、アッセイ混合物を僅かな時間振盪させ、[35S]GTPγSの導入を活性化させるため、さらにインキュベートした(30分、30℃)。最終アッセイ混合物は、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDPおよび10μg/mlサポニン中に膜タンパク質7μgを含有した。全反応体積は200μlであった。96ウェルのfiltermateユニバーサルハーベスタを用いてUnifilter−96 GF/Bプレート(Perkin Elmer、Massachusetts、USA)で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4、pH7.4で6回洗滌した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル(Microscint−O)30μlを各ウェルに添加した。膜結合放射能はTopcountで計数した。
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線を、Lexisソフトウェアインターフェース(J&Jで開発)を用いて作成した。データは、グルタミン酸のEC80相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の%として算出した。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。半数阻害を生じさせる濃度を、IC50として算出した。
1)アポモルヒネ惹起投与したラットにおけるLY−404039誘導眼瞼開放低下の逆転。
雄性Wiga Wistarラット(Crl:WI;Charles River Germany;220±40g)を標準的な実験室条件下(21±2℃、相対湿度50〜65%、12時間に設定された明暗サイクル、6.00時に点灯)で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた(水道水は自由に摂取できるようにした)。試験期間中、ラットは個々のケージで飼育した。アポモルヒネ注射の1時間前にLY−404039(2.5mg/kg、s.c.)で前処置した、または前処置しなかった動物に、アポモルヒネ(1.0mg/kg、i.v.)を注射した後、最初の1時間にわたり、5分毎に眼瞼開放を評価した。動物はまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置した。スコアシステムは、(5)眼球突出、(4)完全に開いている、(3)4分の3開いている、(2)半分開いている、(1)4分の1開いている、(0)閉じている、であった。眼瞼開放のスコアを60分の観察期間にわたって累積した。累積眼瞼開放スコア>26を、LY404039誘導眼瞼開放低下の薬物誘導逆転に選択した(LY404039で前処置した対照動物の3.2%(n=154)に起こったのに対し、LY404039で前処置しなかった対照ラットでは99.5%(n=6335)に起こった)。
装置
マイクロプロセッサによる運動活性領域(高さ39cm、直径31cmの閉鎖した灰色のPVCシリンダ)で運動活性を測定した。各領域を赤外線LED(8×8LED)ライトボックス(白色のPVC製の方形箱、40×40cm2、高さ12.5cm。動物を追跡するため、赤外感光性チューブカメラおよび白色光源を観察チャンバー上の天井に取り付けた。Noldus Ethovision XT Video Tracking System(Version 7.0.418;Noldus,Wageningen,The Netherlands)を用いて総移動距離(cm)を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度(床面の高さの中心で測定)は4〜8LUXの範囲であった。
ラットを、活動記録の開始60分前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに入れた。活動測定の開始直前のスコポラミン(0.16mg/kg、i.v.)と組み合わせて、記録する活動の開始30分前に、JNJ42153605(3−(シクロプロピルメチル)−7−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;WO2010/130424;Cid et al.J.Med.Chem.2012,55,8770−8789)(20mg/kg,i.v.)をラットに惹起投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニタに入れ、最初の30分の総移動距離を測定した。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を下記の表7に記載する。JNJ−42153605とスコポラミンが併用投与された動物(n=433)は、ほぼ常に、移動距離が1500cm未満(<1500cm)であった(移動距離が1500cm超(>1500cm)の対照ラットは2.5%だけであった)。他方、スコポラミンだけを惹起投与した動物(n=215)は常に、総移動距離が1500cm超(>1500cm)であり、ほぼ常に(ラットの95.8%で)移動距離が4400cm超(>4400cm)であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が1500cm超(>1500cm)(ラットの93.3%)、4400cm未満(<4400cm)(ラットの98.9%)であった。スコポラミン誘導自発運動亢進に対するJNJ42153605の阻害作用の逆転について、以下の全か無の基準を採用した。(1)逆転:総距離>1500cm。
Wigaラットの瞳孔径を微測顕微鏡で測定した(1単位=1/24mm)。薬物誘導効果の基準:散瞳で瞳孔径>25単位(対照:1.9%)、被験化合物投与1時間後(試験1)、または被験化合物投与1、2もしくは3時間後(試験2、3時間の全期間にわたって最大瞳孔径を測定する)。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型およびその互変異性体に関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
ジ−リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計で200mgになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
経口投与用の水性懸濁剤は、各1ミリリットルが、活性化合物の1種1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mg、および水1mlまでの残部を含有するように調製される。
非経口組成物は、10体積%のプロピレングリコール水溶液中の1.5重量%の本発明の有効成分を撹拌することによって調製される。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 合計で100gになるまで
Claims (15)
- 式(I)の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、ポリ−ハロ−C1〜4アルキル、−CN、およびC3〜7シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
R2は、H;C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;−CN;−NRaRb;−C(O)NRcRd;−C(O)C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−OH;−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル;アリール;Het;ならびにハロおよびC3〜7シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;式中、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、HおよびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され;
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、およびポリ−ハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
Hetは、(a)それぞれがハロ、C1〜4アルキル、および−NReRfからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員の芳香族ヘテロシクリル置換基;
または(b)それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、およびポリ−ハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリル、および1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員の芳香族ヘテロシクリルであり;
ReおよびRfは、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され;
R3は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、および−OC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R5は、水素、C1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される)
またはそのN−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - R1が、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−ハロC1〜4アルキル、ポリ−ハロ−C1〜4アルキル、および−CNからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
R2が、H;C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;−CN;−NRaRb;−C(O)NRcRd;−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル;アリール;Het;ならびにハロからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;式中、
Ra、Rb、Rc、およびRdが、HおよびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され;
アリールが、フェニルであり;
Hetが、(a)−NReRfまたはC1〜4アルキル置換基で場合によっては置換されたピリジニルであり;
ReおよびRfが、それぞれ水素であり;
R3が、水素、ハロ、C1〜4アルキル、およびシアノの群から選択され;
R4が、水素であり;
R5が、C1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそのN−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - R1が、ハロ、モノ−ハロC1〜4アルキル、およびポリ−ハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で場合によっては置換されたフェニルであり;
R2が、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;ならびにハロからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5が、C1〜4アルキルである、
請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはN−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - 式(I’)
(式中、6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・コア、R1、およびイミダゾール置換基は、図の平面上にあり、R4は、水素であり、R5は、図の平面上に突出し、R1、R2およびR3は、請求項1〜3のいずれか一項で定義した通りである)
を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または請求項5に記載の医薬組成物。
- 気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療における、または予防における使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または請求項5に記載の医薬組成物。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経系の状態が、認知症または神経認知障害、うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥/多動性障害、および統合失調症から選択される、請求項7または8に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
- 薬学的に許容し得る担体が、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物と、緊密に混合されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物を調製するための方法。
- 気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法であって、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物または請求項5に記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法であって、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物または請求項5に記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 前記中枢神経系の状態または疾患が、認知症または神経認知障害、うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥/多動性障害、および統合失調症から選択される、請求項11または12に記載の方法。
- 気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療または予防における、同時の、別々の、または連続的な使用のための併用製剤としての、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬品とを含む製品。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療または予防における、同時の、別々の、または連続的な使用のための併用製剤としての、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬品とを含む製品。
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