JP2017533237A - 強力なγ−セクレターゼモジュレータ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/073,553号明細書の利益を主張するものである。上記の全内容が参照により本明細書に援用される。
本発明は、NIH/NINDSによって与えられた助成番号1U01NS074501−01下で政府支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
L1が、C(O)、C(R1)(R2)、置換もしくは非置換−C2〜6アルキレン−、および置換もしくは非置換−C3〜6シクロアルキレン−からなる群から選択され;
Zが、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜6ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式(Z−1):
またはL1が存在せず、Zが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R1およびR2が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、COOR1A、−CONR1AR1Bであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R3が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR3A、−NR3AR3B、−COOR3A、−CONR3AR3B、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、−NR4AR4B、−COOR4A、−CONR4AR4B、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R5が、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR5A、−NR5AR5B、−COOR5A、−CONR5AR5B、−SR5A、−OCF3、−OCHF2、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
R6およびR7が、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルであり;
R1A、R1B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、およびR5Bが、独立して、水素、−OH、−NH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはR1AおよびR1B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4B、またはR5AおよびR5Bが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し;
R8が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され;
z1が、0、1、2、3、4、または5の整数である)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が、本明細書に提供される。
L1が、C(O)またはC(R1)(R2)であり;
R1およびR2が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R3が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR3A、−NR3AR3B、−COOR3A、−CONR3AR3B、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、−NR4AR4B、−COOR4A、−CONR4AR4B、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5が、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR5A、−NR5AR5B、−COOR5A、−CONR5AR5B、−SR5A、−OCF3、−OCHF2、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
R6およびR7が、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルであり;
R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、およびR5Bが、独立して、水素、−OH、−NH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはR3AおよびR3B、R4AおよびR4B、またはR5AおよびR5Bが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し;
z1が、0、1、2、3、4、または5の整数である)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩も、本明細書に提供される。
またはL1が存在せず、Zが、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
またはL1が存在せず、Zが、式(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、および下式(Z−19)および(Z−20):
ここで、式(Z−2)〜(Z−20)のいずれか1つが、非置換であるかまたは置換される。
またはL1が存在せず、Zが、式(Z−2)、および下式(Z−3)、(Z−4)および(Z−19):
ここで、式(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、および(Z−19)のいずれか1つが、非置換であるかまたは置換される。
またはL1が存在せず、Zが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4,−ジフルオロシクロヘキシル、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル、2−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドリル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、3−トリフルオロメチルシクロヘキシル、6−フルオロ−1H−インドール−3−イル、および6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イルからなる群から選択される。
またはL1が存在せず、Zが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4,−ジフルオロシクロヘキシル、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル、および2−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドリルからなる群から選択される。
またはR1およびR2が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。
またはR1およびR2が、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成する。
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環式環を形成する。
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチル環を形成する。
Aが、置換もしくは非置換縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル;および置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR3A、−NR3AR3B、−COOR3A、−CONR3AR3B、−OR3A、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、−NR4AR4B、−COOR4A、−CONR4AR4B、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R6およびR7が、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルであり;
R3A、R3B、R4A、およびR4Bが、独立して、水素、−OH、−NH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはR1AおよびR1B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4B、またはR5AおよびR5Bが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩も、本明細書に提供される。
(i)細胞を、請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物または組成物と接触させる工程と;
(ii)化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させる工程であって、調節により、Aβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される工程とを含む方法が提供される。
(A)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(B)以下のものから選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール:
(i)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(ii)以下のものから選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール:
(a)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(b)以下のものから選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール:オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリール。
式(A):
L1が、C(O)、C(R1)(R2)、置換もしくは非置換−C2〜6アルキレン−、および置換もしくは非置換−C3〜6シクロアルキレンからなる群から選択され;
Zが、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜6ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式(Z−1):
またはL1が存在せず、Zが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R1およびR2が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、COOR1A、−CONR1AR1Bであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R3が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR3A、−NR3AR3B、−COOR3A、−CONR3AR3B、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、−NR4AR4B、−COOR4A、−CONR4AR4B、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R5が、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR5A、−NR5AR5B、−COOR5A、−CONR5AR5B、−SR5A、−OCF3、−OCHF2、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
R6およびR7が、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルであり;
R1A、R1B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、およびR5Bが、独立して、水素、−OH、−NH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはR1AおよびR1B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4B、またはR5AおよびR5Bが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し;
R8が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され;
z1が、0、1、2、3、4、または5の整数である)
の化合物が、本明細書に提供される。
またはL1が存在せず、Zが、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
またはL1が存在せず、Zが、式(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、および下式(Z−19)および(Z−20):
ここで、式(Z−2)〜(Z−20)のいずれか1つが、非置換であるかまたは置換される。
またはL1が存在せず、Zが、式(Z−2)、および下式(Z−3)、(Z−4)および(Z−19):
ここで、式(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、および(Z−19)のいずれか1つが、非置換であるかまたは置換される。
またはL1が存在せず、Zが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4,−ジフルオロシクロヘキシル、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル、2−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドリル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、3−トリフルオロメチルシクロヘキシル、6−フルオロ−1H−インドール−3−イル、および6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イルからなる群から選択される。
またはL1が存在せず、Zが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4,−ジフルオロシクロヘキシル、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル、および2−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドリルからなる群から選択される。
またはR1およびR2が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。
またはR1およびR2が、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成する。
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環式環を形成する。
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチル環を形成する。
Aが、置換もしくは非置換縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル;および置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR3A、−NR3AR3B、−COOR3A、−CONR3AR3B、−OR3A、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、−NR4AR4B、−COOR4A、−CONR4AR4B、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R6およびR7が、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルであり;
R3A、R3B、R4A、およびR4Bが、独立して、水素、−OH、−NH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはR1AおよびR1B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4B、またはR5AおよびR5Bが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する)
の化合物が、本明細書に提供される。
本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物も、本明細書に提供される。
医薬組成物は、様々な投薬製剤中で調製され、投与され得る。本明細書に記載される化合物は、経口で、直腸に、または注入によって(例えば、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に)投与され得る。
医薬組成物は、活性成分が、治療的に有効な量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含み得る。特定の用途に有効な実際の量は、特に、治療される病態に応じて決まる。
特定の化合物についての毒性と治療効果との比率は、その治療指数であり、LD50(集団の50%に致死性がある化合物の量)とED50(集団の50%に有効な化合物の量)との比率として表され得る。高い治療指標を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物試験から得られる治療指数データが、ヒトに使用するための範囲の投与量を配合するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有さないED50を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。例えば、Fingl et al.,In:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.1,p.l,1975を参照されたい。正確な配合、投与経路、および投与量は、患者の病態および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
それを必要とする被験体の異常なAβペプチドレベルに関連する疾患の1つまたは複数の症状を治療する方法が、本明細書にさらに提供される。一態様において、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を被験体に投与することによって、それを必要とする被験体の異常なAβペプチドレベルに関連する疾患の1つまたは複数の症状を治療する方法である。
細胞内のAβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させる方法も、本明細書に提供される。一態様において、細胞を、本明細書に記載される化合物と接触させ、化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させることによって、細胞内のAβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させる方法である。調節により、Aβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される。Aβ−ペプチドアロフォームは、Aβ42またはAβ40であり得る。Aβ−ペプチドアロフォームは、Aβ42であり得る。Aβ−ペプチドアロフォームは、Aβ40であり得る。本方法は、Aβ38またはAβ37のレベルを増加させる工程も含み得る。ある実施形態において、本方法は、インビトロの方法である。ある実施形態において、本方法は、インビボの方法である。
実験の詳細:
特に断りのない限り、試薬および溶媒は、商業的供給業者から入手したまま使用した。核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AV 300分光計またはBruker AV 500分光計で得られた。スペクトルは、ppm(δ)で示され、結合定数、Jは、ヘルツで報告される。テトラメチルシランを、陽子スペクトルのための内部標準として使用した。フラッシュクロマトグラフィーには、多くの場合、Isco Combiflash Companion MPLCシステムまたはIsco Combiflash Rf MPLCシステムを用いた。質量スペクトルデータを、Waters Aquityシステム、Agilent 1200システム、またはVarian 1200Lシステムを用いて取得した。
一般的な手順A:1−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)エタノン(A7)の調製。A7の調製は、以下のスキーム5に記載される化学合成スキームにしたがうことができる。
一般的な手順B:3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される3−アミノピリダジン化合物の調製は、以下のスキーム6に記載されるように提供され得る。
APCI MS(M+H)419;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.01(s,1H)、7.99(d,J=8.1Hz、1H)、7.93(d,J=1.2Hz、1H)、7.91(d,J=8.1Hz、1H)、7.48(dd,J=5.7、3.0Hz、2H)、7.27(s,1H)、7.12(t,J=8.7Hz、2H)、6.84(d,J=7.5Hz、1H)、5.49(q,J=7.2Hz、1H)、4.05(s,3H)、2.30(s,3H)、2.16(s,3H)、1.56(d,J=6.9Hz、3H);mp:96−104℃。[α]20 D −93.0°(c 0.50、MeOH)。
(S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−アミン(化合物2):
(R)−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン(化合物4):
N−(4−フルオロベンジル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン(化合物3):
一般的な手順C.4−エチル−3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される4−エチル−3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム7に記載されるように提供され得る。
磁気撹拌を備えた50mLの丸底フラスコに、α−ケト酪酸(486mg、4.77mmol)およびメタノール(2.0mL)を充填した。0℃で反応混合物に、水酸化カリウム[水中20%(w/w)]をpH=8になるまで加えた(3.0mL)。次に、メタノール(10mL)中の1−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)エタノン(A7、1.00g、4.32mmol)の溶液を加えた後、固体水酸化カリウム(48mg、0.86mmol)を加え、反応物を、一晩、室温に温めた。反応混合物を、23℃の水浴を用いて減圧下でほぼ乾固するまで濃縮し、水(20mL)に再度溶解させた。水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、組み合わされた有機物を減圧下で濃縮したところ、760mg(76%の回収率)のA7が黄色の粗固体として得られた。C1(LCMSによって確認される)を含有する水相を冷凍庫内で貯蔵した。回収された出発材料(A7、760mg)を、上記の同じ手順(α−ケト酪酸、369mg、3.61mmol)を用いて、再度試験にかけた。591mg(77%の回収率)のA7を黄色の粗固体として回収し、水相を冷凍庫内で貯蔵した。回収された出発材料(A7、591mg)を、最後に再度試験にかけた(α−ケト酪酸、287mg、2.81mmol)。出発材料A7(383mg、64%の回収率)を黄色の粗固体として回収した。全ての3つの水相を組み合わせて、酢酸(6.0mL)でpH=5に調整した。ヒドラジン一水和物(0.74mL、15mmol;使用されるα−ケト酪酸の総量を基準にして)を一度に加え、反応混合物を、一晩、100℃に加熱した。白色の沈殿物が形成され、反応物を室温に冷ました。沈殿物を真空ろ過によって収集し、水(50mL)で洗浄し、4時間にわたって58℃で、真空オーブン中で乾燥させたところ、4−エチル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−オール(C2、524mg、39%)が褐色の固体として得られた:ESI MS(M+H)312;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.2(s,1H)、8.12(s,1H)、7.96−7.95(m,2H)、7.73(d,J=8.0Hz、1H)、7.28(s,1H)、4.06(s,3H)、2.59−2.54(m,2H)、2.16(d,J=1.0Hz、3H)、1.19(t,J=7.5Hz、3H)。
(S)−4−エチル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N−(1−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン:
4−エチル−N−(4−フルオロベンジル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−アミン:
(R)−4−エチル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N−(1−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン:
(R)−4−エチル−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−アミン:
一般的な手順D:4−イソプロピル−3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される4−イソプロピル−3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム8に記載されるように提供され得る。
N−(4−フルオロベンジル)−4−イソプロピル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−アミン:
(S)−4−イソプロピル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N−(1−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン。
一般的な手順E:4,5−ジメチル−3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される4,5−ジメチル−3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム9に記載されるように提供され得る。
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジメチル−N−(1−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン
N−(4−フルオロベンジル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジメチルピリダジン−3−アミン:
一般的な手順F:アルキル化3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示されるアルキル化3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム10に記載されるように提供され得る。
(S)−N−エチル−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン:
(S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)プロピル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N,4−ジメチルピリダジン−3−アミン
一般的な手順G:デスメチル−3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示されるデスメチル−3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム11に記載されるように提供され得る。
一般的な手順H:デスメチル3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示されるデスメチル3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム12に記載されるように提供され得る。
6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−アミン
6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−アミンの調製は、スキーム13Aに記載されるように提供され得る:
一般的な手順I:デスメチル3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示されるデスメチル3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム13Bに記載されるように提供され得る。
(S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−メトキシ−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−アミン
N−(4−フルオロベンジル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−アミン:
(S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチルピリダジン−3−アミン:
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチル−N−(1−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン:
一般的な手順J:4,5−縮合シクロペンチル−3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される4,5−縮合シクロペンチル−3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム14に記載されるように提供され得る。
一般的な手順K:4−メチル−3−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される4−メチル−3−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム15に記載されるように提供され得る。
(S)−N−(1−(3−クロロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(3−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)プロピル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−メトキシフェニル)エチル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(p−トリル)エチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(m−トリル)エチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリダジン−3−アミン
N−(4−フルオロフェネチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(+/−)−N−(1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(o−トリル)エチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(ピリジン−4−イル)エチル)ピリダジン−3−アミン
N−(1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−メチルブタン−2−イル)ピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(sec−ブチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−2−((6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ)プロパン−1−オール
N−イソプロピル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(R)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−メチルブタン−2−イル)ピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)ピリダジン−3−アミン
(R)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
N−シクロプロピル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−((6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ)エタノール
(+/−)−トランス−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−フェニルシクロプロピル)ピリダジン−3−アミン
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(+/−)−N−(1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)エチル)ピリダジン−3−アミン
(S)−N−(3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−4−(1−((6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル
N−シクロペンチル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)ブチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−2−(4−フルオロフェニル)−2−((6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ)エタノール
N−シクロヘキシル−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
N−((1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−4−(1−((6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(2−フルオロフェニル)ブチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(R)−N−(1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(2−フルオロフェニル)プロピル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−2−(1−((6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル
(S)−2−(6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)−3−メチルイソインドリン−1−イミン
(S)−2−(1−((6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル
(S)−3−エチル−2−(6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)イソインドリン−1−イミン
N−(2,4−ジメチルペンタン−3−イル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(ペンタン−3−イル)ピリダジン−3−アミン
(シス/トランス)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(2,3−ジメチルフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(S)−N−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−((6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール
(R)−N−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピリダジン−3−アミン
実施例5〜102の化合物に対して行われたAβ42アッセイの結果の表。アッセイは、Aβ42 IC50(nM)である。
マウス血漿および脳Aβ42レベルに対する化合物1の効果(処理の7日後)。マウス血漿および脳におけるAβ42レベルに対する処理の7日後の化合物1の効果が、図2A(血漿)および図2B(脳)に示される。図2Aでは、減少パーセントは、10、25、および50mg/kgの投与量についてそれぞれ76%、91%および96%であった。図2Bでは、減少パーセントは、10、25、および50mg/kgの投与量についてそれぞれ36%、69%および85%であった。
雄スプラーグドーリーラットにおける化合物1のラット血漿濃度の有効性試験。図4は、雄スプラーグドーリーラットに対する化合物1の投与の時間経過を示す:静脈内投与(iv)(1mg/kg)または経口投与([p)(5mg/kg)。経口バイオアベイラビリティは、60.3%であった。クリアランスは、89mL/時/kgであった。T1/2(iv)は、5.9時間であった。
化合物1は、APP−CTFの蓄積を引き起こさない。図7に示されるように、化合物1の投与は、5、25または50mg/kgの投与用量でAPP−CTF(C末端断片)の蓄積を引き起こさない。flAPPおよびb−アクチンは、図中の対照種である。1.0%のSDSを用いて調製された脳抽出物に、SDS−PAGEを実施し、PVDF膜に移し、免疫ブロット法を、抗APPカルボキシル末端抗体を用いて行った。
化合物1は、全Aβペプチドのレベルを減少させない。図8に示されるように、化合物1は、全Aβペプチドのレベルを減少させない。図は、化合物1の濃度の対数に対する溶媒対照パーセント(Aβ40/Aβ42/Aβ合計)(左軸)および溶媒対照パーセント(Aβ38)を示す。
ヒトAPP751を過剰発現する安定したH4ヒトグリオーマ細胞、またはH4−APP751細胞を、NΔE構築物でトランスフェクトし、次に、さらに24時間にわたって様々な濃度のSGSM化合物1(レーン1〜6)またはDAPT(レーン7〜10)で処理し、図9に示す。細胞を、トランスフェクションの48時間後に採取し、ウエスタンブロット法分析に適用した。Myc抗体を用いて、N末端におけるMycで標識されたNΔEDおよびNICDを評価した。β−アクチンをローディング対照として用いた。化合物1は、Notchプロセシングを阻害しなかったが、γ−セクレターゼ阻害剤であるDAPTまたはGSIは、Notchプロセシングを著しく阻害する。
ヒトAPP751を過剰発現する安定的にトランスフェクトされたH4ヒトグリオーマ細胞(H4−APP751細胞)を、Notch NδED構築物でトランスフェクトし、次に、24時間にわたってビヒクル、または様々な用量のGSM(40nM、200nM、1000nM、および5000nM)で処理した。細胞を、トランスフェクションの48時間後に採取し、ウエスタンブロット法分析に供した。Myc抗体を用いて、N末端におけるMycで標識されたNδEDおよびNICDを評価した。本発明者らの試験におけるGSMが、試験された全ての濃度でNICDレベルを減少させなかった一方、対照化合物、γ−セクレターゼ阻害剤、DAPTは、同じ実験においてNOTCHプロセシングを著しく阻害した。
Claims (85)
- 式:
L1が、C(O)、C(R1)(R2)、置換もしくは非置換−C2〜6アルキレン−、および置換もしくは非置換−C3〜6シクロアルキレン−からなる群から選択され;
Zが、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜6ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式(Z−1):
またはL1が存在せず、Zが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R1およびR2が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、COOR1A、−CONR1AR1Bであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R3が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR3A、−NR3AR3B、−COOR3A、−CONR3AR3B、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、−NR4AR4B、−COOR4A、−CONR4AR4B、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R5が、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR5A、−NR5AR5B、−COOR5A、−CONR5AR5B、−SR5A、−OCF3、−OCHF2、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
R6およびR7が、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルであり;
R1A、R1B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、およびR5Bが、独立して、水素、−OH、−NH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはR1AおよびR1B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4B、またはR5AおよびR5Bが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し;
R8が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され;
z1が、0、1、2、3、4、または5の整数である)
で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式:
L1が、C(O)またはC(R1)(R2)であり;
R1およびR2が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R3が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR3A、−NR3AR3B、−COOR3A、−CONR3AR3B、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、−NR4AR4B、−COOR4A、−CONR4AR4B、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5が、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR5A、−NR5AR5B、−COOR5A、−CONR5AR5B、−SR5A、−OCF3、−OCHF2、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
R6およびR7が、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルであり;
R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、およびR5Bが、独立して、水素、−OH、−NH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはR3AおよびR3B、R4AおよびR4B、またはR5AおよびR5Bが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し;
z1が、0、1、2、3、4、または5の整数である)
で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - L1が、C(O)、C(R1)(R2)、−C2〜6アルキレン−、および−C3〜6シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、前記C1〜6アルキレン基が、ハロ、CN、OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、およびジ(C1〜3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
- L1が、C(O)、C(R1)(R2)、−C2〜6アルキレン−、および−C3〜6シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、前記C1〜6アルキレン基が、ハロ、CN、OH、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
- L1が、C(O)、C(R1)(R2)、−エチレン−、−2−メチルエチレン−、−プロピレン−、および−シクロプロピレン−からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Zが、ハロ、CN、OH、C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜6ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式(Z−1):
またはL1が存在せず、Zが、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1または3〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - Zが、ハロ、OH、C1〜6アルキル、および下式(Z−1)〜(Z−18):
またはL1が存在せず、Zが、式(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、および下式(Z−19)および(Z−20):
ここで、前記式(Z−2)〜(Z−20)のいずれか1つが、非置換であるかまたは置換される、請求項1または3〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - Zが、ハロ、OH、C1〜6アルキル、および下式(Z−1)、(Z−2)、(Z−5)および(Z−6):
またはL1が存在せず、Zが、式(Z−2)、および下式(Z−3)、(Z−4)および(Z−19):
ここで、前記式(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、および(Z−19)のいずれか1つが、非置換であるかまたは置換される、請求項1または3〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - Zが、フルオロ、OH、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ビス(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、トリフルオロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フルオロピリジニル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ナフチル、フルオロナフチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシフェニル、アミノフェニル、4−トリフルオロメチル−3−(メトキシ)フェニル、4−トリフルオロメチル−3−(フルオロ)フェニル、オキサゾール−2−イル、ピラゾール−5−イル、オキサゾール−5−イル、オキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−オン−5−イル、2−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−2−メチルフェニル、ジフルオロピリジニル、ジフルオロフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、および3−クロロ−5−フルオロフェニルからなる群から選択され、
またはL1が存在せず、Zが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4,−ジフルオロシクロヘキシル、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル、2−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドリル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、3−トリフルオロメチルシクロヘキシル、6−フルオロ−1H−インドール−3−イル、および6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イルからなる群から選択される、請求項1または3〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - Zが、フルオロ、OH、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ビス(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、トリフルオロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フルオロピリジニル、およびベンゾ[d]オキサゾリルからなる群から選択され;
またはL1が存在せず、Zが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4,−ジフルオロシクロヘキシル、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル、および2−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドリルからなる群から選択される、請求項1または3〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - L1がC(R1)(R2)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され;R2が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、およびCONR1AR1Bからなる群から選択され;
またはR1およびR2が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、水素およびメチルからなる群から選択され;R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、3,3,3−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、2−メチル−2−ヒドロキシエチル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、およびN−ピロリジノカルボニルからなる群から選択され;
またはR1およびR2が、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - R1およびR2が、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素またはメチルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、置換もしくは非置換アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、置換もしくは非置換アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、非置換C1〜C5アルキルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、置換C1〜C5アルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−CH2OR2Aまたは−C(CH3)2OR2Aであり;R2Aが、水素または置換もしくは非置換アルキルである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素であり、R2が、(S)立体化学を有する炭素に結合される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、一緒に結合されて、置換もしくは非置換C3シクロアルキルを形成する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され;R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択され;R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−CN、Cl、F、および−CF3からなる群から選択され;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環式環を形成する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、水素およびメチルからなる群から選択され;R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシからなる群から選択され;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチル環を形成する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR3A、−NR3AR3B、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、ここで、R3AおよびR3Bが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、置換もしくは非置換アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項1〜24または28〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−CN、Cl、F、および−CF3からなる群から選択される、請求項1〜24または28〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシである、請求項1〜24または28〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素または置換もしくは非置換アルキルである、請求項1〜24または28〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜24または28〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、置換もしくは非置換アルキルである、請求項1〜24または28〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜24または28〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR5A、−NR5AR5B、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され;R5AおよびR5Bがそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、−CF3、−OR5A、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;R5Aが、水素、置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、フルオロ、クロロ、CN、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、OH、およびNH2からなる群から選択される、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、フルオロ、クロロ、CN、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- z1が、0、1、2、または3である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- z1が、0、1、または2である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、−CF3、−OCH3、またはメチルであり;z1が、1、2、または3である、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がハロゲンであり;z1が、1、2、または3である、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、−CF3、または−OR5Aであり、パラ位で置換され、ここで、R5Aが、水素、置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がメチルである、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、メチル、エチル、フルオロエチル、およびメトキシエチルからなる群から選択される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、メチルおよびエチルからなる群から選択される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 以下のもの:
- 式:
- 以下のもの:
- 式:
Aが、置換もしくは非置換縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル;および置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR3A、−NR3AR3B、−COOR3A、−CONR3AR3B、−OR3A、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4が、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−OR4A、−NR4AR4B、−COOR4A、−CONR4AR4B、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
またはR3およびR4が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し;
R6およびR7が、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルであり;
R3A、R3B、R4A、およびR4Bが、独立して、水素、−OH、−NH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはR1AおよびR1B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4B、またはR5AおよびR5Bが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する)
で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Aが、置換もしくは非置換縮合環6,5−アリール−ヘテロシクロアルキル;および置換もしくは非置換縮合環6,5,6−シクロアルキル−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項66に記載の化合物。
- Aが、置換もしくは非置換イソインドリン−2−イルおよび置換もしくは非置換1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−b]インダゾリルからなる群から選択される、請求項66または67に記載の化合物。
- Aが、1−メチル−イソインドリン−2−イル、5−フルオロ−1−メチル−イソインドリン−2−イル、3−メチル−1−イミン−イソインドリン−2−イル、3−エチル−1−イミン−イソインドリン−2−イル、および1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−b]インダゾリルからなる群から選択される、請求項66〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項66〜69のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択される、請求項66〜70のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項66〜71のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項66〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がメチルである、請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下のもの:
- 請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物を含むプロドラッグ。
- それを必要とする被験体の異常なAβペプチドレベルに関連する疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物または組成物、またはその薬学的に許容できる塩を前記被験体に投与し、それによって前記疾患を治療する工程を含む方法。
- それを必要とする被験体の異常なAβペプチドレベルに関連する疾患を予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物または組成物、またはその薬学的に許容できる塩を前記被験体に投与し、それによって前記疾患を予防する工程を含む方法。
- 前記Aβペプチドが、Aβ42Aβ−ペプチドアロフォームまたはAβ40Aβ−ペプチドアロフォームである、請求項78または79に記載の方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアミロイド症に関連する脳出血である、請求項78〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病または家族性アルツハイマー病である、請求項78〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞内のAβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させる方法であって、
(i)細胞を、請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物または組成物と接触させる工程と;
(ii)前記化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させる工程であって、前記調節により、前記Aβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される工程とを含む方法。 - 前記Aβ−ペプチドアロフォームが、Aβ42またはAβ40である、請求項83に記載の方法。
- Aβ38またはAβ37のレベルを増加させる工程をさらに含む、請求項83または84に記載の方法。
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