CN107406423B - 强效γ-分泌酶调节剂 - Google Patents

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本文提供了用于治疗与异常A3肽水平相关的障碍(包括阿尔茨海默病)的化合物和方法。本文提供了用于治疗与异常AP肽水平相关的障碍(包括AD)的组合物和方法。本文提供了式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、取代的或未取代的‑C2‑6亚烷基‑、以及取代的或未取代的‑C3‑6亚环烷基。
Figure DDA0001336922690000011

Description

强效γ-分泌酶调节剂
优先权声明
本申请要求于2014年10月31日提交的美国临时申请号62/073,553的权益。前述的全部内容以引用方式并入本文中。
在联邦政府资助的研究与开发下完成的发明的权利声明
本发明是由NIH/NINDS授予的在批准号1U01NS074501-01下由政府支持进行的。在本发明中政府具有某些权利。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)在神经病理学上的特征是在对认知重要的大脑区域内大量的神经炎性斑和神经原纤维缠结。AD目前是重大的健康问题，造成严重的经济负担；缺乏一种或多种有效治疗，它预计在未来三十年内将成为医疗保健支出的主要来源。不幸的是，现有的治疗是姑息性的，并且只提供暂时症状益处。用于AD的潜在的疾病改善治疗方法正在进行测试，然而，均没有影响疾病进展。
在AD中，神经炎性斑主要由Aβ42(8)组成，并且超过200种不同家族性AD或FAD连锁突变的最常见生化表型是Aβ42/Aβ40(9)的增加的比率。治疗AD的重要治疗目标应该不仅是治疗AD，而是要预防AD。因此，在本领域内对于与Aβ肽相关的神经病理学的疗法存在需要。本文提供了本领域中的这些和其他问题的解决方案
发明内容
本文提供了用于治疗与异常Aβ肽水平相关的障碍(包括AD)的组合物和方法。
本文提供了具有式(A)的化合物
Figure BDA0001336922670000011
或其药学上可接受的盐，
其中，
L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、取代的或未取代的-C2-6亚烷基-、以及取代的或未取代的-C3-6亚环烷基-；
Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的或未取代的C4-6杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、以及具有式(Z-1)的基团：
Figure BDA0001336922670000021
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、以及取代的或未取代的杂芳基；
R1和R2独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、COOR1A、-CONR1AR1B，或者任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基；
R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
或者R3和R4任选地连接在一起而形成取代的或未取代的环烷基；
R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-CONR5AR5B、-SR5A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；
R1A、R1B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或者R1A和R1B、R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起独立地形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的烷基、以及取代的或未取代的杂烷基；以及
z1是0、1、2、3、4、或5的整数。
本文还提供了具有式(I)的化合物
Figure BDA0001336922670000022
或其药学上可接受的盐，
其中，
L1是C(O)或C(R1)(R2)；
R1和R2独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基，或者任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基；
R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-CONR5AR5B、-SR5A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；
R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或者R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起独立形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；以及
z1是0、1、2、3、4、或5的整数。
在一些实施例中，L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-C2-6亚烷基-、以及-C3-6亚环烷基-，其中该C1-6亚烷基任选地被1、2、或3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、以及二(C1-3烷基)氨基。在一些实施例中，其中L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-C2-6亚烷基-、以及-C3-6亚环烷基-，其中该C1-6亚烷基任选地被1或2个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基以及C1-3烷氧基。在一些实施例中，其中L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-亚乙基-、-2-甲基亚乙基-、-亚丙基-、和-亚环丙基-。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、CN、OH、C1-6烷基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的或未取代的C4-6杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、以及具有式(Z-1)的基团：
Figure BDA0001336922670000031
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的环烷基、以及取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、OH、C1-6烷基、以及具有以下式(Z-1)至(Z-18)的环基：
Figure BDA0001336922670000032
Figure BDA0001336922670000041
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：具有式(Z-2)、(Z-3)、(Z-4)、以及以下式(Z-19)和(Z-20)的环基：
Figure BDA0001336922670000042
其中式(Z-2)至(Z-20)中的任一个是未取代的或取代的。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、OH、C1-6烷基、以及具有下式(Z-1)、(Z-2)、(Z-5)和(Z-6)的环基：
Figure BDA0001336922670000043
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：具有式(Z-2)、以及以下式(Z-3)、(Z-4)和(Z-19)的环基：
Figure BDA0001336922670000044
其中式(Z-2)、(Z-3)、(Z-4)、(Z-5)、(Z-6)、以及(Z-19)中的任一个是未取代的或取代的。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：氟、OH、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)苯基、二氟苯基、甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、三氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基、环己基、吡啶基、氟吡啶基、苯并[d]噁唑基、萘基、氟萘基、环丙基、环戊基、羟基苯基、氨基苯基、4-三氟甲基-3-(甲氧基)苯基、4-三氟甲基-3-(氟)苯基、噁唑-2-基、吡唑-5-基、噁唑-5-基、噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噁唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-5-基、异噁唑-3-酮-5-基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-氟-2-甲基苯基、二氟吡啶基、二氟苯基、2-氟-5-甲基苯基、以及3-氯-5-氟苯基。
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：环丙基、环戊基、环己基、4,4,-二氟环己基、4-三氟甲基环己基、2-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚基、3,3-二氟环戊基、3,3-二氟环己基、3-三氟甲基环己基、6-氟-1H-吲哚-3-基、以及6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：氟、OH、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)苯基、二氟苯基、甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、三氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基、环己基、吡啶基、氟吡啶基、以及苯并[d]噁唑基；
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：环丙基、环戊基、环己基、4,4,-二氟环己基、4-三氟甲基环己基、以及2-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚基。
在一些实施例中，L1是C(R1)(R2)。
在一些实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的烷基；并且R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、以及CONR1AR1B；
或者R1和R2任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基。
在一些实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；并且R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、氟甲基、3,3,3-三氟乙基、三氟甲基、2-甲基-2-羟基乙基、N,N-二甲基氨基羰基、以及N-吡咯烷基羰基；
或者R1和R2连接在一起形成环丙基环。
在一些实施例中，R1和R2独立地是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1是氢或甲基。在一些实施例中，R2是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R2是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R2是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R2是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R2是甲基。在一些实施例中，R2是-CH2OR2A或-C(CH3)2OR2A；并且R2A是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2附接到具有(S)立体化学的碳上。在一些实施例中，R1和R2连接在一起形成取代的或未取代的C3环烷基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的烷基、以及取代的或未取代的杂烷基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基；
或者R3和R4任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、以及甲氧基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、-CN、Cl、F、以及-CF3；
或者R3和R4任选地连接在一起形成环状环，该环状环选自下组，该组由以下各项组成：环戊基以及环己基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、以及甲氧基；
或者R3和R4任选地连接在一起形成环戊基环。
在一些实施例中，R3是氢、卤素、-CN、-CF3、-OR3A、-NR3AR3B、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基，其中R3A和R3B独立地是氢、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳基。在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的烷基、以及取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R3是氢、或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、以及甲氧基。在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。在一些实施例中，R3是甲基。
在一些实施例中，R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R4是选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、-CN、Cl、F、以及-CF3。在一些实施例中，R4是氢、甲基、乙基、异丙基、以及甲氧基。在一些实施例中，R4是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4是氢。在一些实施例中，R4是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4是甲基。
在一些实施例中，R5选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、以及取代的或未取代的烷基；并且R5A和R5B各自独立地是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的芳基。在一些实施例中，R5是卤素、-CF3、-OR5A、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基；并且R5A是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的芳基。在一些实施例中，R5选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基、OH、以及NH2。在一些实施例中，R5选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基。
在一些实施例中，z1是0、1、2、或3。在一些实施例中，z1是0、1、或2。在一些实施例中，R5是卤素、-CF3、-OCH3、或甲基；并且z1是1、2、或3。
在一些实施例中，R5是卤素；并且z1是1、2、或3。在一些实施例中，R5是卤素、-CF3、或-OR5A并且是在对位取代的，其中R5A是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的芳基。
在一些实施例中，R6是甲基。
在一些实施例中，R7是甲基。
在一些实施例中，R8选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、氟乙基、以及甲氧基乙基。在一些实施例中，R8选自下组，该组由以下各项组成：甲基和乙基。
本文还提供了具有式(II)的化合物：
Figure BDA0001336922670000071
或其药学上可接受的盐，
其中，
A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的稠环芳基-杂环烷基；以及取代的或未取代的稠环杂芳基-杂环烷基；
R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-OR3A、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
或者R3和R4任选地连接在一起而形成取代的或未取代的环烷基；
R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；以及
R3A、R3B、R4A、和R4B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或者R1A和R1B、R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起以独立地形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的稠环6,5-芳基-杂环烷基；以及取代的或未取代的稠环6,5,6-环烷基-杂芳基-杂环烷基。在一些实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的异吲哚啉-2-基以及取代的或未取代的1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-b]吲唑基。在一些实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：1-甲基-异吲哚啉-2-基、5-氟-1-甲基-异吲哚啉-2-基、3-甲基-1-亚胺-异吲哚啉-2-基、3-乙基-1-亚胺-异吲哚啉-2-基、以及1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-b]吲唑基。
在一些实施例中，R3是氢。
在一些实施例中，R4选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。
在一些实施例中，R6是甲基。
在一些实施例中，R7是甲基。
本披露还提供了包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文提供的化合物也可以作为前药存在。
本文进一步提供了治疗有需要的受试者中的与异常Aβ肽水平相关的障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，从而治疗该障碍。
本文还提供了预防有需要的受试者中的与异常Aβ肽水平相关的障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，从而预防所述障碍。
在一些实施例中，Aβ肽是Aβ42Aβ-肽异构体(alloform)或Aβ40Aβ-肽异构体。在一些实施例中，该障碍是阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征、克-雅二氏病、额颞痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、帕金森病或与淀粉样变性相关的出血性中风。在一些实施例中，该障碍是阿尔茨海默病或家族性阿尔茨海默病。
此外，提供了降低细胞中Aβ-肽异构体水平的方法，该方法包括：
(i)使细胞与权利要求1至75中任一项所述的化合物或组合物接触；以及
(ii)允许该化合物调节γ-分泌酶蛋白的活性或持续合成能力，其中该调节降低了Aβ-肽异构体的水平。
在一些实施例中，Aβ-肽异构体是Aβ42或Aβ40。在一些实施例中，该方法还包括增加Aβ38或Aβ37的水平。
附图说明
图1：对化合物1(1)、化合物2(2)、化合物3(3)和化合物4(4)进行的Aβ42测定的表格结果。测定值为Aβ42IC50(nM)。
图2：7天治疗后化合物1对雄性C57BL/6J小鼠血浆A)(血浆)中Aβ42水平的影响，其中对于10、25和50mg/kg的剂量，百分比降低分别为76％、91％和96％；以及对雄性C57BL/6J小鼠脑B)中Aβ42水平的影响，其中对于10、25和50mg/kg的剂量，百分比降低分别为36％、69％和85％。
图3：7天治疗后化合物1对雄性C57BL/6J小鼠血浆A)(血浆)中Aβ40水平的影响，其中对于10、25和50mg/kg的剂量，百分比降低分别为62％、81％和91％；以及对雄性C57BL/6J小鼠脑B)中Aβ40水平的影响，其中对于10、25和50mg/kg的剂量，百分比降低分别为46％、69％和82％。
图4向雄性斯普拉-道来(Sprague Dawley)大鼠给予化合物1的时间过程：静脉注射(1mg/kg)或口服(5mg/kg)。口服生物利用度为60.3％。清除率为89mL/hr/kg。T1/2(静脉注射)为5.9小时。
图5：9天治疗后化合物1对雄性斯普拉-道来大鼠血浆A)中Aβ42水平的影响，其中对于5、25和50mg/kg的剂量，血浆水平降低分别为81％、93％和97％，以及对雄性斯普拉-道来大鼠CSF B)中Aβ42水平的影响，其中对于5、25和50mg/kg的剂量，CSF水平降低分别为43％、73％和86％。
图6：9天治疗后化合物1对雄性斯普拉-道来大鼠血浆A)中Aβ40水平的影响，其中对于5、25和50mg/kg的剂量，血浆水平降低分别为61％、89％和95％，以及对雄性斯普拉-道来大鼠CSF B)中Aβ42水平的影响，其中对于5、25和50mg/kg的剂量，CSF水平降低分别为47％、75％和85％。
图7：来自以5、25和50mg/kg的剂量给予运载体和化合物1的受试者的指示蛋白质的蛋白质印迹。
图8：使用我们的初步和正交培养基通量SHSY5Y-APP基于细胞的筛选测定法(10)的化合物1的代表性浓度响应曲线。首先将化合物在我们的UCSD夹心Aβ42ELISA上连续几天一式三份筛选两次，并且这两次测定的平均值必须在进入CDD关系数据库之前在彼此的3倍以内。UCSD夹心ELISA测定每周可以容易地处理20种化合物。具有Aβ42IC50值<100nM的化合物继续通过测试漏斗。UCSD Aβ42夹心ELISA测定的Z’得分和％CV分别为0.8和4。对于MesoScale三重测定，对于Aβ42、Aβ40和Aβ38，Z’得分分别为0.7、0.9和0.6，并且对于Aβ42、Aβ40和Aβ38，％CV分别为7、2和1。使用夹心ELISA测量Aβ总肽。
图9：化合物1不影响H4-APP751细胞中的Notch加工；将过度表达人APP751或H4-APP751细胞的稳定H4人神经胶质瘤细胞用NΔE构建体转染，并且然后用不同浓度的SGSM化合物1(泳道1-6)或DAPT(泳道7-10)处理另外24小时。在转染后48小时收获细胞，并应用于蛋白质印迹分析。使用Myc抗体来评估在其N-末端用Myc标记的NΔED和NICD。β-肌动蛋白用作装载对照。化合物1不抑制Notch加工；然而，DAPT(γ-分泌酶抑制剂)或GSI显着抑制了Notch加工。
图10：化合物34、45和46不影响过度表达人APP751(H4-APP751细胞)的稳定转染的H4人神经胶质瘤细胞中的Notch加工，该神经胶质瘤细胞是用Notch NδED构建体转染，并且然后用运载体、或不同剂量的化合物34、45和46(40nM、200nM、1000nM和5000nM)处理24小时。在转染后48小时收获细胞，并进行蛋白质印迹分析。Myc抗体用于评估在其N末端用Myc标记的NδED和NICD。在我们研究中的化合物34(图10A)、45(图10B)和46(图10C)在所有研究浓度下都没有降低NICD水平，而对照化合物，γ-分泌酶抑制剂DAPT(图10D)，在相同的实验中显着抑制了NOTCH加工。
具体实施方式
在此使用的缩写具有它们在化学和生物领域的常规含义。在此列出的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
当取代基由其从左至右书写的常规化学式指定时，它们同样包含由右至左书写的结构所产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指(除非另有说明)可以是完全饱和的、单或多不饱和的直链(即无支链)或支链碳链(或碳)或其组合并且可以包括具有指定碳原子数(即，C1-C10表示一至十个碳)的单、二和多价基团。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包括但不限于以下基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、其同系物和异构体例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及较高的同系物和异构体。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指(除非另有说明)衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，其中在本文中优选具有10个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是总体而言具有8个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指(除非另有说明)衍生自烯烃的二价基团。
术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指(除非另有说明)稳定的直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中该氮和硫原子可以任选地被氧化，并且该氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子O、N、P和S可以置于杂烷基的任何内部位置处或烷基附接到分子剩余部分的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3、和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3以及-CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指(除非另有说明)衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端(例如亚烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)中的一个或两个。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的取向不由连接基团的式书写的方向所暗示。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子附接到分子的其余部分的那些基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'、和/或-SO2R'。在列举“杂烷基”的情况下，随后列举特定的杂烷基如-NR'R”等，应理解术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反，列举特定的杂烷基以增加清晰度。因此，本文中不应将术语“杂烷基”解释为排除特定的杂烷基，例如-NR'R”等。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别表示(除非另有说明)“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基以及杂烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分附接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独地或作为另一取代基的一部分，分别表示衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
术语“卤素(halo或halogen)”本身或作为另一取代基的一部分是指(除非另有说明)氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“酰基”是指(除非另有说明)-C(O)R，其中R是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
术语“芳基”是指(除非另有说明)多不饱和的芳族烃取代基，其可以是稠合在一起(即，稠环芳基)或共价键连接的单环或多环(优选1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是芳基环。
术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且该一个或多个氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳香族环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员，并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员，并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员，另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子附接到分子的其余部分上。芳基以及杂芳基基团的非限制性实例包括：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、以及6-喹啉基。对于每一个上述芳基和杂芳基环体系的取代基选自下述可接受的取代基的组中。“亚芳基”和“亚杂芳基”单独地或作为另一取代基的一部分分别是指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以-O-键合到环杂原子氮上。
“稠环芳基-杂环烷基”是与杂环烷基稠合的芳基。“稠环杂芳基-杂环烷基”是与杂环烷基稠合的杂芳基。“稠环杂环烷基-环烷基”是与环烷基稠合的杂环烷基。“稠环杂环烷基-杂环烷基”是与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环芳基-杂环烷基、稠环杂芳基-杂环烷基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地为未取代的或被一个或多个本文所述的取代基取代。稠环芳基-杂环烷基、稠环杂芳基-杂环烷基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地根据每个稠环的大小命名。因此，例如，6,5芳基-杂环烷基稠环描述了与5元杂环烷基稠合的6元芳基部分。稠环芳基-杂环烷基、稠环杂芳基-杂环烷基、稠环杂环烷基-环烷基、或稠环杂环烷基-杂环烷基的芳基、杂芳基、杂环烷基可以进一步与芳基、杂芳基、杂环烷基、或环烷基稠合，从而形成具有2、3或更多个环的稠环结构。稠环芳基-杂环烷基的实例是异吲哚啉；稠环环烷基-杂芳基-杂环烷基是的实例是1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-b]吲唑。
螺环是其中相邻的环通过单个原子连接的两个或更多个环。螺环内的单独环可以相同或不同。螺环中的单独环可以是取代的或未取代的，并且可以具有与一组螺环内的其他单独环不同的取代基。螺环中单独环的可能取代基是当不是螺环的一部分时相同环的可能取代基(例如环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂亚环烷基，并且螺环基团内的单独环可以是任何紧邻的在前清单中的任一种，包括一种类型的所有环(例如全部环是取代的杂亚环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的杂亚环烷基)。当提及螺环体系时，杂环螺环是指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环体系时，取代的螺环是指至少一个环被取代并且每个取代基可以任选地不同。
如本文所用的术语“氧代基”是指与碳原子双键结合的氧。
上述术语中的每一个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括指定基团的取代的和未被取代的两种形式。下面提供每种类型基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一种或多种：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数目范围为从0到(2m'+1)，其中m'是这种基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'、和R””各自优选独立地表示氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基、或硫代烷氧基、或芳基烷基。当本文所述的化合物包括多于一个R基团时，例如每个R基团独立地选择为每个R'、R”、R”'、和R””基团(当多于一个这些基团存在时)。当R'和R”附接到相同的氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括以下基团，这些基团包括与除了氢基团之外的基团结合的碳原子，例如卤代烷基(例如，-CF3以及-CH2CF3)以及酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于对于烷基所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-N(R')N(R”R”')、-ONR'R”、-NR'C(O)N(R”)N(R”'R””)、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、以及氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数目范围为从零到芳环体系上的开放化学价的总数；并且其中R'、R”、R”'、和R””优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、以及取代的或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包括多于一个R基团时，例如每个R基团独立地选择为每个R'、R”、R”'、和R””基团(当多于一个这些基团存在时)。
环(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以描绘为在环上而不是环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以附接到任何环原子上(遵循化学价的规则)，并且在稠环或螺环的情况下，被描绘为与稠环或螺环的一个成员相关的取代基(单个环上的浮动取代基)可以是任何稠环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基附接到环上而不是特定原子(浮动取代基)，并且取代基的下标为大于1的整数时，多个取代基可以在相同的原子、相同的环、不同的原子、不同的稠环、不同的螺环上并且每个取代基可以任选地不同。当环与分子的其余部分的附接点不限于单个原子(浮动取代基)时，附接点可以是环的任何原子并且在稠环或螺环的情况下，任何稠环或螺环的任何原子，同时遵循化学价的规则。当环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且环、稠环或螺环与一个或多个浮动取代基(包括但不限于与分子的其余部分的附接点)一起示出时，则浮动取代基可以键合至杂原子。在环杂原子被示出为键合至在具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢(例如具有两个至环原子的键和至氢的第三键的环氮)的情况下，当杂原子键合至浮动取代基时，取代基应被理解为替换氢，同时遵循化学价的规则。
两个或更多个取代基可任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。发现这种所谓的成环取代基典型地但不一定附接至环状基础结构。成环取代基可以附接到基础结构的相邻成员上。例如，附接至环状基础结构的相邻成员上的两个成环取代基产生稠环结构。成环取代基可以附接到基础结构的单个成员上。例如，附接到环状基团结构的单个成员上的两个成环取代基产生螺环结构。成环取代基可以附接到基础结构的不相邻的成员上。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T以及U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-、或单键，并且q是0至3的整数。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替代。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基取代，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”、和R”'优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、以及取代的或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、硼(B)、砷(As)和硅(Si)。
如本文所用的“取代基”是指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、以及杂芳基：
(i)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、以及杂芳基：
(a)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基：氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、以及未取代的杂芳基。
如本文所用的“尺寸受限的取代基”或“尺寸受限的取代基基团”是指选自对于“取代基基团”以上描述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C8环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至8元杂环烷基。
如本文所用的“低级取代基”或“低级取代基基团”是指选自对于“取代基基团”以上描述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C7环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至7元杂环烷基。
本文化合物中描述的每个取代的基团可以被至少一个取代基取代。更具体地，本文化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基、以及/或取代的杂亚芳基可以是被至少一个取代基取代的。这些基团中的至少一个或全部可以被至少一个尺寸受限的取代基取代。这些基团中的至少一个或全部可以被至少一个低级取代基取代。
每个取代的或未取代的烷基可以是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基可以是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基可以是取代的或未取代的C3-C8环烷基，和/或每个取代的或未取代的杂环烷基可以是取代的或未取代的3至8元杂环烷基。每个取代的或未取代的亚烷基可以是取代的或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代的或未取代的杂亚烷基可以是取代的或未取代的2至20元杂亚烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基可以是取代的或未取代的C3-C8亚环烷基，和/或每个取代的或未取代的杂亚环烷基可以是取代的或未取代的3至8元杂亚环烷基。
每个取代的或未取代的烷基可以是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基可以是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基可以是取代的或未取代的C3-C7环烷基，和/或每个取代的或未取代的杂环烷基可以是取代的或未取代的3至7元杂环烷基。每个取代的或未取代的亚烷基可以是取代的或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代的或未取代的杂亚烷基可以是取代的或未取代的2至8元杂亚烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基可以是取代的或未取代的C3-C7亚环烷基，和/或每个取代的或未取代的杂亚环烷基可以是取代的或未取代的3至7元杂亚环烷基。
本文某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对于氨基酸作为(R)-或(S)-或作为(D)-或(L)-就绝对立体化学而言定义的对映异构体、消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，以及单独异构体包括在本文所述化合物的范围内。本文所述的化合物不包括本领域已知的太不稳定以致于不能合成和/或分离的化合物。本文所述的化合物也意指包括消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂(对映选择性合成)制备，或使用常规技术如分级结晶(对于容易与手性拆分剂形成稳定的酸或碱加成盐的化合物)、手性高压液相色谱(HPLC)或用手性试剂产生加合物(如酯或酰胺)来拆分。此类产物可以通过正相色谱法或反相色谱法并且然后水解返回到拆分的产物和手性试剂而更容易地分离。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则意图是这些化合物包括E和Z几何异构体。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同分子量但就原子的结构排列或构型而言不同的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡地存在并且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体中的一种。
对于本领域技术人员将清楚的是本文所述的某些化合物可以以互变异构形式存在，并且化合物的所有这样的互变异构形式可以被认为在本文所述的化合物的范围内。
除非另有说明，本文描述的结构也意指包括该结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的R和S构型。因此，通常被本领域技术人员认为是稳定的单一立体化学异构体以及本发明化合物的对映异构体和非对映体混合物在本文所述化合物的范围内。
除非另外说明，否则在此所描述的结构也意指包括不同之处仅为存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(除了氢由氘或氚替代、或碳由13C-或14C富集碳替代)在本文所述化合物的范围内。
本文所述的化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)进行放射性标记。本文描述的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都包括在本文所述化合物的范围内。
符号
Figure BDA0001336922670000161
表示化学部分与分子或化学式的其余部分的附接点。
当一个部分被R取代基取代时，该基团可以被称为“R-取代的”。当一个部分是R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基是任选不同的。在特定R基团存在于化学种类(例如式(I))的描述中的情况下，可以使用罗马十进制符号来区分该特定R基团的每个外观。例如，在存在多个R13取代基的情况下，每个R13取代基可被区分为R13.1、R13.2、R13.3、R13.4等，其中R13.1、R13.2、R13.3C、R13.4等各自被限定在R13定义的范围内，并且任选地不同。
本文所述的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合的原理的限制。因此，在基团可以被许多取代基中的一个或多个取代的情况下，选择此类取代以符合化学键合的原理并且得到不是固有地不稳定的和/或将被本领域的普通技术人员所知的在环境条件(例如水性、中性和几种已知的生理条件)下可能是不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学键合原理通过环杂原子附接至分子的其余部分，从而避免了固有地不稳定的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述化合物上发现的具体取代基。当本文所述的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的所希望碱(纯净的或是在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本文所述的化合物含有相对碱性官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的所希望的酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸的盐诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的(参见例如Berge等人，“Pharmaceutical Salts[药用盐]”,Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],1977,66,1-19)。本文所述的某些具体化合物包含使化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团二者。
因此，本文所述的化合物能够以(例如与药学上可接受的酸)的盐形式存在。本文所述的化合物包括此类盐。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐、以及与氨基酸如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选地是通过使盐与碱或酸接触并以常规的方式分离母体化合物来再生的。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质、例如在极性溶剂中的溶解性不同。
除了盐形式之外，本文所述的化合物可以以前药形式提供。本文所述化合物的前药包括在生理条件下容易进行化学或酶改变以提供本文所述的化合物的那些化合物。此外，在体外环境中，通过化学方法或生物化学方法，可将前药转变成本文所述化合物。例如，当前药置于透皮贴剂贮器内部时用适宜的酶试剂或化学试剂可将前药缓慢转变成本文所述的化合物。
本文所述的某些化合物或其酸或碱加成盐可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。总体而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本文所述化合物的范围内。本文所述的某些化合物及其酸或碱加成盐可以多种结晶或无定形形式存在。这些形式也可以溶剂化或水合。
如本文所用，术语“盐”是指本文所述化合物的酸或碱式盐。可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐，季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。
“类似物(analog或analogue)”根据化学和生物学中的简单普通含义使用，并且是指在结构上类似于另一种化合物(即所谓的“参考”化合物)但在组成上不同的化合物，例如，用不同元素的原子替代一个原子，或者在特定官能团的存在下，或者用另一个官能团替代一个官能团，或者参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物相似或可比较，但在结构或来源与参考化合物不同的化合物。
术语“治疗(treating/treatment)”是指在治疗或改善损伤、疾病、病理或病症方面成功的任何指示，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓和；减少症状，或使患者更可耐受损伤、病变或病症；减慢退化或衰退的速度；使退化的最终点不那么衰弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体格检查、神经精神检查和/或精神评估的结果。术语“治疗”及其动词的词形变化包括预防损伤、病理、病症或疾病。
“有效量”是足以实现所述目的的量(例如，实现其给予的效果、治疗疾病、降低酶活性或减少疾病或病症的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，这在本文中称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(以及该短语的语法等效物)意指降低该一种或多种症状的严重性或频率，或消除该一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当给予受试者时将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病症的发作(或复发)或减少损伤、疾病、病理或病症或其症状的发作(或复发)的可能性。完整的预防效果不一定通过一个剂量的给予而出现，而是可以仅在一系列剂量的给予之后出现。因此，可按一次或多次给予的形式给予预防有效量。确切的量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型](第1-3卷,1992)；Lloyd,TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding[药物混配的艺术、科学和技术](1999)；Pickar,Dosage Calculations[剂量计算](1999)；以及Remington:TheScience and Practice of Pharmacy[药剂学科学和实践],2003年,第20版,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以最初由细胞培养测定确定。目标浓度将是能够实现本文描述的方法的一种或多种活性化合物的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法测量的。
如本领域众所周知的，也可以从动物模型中确定用于人类的治疗有效量。例如，可以配制人的剂量以实现已发现在动物中有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性和向上或向下调节剂量来调节人体内的剂量。基于上述方法以及其他方法如异速生长比例法调整剂量以达到在人体内的最大功效很好地在本领域普通技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者和正在使用的化合物的要求而变化。在本文所述化合物的上下文中给予患者的剂量应足以在患者中实现随时间推移的有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。针对特定情况的适当剂量的确定是在从业者的技能内。总体而言，以小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。此后，剂量以小增量增加，直到达到在多种情况下的最佳效果。
可以单独调整剂量和间隔，以提供对于所治疗的特定临床适应证有效的给予化合物水平。这将提供与个体疾病状态的严重性相称的治疗方案。
利用本文提供的传授内容，可以计划有效的预防或治疗性治疗方案，该方案不引起实质毒性，并且还有效治疗具体患者所表现的临床症状。通过考虑化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的给予方式和所选择的试剂的毒性特征等因素，这个计划应包括精心选择活性化合物。
“对照”或“对照实验”根据其简单普通的含义使用并且是指以下实验，其中实验的受试者或试剂按平行实验进行处理，除了省略实验的程序、试剂或变量。在某些情况下，对照用作评估实验效果的比较标准。对照可以是在不存在如本文所述的化合物的情况下蛋白质的活性的测量。
“接触”根据其简单普通的含义使用，并且是指允许至少两种不同种类(例如包括生物分子或细胞的化合物)变得足够接近以反应、相互作用或物理接触的过程。应该理解，然而，所得反应产物可以直接从所添加的试剂之间的反应或从可以在反应混合物中产生的来自一种或多种添加的试剂的中间体产生。
术语“接触”可以包括允许两种种类反应、相互作用或物理接触，其中这两种种类可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶。接触可以包括使本文所述的化合物与参与信号传导途径的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”等是指相对于在没有抑制剂的情况下相同肽或蛋白质的活性、浓度、量或功能，不利地影响(例如降低)该肽或蛋白质的活性、浓度、量(即水平)或功能。抑制也可以指减少疾病或疾病症状。抑制可以指本文所述的特定Aβ-肽异构体的浓度的降低。因此，抑制包括至少部分地部分或完全阻断刺激，降低、预防或延迟活化，或灭活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。
如本文所定义，术语“活化(activation/activate/activating)”等是指相对于在没有活化剂的情况下的蛋白质的活性、浓度或功能，积极影响(例如增加)肽或蛋白质的活性、浓度、量(即水平)或功能。活化可以是指增加γ-分泌酶蛋白的活性、浓度或功能。活化可以包括增加γ-分泌酶蛋白质的活性、浓度或功能，从而调节另一种肽或蛋白质(例如本文所述的特定Aβ-肽异构体)的水平。
如本文所用的术语“持续合成能力”是指在催化步骤之间不释放底物的通过蛋白质的连续催化。
术语“调节剂”是指提高或降低靶分子水平或靶分子功能的组合物。调节剂可以提高靶蛋白的水平。调节剂可以降低本文所述Aβ-肽异构体的水平。
术语“调节”是根据其简单普通的含义使用的并且是指改变或变化一个或多个特性的行为。“调节”是指改变或变化一个或多个特性的过程。例如，靶蛋白的调节剂通过增加或减少靶分子的特性或功能或靶分子的量而改变。疾病的调节剂降低了目标疾病的症状、原因或特征。
关于Aβ水平的术语“调节(modulate或modulating)”是指至少一种Aβ肽种类(例如像Aβ43、Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38、Aβ37、Aβ34)的量(或水平)的可检测的增加或减少。调节还指不同种类的Aβ肽(例如Aβ42与Aβ40的比率)的相对量(或水平)的可检测的增加或减少。调节还指特定形式的Aβ的量或相对量的可检测的增加或减少(例如单体、低聚或纤维状形式；呈溶液或聚集在斑中；呈特定的构象；等)。调节进一步是指特定位置(例如细胞内、膜相关或细胞外位置，或特定组织或体液中)中特定Aβ种类的量或相对量的可检测的增加或减少。调节可以是指Aβ42或Aβ40水平的可检测的降低。调节可以是指Aβ37或Aβ38水平的可检测的增加。Aβ水平的调节可以通过例如相对于参考水平，Aβ种类或特定形式的Aβ的量或相对量的至少5％，例如至少10％、20％、30％、40％、50％、75％、90％或更多的增加或减少来证明。调节可以是相对于参考水平统计学上显著差异的增加或减少。
术语“原纤维形成”，“原纤维形成性Aβ肽”等按通常和惯例意义是指正常循环的可溶性Aβ肽至老年斑形式的淀粉样蛋白原纤维的构象变化，如本领域已知的。因此，提供了用于调节(例如，降低)原纤维形成性Aβ肽(例如Aβ40和Aβ42)的水平，并伴随调节(例如，增加)更短的较少原纤维形成性Aβ肽(例如Aβ38和Aβ37)的水平的化合物和方法。
化合物的“选择的”或“选择性”等是指化合物区分分子靶标的能力。化合物的“特定的”、“特定地”、“特异性”等是指化合物引起具体作用的能力，例如对特定蛋白质靶的活化，而对细胞中其他蛋白质具有最小或没有作用。
术语“与异常Aβ肽水平相关的障碍”是指由Aβ肽水平升高引起或特征在于其的疾病或病症。这种障碍可以进一步特征在于存在特定的Aβ-肽异构体(例如“更长的Aβ肽类异构体”，例如Aβ42或Aβ40)。这种障碍还可以可替代地特征在于不存在特定的Aβ-肽异构体(例如“较短的Aβ肽异构体”，例如Aβ37或Aβ38)。与异常Aβ肽水平相关的示例性障碍包括但不限于阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、克-雅二氏病、额颞痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病或与淀粉样变性相关的出血性中风、包涵体肌炎、皮克氏病、后皮层萎缩、原发性进行性失语症、进行性核上麻痹或嗜刚果红样大脑淀粉样变性血管病。
术语“Aβ-肽”、“淀粉样蛋白-β肽”、“淀粉样蛋白-β”和“Abeta”在本文中可以互换地并且根据其简单和常规含义使用。Aβ-肽是指来自人类或其他物种的肽，其(a)来源于促淀粉样蛋白生成的APP-CTF的加工或切割，(b)是β-淀粉样蛋白斑的肽成分之一，(c)是Aβ的42-氨基酸序列(GenBank登录号P05067)，(d)是(a)、(b)或(c)所示肽的片段，和/或(e)含有相对于(a)、(b)、(c)或(d)的一个或多个增加、删除或取代。Aβ在本领域中也称为βAP、AβP、A4或βA4。Aβ衍生自APP-CTF的蛋白水解，总体上为约4.2kD蛋白质并且典型地长度为39至43个氨基酸，这取决于表现出异质性的羧基末端点。但是，也可能发生Aβ肽含有小于39个氨基酸，例如Aβ38、Aβ37、和Aβ34。
Aβ肽可以在其中APP被β-分泌酶(BACE)和一种或多种γ-分泌酶活性切割的促淀粉样蛋白生成的APP加工途径中产生。Aβ肽包括但不限于在APP770的位置672开始的那些和在APP770的位置682开始的那些(参见例如GenBank登录号P05067)。总体而言，如本文所用，“Aβ”包括任何和所有Aβ肽，除非指定氨基酸残基，例如、1-43(Aβ43)、1-42(Aβ42)、1-40(Aβ40)、1-39(Aβ39)、1-38(Aβ38)、1-37(Aβ37)、1-34(Aβ34)。另外存在氨基末端截短的Aβ肽如11-43、11-42、11-40、11-39、11-38、11-37、11-34、以及其他。各种不同长度的Aβ肽在本文中称为Aβ的“种类”。
术语“淀粉样蛋白前体蛋白质”或“APP”是指可通过一种或多种加工或切割反应进行蛋白水解加工或切割以产生Aβ的蛋白质。APP包括通过可变剪接产生的所有同种型，其典型地可以通过具体同种型中的氨基酸的数量来区分。例如，APP包含APP695、APP751和APP770。APP的其他同种型包括例如APP714、L-APP752、L-APP733、L-APP696、L-APP677、APP563和APP365。
APP还包括在具有AD和其他淀粉样变性病症的家族中发现的含有突变的所有同种型。例如，这些突变包括瑞典双突变；伦敦突变、印第安纳州突变、奥地利突变、伊朗突变、法国突变、德国突变、佛罗里达突变、澳大利亚突变、佛兰德(Flemish)突变、荷兰突变、北极突变、意大利突变和爱荷华(Iowa)突变和淀粉样变性-荷兰型突变都是本领域已知的。
如本文所用的“Aβ-肽异构体”是指具有离散尺寸的特定Aβ-肽，包括例如Aβ36、Aβ37、Aβ38、Aβ40或Aβ42。每个Aβ肽异构体也可以具有特定的二级或三级结构。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于对受试者给予活性剂和受试者吸收的物质，并且可以包括在本文所述化合物的组合物中，而不会对患者引起显著的不良毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸盐林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、香料、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。此类制剂可以被灭菌，并且，如果希望的话，与不会与本文所述化合物有害地反应的辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香族物质和类似物混合。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂可用于与本文所述的化合物组合使用。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体提供胶囊的封装材料的配制品，其中具有或不具有其他载体的活性组分由载体包围，该载体由此与活性组分相结合。类似地，扁囊剂以及锭剂包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、以及锭剂可以用作适合于口服给予的固体剂型。
如本文所用，术语“给予”是指对于受试者口服给予、作为栓剂给予、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给予，或植入缓释装置、微型渗透泵。给予是通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(例如颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外给予包括例如静脉内、肌内、动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、和颅内给予。其他递送方式包括但不限于使用脂质体配制品、静脉内输注或透皮贴剂。
本文披露的组合物可以通过局部途径经皮地递送，配制为贴剂、微针、涂抹棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、凝胶剂、涂剂、粉剂和气溶胶。口服制剂包括适合于患者摄食的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、以及可分散颗粒。液体形式制剂包括溶液、悬浮液、和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。本文描述的药物组合物可以另外包括提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量、阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖以及精细分散的药物载体底物。这些组分在美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中更详细地讨论。出于所有目的这些专利的全部内容以其全文通过引用结合在此。本文披露的组合物也可以作为微球递送以在体内缓慢释放。例如，微球可以通过皮下注射含药微球来给予，该微球缓慢皮下释放(参见Rao,J.BiomaterSci.Polym.Ed.[生物材料科学杂志聚合物版]7:623-645,1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶配制品(参见，例如Gao Pharm.Res.[药剂学综述]12:857-863,1995)；或作为用于口服给予的微球(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.[药剂学与药理学杂志]49:669-674,1997)。本文所述化合物的组合物的配制品可以通过使用与细胞膜融合或内吞的脂质体来递送，即通过使用与脂质体附接的受体配体，其结合导致内吞的细胞的表面膜蛋白受体。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对靶细胞特异的受体配体的情况下，或者另外优选地针对特定器官的情况下，可以将本文所述化合物的组合物在体内递送到靶细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.[微胶囊杂志]13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.[当前生物技术观点]6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.[美国医院药学杂志]46:1576-1587,1989)。组合物也可以作为纳米颗粒递送。
药物组合物可以包括组合物，其中活性成分(例如本文所述的化合物)以治疗有效量，即有效达到其预期目的的量被包括在内。特定应用的实际量尤其将取决于所治疗的病症。当以治疗疾病的方法给予时，此类组合物将含有一定量的有效实现所希望结果的活性成分，例如调节靶分子的活性和/或减少、消除或减缓疾病症状的进展。
给予哺乳动物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，例如，哺乳动物是否患有另一种疾病及其给予途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病的症状的性质和程度、并行治疗的种类、所治疗的疾病的并发症或其他与健康有关的问题。其他治疗方案或试剂可以与本文所述的方法和化合物结合使用。所建立的剂量的调节和操作(例如频率和持续时间)很好地在本领域技术人员的能力范围内。
本文所述的化合物和复合物可以彼此组合，与已知可用于治疗疾病的其他活性药物(例如用于治疗与异常Aβ肽水平相关的障碍的试剂)或与可能单独地无效但可能有助于活性剂的功效的辅助药物组合使用。
“共同给予”是指就在一次或多次另外疗法的给予之前或之后同时给予本文所述的组合物。本文所述的化合物可以单独给予或可以共同给予患者。共同给予意指包括化合物单独地或以组合地(多于一种化合物)同时或顺序给予。因此，当希望时，还可以将制剂与其他活性物质(例如用于治疗与异常Aβ肽水平相关的障碍的试剂)组合。
共同给予包括在第二种活性剂(例如用于治疗与异常Aβ肽水平相关的障碍的试剂)的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给予一种活性剂(例如本文所述的化合物)。共同给予包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给予一种活性剂。共同给予包括同时、大致同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)、或以任何顺序依次给予两种活性剂。共同给予可以通过共同配制来实现，即制备包含两种活性剂的单一药物组合物。这些活性剂可以单独配制。活性和/或辅助试剂可以彼此连接或缀合。本文所述的化合物可以与阿尔茨海默病或家族性阿尔茨海默病的治疗组合。本文所述的化合物可与克-雅二氏病的治疗组合。本文所述的化合物可以与额颞痴呆的治疗组合。本文所述的化合物可以与肌萎缩性侧索硬化(ALS)的治疗组合。本文所述的化合物可与亨廷顿氏病的治疗组合。本文所述的化合物可与帕金森病的治疗组合。本文所述的化合物可以与和淀粉样变性相关的出血性中风的治疗组合。
在与疾病相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关联”或“与……相关联”是指该疾病(全部或部分地)，或该疾病的症状(全部或部分地)由物质或物质的活性或功能引起，或化合物的副作用(如毒性)(全部或部分地)由物质或物质的活性或功能引起。
“患者”、“受试者”、“有需要的患者”和“有需要的受试者”在本文中可互换使用，并且是指患有或易于发生疾病或病症的生物体，该疾病或病症可以通过给予药物组合物治疗。非限制性实例包括人类、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物。患者可以是人类。
“疾病”或“病症”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的身体状况或健康状况。如本文所用的疾病可指如与本文所述的异常Aβ肽水平相关的障碍。
I.化合物
本文提供了具有式(A)的化合物
Figure BDA0001336922670000231
其中，
L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、取代的或未取代的-C2-6亚烷基-、以及取代的或未取代的-C3-6亚环烷基-；
Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的或未取代的C4-6杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、以及具有式(Z-1)的基团：
Figure BDA0001336922670000241
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、以及取代的或未取代的杂芳基；
R1和R2独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、COOR1A、-CONR1AR1B，或者任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基；
R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
或者R3和R4任选地连接在一起而形成取代的或未取代的环烷基；
R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-CONR5AR5B、-SR5A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；
R1A、R1B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或者R1A和R1B、R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起而独立地形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的烷基、以及取代的或未取代的杂烷基；以及
z1是0、1、2、3、4、或5的整数。
在一些实施例中，L1的C2-6亚烷基或C3-6亚环烷基独立地任选地被1、2、或3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、以及二(C1-3烷基)氨基。
在一些实施例中，具有式(A)的化合物是具有式(I)的化合物：
Figure BDA0001336922670000242
在一些实施例中，L1是C(O)或C(R1)(R2)；R1和R2独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基，或者任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基；R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-CONR5AR5B、-SR5A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基；R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或者R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起而独立形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且z1是0、1、2、3、4、或5的整数。
在一些实施例中，L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-C2-6亚烷基-、以及-C3-6亚环烷基-，其中该C2-6亚烷基被1、2、或3个独立地选自以下项的取代基任选地取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、以及二(C1-3烷基)氨基。
在一些实施例中，L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-C2-6亚烷基-、以及-C3-6亚环烷基-，其中该C2-6亚烷基任选地被1或2个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基以及C1-3烷氧基。
在一些实施例中，L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-亚乙基-、-2-甲基亚乙基-、-亚丙基-、和-亚环丙基-。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、CN、OH、C1-6烷基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的或未取代的C4-6杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、以及具有式(Z-1)的基团：
Figure BDA0001336922670000251
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的环烷基、以及取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、OH、C1-6烷基、以及具有以下式(Z-1)至(Z-18)的环基：
Figure BDA0001336922670000252
Figure BDA0001336922670000261
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：具有式(Z-2)、(Z-3)、(Z-4)、以及以下式(Z-19)和(Z-20)的环基：
Figure BDA0001336922670000262
其中式(Z-2)至(Z-20)中的任一个是未取代的或取代的。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、OH、C1-6烷基、以及具有下式(Z-1)、(Z-2)、(Z-5)和(Z-6)的环基：
Figure BDA0001336922670000263
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：具有式(Z-2)、以及以下式(Z-3)、(Z-4)和(Z-19)的环基：
Figure BDA0001336922670000264
其中式(Z-2)、(Z-3)、(Z-4)、(Z-5)、(Z-6)、以及(Z-19)中的任一个是未取代的或取代的。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：氟、OH、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)苯基、二氟苯基、甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、三氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基、环己基、吡啶基、氟吡啶基、苯并[d]噁唑基、萘基、氟萘基、环丙基、环戊基、羟基苯基、氨基苯基、4-三氟甲基-3-(甲氧基)苯基、4-三氟甲基-3-(氟)苯基、噁唑-2-基、吡唑-5-基、噁唑-5-基、噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噁唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-5-基、异噁唑-3-酮-5-基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-氟-2-甲基苯基、二氟吡啶基、二氟苯基、2-氟-5-甲基苯基、以及3-氯-5-氟苯基。
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：环丙基、环戊基、环己基、4,4,-二氟环己基、4-三氟甲基环己基、2-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚基、3,3-二氟环戊基、3,3-二氟环己基、3-三氟甲基环己基、6-氟-1H-吲哚-3-基、以及6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基。
在一些实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：氟、OH、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)苯基、二氟苯基、甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、三氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基、环己基、吡啶基、氟吡啶基、以及苯并[d]噁唑基；
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：环丙基、环戊基、环己基、4,4,-二氟环己基、4-三氟甲基环己基、以及2-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚基。
在一些实施例中，L1是C(R1)(R2)。
在一些实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的烷基；并且R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、以及CONR1AR1B；
或者R1和R2任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基。
在一些实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；并且R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、氟甲基、3,3,3-三氟乙基、三氟甲基、2-甲基-2-羟基乙基、N,N-二甲基氨基羰基、以及N-吡咯烷基羰基；
或者R1和R2连接在一起形成环丙基环。
在一些实施例中，R1和R2独立地是氢或取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R1是氢或甲基。
在一些实施例中，R2是取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R2是取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R2是未取代的C1-C5烷基。
在一些实施例中，R2是取代的C1-C5烷基。
在一些实施例中，R2是甲基。
在一些实施例中，R2是-CH2OR2A或-C(CH3)2OR2A；并且R2A是氢或取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R1是氢并且R2附接到具有(S)立体化学的碳上。
在一些实施例中，R1和R2连接在一起形成取代的或未取代的C3环烷基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的烷基、以及取代的或未取代的杂烷基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基；
或者R3和R4任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、以及甲氧基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、-CN、Cl、F、以及-CF3；
或者R3和R4任选地连接在一起形成环状环，该环状环选自下组，该组由以下各项组成：环戊基以及环己基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、以及甲氧基；
或者R3和R4任选地连接在一起形成环戊基环。
在一些实施例中，R3是氢、卤素、-CN、-CF3、-OR3A、-NR3AR3B、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基，其中R3A和R3B独立地是氢、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的烷基、以及取代的或未取代的杂烷基。
在一些实施例中，R3是氢、或取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R3是氢。
在一些实施例中，R3是取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、以及甲氧基。
在一些实施例中，R3选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。
在一些实施例中，R3是甲基。
在一些实施例中，R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基。
在一些实施例中，R4是选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、-CN、Cl、F、以及-CF3。
在一些实施例中，R4是氢、甲基、乙基、异丙基、以及甲氧基。
在一些实施例中，R4是氢或取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R4是氢。
在一些实施例中，R4是取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R4是甲基。
在一些实施例中，R5选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、以及取代的或未取代的烷基；并且R5A和R5B各自独立地是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的芳基。
在一些实施例中，R5是卤素、-CF3、-OR5A、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基；并且R5A是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的芳基。
在一些实施例中，R5选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基、OH、以及NH2。
在一些实施例中，R5选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基。
在一些实施例中，z1是0、1、2、或3。
在一些实施例中，z1是0、1、或2。
在一些实施例中，R5是卤素、-CF3、-OCH3、或甲基；并且z1是1、2、或3。
在一些实施例中，R5是卤素；并且z1是1、2、或3。
在一些实施例中，R5是卤素、-CF3、或-OR5A并且是在对位取代的，其中R5A是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的芳基。
在一些实施例中，R6是甲基。
在一些实施例中，R7是甲基。
在一些实施例中，R8选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、氟乙基、以及甲氧基乙基。
在一些实施例中，R8选自下组，该组由以下各项组成：甲基和乙基。
在一些实施例中，L1是C(O)、C(R1)(R2)、CH2C(R1)(R2)、或C(R1)(R2)CH2。在一些此类实施例中，R1和R2独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基，或任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基。在一些此类实施例中，R3是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-NO2、-SR3A、-S(O)n3、-S(O)n3R3A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些此类实施例中，R4是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、-NO2、-SR4A、-S(O)n4、-S(O)n4R4A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些此类实施例中，R5独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-CONR5AR5B、-NO2、-SR5A、-S(O)n5R5A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些此类实施例中，R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些此类实施例中，R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2、-S(O)2Cl、-S(O)3H、-S(O)4H、-S(O)2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或者R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起而独立地形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些此类实施例中,符号n3、n4和n5独立地为1、2、或4的整数。在一些此类实施例中,符号z1为0、1、2、3、4或5的整数。
在一些实施例中，L1是C(O)、C(R1)(R2)、CH2C(R1)(R2)、或C(R1)(R2)CH2。在一些此类实施例中，R1和R2独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基，或任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基。在一些此类实施例中，R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些此类实施例中，R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些此类实施例中，R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-CONR5AR5B、-SR5A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些此类实施例中，R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基。R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或者R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起而独立形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些此类实施例中,符号z1为0、1、2、3、4或5的整数。
在一些实施例中，L1是C(O)或C(R1)(R2)；在一些实施例中，L1是C(O)。在一些实施例中，L1可以是C(R1)(R2)。当L1是C(R1)(R2)，R1和R2可以独立地为氢、取代的或未取代的烷基，或任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基。当连接时，R1和R2可以形成取代的或未取代的C3-C6环烷基。R1和R2可以连接在一起形成取代的C3-C6环烷基。R1和R2可以连接在一起形成未取代的C3-C6环烷基。R1和R2可以连接形成取代的或未取代的C3环烷基。R1和R2可以连接形成取代的C3环烷基。R1和R2可以连接形成未取代的C3环烷基。
在一些实施例中，R1可以是氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R1是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1是取代的烷基。在一些实施例中，R1是未取代的烷基。在一些实施例中，R1是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施例中，R1是乙基。
在一些实施例中，R1是氢或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R1是取代的杂烷基。在一些实施例中，R1是未取代的杂烷基。在一些实施例中，R1是取代的或未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R1是取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R1是未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R1是-CH2OR1A或-C(CH3)2OR1A。在一些此类实施例中，R1A是氢、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳基。在一些实施例中，R1是-CH2OCH3。在一些实施例中，R1是-C(CH3)2OH。
在一些实施例中，R2是氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R2是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R2是氢。在一些实施例中，R2是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R2是取代的烷基。R2是未取代的烷基。在一些实施例中，R2是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R2是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R2是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R2是甲基。在一些实施例中，R2是乙基。
在一些实施例中，R2是氢或取代的或未取代的杂烷基。R2是取代的杂烷基。在一些实施例中，R2是未取代的杂烷基。在一些实施例中，R2是取代的或未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R2是取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R2是未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R2是-CH2OR2A或-C(CH3)2OR2A，其中R2A是氢、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳基。在一些实施例中，R2是-CH2OCH3。在一些实施例中，R2是-C(CH3)2OH。
在一些实施例中，R1是氢并且R2可以是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是未取代的杂烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是-CH2OR2A或-C(CH3)2OR2A，其中R2A是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是-CH3OH。在一些实施例中，R1是氢并且R2是-CH3OCH3。在一些实施例中，R1是氢并且R2是-C(CH3)2OH。在一些实施例中，当R1是氢时，R2附接至具有(S)立体化学的碳上。在一些实施例中，当R1是氢时，R2附接至具有(R)立体化学的碳上。在一些实施例中，R1和R2是氢(即，L1是CH2)。在一些此类实施例中，L1是CH2(CR1R2)或(CR1R2)CH2，其中R1和R2是如本文所述。在一些此类实施例中，L1是CH2(CR1R2)或(CR1R2)CH2，其中R1和R2是氢(即，L1是CH2CH2)。
在一些实施例中，R1是氢并且R2是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是取代的烷基。R1是氢并且R2是未取代的烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是甲基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是乙基。在一些实施例中，当R1是氢时，R2附接至具有(S)立体化学的碳上。在一些实施例中，当R1是氢时，R2附接至具有(R)立体化学的碳上。
在一些实施例中，R1是甲基并且R2是未取代的杂烷基。在一些实施例中，R1是甲基并且R2是-CH2OR2A或-C(CH3)2OR2A，其中R2A是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1是甲基和R2是-CH3OH。在一些实施例中，R1是甲基和R2是-CH3OCH3。在一些实施例中，R1是甲基和R2是-C(CH3)2OH。
在一些实施例中，R1是甲基和R2是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1是甲基和R2是取代的烷基。在一些实施例中，R1是甲基和R2是未取代的烷基。在一些实施例中，R1是甲基和R2是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是甲基和R2是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是甲基和R2是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R1是氢并且R2是甲基。
在一些实施例中，R1和R2独立地是氢、未取代的杂烷基、或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R1和R2独立地是氢、未取代的杂烷基、或未取代的烷基。
在一些实施例中，R2附接到具有(S)立体化学的碳上。在一些实施例中，R2附接至具有(R)立体化学的碳上。
在一些实施例中，R1和R2独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，R1和R2独立地是氢、-CF3、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，R3独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-NO2、-SR3A、-SO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NR3AR3B、-NHNR3AR3B、-ONR3AR3B、-NHC(O)NHNR3AR3B、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。在一些此类实施例中，R3A和R3B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基(例如C1-C5烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至6元杂芳基)、或取代的或未取代的芳基(例如苯基)。R3A和R3B可以独立地是氢、取代的或未取代的烷基(例如C1-C5烷基)、或取代的或未取代的芳基(例如苯基)。
在一些实施例中，R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R3是氢、卤素、-CF3、-OR3A、-NR3AR3B、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R3是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R3是取代的烷基。在一些实施例中，R3是未取代的烷基。在一些实施例中，R3是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R3是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R3是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R3是甲基。在一些实施例中，R3是乙基。
在一些实施例中，R3是取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R3是取代的杂烷基。R3是未取代的杂烷基。在一些实施例中，R3是取代的或未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R3是取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R3是未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R3是-OCH3或-OCH2CH3。
在一些实施例中，R3是取代的或未取代的环烷基(例如C3-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，R4独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、-NO2、-SR4A、-SO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NR4AR4B、-NHNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NHNR4AR4B、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。在一些此类实施例中，R4A和R4B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基(例如C1-C5烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至6元杂芳基)、或取代的或未取代的芳基(例如苯基)。在一些此类实施例中，R4A和R4B可以独立地是氢、取代的或未取代的烷基(例如C1-C5烷基)、或取代的或未取代的芳基(例如苯基)。
在一些实施例中，R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R4是氢、卤素、-CF3、-OR4A、-NR4AR4B、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R4是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4是氢。R4是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4是取代的烷基。在一些实施例中，R4是未取代的烷基。R4是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R4是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R4是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R4是甲基。在一些实施例中，R4是乙基。
在一些实施例中，R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R4是氢或取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4是氢。在一些实施例中，R4是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4是取代的烷基。在一些实施例中，R4是未取代的烷基。在一些实施例中，R4是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R4是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R4是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R4是甲基。R4是乙基。
在一些实施例中，R4是取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R4是取代的杂烷基。在一些实施例中，R4是未取代的杂烷基。在一些实施例中，R4是取代的或未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R4是取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R4是未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，R4是-OCH3或-OCH2CH3。
在一些实施例中，R4是取代的或未取代的环烷基(例如C3-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，R4是氢、卤素、-CN、-OR4A、或-CF3。R4可以是氢、卤素、-CN、-OR4A、或-CF3，其中R4A是氢或取代的或未取代的C1-C5烷基。
在一些实施例中，R3和R4独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)、或任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、芳基(例如苯基)、或杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，R3和R4独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)，或任选地连接在一起形成取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、芳基(例如苯基)、或杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，R3和R4独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、或取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)。在一些实施例中，当R3是氢时，R4是甲基。在一些实施例中，当R3是氢时，R4是乙基。在一些实施例中，R3和R4是氢。在一些实施例中，R3和R4是甲基。在一些实施例中，R3和R4是乙基。
在一些实施例中，每个R5独立地是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是取代的烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是未取代的烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是甲基。在一些实施例中，每个R5独立地是乙基。在一些实施例中，每个R5独立地是丙基。
在一些实施例中，每个R5独立地是取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是取代的杂烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是未取代的杂烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是取代的或未取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是取代的2至6元杂烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是未取代的2至6元杂烷基。
在一些实施例中，每个R5独立地是卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-COOR5A、-NR5AR5B、CONR5AR5B、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，每个R5独立地是卤素、-CF3、-OR5A、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基。在一些此类实施例中，R5A和R5B独立地是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的芳基(例如苯基)。
在一些实施例中，每个R5独立地是卤素、-CF3、-OH、-NH2、-OCH3、或甲基。在一些实施例中，每个R5独立地是卤素、-CF3、-OCH3、或甲基，其中z1是1、2、或3。在一些实施例中，z1是1。在一些实施例中，z1是2。在一些实施例中，z1是3。在一些实施例中，每个R5独立地是卤素。在一些实施例中，每个R5是-Cl。在一些实施例中，每个R5是-F。在一些实施例中，每个R5是-Br。在一些实施例中，每个R5是-I。在一些实施例中，每个R5独立地是卤素(当z1是1、2、或3时)。在一些实施例中，每个R5是卤素、-CF3、或-OR5A，其中R5是在对位取代的。在一些实施例中，每个R5是卤素、-CF3、或-OR5A，其中R5是仅在对位取代的。
在一些实施例中，每个R5独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，每个R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2NH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，每个R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-CONH2、-SH、-SO2NH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。在一些此类实施例中，R5A和R5B独立地是氢、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳基。
在一些实施例中，每个R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R6和R7独立地是取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R6和R7独立地是未取代的C1-C5烷基。在一些实施例中，R6和R7独立地是甲基、乙基、或丙基。在一些实施例中，R6和R7是甲基。在一些实施例中，R6和R7是乙基。在一些实施例中，R6和R7是丙基。
在一些实施例中，R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A和R5B独立地是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。在一些实施例中，R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、取代的或未取代的烷基(例如C1至C8烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如2至8元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如3至6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如苯基)、或取代的或未取代的杂芳基(例如5或6元杂芳基)。
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物选自：
Figure BDA0001336922670000361
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000362
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000371
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000372
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000373
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000374
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000375
Figure BDA0001336922670000381
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0001336922670000382
是在以上结构中的
Figure BDA0001336922670000383
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000391
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0001336922670000392
是在以上结构中的
Figure BDA0001336922670000393
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000394
Figure BDA0001336922670000401
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0001336922670000402
是在以上结构中的
Figure BDA0001336922670000403
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物可以具有下式：
Figure BDA0001336922670000404
Figure BDA0001336922670000411
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0001336922670000412
是在以上结构中的
Figure BDA0001336922670000413
在一些实施例中，式(A)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：
Figure BDA0001336922670000414
Figure BDA0001336922670000421
Figure BDA0001336922670000431
Figure BDA0001336922670000441
Figure BDA0001336922670000451
Figure BDA0001336922670000461
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(A)的化合物具有下式：
Figure BDA0001336922670000462
Figure BDA0001336922670000463
或其药学上可接受的盐；其中
Figure BDA0001336922670000464
是在以上结构中的
Figure BDA0001336922670000465
在一些实施例中，式(A)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：
Figure BDA0001336922670000466
Figure BDA0001336922670000471
Figure BDA0001336922670000481
或其药学上可接受的盐。
本文提供了具有式(II)的化合物
Figure BDA0001336922670000482
其中，
A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的稠环芳基-杂环烷基；以及取代的或未取代的稠环杂芳基-杂环烷基；
R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-OR3A、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
或者R3和R4任选地连接在一起而形成取代的或未取代的环烷基；
R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；以及
R3A、R3B、R4A、和R4B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或者R1A和R1B、R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起以独立地形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的稠环6,5-芳基-杂环烷基；以及取代的或未取代的稠环6,5,6-环烷基-杂芳基-杂环烷基。
在一些实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的异吲哚啉-2-基以及取代的或未取代的1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-b]吲唑基。
在一些实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：1-甲基-异吲哚啉-2-基、5-氟-1-甲基-异吲哚啉-2-基、3-甲基-1-亚胺-异吲哚啉-2-基、3-乙基-1-亚胺-异吲哚啉-2-基、以及1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-b]吲唑基。
在一些实施例中，R3是氢。
在一些实施例中，R4选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的烷基。
在一些实施例中，R4选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。
在一些实施例中，R6是甲基。
在一些实施例中，R7是甲基。
在一些实施例中，式(II)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：
Figure BDA0001336922670000491
Figure BDA0001336922670000492
或其药学上可接受的盐。
本文所述的化合物可以形成如本文所述的前药。
本文提供的化合物可以使用本领域普通技术人员所理解的方法制备。例如，本文提供的化合物可以使用实例1-103中所述的方法制备。鉴于所提供的反应方案和实例，制备本披露化合物的其他方法对于本领域普通技术人员将是清楚的。本领域技术人员通过参考文献和本披露给出的那些方法，完全有能力制备这些化合物。例如，在一些实施例中，本文提供的化合物也可以如方案1-4所示制备。
方案1
Figure BDA0001336922670000501
方案2
Figure BDA0001336922670000502
方案3
Figure BDA0001336922670000511
方案4.
Figure BDA0001336922670000512
II.药物组合物
本文还提供了包括本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
1.配制品
药物组合物可以以多种多样的剂量配制品制备和给予。本文描述的化合物可以口服、经直肠或通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)给予。
对于从本文所述的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、以及可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或封装材料。
在粉剂中，该载剂是在与精细分散的活性组分的混合物中的精细分散的固体。在片剂中，该活性组分可以与具有所需的粘合特性的载体以适合的比例混合并以所希望的形状和尺寸压实。
粉剂和片剂优选地含有从5％至70％的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂、以及类似物。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体提供胶囊的封装材料的配制品，其中具有或不具有其他载体的活性组分由载体包围，该载体由此与活性组分相结合。类似地，扁囊剂以及锭剂包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、以及锭剂可以用作适合于口服给予的固体剂型。
对于制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如，脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，熔化并且如通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将该熔融的均匀混合物倾倒入方便大小的模具中，允许冷却，并且从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液、和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以被配制在聚乙二醇水溶液的溶液中。
适合于口服使用的水性溶液可以通过将该活性组分溶解在水中并且如所希望的加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂、以及增稠剂制备。适合于口服使用的水性悬浮液可以通过用粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、以及其他熟知的悬浮剂将精细分散的活性组分分散在水中。
还包括的是固体形式制品，这些固体形式制品旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂用于口服给予。此类液体形式包括溶液、悬浮液、和乳液。这些制剂可以包含，除了该活性组分外，着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工以及天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂、以及类似物。
该药物制剂优选是呈单位剂型。在此类形式中该制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及小瓶或安瓿中的粉剂。而且，该单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或它可以是适当数量的这些包装形式的任一种。
根据活性组分的具体施用和效力，活性组分在单位剂量制剂中的量可以从0.1mg至10000mg变化或调节。该组合物可以，如果希望的话，还包含其他相容的治疗剂。
一些化合物可以在水中具有有限的溶解度并且因此可能在该组合物中需要表面活性剂或其他适当的共溶剂。此类共溶剂包括：聚山梨醇酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84、和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油。此类共溶剂典型地在按重量计约0.01％与约2％之间的水平下使用。大于简单水溶液的粘度可以是所希望的以减小分配配制品时的差异性，以降低配制品的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或以其他方式改进该配制品。此类粘度构建剂包括，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、以及上述的组合。此类试剂典型地在按重量计约0.01％与约2％之间的水平下使用。
这些药物组合物可以另外包括提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量、阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖、以及精细分散的药物载体底物。这些组分在美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中更详细地讨论。出于所有目的这些专利的全部内容以其全文通过引用结合在此。
药物组合物可以旨在用于静脉内使用。药学上可接受的赋形剂可以包括将pH调节到用于静脉内使用的所希望范围内的缓冲液。包括无机酸盐如磷酸盐、硼酸盐和硫酸盐的许多缓冲液是已知的。
2.有效剂量
药物组合物可以包括组合物，其中活性成分以治疗有效量，即有效达到其预期目的的量包含在内。特定应用的实际量除其他之外将取决于所治疗的病症。
给予的化合物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，包括给予途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病的症状的性质和程度；存在其他疾病或其他与健康有关的问题；并行治疗的种类；和来自任何疾病或治疗方案的并发症。其他治疗方案或试剂可以与本文所披露的方法和化合物结合使用。
对于本文所述的化合物或其组合，治疗有效量可以最初由细胞培养测定来确定。用于人的治疗有效量可以从动物模型确定。例如，可以配制人的剂量以实现已发现在动物中有效的浓度。如上所述，人体内的剂量可以向上或向下调节。
剂量可以根据受试者和正在使用的化合物的要求而变化。在本文呈现的药物组合物的上下文中，给于受试者的剂量应足以实现在受试者中随时间推移的有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。总体而言，以小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。此后，剂量以小增量增加，直到达到在多种情况下的最佳效果。
可以单独调整剂量和间隔，以提供对于所治疗的特定临床适应证有效的给予化合物水平。这将提供与个体疾病状态的严重性相称的治疗方案。
利用本文提供的传授内容，可以计划有效的预防或治疗性治疗方案，该方案不引起实质毒性，并且还完全有效地治疗由具体患者所表现的临床症状。通过考虑化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的给予方式和所选择的试剂的毒性特征等因素，这个计划应包括精心选择活性化合物。
3.毒性
特定化合物的毒性与治疗效果之间的比率为其治疗指数并且可以表示为LD50(50％的人群中致死的化合物的量)与ED50(50％的人群中有效的化合物的量)之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和/或动物研究获得的治疗指数数据可以用于配制用于人类的一系列剂量。这些化合物的剂量优选位于具有很少或没有毒性的包括ED50的血浆浓度的范围内。剂量可以在这个范围之内变化，取决于所使用的剂型、以及所使用的给予途径。参见，例如Fingl等人，在:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS[治疗学的药理学基础],第1章,p.l,1975中。考虑到患者的病症和使用该化合物的具体方法，个体医师可以选择确切的配制品、给予途径和剂量。
当需要或希望肠胃外施用时，用于药物组合物中包括的化合物的特别合适的混合物可以是可注射的无菌溶液，油性或水性溶液，连同悬浮液，乳液，或植入物，包括栓剂。具体地，用于肠胃外给予的载体包括右旋糖的水性溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物、以及类似物。安瓿是方便的单位剂量。适合于在本文呈现的药物组合物中使用的药物混合物可以包括例如在Pharmaceutical Sciences[药物科学](第17版，Mack Pub.Co.，Easton，PA)及WO 96/05309中描述的那些，这两者的传授内容通过引用结合在此。
III.治疗和预防方法
本文进一步提供了治疗在有需要的受试者中与异常Aβ肽水平相关的障碍的一种或多种症状的方法。在一个方面中是通过向有需要的受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来治疗在该受试者中与异常Aβ肽水平相关的障碍的一种或多种症状的方法。
本文进一步提供了治疗在有需要的受试者中的与异常Aβ肽水平相关的障碍的方法。在一个方面中是通过向有需要的受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物来治疗在该受试者中与异常Aβ肽水平相关的障碍的方法。
该受试者可以是人类。
Aβ肽可以是Aβ42Aβ-肽异构体或Aβ40Aβ-肽异构体。Aβ肽可以是Aβ42Aβ-肽异构体。Aβ肽可以是Aβ40Aβ-肽异构体。
而且本文提供了预防在有需要的受试者中与异常Aβ肽水平相关的障碍的方法。在一个方面中是通过向有需要的受试者给予预防有效量的本文所述的化合物来预防在该受试者中与异常Aβ肽水平相关的障碍的方法。该受试者可以是人类。Aβ肽可以是Aβ42Aβ-肽异构体或Aβ40Aβ-肽异构体。Aβ肽可以是Aβ42Aβ-肽异构体。Aβ肽可以是Aβ40Aβ-肽异构体。可以在治疗期间监测受试者以确定与异常Aβ肽水平相关的障碍是否被预防或以其他方式保持缓和。
与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是阿尔茨海默病。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是家族性阿尔茨海默病。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是唐氏综合症。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是克-雅二氏病。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是额颞痴呆。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是肌萎缩性侧索硬化。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是亨廷顿氏病。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是帕金森氏病。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是与淀粉样变性相关的出血性中风。与异常Aβ肽水平相关的障碍可以是阿尔茨海默病或家族性阿尔茨海默病。
在一些实施例中，本申请提供了治疗有需要的受试者中的神经障碍症状的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本申请提供了治疗有需要的受试者中的神经障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，神经障碍是神经退行性疾病。在一些实施例中，神经退行性疾病选自下组，该组由以下各项组成：帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)，运动神经元疾病(MND)和蛋白粒子病。
在一些实施例中，神经障碍选自下组，该组由以下各项组成：大脑淀粉样血管病、血管认知损伤(VCI)、痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆(FTD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化、海马硬化、宾斯旺格病和克罗伊茨费尔特-雅各布病。
在一些实施例中，神经障碍选自下组，该组由以下各项组成：AIDS痴呆和HIV-1诱导的神经毒性；肌萎缩性侧索硬化、脑缺血、脑血管缺血、脑局部缺血、大脑性瘫痪；脑肿瘤；化疗引发的脑损伤；顺铂诱导的神经毒性、克-雅二氏病及其与“疯牛”疾病相关的新变体；糖尿病性神经病变；唐氏综合征；溺水；癫痫和创伤后癫痫；弗里德赖希氏共济失调；额颞痴呆；哈-斯-克二氏病；亨廷顿氏病；路易体病；中风、缺血性中风；肌肉变性；甲醇引发的神经毒性；脑膜炎(无菌和结核性的)；运动神经元疾病；多发性硬化；多系统萎缩；瘤形成；帕金森氏病；围产期窒息；皮克氏病；进行性超核麻痹；放射治疗引发的脑损伤；老年性痴呆；精神分裂症；抑郁症、重症抑郁障碍、蛛网膜下出血/脑血管痉挛；手术创伤，包括神经外科学；神经外科创伤、短暂性缺血发作(TIA)；创伤性脑损伤(TBI)；创伤性脊髓损伤；血管性痴呆；病毒性脑膜炎；脑炎和病毒性脑炎。
本文所述的化合物可以在基因定义的AD以及一般群体中处于危险中的AD发作之前口服、安全并且持续数十年给予。
IV.降低细胞中Aβ-肽异构体水平的方法
本文还提供降低细胞中Aβ-肽异构体水平的方法。在一个方面是通过使细胞与本文所述的化合物接触并使该化合物调节γ-分泌酶蛋白的活性或持续合成能力而降低细胞中Aβ-肽异构体水平的方法。调节降低了Aβ-肽异构体的水平。Aβ-肽异构体可以是Aβ42或Aβ40。Aβ-肽异构体可以是Aβ42。Aβ-肽异构体可以是Aβ40。该方法还可以包括提高Aβ38或Aβ37的水平。在一些实施例中，该方法是体外方法。在一些实施例中，该方法是体内方法。
实例
化学合成.
实验详情：
除非另有说明，否则如从商业供应商接收的原样使用试剂和溶剂。核磁共振谱在Bruker AV 300光谱仪或Bruker AV 500光谱仪上获得。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数J以赫兹(Hertz)报告。四甲基硅烷用作质子谱的内标。快速色谱法常常利用IscoCombiflash Companion MPLC系统或Isco Combiflash RfMPLC系统。使用Waters Aquity系统、Agilent 1200系统或Varian 1200L系统获取质谱数据。
中间体1(化合物A7)
通用程序A：1-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙酮(A7)的制备.A7的制备可以遵循以下方案5中所述的化学合成方案。
方案5
Figure BDA0001336922670000561
步骤1.6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(A2).在室温下在氮气下，将甲醇钠(53.5g，0.991mol)加入可商购的2,6-二溴吡啶-3-胺(A1，24.97g，99.1mmol)在1,4-二噁烷(250mL)中的溶液中。将所得混合物加热至100℃持续18h。将反应混合物初始冷却至室温，然后进一步冷却至0℃，并且小心地加入饱和氯化铵水溶液(700mL)淬灭。将混合物搅拌15分钟并且用乙酸乙酯(700mL；300mL)萃取。合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且减压除去溶剂，以得到呈紫色固体的6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(A2)(19.62g，97％)，其适合于无需进一步纯化而使用：多模式MS(M+H)203；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.74(br s,2H)。
步骤2.N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(A3)。在0℃下，在氮气下，在10分钟内经由加料漏斗将乙酸酐(30.4g，28.1mL，298mmol)滴加至甲酸(34.3g，28.1mL，746mmol)中。移除冰浴，并且将反应物加温至室温。搅拌4小时后，将混合物冷却至0℃并搅拌15分钟。在1h内逐滴加入6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(A2，20.18g，99.4mmol)在THF(125mL)中的溶液中，并且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，之后移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌18h。将反应混合物倒入1:1冰/水(500mL)中，搅拌30分钟并过滤。将固体进一步在高真空下干燥18h，以得到适合于无需进一步纯化而使用的呈红棕色固体的N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(A3)(21.2g，92％):多模式MS(M+H)232；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.60(br s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(s,3H)。
步骤3.N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(A4).将碳酸铯(199.94g，614mmol)和碘化钾(2.91g，17.5mmol)加入到N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(A3，40.51g，175mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(270mL)中的溶液中。在35分钟内通过注射泵(约1mL/min)向所得混合物中逐滴加入2-氯丙酮(40.55g，34.9mL，438mmol)中，之后移除冰浴并且将混合物加温至室温并搅拌3.5h。将所得紫色悬浮液小心地倒入1:1冰/水(1000mL)中并剧烈搅拌25分钟，然后过滤。将固体在真空下空气干燥15分钟，并在50℃下在高真空下进一步干燥过夜，以得到适合于无需进一步纯化而使用的呈淡紫色固体的N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(A4)(45.82g，91％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.99(s,3H),2.17(s,3H)。
步骤4.6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(A5).将乙酸铵(33.56g，435mmol)加入到搅拌的N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(A4，25.00g，87.1mmol)在乙酸(200mL)中的溶液中。加入后，将混合物加热至130℃持续6h。冷却至室温后，将混合物在60℃下真空浓缩以除去大部分乙酸。将所得残余物用乙酸乙酯(600mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢中和至pH>7。分离各层，并且水相用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用庚烷/甲醇/乙酸乙酯(在20分钟内100％庚烷至4％甲醇/乙酸乙酯的梯度)洗脱，以得到呈浅棕色固体的6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(A5，16.94g，73％)：多模式MS(M+H)268；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(m,1H),4.03(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤5.6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(A6).将6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(A5，16.94g，63.2mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(25.10g，69.5mmol)在1,4-二噁烷(530mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟，之后加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(2.22g，3.16mmol)，并将混合物用氮气吹扫另外2分钟。将棕色悬浮液加热至100℃持续18h，并且然后冷却至室温。向混合物中加入约50g硅胶，并且然后将所得悬浮液减压浓缩。将所得固体通过硅胶快速柱色谱法纯化，用庚烷/甲醇/乙酸乙酯(在20分钟内100％庚烷至4％甲醇/乙酸乙酯的梯度)洗脱，以得到适合于无需经进一步纯化而使用的呈橙色固体的6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(A6)(16.12g，98％)：多模式MS(M+H)260；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(m,1H),5.47(d,J＝2.0Hz,1H),4.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤6.1-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙酮(A7).在室温下将盐酸水溶液(2N，115mL，230mmol)加入到6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(A6，16.12g，62.2mmol)在丙酮(450mL)中的溶液中，之后将混合物搅拌18h。减压除去有机溶剂，并且将混合物用水(300mL)稀释，并且用1:1己烷/乙酸乙酯(200mL)萃取。将水层用饱和碳酸氢钠水溶液小心地中和至pH>9。将所得混合物用乙酸乙酯(500×300mL；2×300mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到适合于无需经进一步纯化而使用的呈浅黄色固体的1-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙酮(A7)(14.18g，98％)：多模式MS(M+H)232；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(m,1H),4.18(s,3H),2.71(s,3H),2.31(d,J＝0.9Hz,3H)。
实例1(B3-化合物1)
通用程序B：3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的3-氨基哒嗪化合物的制备可按如下方案6中所述提供。
方案6
Figure BDA0001336922670000581
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺(B3-)的制备可以如下所述提供。化合物1
步骤1.6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-醇(B1).在0℃(冰/水浴)下，将氢氧化钾(20％(w/v)在水中的溶液)滴加到丙酮酸(1.25g，14.27mmol)在水(20mL)中的溶液中至pH＝7。然后加入1-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙酮(A7，3.00g，12.97mmol)在甲醇(40mL)中的溶液，然后加入粉状氢氧化钾(909mg，16.21mmol)，并将反应物在搅拌下加温至室温过夜(注意：不要移除冰/水浴)。在早上，减压除去甲醇(注意：不加热水浴)并且加入水(100mL)。然后将乙酸分部分加入到pH＝5，然后加入一水合肼(0.94mL，19.46mmol)，并且将反应物置于油浴中并在搅拌下加热至100℃过夜。在早上将反应冷却至室温，并且然后加入饱和碳酸氢钠至pH＝8。将有机物用氯仿(3×150mL)萃取，并且将合并的有机相用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用CMA(80％氯仿；18％甲醇；2％氢氧化铵)/二氯甲烷(40分钟内10％至15％CMA/二氯甲烷的梯度)洗脱，以得到呈浅黄色的6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-醇(B1，0.98g，25％)：APCI MS(M+H)298；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H)7.29(s,1H),4.07(s,3H),2.17(m,6H)。
步骤2.3-氯-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪(B2).将三氯氧磷(V)(5.60mL，61.21mmol)加入到6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-醇(B1，0.91g，3.06mmol)在1,2-二氯甲烷(60mL)中的溶液中。将反应物置于油浴中并搅拌下加热至80℃持续3小时。然后将反应混合物倒入1:1冰/水(200mL)中，并且加入2N氢氧化钠至pH＝7。分离各层，并且水相用氯仿(3×150mL)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以得到适合于无需经进一步纯化而使用的呈白色固体的3-氯-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪(B2)(830mg，86％)：APCI MS(M+H)316；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H)8.04(s,1H),7.36(s,1H),4.12(s,3H),2.55-2.45(m,3H),2.18(m,3H)。
步骤3.(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺(B3-化合物1).在氮气下，将乙酸钯(131mg，0.58mmol)、BINAP(726mg，1.16mmol)和碳酸铯(2.47g，7.57mmol)加入到3-氯-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪(B2，1.84g，5.82mmol)在无水甲苯(160mL)中的溶液中。然后加入(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(2.02g，14.56mmol)，并且将反应物转移到油浴中并加热至100℃过夜。然后使反应混合物冷却并将反应混合物减压浓缩。将所得浆液溶于氯仿(200mL)中，并且过滤固体并用氯仿(50mL)洗涤。滤液在减压下浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，用甲醇/氯仿(40％分钟内1％至1.5％甲醇/氯仿梯度)洗脱，以得到呈灰白色固体的(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺(B3-化合物1)(1.70g，70％)。
APCI MS(M+H)419；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(dd,J＝5.7,3.0Hz,2H),7.27(s,1H),7.12(t,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),5.49(q,J＝7.2Hz,1H),4.05(s,3H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H)；mp:96-104℃。[α]20 D-93.0°(c 0.50,MeOH)。
哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序B合成并如下表征。
实例2(化合物2)
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(化合物2)：
Figure BDA0001336922670000591
APCI MS(M+H)405；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝9.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.27(s,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.23(m,1H),4.03(s,3H),2.15(s,3H),1.49(d,J＝6.6Hz,3H)；mp:96-102℃。
实例3(化合物4)
(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺(化合物4)：
Figure BDA0001336922670000601
APCI MS(M+H)419；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,5.7Hz,2H),7.26(s,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(m,1H),4.05(s,3H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H)；mp:85-90℃。
实例4(化合物3)
N-(4-氟苄基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺(化合物3)：
Figure BDA0001336922670000602
APCI MS(M+H)405；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,6.0Hz,2H),7.30(m,2H),7.13(t,J＝8.7Hz,2H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(s,3H),2.26(s,3H),2.16(s,3H)。
实例5(C3-化合物5)
通用程序C.4-乙基-3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的4-乙基-3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案7中所述提供。
方案7
Figure BDA0001336922670000611
(S)-4-乙基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(C4-化合物5)的制备可以如下所述提供。
步骤1和2.4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-醇(C2).
向装有磁力搅拌的50mL圆底烧瓶中加入α-丁酮酸(486mg，4.77mmol)和甲醇(2.0mL)。向0℃的反应混合物中加入氢氧化钾[在水中20％(w/w)]至pH＝8(3.0mL)。然后加入1-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙酮(A7，1.001g，4.32mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，然后加入固体氢氧化钾(48mg，0.86mmol)，并且使反应加温至室温过夜。将反应混合物使用23℃水浴中真空浓缩至接近干燥并再溶解于水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并且将合并的有机物真空浓缩，以获得呈粗黄色固体的760mg(76％回收率)的A7。将含有C1的水相(通过LCMS确认)储存在冷冻器中。将回收的起始材料(A7，760mg)使用上述相同的程序(α-丁酮酸，369mg，3.61mmol)再进行处理。回收呈粗黄色固体的591mg(77％回收率)A7，并且水相储存在冷冻器中。将回收的起始材料(A7,591mg)最后一次再进行处理(α-丁酮酸，287mg，2.81mmol)。回收的起始材料A7(383mg，64％回收率)呈粗黄色固体。合并所有三个水相，并用乙酸(6.0mL)调节至pH＝5。一次性加入一水合肼(0.74mL，15mmol；基于所使用的α-丁酮酸的总量)，并且将反应混合物加热至100℃过夜。形成白色沉淀，并且将反应冷却至室温。通过真空过滤收集沉淀物，用水(50mL)洗涤，并在58℃的真空烘箱中干燥4h，以得到呈黄褐色固体的4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-醇(C2，524mg，39％)：ESI MS(M+H)312；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.2(s,1H),8.12(s,1H),7.96-7.95(m,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),4.06(s,3H),2.59-2.54(m,2H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3. 3-氯-4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪(C3).向装有磁力搅拌棒和冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-醇(C2，524mg，1.68mmol)和1,2-二氯乙烷(5.0mL)。向烧瓶中一次性加入三氯氧磷(V)(0.24mL，2.5mmol)。然后将反应混合物加热至回流持续5h(通过LCMS监测)。将反应混合物冷却至室温，并且倒入冰/水(50mL)和二氯甲烷(50mL)的1:1混合物中。用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8并搅拌1h。分离水相并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到呈白色固体的3-氯-4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪(C3，497mg，90％)：ESIMS(M+H)330；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝0.5Hz,1H),7.35(s,1H),4.12(s,3H),2.85(q,J＝7.5Hz,2H),2.18(d,J＝0.5Hz,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤4.(S)-4-乙基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(C4-化合物5).向装有磁力搅拌棒并在氮气气氛下的经烘干的20mL微波小瓶中加入3-氯-4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪(C3，125mg，0.379mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.13mL，0.95mmol)、Cs2CO3(161mg，0.493mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)和rac-BINAP(51mg，0.075mmol)。使用抽真空/再填充循环(1×)用氮气吹扫反应容器。加入甲苯(8mL)，并将反应混合物通过氩气鼓泡进一步脱气5-10min。然后将反应混合物加热至100℃持续3小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，以给出粗残余物。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，然后将其用第二柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到呈无定形白色固体的(S)-4-乙基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(C4-化合物5，95mg，56％)。ESI MS(M+H)433；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.98(m,2H),7.92-7.90(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.26(t,J＝1.0Hz,1H),7.11(t,J＝9.0Hz,2H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),5.46(m,1H),4.05(s,3H),2.85(q,J＝7.5Hz,2H),2.18(d,J＝0.5Hz,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:90-98℃；[α]20 D-98.2°(c 0.14,MeOH)。
4-乙基-3-氨基哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合4-乙基-3-氨基哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序C合成并表征如下：
实例7
(S)-4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000621
ESI MS(M+H)415；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.98(m,2H),7.92-7.90(m,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.26(s,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),5.52(sym m,1H),4.05(s,3H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.16(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:86-94℃；[α]20 D-58.9°(c 0.13,MeOH)。
实例8
4-乙基-N-(4-氟苄基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000631
ESI MS(M+H)419；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02-8.00(m,2H),7.93-7.92(m,2H),7.41(q,J＝3.0,5.5Hz,2H),7.32(t,J＝6.0Hz,1H),7.27(t,J＝1.0Hz,1H)7.13(t,J＝9.0Hz,2H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(s,3H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:86-99℃。
实例9
(R)-4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000632
ESI MS(M+H)415；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.98(m,2H),7.92-7.90(m,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.30-7.26(m,3H),7.18(t,J＝6.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),5.52(sym m,1H),4.05(s,3H),2.68(q,J＝7.8Hz,2H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:88-87℃；[α]20 D+91.0°(c0.16,MeOH)。
实例10
(R)-4-乙基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000633
ESI MS(M+H)433；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.98(m,2H),7.93-7.90(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),7.12(t,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),5.50(sym m,1H),4.05(s,3H),2.67(q,J＝7.8Hz,2H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:93-104℃；[α]20 D+109.0°(c 0.10,MeOH)。
实例11(D4-化合物11)
通用程序D：4-异丙基-3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的4-异丙基-3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案8中所述提供。
方案8
Figure BDA0001336922670000641
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(D4-化合物11)的制备可如下所述提供：
步骤1和2. 4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-醇(D2).向装有磁力搅拌的50mL圆底烧瓶中加入3-甲基-2-氧代丁酸(554mg，4.77mmol)和甲醇(2.0mL)。向0℃的反应混合物中加入氢氧化钾[在水中20％(w/w)]至pH＝8(3.0mL)。然后加入1-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙酮(A7，1.001g，4.32mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，然后加入固体氢氧化钾(48mg，0.86mmol)，并且使反应加温至室温过夜。将反应混合物使用23℃水浴中真空浓缩至接近干燥并再溶解于水(20mL)中。将水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并且将合并的有机物真空浓缩，以获得呈粗黄色固体的568mg(57％回收率)的A7。将含有D1的水相(通过LCMS确认)用于下一步骤。用乙酸(2.0mL)将水相调节至pH＝5。一次性加入一水合肼(0.32mL，6.5mmol；基于所使用的3-甲基-2-氧代丁酸的总量)并将反应混合物加热至100℃过夜。形成白色沉淀，并将反应混合物冷却至室温。通过真空过滤收集沉淀物，并且用水(50mL)洗涤，以得到呈灰白色固体的4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-醇(D2)。用饱和NaHCO3水溶液将水性滤液调节至pH＝7，以给出呈黄色固体的第二批(D2)，将其通过真空过滤收集。将两种固体在烘箱中在58℃下干燥4h并合并，以给出呈浅黄色固体的(D2，451mg，32％)：ESI MS(M+H)326；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.2(s,1H),8.08(d,J＝1.0Hz,1H),7.97-7.95(m,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝1.5Hz,1H),4.06(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H)。
步骤3. 3-氯-4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪(D3).向装有磁力搅拌棒和冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-醇(D2，451mg，1.39mmol)和1,2-二氯乙烷(4.0mL)。一次性向烧瓶中加入三氯氧磷(V)(0.4mL，2mmol)。然后将反应混合物加热至回流持续5h(通过LCMS监测)。将反应混合物冷却至室温，并且倒入冰/水(50mL)和二氯甲烷(50mL)的1:1混合物中。用固体NaHCO3将pH调节至pH＝8并搅拌1h。分离水相并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到呈白色固体的3-氯-4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1H-基)吡啶-2-基)哒嗪(D3，401mg，84％)：ESI MS(M+H)344；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.07(m,2H),7.36(s,1H),4.12(s,3H),3.31-3.24(m,1H),2.18(s,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H)。
步骤4.(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(D4-化合物11).向装有磁力搅拌棒并在氮气气氛下的经烘干的20mL微波小瓶中加入3-氯-4-乙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪(D3，125mg，0.364mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.12mL，0.91mmol)、Cs2CO3(154mg，0.473mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)和rac-BINAP(51mg，0.075mmol)。使用抽真空/再填充循环(1×)用氮气吹扫反应容器。加入甲苯(8mL)，并将反应混合物通过氩气鼓泡进一步脱气5-10min。然后将反应混合物加热至100℃过夜。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，以给出粗残余物。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以给出灰白色固体。将固体溶于二氯甲烷(20mL)中，并且用0.5M HCl萃取。将水相用二氯甲烷(20mL)洗涤，并且然后用固体NaHCO3调节至pH＝8。将水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以给出呈无定形白色固体的(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(D4-化合物11，78mg，48％)。ESI MS(M+H)447；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(q,J＝3.0,6.0Hz,2H),7.26(s,1H),7.12(t,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),5.52(symm,1H),4.05(s,3H),3.26-3.21(m,1H),2.16(d,J＝0.5Hz,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.27(dd,J＝6.5,9.0Hz,6H)；mp范围:99-111℃；[α]20 D-84.8°(c 0.16,MeOH)。
4-异丙基-3-氨基哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合4-异丙基-3-氨基哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序D合成并表征如下：
实例13
N-(4-氟苄基)-4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000651
ESI MS(M+H)433；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.94-7.92(m,2H),7.42-7.39(m,3H),7.27(t,J＝1.0Hz,1H)7.13(t,J＝9.0Hz,2H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(s,3H),3.10-3.04(m,1H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.26(d,J＝6.5Hz,6H)；mp:245-246℃。
实例14
(S)-4-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺.
Figure BDA0001336922670000661
ESI MS(M+H)429；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.91(m,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.26(s,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),5.54(sym m,1H),4.05(s,3H),3.28-3.22(m,1H),2.16(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.27(dd,J＝6.5,9.0Hz,6H)；mp范围:83-94℃；[α]20 D-87.2°(c 0.18,MeOH)。
实例15(E3-化合物15)
通用程序E：4,5-二甲基-3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的4,5-二甲基-3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案9中所述提供。
方案9
Figure BDA0001336922670000662
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(E3-化合物15)的制备可以如下所述提供。
步骤1. 2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(E1).向1,4-二噁烷(25mL)中的6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(A5，2.0g，7.5mmol)和双频哪醇二硼(2.3g，9.0mmol)的溶液中加入KOAc(1.8g，18mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(310mg，0.37mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，并在85℃下搅拌4.75h。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩，以给出2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(E1，2.5g，粗品)，呈直接用于下一步骤的深棕色残余物：ESI MS(M+H)234(硼酸质量)。
步骤2. 3-氯-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基哒嗪(E2).向2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(E1，2.4g，7.5mmol)和3,6-二氯-4,5-二甲基哒嗪(1.6g，9.0mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的溶液中加入1M Na2CO3水溶液(13mL)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(610mg，0.75mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟并在85℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷(125mL)稀释并过滤以除去固体。将有机层用水(25mL)洗涤，并且然后水层用二氯甲烷(35mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，倾析并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，5-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，以得到呈灰白色固体的3-氯-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基哒嗪(E2，1.3g，53％)：ESI MS(M+H)330；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),4.05(s,3H),2.55(s,3H),2.54(s,3H),2.26(d,J＝1.2Hz,3H)。
步骤3.(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(E3).将烘干的20mL微波小瓶中的甲苯(8mL)用氮气吹扫。在连续氮气鼓泡和磁力搅拌下向其中加入Pd(OAc)2(8.5mg，0.038mmol)和rac-BINAP(35mg，0.057mmol)。几分钟后，加入Cs2CO3(160mg，0.49mmol)、3-氯-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基哒嗪(E2，125mg，0.379mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(67μL，0.49mmol)。将反应容器加盖，并且然后将反应混合物加热至110℃持续4.75h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)稀释并通过滤纸过滤。滤液用另外的乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(80mL)洗涤，并且然后用0.5N HCl(80mL)萃取。将酸性水层用固体碳酸氢钠碱化至pH＝8，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，倾析并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/甲醇)纯化，将其然后用第二柱(5-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。将该材料冻干(乙腈/水)，以得到呈无定形白色固体的(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(E3，37mg，23％)。ESI MS(M+H)433；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.91(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.28(t,J＝1.2Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),6.60(d,J＝7.8Hz,1H),5.45(sym m,1H),3.92(s,3H),2.34(s,3H),2.21(s,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H)；mp范围:85-95℃；[α]20 D-251.6°(c 0.11,MeOH)。
4,5-二甲基-3-氨基哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合4,5-二甲基-3-氨基哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序E合成并表征如下：
实例17
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000681
ESI MS(M+H)415；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.90(m,2H),7.47-7.42(m,3H),7.31-7.27(m,3H),7.19-7.16(m,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),5.47(sym m,1H),3.93(s,3H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),2.16(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:77-83℃；[α]20 D-84.0°(c 0.13,MeOH)。
实例18
N-(4-氟苄基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000682
ESI MS(M+H)419；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.92(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.29-7.28(m,1H),7.14-7.10(m,2H),7.06-7.04(m,1H),4.71(d,J＝5.5Hz,2H),3.94(s,3H),2.36(s,3H),2.17(s,6H)；mp范围:72-78℃。
实例19
通用程序F：烷基化的3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的烷基化3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案10中所述提供。
方案10
Figure BDA0001336922670000683
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N,4-二甲基哒嗪-3-胺的制备可以如下所述提供。
步骤1.(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N,4-二甲基哒嗪-3-胺.将(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺(B3-化合物1，220mg，0.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液置于氮气气氛下并且在0℃冰水浴中冷却。向其中加入氢化钠(在矿物油中60％的分散体，25mg，0.63mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。此后，加入碘甲烷(36μL，0.58mmol)，并且移除冰浴。1.25h后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(50mL)，5％LiCl水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，倾析并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，20-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，并在45℃下真空干燥过夜，以得到呈无定形浅黄色固体的(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N,4-二甲基哒嗪-3-胺(化合物19，60mg，26％)。ESI MS(M+H)433；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),8.01-7.98(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.31(s,1H),7.21-7.14(m,2H),5.15(q,J＝6.9Hz,1H),4.09(s,3H),2.73(s,3H),2.47(s,3H),2.18(s,3H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:65-70℃；[α]20 D-175.4°(c 0.12,MeOH)。
烷基化的3-氨基哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合烷基化的3-氨基哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序F合成并表征如下：
实例20
(S)-N-乙基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000691
ESI MS(M+H)447；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.98(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.32(s,1H),7.19-7.15(m,2H),4.92(q,J＝6.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.41-3.36(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:55-60℃；[α]20 D-142.2°(c0.14,MeOH)。
实例21
(S)-N-(1-(4-氟苯基)丙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N,4-二甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000692
ESI MS(M+H)447；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝0.50Hz,1H),8.11(d,J＝8.00Hz,1H),7.99-7.97(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.31-7.30(m,1H),7.17-7.13(m,2H),4.99(t,J＝7.5Hz,1H),4.09(s,3H),2.80(s,3H),2.46(d,J＝0.50Hz,3H),2.17(d,J＝1.0Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:57-64℃；[α]20 D-240.6°(c0.11,MeOH)。
实例22(G3-化合物22)
通用程序G：去甲基-3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的去甲基-3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案11中所述提供。
方案11
Figure BDA0001336922670000701
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺(G3-化合物22)的制备可以如下所述提供：
步骤1.(S)-6-氯-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺(E2).向NMP(1mL)中的3,6-二氯哒嗪(G1，300mg，2.01mmol)和(S)-1-苯基乙胺(0.25mL，2.01mmol)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.64g，0.88mL，4.95mmol)。将混合物搅拌并超声处理直到所有固体溶解，然后在密封的微波小瓶中使用微波辐射在180℃下加热。将反应混合物冷却至室温，并且并使用二氯甲烷转移到圆底烧瓶中。在减压下除去二氯甲烷和一些残留的DIPEA和NMP，并且将所得残余物与从相似规模的另一反应获得的粗材料组合。将合并的混合物湿装载(二氯甲烷)至硅胶上。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈浅粉色固体的G2(234mg，24％)：ESI MS(M+H)234；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.20(m,5H),7.08(d,J＝9.3Hz,1H),6.45(d,J＝9.3Hz,1H),5.30(m,1H),4.82(sym m,1H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤2.(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺(G3-化合物22).将2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(E1，394mg，1.25mmol)和G2(234mg，1.00mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(7mL)中的悬浮液用氮气吹扫5min。向所得混合物中加入1M的Na2CO3水溶液(1.75mL)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(82mg，0.10mmol)。将混合物用氮气吹扫5min，并在85℃下搅拌7h。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷(125mL)稀释。将有机层用水(25mL)洗涤，并且然后水层用二氯甲烷(35mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，以得到呈灰白色固体的G3-化合物22(87mg，22％)：ESI MS(M+H)387；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝9.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.91(m,2H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,2H),7.34-7.31(m,2H),7.27-7.26(m,1H),7.23-7.19(m,1H),6.99(d,J＝9.5Hz,1H),4.24(sym m,1H),4.03(s,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:107-115℃；[α]20 D-114.5°(c 0.12,MeOH)。
实例23(H2-化合物23)
通用程序H：去甲基3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的去甲基3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案12中所述提供。
方案12
Figure BDA0001336922670000711
N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(H1-化合物23)的制备可如下所述提供：
步骤1. 6-氯-N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)哒嗪-3-胺(H1).向3,6-二氯哒嗪(G1，196mg，1.32mmol)和2-(4-氟苯基)丙-2-胺盐酸盐(250mg，1.32mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.58mL，3.3mmol)。将混合物超声处理直到所有固体溶解并且然后在密封的微波小瓶中使用微波辐射在200℃加热2h。将反应混合物冷却至室温并使用二氯甲烷转移到圆底烧瓶中。在减压下除去二氯甲烷和一些残余的DIPEA和NMP，并且将所得残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈黄褐色固体的H1(23mg，7％)，将其不经另外纯化进入下一步骤：ESI MS(M+H)266。
步骤2.N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(H2-化合物23).将2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(E1，47mg，0.15mmol)、H1(47mg，0.18mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(16mg，0.02mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(0.5mL)中的悬浮液用氮气鼓泡10min。向所得混合物中加入1M的Na2CO3水溶液(0.33mL)。将混合物用氩气鼓泡30min并在90℃下搅拌2.5h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，然后用第二柱(二氧化硅，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到呈白色固体的H2-化合物23(3.0mg，4％)：ESI MS(M+H)419；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝9.5Hz,1H),7.94-7.89(m,3H),7.57(s,1H),7.44-7.42(m,2H),7.26(s,1H),7.09(t,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),4.02(s,3H),2.15(d,J＝1.0Hz,3H),1.73(s,6H)；mp范围:89-101℃。
实例24A(I1-化合物24A)
6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺
6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺的制备可以如13A中所述提供：
方案13A
Figure BDA0001336922670000721
步骤1. 6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺.向2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(E1，5500mg，1.59mmol)和6-氯代哒嗪-3-胺(206mg，1.59mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4.0mL)中的溶液中加入1M的Na2CO3水溶液(2.7mL)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(130mg，0.159mmol)。将混合物用氮气鼓泡10min，并在85℃下搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷(40mL)稀释。将有机层用水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，倾析并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，以得到呈灰色固体的I1(127mg，28％)：ESIMS(M+H)283；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝9.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.94-7.92(m,2H),7.27(s,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(s,2H),4.05(s,3H),2.17(d,J＝0.5Hz,3H)；mp:>250℃。
实例24(I2-化合物24)
通用程序I：去甲基3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的去甲基3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案13B中所述提供。
方案13B
Figure BDA0001336922670000731
4-氟-N-(6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺(I2-化合物24)可以如以下描述的提供：
步骤1. 4-氟-N-(6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺(I2-化合物24).将I1(105mg，0.372mmol)在吡啶(5mL)中的悬浮液用热枪加热，直到所有的材料溶解。冷却至室温后，加入4-氟苯甲酰氯(48μl，0.41mmol)。10分钟后，形成沉淀并且将悬浮液在室温下搅拌。2小时后，加入另外的4-氟苯甲酰氯(96μl，0.82mmol)，并且用热枪加热悬浮液，直至达到缓慢的回流。将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且通过真空过滤收集固体。将所得固体在热的吡啶(3mL)中研磨，在仍然加温的同时通过真空过滤收集，并且并用二氯甲烷冲洗。将固体在50℃下真空干燥，以得到呈白色固体的I2(62mg，41％)：ESI MS(M+H)405；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),9.39(s,1H),8.65(d,J＝9.5Hz,1H),8.59(d,J＝9.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),7.85(s,1H),7.43-7.38(m,2H),4.14(s,3H),2.37(s,3H)；mp:>250℃。
4-甲氧基-3-氨基哒嗪类似物制备(以与程序H中所述类似的方式合成)：
实例25
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000732
ESI MS(M+H)435；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.19-7.10(m,2H),6.84(s,1H),4.66(sym m,1H),3.95(s,3H),3.74(s,3H),2.15(d,J＝0.9Hz,3H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:192-195℃；[α]20 D-132.9°(c 0.15,MeOH)。
去甲基3-氨基哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合去甲基-3-氨基哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序G、H、和I中的任一个合成并表征如下：
实例26
N-(4-氟苄基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000741
ESI MS(M+H)391；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝9.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.28(s,1H),7.20-7.14(m,2H),7.01(d,J＝9.3Hz,1H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),4.04(s,3H),2.16(s,3H)；mp:170-172℃。
5-甲基-3-氨基哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合5-甲基-3-氨基哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序H合成并表征如下：
实例27
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000742
ESI MS(M+H)419；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.94(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.28-7.27(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.74(d,J＝1.0Hz,1H),5.22(sym m,1H),3.95(s,3H),2.47(s,3H),2.16(d,J＝0.5Hz,3H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:93-102℃；[α]20 D-118.6°(c 0.14,MeOH)。
实例28
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺：
Figure BDA0001336922670000743
ESI MS(M+H)401；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.91(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.28-7.27(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.74(s,1H),5.21(sym m,1H),3.95(s,3H),2.47(s,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)；mp:140-143℃；[α]20 D-102.0°(c 0.10,MeOH)。
实例29(J5-化合物29)
通用程序J：4,5-稠合环戊基-3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的4,5-稠合环戊基-3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案14中所述提供。
方案14
Figure BDA0001336922670000751
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺(J5-化合物29)的制备可如下所述提供：
步骤1. 6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1,4-二醇(J2).向装有冷凝器和磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入1-环戊烯-1,2-二羧酸酐(J1，1.00g，7.24mmol)、NaOAc(712mg，8.68mmol)、H2O(18mL)和AcOH(9.50mL，167mmol)。向反应混合物中一次性加入一水合肼(0.42mL，8.7mmol)，并且将混合物回流加热20h。此后，将反应混合物冷却至环境温度，通过中等烧结漏斗过滤，并且固体用H2O(2×20mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在58℃下干燥5h以获得呈黄褐色固体的J2(827mg，75％)，其无需另外纯化进入下一步骤：ESI MS(M+H)153。
步骤2. 1,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪(J3).向装有冷凝器、磁力搅拌棒并在氮气气氛下的50mL圆底烧瓶加入J2(701mg，4.61mmol)和三氯氧磷(4.3mL，46mmol)。然后将反应混合物加热至80℃持续3h。此后，将反应混合物冷却至环境温度。然后将反应混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中。将溶液调节至pH＝8并搅拌1h。此后，使相进行分配并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到呈浅金色固体的J3(318mg，37％)：ESI MS(M+H)189。
步骤3. 1-氯-4-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪(J4).向装有磁力搅拌棒并在氮气气氛下的经烘干的20mL微波小瓶中加入2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(C1，600mg，1.90mmol)、J3(300mg，1.58mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(155mg，0.158mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(8.0mL)。向溶液中加入1.0M Na2CO3水溶液(5.1mL)。将反应混合物用氩气吹扫1h，并加热至90℃持续5h。此后，将反应混合物冷却至环境温度，用二氯甲烷(20mL)稀释，并通过
Figure BDA0001336922670000761
垫过滤。收集滤液，真空浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，然后用另一个柱(二氧化硅，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到呈黄褐色固体的J4(125mg，23％)：ESI MS(M+H)342。
步骤4.(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺(J5-化合物29).向装有磁力搅拌棒并在氮气气氛下的经烘干的20mL微波小瓶中加入J4(125mg，0.379mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.12mL，0.91mmol)、Cs2CO3(155mg，0.476mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)和rac-BINAP(45mg，0.073mmol)。使用抽真空/再填充循环(1×)用氮气吹扫反应容器。加入甲苯(8mL)，并将反应混合物通过氩气吹扫进一步脱气5-10min。然后将反应混合物加热至100℃持续18小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，以给出粗残余物。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化。将所得残余物重新溶于二氯甲烷(20mL)中，用0.5M HCl(20mL)萃取，并使用NaHCO3将水层调节至pH≥8。将浑浊溶液用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得固体在MeCN/H2O中冻干，以得到呈无定形白色固体的J5-化合物29(46mg，28％)。ESI MS(M+H)445；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.89(m,3H),7.49-7.44(m,2H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.12(t,J＝9.0Hz,2H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),5.49(sym m,1H),3.99(s,3H),3.44-3.39(m,2H),2.88-2.84(m,2H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H),2.12-2.07(m,2H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H)；mp范围:111-122℃；[α]20 D-126.0°(c 0.10,MeOH)。
4,5-稠合环戊基-3-氨基哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合4,5-稠合环戊基-3-氨基哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序J合成并如下表征：
实例31(K2-化合物31)
通用程序K：4-甲基-3-氨基哒嗪类似物的制备.本文披露的4-甲基-3-氨基哒嗪化合物的制备可如方案15中所述提供。
方案15
Figure BDA0001336922670000762
(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺(K1-化合物31)的制备可以如下所述提供。
步骤1.(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺(K2-化合物31).向装有磁力搅拌棒并在氮气气氛下的经烘干的20mL微波小瓶中装入3-氯-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪(K1，125mg，0.396mmol)、(S)-1-(4-氯苯基)乙胺(0.14mL，0.99mmol)、Cs2CO3(168mg，0.515mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)和rac-BINAP(50mg，0.075mmol)。使用抽真空/再填充循环(1×)用氮气吹扫反应容器。加入甲苯(8mL)，并将反应混合物通过氩气鼓泡进一步脱气5-10min。然后将反应混合物加热至100℃过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，以给出粗残余物。残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以给出黄色残余物。将残余物重新进行快速柱色谱法(二氧化硅，0-10％甲醇/二氯甲烷)，以得到呈无定形白色粉末的K2(63mg，36％)。ESI MS(M+H)435；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(s,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.46(sym m,1H),4.05(s,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:103-114℃。
4-甲基-3-氨基哒嗪类似物。将本文披露的在环C处结合4-甲基-3-氨基哒嗪的化合物及其类似物根据通用程序K合成并表征如下：
实例33
(S)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000771
ESI MS(M+H)435；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝1.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.24(m,2H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),5.46(sym m,1H),4.05(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:110-117℃。
实例34
(S)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000772
ESI MS(M+H)419；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(dt,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.11(dt,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),5.72(sym m,1H),4.05(s,3H),2.36(s,3H),2.16(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:107-113℃。
实例35
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000781
ESI MS(M+H)401；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝0.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.0Hz,2H),7.33-7.28(m,2H),7.28(s,1H),7.22-7.16(m,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(sym m,1H),4.05(s,3H),2.31(d,J＝0.5Hz,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:76-86℃。
实例36
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000782
ESI MS(M+H)431；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(s,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),5.46(sym m,1H),4.05(s,3H),3.70(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:102-108℃。
实例37
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000783
ESI MS(M+H)469；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H)7.66(s,4H),7.26(s,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.52(sym m,1H),4.05(s,3H),2.33(s,3H),2.15(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:119-134℃。
实例38
(S)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000791
ESI MS(M+H)419；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝0.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.29-7.25(m,3H),7.03-6.99(m,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.50(sym m,1H),4.06(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:112-120℃。
实例39
(S)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000792
ESI MS(M+H)437；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.40-7.26(m,3H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),5.46(sym m,1H),4.05(s,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:109-121℃。
实例40
(S)-N-(1-(4-氟苯基)丙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000793
ESI MS(M+H)433；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.98(m,2H),7.92-7.89(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.26(s,1H),7.12(t,J＝9.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(symm,1H),4.05(s,3H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:102-109℃；[α]20 D-151.2°(c 0.11,MeOH)。
实例41
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000801
ESI MS(M+H)431；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.89(m,4H),7.23-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),5.78(symm,1H),4.05(s,3H),3.88(s,3H),2.34(s,3H),2.15(s,3H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:114-120℃；[α]20 D-19.5°(c 0.11,MeOH)。
实例42
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(对甲苯基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000802
ESI MS(M+H)415；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.87(m,4H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝0.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),5.46(sym m,1H),4.05(s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:84-92℃；[α]20 D-112.5°(c 0.21,甲醇)。
实例43
(S)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000803
ESI MS(M+H)537；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,2H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.99-7.89(m,4H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),5.62(sym m,1H),4.05(s,3H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H)；mp范围:122-130℃；[α]20 D-87.9°(c 0.13,MeOH)。
实例44
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000811
ESI MS(M+H)431；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.98(m,2H),7.92-7.90(m,2H),7.26(s,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.00(s,1H),6.77-6.75(m,2H),5.47(symm,1H),4.05(s,3H),3.73(s.3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:90-102℃；[α]20 D-151.2°(c 0.15,MeOH)。
实例45
(S)-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000812
ESI MS(M+H)437；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.26(t,J＝1.0Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.00(td,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),5.66(sym m,1H),4.05(s,3H),2.33(s,3H),2.16(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:119-136℃；[α]20 D-62.5°(c 0.12,MeOH)。
实例46
(S)-N-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000813
ESI MS(M+H)437；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝0.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.23-7.13(m,2H),7.05(m,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),5.46(sym m,1H),4.06(s,3H),2.33(d,J＝0.6Hz,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H)；mp范围:80-90℃；[α]20 D-81.4°(c0.09,甲醇)。
实例47
(S)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000821
ESI MS(M+H)449；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.98(m,2H),7.93-7.90(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),5.49(symm,1H),4.05(s,3H),3.84(s,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:105-111℃；[α]20 D-59.1°(c 0.13,MeOH)。
实例48
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000822
ESI MS(M+H)415；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.97(m,2H),7.92-7.90(m,2H),7.26-7.22 3H),7.20-7.16(m,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(sym m,1H),4.05(s,3H),2.31(d,J＝0.5Hz,3H),2.29(s,3H),2.16(d,J＝0.5Hz,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:100-106℃；[α]20 D-84.0°(c 0.12,MeOH)。
实例49
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000823
ESI MS(M+H)469；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.81(s,1H),7.76(t,J＝1.5Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.26(d,J＝1.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.55(sym m,1H),4.05(s,3H),2.33(d,J＝0.5Hz,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:106-116℃；[α]20 D-19.5°(c 0.12,MeOH)。
实例50
N-(4-氟苯乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000831
ESI MS(M+H)419；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.17-7.10(m,2H),6.74(m,1H),4.07(s,3H),3.78-3.69(symmetrical m,2H),3.00-2.93(symmetrical m,2H),2.17(d,J＝0.9Hz,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H)；mp:204-206℃。
实例51
(S)-N-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000832
ESI MS(M+H)433；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01-8.00(m,2H),7.97-7.89(m,2H),7.36-7.25(m,3H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),5.44(sym m,1H),4.05(s,3H),2.30(d,J＝0.9Hz,3H),2.21(d,J＝1.5Hz,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:106-119℃；[α]20 D-95.3°(c 0.14,MeOH)。
实例52
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000833
ESI MS(M+H)455；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.38(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.27(s,1H),6.84-6.82(m,1H),5.43(sym m,1H),4.06(s,3H),2.33(s,3H),2.16(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:118-126℃；[α]20 D-92.2°(c 0.12,MeOH)。
实例53
(S)-N-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000841
ESI MS(M+H)487；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.90(m,2H),7.87-7.85(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.26(s,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),5.30(sym m,1H),4.06(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:55-60℃；[α]20 D-65.9°(c 0.12,MeOH)。
实例54
(+/-)-N-(1-(4-氟苯基)丙-2-基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000842
ESI MS(M+H)433；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.0Hz,1H),7.94-7.92(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.27-7.26(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.59(sym m,1H),4.06(s,3H),3.06-3.02(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.18(d,J＝1.0Hz,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:85-93℃。
实例55
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(邻甲苯基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000843
ESI MS(M+H)415；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.97(m,2H),7.92-7.89(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.14-7.06(m,3H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),5.62(symm,1H),4.05(s,3H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:111-120℃；[α]20 D-37.0°(c 0.10,MeOH)。
实例56
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000851
ESI MS(M+H)469；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝1.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.87(m,3H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(s,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),5.77(sym m,1H),4.05(s,3H),2.35(s,3H),2.15(d,J＝1.0Hz,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:133-146℃；[α]20 D-2.2°(c0.14,MeOH)。
实例57
(S)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000852
ESI MS(M+H)447；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.98(m,2H),7.92-7.89(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),7.12(t,J＝9.0Hz,2H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.02(t,J＝9.6Hz,1H),4.04(s,3H),2.29-2.26(m,4H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H)；mp范围:106-119℃；[α]20 D-203.4°(c 0.13,MeOH)。
实例58
(S)-N-(1-环己基乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000853
ESI MS(M+H)407；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝1.0Hz,1H),7.94-7.92(m,2H),7.27(s,1H),6.05(d,J＝8.5Hz,1H),4.37-4.27(m,1H),4.06(s,3H),2.21(s,3H),2.17(s,3H),1.83-1.80(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.23-1.09(m,6H),1.05-0.96(m,2H)；mp范围:88-100℃；[α]20 D-1.5°(c 0.14,MeOH)。
实例59
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000861
ESI MS(M+H)402；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(dd,J＝5.0,1.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.89(m,2H),7.42(d,J＝6.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),5.44(sym m,1H),4.06(s,3H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),1.58(d,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:122-135℃；[α]20 D+77.0°(c 0.11,MeOH)。
实例60
N-(1-(4-氟苯基)环丙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000862
ESI MS(M+H)431；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.91(m,4H),7.50(s,1H),7.28-7.24(m,3H),7.06(t,J＝9.0Hz,2H),4.05(s,3H),2.27(s,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.34-1.29(m,4H)；mp范围:190-202℃。
实例61
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000863
ESI MS(M+H)367；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.27(s,1H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.06(s,3H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),0.95-0.92(m,6H)；mp范围:79-86℃；[α]20 D+29.7°(c 0.11,MeOH)。
实例62
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000864
ESI MS(M+H)369；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.27(s,1H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.07(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.37-3.30(m,1H),3.29(s,3H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)；mp范围:61-70℃；[α]20 D-30.7°(c 0.08,MeOH)。
实例63
(S)-N-(仲-丁基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000871
ESI MS(M+H)353；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.92(m,4H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),6.12(d,J＝8.1Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.06(s,3H),2.20(d,J＝0.6Hz,3H),2.17(d,J＝0.9Hz,3H),1.75-1.62(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:76-92℃；[α]20 D+28.8°(c 0.14,MeOH)。
实例64
(S)-2-((6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)丙-1-醇
Figure BDA0001336922670000872
ESI MS(M+H)355；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.92(m,4H),7.28(s,1H),6.03(d,J＝7.2Hz,1H),4.78(br s,1H),4.44-4.36(m,1H),4.06(s,3H),3.62-3.57(m,1H),3.45-3.40(m,1H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H)；mp范围:245-254℃；[α]20 D-3.7°(c 0.11,MeOH)。
实例65
N-异丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000873
ESI MS(M+H)339；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.92(m,4H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),6.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),4.06(s,3H),2.20(d,J＝0.6Hz,3H),2.17(d,J＝0.9Hz,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,6H)；mp:228-229℃。
实例66
(R)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000881
ESI MS(M+H)367；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.93-7.92(m,2H),7.27(s,1H),6.04(d,J＝8.5Hz,1H),4.30-4.25(m,1H),4.06(s,3H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),0.95-0.92(m,6H)；mp范围:75-80℃；[α]20 D-38.1°(c 0.11,MeOH)。
实例67
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000882
ESI MS(M+H)402；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.53(m,1H),8.05(d,J＝1.0Hz,1H),8.00-7.90(m,3H),7.75-7.69(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.28-7.21(m,2H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),5.49(sym m,1H),4.06(s,3H),2.34(s,3H),2.16(d,J＝0.60Hz,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H)；mp范围:82-88℃；[α]20 D-51.0°(c 0.10,MeOH)。
实例68
(R)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-苯基乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000883
ESI MS(M+H)401；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.89(m,4H),7.46-7.32(m,2H),7.30-7.26(m,3H),7.21-7.16(m,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.49(sym m,1H),4.05(s,3H),2.31(d,J＝0.6Hz,3H),2.16(d,J＝0.6Hz,3H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:91-102℃；[α]20 D+102.5°(c 0.14,MeOH)。
实例69
(S)-N-(1-(4-氟-2-甲基苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000891
ESI MS(M+H)433；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.89(m,4H),7.48(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.01-6.90(m,2H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),5.46(m,1H),4.05(s,3H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H)；mp范围:84-96℃；[α]20 D-20.8°(c 0.17,甲醇)。
实例70
N-环丙基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000892
ESI MS(M+H)337；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.00-7.94(m,3H),7.28(s,1H),6.76(d,J＝3.0Hz,1H),4.06(s,3H),2.97-2.90(m,1H),2.17(d,J＝0.6Hz,6H),0.80-0.74(m,2H),0.60-0.55(m,2H)；mp范围:97-118℃。
实例71
(R)-2-(4-氟苯基)-2-((6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)乙醇
Figure BDA0001336922670000893
ESI MS(M+H)435；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.27(s,1H),7.12(t,J＝9.0Hz,2H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),5.38(q,J＝7.2Hz,1H),5.03(t,J＝6.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.84-3.67(m,2H),2.33(d,J＝0.6Hz,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H)；mp范围:130-146℃；[α]20 D-62.7°(c0.13,MeOH)。
实例72
(+/-)-反式-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(2-苯基环丙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000894
ESI MS(M+H)413；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.02(m,2H),7.94-7.92(m,2H),7.32-7.27(m,3H),7.22-7.17(m,3H),6.95(d,J＝3.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.21-3.17(m,1H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),2.07-2.03(m,1H),1.45-1.42(m,1H),1.30-1.26(m,1H)；mp:99-102℃。
实例73
N-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000901
ESI MS(M+H)433；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.12-7.08(m,2H),6.60-6.58(m,1H),4.06(s,3H),3.56-3.52(m,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),2.00-1.93(m,2H)；mp:204-206℃。
实例74
(+/-)-N-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000902
ESI MS(M+H)442；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.70-7.68(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),5.74(sym m,1H),4.07(s,3H),2.33(s,3H),2.16(s,3H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:126-133℃。
实例75
(S)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000903
ESI MS(M+H)455；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.97(m,2H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(t,J＝1.2Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.75(d,J＝6.9Hz,1H),5.66(sym m,1H),4.05(s,3H),2.27(d,J＝0.6Hz,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)；mp范围:82-92℃；[α]20 D-154.5°(c 0.18,甲醇)。
实例76
(S)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000911
ESI MS(M+H)381；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.92(m,4H),7.28(s,1H),5.67(d,J＝9.3Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.06(s,3H),2.24(d,J＝0.6Hz,3H),2.17(d,J＝0.9Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(s,9H)；mp范围:268-283℃；[α]20 D+55.4°(c 0.11,MeOH)。
实例77
(S)-4-(1-((6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)乙基)苄腈
Figure BDA0001336922670000912
ESI MS(M+H)426；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-7.76(m,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),5.49(sym m,1H),4.05(s,3H),2.34(d,J＝0.9Hz,3H),2.15(d,J＝0.9Hz,3H),1.58(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:102-110℃；[α]20 D-145.3°(c 0.26,甲醇)。
实例78
N-环戊基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000913
ESI MS(M+H)365；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.21(s,1H),6.26(d,J＝6.6Hz,1H),4.57-4.45(m,1H),4.06(s,3H),2.21(s,3H),2.17(d,J＝0.9Hz,3H),2.09-2.01(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.65-1.56(m,4H)；mp范围:97-109℃。
实例79
(S)-N-(1-(4-氟苯基)丁基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000921
ESI MS(M+H)447；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.97(m,2H),7.93-7.90(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.26(s,1H),7.14-7.09(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.39-5.34(m,1H),4.05(s,3H),2.36(s,3H),2.16(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.35-1.29(m,1H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:99-106℃；[α]20 D-134.6°(c0.11,MeOH)。
实例80
(S)-2-(4-氟苯基)-2-((6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)乙醇
Figure BDA0001336922670000922
ESI MS(M+H)435；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.27(s,1H),7.12(t,J＝9.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),5.38(q,J＝7.2Hz,1H),5.02(t,J＝6.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.84-3.67(m,2H),2.33(d,J＝0.6Hz,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H)；mp范围:129-142℃；[α]20 D+58.2°(c0.10,MeOH)。
实例81
N-环己基-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000923
ESI MS(M+H)379；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.27(t,J＝0.9Hz,1H),6.15(d,J＝6.6Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),4.05(s,3H),2.19(d,J＝0.6Hz,3H),2.16(d,J＝0.6Hz,3H),2.06-1.95(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.70-1.62(m,1H),1.43-1.29(m,4H),1.23-1.16(m,1H)；mp范围:120-129℃。
实例82
(S)-N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000931
ESI MS(M+H)487；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝0.9Hz,1H),8.00-7.86(m,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.52(dt,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),6.91(d,J＝6.9Hz,1H),5.72(sym m,1H),4.05(s,3H),2.35(d,J＝0.6Hz,3H),2.15(d,J＝0.6Hz,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:86-98℃；[α]20 D-33.1°(c 0.32,甲醇).
实例83
N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000932
ESI MS(M+H)449；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.02(m,2H),7.95-7.92(m,2H),7.40-7.28(m,3H),7.11-7.07(m,1H),7.01(d,J＝3.3Hz,1H),4.06(s,3H),3.18-3.12(m,1H),2.21(d,J＝0.6Hz,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H),2.08-2.01(m,1H),1.51-1.44(m,1H),1.36-1.29(m,1H)；mp范围:95-106℃；[α]20 D-56.3°(c 0.14,MeOH)。
实例84
(S)-4-(1-((6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)丙基)苄腈
Figure BDA0001336922670000933
ESI MS(M+H)440；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.90(m,4H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),4.05(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.90-1.79(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；mp范围:74-81℃；[α]20 D-123.5°(c 0.09,MeOH)。
实例85
N-(4,4-二氟环己基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000941
ESI MS(M+H)415；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.01(m,2H),7.95-7.92(m,2H),7.27(s,1H),6.28(d,J＝6.6Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.06(s,3H),2.21(d,J＝0.9Hz,3H),2.17(d,J＝0.6Hz,3H),2.08-1.90(m,6H),1.76-1.65(m,2H)；mp范围:118-133℃。
实例86
(S)-N-(1-(2-氟苯基)丁基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000942
ESI MS(M+H)447；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.97(m,2H),7.92-7.89(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(symm,1H),4.05(s,3H),2.34(s,3H),2.15(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.40-1.34(m,1H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:87-97℃；[α]20 D-78.0°(c0.12,MeOH)。
实例87
(R)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000943
ESI MS(M+H)449；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.26(s,1H),7.16-7.12(m,2H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),5.62(sym m,1H),4.05(s,3H),3.83-3.79(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.30(s,3H),2.31(d,J＝0.5Hz,3H),2.16(d,J＝0.5Hz,3H)；mp范围:87-95℃；[α]20 D-54.2°(c0.14,MeOH)。
实例88
(S)-N-(1-(2-氟苯基)丙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000951
ESI MS(M+H)433；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.90(m,2H),7.59-7.49(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(sym m,1H),4.05(s,3H),2.34(d,J＝1.0Hz,3H),2.16(s,3H),2.03-1.97(m,1H),1.86-1.81(m,1H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:97-103℃；[α]20 D+106.8°(c 0.11,MeOH)。
实例89
(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000952
ESI MS(M+H)453；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),7.15(dt,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),5.67(sym m,1H),4.05(s,3H),2.36(d,J＝0.9Hz,3H),2.15(d,J＝0.9Hz,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:92-104℃；[α]20 D+63.0°(c0.18,甲醇)。
实例90
(S)-N-(1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000953
ESI MS(M+H)449；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),6.90(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(dt,J＝8.7,2.7Hz,1H),5.70(sym m,1H),4.05(s,3H),3.89(s,3H),2.34(d,J＝0.6Hz,3H),2.16(d,J＝0.9Hz,3H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:86-98℃；[α]20 D-0.48°(c 0.21,甲醇)。
实例91
(S)-N-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000961
ESI MS(M+H)437；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.29-7.23(m,3H),7.14-7.10(m,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.70(sym m,1H),4.05(s,3H),2.34(d,J＝1.0Hz,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.59(d,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:118-125℃；[α]20 D-75.4°(c 0.12,MeOH)。
实例92
(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000962
ESI MS(M+H)420；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.67-7.62(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.27-7.26(m,1H),6.84(d,J＝7.0Hz,1H),5.51(sym m,1H),4.06(s,3H),2.33(d,J＝0.5Hz,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:170-185℃；[α]20 D-50.6°(c 0.14,MeOH)。
实例93
(S)-2-(1-((6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)乙基)苄腈
Figure BDA0001336922670000963
ESI MS(M+H)426；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(m,3H),7.70-7.63(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.36(s,1H),5.83-5.80(m,1H),4.14(s,3H),2.47(s,3H),2.19(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)；mp范围:145-150℃；[α]20 D+9.0°(c 0.10,MeOH)。
实例94
(S)-2-(6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基异吲哚啉-1-亚胺
Figure BDA0001336922670000971
ESI MS(M+H)426；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.31(s,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),8.02-7.95(m,3H),7.68-7.53(m,3H),7.32(s,1H),5.06-5.04(m,1H),4.12(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H)；mp范围:>250℃。
实例95
(S)-2-(1-((6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)丙基)苄腈
Figure BDA0001336922670000972
ESI MS(M+H)440；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.09-8.02(m,4H),7.66-7.62(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.35(s,1H),5.93(m,1H),4.14(s,3H),2.19(s,3H),2.50(s,3H),2.06-1.95(m,1H),1.89-1.81(m,1H),0.58(t,J＝7.5Hz,3H)；mp范围:144-149℃；[α]20 D+7.6°(c 0.13,MeOH)。
实例96
(S)-3-乙基-2-(6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-亚胺
Figure BDA0001336922670000973
ESI MS(M+H)440；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.95(m,3H),7.66-7.63(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.32(d,J＝1.0Hz,1H),5.06(m,1H),4.12(s,3H),2.52(s,3H),2.18(s,3H),2.16-2.09(m,1H),1.94-1.87(m,1H),0.78(t,J＝7.0Hz,3H)；mp范围:>250℃。
实例97
N-(2,4-二甲基戊-3-基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000974
ESI MS(M+H)395；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝1.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),4.34(d,J＝7.0Hz,1H),4.13(s,3H),2.30(d,J＝1.0Hz,3H),2.25(d,J＝1.0Hz,3H),2.08-2.01(m,2H),0.98-0.85(m,12H),N-H not observed.
实例98
6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(戊-3-基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000981
ESI MS(M+H)367；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.91(m,4H),7.27(s,1H),6.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.31-4.19(m,1H),4.05(s,3H),2.21(s,3H),2.16(d,J＝0.6Hz,3H),1.67-1.57(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,6H)；mp范围:74-92℃。
实例99
(顺式/反式)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)环己基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000982
ESI MS(M+H)447；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.02(m,2H),7.95-7.92(m,2H),7.28(t,J＝1.2Hz,1H),5.96(d,J＝5.4Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.06(s,3H),2.43-2.38(m,1H),2.27(d,J＝0.9Hz,3H),2.17(d,J＝0.9Hz,3H),2.10-1.95(m,2H),1.79-1.68(m,6H)；mp范围:118-130℃。
实例100
(S)-N-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000983
ESI MS(M+H)429；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.89(m,4H),7.30-7.26(m,2H),7.00(t,J＝1.2Hz,2H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.73-5.64(m,1H),4.04(s,3H),2.32(s,6H),2.26(s,3H),2.15(s,3H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:128-144℃；[α]20 D+32.5°(c0.12,MeOH)。
实例101
(S)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000991
ESI MS(M+H)487；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝0.9Hz,1H),7.99-7.90(m,3H),7.78(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.02(d,J＝4.2Hz,1H),5.76-5.67(m,1H),4.05(s,3H),2.37(s,3H),2.15(d,J＝0.6Hz,3H),1.60(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:117-129℃；[α]20 D-6.5°(c 0.11,MeOH)。
实例102
(R)-1-(4-氟苯基)-1-((6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0001336922670000992
ESI MS(M+H)463；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.26(t,J＝1.0Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.19(d,J＝8.0Hz,1H),5.25(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,1H),4.05(s,3H),2.34(d,J＝0.5Hz,3H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.32(s,3H),1.02(s,3H)；mp范围:135-146℃；[α]20 D-111.4°(c 0.11,MeOH)。
实例103
(R)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-6-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0001336922670000993
ESI MS(M+H)453；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H),7.42(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.27(t,J＝0.9Hz,1H),7.15(dt,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.98(d,J＝6.9Hz,1H),5.67(sym m,1H),4.05(s,3H),2.36(d,J＝0.9Hz,3H),2.15(d,J＝0.9Hz,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H)；mp范围:98-106℃；[α]20 D-59.3°(c 0.25,甲醇).
实例A
对实例5-102的化合物进行的Aβ42测定的表格结果。测定值为Aβ42IC50(nM)。
表A
Figure BDA0001336922670001001
Figure BDA0001336922670001011
实例B.
化合物1(7天治疗)对小鼠血浆和脑Aβ42水平的影响。在7天治疗后化合物1对小鼠血浆和脑中Aβ42水平的影响如图2A(血浆)和图2B(脑)所描绘的。对于图2A，对于10、25和50mg/kg的剂量，百分比减少分别为76％、91％和96％。对于图2B，对于10、25和50mg/kg的剂量，百分比减少分别为36％、69％和85％。
化合物1(7天治疗)对小鼠血浆和脑Aβ40水平的影响。在7天治疗后化合物1对小鼠血浆和脑中Aβ40水平的影响如图3A(血浆)和图3B(脑)所描绘的。对于图3A，对于10、25和50mg/kg的剂量，百分比减少分别为62％、81％和91％。对于图3B，对于10、25和50mg/kg的剂量，百分比减少分别为46％、69％和82％。
实例C.
大鼠中功效研究化合物1在雄性斯普拉-道来大鼠中的血浆浓度。图4描绘了给予雄性斯普拉-道来大鼠的化合物1的时间过程：静脉注射(1mg/kg)或口服(5mg/kg)。口服生物利用度为60.3％。清除率为89mL/hr/kg。T1/2(静脉注射)为5.9小时。
化合物1(9天治疗)对大鼠血浆和CSF Aβ42水平的影响。在9天治疗后化合物1对大鼠血浆和CSF中Aβ42水平的影响如图5A(血浆)和图5B(CSF)所描绘的。对于图5A，对于5、25和50mg/kg的剂量，血浆水平的降低分别为81％、93％和97％。对于图5B，对于5、25和50mg/kg的剂量，CSF水平的降低分别为43％、73％和86％。
化合物1(9天治疗)对大鼠血浆和CSF Aβ40水平的影响。在9天治疗后化合物1对大鼠血浆和CSF中Aβ40水平的影响如图6A(血浆)和图6B(CSF)所描绘的。对于图6A，对于5、25和50mg/kg的剂量，血浆水平的降低分别为61％、89％和95％。对于图6B，对于5、25和50mg/kg的剂量，CSF水平的降低分别为47％、75％和85％。
实例D.
化合物1不会引起APP-CTF的积累。如图7所示，化合物1以5、25或50mg/kg的给予剂量给予不会引起APP-CTF(C-末端片段)的积累。flAPP和b-肌动蛋白是图中的对照物种。使用1.0％SDS制备的脑提取物在SDS-PAGE上运行，转移到PVDF膜并且免疫印迹使用抗-APP羧基末端抗体进行。
实例E.
化合物1不降低总Aβ肽的水平。如图8所示，化合物1不降低总Aβ肽的水平。该图描绘了百分比溶剂对照(Aβ40/Aβ42/Aβ总)(左轴)和百分比溶剂对照(Aβ38)对化合物1的浓度对数。
实例F.
将过度表达人APP751或H4-APP751细胞的稳定H4人神经胶质瘤细胞用NΔE构建体转染，并且然后用不同浓度的SGSM化合物1(泳道1-6)或DAPT(泳道7-10)处理另外24小时，并且如图9所示。在转染后48小时收获细胞，并应用于蛋白质印迹分析。使用Myc抗体来评估在其N-末端用Myc标记的NΔED和NICD。β-肌动蛋白用作装载对照。化合物1不抑制Notch加工；然而，DAPT(γ-分泌酶抑制剂)或GSI显着抑制了Notch加工。
实例G.
将过度表达人APP751(H4-APP751)细胞的稳定转染的H4人神经胶质瘤细胞用Notch NδED构建体转染，并且然后用运载体、或不同剂量的GSM(40nM、200nM、1000nM和5000nM)处理24小时。在转染后48小时收获细胞，并进行蛋白质印迹分析。Myc抗体用于评估在其N末端用Myc标记的NδED和NICD。在我们研究中的GSM在所有研究浓度下都没有降低NICD水平，而对照化合物，γ-分泌酶抑制剂DAPT，在相同的实验中显着抑制了NOTCH加工。
化合物34、45、46和对照DAPT的这些实验的结果示于图10中。化合物34、45和46不抑制Notch加工；然而，DAPT(γ-分泌酶抑制剂)或GSI显着抑制了Notch加工。

Claims (84)

1.一种具有以下式的化合物：
Figure FDA0002341256990000011
或其药学上可接受的盐，
其中，
L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、取代的或未取代的-C2-6亚烷基-、以及取代的或未取代的-C3-6亚环烷基-；
Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、取代的或未取代的C3-6环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的C4-6杂环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基、以及具有式(Z-1)的基团：
Figure FDA0002341256990000012
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、以及含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
R1和R2独立地是氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、COOR1A、-CONR1AR1B，或者任选地连接在一起形成取代的或未取代的C3-C7环烷基；
R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
或者R3和R4任选地连接在一起而形成取代的或未取代的C3-C7环烷基；
R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-CONR5AR5B、-SR5A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的C1-C8烷基、或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基；
R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；
R1A、R1B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基，或者R1A和R1B、R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起而独立地形成含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
R8选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、以及包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基；并且
z1是0、1、2、3、4、或5的整数；
其中，每个取代的取代基团是被至少一种选自以下的取代基团取代：氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的未取代的2元至8元杂烷基、未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代的3元至7元杂环烷基、未取代的苯基或萘基和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代的5元或6元杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，具有以下式：
Figure FDA0002341256990000021
或其药学上可接受的盐，
其中，
L1是C(O)或C(R1)(R2)；
R1和R2独立地是氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基，或者任选地连接在一起形成取代的或未取代的C3-C7环烷基；
R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-CONR5AR5B、-SR5A、-OCF3、-OCHF2、取代的或未取代的C1-C8烷基、或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基；
R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；
R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、和R5B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基，或者R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起而独立形成含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；并且
z1是0、1、2、3、4、或5的整数；
其中，每个取代的取代基团是被至少一种选自以下的取代基团取代：氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的未取代的2元至8元杂烷基、未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代的3元至7元杂环烷基、未取代的苯基或萘基和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代的5元或6元杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-C2-6亚烷基-、以及-C3-6亚环烷基-，其中该C1-6亚烷基任选地被1、2、或3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、以及二(C1-3烷基)氨基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-C2-6亚烷基-、以及-C3-6亚环烷基-，其中该C1-6亚烷基任选地被1或2个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基以及C1-3烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中L1选自下组，该组由以下各项组成：C(O)、C(R1)(R2)、-亚乙基-、-2-甲基亚乙基-、-亚丙基-、和-亚环丙基-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、CN、OH、C1-6烷基、取代的或未取代的C3-6环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的C4-6杂环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的杂芳基、以及具有式(Z-1)的基团：
Figure FDA0002341256990000041
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的C3-C7环烷基、以及含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基，
其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
7.如权利要求1或3-6中任一项所述的化合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、OH、C1-6烷基、以及具有以下式(Z-1)至(Z-18)的环基：
Figure FDA0002341256990000042
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：具有式(Z-2)、(Z-3)、(Z-4)、以及以下式(Z-19)和(Z-20)的环基：
Figure FDA0002341256990000043
其中式(Z-2)至(Z-20)中的任一个是未取代的或被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
8.如权利要求1或3-6中任一项所述的化合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：卤素、OH、C1-6烷基、以及具有以下式(Z-1)、(Z-2)、(Z-5)以及(Z-6)的环基：
Figure FDA0002341256990000051
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：具有式(Z-2)、以及以下式(Z-3)、(Z-4)和(Z-19)的环基：
Figure FDA0002341256990000052
其中式(Z-2)、(Z-3)、(Z-4)、(Z-5)、(Z-6)、以及(Z-19)中的任一个是未取代的或被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
9.如权利要求1或3-6中任一项所述的化合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：氟、OH、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)苯基、二氟苯基、甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、三氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基、环己基、吡啶基、氟吡啶基、苯并[d]噁唑基、萘基、氟萘基、环丙基、环戊基、羟基苯基、氨基苯基、4-三氟甲基-3-(甲氧基)苯基、4-三氟甲基-3-(氟)苯基、噁唑-2-基、吡唑-5-基、噁唑-5-基、噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噁唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-5-基、异噁唑-3-酮-5-基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-氟-2-甲基苯基、二氟吡啶基、二氟苯基、2-氟-5-甲基苯基、以及3-氯-5-氟苯基；
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：环丙基、环戊基、环己基、4,4,-二氟环己基、4-三氟甲基环己基、2-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚基、3,3-二氟环戊基、3,3-二氟环己基、3-三氟甲基环己基、6-氟-1H-吲哚-3-基、以及6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基。
10.如权利要求1或3-6中任一项所述的化合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：氟、OH、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)苯基、二氟苯基、甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、三氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基、环己基、吡啶基、氟吡啶基、以及苯并[d]噁唑基；
或者L1不存在并且Z选自下组，该组由以下各项组成：环丙基、环戊基、环己基、4,4,-二氟环己基、4-三氟甲基环己基、以及2-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中L1是C(R1)(R2)。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的C1-C8烷基；并且R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、以及CONR1AR1B；
或者R1和R2任选地连接在一起形成取代的或未取代的C3-C7环烷基，
其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；并且R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、氟甲基、3,3,3-三氟乙基、三氟甲基、2-甲基-2-羟基乙基、N,N-二甲基氨基羰基、以及N-吡咯烷基羰基；
或者R1和R2连接在一起形成环丙基环。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是氢或取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或甲基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
18.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
19.如权利要求1所述的化合物，其中R2是未取代的C1-C5烷基。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代的C1-C5烷基，其中所述取代的C1-C5烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-CH2OR2A或-C(CH3)2OR2A；并且R2A是氢或取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
23.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢并且R2附接到具有(S)立体化学的碳上。
24.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2连接在一起形成取代的或未取代的C3环烷基，其中取代的C3环烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
25.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、以及包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基；
或者R3和R4任选地连接在一起形成取代的或未取代的C3-C7环烷基，
其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
26.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、以及甲氧基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、-CN、Cl、F、以及-CF3；
或者R3和R4任选地连接在一起形成环状环，该环状环选自下组，该组由以下各项组成：环戊基以及环己基。
27.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、以及甲氧基；
或者R3和R4任选地连接在一起形成环戊基环。
28.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、卤素、-CN、-CF3、-OR3A、-NR3AR3B、取代的或未取代的C1-C8烷基、或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基，其中R3A和R3B独立地是氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、或取代的或未取代的苯基或萘基，
其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
29.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、以及包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基，
其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
30.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、或取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
31.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
32.如权利要求1所述的化合物，其中R3是取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
33.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、以及甲氧基。
34.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。
35.如权利要求1所述的化合物，其中R3是甲基。
36.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、取代的或未取代的C1-C8烷基、或者包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基，其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
37.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、-CN、Cl、F、以及-CF3。
38.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢、甲基、乙基、异丙基、以及甲氧基。
39.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢或取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
40.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢。
41.如权利要求1所述的化合物，其中R4是取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
42.如权利要求1所述的化合物，其中R4是甲基。
43.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CF3、-CN、-OR5A、-NR5AR5B、以及取代的或未取代的C1-C8烷基；并且R5A和R5B各自独立地是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的苯基或萘基，其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
44.如权利要求1所述的化合物，其中R5是卤素、-CF3、-OR5A、取代的或未取代的C1-C8烷基、或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基；并且R5A是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的苯基或萘基，其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
45.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基、OH、以及NH2。
46.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基。
47.如权利要求1所述的化合物，其中z1是0、1、2或3。
48.如权利要求1所述的化合物，其中z1是0、1、或2。
49.如权利要求1所述的化合物，其中R5是卤素、-CF3、-OCH3、或甲基；并且z1是1、2、或3。
50.如权利要求1所述的化合物，其中R5是卤素；并且z1是1、2、或3。
51.如权利要求1所述的化合物，其中R5是卤素、-CF3、或-OR5A并且是在对位取代的，其中R5A是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、或取代的或未取代的苯基或萘基，其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求1中所定义的取代基取代。
52.如权利要求1所述的化合物，其中R6是甲基。
53.如权利要求1所述的化合物，其中R7是甲基。
54.如权利要求1所述的化合物，其中R8选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、氟乙基、以及甲氧基乙基。
55.如权利要求1所述的化合物，其中R8选自下组，该组由以下各项组成：甲基和乙基。
56.如权利要求1或2所述的化合物，具有以下式：
Figure FDA0002341256990000101
或其药学上可接受的盐。
57.如权利要求1或2所述的化合物，具有以下式：
Figure FDA0002341256990000102
或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求1或2所述的化合物，具有以下式：
Figure FDA0002341256990000103
或其药学上可接受的盐。
59.一种化合物，其具有以下式：
Figure FDA0002341256990000104
Figure FDA0002341256990000111
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002341256990000112
是
Figure FDA0002341256990000113
60.一种化合物，其具有以下式：
Figure FDA0002341256990000121
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002341256990000122
是
Figure FDA0002341256990000123
61.一种化合物，其具有以下式：
Figure FDA0002341256990000124
Figure FDA0002341256990000131
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002341256990000132
是
Figure FDA0002341256990000133
62.一种化合物，其具有以下式：
Figure FDA0002341256990000134
Figure FDA0002341256990000141
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002341256990000142
是
Figure FDA0002341256990000143
63.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
Figure FDA0002341256990000144
Figure FDA0002341256990000151
Figure FDA0002341256990000161
Figure FDA0002341256990000171
Figure FDA0002341256990000181
Figure FDA0002341256990000191
或其药学上可接受的盐。
64.一种化合物，其具有以下式：
Figure FDA0002341256990000192
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002341256990000193
是
Figure FDA0002341256990000194
65.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
Figure FDA0002341256990000195
Figure FDA0002341256990000201
Figure FDA0002341256990000211
或其药学上可接受的盐。
66.一种具有以下式的化合物：
Figure FDA0002341256990000212
或其药学上可接受的盐，
其中，
A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的稠环(苯基或萘基)-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的3元至7元杂环烷基)；以及取代的或未取代的稠环(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基)-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的3元至7元杂环烷基)；
R3是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-CONR3AR3B、-OR3A、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
R4是氢、卤素、-CF3、-CN、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-CONR4AR4B、取代的或未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
或者R3和R4任选地连接在一起而形成取代的或未取代的C3-C7环烷基；
R6和R7独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基；以及
R3A、R3B、R4A、和R4B独立地是氢、-OH、-NH2、取代的或未取代的C1-C8烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的2元至8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或萘基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基，或者R1A和R1B、R3A和R3B、R4A和R4B、或R5A和R5B独立地任选地连接在一起以独立地形成含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的3元至7元杂环烷基、或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的取代的或未取代的5元或6元杂芳基；
其中，每个取代的取代基团是被至少一种选自以下的取代基团取代：氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的C1-C8烷基、包含至少一个选自O、N和S的杂原子的未取代的2元至8元杂烷基、未取代的C3-C7环烷基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代的3元至7元杂环烷基、未取代的苯基或萘基和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代的5元或6元杂芳基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的稠环6,5-苯基-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基)；以及取代的或未取代的稠环6,5,6-环烷基-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的杂芳基)-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基)，其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求66中所定义的取代基取代。
68.如权利要求66或67所述的化合物，其中A选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的异吲哚啉-2-基以及取代的或未取代的1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-b]吲唑基，其中每个取代的取代基团是被至少一个如权利要求66中所定义的取代基取代。
69.如权利要求66所述的化合物，其中A选自下组，该组由以下各项组成：1-甲基-异吲哚啉-2-基、5-氟-1-甲基-异吲哚啉-2-基、3-甲基-1-亚胺-异吲哚啉-2-基、3-乙基-1-亚胺-异吲哚啉-2-基、和1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-b]吲唑基。
70.如权利要求66所述的化合物，其中R3是氢。
71.如权利要求66所述的化合物，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：氢以及取代的或未取代的C1-C8烷基，其中取代的C1-C8烷基是被至少一个如权利要求66中所定义的取代基取代。
72.如权利要求66所述的化合物，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。
73.如权利要求66所述的化合物，其中R6是甲基。
74.如权利要求66所述的化合物，其中R7是甲基。
75.如权利要求66所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
Figure FDA0002341256990000231
Figure FDA0002341256990000232
或其药学上可接受的盐。
76.一种药物组合物，包含如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
77.如权利要求1-76中任一项所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的受试者中与异常Aβ肽水平相关的障碍的药物中的用途。
78.如权利要求1-76中任一项所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防有需要的受试者中与异常Aβ肽水平相关的障碍的药物中的用途。
79.如权利要求77或78所述的用途，其中该Aβ肽是Aβ42Aβ-肽异构体或Aβ40Aβ-肽异构体。
80.如权利要求77或78所述的用途，其中该障碍是阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征、克-雅二氏病、额颞痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、帕金森病或与淀粉样变性相关的出血性中风。
81.如权利要求77或78所述的用途，其中该障碍是阿尔茨海默病或家族性阿尔茨海默病。
82.如权利要求1-76中任一项所述的化合物或组合物在制备用于降低细胞中Aβ-肽异构体水平的药物中的用途。
83.如权利要求82所述的用途，其中该Aβ-肽异构体是Aβ42或Aβ40。
84.如权利要求82或83所述的用途，进一步包括提高Aβ38或Aβ37的水平。
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