JP2017525737A - キノリノン系化合物及びその薬物への使用 - Google Patents

キノリノン系化合物及びその薬物への使用 Download PDF

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Abstract

本発明はキノリノン系化合物及びその薬物への使用に関する。具体的には、貧血、血管疾患、心筋虚血、代謝障害又は傷口癒合等を含むＨＩＦ関連及び／又はＥＰＯ関連疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる新規なキノリノン系化合物及びその薬物組成物、並びに、前記化合物又は前記薬物組成物の製薬における用途に関する。

Description

本発明は医薬技術分野に属し、具体的には、新規なキノリノン系化合物及びその薬物組成物、更に前記化合物又は前記薬物組成物の製薬における用途に関する。
貧血、外傷、組織壊死や欠損等が発生する場合は、組織又は細胞は常に低酸素状態になる。低酸素により、一連の転写誘導因子が発現されて、血管形成、鉄、糖代謝や細胞の成長と増殖に関与する。その中、低酸素誘導因子（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ、ＨＩＦ）は、体細胞が酸素減少の状況下で活性化させる転写因子であり、体の各部位、特に血管内膜、心臓、脳、腎臓、肝臓等に幅広く分布している。ＨＩＦは酸素制御されるα−サブユニット（ＨＩＦ α）と構成的発現されるβ−サブユニット（ＨＩＦ β／ＡＲＮＴ）を含有するヘテロダイマーである。酸素含有（酸素含有量は正常）細胞において、ＨＩＦ αサブユニットはフォンヒッペル−リンドウ腫瘍サプレッサー（ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ、ｐＶＨＬ）Ｅ３リガーゼ複合物のユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ）メカニズムによって迅速に分解される。低酸素条件では、ＨＩＦ αは分解されないだけでなく、活性ＨＩＦ α／β複合物は核内に蓄積して、糖分解酵素、グルコーストランスポーター、エリスロポエチン（ＥＰＯ）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含む各種の遺伝子の発現を活性化させる。
エリスロポエチン（ＥＰＯ）はＨＩＦ αの発生に伴い発生する自然存在するホルモンであり、酸素ガスを全身まで運んでいる赤血球の発生を剌激する。通常、ＥＰＯは腎臓により分泌され、且つ内因性ＥＰＯは酸素減少（低酸素）の条件下で増加することになる。すべてのタイプの貧血は、血液の酸素を運ぶ能力が低下するに伴い、青ざめた皮膚や粘膜、虚弱、眩暈、疲労しやすく、眠気を含む類似する症候や症状が発生することを特徴とするため、生活の質が低下してしまう。通常、貧血は血液中の赤血球又はヘモグロビン不足の病状に繋がる。一般的に、貧血の原因は鉄、ビタミンＢ１２や葉酸欠乏を含むが、慢性疾患、例えば続発性骨髄炎症抑制を有する疾患等を含む炎症性疾患の合併症につながる場合もある。更に、貧血は腎機能障害に係るため、よく透析をする腎不全患者の多くは慢性貧血に罹っている。
プロリルヒドロキシラーゼ（ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ｄｏｍａｉｎ、 ＰＨＤ）はＨＩＦを調節する重要な因子である。常酸素状態では、ＰＨＤはＨＩＦ αの２つの重要なプロリン残基であるＰｒｏ４０２とＰｒｏ５６４をヒドロキシ化して、ｐＶＨＬとの親和力を向上させて、分解過程を加速する。低酸素や他の病理学的状態下で、ＰＨＤ触媒のＨＩＦ反応が阻害されて、プロテアーゼの分解速度が低下するため、ＨＩＦ αは細胞内に蓄積して、更に細胞の低酸素に対する一連の適応反応を引き起こす。ＰＨＤ阻害剤でＰＨＤを阻害することで、ＨＩＦの作用時間を延長させて、更にＥＰＯ等の遺伝子の発現を向上させ、ＨＩＦ関連及び／又はＥＰＯ関連病状、例えば貧血、虚血や低酸素の病状を効果的に治療及び予防できる。
本発明は、ＨＩＦ関連及び／又はＥＰＯ関連疾患、例えば貧血等を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる、ＨＩＦ−ＰＨＤ阻害剤としての新規なキノリノン系化合物及びその薬物組成物、並びに、前記化合物又は前記薬物組成物の製薬における用途を提供する。
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物又は式（Ｉ）に示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである化合物に関する。
Figure 2017525737
 （但し、
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又は−Ｌ−Ｒ１０であり、且つＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではなく、
ただし、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−ＯＣ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ただし、Ｘは、それぞれ独立してＯ又はＳであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１３のうち、前記Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１０は、それぞれ独立して−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立してＣ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基又はスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１５のうち、前記Ｃ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ６はＨ、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基又はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ７は水素又はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ７のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基は独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ８とＲ９のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基は独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ｋは１、２、３又は４であり、
ｍは、それぞれ独立して１、２、３又は４であり、
ｎは、それぞれ独立して０、１又は２であり、
ｐとｑは、それぞれ独立して０、１、２、３又は４である。）
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ただし、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｒ１３のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、シアノ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メチルスルホニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基又はメトキシスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ただし、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基、ピロリル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１３はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１３のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基は独立して、シアノ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メチルスルホニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１０は、それぞれ独立してＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリルＣ１〜４アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリルＣ１〜４アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１０はそれぞれ独立してＣ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物は、式（ＩＩ）に示される化合物、又は式（ＩＩ）に示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである。
Figure 2017525737
 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本発明で説明した定義を有する。）
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキソテトラヒドロピリミジン、ピペラジニル基、オキサジナニル基、チアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラジニル基であり、Ｌのうち、前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキソテトラヒドロピリミジン、ピペラジニル基、オキサジナニル基、チアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びピラジニル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基又はメトキシスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ただし、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基又はピリジル基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基及びピリジル基は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１３はそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１０は、それぞれ独立してシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキシラニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、オキサジナニル基、フェニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ナフチル基、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基又はベンゾチエニル基であり、Ｒ１０のうち、前記シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキシラニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、オキサジナニル基、フェニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ナフチル基、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基又はベンゾチエニル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
別の態様によれば、本発明は本発明に係る化合物を含有する薬物組成物に関する。
いくつかの実施形態において、本発明に係る薬物組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント及び媒質の少なくとも１種を更に含む。
一態様によれば、本発明は、本発明に係る化合物又は本発明に係る薬物組成物の製薬における用途に関し、その中、前記薬物は低酸素誘導因子及び／又はエリスロポエチンに関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
いくつかの実施形態において、本発明に係る用途では、前記薬物は少なくとも一部の低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
他の実施形態において、本発明に係る用途では、前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である。
別の態様によれば、本発明に係る化合物又は本発明に係る薬物組成物は、低酸素誘導因子及び／又はエリスロポエチンに関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物又は薬物組成物は、少なくとも一部の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
別の実施形態において、本発明に係る化合物又は薬物組成物では、前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である。
別の態様によれば、本発明は、低酸素誘導因子及び／又はエリスロポエチンに関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させる方法に関し、前記方法は、該疾患に罹っている患者に、本発明に係る化合物又は本発明に係る薬物組成物を有効治療量で投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明に係る方法では、前記方法は少なくとも一部の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させる方法である。
別の実施形態において、本発明に係る方法では、前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である。
定義及び一般的な用語
以下、本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明し、その例を添付した構造式及び化学式により説明する。本発明は、全ての代替、変更及び同等技術案を含むことを意図し、それらはすべて特許請求の範囲に定義された本発明の範囲内に含まれる。当業者にとっては、本明細書の内容に類似又は同等する多数の方法及び材料は全て本発明の実施に適用でき、本発明は本明細書の前記方法及び材料に制限されないことが明らかである。参照される文献、特許や類似資料の１つ又は複数は本願と異なる又は矛盾する場合（定義される用語、用語使用、説明した技術等を含むが、それらに制限されない）、本願を基準にする。
なお、明瞭にするために、複数の独立した実施形態で本発明のいくつかの特徴を説明するが、１つの実施例において組合せとして提供してもよい。それに対して、便宜上、１つの実施形態で本発明の各種の特徴を説明するが、単独に又は任意の適切なサブ組合せとして提供してもよい。
特に断らない限り、本発明に使用されるすべての科学用語は、当業者の一般的な理解と同じ定義を有する。本発明に係るすべての特許及び開示出版物は引用により全体として本発明に組み込まれている。
特に断らない限り、本明細書に使用される下記定義を適用する。本発明の目的から、化学元素は元素周期表ＣＡＳ 版、及び『化学及び物理便覧』第７５版、１９９４と一致する。また、有機化学の一般的な原理は『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』、 Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、 Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、 Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、及び『Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』 ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００７における記載を参照してもよく、その全体の内容は引用によって本明細書に組み込まれている。
特に断らない或いはコンテキストに顕著な矛盾がない限り、本明細書に使用される「１」、「１個（種）」及び「前記」という冠詞は「少なくとも１個」又は「１個又は複数」を含むことを意味する。従って、本明細書に使用されるこれらの冠詞とは１個又は２個以上（すなわち少なくとも１個）の目的語の冠詞を指す。例えば、「一成分」とは１個又は複数の成分を意味し、つまり、１種以上の成分を前記実施形態に採用又は使用できる。
本発明に使用される用語「患者」とは、人間（成人と子供）又はその他の動物を指す。いくつかの実施形態において、「患者」とは人間を指す。
用語「含む」は開放式表現であり、つまり、本発明で明記した内容を含むが、その他の内容を除外するものではない。
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、原子又は基の空間的配置が異なる化合物である。立体異性体は、鏡像異性体、非鏡像異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。
「鏡像異性体」とは、１種の化合物の、重ねることができないが互いにミラー関係になる２種の異性体を指す。
「非鏡像異性体」とは、２つ又は複数のキラル中心を有し、且つ、分子が互いにミラーではない立体異性体を指す。非鏡像異性体は、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル性質や反応性を有する。非鏡像異性体混合物は、高分解能分析操作、例えば電気泳動及びクロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）により分離できる。
本発明に使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．、『Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ』、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に準じる。
本発明で開示する化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ体又は鏡像体が濃縮される形式、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−立体配置形式で存在する。いくつかの実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置では少なくとも５０％の鏡像体過剰、少なくとも６０％の鏡像体過剰、少なくとも７０％の鏡像体過剰、少なくとも８０％の鏡像体過剰、少なくとも９０％の鏡像体過剰、少なくとも９５％の鏡像体過剰、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰が存在する。
得られた任意の立体異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー法及び／又は分別結晶法を使用して、成分の物理的及び化学的性質の差異によって分離されて、純粋な又はほぼ純粋な幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体を得ることができる。
用語「互変異性体」又は「互変異性形式」とは、異なるエネルギーを有し、低エネルギーバリア（ｌｏｗ ｅｎｅｒｇｙ ｂａｒｒｉｅｒ）によって変換可能な構造異性体を指す。互変異性が可能であれば（例えば溶液において）、互変異性体の化学平衡が実現できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトン移動による互相変換、例えばケトン−エノール異性化とイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による互相変換を含む。ケトン−エノール互変異性の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体との互変を含む。互変異性の別の例はフェノール−ケトン互変異性である。フェノール−ケトン互変異性の具体例として、ピリジン−４−アルコールとピリジン−４（１Ｈ）−ケトン互変異性体の互変が挙げられる。特に断らない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形式は本発明の範囲に属する。
本発明に説明したとおり、本発明の化合物は、上記一般式の化合物、又は実施例における特殊な例、サブクラス、及び本発明に含まれる化合物のように、１個又は複数の置換基により置換されてもよい。
なお、「置換されてもよい」という用語と「置換又は非置換」という用語は交換的に使用できる。一般的には、用語「置換」は、特定の構造における１個又は複数の水素原子が具体的な置換基により置換されたことを意味する。「置換されてもよい」とは、特定の構造又は基が未置換、又は特定の構造又は基が１個又は複数の具体的な置換基により置換されたことを意味する。特に断らない限り、１個の任意の置換基は被置換基の各置換可能位置で置換してもよい。所定の構造式において、１以上の位置が具体的な基から選ばれる１個又は複数の置換基により置換され得る場合、各位置で置換する置換基は同じでも異なってもよい。前記置換基としては、オキソ（＝Ｏ）、水素、重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、スルホニル基、スルフィニル基、カルボキシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルオキシ基、アリール基、アリールアルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールオキシ基等であるが、これらに制限されない。
用語「してもよい」又は「されてもよい」とは、後述するイベントや状況が発生する可能性があるが、必ず発生するとは限らず、つまり、該用語は、前記イベント又は状況が発生する場合及び発生しない場合を含む。例えば、「…から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい」とは、該基が１個、２個、３個、又は４個の前記置換基により置換された場合、及び該基が前記置換基により置換されていない場合を含む。更に、該基が１個以上の前記置換基により置換された場合、前記置換基同士は互いに独立し、つまり、前記１個以上の置換基は互いに異なっても、同じでもよい。
本明細書にわたり、本発明は化合物の置換基を基の種類又は範囲に応じて開示する。なお、本発明はこれら基の種類、及びこの範囲における各構成基のそれぞれのサブ組合せを含む。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」又は「Ｃ１〜６アルキル基」は、特に独立して開示されているメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基及びＣ６アルキル基を意味し、「Ｃ１〜４アルキル基」は、特に独立して開示されているメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基（すなわちｎ−プロピル基とｉ−プロピル基を含むプロピル基）、Ｃ４アルキル基（すなわちｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含むブチル基）を意味する。
本発明にわたり、接続置換基が説明されている。該構造に接続基が必要であることが明らかである場合、該基に対して挙げられたマーカッシュ変数を接続基と理解すべきである。例えば、該構造に接続基が必要で、且つ該変数に対するマーカッシュ基の定義として「アルキル基」又は「アリール基」が挙げられると、該「アルキル基」又は「アリール基」はそれぞれ接続されたアルキレン基又はアリーレン基を代表すると理解すべきである。
本発明に使用される用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１個〜２０個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐状一価炭化水素基を示し、その中、前記アルキル基は、１個又は複数の本発明の前記置換基により置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有し、別の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有し、更なる実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有し、更なるいくつかの実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する。
アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等を含むが、それらに制限される。
いくつかの具体的な構造において、アルキル基が接続基を明瞭に示す場合、該アルキル基は接続されたアルキレン基を示し、例えば、基「Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基」中のＣ１〜６アルキル基はＣ１〜６アルキレン基として理解すべきである。
用語「アルキレン基」は飽和直鎖又は分岐状炭化水素基から２つの水素原子を除去して得た飽和二価炭化水素基を示す。別に詳細に記載しない限り、アルキレン基は１〜１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキレン基は１〜６個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、アルキレン基は１〜４個の炭素原子を含有し、更なる実施形態において、アルキレン基は１〜３個の炭素原子を含有し、更なるいくつかの実施形態において、アルキレン基は１〜２個の炭素原子を含有する。メチレン基（−ＣＨ２−）、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−を含む）、ｉ−プロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−）等が挙げられる。その中、前記アルキレン基は１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。
用語「アルケニル基」は２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状一価炭化水素基を示し、その中、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち１個の炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有し、前記アルケニル基は、１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよく、「ｃｉｓ」と「ｔａｎｓ」の位置決め、又は「Ｅ」と「Ｚ」の位置決めを含む。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を含み、別の実施形態において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を含み、更なる実施形態において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エチレン基（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル基（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含むが、それらに制限されない。
用語「アルコキシ基」はアルキル基が酸素原子によって分子の他の部分に接続されることを示し、ここで、アルキル基は本発明に記載の定義を有する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基等を含むが、これらに制限されない。
用語「ハロアルキル基」又は「ハロ置換アルコキシ基」はアルキル基又はアルコキシ基が１個又は複数のハロゲン原子により置換されることを示し、このような例は、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等を含むが、これらに制限されない。
用語「アミノ基」は基−ＮＲａＲｂを示し、ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アシル基又はスルホニル基等である。その中、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アシル基及びスルホニル基は本発明に記載の定義を有し、且つ、前記アミノ基は１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。このような例は、−ＮＨ２、メチルアミノ基（−ＮＨＣＨ３）、ジメチルアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）２）、エチルアミノ基（−ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、フェニルアミノ基（−ＮＨＰｈ）、ピリジンアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基等を含む、これらに制限されない。
用語「シクロアルキル基」は、３〜１２個の環炭素原子を含有する、単価又は多価の飽和又は部分不飽和単環、二環又は三環系を示し、その中、前記シクロアルキル基は非芳香性で、且つ芳香環を一切含まない。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜１０個の環炭素原子を含み、例えばＣ３〜１０シクロアルキル基が挙げられ、別の実施形態において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を含み、例えばＣ３〜８シクロアルキル基が挙げられ、更なる実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を含み、例えばＣ３〜６シクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を含むが、これらに制限されず、その中、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含む。前記シクロアルキル基は、１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。
用語「シクロアルキルアルキル基」は、シクロアルキル基がアルキル基によって分子の他の部分に接続されることを示し、ここで、シクロアルキル基とアルキル基は本発明に記載の定義を有する。本発明では、「Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基」又は「Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜４アルキル基」等の説明には、Ｃ３〜１０シクロアルキル基がＣ１〜６アルキル基又はＣ１〜４アルキル基によって分子の他の部分に接続されることを示す。前記シクロアルキルアルキル基は、１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。このような例は、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等を含むが、それらに制限されない。
用語「シクロアルキルオキシ基」は、シクロアルキル基が酸素原子によって分子の他の部分に接続されることを示し、その中、シクロアルキル基は本発明に記載の定義を有する。前記シクロアルキルオキシ基は、１個又は複数の本発明に記載の置換基によって置換されてもよい。このような例は、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含むが、これらに制限されない。
用語「ヘテロシクリル基」とは、３〜１２個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和単環、二環又は三環系を指し、その中、少なくとも１個の環原子は窒素、硫黄及び酸素原子から選ばれる。ここで、前記ヘテロシクリル基は非芳香性で、且つ芳香環を一切含まない。特に断らない限り、ヘテロシクリル基は炭素基又は窒素基であり、且つ−ＣＨ２−基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換されてもよい。環の硫黄原子はＳ−酸化物に酸化されてもよい。環の窒素原子はＮ−酸化物に酸化されてもよい。前記ヘテロシクリル基は１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基はＣ２〜９ヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基に２〜９個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示し、別の実施形態において、ヘテロシクリル基はＣ２〜７ヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基に２〜７個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示し、別の実施形態において、ヘテロシクリル基はＣ２〜５ヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基に２〜５個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示す。ヘテロシクリル基の例は、オキシラニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリン基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラン基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキサジナニル基、チオモルホリニル基及びピペラジニル基等を含むが、これらに制限されない。ヘテロシクリル基において−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−により置換された例は、２−オキソピロリジニル基、２−ピペリドニル基、３−モルフォロニル基、３−チオモルフォロニル基及びオキソテトラヒドロピリミジニル基等を含むが、これらに制限されない。
用語「ヘテロシクリルアルキル基」はヘテロシクリル基がアルキル基によって分子の他の部分に接続されることを示し、ここで、ヘテロシクリル基とアルキル基は本発明に記載の定義を有する。本発明では、基「Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基」等は、Ｃ２〜９シクロアルキル基がＣ１〜６アルキル基によって分子の他の部分に接続されることを示す。前記ヘテロシクリルアルキル基は、本発明に記載の１個又は複数の置換基により置換されてもよい。このような例は、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、ピペリジニルエチル基、モルホリニルメチル基、モルホリニルエチル基等を含むが、これらに制限されない。
用語「ヘテロシクリルオキシ基」は、ヘテロシクリル基が酸素原子によって分子の他の部分に接続されることを示し、ここで、ヘテロシクリル基は本発明に記載の定義を有する。前記ヘテロシクリルオキシ基は、１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。このような例は、ピロリジニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基等を含むが、これらに制限されない。
用語「ハロゲン」はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）である。
用語「アリール基」は、６〜１４個の環原子、又は６〜１２個の環原子、又は６〜１０個の環原子を含有する単環、二環及び三環式の炭素環系を示し、ここで、少なくとも１個の環は芳香族で、且つ分子の他の部分に接続されるための１個又は複数の結合点を有する。用語「アリール基」は用語「芳香環」と交換的に使用できる。アリール基の例は、フェニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ナフチル基及びアントリル基を含んでもよい。前記アリール基は１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。特に断らない限り、基「Ｃ６〜１４アリール基」は６〜１４個の環炭素原子を含有するアリール基を示す。
用語「アリールアルキル基」はアリール基がアルキル基によって分子の他の部分に接続されることを示し、ここで、アリール基とアルキル基は本発明に記載の定義を有する。例えば、基「Ｃ６〜１４アリールＣ１〜６アルキル基」はＣ６〜１４アリール基がＣ１〜６アルキル基によって分子の他の部分に接続されることを示す。前記アリールアルキル基は、１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。このような例は、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等を含むが、これらに制限されない。
用語「アリールオキシ基」はアリール基が酸素原子によって分子の他の部分に接続されることを示し、その中、アリール基は本発明に記載の定義を有する。前記アリールオキシ基は、１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。このような例は、シクロフェノキシ基、ナフチルオキシ基等を含むが、これらに制限されない。
用語「ヘテロアリール基」は５〜１２個の環原子、又は５〜１０個の環原子、又は５〜６個の環原子を含有する単環、二環及び三環系を示し、ここで、少なくとも１個の環は芳香族で、且つ少なくとも１個の環は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１個又は複数のシクロヘテロ原子を有し、同時に、前記ヘテロアリール基は分子の他の部分に接続されるための１個又は複数の結合点を有する。ヘテロアリール基に−ＣＨ２−基が存在する場合、前記−ＣＨ２−基は−Ｃ（＝Ｏ）−により置換されてもよい。特に断らない限り、前記ヘテロアリール基は任意の合理的な部位（ＣＨ中のＣ、又はＮＨ中のＮであってもよい）によって分子の他の部分（例えば一般式中の本体構造）に接続されてもよい。用語「ヘテロアリール基」は用語「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロ芳香族化合物」と交換的に使用できる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基に１〜９個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示し、別の実施形態において、ヘテロアリール基はＣ１〜７ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基に１〜７個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示し、別の実施形態において、ヘテロアリール基はＣ１〜６ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基に１〜６個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示し、別の実施形態において、ヘテロアリール基はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基に１〜５個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示し、別の実施形態において、ヘテロアリール基はＣ１〜４ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基に１〜４個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示し、別の実施形態において、ヘテロアリール基はＣ１〜３ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基に１〜３個の環炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のシクロヘテロ原子を含有することを示す。このような例は、フラニル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基等を含むが、これらに制限されず、また、二環として、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、オキソインドリル基、ジヒドロインドリル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基等を含んでもよくが、これらに制限されない。前記ヘテロアリール基は１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。
用語「ヘテロアリールアルキル基」は、ヘテロアリール基がアルキル基によって分子の他の部分に接続されることを示し、ここで、ヘテロアリール基とアルキル基は本発明に記載の定義を有する。前記ヘテロアリールアルキル基は、１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。このような例は、ピリジルメチル基、ピロリルエチル基、キノリルメチル基等を含むが、これらに制限されない。
用語「ヘテロアリールオキシ基」は、ヘテロアリール基が酸素原子によって分子の他の部分に接続されることを示し、ここで、ヘテロアリール基は本発明に記載の定義を有する。前記ヘテロアリールオキシ基は１個又は複数の本発明に記載の置換基により置換されてもよい。このような例は、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基等を含むが、これらに制限されない。
用語「アシル基」は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを示し、但し、置換基Ｒはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）によって分子の他の部分に接続され、ここで、Ｒは本発明に記載の置換基であり、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基等を含むが、これらに制限されない。その中、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は本発明に記載の定義を有し、このような例は、アセチル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、カルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、メトキシアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）、アミノホルミル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、フェニルホルミル基等を含むが、これらに制限されない。
用語「スルホニル基」は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを示し、但し、置換基Ｒはスルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２−）によって分子の他の部分に接続され、ここで、Ｒは本発明に記載の置換基であり、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基等を含むが、これらに制限される。その中、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は本発明に記載の定義を有し、このような例は、スルホン酸基（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、メチルスルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）、メトキシスルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３）、アミノスルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２）、フェニルスルホニル基等を含むが、これらに制限されない。
用語「スルフィニル基」は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを示し、但し、置換基Ｒはスルフィニル基（−Ｓ（＝Ｏ）−）によって分子の他の部分に接続され、ここで、Ｒは本発明に記載の置換基であり、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基等を含むが、これらに制限されない。その中、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は本発明に記載の定義を有し、このような例は、スルフィン酸基（−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、メチルスルフィニル基（−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３）、フェニルスルフィニル基等を含むが、これらに制限されない。
本発明に説明したとおり、置換基（Ｒ）ｎは、１個の結合により中心に接続された環に形成された環系において、ｎ個の置換基Ｒが、位置する環の任意の置換可能な位置で置換できる。例えば、式ａは、Ｂ環における任意の置換可能な位置がｎ個のＲにより置換できることを示す。
Figure 2017525737
本発明に説明したとおり、基「−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−」上の２つの接続部位は分子の他の部分に接続され、２つの接続部位の接続方式は交換可能である。例えば、本発明に係るＬが式ｂ中の基である場合、Ｌ（すなわち−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−）は、Ｅ末端又はＥ’末端によって分子の他の部分（例えば、式（Ｉ）中のジヒドロキノリノン構造）に接続できる。
Figure 2017525737
さらに、なお、別段の記載がない限り、本発明に使用される文「それぞれ…独立して」は「…それぞれ独立して」及び「…独立して」と交換的に使用でき、広義に理解でき、つまり、説明する各個体同士は互いに独立するもので、独立して同じ又は異なる具体的な基であってもよく、例えば、文「Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して…」とは、各Ｒ１１及び／又は各Ｒ１２が互いに独立し、それぞれ独立して説明される同じ又は異なる基である。より詳細には、文「それぞれ…独立して」は、異なる基において、同一符号により示される対象同士が互いに影響しない（例えば、式ｂ中、「−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−」中のＲ１１と「−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−」中のＲ１１は互いに影響しない）ことを意味しても、同一基において、同一符号により示される具体的な対象同士が互いに影響しない（例えば、式ｂ中、ｐが１より大きい場合、「−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−」中の各Ｒ１１又は各Ｒ１２は互いに影響しない）ことを意味してもよい。文「…独立して…てもよい」における「独立」は、上記広義に理解できる。
用語「薬学的に許容可能な」とは、人間に投与する時に生理学的に許容され、且つ一般的にアレルギー又は類似する不快な反応、例えば胃腸の不快感、眩暈等を引き起こすことのない分子実体及び組成物を指す。好ましくは、本明細書に使用される用語「薬学的に許容可能な」とは、連邦規制当局又は国家政府により批准され、又は米国薬局方又はその他一般に認められる薬局方において挙げられる動物、特に人間に使用できることである。
用語「担体」とは、前記化合物とともに施用する希釈剤、アジュバント、賦形剤又はマトリックスを指す。これら薬物担体は無菌液体、例えば水や、石油、動物、植物又は合成による、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、胡麻油等を含む油類であってもよい。担体としては、水、水性溶液塩水溶液、水性グルコース及びグリセロール溶液が好ましく、特に注射溶液が好ましい。適切な薬物担体はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎの「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。
本発明に使用される用語「プロドラッグ」は、化合物が体内で式（Ｉ）に示される化合物に変換されることを意味する。このような変換は、プロドラッグが血液において加水分解し、又は血液又は組織において母体構造に酵素的変換することによる影響を受ける。本発明のプロドラッグ系化合物はエステルであってもよく、従来の発明では、プロドラッグとして使用できるエステルとしては、フェニルエステル類、脂肪族（Ｃ１〜２４）エステル類、アシルオキシメチルエステル類、炭酸エステル、カーバメート類及びアミノ酸エステル類がある。例えば、本発明における１個の化合物はヒドロキシ基を含むので、それをアシル化してプロドラッグ形式の化合物が得られ得る。その他のプロドラッグ形式としてはリン酸エステルも含まれ、これらリン酸エステル系化合物は母体上のヒドロキシ基をリン酸化して得る。プロドラッグについての完全な検討として、文献：Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７， Ｊ． Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ２５５−２７０， ａｎｄ Ｓ． Ｊ． Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ５１， ２３２８−２３４５を参照できる。
「代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩が体内で代謝作用して得た産物である。化合物の代謝産物は該当分野の公知技術によって同定でき、その活性は本発明に説明したように試験方法で特性評価できる。このような産物は、投与化合物に対して酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱脂作用、酵素分解等の方法で得られる。対応して、本発明は、化合物の代謝産物、本発明の化合物と哺乳動物を所定時間だけ十分に接触させることによる代謝産物を含む。
本発明に使用される「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の有機塩及び無機塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、該当分野での公知するものであり、文献：Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｉｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６： １−１９．に記載のものが挙げられる。薬学的に許容可能な無毒酸で形成される塩は、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩；有機酸塩、例えば酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩を含み、本や文献に記載のその他の方法、例えばイオン交換法によりこれらの塩が調製されてもよい。その他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エチルスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エチルスルホン酸塩、ガラクツロン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切なアルカリと反応させて得る塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩を含む。本発明は、Ｎ基を含む化合物で形成される任意の第四級アンモニウム塩も構成しようとする。水溶性又は油溶性又は分散生成物は四級化により得られる。塩を形成可能なアルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。薬学的に許容可能な塩は更に、適切な無毒アンモニウム、第四級アンモニウム塩及び対イオンで形成されるアミンカチオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、硫酸化物、リン酸化物、硝酸化物、Ｃ１〜８スルホン酸化合物及び芳香族スルホン酸化合物を含む。
本発明の「溶媒和物」とは、１個又は複数の溶剤分子と本発明の化合物が形成する会合錯体である。溶媒和物を形成する溶剤は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸及びアミノエタノールを含むが、これらに制限されない。用語「水和物」とは溶剤分子を水として形成する会合錯体である。
本発明の「エステル」とは、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を含有する化合物で形成される生体内加水分解可能なエステルである。このようなエステルは、例えば人間又は動物の体内で加水分解して母体アルコール又は酸を発生させる薬学的に許容可能なエステルである。本発明の式（Ｉ）の化合物はカルボキシル基を含有し、適切な基と生体加水分解可能なエステルを形成でき、このような基は、アルキル基、アリールアルキル基等を含むが、これらに制限されない。
本発明の「窒素酸化物」とは、化合物に複数のアミン官能基を含む場合、１個又は２個以上の窒素原子を酸化してＮ−酸化物を形成することができる。Ｎ−酸化物の特殊な例としては、第三級アミンのＮ−酸化物又は窒素含有の複素環窒素原子を含むＮ−酸化物が挙げられる。酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸（例えば過酸化カルボン酸）で対応したアミンを処理してＮ−酸化物（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， 第４版， Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ｐａｇｅｓ参照）を形成することができる。特に、Ｎ−酸化物はＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ方法で調製でき（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、 ７、 ５０９〜５１４）、例えば、不活性溶剤（例えばジクロロメタン）において、アミン化合物とメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）とを反応させる。
本発明に使用される用語「治療」は、任意の疾患又は病状に対して、一実施形態では疾患又は病状を改善する（すなわち疾患又はその少なくとも１種の臨床症状の悪化を緩和、阻害又は軽減させる）ことを意味する。別の実施形態において、「治療」とは、患者が感知できない身体パラメータを含む少なくとも１種の身体パラメータを緩和又は改善することを意味する。別の実施形態において、「治療」とは、体（例えば安定した感知可能な症状）又は生理学的（例えば安定的な身体パラメータ）又は上記両方について疾患又は病状を調節することを意味する。別の実施形態において、「治療」とは、疾患又は病状の発作、発症又は悪化を予防又は遅延することを意味する。
「エリスロポエチン（ＥＰＯ）に関連する疾患」とは、内因性エリスロポエチンの正常値未満、異常又は不適な調節によるあらゆる病状である。ＥＰＯ関連病状は、ＥＰＯの含有量を向上させることが治療によい任意の病状を含む。ＥＰＯ関連疾患は、貧血（糖尿病、潰瘍、腎不全、癌、感染、透析、手術や化学療法に関連する貧血）、虚血及び低酸素の病状（例えば、動脈閉塞性疾患、狭心症、腸梗塞、肺塞栓症、脳虚血や心筋梗塞等を含む）を含むが、これらに制限されない。
「低酸素誘導因子に関連する疾患」とは、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の正常値未満、異常又は不適な調節に関連するあらゆる病状を意味する。ＨＩＦ関連病状は、ＨＩＦレベルの向上により有益な治療効果がある任意の病状を含む。ＨＩＦ関連疾患は、心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、潰瘍、火傷、慢性創傷、慢性虚血、肺塞栓、虚血−再灌注損傷、炎症や貧血等を含むが、これらに制限されない。
ＨＩＦ及び／又はＥＰＯに関連する疾患は、貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合等を含むが、これらに制限されない。
「少なくとも一部のＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ−ＰＨＤ）を介した疾患」は、「ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ関連疾患」を交換的に使用でき、ＨＩＦ−ＰＨＤの異常によるあらゆる病状を意味し、ＨＩＦ−ＰＨＤの異常によるＨＩＦ関連疾患を含む。ＨＩＦ−ＰＨＤ関連疾患は、貧血や虚血等を含むが、これらに制限されない。
「貧血」とは、血液中酸素の含有量低下を引き起こすヘモグロビン又は赤血球の任意の異常又は不足を意味する。貧血は、赤血球及び／又はヘモグロビンの異常な発生、加工又は特性に関わる。用語「貧血」とは、血液中の赤血球の数及び／又はヘモグロビンの含有量が正常な血液中の含有量より低下することを意味する。貧血を引き起こす病状は様々であり、例えば急性又は慢性腎臓病、感染、炎症、癌、放射線、毒素、糖尿病や手術が挙げられる。感染は、例えばウイルス、細菌及び／又は寄生虫等により引き起こされ得る。炎症は、感染又は自己免疫疾患（例えば関節リウマチ等）により引き起こされる。貧血は、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔、胃癌又は大腸がん、外傷、損傷、外科的処置等による出血にもかかわる。貧血の発生は更に放射線療法、化学療法や腎臓透析に関わる。貧血はジドブジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）又はほかの逆転写酵素阻害剤で治療されるＨＩＶ感染患者が罹りやすく、且つ、化学療法（例えば環状シスプラチン含有又は不含の化学療法）を受ける癌患者の体内で悪化する可能性がある。再生不良性貧血及び骨髄異形成症候群は、赤血球産生減少を引き起こす骨髄不全に関連する疾患である。また、貧血は、ヘモグロビン又は赤血球欠陥又は異常、例えば小球性貧血、低色素性貧血等の障害により引き起こされる可能性がある。貧血は、鉄運送、加工や利用上の障害により引き起こされる可能性があり、例えば鉄芽球性貧血（ｓｉｄｅｒｏｂｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）等が挙げられる。
本発明で提供された全ての構造式も、これら化合物は同位体が濃縮していない形式及び同位体が濃縮した形式を含むことを意図する。同位体が濃縮した化合物は、１個又は複数の原子が所定の原子量又は質量数を有する原子に置換される以外、本発明で提供された一般式に示される構造を有する。本発明の化合物に導入可能な例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含む。
一方、本発明の前記化合物は、同位体が濃縮した本発明で定義した化合物を含み、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１４Ｃや１８Ｆが存在した化合物、又は非放射性同位体（例えば２Ｈや１３Ｃ）が存在する化合物が挙げられる。該当同位体が濃縮した化合物は、代謝研究（１４Ｃを使用する）、反応動力学研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを使用する）、検査又は結像技術（例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は薬物又は基質の組織分布を測定する単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ））、或いは、患者の放射線治療に用いられる。１８Ｆが濃縮した化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に対して特に理想的である。同位体が濃縮した式（Ｉ）に示される化合物は、当業者が公知した通常の技術、又は本発明の実施例や調製過程に説明したとおり、従来使用されている未標識試薬の代わりとして適切な同位体標識試薬を使用して調製できる。
また、比較的重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換はいくつかの治療上の利点を提供でき、これら利点は代謝安定性の向上、例えば体内半減期の増加、用量の減少又は治療指数の改善によるものである。なお、本発明における重水素は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）化合物の置換基と見なす。同位体濃縮因子により、該比較的重い同位体（特に重水素）の濃度を定義できる。本発明に使用される用語「同位体濃縮因子」とは、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度との比率を指す。本発明の化合物の置換基を重水素として指定すると、該化合物は、指定された各重水素原子に対して、少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％の重水素がドープされる）、少なくとも４０００（６０％の重水素がドープされる）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素がドープされる）、少なくとも５０００（７５％の重水素がドープされる）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素がドープされる）、少なくとも６０００（９０％の重水素がドープされる）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素がドープされる）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素がドープされる）、少なくとも６６００（９９％の重水素がドープされる）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素がドープされる）の同位体濃縮因子を有する。本発明では、薬学的に許容可能な溶媒和物は、それにおける結晶化溶媒が同位体により置換されてもよい、例えばＤ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６といった溶媒和物を含む。
特に断らない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形式は本発明の範囲に含まれる。また、特に断らない限り、本発明で説明した化合物の構造式は１個又は複数の異なる原子の濃縮同位体を含む。
特に断りのない限り、本発明に使用される任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物の略語として、通常使用されて公知する略語は使用され、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２、１１ ：９４２〜９４４参照）を参照する。
本発明の化合物の説明
本発明は、ＨＩＦ−ＰＨＤ抑制剤として使用可能な新規なキノリノン系化合物及びその薬物組成物、並びに前記化合物又は前記薬物組成物の製薬における用途を提供し、前記薬物は、ＨＩＦ及び／又はＥＰＯに関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
一態様によれば、本発明は式（Ｉ）に示される化合物又は式（Ｉ）に示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである化合物に関する。
Figure 2017525737
 ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｋは本発明で説明した定義を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ１のうち、前記アルキル基は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、Ｒ１のうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又は−Ｌ−Ｒ１０であり、且つＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではない。
ＬとＲ１０は本発明で説明した定義を有する。
いくつかの実施形態において、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−ＯＣ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
ただし、Ｘは、それぞれ独立してＯ又はＳである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは本発明で説明した定義を有する。
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ１３のうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、それぞれ独立して−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり、Ｒ１０のうち、前記シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は本発明で説明した定義を有する。
別の実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立してシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のうち、前記シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、アシル基又はスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１５は、それぞれ独立してＨ又はアルキル基であり、Ｒ１５のうち、前記アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アミノ基、アルコキシ基、ハロ置換アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨ、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基又はアルキル基であり、
Ｒ７は水素又はアルキル基であり、Ｒ７のうち、前記アルキル基は独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立してＨ又はアルキル基であり、Ｒ８とＲ９のうち、前記アルキル基は独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、ｋは１、２、３又は４である。
いくつかの実施形態において、ｍはそれぞれ独立して１、２、３又は４である。
いくつかの実施形態において、ｎはそれぞれ独立して０、１又は２である。
いくつかの実施形態において、ｐとｑはそれぞれ独立して０、１、２、３又は４である。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−ＯＣ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ただし、Ｘは、それぞれ独立してＯ又はＳであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは本発明で説明した定義を有する。
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１３のうち、前記Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
ただし、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは本発明で説明した定義を有する。
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｒ１３のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、シアノ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メチルスルホニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基又はメトキシスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ただし、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは本発明で説明した定義を有する。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１０は、それぞれ独立して−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、本発明で説明した定義を有する。
別の実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立してＣ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基又はスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ１５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１５のうち、前記Ｃ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１０は、それぞれ独立してＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリルＣ１〜４アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリルＣ１〜４アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１０は、それぞれ独立してＣ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜３アルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリルＣ１〜３アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜３アルキル基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜３アルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリルＣ１〜３アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜３アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。Ｒ１のうち、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基であり、Ｒ１のうち、前記メチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基は独立して、フッ素、塩素、臭素、−ＮＨ２、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ベンゼンアシル基、フェニルスルホニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、アザシクロヘキシル基、テトラヒドロフラン基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基又はピリミジニル基から独立して選ばれる置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、
Ｒ６はＨ又はヒドロキシ基であり、
Ｒ７は水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基であり、
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物は、式（ＩＩ）に示される化合物、又は式（ＩＩ）に示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである。
Figure 2017525737
 ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本発明で説明した定義を有する。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキソテトラヒドロピリミジン、ピペラジニル基、オキサジナニル基、チアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラジニル基であり、Ｌのうち、前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキソテトラヒドロピリミジン、ピペラジニル基、オキサジナニル基、チアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びピラジニル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基又はメトキシスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
ただし、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は本発明で説明した定義を有する。
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基又はピリジル基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基及びピリジル基は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基であり、Ｒ１３のうち、前記メチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基又はメチルスルホニル基から選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物では、Ｒ１０は、それぞれ独立してシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシル基プロピル基、オキシラニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、オキサジナニル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、フェニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ピリジルメチル基又はキノリルメチル基であり、Ｒ１０のうち、前記シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシル基プロピル基、オキシラニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、オキサジナニル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、フェニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ピリジルメチル基及びキノリルメチル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物は、以下の構造の１種：
Figure 2017525737

Figure 2017525737

Figure 2017525737


Figure 2017525737



又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む。
別の態様によれば、本発明は本発明に係る化合物を含む薬物組成物に関する。
いくつかの実施形態において、本発明に係る薬物組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント及び媒質の少なくとも１種を更に含む。
一態様によれば、本発明は本発明に係る化合物又は本発明に係る薬物組成物の製薬における用途に関し、前記薬物は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）及び／又はエリスロポエチン（ＥＰＯ）に関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
いくつかの実施形態において、本発明に係る用途では、前記薬物は少なくとも一部のＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
いくつかの実施形態において、本発明に係る用途では、前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である。
別の実施形態において、本発明に係る用途では、前記疾患は、急性又は慢性腎臓病、感染、炎症、癌、放射線、毒素、糖尿病又は手術による貧血を含む貧血である。
別の態様によれば、本発明に係る化合物又は本発明に係る薬物組成物は低酸素誘導因子及び／又はエリスロポエチンに関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物又は薬物組成物では、前記化合物又は薬物組成物は少なくとも一部の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる。
別の実施形態において、本発明に係る化合物又は薬物組成物では、前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である。
別の実施形態において、本発明に係る化合物又は薬物組成物では、前記疾患は、急性又は慢性腎臓病、感染、炎症、癌、放射線、毒素、糖尿病又は手術による貧血を含む貧血である。
別の態様によれば、本発明は低酸素誘導因子及び／又はエリスロポエチンに関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させる方法に関し、前記方法は、該疾患に罹った患者に、本発明に係る化合物又は本発明に係る薬物組成物を有効治療量で投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明に係る方法では、前記方法は少なくとも一部の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させる方法である。
別の実施形態において、本発明に係る方法では、前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である。
別の実施形態において、本発明に係る方法では、前記疾患は、急性又は慢性腎臓病、感染、炎症、癌、放射線、毒素、糖尿病又は手術による貧血を含む貧血である。
本発明は、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩の使用を含み、ＨＩＦ及び／又はＥＰＯに関連する本発明で説明した疾患を含む疾患の患者を治療する医薬製品を生産することに用いられる。本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に代表される化合物が少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、媒質に結合するのに必要な有効治療量の薬物組成物を含む。
本発明は更に、ＨＩＦ及び／又はＥＰＯに関連する疾患を治療又は軽減させ、又はこれら病状に対して感受性を有する方法を含み、該方法は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に代表される治療有効量の化合物で患者を治療することを含む。
特に断らない限り、本発明の化合物のあらゆる水和物、溶媒和物及び薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲に属する。
具体的には、塩は薬学的に許容可能な塩である。用語「薬学的に許容可能な」は、物質又は組成物が必ず化学又は毒物学に適するものであり、製剤を組成する他の成分や治療対象の哺乳動物に関わる。
本発明の化合物の塩は更に、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示される化合物を調製又は精製するための中間体又は式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示される化合物から分離した鏡像異性体の塩を含むが、必ずしも薬学的に許容可能な塩であるとは限らない。
本発明の化合物の塩は、文献で提供した任意の適切な方法で調製でき、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等；又は有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、アセトン酸、蓚酸、グリコール酸及びサリチル酸；ピラノース酸、例えばグルクロン酸とガラクツロン酸；α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸と酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸とグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸と桂皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、エチルスルホン酸等を使用する。
本発明の化合物の生物学的活性は任意の公知方法により評価できる。適切な検出方法は本分野で公知することである。例えば、適切な常法により本発明の化合物のＥＰＯ誘導活性、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害活性、薬物動態学活性及び／又は肝ミクロソーム安定性等を検出できる。本発明で提供する検出方法は例として開示されたが、本発明を制限するものではない。本発明の化合物は本発明で提供する少なくとも１種の検出方法において活性を示す。
本発明の化合物はエリスロポエチンの発生を効果的に誘導でき、体内外では優れたエリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導活性を有し、同時に、本発明の化合物は、優れた体内外薬物動態学活性、優れた吸収や暴露量、及び高い生物学的利用能を有する。本発明の化合物は、優れた肝ミクロソーム安定性とＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を有する。
本発明の化合物の薬物組成物、製剤、投与及び用途
一局面によれば、本発明の薬物組成物は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に示されるキノリノン系化合物、本発明で挙げられた化合物、又は実施例１〜５２の化合物、及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又は賦形剤を含むことを特徴とする。本発明の組成物における化合物の量は、患者のＨＩＦ及び／又はＥＰＯに関連する疾患を効果的に治療又は軽減できる。
本発明で説明したとおり、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又は賦形剤を更に含む。これら本発明に使用された、任意の溶剤、希釈剤、又は他の液体賦形剤、分散剤又は懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体接着剤又は潤滑剤等を含むものは、特有の目的剤型に適用できる。文献：Ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５， ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８−１９９９， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋで説明したとおりであり、この文献の内容と組み合わせて、異なる担体は、薬学的に許容可能な組成物の製剤及びそれらの公知の調製方法に適用できることが明らかになる。如何なる不良な生物学的効果を生じたり、薬学的に許容可能な組成物の他の任意の成分と有害な方式で相互作用したりするように、いかなる通常の担体媒質が本発明の化合物と適合できない以外、それらの用途も本発明の範囲に含まれる。
薬学的に許容可能な担体物質としては、イオン交換剤、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清タンパク質）、緩衝物質（例えばリン酸塩、グリシン）、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート）、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ラノリン、糖（例えば乳糖、グルコース及び蔗糖）；澱粉、例えばコーンスターチとジャガイモ澱粉）；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末ガム；麦芽；ゼラチン；タルカムパウダー；補助材料、例えばココアバターと座薬蝋状物；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油；ジオール系化合物、例えばプロピレングリコールとポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルとラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含水；等張塩；リンガー溶液；エタノール、リン酸緩衝溶液；及び他の適切な無毒潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウム；着色剤；放出剤；コート材；甘味剤；調味剤及び香料；防腐剤；抗酸化剤を含むが、これらに制限されない。
本発明の薬物組成物は、直接投与し、又は適切な担体又は賦形剤とともに医薬組成物又は薬物形式として投与することは、本分野で公知することである。本発明の治療方法は、必要な個体、例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、エイズ、放射線療法、化学療法、腎臓透析又は手術による貧血に罹った、又は該貧血リスクのある個体、あるいは、心筋梗塞、鬱血性心不全、心臓性肝硬変、肺機能不全、アテローム性動脈硬化又は末梢血管疾患等による虚血に罹った、又は該虚血リスクのある個体に有効量で本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、前記個体は、哺乳動物個体であり、いくつかの好適な実施形態では、前記個体は人間個体である。
本発明の前記化合物、薬物組成物又は薬物の有効量は通常の実験により簡単に測定でき、最も効果的且つ簡便な投与方法、及び最適な製剤も通常の実験により測定できる。
適切な投与方法は、経口、経直腸、経粘膜、鼻又は腸内投与、及び非経口投与を含み、更に、筋肉内、皮下、髄腔内注射及び胸内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻内又は眼内注射を含む。薬剤又はその組成物は、全身ではなく局所投与してもよい。例えば、適切な薬剤は、注射により、又は標的薬物送達システムにおいて送達でき、前記標的薬物送達システムは、長時間作用処方又は持続放出処方を含む。
本発明の化合物の医薬剤型は、速放、制御放出、徐放又は標的薬物放出システムで提供できる。例えば、一般的な剤型としては、溶液と懸濁液、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲルとパッチ剤、リポソーム、錠剤、糖衣錠、ソフトシェル又はハードシェルカプセル、座薬、卵形剤、インプラント、非結質又は結晶性粉末、エアロゾル及び凍結乾燥製剤を含む。使用される投与方法に応じて、特殊な装置、例えば注射器や針、吸入器、ポンプ、ペン状注射器、塗布器又は特殊フラスコ（Ｓｐｅｃｉａｌ ｆｌａｓｋ）を使用して薬物を施用又は投与することが必要な場合がある。薬物剤型は一般的に薬物、賦形剤及び容器／シールシステムからなる。１種又は複数種の賦形剤（非活性成分とも呼ばれる）を本発明の化合物に添加することによって、薬物の製造、安定性、投与や安全性を改善又は促進することができ、且つ、所望した薬物放出曲線を取得する方法を提供できる。従って、薬物に添加された賦形剤のタイプは、例えば薬物の物理的・化学的特性、投与方法及び調製のステップの各要件によって決められる。該分野では、各種薬局方に挙げられる薬用賦形剤を含む。（米国薬局方（Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、 ＵＳＰ）、日本薬局方（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、 ＪＰ）、ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、 ＥＰ）及び英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、 ＢＰ）；米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、 ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）医薬品評価研究センター（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、 ＣＥＤＲ）出版物、例えば『非活性成分ガイド』（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ、 １９９６）；ＡｓｈとＡｓｈによる『薬物添加剤ハンドブック』（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、 ２００２、 シナプス・インフォメーション・ リソーシズ社（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、 Ｉｎｃ．、 Ｅｎｄｉｃｏｔｔ ＮＹ； ｅｔｃ．）。
本発明の化合物の薬物剤型は本分野で公知する任意の方法、例えば通常の混合、スクリーニング、溶解、溶融、造粒、糖衣錠製造、打錠、懸濁、押出、噴霧乾燥、粉砕、乳化、（ナノ／ミクロンスケール）カプセル化、包理又は凍結乾燥のプロセスにより製造できる。前記のように、本発明の組成物は、１種又は２種以上の生理学的に許容可能な非活性成分を含んでもよく、これら非活性成分は、活性分子の医薬用製剤への加工を促進できる。
製剤の適切さは所望した投与方法によるものである。例えば、静脈内注射の場合は、組成物を水溶液に溶解して、必要に応じて、例えば製剤のｐＨ値を調整するためのリン酸塩、ヒスチジン又はクエン酸塩の生理的に適合な緩衝剤、及び、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースである等張化剤を使用する。経粘膜又は経鼻投与の場合は、半固体、液体製剤又はパッチ剤が好ましく、通常本分野で知られている浸透促進剤を含んでもよい。経口投与の場合は、化合物を液体又は固体剤型として調製し且つ速放又は制御放出／徐放製剤とすることができる。個体の経口摂取に適切な剤型としては、錠剤、丸剤、糖衣錠、ハードシェル及びソフトシェルカプセル、液体、ゲル、シロップ、膏剤、懸濁液及びエマルジョンを含む。化合物を直腸組成物、例えば、ココアバター又はほかのグリセリドである通常の座薬マトリックス等を含む座薬又は停留浣腸剤に用いてもよい。
固体経口剤型は賦形剤を使用して調製でき、前記賦形剤は、充填剤、崩壊剤、接着剤（乾式と湿式）、溶解遅延剤、潤滑剤、流動促進剤、粘着防止剤、カチオン性交換樹脂、湿潤剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤及び調味剤を含む。これら賦形剤は合成のものでも天然のものでもよい。前記賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、二酸化シリコン、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、澱粉、ステアリン酸又はその塩、糖（すなわちデキストロース、蔗糖、乳糖等）、タルク、トラガカント粘液（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ ｍｕｃｉｌａｇｅ）、植物油（水素化）及びワックスを含む。エタノールと水は造粒助剤として使用できる。場合によって、例えば味マスキングフィルム、胃酸耐性フィルム又は放出遅延フィルムで錠剤を塗布する必要がある。常に天然及び合成の重合体、着色剤、糖、有機溶剤又は水を組み合わせて錠剤を塗布するために用いられるので、糖衣錠を調製することが一般的である。錠剤に比べてカプセルが好ましい場合、ハードシェル又はソフトシェルカプセルで薬物粉末、懸濁液又は溶液を送達できる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば皮膚パッチ、半固体又は液体製剤（例えばゲル、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、溶液、（ナノ／ミクロンスケール）懸濁液又は発泡剤）を介して局所投与してもよい。皮膚や下層組織への薬物浸透は、例えば浸透促進剤；水、有機溶剤、ワックス、油、合成や天然の重合体、界面活性剤、乳化剤を含む、親油性、親水性及び両親媒性賦形剤の適切な選択及び組み合わせ；ｐＨ値の調整；及び錯化剤を使用することにより調整できる。例えばイオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉ）のようなほかの技術も、本発明の化合物の皮膚浸透の調節に用いられる。例えば必要に応じて、最小の全身曝露による局所投与の場合は、経皮又は局所投与が好ましい。
吸入投与又は経鼻投与の場合は、本発明に使用される化合物を溶液、懸濁液、エマルジョン又は半固体エアロゾルとして加圧パック又は噴霧器から簡便に投与するのに、通常、推進剤、例えばメタンとエタンに由来するハロカーボン、二酸化炭素又はほかの適切な任意のガスを使用する。局所エアロゾルに対して、例えばブタン、イソブテン及びペンタン等の炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合、適切な用量単位は、定量を送達するためのバルブを提供することにより測定できる。吸入器又は吹き込み器における例えばゼラチン付きカプセルやカートリッジを調製できる。これらは通常化合物と適切な粉末マトリックス（例えば乳糖又は澱粉）の粉末混合物を含む。
注射による非経腸投与に対して調製される組成物は、通常、無菌であり且つ、例えばアンプル、注射器、ペン状注射器、又は多用量容器の単位剤型として提供でき、後者は通常防腐剤を含有する。組成物は、油性又は水性担体における懸濁液、溶液又はエマルジョン等の形式を取ってもよく、且つ調製試薬、例えば緩衝剤、等張化剤、増粘剤、界面活性剤、懸濁剤と分散剤、抗酸化剤、生体適合性重合体、キレート剤及び防腐剤を含有してもよい。注射部位によっては、前記担体は水、合成又は植物油及び／又は有機共溶媒を含有してもよい。場合によっては、例えば凍結乾燥生成物又は濃縮物に対して、投与前に非経腸製剤を再調製し又は希釈する。本発明の化合物の制御放出又は徐放を提供するデポー製剤（ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、ナノ／ミクロンスケール微粒子、ナノ／ミクロンスケール又は非マイクロ化結晶の注射可能な懸濁液を含んでもよい。本分野において公知するほかのマトリックス、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）又はほかの共重合体等の重合体は、制御放出／徐放マトリックスとして使用できる。切開を必要とするインプラント及びポンプの形式で他のデポー（ｄｅｐｏｔ）送達システムを提供できる。
静脈内注射用の本発明の化合物に適した担体は、本分野で公知し且つアルカリ（例えば水酸化ナトリウム）を含有する、イオン化合物を形成するための水系溶液；等張化剤としての蔗糖又は塩化ナトリウム；例えばリン酸塩又はヒスチジン等の緩衝剤である。例えばポリエチレングリコールである共溶媒を添加してもよい。これら水性系は、本発明の化合物を効果的に溶解し、且つ全身投与後に低毒性を発生させる。溶解性や毒性特徴を破壊することなく、溶液系の成分比率を大幅に変更できる。また、成分の特性も変更できる。例えば、ポリソルベート又はポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）である低毒性界面活性剤も、ポリエチレングリコール又はほかの共溶媒も使用可能であり、ポリビニルピロリドンである生体適合性重合体を添加でき、且つ、デキストロースの代わりとして他の糖やポリオールを使用してもよい。
治療有効量は、本分野で公知する様々な方法で推定できる。動物研究用の初期用量は、細胞培養における測定により確立した有効濃度に基づく。ヒト個体に適した用量範囲は、例えば動物研究と細胞培養において測定したデータから決定できる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を経口投与薬剤として調製できる。経口剤における本発明の化合物の例示的な用量は約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（ｋｇは被験者の体重である）である。いくつかの実施形態において、薬剤における含有量は、約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（ｋｇは被験者の体重である）、好ましくは約０．７〜約５．０ ｍｇ／ｋｇ（ｋｇは被験者の体重である）、より好ましくは約１．０〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（ｋｇは被験者の体重）である。通常、経口剤の投与形態は、１週間に３回、１週間に２回、１週間に１回、１日に３回、１日に２回又は１日に１回である。
薬剤（例えば本発明の化合物）の有効量又は治療有効量又は用量とは、個体の症状を改善し、又は生存時間を延長させる薬剤又は化合物の量を指す。前記分子の毒性や治療効能は、細胞培養物又は実験動物を対象に標準的な薬学的手順により測定でき、例えばＬＤ５０（集団の５０％を致死させる用量）とＥＤ５０（集団の５０％の治療に有効な用量）を測定する。毒性作用用量と治療作用用量との比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０として示される。高い治療指数を有する薬剤が好ましい。
有効量又は治療有効量は、研究者、獣医、医師又はほかの臨床医が探求する組織、系、動物又は人間の生物学的又は医学的応答を引き出す化合物又は医薬組成物の量を指す。好ましい用量は極めて小さい毒性又は無毒性のＥＤ５０を含む循環濃度範囲である。用量は使用される剤型及び／又は投与方法によって、この範囲において変化できる。本分野において知られている方法に基づき、個体それぞれの状況を配慮に入れて、正確な製剤、投与方法、用量及び投与間隔時間を選択すべきである。
用量と間隔時間は、所望した効果を遂げるのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、 ＭＥＣ）を提供するために、個々に調整され得る。各化合物のＭＥＣは異なるが、例えばインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）データ及び動物実験から推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は、個体それぞれの特徴及び投与方法に依存する。局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関係しない場合がある。
投与される薬剤又は組成物の量は、治療される個体の性別、年齢及び体重、苦痛の重症度、投与方式や処方する医師の判断を含む様々な因子に依存する。
必要に応じて、本発明の組成物は、１個又は２個以上の単位剤型（活性成分を含有する）を含む包装又はディスペンサーデバイスにより提供できる。例えば、前記包装又はデバイスは、金属又はプラスチックホイル（例えば発泡包装）又はガラスやゴム栓を含み、例えば小さな瓶に充填する。前記包装又はディスペンサーデバイスには、取扱説明書が付随されてもよい。適合性のある医薬担体で調製した本発明の化合物を含む組成物を調製して、適切な容器に充填し、且つ、指定された病状を治療することを示すラベルを付けてもよい。
本発明の化合物は単独して使用しても、必要に応じて、他の活性化合物と併用してもよい。本発明は、少なくとも１種の本発明における化合物及び１種又は複数種の活性物質を含む、特に本発明に係る疾患を治療及び／又は予防する薬物を更に提供する。提供される組合せのうち、適切な活性物質は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、カルシウム拮抗剤、ＰＤＥ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、利尿剤、アスピリン、鉄添加物、ビタミンＢ１２及び葉酸添加物、インヒビン、ジギタリスリーブ（ジゴキシン）誘導体、腫瘍化学療法薬物及び抗生物質を含む。
本発明の化合物はＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害して、ＨＩＦの安定性及び／又は活性を調節するとともにＨＩＦコントロール遺伝子の発現を活性化させることができる。前記化合物は、ＨＩＦに関連する病状の治療、予備治療、又はその発作や悪化を遅延させる方法に適用でき、前記疾患は、貧血や虚血及び低酸素の様々な病状を含むが、それらに制限されない。
各実施形態では、本発明の前記化合物は、例えば心筋梗塞、肺塞栓、腸梗塞、虚血性脳梗塞、腎臓虚血−再灌流損傷、心臓性肝硬変、黄斑変性症、肺塞栓、慢性腎臓病、一過性脳虚血、末梢血管疾患、急性呼吸不全、新生児性呼吸促迫症候群や鬱血性心不全等の虚血に関連する病状が診断された後に投与され始める。別の実施形態において、外傷又は損傷を受けた直後、前記化合物を投与する。別の実施形態において、前記化合物は、誘発性病状、例えば高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、ルノー氏病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、鬱血性心不全や全身性硬化症に応じて直接患者に投与できる。別の実施形態において、前記化合物を投与することにより、患者を予備治療することで、虚血又は低酸素に関連する組織損傷の悪化を緩和又は予防する。
具体的な実施形態において、本発明の化合物は内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）の増加に用いられる。前記化合物を投与することによって、ＥＰＯ関連病状、例えば貧血や神経系障害を予防、予備治療又は治療することができる。貧血に関連する病状は、急性又は慢性腎臓病、糖尿病、癌、潰瘍、ウイルス（例えばＨＩＶ）、細菌又は寄生虫感染、炎症等を含むが、これらに制限されない。貧血病状は、更に、例えば放射線療法、化学療法、透析や手術等の手順又は治療に関連する。また、貧血はヘモグロビン及び／又は赤血球の異常、例えば小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血等の障害により発生する場合が多い。
本発明の前記化合物は個体の内因性ＥＰＯを増加することができ、前記個体は、予防的治療又は、同時に特定治療又は手術を受け、例えば、ジドブジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）又はほかの逆転写阻害剤で治療しているＨＩＶ感染貧血患者、環状シスプラチン含有又はシスプラチン不含化学療法を受ける貧血癌患者、又は手術を受けようとする貧血又は非貧血患者である。また、前記化合物は、手術を受けようとする貧血又は非貧血患者の内因性ＥＰＯ含有量を向上させることにより、同種輸血の需要量を減少させ、又は手術前の血液保存を促進する。
一般的な合成過程
本明細書では、化学名称と化学構造に任意の差異がある場合、構造は基準となる。
一般的には、本発明の化合物は本発明で説明した方法により調製でき、さらに指示がない限り、置換基の定義は式（Ｉ）に示されるとおりである。以下の反応スキーム及び実施例は、更に例を挙げて本発明の内容を説明するためである。
当業者が分かるように、本発明で説明した化学反応は、本発明の他の化合物の調製にも適用でき、且つ本発明の化合物を調製するための他の方法は全て本発明の範囲内であると理解すべきである。例えば、当業者にとって、本発明に基づく未例示の化合物の合成は、例えば、本発明で説明したもの以外の公知する試薬で妨害基を適切に保護し、又は反応条件を一般的に変更することにより完成できる。また、本発明で開示されている反応又は知られている反応条件も、本発明の他の化合物の調製に適用できると思われる。
以下、説明する実施例では、特に断らない限り、あらゆる温度は摂氏度である。特に断らない限り、試薬は、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの商品サプライヤーから購入するものであり、更に精製せずに使用し、一般的な試薬は、汕頭西隴化工場、広東光華化学試薬工場、広州化学試薬工場、天津好寓宇化学品有限公司、青島騰龍化学試薬有限公司、及び青島海洋化工場から購入する。
無水テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、エチルエーテルは金属ナトリウムを還流乾燥して得るものである。無水ジクロロメタンとクロロホルムは水素化カルシウムを還流乾燥して得るものである。酢酸エチル、石油エーテル、ノルマルヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは無水硫酸ナトリウムで予め乾燥されて使用する。
以下の反応では、一般的に、窒素ガス又はアルゴンガスの正圧下又は無水溶剤に乾燥管（特に断らない限り）を套設して、反応フラスコに適切なゴム栓を付け、基質を注射器で注入する。ガラス器具はすべて乾燥されたものである。
クロマトグラフィーカラムとしてシリカゲルカラムが使用される。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は青島海洋化工場から購入する。核磁気共鳴スペクトルデータはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００核磁気共鳴分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ６００核磁気共鳴分光計で測定され、ＣＤＣ１３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ又はＡｃｅｔｏｎｅ−ｄ６を溶剤として（報告によればｐｐｍを単位とする）、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を参照基準とする。マルチピークが発生する場合、略語として、ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ、シングルピーク）、 ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ、ダブルピーク）、 ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ、トリプレットピーク）、 ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、マルチピーク）、 ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、広いピーク）、 ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブル・ダブルピーク）、 ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、ダブル・トリプレットピーク）、 ｄｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブル・ダブル・ダブルピーク）、 ｄｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、ダブル・ダブル・トリプレットピーク）、 ｄｄｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブル・ダブル・ダブル・ダブルピーク）を使用する。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示される。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプとａ Ｇ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラム温度は３０℃に保持される）のＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ シリーズＬＣ−ＭＳを配置したスペクトロメータで測定され、Ｇ１３２９ＡオートサンプラとＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器は分析、ＥＳＩ源はＬＣ−ＭＳスペクトロメータに用いられる。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１ＡクワットポンプとＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラム温度は３０℃に保持される）のＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ シリーズＬＣ−ＭＳを配置したスペクトロメータにより測定され、Ｇ１３２９ＡオートサンプラとＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器は分析、ＥＳＩ源はＬＣ−ＭＳスペクトロメータに用いられる。
以上の２種のスペクトロメータはすべて規格２．１×３０ｍｍ、５μｍのＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラムを配置した。注射体積はサンプル濃度により決められ、流速は０．６ｍＬ／ｍｉｎであり、ＨＰＬＣのピーク値は２１０ｎｍと２５４ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓ波長により記録して読み取る。移動相は０．１％の蟻酸アセトニトリル溶液（相Ａ）と０．１％の蟻酸超純水溶液（相Ｂ）である。勾配溶離の条件は表１に示される。
表１ 低分解能マススペクトル移動相の勾配溶離条件
Figure 2017525737
本発明に渡り、以下の略語は使用される：
ＣＤＣ１３ 重水素化クロロホルム
ＤＭＦ−ｄ７ 重水素化Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６ 重水素化アセトン
ＥＡ、 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｈ 時間
ｍｉｎ 分間
ｍＬ ミリリットル
μＬ マイクロリットル
ＥＰＯ エリスロポエチン
ＡＴＣＣ アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
以下の反応スキームは本発明で開示される化合物を調製するステップを説明する。特に断らない限り、ＲａはＨ、Ｃｌ又はＢｒ；Ｒａ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ；Ｒｂはメチル基又はエチル基；ＲｃはＯＨ、Ｃｌ又はＢｒ；Ｈａｌ１はＩ、Ｂｒ又はＣｌ；Ｈａｌ２とＨａｌ３はそれぞれ独立してＢｒ又はＣｌ；ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨ；Ｌａは−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−；Ｌｂは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１３）−；ｒは０、１、２又は３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｌ及びｑは本発明に記載の定義を有する。
反応スキーム
反応スキーム１
Figure 2017525737
中間体化合物（６）は反応スキーム１に説明した方法により調製できる。化合物（１）とトリホスゲン等を溶剤（例えばテトラヒドロフラン等）において反応させて化合物（２）を得る。化合物（２）と化合物（３）をアルカリ（例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）の作用で置換反応させて化合物（４）を生成する。化合物（４）と化合物（５）をアルカリ性条件（例えばナトリウムｔ−ブトキシド等）で反応させて化合物（６）を得る。
反応スキーム２
Figure 2017525737
中間体化合物（４）はまた反応スキーム２に説明した方法によって調製できる。化合物（２）とＲ１ＯＨを、トリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシラートの作用で置換反応させて、化合物（４）を得る。
反応スキーム３
Figure 2017525737
化合物（９）は反応スキーム３に説明した方法により調製できる。化合物（６ａ）と化合物（７）をアルカリ性条件（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等）で、触媒（例えばヨウ化第一銅、塩化第一銅等）と配位子（例えば（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン等）の作用で結合反応させて化合物（８）を生成する。化合物（８）とグリシンナトリウムを加熱条件において反応させて化合物（９）を得る。
反応スキーム４
Figure 2017525737
化合物（９ａ）は反応スキーム４に説明した方法により調製できる。化合物（６ａ）、クロロスルホン酸、及びジメチルスルホキシドを反応させて化合物（１０）を得る。化合物（１０）とＲ１０Ｈをアルカリ性条件（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）において置換反応させて化合物（８ａ）を生成する。化合物（８ａ）とグリシンナトリウムを加熱条件において反応させて化合物（９ａ）を生成する。
反応スキーム５
Figure 2017525737
化合物（９ｂ）は反応スキーム５に説明した方法により調製できる。化合物（１１）を酸化試薬（例えば過マンガン酸カリウム等）の作用で酸化反応させて化合物（１２）を得る。化合物（１２）を適切な還元試薬（例えばヒドラジン水和物等）の作用でニトロ還元反応させて、化合物（１３）を得る。化合物（１３）とトリホスゲン等を溶剤（例えばテトラヒドロフラン等）において反応させて化合物（１４）を得る。化合物（１４）と化合物（７ａ）を縮合試薬（例えばＨＡＴＵ等）とアルカリ（例えばＮ，Ｎ−ジｉ−プロピルエチルアミン等）の作用で縮合反応させて、化合物（１５）を得る。化合物（１５）とＲ１Ｙを適切な条件（例えば水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリの作用下、又はトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシラート等の試薬の作用下）において置換反応させて化合物（１６）を得る。化合物（１６）と化合物（５）をアルカリ性条件（例えばナトリウムｔ−ブトキシド等）で反応させて化合物（８ｂ）を得る。化合物（８ｂ）とグリシンナトリウムを加熱条件において反応させて化合物（９ｂ）を得る。
反応スキーム６
Figure 2017525737
中間体化合物（１５）は反応スキーム６に説明した方法により調製できる。化合物（１２）を先ず濃硫酸の作用でメタノールにおいて反応させてジメチルエステル化合物を生成し、次にアルカリ（例えば水酸化ナトリウム等）の作用下で加水分解してモノエステル化合物（１２ａ）を得る。化合物（１２ａ）と化合物（７ａ）を適切な条件（例えばトリエチルアミン、ピリジン等のアルカリの作用下、又はＨＡＴＵ等の縮合試薬とＮ，Ｎ−ジｉ−プロピルエチルアミン等のアルカリとの共同作用下）において反応させて化合物（１２ｂ）を得る。化合物（１２ｂ）を適切な条件（例えば、パラジウムカーボンの作用下で、水素ガス雰囲気において反応させる）においてニトロ還元反応させて、化合物（１２ｃ）を得る。化合物（１２ｃ）をアルカリ（例えば水酸化ナトリウム等）の作用下で加水分解して化合物（１２ｄ）を得る。化合物（１２ｄ）とトリホスゲン等を溶剤（例えばテトラヒドロフラン等）において反応させて中間体化合物（１５）を得る。化合物（１５）をアルカリ（例えば炭酸カリウム等）の作用下で、ヨードメタンの存在下で反応させて化合物（１２ｅ）を得る。化合物（１２ｅ）をアルカリ（例えば水酸化リチウム等）の作用下で加水分解して化合物（１２ｆ）を得る。化合物（１２ｆ）とトリホスゲン等を溶剤（例えばテトラヒドロフラン等）において反応させて中間体化合物（１６ａ）を得る。
反応スキーム７
Figure 2017525737
化合物（９ｃ）は反応スキーム７に説明した方法により調製できる。化合物（１４）を適切な試薬（例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等）の作用でハロ置換反応させて化合物（１４ａ）を生成する。化合物（１４ａ）を適切な試薬（例えばジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン又は１−（（トリメチルシリル）メチル）ベンゾトリアゾール等）の作用でアーント・アイシュタート反応（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、化合物（１４ｂ）を得る。化合物（１４ｂ）とＲ１Ｙを適切な条件（例えば水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリの作用下、又はトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシラート等の試薬の作用下）において置換反応させて化合物（１４ｃ）を得る。化合物（１４ｃ）と化合物（７ａ）を縮合試薬（例えばＨＡＴＵ等）とアルカリ（例えばＮ，Ｎ−ジｉ−プロピルエチルアミン等）の作用で縮合反応させて、化合物（１６ａ）を得る。化合物（１６ａ）と化合物（５）をアルカリ性条件（例えばナトリウムｔ−ブトキシド等）で反応させて化合物（８ｃ）を得る。化合物（８ｃ）とグリシンナトリウムを加熱条件において反応させて化合物（９ｃ）を得る。
以下の実施例は本発明を更に説明するが、これら実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
実施例
実施例１ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、トリホスゲン（４．５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃に加熱して撹拌して一晩放置した。室温に冷却させて、反応液を氷水（１２０ｍＬ）に注入して、濾過し、濾過ケーキを順に水、エーテルで洗浄して、乾燥させ、茶色固体（７．６０ｇ、６８．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２４０．１（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １１．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ − ７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２）７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
窒素ガス保護下で、三つ口丸底フラスコに順に水素化ナトリウム（０．５４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、０℃に冷却させ、７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．７０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１時間撹拌して、ヨードメタン（７６０μＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で継続的に１６時間撹拌する。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注入し、濾過し、濾過ケーキを順に水、エーテルで洗浄して、乾燥させ、茶色固体（１．３６ｇ、４７．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２５５．９（Ｍ＋１）．
ステップ３）７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
撹拌しながら、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（４５０μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．５０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下で、１００℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、２Ｍの希塩酸を加えてｐＨ＝４になるまで酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、淡黄色固体（２０８ｍｇ、３４．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １４．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ ＝８．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４）４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２０８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加え、１２０℃に加熱して撹拌して一晩放置した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、淡黄色固体（１２６．１ｍｇ、５８．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３２６．２（Ｍ＋１）．
ステップ５）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１２６．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、グリシンナトリウム（８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２５ｍＬ）、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を加えて洗浄し、水相を１Ｍの塩酸でｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（５７．８ｍｇ、４０．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６９．０（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝３５．４ Ｈｚ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２ ２−（１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
窒素ガス保護下で、撹拌している７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．３９ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（０．７８２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．９９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間撹拌して、室温に昇温して４時間撹拌し続けた。減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４０／１）で精製し、白色固体（１．３０ｇ、４４．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２９５．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）７−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
撹拌しながら、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．６７５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（１．１６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を７−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．３０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下で、１００℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、２Ｍの希塩酸を加えてｐＨ＝５になるまで酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、白色固体（０．６０ｇ、３８．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３５２．１（Ｍ＋１）．
ステップ３）１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、丸底フラスコに順に７−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．６０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１９２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０５３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．０６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）を加え、１４０℃に加熱して１８時間撹拌した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸を加えてｐＨ＝５になるまで酸性化し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を混合し、順に水（１５ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、白色固体（０．３７ｇ、５９．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６６．３（Ｍ＋１）．
ステップ４）２−（１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
順に丸底フラスコに１−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．３７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）及びグリシンナトリウム（０．１５８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、水相を２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、白色固体（８２ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０９．０（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９１（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６ - ８．０４（ｍ，Ｊ＝８．６，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，３Ｈ），７．０２ - ６．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０ - ４．０１（ｍ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．１８ - １．０２（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−（２−フェニルアセチルアミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１０．００ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、トリホスゲン（９．８０ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃に加熱して４時間撹拌した。室温に冷却させて、反応液を氷水（１２０ｍＬ）に注入して、濾過し、濾過ケーキを順に水、エーテルで洗浄して、乾燥させ、白色固体（１０．６ｇ、９４．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２４２．１（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １１．８６（ｓ，１Ｈ），８．０５ - ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２）６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
窒素ガス保護下で、三つ口丸底フラスコに順に水素化ナトリウム（０．５４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を加え、０℃に冷却させて、６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．７０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１時間撹拌して、ヨードメタン（７６０μＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で１６時間撹拌し続ける。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注入して、濾過し、濾過ケーキを順に水、エーテルで洗浄して、乾燥させ、灰白色固体（１．２９ｇ、４５．１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２５５．９（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ８．１０ - ７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３）６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
撹拌しながら、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（１．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．２９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下で、１００℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、１Ｍの希塩酸を加えてｐＨ＝５になるまで酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、淡黄色固体（７７７ｍｇ、４９．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３１２．１（Ｍ＋１）．
ステップ４）４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−（２−フェニルアセチルアミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
マイクロ波管に順に６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセトアミド（１５６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１、Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（６１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２２０℃に加熱し、マイクロ波反応を３０分間行った。室温まで冷却させて、水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、順に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（１９０ｍｇ、５４．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６７．０（Ｍ＋１）．
ステップ５）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−（２−フェニルアセチルアミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−（２−フェニルアセチルアミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１９０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（１０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄して、水相を１Ｍの塩酸でｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（３５．４ｍｇ、１６．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０８．３（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ（ｐｐｍ）： １０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
実施例４ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（４−（３−オキソモルホリニル）フェノキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン
４−ブロモフェノール（３．５５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら順に炭酸カリウム（３．８６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（２．４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で６時間撹拌した。吸引濾過し、濾液を減圧蒸留して溶剤を除去し、黄色固体（５．１４ｇ、９５．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ７．４９ - ７．３０（ｍ，７Ｈ），６．９３ - ６．８４（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２）４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）モルホリン−３−オン
丸底フラスコに順に１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（１．１５ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温まで冷却させて、飽和塩素化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（１．８１ｇ、８４．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ７．４７ - ７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２７ - ７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６ - ７．００（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０６ - ４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６ - ３．７１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３）４−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン−３−オン
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）モルホリン−３−オン（１．８１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％のパラジウムカーボン（２００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で撹拌して一晩放置した。吸引濾過し、濾液を減圧蒸留して溶剤を除去し、白色固体（１．２０ｇ、９７．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： １９４．１（Ｍ＋１）．
ステップ４）４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（４−（３−オキソモルホリニル）フェノキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
マイクロ波管に順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン−３−オン（２６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１４ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２２０℃に加熱し、マイクロ波反応を３０分間行った。室温に冷却させて、水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を順に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（２６３ｍｇ、５５．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２４．９（Ｍ＋１）．
ステップ５）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（４−（３−オキソモルホリニル）フェノキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（４−（３−オキソモルホリニル）フェノキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（１２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝１になるまで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（３５ｍｇ、１２．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）； ｍ／ｚ： ４６６．１（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ（ｐｐｍ）： １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（Ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１３ - ４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９１ - ３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
実施例５ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
マイクロ波管に順に６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２５０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、フェノール（９１ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（５１μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下で２２０℃に加熱し、マイクロ波反応を１５分間行った。室温まで冷却させて、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、順に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／３）で精製し、黄色固体（９７ｍｇ、３７．２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３２６．０（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（９７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（６０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝１になるまで調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、淡黄色固体（３６．２ｍｇ、３３．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６７．１（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９２（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ - ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例６ ２−（６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
マイクロ波管に順に６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（１４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（６１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下で２２０℃に加熱し、マイクロ波反応を１５分間行った。室温まで冷却させて、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、順に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（１７８ｍｇ、５２．５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３５３．０（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１７８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（９９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝１になるまで調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、淡黄色固体（６６ｍｇ、３３．０４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９４．２（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ（ｐｐｍ）： １０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．９，１９．３，８．１ Ｈｚ，４Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
実施例７ ２−（６−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
窒素ガス保護下で、三つ口丸底フラスコに順に水素化ナトリウム（８８５ｍｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を加え、０℃に冷却させて、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３．００ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌して、ヨードメタン（１．２６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１６時間撹拌し続けた。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注入して、濾過し、濾過ケーキを順に水、エーテルで洗浄して、乾燥させ、茶色固体（１．２１ｇ、３７．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： １７８．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
撹拌しながら、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．１７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（２．６ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．００ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下で、１００℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、希塩酸を加えてｐＨ＝５になるまで調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝３／２）で精製し、淡黄色固体（１．２０ｇ、４６．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２３４．１（Ｍ＋１）．
ステップ３）６−（クロロスルホニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
丸底フラスコに４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とクロロスルホン酸（１０ｍＬ、１４８．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で６０℃に加熱して撹拌して一晩放置した。室温に冷却させて、系に塩化チオニル（１５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液を氷水（１０ｇ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、茶色固体（４３６ｍｇ、６１．３１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３３１．９（Ｍ＋１）．
ステップ４）６−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
１Ｈ−インドール（１３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に順にテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５０％の水酸化カリウム水溶液（６ｍＬ）及び６−（クロロスルホニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３１６ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）を加えて抽出して、有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、淡赤色固体（１３０ｍｇ、３３．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４１３．１（Ｍ＋１）．
ステップ５）２−（６−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
６−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１３０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（９２ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝１になるまで調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（８０ｍｇ、５５．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４５４．２（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．３１（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２−ナフトール（０．５５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１、Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１８２μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えて、１５０℃に加熱して６時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、黄色固体（１８０ｍｇ、１５．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７６．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝１になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（２００ｍｇ、８９．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４１９．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
実施例９ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口丸底フラスコに順に６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．５０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、２−ナフトール（０．８３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３００μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加えて、１５０℃に加熱して５時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化して、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、黄色固体（２００ｍｇ、１１．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７７．２（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（ナフチル−２−イルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（１０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝１になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、順に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（９０ｍｇ、４０．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４１９．１５（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．５９（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ - ７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０ ２−（６−（ジベンジルアミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ニトロフェニル−１，３−ジカルボン酸
２，４−ジメチルニトロベンゼン（１５．０ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を水（５００ｍＬ）に溶解し、緩慢に過マンガン酸カリウム（７８．５ｇ、４９７ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃に加熱して３０時間撹拌した。室温に冷却させて、珪藻土で濾過し、濾液を収集して、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、固体を析出させて、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、真空乾燥させ、白色固体（１１．２ｇ、５３．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２１．１（２Ｍ−１）．
ステップ２）４−ニトロイソフタル酸ジメチル
４−ニトロフェニル−１，３−ジカルボン酸（１０．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解して、０℃で、緩慢に濃硫酸（１０ｍＬ）を滴下し、滴下終了後後、９０℃に昇温して８時間撹拌した。室温まで冷却させて、反応液を氷水に注入して、固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄して、真空乾燥させ、白色固体（７．５２ｇ、６６．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２４０．０（Ｍ＋１）．
ステップ３）３−（メトキシホルミル）−４−ニトロ安息香酸
４−ニトロイソフタル酸ジメチル（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解して、水酸化ナトリウム（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。２５℃で３０分間撹拌後、濃塩酸でｐＨ＝４になるまで調整した。減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、白色固体（４１０ｍｇ、８７．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２２３．９０（Ｍ−１）．
ステップ４）５−（ジベンジルアミノホルミル）−２−ニトロ安息香酸メチル
３−（メトキシホルミル）−４−ニトロ安息香酸（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０．０ｍＬ）に溶解して、８５℃に加熱して２時間撹拌した。減圧蒸留により溶剤を除去した後に、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶解して、０℃に降温し、順にベンズヒドリルアミン（２．４０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．００ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃に昇温して４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて、固体を析出させて、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、真空乾燥させ、白色固体（３．５８ｇ、６８．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９０．９０（Ｍ＋１）．
ステップ５）２−アミノ−５−（ジベンジルアミノホルミル）安息香酸メチル
５−（ジベンジルアミノホルミル）−２−ニトロ安息香酸メチル（３．５８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解して、１０％のパラジウムカーボン（０．９７ｇ）を加え、水素ガス雰囲気において、室温で２４時間撹拌した。珪藻土で濾過し、濾液を濃縮させて、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、白色固体（２．０１ｇ、６１．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６１．２５（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，８Ｈ），７．２９ - ７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６）２−アミノ−５−（ジベンジルアミノホルミル）安息香酸
２−アミノ−５−（ジベンジルアミノホルミル）安息香酸メチル（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して、水酸化ナトリウム（０．８９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、８０℃に加熱して４時間撹拌した。室温まで冷却させて、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、減圧蒸留により一部の溶剤を除去して、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、真空乾燥させ、白色固体（１．７２ｇ、８９．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３４６．９５（Ｍ＋１）．
ステップ７）Ｎ−ジベンジル−２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−ホルムアミド
２−アミノ−５−（ジベンジルアミノホルミル）安息香酸（１．１６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解して、トリホスゲン（０．４９７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、次に７０℃に加熱して２４時間撹拌した。室温まで冷却させて、水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、黄色固体（１．１９ｇ、９５．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７３．２０（Ｍ＋１）．
ステップ８）５−（ジベンジルアミノホルミル）−２−（メチルアミノ）安息香酸メチル
三つ口フラスコに順に炭酸カリウム（０．２９０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）を加え、０℃に降温して、Ｎ−ジベンジル−２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−ホルムアミド（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１時間撹拌して、ヨードメタン（２０．０μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えて、２４時間撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）を加えて、固体を析出させて、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、真空乾燥させ、白色固体（４０．０ｍｇ、３９．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７４．９５（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ９．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，８Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ９）５−（ジベンジルアミノホルミル）−２−（メチルアミノ）安息香酸
５−（ジベンジルアミノホルミル）−２−（メチルアミノ）安息香酸メチル（４０．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解して、水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、７０℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、固体を析出させて、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、真空乾燥させ、黄色固体（３５．０ｍｇ、９０．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６１．２５（Ｍ＋１）．
ステップ１０）Ｎ−ジベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−ホルムアミド
５−（ジベンジルアミノホルミル）−２−（メチルアミノ）安息香酸（０．７２０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解して、トリホスゲン（０．４２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱して１０時間撹拌した。室温に冷却させて、反応液を氷水に注入して、固体を析出させて、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄して、真空乾燥させ、白色固体（０．７２０ｇ、９３．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３８６．９（Ｍ＋１）．
ステップ１１）６−（ジベンジルアミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
Ｎ−ジベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−ホルムアミド（３８６ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（２３０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を加えて、１００℃に加熱して３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、白色固体（３２０ｍｇ、７２．３９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４４３．２５（Ｍ＋１）．
ステップ１２）２−（６−（ジベンジルアミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）グリシン
６−（ジベンジルアミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（０．１９７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して３時間撹拌した。室温まで冷却させて、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整して、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させて白色固体（１５０ｍｇ、４５．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４８５．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．５０（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ - ７．３３（ｍ，８Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１ ２−（６−（ジベンジル（メチル）アミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）６−（ジベンジル（メチル）アミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに６−（ジベンジルアミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３５０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び水素化ナトリウム（７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌し、溶液にヨードメタン（１００μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で２４時間撹拌し続けた。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、白色沈殿を析出させて、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、白色固体（２１０ｍｇ、５８．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４５７．３（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（６−（ジベンジル（メチル）アミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
一つ口フラスコに６−（ジベンジル（メチル）アミノホルミル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、グリシンモノナトリウム塩（１３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で１３０℃に加熱して３時間撹拌した。室温に冷却させて、吸引濾過し、濾過ケーキに水（２０ｍＬ）を加えて溶解し、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、灰白色固体（１３０ｍｇ、５９．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４９８．２５（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝３８．７，７．４ Ｈｚ，６Ｈ），７．２１（ｓ，５Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２ ２−（７−（３−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェノール（０．５３６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１２３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加え、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（７０．９９ｇ、８５．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３５９．８（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（３−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．９９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（０．５３４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して１時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させて再結晶させ（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（０．７５０ｇ、６７．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０２．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３ ２−（７−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．２６８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（０．２６８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．０６２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１８時間撹拌した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（０．２５０ｇ、４３．４％）を得た。
ステップ２）２−（７−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．２５０ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（０．１３４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥後再結晶させ（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（０．１２０ｇ、４２．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０３．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１ - ７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４ ２−（７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェノール（２７１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、白色固体（３１０ｍｇ、５３．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６１．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３１０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（１７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、残りの固体を水（３０ｍＬ）で溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、分取クロマトグラフィーで精製して、白色固体（２２ｍｇ、６．０９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０４．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ - ７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５ ２−（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（１．２５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．２４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して３０時間撹拌した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（０．５７０ｇ、２４．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６１．８（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．５７０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（０．３０６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して１時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ＝１／３）で再結晶させて、白色固体（０．３３０ｇ、５１．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０３．１（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９１（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ - ７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６ ２−（７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）２，６−ジフルオロフェノール
２，６−ジフルオロアニソール（４．００ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解して、トリメチルクロロシラン（８．８０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して５時間反応させた。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝６／１）で精製し、黄色油状物（２．２ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２）７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（４．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェノール（２．２０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９００ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）を加えて、１５０℃に加熱して３５時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製して粗製品を得て、更に、分取クロマトグラフィーで精製して、白色固体（４４０ｍｇ、９．５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６１．９（Ｍ＋１）．
ステップ３）２−（７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（４４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（２４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、乾燥させて、白色固体（３３０ｍｇ、６７．０２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０４．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ - ７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７ ２−（７−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェノール（０．５４２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１２３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１８時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（０．５４４ｇ、４７．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６１．８（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．５４４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（０．２９４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥後再結晶させ（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（０．１１０ｇ、１８．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０４．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ - ７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８ ２−（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェノール（２７１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、白色固体（３５０ｍｇ、６０．４５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６１．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３５０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（２００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（３０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、白色固体（１７２ｍｇ、４３．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０４．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４８（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９ ２−（７−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガスの雰囲気において、三つ口フラスコに順に２，５−ジフルオロフェノール（１．２５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．２４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して３０時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、水（６０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（５００ｍｇ、２１．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６２．１（Ｍ＋１）．
ステップ２ ２−（７−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．５００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にグリシンモノナトリウム塩（０．２６８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃に加熱して１時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（２０ｍＬ）を加えて溶解し、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化した。濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥後再結晶させ（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（２００ｍｇ、４０．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０３．１５（Ｍ−１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ - ７．４８（ｍ，Ｊ＝９．８，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ - ７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７ - ７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２０ ２−（７−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−フルオロフェノール（１．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を加えて、１５０℃に加熱して３０時間撹拌した。室温に冷却させて、水（５０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、更に、分取クロマトグラフィーで精製して、白色固体（５５０ｍｇ、２２．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７８．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（２９０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整した。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、白色固体（３５０ｍｇ、５７．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２０．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９２（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ - ７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０ - ７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１ ２−（７−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロフェノール（３５３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を加え、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、淡黄色固体（１３０ｍｇ、２１．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７８．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１３２ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（１０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して３時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（１０ｍＬ）を加えて溶解し、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、淡黄色固体（４０ｍｇ、２７．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２１．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６ - ７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７ - ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ - ６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例２２ ２−（７−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェノール（１．００ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して３０時間撹拌した。室温に冷却させて、水（５０ｍＬ）を加えて、１Ｍの塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、順に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、白色固体（４００ｍｇ、１７．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７８．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（２１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整した。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、乾燥させて、白色固体（２９０ｍｇ、６５．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２０．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９６（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ - ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７ - ７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３ ２−（７−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（４．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロフェノール（２．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９００ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１５０℃に加熱して３５時間撹拌した。室温に冷却させて、水（６０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品を順にカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）、分取クロマトグラフィーで精製して、白色固体（１００ｍｇ、２．０７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７８．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、乾燥させて、白色固体（６０ｍｇ、５３．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２０．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ - ７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４ ２−（７−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガスの雰囲気において、三つ口フラスコに順に２−クロロ−３−フルオロフェノール（１．４１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、赤色固体（２４０ｍｇ、１０．０％）を得た。
ステップ２）２−（７−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２４０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル（２５ｍＬ）溶液にグリシンモノナトリウム塩（３２０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱して３時間撹拌した。減圧蒸留により溶剤を除去し、水（１５ｍＬ）を加えて溶解し、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化した。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（４５ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、桃色固体（２５０．６ｍｇ、９３．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２０．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ - ７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ - ６．８０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２５ ２−（７−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、三つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロフェノール（３０５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間反応させた。室温に冷却させて、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて、混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、白色固体（４００ｍｇ、６６．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７８．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（２００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱して２時間反応させた。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、残部を水（３０ｍＬ）に溶解して、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ× ２）で洗浄して、１Ｍの塩酸でｐＨ＝４になるまで酸性化し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させて、白色固体（１５ｍｇ、３．３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２０．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９３（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，８．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６ ２−（７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．８０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３６０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロフェノール（８５０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して３８時間撹拌した。反応液を室温に冷却させて、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、２Ｍの塩酸でｐＨ＝５になるまで調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製して、赤色油状物（６５０ｍｇ、２９．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７８．２（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
一つ口フラスコに７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、グリシンモノナトリウム塩（１９２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で１３０℃に加熱して３時間撹拌した。室温に冷却させて、吸引濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｍの塩酸でｐＨ＝４になるまで酸性化し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、灰白色固体（９５ｍｇ、５６．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４１９．１０（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ - ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０ - ７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２７ ２−（７−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロフェノール（１．４１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．２４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して３０時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（１９０ｍｇ、７．８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６２．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．１９０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（０．１００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して１時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥後再結晶させ（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（２００ｍｇ、４０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９２（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８ ２−（７−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．６０ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１３０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、白色固体（７３０ｍｇ、６０．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７７．８（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（７３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（３８０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整した。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、乾燥させて、白色固体（３２５ｍｇ、３９．９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２０．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９１（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９ ２−（７−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェノール（３５３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して撹拌して一晩放置した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、淡黄色固体（３２０ｍｇ、５２．８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７８．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３２０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（２５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、還流まで加熱して３時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（１０ｍＬ）を加えて溶解し、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、淡黄色固体（９４．５ｍｇ、２６．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２１．１（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ - ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０ - ７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例３０ ２−（７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
二つ口フラスコに６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．２０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．４９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．４０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェノール（１．６０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で１４０℃に加熱して２８時間撹拌した。反応を室温に冷却させて、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、２Ｍの塩酸でｐＨ＝５になるまで調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、桃色固体（６００ｍｇ、２３．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９４．１０（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
一つ口フラスコに７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、グリシンモノナトリウム塩（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、吸引濾過し、濾過ケーキを水に溶解して、２Ｍの塩酸でｐＨ＝４になるまで酸性化し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、桃色固体（４１０ｍｇ、６１．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３６．７０（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例３１ ２−（７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェノール（３５３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、淡黄色固体（１５０ｍｇ、２３．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９４．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（７８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にグリシンモノナトリウム塩（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃に加熱して３時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（２０ｍＬ）を加え、１Ｍの塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化した。酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、淡黄色固体（３５ｍｇ、４０．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３７．１（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９２（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８３．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２ - ７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３２ ２−（７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロフェノール（３．５０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．３０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品を分取クロマトグラフィーで精製して、白色固体（７３ｍｇ、１．１６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９３．８（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（７３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（４０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（１０ｍＬ）を加え、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、黄色固体（３０ｍｇ、３７．０５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３７．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例３３ ２−（７−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．５００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェノール（０．３４０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１８時間撹拌した。室温まで冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（２６２ｍｇ、４１．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９４．２（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．２６２ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（０．１３０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温まで冷却させて、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、再結晶させて（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（２５０ｍｇ、８６．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３７．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例３４ ２−（７−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガスの雰囲気において、三つ口フラスコに順に３，５−ジクロロフェノール（８００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１３０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×２）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、白色固体（１６６ｍｇ、１３．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９３．８（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１６６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にグリシンモノナトリウム塩（８０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（１５ｍＬ）を加え、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで酸性化する。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（４５ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、白色固体（１００ｍｇ、５４．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３７．１（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９３（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７ - ７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例３５ ２−（７−（２，５−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２，５−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガスの雰囲気において、三つ口フラスコに順に２，５−ジクロロフェノール（１．６０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２７０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２４５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．３０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して３６時間撹拌した。１Ｍの塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（３０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、赤色固体（７００ｍｇ、２７．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９４．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２，５−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
７−（２，５−ジクロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２４０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル（２５ｍＬ）溶液にグリシンモノナトリウム塩（３００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃に加熱して３時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（１５ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（４５ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、淡黄色固体（１３０ｍｇ、４８．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３６．７（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９３（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ - ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９３ - ６．８２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例３６ ２−（４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、三つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１、Ｎ２−ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン（１０１μＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（０．２９８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えて、１３０℃に加熱して１２時間反応させた。室温に冷却させて、水（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出して、有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、白色固体（２７５ｍｇ、４８．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３５５．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（２７５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（０．１５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱して３時間反応させた。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、残部を水（２０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、白色固体（２２０ｍｇ、７１．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９７．０５（Ｍ−１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．５ Ｈｚ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例３７ ２−（４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェノール（３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６２．０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して撹拌して一晩放置した。室温まで冷却させて、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、赤色固体（３４１ｍｇ、５９．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３５５．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（３４１ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解して、グリシンモノナトリウム塩（２００ｍｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して３時間撹拌した。室温まで冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄して、水相を１Ｍの塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、黄色固体（３７０ｍｇ、９６．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９９．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．８８（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９４ - ６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８０ - ６．６８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３８ ２−（４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、グアヤコール（０．２９８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６１．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロペンタンジアミン（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えて、１３０℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却させて、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、黄色固体（１５０ｍｇ、２６．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３５６．２５（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１５０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解して、グリシンモノナトリウム塩（８１．０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下で、１３０℃に加熱して３時間撹拌した。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄して、水相を１Ｍの塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、乳白色固体（２５．０ｍｇ、１４．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３９８．８５（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４８（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ - ７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８ - ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０ - ７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７４ - ６．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３９ ２−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（６．２０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（５．００ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（１００ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝１／１／１）の混合溶液に溶解して、室温で撹拌して一晩放置した。減圧蒸留により溶剤を除去して、余剰物を水（５０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、真空乾燥させ、白色固体（５．７５ｇ、９８．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２３４．１（Ｍ＋１）．
ステップ２）７−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（２．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、トリホスゲン（２．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱して撹拌して一晩放置した。室温まで冷却させて、水（１０ｍＬ）を加えて、固体を析出させ、吸引濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、白色固体（２．９０ｇ、９７．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２５９．８（Ｍ＋１）．
ステップ３）７−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
二つ口フラスコに水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）及び７−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．９０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌して、ヨードメタン（０．８０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌し続けた。水（５０ｍＬ）を加えて、固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを順に水（２０ｍＬ）、メチルｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥させ、白色固体（２．００ｇ、６５．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２７３．８（Ｍ＋１）．
ステップ４）７−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
７−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．５７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解して、マロン酸ジメチル（１．３０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ−ブトキシド（１．１５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えて、９５℃に加熱して１時間撹拌した。室温に冷却させて、２Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、水（２０ｍＬ）を加えて、固体を析出させて、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、淡黄色固体（１．５７ｇ、８４．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３２９．８（Ｍ＋１）．
ステップ５）６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、二つ口フラスコに順に７−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．５７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、フェノール（０．６０ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温に冷却させて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、順に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品を分取クロマトグラフィーで精製して、白色固体（１２４ｍｇ、７．５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３４４．２（Ｍ＋１）．
ステップ６）２−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１２４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）とグリシンモノナトリウム塩（７０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、還流まで加熱して２時間撹拌した。室温に冷却させて、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、白色固体（７５ｍｇ、５３．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３８７．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３ - ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）．
実施例４０ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、三つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．０３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．９２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１２５ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。室温に冷却させて、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を収集して、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、黄色固体（０．９５ｇ、７０．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４１０．２（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．９５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をメチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解して、グリシンモノナトリウム塩（０．５１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃に加熱して５時間撹拌した。熱いうちに、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）に溶解して、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、白色固体（０．５６ｇ、５３．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４５３．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ - ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１ ２−（４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．０２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、レゾルシノール（１．０７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１３５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加え、次に１４０℃に加熱して２０時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を収集して、遠心乾燥させて、残滓をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製して、黄色固体（０．９１ｇ、８２．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３４１．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェノキシ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．９１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をメチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解して、グリシンモノナトリウム塩（０．５７８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱して５時間撹拌した。熱いうちに、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて白色固体（０．２３ｇ、２２．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３８４．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １２．８９（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４２ ２−（１−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−ブロモ−１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
三つ口フラスコに順に７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエタノール（０．８７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えて、０℃に冷却させ、緩慢にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．５０ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して４時間撹拌した。減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、白色固体（２．５４ｇ、９９．１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３１０．２（Ｍ＋１）．
ステップ２）７−ブロモ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
マロン酸ジメチル（２．３８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．７３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、７−ブロモ−１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．７９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に加え、１１０℃に加熱して２時間反応させた。反応液を０℃に冷却させて、水（１００ｍＬ）を加え、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、混合液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を順に水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、白色固体（１．７８ｇ、５４．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６６．２（Ｍ＋１）．
ステップ３）１−（２−２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
三つ口フラスコに順に７−ブロモ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．７８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、フェノール（０．７３１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１８５ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して反応させて一晩放置した。濾過し、濾液を収集して、減圧蒸留により溶剤を除去して、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（１．２１ｇ、７６．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３８０．４（Ｍ＋１）．
ステップ４）２−（１−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
１−（２−２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．２１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（０．４９５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱して３時間反応させた。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去して、水（２０ｍＬ）を加えて溶解し、水層をエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させて、白色固体（０．５５０ｇ、４０．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４２３．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．６０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．２ Ｈｚ，２Ｈ），０．８７ - ０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５２ - ０．４３（ｍ，２Ｈ），０．０７ - ０．００（ｍ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４３ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、三つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−オール（０．４３２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０８８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．０８２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１２時間反応させた。室温に冷却させて、氷水（４０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝６になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて白色固体（１．０５ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３２７．３（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．２６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解して、グリシンナトリウム（０．７４９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱して４時間反応させた。室温に冷却させて、濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝６になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて白色固体（０．６２０ｇ、４３．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７０．１（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）： ７．７０（ｄ，Ｊ＝４１．５ Ｈｚ，３Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４４ ２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、三つ口フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−オール酢酸塩（０．８００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０９１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１２時間反応させた。室温に冷却させて、氷水（４０ｍＬ）を加えて、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝６になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて白色固体（０．４２０ｇ、４０．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３２８．３（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
三つ口フラスコに順に４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−７−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．４２０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、グリシンナトリウム（０．２５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍＬ）を加えて、還流まで加熱して４時間反応させた。室温に冷却させて、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して、乾燥後、水（３０ｍＬ）に溶解して、１Ｍの希塩酸でｐＨ＝４になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて白色固体（０．０５０ｇ、１１．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３７１．３（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例４５ ２−（７−（２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（０．４６７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１２３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１８時間反応させた。室温に冷却させて、水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（０．６４０ｇ、５８．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３４３．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
丸底フラスコに順に７−（２−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．５００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、グリシンナトリウム（０．２８２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノメチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で、還流まで加熱して１時間反応させた。室温に冷却させて、水（８０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄して、水層を１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、再結晶させ（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（０．５５０ｇ、９７．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３８６．９（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ - ７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３ - ７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４６ ２−（７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（０．４６７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１２３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１８時間反応させた。室温に冷却させて、水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（０．４００ｇ、３６．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３４４．０（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
丸底フラスコに順に７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．４００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、グリシンナトリウム（０．２２７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノメチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で、還流まで加熱して１時間反応させた。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄して、水層を１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、再結晶させ（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（０．２０ｇ、４０．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３８６．９（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４７（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ - ７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５ - ７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４７ ２−（７−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（０．４６７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１２３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１８時間反応させた。室温に冷却させて、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（０．５４８ｇ、４９．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３４３．９（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
丸底フラスコに順に７−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．５００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、グリシンナトリウム（０．２８２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノメチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で、還流まで加熱して１時間反応させた。室温に冷却させて、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄して、水層を１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、再結晶させ（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（０．１４８ｇ、２６．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３８６．９（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ - ７．２９（ｍ，Ｊ＝１１．８，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９ - ７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例４８ ２−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
Figure 2017525737
ステップ１）７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル
窒素ガス保護下で、丸底フラスコに順に７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（０．５３６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１２３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えて、１４０℃に加熱して１８時間反応させた。室温に冷却させて、水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を混合し、順に水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧蒸留により溶剤を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、白色固体（０．４５０ｇ、３９．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３５９．８（Ｍ＋１）．
ステップ２）２−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸
丸底フラスコに順に７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−ギ酸メチル（０．４５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、グリシンナトリウム（０．２４３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下で還流まで加熱して２時間反応させた。室温に冷却させて、減圧蒸留により溶剤を除去し、水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて洗浄して、水層を１Ｍの希塩酸でｐＨ＝３になるまで調整し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、再結晶させ（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）、白色固体（０．２５０ｇ、４９．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０２．８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ - ７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４９〜５６
合成スキーム３又は実施例１に説明した方法を参照して、適切な原料を使用して実施例４９〜５０の化合物を調製した。
合成スキーム３又は実施例３に説明した方法を参照して、適切な原料を使用して実施例５１の化合物を調製した。
合成スキーム４又は実施例７に説明した方法を参照して、適切な原料を使用して実施例５２〜５５の化合物を調製した。
合成スキーム７又は実施例１０に説明した方法を参照して、適切な原料を使用して実施例５６の化合物を調製した。
Figure 2017525737
生物学的活性検査
実施例Ａ 本発明の化合物のインビトロエリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導活性の実験
ヒト肝細胞癌由来の細胞株Ｈｅｐ３Ｂ（ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を使用して、本発明の化合物のインビトロエリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導活性を評価した。Ｈｅｐ３Ｂ細胞を３７℃、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）の存在下で、ＤＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓＭｅｄｉｕｍ）において一晩培養した（９６−ウェルプレート、２．５×１０４細胞／ウェル）。翌日、培地上澄みを捨てて、一連の濃度の本発明の化合物（０．３１〜１６０．００μＭ）を含有する新鮮なＤＭＥＭ（０．５％のジメチルスルホキシド、０．５％のウシ胎仔血清を含有する）又は溶剤対照（０．５％のジメチルスルホキシド、０．５％のウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ）を加えて、細胞を３７℃で２４時間培養した。培養上澄みを回収した後、ヒトＥＰＯ ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ）によって培養上澄み中のＥＰＯ濃度を定量する。各化合物のＥＰＯ誘導活性は半数最大効果濃度（ＥＣ５０）として示される。
表３ 本発明の化合物のインビトロエリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導活性
Figure 2017525737
実験結論：
表２のデータから明らかなように、本発明の化合物は優れたＥＰＯ誘導活性を有する。
実施例Ｂ 本発明の化合物の薬物動態学実験
被測定化合物溶液の調製：被測定化合物を５％のジメチルスルホキシド、５％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５及び９０％の生理的食塩水とともに溶液に調製して、経口や静脈内注射投与に用いた。
１９０−２５０ｇの雄性ＳＤラットを、ランダムに２群に分け、１群に３匹とし、１群に被測定化合物を、１．０ｍｇ／ｋｇで静脈内注射し、別の１群に被測定化合物を、５．０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、投与して０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、７．０及び２４時間後に採血した。サンプル濃度に基づき、適切な範囲の標準曲線を作成して、ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ４０００型ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、ＭＲＭモードで血漿サンプルにおける被測定化合物の濃度を測定した。薬物濃度−時間曲線に基づき、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ６．３ソフトウェアの非コンパートメントモデル法により薬物動態学的パラメータを計算した。
表４ 本発明の化合物の薬物動態学的パラメータ
Figure 2017525737
 注釈：ｉｖは静脈内注射投与；ｐｏは経口投与；Ｎ／Ａは「無」を示す。
実験結論：
表３のデータから明らかなように、本発明の化合物は、優れたインビボ薬物動態学性質、良好な吸収や暴露量を有し、生物学的利用能が高い。
本明細書の説明において、参照用語「一実施例」、「いくつかの実施例」、「例」、「具体例」、又は「いくつかの例」等の説明は、該実施例又は例を参照して説明した具体的な特徴、構造、材料やフィーチャーが本発明の少なくとも一実施例又は一例に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の模式的な表現は同一実施例又は例を指さなくてもよい。且つ、説明した具体的な特徴、構造、材料やフィーチャーは、いずれか又は複数の実施例又は例において適切な方式により組み合わせることができる。また、互いに矛盾しない限り、当業者は、本明細書に説明した異なる実施例又は例、及び、異なる実施例又は例示的な特徴を結合したり組みあわせたりすることができる。
以上は本発明の実施例を説明したが、上記実施例は例示的なものに過ぎず、本発明を制限するものではなく、当業者は本発明の範囲を脱逸せずに上記実施例を変更、修正、置換や変形することができる。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）に示される化合物又は式（Ｉ）に示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである化合物。
    Figure 2017525737
     （但し、
    Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ又は−Ｌ−Ｒ１０であり、且つＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではなく、
    ただし、各Ｌは独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｘ）Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−ＯＣ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    ただし、Ｘは、それぞれ独立してＯ又はＳであり、
    Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１３のうち、前記Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ１０は、それぞれ独立して−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立してＣ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のうち、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリル基、Ｃ２〜９ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基又はスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ１５はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１５のうち、前記Ｃ１〜６アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ６はＨ、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基又はＣ１〜４アルキル基であり、
    Ｒ７は水素又はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ７のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基は独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ８及びＲ９のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基は独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    ｋは１、２、３又は４であり、
    ｍは、それぞれ独立して１、２、３又は４であり、
    ｎは、それぞれ独立して０、１又は２であり、
    ｐとｑは、それぞれ独立して０、１、２、３又は４である。）
  2. Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｒ１３のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、シアノ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メチルスルホニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｌのうち、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、メルカプト基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基又はメトキシスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    ただし、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜５ヘテロアリール基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜５ヘテロアリール基は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基、ピロリル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１３のうち、前記Ｃ１〜４アルキル基は独立して、シアノ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メチルスルホニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１０は、それぞれ独立してＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリルＣ１〜４アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基又はＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリル基、Ｃ２〜７ヘテロシクリルＣ１〜４アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜９ヘテロアリール基及びＣ１〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１０は、それぞれ独立してＣ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基又はＣ１〜９ヘテロアリール基であり、Ｒ１０のうち、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜５ヘテロシクリル基、Ｃ６〜１０アリール基及びＣ１〜９ヘテロアリール基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい請求項４に記載の化合物。
  6. 式（ＩＩ）に示される化合物、又は式（ＩＩ）に示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである請求項１に記載の化合物。
    Figure 2017525737
  7. Ｌは、それぞれ独立して−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキソテトラヒドロピリミジン、ピペラジニル基、オキサジナニル基、チアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラジニル基であり、Ｌのうち、前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキソテトラヒドロピリミジン、ピペラジニル基、オキサジナニル基、チアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びピラジニル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基又はメトキシスルホニル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    ただし、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基又はピリジル基であり、Ｒ１１とＲ１２のうち、前記メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フェニル基及びピリジル基は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である請求項１又は請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１０は、それぞれ独立してシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキシラニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、オキサジナニル基、フェニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ナフチル基、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基又はベンゾチエニル基であり、Ｒ１０のうち、前記シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキシラニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、オキサジナニル基、フェニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ナフチル基、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基又はベンゾチエニル基は独立して、オキソ（＝Ｏ）、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシアシル基、アミノホルミル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシスルホニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基又はピリジル基から独立して選ばれる１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよい請求項１又は請求項６に記載の化合物。
  9. 以下の構造の一つを含む請求項１又は請求項６に記載の化合物。
    Figure 2017525737

    Figure 2017525737


    Figure 2017525737


    Figure 2017525737
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む薬物組成物。
  11. 薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント及び媒質の少なくとも１種を更に含む請求項１０に記載の薬物組成物。
  12. 前記薬物は低酸素誘導因子及び／又はエリスロポエチンに関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の薬物組成物の製薬における用途。
  13. 前記薬物は少なくとも一部の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる請求項１２に記載の用途。
  14. 前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である請求項１２に記載の用途。
  15. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の薬物組成物の低酸素誘導因子及び／又はエリスロポエチンに関連する疾患の予防、処置、治療又は軽減への使用。
  16. 少なくとも一部の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させるために用いられる請求項１５に記載の化合物又は薬物組成物。
  17. 前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である請求項１５に記載の化合物又は薬物組成物。
  18. 低酸素誘導因子及び／又はエリスロポエチンに関連する疾患を予防、処置、治療又は軽減させる方法であって、該疾患の患者に請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の薬物組成物を有効治療量で投与することを含む方法。
  19. 少なくとも一部の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼを介した疾患を予防、処置、治療又は軽減させる方法である請求項１８に記載の方法。
  20. 前記疾患は貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、代謝障害又は傷口癒合である請求項１８に記載の方法。
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