JP2017532952A - 抗体、組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書は、配列表(「2003080−0937_SL.txt」という名称の.txtファイルとして2015年8月26日に電子的に提出された)について言及する。この.txtファイルは、2015年7月31日に作成され、129,896バイトのサイズである。この配列表の全内容が、参照により本明細書中に援用される。以下の配列についての記載は、配列表中の配列の正体を列挙するものである。
配列番号1(ch8H9軽鎖)は、
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTISSVQPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
EIVMTQSPATLSVSPGERVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
DIVMTQSPATLSVTPGDRVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQAPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQAPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSRLTSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。
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である。
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である。
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である。
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である。
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である。
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である。
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である。
GGGGSGGGGSGGGGSHVKLQESGPGLVQPSQSLSLTCTVSGFSLTDYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRLNIYRDNSKNQVFLEMNSLQAEDTAMYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVIQESALTTPPGETVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQEKPDHCFTGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLIGDKAALTIAGTQTEDEAIYFCALWYSDHWVIGGGTRLTVLG
である。
CTTCGCTGTTTTTCAATATTTTCTGTTATTGCTTCAGTTTTGGCCCAGGCGGCC
である。
GAGCCGCCACCCTCAGAACCGCCACCCTCAGAGCCACCACTAGTTGGGCCGGCCTG
である。
本出願では、別段文脈から明らかでない限り、(i)用語「a」は、「少なくとも1つ」を意味すると理解され得る;(ii)用語「または」は、「および/または」を意味すると理解され得る;(iii)用語「含む(comprising)」および「含む(including)」は、それら自体で示されているかまたは1つ以上のさらなる構成要素または工程と一緒に示されているかにかかわらず、列挙された構成要素または工程を包含すると理解され得る;および(iv)「約」および「およそ」という用語は、当業者が認識するように、標準の変動が許容されると理解され得る;および(v)範囲が示されている場合には、終点が含まれる。
この分野において周知であるように、アミノ酸配列または核酸配列は、商業的なコンピュータプログラム(例えば、ヌクレオチド配列用のBLASTNならびにアミノ酸配列用のBLASTP、gapped BLASTおよびPSI−BLAST)において利用可能なものを含む種々のアルゴリズムのいずれかを用いて比較され得る。例示的なそのようなプログラムは、Altschulら、Basic local alignment search tool,J.Mol.Biol.,215(3):403−410,1990;Altschulら、Methods in Enzymology;Altschulら、“Gapped BLAST and PSI−BLAST:a new generation of protein database search programs”,Nucleic Acids Res.25:3389−3402,1997;Baxevanisら、Bioinformatics:A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins,Wiley,1998;およびMisenerら(eds.),Bioinformatics Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology,Vol.132),Humana Press,1999に記載されている。上で述べられたプログラムは、相同配列の同定に加えて、代表的には、相同性の程度の指標を提供する。いくつかの実施形態において、2つの配列の対応する残基の少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%またはそれ以上が、関連する一続きの残基に対して相同である場合、その2つの配列は、実質的に相同であるとみなされる。いくつかの実施形態において、その関連する一続きは、完全な配列である。いくつかの実施形態において、その関連する一続きは、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも225、少なくとも250、少なくとも275、少なくとも300、少なくとも325、少なくとも350、少なくとも375、少なくとも400、少なくとも425、少なくとも450、少なくとも475、少なくとも500またはそれ以上の残基である。
免疫抑制の緩和
免疫細胞を阻害する負の制御経路の除去が、癌処置において急速に重要になっている。最も早く成功したそのような治療的手法の例のうちの1つは、黒色腫の処置に関するイピリムマブについての2001年3月のFood and Drug Administration(FDA)による承認において具体化された。イピリムマブは、活性化T細胞において見出される重要な負の制御因子であるCTLA−4を標的化するモノクローナル抗体(MAb)である。CTLA−4は、樹状細胞(DC)および他の抗原提示細胞(APC)によって発現されるアクセサリー分子のB7ファミリーのメンバーに結合する。CTLA−4のこれらのアクセサリー分子への結合により、さらなるT細胞の活性化および増大が有効に阻害され、それにより、そのような細胞が関与する免疫応答の進行が遮断される(Mellmanら、2011年Nature 480巻:480〜489頁)。イピリムマブは、CTLA−4を標的化することによってこの阻害を解除し、特に癌細胞を破壊するものを含めたT細胞の活性化および増大を可能にする。
上記の通り、8H9抗体は、B7H3に特異的に結合する。試験された他の抗B7H3抗体とは異なり、8H9だけが、B7H3のFGループに結合させるため、およびB7H3の免疫阻害機能を遮断するために使用され得る。
マウス8H9(m8H9)は、B7H3を標的化するIgG1モノクローナル抗体(MAb)である。
m8H9は、ヒトにおける癌を処置するための治療剤として有望であるが、マウス起源のものである。この場合、ヒト抗体の使用が好ましく、これは、とりわけ、投与された抗体に対する免疫反応の可能性が低下するからである。
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本発明のいくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号1に記載の免疫グロブリン軽鎖および/または配列番号9に記載の免疫グロブリン重鎖を含む。本発明のいくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号1に記載の免疫グロブリン軽鎖および/または配列番号9に記載の免疫グロブリン重鎖を含む抗体である。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体剤は、20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基を含む免疫グロブリン軽鎖、ならびに/または24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基を含む免疫グロブリン重鎖を含む。
本開示は、B7H3のFGループを標的化する8H9抗体剤を含めた抗体剤が、B7H3の免疫阻害機能を遮断するために使用され得ることの最初の実証を提供する。
当該分野で一般に公知のように、ヒト抗体およびマウス抗体は、通常、2本の軽鎖および2本の重鎖で構成され、それぞれが可変領域および定常領域を含む。軽鎖可変領域は、通常、フレームワーク領域に挟まれた、本明細書中ではCDRL1、CDRL2およびCDRL3と識別される3つのCDR(相補性決定領域)を含む。重鎖可変領域は、通常、フレームワーク領域で挟まれた、本明細書中ではCDRH1、CDRH2およびCDRH3と識別される3つのCDRを含む(例えば、William E. Paul、Fundamental Immunology(第7版)、Lippincott Williams & Wilkins 2013年を参照のこと)。
当業者は、本開示を読んで、提供される抗体配列、またはそのエピトープ結合部分が、任意の種々の免疫グロブリンに基づくまたは他のポリペプチド形式に有用に組み込まれ得、したがって、本発明の実施形態は、本明細書中に記載される配列エレメント、またはそのエピトープ結合部分を含む種々のポリペプチドおよびポリペプチド形式を含むことを理解するだろう。そのような提供されるポリペプチドおよびポリペプチド形式には、B7H3、特にそのFGループに特異的に結合するものが含まれる。いくつかの特定の実施形態において、提供されるポリペプチドおよび/またはポリペプチド形式は、m8H9と、B7H3、例えばそのFGループへの結合について競合する。
一本鎖Fv(scFv)は、広く知られており、当該分野において使用されている。一本鎖Fvは、短いリンカーペプチドによって接続されていることが多い、免疫グロブリンの重鎖(VH)可変領域と軽鎖(VL)可変領域の融合タンパク質である(例えば、Benny K. C. Lo(編)、Antibody Engineering−Methods and Protocols、Humana Press 2004年、およびそこに引用されている参考文献を参照のこと)。
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である。
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である。
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である。
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である。
二重特異性抗体は、広く知られており、当該分野において使用されている。二重特異性抗体は、2つ以上の異なる抗体に由来するフラグメントを含む人工タンパク質であり、したがって、2つ以上の異なるタイプの抗原に結合する。
GGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITR
GGGGSGGGGSGGGGSHVKLQESGPGLVQPSQSLSLTCTVSGFSLTDYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRLNIYRDNSKNQVFLEMNSLQAEDTAMYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVIQESALTTPPGETVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQEKPDHCFTGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLIGDKAALTIAGTQTEDEAIYFCALWYSDHWVIGGGTRLTVLG
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗体剤は、ペイロード実体に関連する。いくつかの実施形態において、ペイロード実体は、治療剤であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、ペイロード実体は、検出剤であるかまたはそれを含む。
治療剤は、任意のクラスの化学的実体(例えば、タンパク質、炭水化物、脂質、核酸、有機小分子、非生物学的ポリマー、金属、イオン、放射性同位体などを含むが、これらに限定されない)であり得るかまたはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、本発明に従って使用するための治療剤は、癌の1つ以上の症状または原因の処置に関連する生物学的活性を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明に係る使用のための治療剤は、免疫系の調節ならびに/またはT細胞媒介性細胞傷害の増強ならびに/またはT細胞の増殖および機能に対するB7H3の阻害効果の抑制に関連する生物学的活性を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明に係る使用のための治療剤は、1つ以上の他の活性を有する。
検出剤は、例えば、その特異的な機能特性および/または化学的特色に起因して、アッセイを用いて検出され得る任意の部分を含む。そのような作用物質の非限定的な例としては、酵素、放射標識、ハプテン、蛍光標識、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、光親和性分子、有色粒子、またはビオチンなどのリガンドが挙げられる。
抗体剤を治療剤または検出剤に付着または結合体化するためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。いくつかの付着技術は、例えば、抗体に付着された、有機キレート剤、例えば(such a)、ジエチレントリアミン五酢酸無水物(DTPA);エチレントリアミン四酢酸;N−クロロ−p−トルエンスルホンアミド;および/またはテトラクロロ−3α−6α−ジフェニルグリコウリル−3を使用する、金属キレート錯体の使用を含む(米国特許第4,472,509号および同第4,938,948号、各々が参照により本明細書中に援用される)。提供される抗体剤は、グルタルアルデヒドまたはペルヨーデートなどのカップリング剤の存在下において酵素とも反応し得る。フルオレセインマーカーとの結合体は、例えば、これらのカップリング剤の存在下において、またはイソチオシアネートとの反応によって、調製される。
本開示は、B7H3のFGループを標的化する8H9抗体剤を含めた抗体剤が、B7H3の免疫阻害機能を遮断するために使用され得るという最初の実証を提供する。したがって、本開示は、そのような活性を有する抗体剤を同定および/または特徴付けることの望ましさを実証する。本開示は、そのような同定および/または特徴付けを実施するための種々の系も提供する。いくつかの実施形態において、例えば、結合は、直接評価される。いくつかの実施形態において、T細胞の増殖、活性化および/または機能に対する効果が評価される。いくつかの実施形態において、免疫調節が評価される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害および/または遮断が評価される。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞死、腫瘍細胞標的化および/またはエフェクター細胞の死滅が評価される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される8H9抗体剤との競合が評価される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される8H9抗体剤と比較した治療有効性が評価される。
本発明は、抗体剤、scFv、またはヒト化抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および、薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も提供する。
癌の処置および免疫抑制の緩和
本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量の抗体剤、scFv、またはヒト化抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与することによって癌を処置する方法も提供する。抗体剤の投与によって癌が処置されるかどうかは、本明細書の実施例に記載されているものを含めた公知の方法によって決定され得る。
本発明に係る抗体剤および/またはその薬学的組成物は、併用療法において用いられ得ることが、当業者によって認識されるだろう。
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される抗体剤をコードする核酸(例えば、DNAおよびRNAを含む)を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される抗体剤をコードする核酸に相補的な核酸を提供する。
ch8H9の結晶化
ch8H9 Fabフラグメントの結晶構造を、PDBエントリー(3D85)を使用して分子置換によって決定し、2.5Å解像度に洗練させた。収集および洗練の統計値が表2に記載されている(解像度が最も高いシェルについての統計値が括弧内に示されている)。最終的なモデルはProtein Data Bank(アクセスコード5CMA)に寄託された。
m8H9の重鎖および軽鎖のCDRを、重鎖についてはヒト生殖細胞系列配列IGHV1−46および軽鎖についてはIGKV−7に対するそれらの相同性に基づいてIgG1フレームワークに移植した。ヒト化重鎖の2つのバージョン、H1およびH2を生成し、H1の方がヒト鋳型配列をより多く含むものであった。ヒト化軽鎖の2つのバージョン、L1(配列番号2)およびL2(配列番号3)も生成し、L1の方がヒト鋳型配列をより多く含むものであった。次いで、ヒト化8H9 IgG1抗体の4つのバージョンを、キメラ(ch)8H9 IgG1とともに、クローニングし、発現させ、精製した(H1L1[配列番号10、配列番号2]、H1L2[配列番号10、配列番号3]、H2L1[配列番号11、配列番号2]、およびH2L2[配列番号11、配列番号3])。
特に望ましい親和性成熟されたヒト化8H9抗体の選択を助けるためにビオチン化B7H3構築物を使用した。この手法のために、マウスFcに融合された4Ig−B7H3をDG44 CHO細胞において発現させた。ビオチン化に関しては、リシン(K)残基の側鎖およびポリペプチドのN末端の第一級アミノ基(−NH2)と効率的に反応させるために、NHSにより活性化されたビオチンを使用した。反応をしなかった過剰なビオチンを、限外濾過カラムを使用してサイズ排除によって除去した。B7H3−mFc抗原の成功したビオチン化を、ELISAにおいて、HRPと結合体化されたストレプトアビジンで染色することによって検証した(図5A)。マウス/ヒトキメラ8H9 IgGによるビオチン化B7H3−Fcの検出から、ビオチン部分により8H9抗体によるB7H3−Fcへの特異的結合は妨害されないことが確認された(図5B)。
ELISAにおいて、FACSにより選択されたscFv改変体は、B7H3の4Ig形態または2Ig形態のいずれかに対して、親hu8H9 H3L3またはS3.3(選別3)を用いて観察されたものよりも良好な結合を示した(図9)。種々の8H9改変体の、CM5チップにコーティングされた4Ig−B7H3抗原への結合を、Biacore T−100を使用して表面プラズモン共鳴によって比較した。hu8H9 H3L3およびS3.3を含めたすべての選択された改変体の得られたKD値を以下の表8に列挙する。
本発明者らは、hu8H9 H3L3 scFv改変体(配列番号17)、hu8H9 S3.3 scFv改変体(配列番号18)およびhu8H9 S7.22 scFv改変体(配列番号21)の神経芽細胞腫M14細胞への結合を比較した(図10)。本発明者らは、scFv S7.22がscFv改変体Hu8H9およびS3.3よりも良好な結合を示すことを見出した。
以下の表9は、親和性成熟選別された配列からの同定された6つの変異を列挙する(LC:S20T、LC:H34Y、HC:A24T、HC:E42G、HC:G56D、HC:A102G)。これらの変異のうち4つ(LC:S20T、LC:H34Y、HC:A24T、HC:E42G)は、第3ラウンドの選別から得られ(クローンS3.3[配列番号18])、その後、第7ラウンドの選別からのクローンの大部分に存在した。
6つの親和性成熟変異(LC:S20T、LC:H34Y、HC:A24T、HC:E42G、HC:G56D、HC:A102G)をhu8H9 H3L3配列(配列番号12、配列番号4)に組み込んでhu8H9 3.1(配列番号24)scFvおよびIgG1改変体を生成した。hu8H9 4.1の配列(配列番号25)には、親和性成熟から同定された変異のうちの1つ(LC:S20T)がすでに含有されており、さらなる5つの変異(LC:H34Y、HC:A24T、HC:E42G、HC:G56D、HC:A102G)を組み込んでhu8H9 5.1 scFv(配列番号26)およびIgG1改変体を生成した。
次に、本発明者らは5つのIgG抗体構築物(m8H9、ch8H9、ch8H9 6.1、hu8H9 H3L3、およびhu8H9 3.1)のインビトロ腫瘍死滅ADCC特性を、神経芽細胞腫LAN−1腫瘍細胞を標的として使用し、ヒトPBMCをエフェクター細胞として使用して試験した。細胞傷害性を51クロム放出によって測定した(図14および表14)。m8H9は、ヒトPBMCを用いてはADCC機能を有さず、これは、マウスIgG1アイソタイプであるためと予測される。ch8H9およびhu8H9 H3L3構築物は、強力なADCCを示した(それぞれ1.4μg/mLおよび0.7μg/mLのEC50)。ch8H9 6.1(0.1μg/mLのEC50)の細胞傷害性はch8H9の14倍に改善され、hu8H9 3.1(0.3μg/mLのEC50)による死滅はhu8H9 H3L3の2倍に増強され、ch8H9の5倍に増強された。
8H9抗体構築物(m8H9およびch8H9と比較してhu8H9 3.1およびch8H9 6.1)のインビボ体内分布を、マウス異種移植片を使用して決定した。簡単に述べると、すべての抗体を、131Iで放射標識し、LAN−1細胞に対するそれらのインビトロ免疫反応性を決定した(m8H9:69%、ch8H9:75%、ch8H9 6.1:73%、およびhu8H9 3.1:54%)。注入後48時間の時点での各抗体のインビボ体内分布を、皮下神経芽細胞腫LAN−1異種移植片を有するマウスを使用して分析した(図15および表15[Avg:平均])。1グラム当たりのパーセント注射用量(%ID/gm)によって測定される腫瘍取り込みは、m8H9について8.9%、ch8H9について6.1%、ch8H9 6.1について6.8%、およびhu8H9 3.1について10.6%であった。腫瘍と正常な組織の比を表16に示す(Avg:平均)。試験されたすべての抗体が、ほとんどの組織について匹敵する腫瘍対非腫瘍比を有した。最も高い腫瘍取り込みはhu8H9 3.1で観察され、これは、ch8H9よりも統計学的に高く(p<0.05)、腫瘍−血液比がch8H9よりも高かった(0.72と比較して1.26、p<0.05)。ch8H9 6.1ではわずかに低い腫瘍取り込みが観察されたが、腫瘍−血液比は匹敵するものであった。
分子ドッキング技術を使用して、8H9の結合に関与するB7H3上の正確な分子エピトープを予測した。詳細には、ヒト2Ig−B7H3の相同性モデルを生成し、次いで、ZDOCKを使用して、ch8H9 Fabの結晶構造を用いてドッキング実験を行った。図16は、ドッキング計算から得られた予測モデルを示す。このモデルにより、8H9が2Ig−B7H3のV−ドメイン内のFGループのIRDF配列(残基126〜129、配列番号32)を特異的に結合することが示される。4Ig−B7H3では、この配列は2回存在する(V1ドメインの残基126〜129およびV2ドメインの残基344〜347)。ドッキングされた複合体の2Ig−B7H3相互作用残基の各々について予測される相互作用エネルギーを以下の表17に示す。Arg127およびAsp128は最も高い相互作用エネルギーを有する(それぞれ−55.2kcal/molおよび−46.3kcal/mol)。
B7H3のIgVドメインのFGループが、当該タンパク質のマウスにおけるT細胞阻害機能において決定的な役割を果たすことが以前示されている。マウスB7H3は、2Ig−B7H3形態のみで存在し、阻害機能に関与する重大な配列はIQDF(残基126〜129、配列番号86)である。m8H9およびクローン3.1および5.1がすべてヒトB7H3(配列番号32)の相同なIRDF配列(残基126〜129)に結合し、Arg127に特異的に結合することを実証した。さらに、m8H9およびそのヒト化形態は、Gln127を含むマウスB7H3には結合しない。試験された他の抗B7H3抗体とは異なり、8H9のみが、B7H3のFGループに結合させるために使用され得、B7H3の免疫阻害機能を遮断するために使用され得る。
相同性モデリング
8H9の可変領域の相同性モデルを、ROSETTA抗体モデリングサーバーおよびDiscovery Studio 3.0(Accerlys、San Diego、CA)を使用して生成した。
ch8H9のFabフラグメントを、標準のFab調製キット(Pierce Biotechnology、Rockford、IL)を使用してパパイン消化によって生成した。精製されたFabフラグメントを20mMのHEPES、pH6.5中10mg/mlまで濃縮し、次いで、16℃で、0.2Mの硫酸リチウム一水和物、0.1MのBIS−TRIS、pH6.5、および25%w/vポリエチレングリコール3,350(Hampton Research、Aliso Viejo、CA)を含むHampton Index試薬のレザバーに対する蒸気拡散によってハンギングドロップで結晶化した。タンパク質溶液1μlとレザバー溶液1μlを混合することによって小滴を形成させた。データをArgonne Advanced Photon Source beamline 24IDEで収集した。Fab構造を、MolRep(CCP4 suite)(Mccoy, A. J.ら、2007年、J. Appl. Crystallogr. 40巻:658〜674頁)を使用して分子置換によって解析した。最も良好な分子置換モデルを、Phenix(Adams, P. D.ら、2010年、Acta crystallographica Section D Biological crystallography 66巻:213〜221頁)を使用して洗練させ、マニュアルフィッティングを、O(Bailey, S.、1994年、Acta Crystallogr. D 50巻:760〜763頁)を用いて行った。結晶構造を2.5Åで分解した。
ch8H9の結晶構造をCHARMm(CHemistry at Harvard Molecular mechanics)力場を使用してシミュレートし、変異タンパク質の折り畳み自由エネルギーと野生型タンパク質の折り畳み自由エネルギーとの間の差異から各点変異の影響を計算した。一般化されたBorn近似を使用して溶媒の影響を説明し、すべての静電項(electrostatic term)を、溶媒和エネルギーに寄与するクーロン相互作用および極性の合計として計算した。各点変異について、ファンデルワールス項、静電項、エントロピー項および非極性項の重み付けされた合計を計算した。すべての計算を、Discovery Studio 3.0(Accelrys、San Diego、CA)を使用して行った。正方向変異(forward mutation)および逆方向変異(backward mutation)を、次世代hu8H9の安定性に対するそれらの影響について試験した。ZDOCKソフトウェア(Boston University、Boston、MAを通じて入手可能)を使用してドッキングシミュレーションを生成した。ZDOCK(Chen, R.ら、2003年、Proteins 52巻:80〜87頁)を使用してドッキングシミュレーションを生成し、MODELLER(Sanchez, R.、およびSali, A.、1997年、Proteins補遺. 1巻:50〜58頁)を使用してB7H3の相同性モデリングを行った。DelPhi(Rocchia, W.ら、2002年、J. Comput. Chem. 23巻:128〜137頁)を使用して表面静電ポテンシャルを生成した。
ヒトB7H3−マウス−Fc(mFc)融合タンパク質の遺伝子を、CHO細胞(Genscript、Piscataway、NJ)における発現のために最適化した。pBluescriptベクター(Agilent Technologies,Inc.、Santa Clara、CA)を使用して、当該遺伝子をDG44 CHO細胞にトランスフェクションし、以前に記載されている通り発現させた(Cheungら、2012年、OncoImmunology 1巻:477〜486頁)。EZ−Link Sulfo−NHS−BiotinおよびBiotinylation Kit(Thermo Scientific、Tewksbury、MA)を製造者の説明書に従って使用してB7H3−mFc融合タンパク質のビオチン化を行った。その後、ビオチン化タンパク質を、50,000MWCOのVivaspin遠心管(Sartorius Stedim、Goettingen、Germany)を使用して濃縮し、ストレプトアビジン結合ELISAにおいてそのビオチン化について試験した。
hu8H9 scFv(V3)遺伝子全体のエラープローンPCRを、Stratagene GeneMorph(登録商標)II Random Mutagenesis Kitを製造者の説明書に従って使用して行った。簡単に述べると、1×Mutazyme II反応緩衝液、0.5μMの、プライマーERRORF(5’TCAGTTTTGGCCCAGGCGGCC3’;配列番号81)およびERRORR(5’ACCACTAGTTGGGCCGGCCTG3’;配列番号82)の各々、0.2mMの(各々)dNTP、DNA鋳型1ng、2μMの8−オキソ−デオキシグアノシン三リン酸、2μMの2’−デオキシ−p−ヌクレオシド−5’−三リン酸、および2.5UのMutazyme II DNAポリメラーゼを含む50μLの反応でPCRを行った。反応混合物を、95℃で2分にわたって変性させ、95℃で1分、60℃で1分、および72℃で1分のサイクルを35回行い、最終的に72℃で10分にわたって伸長させた。PCR産物を1%アガロースゲル電気泳動によって精製し、各々、1×NEB PCR反応ミックス、1μMのプライマーYDRDF(5’CTTCGCTGTT TTTCAATATT TTCTGTTATT GCTTCAGTTT TGGCCCAGGC GGCC3’;配列番号83)およびYDRDR(5’GAGCCGCCAC CCTCAGAACC GCCACCCTCA GAGCCACCAC TAGTTGGGCC GGCCTG3’;配列番号84)、エラープローンPCR産物120ng、および2.5UのDNAポリメラーゼを含む4つの100μLのPCR反応で増幅した。反応を、30サイクルを使用し、他は上記のように熱サイクルを行った。反応産物を1%アガロースゲル電気泳動によって精製し、水を用いた限外濾過によって濃縮した。
親和性成熟のための酵母ライブラリーの構築および生育を、以前公開されたプロトコール(Zhaoら、2011年 Mol Cancer Ther 10巻:1677〜1685頁)から改変した。蛍光細胞選別(FACS)の前に、酵母ライブラリー(1×109細胞)を、マウス3F8 IgGとともに室温で1時間プレインキュベートし、逐次的に、PBSA緩衝液(PBS中0.1%BSA)中、B7H3−mFcが結合体化した磁気ビーズ10μgに対して室温で1時間パニング(pan)し、その後、磁気スタンドを用いて分離した。単離されたビーズをPBSA緩衝液で3回洗浄し、SDCAA培地10mlに再懸濁させ、30℃の振とう機中、250rpmで終夜生育した。磁気ビーズから回収された酵母細胞をSG/RCAA培地中、250rpmで振とうしながら20℃で18時間インキュベートした。第1のFACS選択のために、およそ1×108個の酵母細胞をペレット化し、PBSA緩衝液で2回洗浄し、10μg/mlのビオチン化B7H3−mFcおよびマウス抗c−myc抗体(Jackson Research Laboratories、Bar Harbor、Maine)を含むPBSA緩衝液1mlに再懸濁させた。インキュベート後、酵母細胞を3回洗浄し、次いで、PBSA緩衝液1mlに再懸濁させた。1:100希釈のR−フィコエリトリンが結合体化したストレプトアビジン(BD Bioscience)とFITCが結合体化したヤギ抗マウス(Fab)2(Invitrogen、Carlsbad、CA)の両方を選別される酵母細胞に添加し、その後、細胞を4℃で30分間インキュベートし、PBSA緩衝液を用いて3回洗浄し、次いで、選別のためにPBSA緩衝液に再懸濁させた。より高い抗原結合シグナルを選択するために選別ゲートを決定した。回収した細胞をSDCAA培地中30℃で終夜生育し、次いで、次のラウンドの選別のためにSG/RCAA中でインキュベートした。次の2回の選択のために、およそ1〜2×107個の酵母細胞を、それぞれ3μg/mlおよび1μg/mlのビオチン化B7H3を用いた染色のために使用した。酵母プラスミドを、Zymoprep yeast Plasmid Mimiprep II Kit(Zymo Research、Irvine、CA)を製造者の説明書に従って使用して単離し、第2のライブラリー構築のための鋳型として使用した。第2のライブラリーの構築および選択を第1の酵母ライブラリーについてと同様に行った。しかし、第2の酵母ライブラリーは、それぞれ1μg/ml、0.2μg/ml、0.05μg/mlおよび0.01μg/mlのビオチン化B7H3−mFcを用いた4回のFACS選択に供した。最後の選択からの細胞をSDCAAプレートに広げた。モノクローナル酵母細胞を特徴付け、親和性が改善されたscFvをコードする単離されたプラスミドについて配列決定した。
ScFvを以前に記載されている通り発現させ、精製した(Zhaoら、2011年、Mol. Cancer Ther. 10巻:1677〜1685頁)。HB2151細菌細胞を、scFv配列を含むpComb3×プラスミドを用いて形質転換した。単一の新鮮なコロニーを、100μg/mlのアンピシリンおよび0.2%グルコースを含む2YT培地に接種した。培養物をイソプロピル−L−チオ−h−D−ガラクトピラノシド(最終濃度0.5mM)によって誘導した。30℃で終夜生育した後、細菌を5,000×gで15分間遠心分離した。細菌を30℃で30分間インキュベートすることによって可溶性scFvを細菌ペリプラズムから放出させた。透明な上清を回収し、Ni−NTAカラム上で精製した。すべての組換えscFvがFLAGタグおよびHisタグを有した。
8H9の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子構築物(pBluescriptベクター(Agilent Technologies,Inc.、Santa Clara、CA)に基づく)をCHO−S細胞にトランスフェクションし、G418(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いて選択した。抗体産生株をOptiCHO無血清培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)で培養し、次いで、上清を採取した。プロテインA−アフィニティーカラムを25mMのクエン酸ナトリウム緩衝液/0.15MのNaCl、pH8.2を用いて予め平衡化した。結合した8H9を、0.1Mのクエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝液、pH3.9を用いて溶出し、25mMのクエン酸ナトリウムおよび150mMのNaCl、pH8.2を用いて透析した。
B7H3−mFc(100ng/ウェル)または2IgB7H3(R&D、Minneapolis、MN)(25ng/ウェル)を、PBS中で終夜、ポリビニルマイクロタイタープレート上にコーティングした。次いで、プレートを、PBS中0.5%BSAをウェル当たり150μlで用いて室温で1時間ブロッキングした。抗体を、0.5%BSA中段階希釈物を用いて3連で添加した。室温で1時間インキュベートし、PBSで洗浄した後、HRP−マウス抗ヒトFc抗体、HRP−ストレプトアビジン、またはHRP−マウス抗Flag抗体を添加した。室温で1時間インキュベートし、さらに洗浄した後、呈色させ、ELISAプレートリーダーを使用して490nmにおいて定量化した。
表面上にscFvを提示する酵母細胞を染色するために、細胞を、PBSA中異なる濃度(0.1μg/mlおよび1μg/ml)のB7H3−mFc抗原とともに氷上で30分間インキュベートし、その後、二次抗体としてAPCが結合体化した抗マウス抗体(BD Bioscience、San Jose、CA)とともにインキュベートした。腫瘍細胞を染色するために、細胞を培養培地中で採取し、1μg/mlの精製されたscFvとともにインキュベートし、その後、逐次的にマウス抗his抗体およびPE−抗マウス抗体とともにインキュベートした。FACScalibur(商標)(BD Bioscience、San Jose、CA)を使用してフローサイトメトリーを行った。
簡単に述べると、B7H3抗原(2Ig−B7H3、4Ig−B7H3、2Ig−B7H3−mFc、4Ig−B7H3−mFcのいずれか)をCM5センサーチップ上に疎水性相互作用によって直接固定化した。非特異的結合および屈折率の変化に関して参照表面を設定した。相互作用の動態を分析するために、種々の濃度のscFvを、10mMのHEPES、150mMのNaCl、3mMのEDTA、および0.05%界面活性剤P−20(pH7.4)を含むランニングバッファーを使用して30μl/分の流量で注入した。会合段階と解離段階のデータを、BIAevaluation 3.2を使用することによって1:1モデルに同時に当てはめた。実験はすべて25℃で行った。エピトープ決定のために、WT 2Ig−B7H3、R127AおよびD128Aをチップ上に固定化し、400nMのch8H9、MIH42、6A1およびクローン185504を上記の通り注入した(接触時間180秒、解離時間600秒)。
T細胞を、Pan T細胞単離キット(Miltenyi Biotec、Cambridge、MA)を使用してヒト末梢血単核細胞(PBMC)から精製した。神経芽細胞腫IMR−32細胞を80Gyで照射し、RPMI(GIBCO)に100,000個/mlで再懸濁させた。IMR−32細胞1×104個/ウェル(100μl)を異なる濃度のch8H9(50μl)とともに96ウェル細胞培養プレートに添加し、室温で2時間インキュベートした。その後、2×105/ウェルの精製T細胞を、CD3/CD28 dynabeads(Invitrogen、Carlsbad、CA)1.5μlと混合し、IMR−32細胞とともにウェルに添加した。細胞を培養し、FBSおよび30U/mlのIL−2を補充したRPMI中、37℃で6日間維持した。Cell counting Kit−8(CCK−8)アッセイ(Dojindo Mol、Rockville、MD)を製造者のプロトコールに従って使用してT細胞増殖を定量化した。
HER2(+)およびB7H3(+)ヒト子宮頸癌細胞(HeLa)をRPMI+10%FBS、2%L−グルタミン、および1%P/Sとともに37℃で培養した。トリプシン/EDTAを用いて細胞を採取し、1×106個の細胞を100mCiの51Crとともに、100mg/mLのB7H3特異的マウス抗体8H9を伴ってまたは伴わずに37℃で60分間インキュベートした。インキュベート後、細胞を2回洗浄し、標的細胞5,000個を、96ウェル丸底プレートの各ウェルに、T細胞とともに、それぞれ1:10の比でプレーティングした。次いで、異なる濃度(1〜1×10−61mg/mL)の抗HER2×抗CD3二重特異性抗体(huOKT3 scFvと融合したトラスツズマブ)、そして10mg/mLのマウス8H9抗体を添加した(後者は、8H9抗体とともにプレインキュベートした細胞だけに添加した)。4時間インキュベートした後、上清を採取し、それらの放射能をシンチレーション計数器で測定した。腫瘍細胞の比溶解(specific lysis)を次式に基づいて計算した:%比溶解=(サンプルcpm−自発cpm)/(最大cpm−自発cpm)×100%。
神経芽細胞腫LAN−1腫瘍細胞は、Children’s Hospital of Los Angelesから入手した。細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS、Life Technologies、Grand Island、NY)を補充したRPMI1640(Cellgro、Manassas、VA)中、37℃、5%CO2加湿インキュベーターで培養した。ADCCアッセイを以前に記載されている通り行った(Cheung, N.K.ら、2012年、Oncoimmunology 1巻:477〜48652頁)。簡単に述べると、LAN−1神経芽細胞腫腫瘍細胞を51Crで放射標識し、末梢血単核細胞(PBMC)をエフェクターとして25:1のエフェクター対標的比で使用した。細胞傷害性を51Cr放出によって測定した。
雌胸腺欠損ヌードマウス(6〜8週齢)をHarlan Sprague Dawley,Incから購入した。すべての手順をMemorial Sloan−Kettering Cancer Center Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認されたプロトコールおよび研究における適切かつ人道的な動物の使用に関する施設のガイドラインに従って行った。腫瘍細胞(LAN−1)を採取し、マウスの側腹部の皮下に(s.c)移植した(各マウス当たり5×106個の細胞)。腫瘍体積がおよそ200mm3になったとき、マウスのランダム化した群(n=4〜5/群、1種の放射標識された抗体調製物/群)に、50μCiの131I放射ヨウ素標識された抗体(IODO−GEN法(Salacinski, P.R.ら、1981年、Analytical biochemistry 117巻:136〜146頁;Harlow, E.およびD. Lane、1999年、Using antibodies : a laboratory manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y)に従って調製し、その後、商業的な予め充填されたSephadex G−25カラムを使用してPBS+1%BSAにゲル濾過精製した;比放射能:1.67〜3.81mCi/mg;抗体13〜30μg/用量)を静脈内注射した。新しく採取したLAN−1を用いたインビトロ細胞結合アッセイを使用して各トレーサーの免疫反応性を評価した。注射後(p.i.)、48時間以内にマウスを屠殺し、臓器を取り出し、ガンマカウンター(Perkin Elmer Wallac Wizard 3)で計数した。これらの臓器には、皮膚、肝臓、脾臓、腎臓、副腎、胃、小腸、大腸、大腿、筋肉、腫瘍、心臓、肺、脊椎、および脳が含まれた。計数率をバックグラウンド補正および減衰補正し、同位体に特異的なシステム較正因子を使用して活性に変換し、投与された活性に対して正規化し、1グラム当たりのパーセント注射用量(%ID/g)として表した。%ID/gmの腫瘍対非腫瘍比も計算した。
中枢神経系(CNS)への転移
脳転移は、大きな被害を及ぼす合併症であり、ほとんどの固形腫瘍に関する癌治癒の主要な障害である。脳転移の生物学は十分に理解されておらず、管理が不十分であり、治癒は希少である(Maher EAら、Cancer Res 69巻:6015〜20頁、2009年)。血液または脳転移由来の腫瘍細胞は、CSFに浸潤し得、脳室から脊柱管までのCSFの一定の流れによって神経軸索全体を通して、および皮質性凸にわたって散在し得、この状態は軟膜(LM)癌腫症と称される(Grossman, S.A.ら、1999年、Oncology 13巻:144〜152頁;Bruno, M.K.ら、2005年、Cancer Treat. Res. 125巻:31〜52頁;Gleissner, B.ら、2006年、Lancet Neurol. 5巻:443〜52頁)。
悪性腹水(腹膜癌症)には広範な腹部および腹部外の腫瘍が伴う。リンパ性閉塞症および血管透過性がその病因の主要な因子である(Holm−Nielsen, P.、1953年、Acta Pathol. Microbiol. Scand. 33巻:10〜21頁;Sangisetty, S.L.ら、2012年、World J. Gastrointest. Surg. 4巻:87〜95頁)。悪性腹水により、タンパク質減少、電解質不均衡、びまん性浮腫および腹部敗血症が生じるので、患者の生活の質が有意に低下する。腹部腫瘍の中で、卵巣、子宮内膜、結腸直腸、胃、膵臓および腹膜の悪性疾患が悪性腹水に関連する。一部の試験では、胃腸癌の全患者の15%に至るまでで、それらの疾患の一部の病期において悪性腹水が発症する(Smith, E.M.ら、2003年、Clin. Oncol.(R. Coll. Radiol)15巻:59〜72頁;Koppe, M.J.ら、2006年、Ann. Surg. 243巻:212〜22頁)。上皮性卵巣癌は、すべての女性生殖路癌の25%を占めるが(米国において1年当たり新規の症例22,240件、死亡14,030件)、これらの患者の3分の2で悪性腹水が発症する(Eskander, R.N.ら、2012年、Int. J. Womens Health 4巻:395〜404頁)。
悪性腹水およびLM癌腫症に対する1つの手法は、コンパートメント放射免疫療法(cRIT)であり、その場合、放射標識された抗体をコンパートメント(腹膜腔またはCSF腔)に直接注射して放射線を腫瘍に標的化する。抗体90Y−CC49(マウス抗TAG−72、≦24mCi/m2)(Alvarez, R.D.ら、2002年、Clin. Cancer Res. 8巻:2806〜11頁)および抗体90Y−HMFG1(マウス抗MUC1、666MBq/m2)(Verheijen, R.H.ら、2006年、J. Clin. Oncol. 24巻:571〜8頁)の腹腔内投与には、再発性卵巣癌の患者による耐容性があったが、この試験では、生存増加の証拠は示されなかった。抗体131I−81C6(抗テネイシンMAb)を使用したLM癌腫症を処置するための髄腔内投与および脳室内投与ならびに悪性脳腫瘍の腫瘍内療法により、患者の生存が延長された(Reardonら、2006年、J. Clin. Oncol. 24巻:115〜22頁;Reardon, D.A.ら、2008年、Neuro. Oncol. 10巻:182〜9頁)。抗体At−81C6の使用は、悪性神経膠腫における微小残存病変に対するα−粒子療法の1つの例である(Zalutsky, M.R.ら、2008年、J. Nucl. Med. 49巻:30〜8頁)。
CSF(包膜嚢(thecal sac))腔は、cRITに適した独特の特色を有する:(1)血液脳関門(BBB)によりMAb再循環が予防される;(2)血液と比較してCSFには白血球が少なく、したがって、FcR(N)が存在せず、IgGが約1000分の1である(Davson, H.、Segal MB: Physiology of the CSF and blood−brain barriers. Boca Raton、FL、CRC Press、1996年、489〜523頁)。(3)CSFコンパートメントに注射されたMAbは宿主免疫からより良好に遮蔽され、Fcレセプターによる隔離または酵素による分解が少ない;(4)CSFのタンパク質含量が200分の1(血清に対して)であることにより、MAbがその意図された標的に結合することが容易になる;(5)CSF体積は小さい(140ml)ので、MAbにより非常に高いコンパートメント濃度が達成される;(6)CSFコンパートメントは7〜8時間毎に再生され、それにより、備え付けの(build in)洗浄工程がもたらされる;(7)CSFの流れは薬理学的に減少され得、それにより、より長いMAb反応時間が可能になる;(8)特に、髄膜に腫瘍または外科手術による損傷がある場合、解剖学的関門の明らかな非存在により、CSFと脳の細胞外空間との間のMAbの移動が容易になる(Davson H、Segal MB: Physiology of the CSF and blood−brain barriers. Boca Raton、FL、CRC Press、1996年、489〜523頁;Spector, R.、Mock D.M.、1988年、Neurochem. Res. 13巻:213〜9頁)。
CNSへの神経芽細胞腫転移は、以前は稀であると考えられていた。過去10年間のMemorial Sloan Kettering Cancer CenterにおけるCNSへの転移性の神経芽細胞腫の患者61名の遡及的分析において、CNS NBを有する(頭蓋骨の骨性疾患の証拠がない)34名の患者がMYCN増幅疾患を有し、一方、9名が最初の診断時に腰椎穿刺を受け、これはどちらも公知の危険因子である(Kramer, K.ら、2001年、Cancer 91巻:1510〜9頁)。2名の患者が最初にNBが示された際にCNS疾患を有し、2名とも頭痛およびシャントを要する高頭蓋内圧を伴った。57名の患者が診断から5〜61ヶ月(中央値21.7)の時点でCNS NBを有し、MYCN増幅コホート内の中央値は18.5ヶ月であった。40名の患者(68%)が孤立性CNS再発を有し、その中には単一の実質性病巣を伴う26名(44%)が含まれた。19名(32%)の患者において軟膜拡散が起こり、残りの患者は多巣性疾患を有した。NBの自然歴は変化するので、孤立性CNS再発により治癒が定義しにくくなり、現在MSKCCにおいて全身性疾患が「根絶された」患者の20%超が苦しめられている(Cheung, N.K.ら、2012年、J. Clin. Oncol. 30巻:3264〜70頁)。外科的切除、化学療法および放射線を含めた従来の処置モダリティでは、患者の転帰が改善されていない(Caussa, L.ら、2010年、Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 79巻(1号):214〜9頁;Croog, V.J.ら、2010年、Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 78巻(3号):849〜54頁)。
髄腔内131I−モノクローナル抗体のファースト・イン・ヒューマンの使用は、第I相臨床試験において、好都合な毒性プロファイルおよび患者の転帰を伴って首尾よく試験された(Kramer, K.ら、2007年、J. Clin. Oncol. 25巻:5465〜70頁)。このプラットフォームを使用して、131I−8H9を第I相/第II相試験において試験した。患者は、2mCiの131I−8H9を受けた後にSPECT(単一光子放射型コンピュータ断層撮影法)を用いて検査されたか、または124I−8H9のOmmayaレザバーを通じた注射を受けた後にPET(陽電子放出断層撮影法)を用いて検査された。線量測定計算のために、48時間にわたって逐次的なCSFおよび血液サンプルを取得した。およそ4時間、24時間、および48時間の時点でSPECTまたはPETスキャンを得た。注射前および注射4週間後にMR脳および脊椎ならびにCSF細胞診を得た。患者が進行性疾患を発症していない限り131I−8H9の第2の注射を行った。急性副作用には、グレード1または2の発熱、頭痛または嘔吐、および時々の一過性のグレード3 ALT上昇が含まれた。計算されたCSFへの平均放射線量は36.3(範囲12.8〜106)cGy/mCiであり;平均血液線量は2.5cGy/mCiであった。124I−8H9/PETにより、CSF腔内の薬物分布に関する高解像度の画像がもたらされ、これは、131I−8H9療法によって送達された予測された線量とよく相関した。LM疾患のX線検査応答が見られた;急性副作用は限られていた。Ommaya内131I−8H9は比較的安全だと思われ、好都合な治療薬比を有し、髄質毒性以外、MTDにはまだ到達していない(線量当たり80mCi)。
Memorial Sloan Kettering Cancer Centerにおける患者に、131I−8H9(n=37)および131I−3F8(n=5)を使用したcRIT、それに加えて3F8+GMCSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)(Gp1)を使用した全身免疫療法が組み込まれたテモゾロミド(temozolamide)/イリノテカンに基づくCNSサルベージレジメンを行った。非レジメン処置では他の療法+/−cRIT(Gp2、すべて131I−8H9)を使用した。疾患評価には、逐次的なMR脳/脊椎、MIBG、CT、および骨髄が含まれた。CNS NBを有する患者83名のうち、cRITは、56名(67%)、サルベージレジメン後の42名(51%)(Gp1)において可能であり、33%が複数の実質性腫瘤+/−軟膜疾患を示した。Gp1において、26名/42名(62%)の患者が健在し、平均全生存(OS)は82.6ヶ月であり、これには軟膜疾患または複数の実質性腫瘤を有する5名/14名(35%)が含まれた。3名/42名(7%)の死亡は、非NB合併症に起因するものであった。Gp2患者についてのOSは、15%(平均21ヶ月)であった。Gp2患者の中での唯一の長期間生存者には、cRITを受けた7名が含まれた(平均OS 42.8ヶ月)。全体的に見て、47の患者(56%)が、CNSだけが関与するNB(n=12、25%)、全身だけが関与するNB(n=14、30%)、CNSおよび全身が関与するNB(n=16、34%)または毒性(n=5、11%)により死亡した。処置に関連する毒性には、CNS出血(1)および化学療法中の肺動脈弁閉鎖不全症(1)が含まれた。長期間生存者の死亡には、感染(1)、肺線維症(1)、およびAML(1)が含まれた。放射線壊死は稀であった(Kramer, K.ら、2014年、Advances in Neuroblastoma Research A−0246)。これは、CNSにおける最初の再発時にcRITを用いた処置を受けた患者についての生存の有意な改善である。cRITレジメンは、以前の集中的な細胞傷害性の療法歴にもかかわらず、若年の患者による耐容性がよかった。cRITレジメンは、予測された生活の質よりも良好に生存を増大させる潜在性を有した。
線維形成性小円形細胞腫瘍(DSRCT)および腹膜が関与する他の固形腫瘍を有する患者に対する131I−8H9を用いた腹腔内(IP)cRITの第I相試験は、小児および若年成人においてほぼ完了した(clinicaltrials.gov NCT01099644)。青年期および若年成人の稀な肉腫であるDSRCTは、通常、腹膜から生じ、侵攻性の多様式療法にもかかわらず、患者の80%超で致死的である。再発は多巣性腹膜移植として示されることが多く、それにより、IP標的化に一意的に適するものになる。IP cRITは、滞留時間の延長、および循環への遅い/不完全な移動により、IP疾患を選択的に標的化しながら、臓器毒性を最小化することができる。この試験では、患者3〜6名のコホートを、131I−8H9を30mCi/m2〜60mCi/m2の漸増線量で単回IP注射として用いて処置した。131I−8H9の前に2mCiのトレーサー線量の124I−8H9をIPで与えてPET画像および体内分布データを取得した。逐次的な採血を使用して薬物動態学(PK)を試験した。重度に以前に処置された患者15名(そのうち13名はDSRCTを有し、2名は横紋筋肉腫を有した)に処置を行い、30mCi/m2、40mCi/m2、50mCi/m2の131I−8H9(各線量レベル3名)または60mCi/m2(n=6)を受けさせた。線量制限毒性は見られなかった。3名の患者で、3つの別々の一過性であり、自己限定性であり、おそらく療法に関連するグレード3の毒性、それぞれ、好中球減少、肝臓トランスアミナーゼの上昇および血小板減少症が認められた。造血幹細胞レスキューが必要な患者はいなかった。血中半減期は、32.5±11.5時間(n=12)であり、平均腹膜滞留時間は14.6時間(n=3)であった。血液サンプル採取に基づく血液への平均吸収線量は0.56±0.21rad/mCi(n=14)であった。腎臓、肝臓、肺および脾臓への平均吸収線量(rad/mCi)は、それぞれ1.72、1.92、0.64および1.03(n=3)であった。脱ハロゲン化は、些細であった:血液中でヨウ素の80%超がタンパク質に結合したままであった(n=10)。評価可能な疾患を有さない処置を受けたDSRCT患者7名のうち6名が寛解のままであり、中央値は131I−8H9後11.1ヶ月であった。IP131I−8H9を使用したcRITは安全であり、また、124I−8H9により有益なPKおよび線量測定データがもたらされた。最大許容線量には到達しなかったので、患者自然増加は90mCi/m2までの処置まで増大した。
小児期のびまん性橋グリオーマ(DPG)は、一様に致死的な状態であり、平均余命の中央値は診断からたった8〜10ヶ月である。(Dunkel, I.J.ら、1998年、J. Neurooncol. 37巻:67〜73頁;Kaplan, A.Mら、1996年、Pediatr. Neurosurg. 24巻:185〜92頁)。多分割照射療法および高用量化学療法を含めた革新的な臨床試験にもかかわらず、DPGの患者の生存は変化していない。組織内注入とも称されるCEDは、均一な注入剤分散および分布容積を増強する、圧力依存性勾配に依拠する局部的な薬物送達の様式である。(Laske, D.W.ら、1997年、J. Neurosurg. 87巻:586〜94頁;Morrison, P.F.ら、1994年、Am. J. Physiol. 266巻:R292〜305頁)。小ゲージカニューレを実質または腫瘍内に定位的に設置し、注入剤を遅い一定速度で送達する。これは、全身投与された治療薬の脳内での高い局部的濃度および分布に対する天然の障害物を課すBBBを迂回する。BBBがほとんどインタクトであるDPGの場合では、経口的にまたは全身的に投与された抗癌療法はCNS浸透度が限られている。前臨床試験により、齧歯類脳幹における8H9のCEDが安全であることが示されている(Luther, N.ら、2008年、Neurosurgery 63巻:1166〜74頁;Occhiogrosso, G.ら、2003年、Neurosurgery 52巻:388〜94頁;Luther, N.ら、2014年、Neuro. Oncol.、印刷中)。さらに、ラット脳における免疫反応性U87異種移植片における8H9の腫瘍内CED(Luther, N.ら、2008年、Neurosurgery 63巻:1166〜74頁)またはその免疫毒素(8H9−pseudomonas外毒素)(Luther, N.ら、2010年、Mol. Cancer. Ther. 9巻:1039〜46頁)も安全であることが見出されており、ナイーブな脳において同様の分布が見出されている。最後に、124I−8H9は、齧歯類ならびに霊長類の脳幹において組織内注入後の耐容性が良好であった(Luther, N.ら、2014年、Neuro. Oncol.:印刷中)。抗体注入の用量または体積いずれかを増大させることにより、8H9分布の体積を増加させることができる。124I−8H9は、線量測定および療法のための理想的なセラノスティック作用物質である。第I相臨床試験において、標準治療の一部として外照射放射線療法を受けたDIPGの患者は、各群の患者3〜6名で、124I−8H9のCEDを4つの線量レベル(0.25mCi/注射、0.5mCi/注射、0.75mCi/注射、および1mCi/注射)で受けた。1mCi/注射でMTDに到達しなかった。PETにより、124I−8H9は優れた腫瘍局在化を示した。CEDに由来する合併症はなく、また、有意な毒性(>グレード2)は認められなかった。より高い124I−8H9線量レベルでの処置を受けた患者は履歴的な死亡までの時間の中央値を超えて生存した。3つのさらなる線量レベル(2.5mCi、3.5mCi、および4mCi)を用いて線量漸増を継続するように試験を修正した。放射標識された8H9のCEDは、他の孤立した浸潤性原発性または転移性脳腫瘍に適用され得る。
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を、認識し得るか、またはただの通例のものにすぎない実験法を使用して確かめることができるだろう。本発明の範囲は、上記の明細書に限定されると意図されておらず、むしろ、添付の請求項に示されるとおりである。
Claims (88)
- タンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に特異的に結合し、配列番号1、2、3、4、5、6、7および8からなる群より選択される配列番号に記載の免疫グロブリン軽鎖を含み、かつ配列番号9、10、11、12、13、14、15および16からなる群より選択される配列番号に記載の免疫グロブリン重鎖を含む、抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号1に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号9に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号1に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号9に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項2に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号2に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号10に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号2に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号10に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項4に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号3に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号11に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号3に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号11に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項6に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号4に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号12に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号4に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号12に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項8に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号2に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号11に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号2に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号11に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項10に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号3に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号10に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号3に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号10に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項12に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号5に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号13に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号5に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号13に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項14に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号6に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号14に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号6に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号14に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項16に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号7に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号15に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号7に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号15に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項18に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号8に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号16に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 前記抗体剤が、配列番号8に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号16に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項20に記載の抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基を含み、前記免疫グロブリン重鎖が、24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基を含む、請求項1に記載の抗体剤。
- タンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に特異的に結合する抗体剤であって、前記抗体剤は、重鎖および軽鎖で構成され、前記軽鎖が20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基を含み、かつ前記重鎖が24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基を含む以外は、前記重鎖および前記軽鎖の各々がマウス8H9抗体の対応する鎖のアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を有する、抗体剤。
- 前記免疫グロブリン軽鎖の20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基、ならびに前記免疫グロブリン重鎖の24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基のうちの1つ以上が、相同なアミノ酸置換を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号30または配列番号31に記載されているポリペプチドと融合されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 治療剤または検出剤に結合体化されている、請求項1に記載の抗体剤。
- 抗体が、放射性同位体、薬物結合体、ナノ粒子、免疫毒素、または任意の他のペイロードに結合体化されている、請求項26に記載の抗体剤。
- 抗体が、診断剤もしくはイメージング剤、またはその両方に結合体化されている、請求項26に記載の抗体剤。
- 二重特異性抗体である、請求項1に記載の抗体剤。
- 第1の特異性および第2の特異性を有し、前記第1の特異性がタンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に結合するものであり、前記第2の特異性がT細胞上のCD3またはDOTAに結合するものである、請求項29に記載の抗体剤。
- タンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に特異的に結合し、かつ配列番号17、18、19、20、21、22、23、24、25、26および27からなる群より選択される配列番号に記載のポリペプチドを含む、scFv。
- 前記ポリペプチドが、24位におけるトレオニン、42位におけるグリシン、56位におけるアスパラギン酸残基、102位におけるグリシン残基、153位におけるトレオニン残基および167位におけるチロシン残基を含む、請求項31に記載のscFv。
- 24位におけるトレオニン、42位におけるグリシン、56位におけるアスパラギン酸残基、102位におけるグリシン残基、153位におけるトレオニン残基および167位におけるチロシン残基のうちの1つ以上が、相同なアミノ酸置換を有する、請求項31に記載のscFv。
- 前記ポリペプチドが、配列番号28または配列番号29に記載されている第2のポリペプチドと融合されている、請求項31に記載のscFv。
- 治療剤または検出剤に結合体化されている、請求項31に記載のscFv。
- キメラ抗原レセプターの一部である、請求項31から35のいずれか一項に記載のscFv。
- タンパク質2Ig−B7H3のV−ドメイン内ならびにタンパク質4Ig−B7H3のV1およびV2ドメイン内のFGループに位置する配列番号32に記載のエピトープに特異的に結合する抗体剤であって、前記抗体剤は、m8H9ではない、抗体剤。
- タンパク質2Ig−B7H3のV−ドメイン内ならびにタンパク質4Ig−B7H3のV1およびV2ドメイン内のFGループに2nM未満のKDで特異的に結合する抗体剤であって、前記抗体剤は、m8H9ではない、抗体剤。
- T細胞の増殖および機能に対するB7H3の阻害効果を抑制する、請求項37または38に記載の抗体剤。
- NK細胞の活性および/または機能に対するB7H3の阻害効果を抑制する、請求項37または38に記載の抗体剤。
- 前記FGループが、配列番号32に記載されている配列(IRDF)を含む、請求項37から40のいずれか一項に記載の抗体剤。
- 請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤、scFv、またはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- 癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤、scFv、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。
- 免疫系を調節する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤、scFv、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。
- 前記患者が、ヒト、イヌ、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項43または44に記載の方法。
- 癌を処置する方法であって、B7H3のFGループに結合する抗B7H3抗体剤を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記癌が、神経芽細胞腫であるかまたはそれを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記癌が、子宮頸癌であるかまたはそれを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記癌が、B7H3陽性腫瘍細胞を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒト、イヌ、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項46から49のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体におけるT細胞媒介性細胞傷害を増強する方法であって、B7H3のFGループに結合する抗B7H3抗体剤を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記抗体剤が、8H9抗体剤であるかまたはそれを含む、請求項46または請求項51に記載の方法。
- 前記8H9抗体剤が、配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群より選択される軽鎖CDR1配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記8H9抗体剤が、配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群より選択される軽鎖CDR2配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記8H9抗体剤が、配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群より選択される軽鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記8H9抗体剤が、配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群より選択される重鎖CDR1配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記8H9抗体剤が、配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群より選択される重鎖CDR2配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記8H9抗体剤が、配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群より選択される重鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記8H9抗体剤が、以下:
配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群より選択される軽鎖CDR1配列;
配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群より選択される軽鎖CDR2配列;ならびに
配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群より選択される軽鎖CDR3配列
を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。 - 前記8H9抗体剤が、以下:
配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群より選択される重鎖CDR1配列;
配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群より選択される重鎖CDR2配列;ならびに
配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群より選択される重鎖CDR3配列
を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。 - 前記8H9抗体剤が、以下:
配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群より選択される軽鎖CDR1配列;
配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群より選択される軽鎖CDR2配列;および
配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群より選択される軽鎖CDR3配列;ならびに
配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群より選択される重鎖CDR1配列;
配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群より選択される重鎖CDR2配列;および
配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群より選択される重鎖CDR3配列
を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。 - 前記抗体剤が、8H9抗体またはその抗原結合フラグメントを含むかまたはそれからなる、請求項61に記載の方法。
- 前記8H9抗体が、m8H9、h8H9、またはham8H9であるかまたはそれを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記8H9抗体が、配列番号9〜16のうちの1つに記載の重鎖および配列番号1〜8のうちの1つに記載の軽鎖を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記抗体剤が、B7H3への結合について8H9抗体と競合する、請求項52に記載の方法。
- 請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントをコードするDNAまたはRNA。
- 請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントを発現する細胞。
- 抗体剤またはそのフラグメントを発現する細胞を調製する方法であって、細胞に、請求項66に記載のDNAまたはRNAをトランスフェクションするかまたはウイルスにより形質導入する工程を含む、方法。
- 前記細胞を、患者内にウイルスにより形質導入する、請求項68に記載の方法。
- 前記細胞が免疫細胞である、請求項67または68に記載の方法。
- 前記細胞が抗原提示細胞である、請求項67または70に記載の方法。
- 前記細胞がT細胞である、請求項67または70に記載の方法。
- 請求項66に記載のDNAまたはRNAを含むワクチン。
- 患者にワクチン接種する方法であって、それを必要とする患者に請求項73に記載のワクチンを投与する工程を含む、方法。
- 前記患者がイヌである、請求項74に記載の方法。
- 前記患者が、ヒト、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項74に記載の方法。
- 請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントを含むキメラ抗原レセプター。
- 請求項77に記載のキメラ抗原レセプターをコードするDNAまたはRNA。
- 請求項77に記載のキメラ抗原レセプターを発現する細胞。
- 請求項79に記載の細胞を調製する方法であって、細胞に、請求項78に記載のDNAまたはRNAをトランスフェクションするかまたはウイルスにより形質導入する工程を含む、方法。
- 養子細胞療法の方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項79に記載の細胞を投与する工程を含む、方法。
- 配列番号32に記載されているペプチドエピトープを標的化することによって患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントを投与する工程を含む、方法。
- 前記患者が、ヒト、イヌ、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項82に記載の患者を処置する方法。
- 患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項67または79に記載の細胞を投与する工程を含む、方法。
- 患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントをコードするDNAまたはRNAを含むウイルスを投与する工程を含む、方法。
- コンパートメント放射免疫療法(cRIT)によって患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントを投与する工程を含む、方法。
- 抗体を、髄腔内に、腹腔内に、または対流増強送達によって投与する、請求項86に記載の方法。
- 前記患者が、ヒト、イヌ、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項84から87のいずれか一項に記載の方法。
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