JP2017528492A - 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのキノリノンピリミジン組成物 - Google Patents

変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのキノリノンピリミジン組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）を有する、細胞増殖障害及び癌の治療に有用な新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤に関し、式中、Ａ、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書に記載されている。本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月１９日出願の米国仮出願第６２／０５３，０１０号の優先権の利益を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤であって、細胞増殖障害及び癌を含むかかる変異ＩＤＨタンパク質に関連する疾患または障害の治療に有用な阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｍｔ−ＩＤＨを阻害する化合物及び組成物、ｍｔ−ＩＤＨに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、クエン酸回路（細胞代謝）に関与する酵素である。それらは、イソシトレートの２−オキソグルタレート（すなわち、α−ケトグルタレート、α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸反応を触媒する。ＩＤＨファミリーには３つのアイソフォームが存在する。細胞質及びペルオキシソームで発現するＩＤＨ−１もミトコンドリアに局在するＩＤＨ−２もいずれも、補因子としてＮＡＤＰ＋を利用し、ホモ二量体として存在する。ＩＤＨ−３は、ミトコンドリアマトリックスに局在し、補因子としてＮＡＤ＋を利用し、四量体として存在する。ＩＤＨ−１（細胞質）及びＩＤＨ−２（ミトコンドリア）における変異が、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、及び黒色腫を含む様々な疾患または障害で特定されている（Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，３８７、Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１ １，１７８（３），１３９５、Ｇａａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０、Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００９、Ｂａｌｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２００８）。これらの変異は、活性部位における主要な残基（ＩＤＨ１の場合、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００、Ｒ１３２、Ｈ１３３Ｑ、及びＡ１３４Ｄ、ＩＤＨ２の場合、Ｒ１４０及びＲ１７２）で、またはその近くで見出されている （Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９、Ｌ．Ｓｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０１１，８５，４５７を参照のこと）。
ＩＤＨ−１及びＩＤＨ−２の変異型が野生型活性を失い、その代わりに、アルファ−ケトグルタレートを２−ヒドロキシグルタレート（２−ＨＧ）に還元する新形態活性（別名、機能獲得活性）を提示することが示されている（Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５、Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４，２６１（２００９）、Ｄａｎｇ ｅｔ．ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４６２，７３９（２００９）を参照のこと）。一般に、２−ＨＧの産生はエナンチオ特異的であり、Ｄ−鏡像異性体（別名、Ｒ−鏡像異性体またはＲ−２−ＨＧ）の生成をもたらす。正常な細胞が低い基礎レベルの２−ＨＧを有する一方で、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２に変異を持つ細胞は、著しく上昇したレベルの２−ＨＧを示す。高レベルの２−ＨＧが、それらの変異を持つ腫瘍でも検出されている。例えば、高レベルの２−ＨＧが、ＡＭＬを含有する変異ＩＤＨを有する患者の血漿で検出されている。（Ｓ．Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７（２），３３９を参照のこと）。高レベルの２−ＨＧがα−ＫＧ依存性ＤＮＡ及びヒストンデメチラーゼを遮断し、最終的にはＡＭＬ患者における造血前駆細胞の不適切な脱分化をもたらすことが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，６２２（２０１３）、Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９，１６２１（２０１３））。
さらに、オリエール病及びマフッチ症候群（軟骨性腫瘍を発症させやすくする珍しい障害の２つである）を有する患者が、ＩＤＨ１及びＩＤＨ２変異に対して体細胞性モザイクであり、高レベルのＤ−２−ＨＧを呈することが示されている（Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１及びＰａｎｓｕｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１を参照のこと）。
したがって、ｍｔ−ＩＤＨ及びそれらの新形態活性の小分子阻害剤での阻害が、癌及び他の細胞増殖障害の治療になる可能性がある。
Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，３８７ Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１ １，１７８（３），１３９５ Ｇａａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０ Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００９ Ｂａｌｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２００８ Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９ Ｌ．Ｓｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０１１，８５，４５７ Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５ Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４，２６１（２００９） Ｄａｎｇ ｅｔ．ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４６２，７３９（２００９） Ｓ．Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７（２），３３９ Ｗａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，６２２（２０１３） Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９，１６２１（２０１３） Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１ Ｐａｎｓｕｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が、ＣＲ２またはＮであり、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
から成る群から選択され、
Ｂが、以下からなる群から選択され：
Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、
−（ＣＨＲ’）ｎＳ（Ｏ）Ｒ、−（ＣＨＲ’）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＣＯＯＲ、
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＲ原子または１個より多くのＳ原子若しくはＯ原子を有することができないことを条件とし、
Ｒ及びＲ’が各出現時に独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、各ＲまたはＲ’が任意に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７、ＯＣＨ２Ｒ７、ＯＣＨＲＲ’、ＣＨＲＲ’、またはＯＣＨＲ’Ｒ７であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、若しくは１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が結合されると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、またはＲ７及びＲ８が結合されると、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成することができ、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２であるが、
但し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦである場合、Ｂが
であることを条件とする。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、２−ヒドロキシグルタレートの還元方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
本発明は、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原発性神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患及び癌の治療方法であって、前記疾患または癌のうちの少なくとも１つに罹患している患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法をさらに提供する。本発明の阻害剤は、残基９７、１００、または１３２での変異ＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、及びＲ１３２Ｖを標的とすることができる。本発明の阻害剤は、残基１４０または１７２での変異ＩＤＨ２、例えば、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、及びＲ１７２Ｗを標的とすることができる。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を別の治療薬と組み合わせて提供する。
化合物Ｉ−４６の構造を図解する。 異なるα−ＫＧ濃度での代表的な化合物Ｉ−４６のα−ＫＧ競合を示すグラフを図解する。 異なるＮＡＤＰＨ濃度での代表的な化合物Ｉ−４６のＮＡＤＰＨ競合を示すグラフを図解する。 ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ酵素アッセイにおける本発明の様々なＩＤＨ１阻害剤の効力を示すグラフを図解する。
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、多くの固形癌及び血液癌において遺伝的に確認された標的であるが、ｍｔ−ＩＤＨ活性に関連する特定の状態の治療を必要とする患者が利用できる標的療法は現在のところ存在しない。非変異ＩＤＨ（例えば、野生型）は、イソシトレートのα−ケトグルタレートへの酸化的脱炭酸反応を触媒し、それによりＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する（参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＣｉａｎｃｈｅｔｔａらのＷＯ２０１３／１０２４３１）。ある特定の癌細胞に存在するＩＤＨの変異は、α−ケトグルタレートＲ（−）−２−ヒドロキシグルタレート（２ＨＧ）のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するこの酵素の新たな能力をもたらす。２ＨＧは、野生型ＩＤＨによって形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成及び進行に寄与する（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２：７３９−４４）。本発明は、ｍｔ−ＩＤＨ阻害剤、及び細胞における２ＨＧの形成及び進行を低減する予防対策を提供する。
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体について記載されており、式中、Ａ、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ１〜Ｒ６は、上述のとおりである。
本発明の詳細は、以下の付随の記述に記載されている。本明細書に記載の方法及び材料と同様または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、例証的な方法及び材料についてこれから説明される。本発明の他の特長、目的、及び利点は、その記述及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において、「及び」あるいは「または」のいずれかを意味するために使用される。
「任意に置換される」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合し得る（が、結合していなければならないわけではない）ことを意味すると理解される。例えば、任意に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、それは、その鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意に置換される」という用語は、所与の化学的部分が他の官能基を含有する可能性があるが、必ずしもいずれのさらなる官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される好適な置換基としては、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。
別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式若しくは二環式基を含む、１つまたは２つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環を有する（二環式等）場合、アリール基の芳香環は、一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）か、または縮合され得る（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点で、１つ以上の置換基、例えば、１〜５つの置換基によって任意に置換され得る。例示の置換基としては、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換基はそれら自体、任意に置換され得る。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示の環系としては、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアヌレニルが挙げられる。
別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子を有する一価単環式芳香族ラジカル、または多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、二環式ヘテロ芳香族基も意味し、この場合、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される。この芳香族ラジカルは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示の環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、及びジヒドロベンゾオキサニルが挙げられる。
ハロゲンまたは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
アルキルとは、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、その鎖に末端「Ｏ」を含有する１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、またはペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、その鎖に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、その鎖に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基でさらに置換された３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。一般に、本明細書に記載のシクロアルキル基は、以下の式
を呈し、式中、ｍは、１〜６の整数であり、ｎは、１〜１６の整数である。
炭素原子、及び酸素、窒素、または硫黄から選ばれたヘテロ原子を含有する「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」単環式環であって、環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香性）が存在せず、ヘテロシクリル環としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常、水和物と称される。水和物としては、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）であり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じ得る。
本開示は、有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も含む。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
「有効量」とは、化合物に関連して使用されるとき、本明細書に記載の対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
「担体」という用語は、本開示で使用されるとき、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
対象に関して「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な改良が含まれる。
「障害」という用語は、別途示されない限り、本開示において、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために使用され、それらの用語と同義に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用されるとき、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の身体に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体またはその化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
「プロドラッグ」という用語は、本開示で使用されるとき、生体内で代謝手段（例えば、加水分解）によって開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。
一実施形態では、Ａは、ＣＮである。この実施形態では、Ｂはさらに、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。別の実施形態では、Ｂは、メトキシでもあり得る。
別の実施形態では、Ｂは、
であり得る。式（Ｉ）のこの実施形態では、Ａは、ＨまたはＦでもあり得る。
別の実施形態では、Ｂは、
である。この実施形態では、Ａは、ＨまたはＦでもあり得る。
別の実施形態では、Ｂは、
である。この実施形態では、Ａは、ＨまたはＦでもあり得る。
さらに別の実施形態は、Ｂが
である式（Ｉ）の化合物に関する。この実施形態は、任意に、ＡがＨまたはＦである式（Ｉ）の化合物も提供する。
別の実施形態では、Ｂは、
である。この実施形態では、Ａは、ＣＮでもあり得る。この実施形態は、ＡがＨまたはＦである式（Ｉ）の化合物をさらに提供し得る。
別の実施形態では、Ｂは、
である。この実施形態では、Ａはさらに、ＨまたはＦでもあり得る。
他の実施形態では、Ａは、ＨまたはＦである。
他の実施形態は、Ｂが
である式（Ｉ）の化合物に関する。これらの実施形態では、ｒは、０または１であり得、Ｒ及びＲ’は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。これらの実施形態では、Ａはさらに、ＨまたはＦであり得、ｒは、０または１であり得、Ｒ及びＲ’は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。式（Ｉ）の化合物のこれらの実施形態では、Ｒ’は、アリールまたはヘテロアリールでもあり得、本発明の他の実施形態では、Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチルでもあり得る。１つ以上の他の実施形態では、Ｒ’は、フェニルであり得る。本発明のいくつかの実施形態では、Ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチルである。
他の実施形態では、Ａは、ＨまたはＦでもあり、Ｒ’は、フェニルである。
他の実施形態では、Ａは、ＨまたはＦであり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ａは、ＨまたはＦであり、Ｂは、メトキシである。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４及びＲ５がＨである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、メチルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、（Ｓ）−メチルである。
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、フッ素である。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、メチルである。
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５が結合して、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成することができる。
一実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、ＣＨである。
別の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、またはＷ３は、Ｎである。
別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンであり得る。別の実施形態では、Ｒ１は、クロロである。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシでもあり得る。
一実施形態では、本発明の例証的な化合物は、以下を含む：
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（オキサン−３−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（オキサン−４−イル）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸プロパン−２−イル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロプロパンカルボキサミド、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（｛４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−（１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−アセチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−［２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−チアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（イソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−［（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−メタンスルホニルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（Ｒ）−２−メチルプロパンスルフィニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−メチルプロピル）スルファニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メチルプロパンスルホニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（Ｓ）−２−メチルプロパンスルフィニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ベンジルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−メタンスルフィニルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（Ｒ）−メタンスルフィニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（Ｓ）−メタンスルフィニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メタンスルホニル−３−メチルブチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１λ６−チオラン−１，１−ジオン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−メチルプロパンスルホニル）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（オキソラン−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
１−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル尿素、
１−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル尿素、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−メチルプロピル）（１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸メチル、
２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（メタンスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−メタンスルホニル酢酸メチル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メタンスルホニルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−［（４−アミノピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
６−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
６−クロロ−７−メトキシ−３−（１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｒ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−［２−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アセトアミド、
２−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
６−クロロ−３−｛［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Ｎ−（２−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛［２−オキソ−６−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−（１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
６−クロロ−３−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（２−フルオロ−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−［（１−｛６−クロロ−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル）アミノ］−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
６−クロロ−１−メチル−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
４−メトキシ−２−｛［（１Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、及び
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン。
別の実施形態では、本発明の例証的な化合物は、以下を含む：
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ；）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
４−メトキシ−２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、及び
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体である。いくつかの実施形態では、この化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体である。他の実施形態では、この化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体である。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（＋）または（−）鏡像異性体であり得る。
それらの混合物を含む全ての異性体型が本発明に包含されることを理解されたい。本化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。全ての互変異性体型も包含されるよう意図されている。
本化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載のスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基が一般原則または一般化学に従って必要に応じて用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物の合成の好都合な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらの実行順は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。
当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体（その合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物のみならず、個別の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、これは、立体特異的合成によって、または最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって影響を及ぼされ得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機、無機、及び／若しくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。一例として、本発明の化合物は、有機化学の技術分野で既知の合成方法とともに、以下に記載の方法を使用して、または当業者によって理解されるそれらの変形例を使用して合成され得る。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、中間体ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの異なる構築順序を含む一般スキーム１及び２に概説されるステップに従って合成され得る。出発物質は、市販されているか、あるいは報告される文献における既知の手順によって、または図示されるように作製されるかのいずれかである。
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６、及びＷは、式（Ｉ）で定義されている。
中間体ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを使用して標的分子Ｉａ及びＩｂを調製する大まかな方法がスキーム１及びスキーム２に概説されている。溶媒ＤＭＳＯ若しくはＤＭＦ中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び／または炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を使用して標準の求核置換条件下でハロゲン化ピリミジン（ＩＩＩ）を中間体アミン（ＩＩ）で置換することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。昇温下でＤＩＥＡまたはＴＥＡ等の有機塩基と合わせたＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下でハロゲン化ピリミジン（ＩＶ）を２°アミン、アミド、またはスルホンアミドで置換することによっても、式（Ｉ）の化合物が得られる。昇温下かつパラジウム触媒の存在下でハロゲン化ピリミジン（ＩＶ）をアリール、複素環式ボロン酸／エステルとカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。このプロセスから得られる鏡像異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離性質に応じて、キラル塩技法である順相、逆相、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによってそれらの単一成分に分離され得る。
上に示される記述及び式において、様々な基Ａ、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ１〜Ｒ６、及び他の可変物が、別途示される場合を除いて、上で定義される通りであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、スキーム１及び２の化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の一般合成方法を例証するために選ばれたラジカルを用いた単なる代表的なものである。
開示される化合物の使用方法
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の組成物及び化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
新形態活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の例は、変異ＩＤＨ１及び変異ＩＤＨ２である。変異ＩＤＨ１及び変異ＩＤＨ２に関連する新形態活性は、２−ヒドロキシグルタレート（２−ＨＧ新形態活性）、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ（Ｒ−２−ＨＧ新形態活性）を産生する能力である。２−ＨＧ新形態活性、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性に関連するＩＤＨ１における変異は、残基９７、１００、及び１３２での変異、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、及びＲ１３２Ｖを含む。２−ＨＧ新形態活性、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性に関連するＩＤＨ２における変異は、残基１４０及び１７２での変異、例えばＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、及びＲ１７２Ｗを含む。
本発明の別の態様は、２−ヒドロキシグルタレートの還元方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
ｍｔ−ＩＤＨを阻害する本発明の化合物または組成物の治療的使用の１つは、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患及び癌に罹患している患者または対象に治療を提供することである。これらの状態に罹患している患者が利用できるこれらの癌及び細胞増殖性疾患の標的治療は、現在のところ存在しない。したがって、これらの状態に選択的な新たな治療薬が必要とされている。
本発明の開示される化合物は、対象における障害を治療若しくは予防し、かつ／またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
開示される化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式で達成することができる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐薬、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、全ての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。
例証的な薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化若しくは部分硬化植物油若しくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡ若しくはＤＨＡ、またはそれらのエステル若しくはトリグリセリド若しくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸若しくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコース若しくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、若しくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＧＰＳ、若しくは他の許容される乳化剤、ならびに／あるいはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体組成物、具体的には、注入可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物は、担体としてプロピルレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬としても製剤化することができる。
開示される化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
開示される化合物は、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合され得る。かかるポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液若しくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製され得る。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積で、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有し得る。
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために使用される場合、その状態の治療の必要に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。生体内または生体外での使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、若しくは５０００ｍｇ、またはこの用量リストのある量から別の量までの範囲の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、刻み目が付けられ得る錠剤の形態である。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例証され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと見なされるべきではない。これらの実施例がある特定の実施形態を例証するために提供されており、それにより本開示の範囲への限定が意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなくそれら自体が当業者に提案し得る様々な他の実施形態、それらの修正、及び等価物を用いる手段がとられても良いことをさらに理解されたい。
分析方法、材料、及び器具
別途述べられない限り、試薬及び溶媒を商業的供給業者から受け取ったままで使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ分光計を用いて３００ＭＨｚで得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊをヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ））を使用して質量スペクトルを収集した。標準の溶媒勾配プログラムを使用した２５４ｎｍまたは２２３ｎｍでのＵＶ検出（Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ）を用いたＸＢｒｉｄｇｅフェニルまたはＣ１８カラム（５μｍ、５０×４．６ｍｍ、１５０×４．６ｍｍ、または２５０×４．６ｍｍ）を使用して、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析を得た（方法１〜４）。
ＬＣＭＳ方法１（ＥＳＩ、４分間方法）：
ＬＣＭＳ方法２（ＥＳＩ、１０分間方法）：
ＬＣＭＳ方法３：（ＡＰＣＩ、２０分間）
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳＩ、２．５分間方法）：
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下の通りである。
実施例１−−中間体ＩＩ−１：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中２，６−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８５ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（１６．０ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を５５℃に加熱し、５５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。その後、ＣｅｌｉｔｅパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を真空内で蒸発乾固させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固形物として表題化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７．７ｇ、８１％収率）を得た。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−６０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１３．５ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた反応混合物をＮ２雰囲気下で、約−６０〜−５０℃で３時間撹拌し、その後、−２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６３ｍＬ）を−２０℃で添加し、結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２：Ｇｏｌｄカラム、ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として表題化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、６３％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）
１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（４１ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．６ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空内で蒸発させ、結果として生じた残渣を熱水中に溶解し、凍結乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、黄色の固形物として表題化合物ＩＩ−１（９．０ｇ、鏡像異性体過剰率９８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４２分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２−−中間体ＩＩ−２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中２，６−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２９５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（５３０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を５５℃に加熱し、５５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示したら、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。その後、ＣｅｌｉｔｅパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を真空内で蒸発乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２、ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として表題化合物（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１０ｍｇ、７０％収率）を得た。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
０℃の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０５ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下で、０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２、ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物、淡黄色の固形物としてＲ，Ｒ異性体（２００ｍｇ、３８％）及び淡黄色の固形物としてＲ，Ｓ異性体（９３ｍｇ、１８％収率）を得た。
ステップ３：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃に３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を熱水中に溶解し、凍結乾燥させ、黄色の固形物として表題化合物ＩＩ−２（１４８ｍｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４０分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３−−中間体ＩＩ−１への代替的アプローチ
ステップ１：３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（１０ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（０．５９４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、キシレンで２回洗浄して、表題化合物３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、４６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２２２．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（１４４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８．３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に一晩加熱し、その後、室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（５９．７ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。その後、混合物を室温に緩徐に一晩加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。結果として生じた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（２５ｇのＳｉＯ２カラムを使用、２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、その後、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離）上で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２２分間；ｍ／ｚ ３２７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、その後、乾燥させて、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２２分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４−（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）の代替アプローチ
ステップ１：（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（４１２ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３１ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）及び３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に一晩加熱し、その後、室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（１３７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。その後、混合物を室温に緩徐に一晩加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。結果として生じた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（２５ｇのＳｉＯ２カラムを使用、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、その後、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離）上で精製して、（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５７ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２０分間、ｍ／ｚ ３２７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、その後、乾燥させて、（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（８０ｍｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２０分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５−−中間体ＩＩ−３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０．００ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（７．１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、この溶液を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固形物として生成物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド（１２．３９ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、９６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，８．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（９．５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後、氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（３７ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２５分間にわたって）滴加した。赤色の溶液を室温に（２０分間にわたって）加温させ、その後、セプタムを除去し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド（７．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）で処理した。その後、管を封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶液を氷上にピペット分注し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、その間に沈殿物の大部分が溶解した。濾過ケーキを乾燥させて、淡黄色の固形物として４２７．６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、不純な２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（４２７．６ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ、４．７０％収率）と一致した。この物質をそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（４２４．４ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５３．８ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に置いた。その後、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（１．００ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がきれいに完了したことを一度示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕し、固形物をブフナー漏斗上に収集し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として５７４．３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７４．３ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ、９５％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７３．６ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（１４ｍＬ）を添加し、結果として生じた懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴中で（およそ−６０℃に）冷却した。その後、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エチルエーテル中３Ｍ、０．８３ｍＬ、２．４９０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−６０℃で数時間、その後、−２０℃で一晩撹拌した。混合物を氷浴中に定置し、水（７ｍＬ）で滴下処理した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルをこの合わせた抽出物に添加し、試料を減圧下で蒸発させた。試料を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色がかった固形物として２２６．３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２６．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、２５．０２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲは、単一ジアステレオマーを示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−３）
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２６．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の試料を１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）及び３．６％ＨＣｌ（水溶液、３．５ｍＬ）と混合し、９５℃で一晩撹拌し、物質は、加熱時すぐに溶液になった。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）中に溶解し、ヘプタン（約１５ｍＬ）で処理し、減圧下で再び蒸発させた。その後、結果として生じた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、ハーシュ漏斗上に収集し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、黄色の固形物として１７９．８ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１７９．８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１０４％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６−−中間体ＩＩ−３ｂ：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（２．５６ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１００ｍＬ）中で一晩加熱還流し、その間に物質は溶液になるようには見えなかった。混合物を冷却させ、その後、水（７５０ｍＬ）中に注いだ。スラリーをブフナー漏斗上で濾過し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、赤色がかった茶色の固形物として不純な６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．１９９１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。物質は、そのままで使用に好適であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．２０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（５．８ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で１日間撹拌し、その間に混合物の色が濃くなった。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の滴加によりクエンチし、沈殿を生じさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上で濾過した。その後、濾過ケーキを３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で１５分間超音波処理した。混合物をブフナー漏斗上で濾過し、２回の濾過からの濾液を合わせた。合わせた濾過溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、オレンジ色の固形物として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で５００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じた懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、１０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で数時間撹拌し、その後、室温に一晩加温させ、赤色の溶液を生じさせた。その後、この溶液を氷浴上で冷却し、水（４０ｍＬ）で滴下処理し、減圧下で濃縮した。結果として生じたスラリーを水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。結果として生じた乳濁液を一晩分離させた。層を分離し、シリカゲルを有機層に添加した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ及びヘプタンを添加し、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（５０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色がかった固形物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７４．３ｍｇ、２．２４５ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、単一ジアステレオマーを示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−３ｂ）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７３ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、ジオキサン（１２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理し、その間に物質は溶液になった。反応物を２５分間撹拌し、その間に沈殿物が生じた。溶媒を減圧下にて室温で蒸発させた。残渣をエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、その後、ｔ固形物をハーシュ漏斗上に収集し、さらなるエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、黄色の固形物として（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（６１３．５ｍｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７−−中間体ＩＩ−４：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（６．４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後、氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２０分間にわたって）滴加した。赤色の溶液を室温に（２０分間にわたって）加温させ、その後、セプタムを除去し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（５ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）で処理した。管を封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を氷上にピペット分注し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、水（１２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として５．０６ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、７９％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１８５ｍＬ）中で一晩加熱還流した。物質は加熱中に溶液になり、その後、反応過程中に沈殿した固形物になった。混合物を冷却させ、その後、水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、さらなる沈殿を生じさせた。スラリーをブフナー漏斗上で濾過し、水（１５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色がかった茶色の固形物として４．０４ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４．０４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、８６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２２（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（５．０ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で粉砕し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。その後、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後、ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として１．０１ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、３５．２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（７ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、０．８０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で数時間撹拌し、その後、室温に一晩加温させ、オレンジ色の溶液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、懸濁液を氷浴上で冷却し、水（３ｍＬ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルを添加し、ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させて、湿った球形の塊を得た。ヘプタン及びＭｅＯＨを添加し、混合物を減圧下で蒸発させて、粉末を得た。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０〜４．２％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分は、青緑色の脆性発泡体として１５２．７ｍｇの表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５２．７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、５５％収率）と一致する。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−４）
ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４９．６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２５分間撹拌し、その間に少量の沈殿物が生じた。溶媒を減圧下にて室温で蒸発させた。残渣を１０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、その後、ハーシュ漏斗上に収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、淡緑色の固形物として１１５．６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１１５．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、９５％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８−−中間体ＩＩ−４ａ：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（２．５ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後、ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として不純な（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７６．０ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ、５４．１％収率）を得た。試料をそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７４ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコに定置した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エチルエーテル中３Ｍ、２．２５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で数時間撹拌し、その後、室温に一晩加温させ、オレンジ色の溶液を生じさせた。溶液を氷浴上で冷却し、水（１０ｍＬ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ＋２×１００ｍＬ）で抽出し、いくらかの水がＥｔＯＡｃ層と混合したままであった。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、青色−緑色の固形物ジアステレオマー混合物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８８ｍｇ）を得た。ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、７５：２５ヘキサン−ＩＰＡ）により分離して、以下を得た。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２１．６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、２７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（五重線，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：保持時間２．５２分間、ｍ／ｚ ３５５［Ｍ−１］−。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４２．３ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（五重線，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：保持時間１．８７分間、ｍ／ｚ ３５５［Ｍ−１］−。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−４ａ）
ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１９．７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。酸添加中に物質が溶液になった。反応物を２５分間撹拌し、その間に少量の沈殿物が生じた。溶媒を減圧下にて室温で蒸発させた。残渣を３０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、その後、ハーシュ漏斗上に収集し、さらなるエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、淡緑色がかった固形物として（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１７５．４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−４ｂ）
ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４０．５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２５分間撹拌し、その間に少量の沈殿物が生じた。溶媒を減圧下にて室温で蒸発させた。残渣を２０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、その後、ハーシュ漏斗上に収集し、さらなるエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、淡緑色がかった固形物として（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１０１．３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下は、中間体ＩＩ−４ａを調製するために使用した代替方法である。
実施例９−−中間体ＩＩ−５：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（２．００ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタノール（１．４ｍＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液をシリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（３４０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中２．３％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、残留トリフェニルホスフィンオキシドとともに４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（２．２９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、７０．０％収率）と一致する。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５５−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７７，７．７７，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８９，５．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（５．２２ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．３０ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｃ２Ｏ（２．３０ｍＬ、２４．３８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、その後、白色の濃厚な沈殿物が生じた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、沈殿物の大部分が溶解するまで混合物を振盪した。その後、有機層を水及びブライン（各々１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１００ｇのシリカゲルカラムを使用、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として３．２３ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（３．２３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、５２．５％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（２．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後、氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（１１．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２０分間にわたって）滴加した。この溶液を室温に（１５分間にわたって）加温させ、セプタムを除去した。混合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（３．１６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。管を再び封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を氷上にピペット分注し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として２．８８ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．８８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、７６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
濃縮ＨＣｌ（８１ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．８８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１日間還流撹拌し（浴温度１００℃）、その間に溶液はオレンジ色になった。溶液を水（９００ｍＬ）で希釈し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥させて、黄色の固形物として２．２７ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．２７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、８３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１９（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６０，７．６０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．２７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で２５ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（９ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（４．３ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を室温で１日間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、物質をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後、ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＋１００ｍＬ）で逆抽出した。３つの合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として１．４４ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４７．８％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１８，４．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（２７ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、３．５０ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。冷浴を室温に一晩加温させ、オレンジ色の懸濁液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、懸濁液を氷浴上で冷却し、水（１０ｍＬ）で滴下処理し、乳化を生じさせた。乳濁液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを有機層に添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の脆性発泡体として１．１７ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、７８％収率）と一致する。ＮＭＲは、ジアステレオマーの混合物を示した。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−５）
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６７．３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２０分間撹拌し、５分以内に沈殿物が生じ始めた。溶媒を減圧下にて室温で蒸発させた。残渣を１０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、ハーシュ漏斗上に収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の固形物として１４５．８ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１４５．８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１０３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．９１−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９０，７．９０，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１０−−中間体ＩＩ−５ａ：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
ＴＨＦ（１．１Ｌ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（１０ｇ、６９．６３ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタノール（７．９８ｇ、７３．１３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２１．５ｇ、８２．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアザジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１３ｍＬ、８２．０７ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した。結果として生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了直後、ＳｉＯ２を添加し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、その後、ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物（１１．８ｇ、７２％）を得た。注：１Ｈ ＮＭＲは、少量のトリフェニルホスフィンオキシド不純物を示した。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド
酢酸エチル（２５０ｍＬ）中４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（１１．８ｇ、５０．２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（９．９３ｍＬ、５７．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（５．２２ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣をヘキサン−ジクロロメタンで粉砕して、白色の固形物として表題化合物（１１．６２ｇ、８４％収率）を得た。
ステップ３：２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ封止管内に定置し、０℃に冷却した。ＤＭＦにオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１５．６ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を３０〜４０分間にわたって滴加した。結果として生じた混合物を室温に加温し、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（４．３４ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、氷で慎重にクエンチした。溶液が赤色になり、黄色の沈殿物が生じ、それを濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、黄色の固形物として表題化合物（３．５３ｇ、６８％収率）を得た。
ステップ４：１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１．５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、結果として生じた混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応の完了直後、混合物を水（３ｍＬ）で緩徐にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．５４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。その後、混合物を２０％ＮａＨＣＯ３及び２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の共水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｃｏ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で５分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０〜１０％で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７９％）を得た。
ステップ５：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ：トルエン（４０ｍＬ：１８０ｍＬ）中１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エタノン（２．１８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（３．９６ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で７時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として表題化合物（１．４ｇ、５０％収率）を得た。出発物質ケトンも回収した（２５０ｍｇ、１１％収率）。
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０〜−５０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を−４０〜−５０℃で２時間撹拌した。反応の完了直後、混合物を−５０℃にて氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０から１００％）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサン−塩化メチレンで粉砕して、表題化合物（２６６ｍｇ、３０％収率）を得た。
ステップ７：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（ＩＩ−５ａ）
１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、１ＮのＨＣｌ水溶液（６．６ｍＬ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を１２０℃に一晩加熱した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、凍結乾燥させて、黄色の固形物を得た。粗固形物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、０〜１００％で溶離）上で逆相クロマトグラフィーにより精製し、画分をＬＣＭＳによりモニタリングした。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物ＩＩ−５ａ（９２０ｍｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．３分間、ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１−−中間体ＩＩ−６：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（１０ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロニコチンアルデヒド（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１．３６２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流加熱し、その後、室温に冷却し、濾過し、キシレンで２回洗浄して、９１４ｍｇの３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．６０分間、ｍ／ｚ ２２３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中テトラエトキシチタン（５１２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に一晩に加熱し、その後、室温に冷却した。混合物に、ＮａＢＨ４（１７０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に緩徐に一晩加温した。その後、ＭｅＯＨを添加して、過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。混合物を濾過して、固形物を除去し、その後、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（２５ｇのＳｉＯ２カラムを使用、最初に２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、その後、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離）上で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２３ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．０７分間、ｍ／ｚ ３２８．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−６）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン，ＨＣｌ（９６ｍｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０−８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ，１Ｈ） ８．０７（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．８７分間、ｍ／ｚ ２２４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２−−中間体ＩＩ−７ａ：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：３−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−オキソプロピオン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中４−クロロ−２−ニトロアニリン（４２．３ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（４８ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果として生じた残渣を、緩徐に添加した最小量のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及びヘキサン（８００ｍＬ）中に溶解した。溶液から沈殿した全ての生成物を濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離でカラムクロマトグラフィーＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステムにより精製して、さらなる所望の生成物を得た。表題化合物を９８％収率（６９．８５ｇ）で得た。
ステップ２：７−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン１−オキシド（Ａ）及び７−クロロ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン１−オキシド（Ｂ）
０℃の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中３−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（６８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及び安息香酸メチル（１５０ｍＬ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離して、固形物としてＡ／Ｂ（４２．５４ｇ、６７％収率、Ａ／Ｂ比１：２）の混合物を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（Ｄ）及び７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸メチル（Ｃ）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中化合物Ａ及びＢ（４２．５４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＢｒ３（８５．９ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としてＣ／Ｄ（３６．６ｇ、９１％収率）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：３，７−ジクロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（Ｅ）及び３，７−ジクロロキノキサリン−２−カルボン酸メチル（Ｆ）
１Ｌフラスコ内の化合物Ｃ／Ｄ（３６．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）を一度に添加し、結果として生じた混合物を３時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重にクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としてＥ／Ｆ（２３．７ｇ、６１％収率）を得た。混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸メチル
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９：１、３００ｍＬ）中化合物Ｅ／Ｆ（２２．１１ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、３６０ｍＬ）を０℃で滴加した。結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌し、固形のＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物として表題化合物（１９．１ｇ、８８％収率）を得た。
ステップ６：７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルバルデヒド（Ｇ）及びオキシビス（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メタノール）（Ｈ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸メチル（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、３０ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（−７８℃、２０ｍＬ）でクエンチした。０．５時間撹拌した後、混合物を室温に加温し、Ｌ−酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。その後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ（１．０２ｇ、２３％収率）及びＨ（２．２４ｇ、５０％収率）を得た。Ｈの構造をＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲに基づいて割り当てた。
ステップ７：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＤＣＥ（３００ｍＬ）中化合物Ｈ（２．２４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（４．８５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２１ｇ、６７％収率）を得た。
ステップ８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、塩化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＣｌ）（ＴＨＦ中３Ｍ、３．４ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１８ｇ、５１％収率）を得た。
ステップ９：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−７ａ）
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（３．４６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、混合物を２時間還流し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で逆Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として化合物ＩＩ−７ａ（１．２２ｇ、９５％収率）を得た。
実施例１３−−中間体ＩＩ−７ｂ：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＤＣＥ（３００ｍＬ）中化合物Ｈ（２．３１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６２ｇ、７８％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中化合物（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、塩化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＣｌ）（ＴＨＦ中３Ｍ、４．０ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６９ｇ、６２％）を得た。
ステップ１４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−７ｂ）
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）にヨードトリメチルシラン（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、混合物を２時間還流した。これを室温に冷却した後、反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で逆Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（２６７ｍｇ、７９％収率）を得た。
実施例１４−−中間体ＩＩ−８：（３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（１０．００ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩還流撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油を得た。その後、油をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブライン（各３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色の油として２１．０１ｇの不純な（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋）。この物質をＤＭＦ（１３０ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。その後、イミダゾール（１１．７４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を（約１０分間にわたって）緩徐に添加した。ＤＭＦ（４５ｍＬ）中ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１４．９８ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を（約２分間にわたって）添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（２×６００ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、及びブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、２８．００ｇの茶色の固形物を得た。試料をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲル（３３ｇ）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を２つのバッチに分け、それらを各々、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（３３０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃで溶離、生成物の溶離時に４．５％または５％ＥｔＯＡｃ定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、桃色の固形物として２１．７６ｇの（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．７６ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ）
炉乾燥させた３口５００ｍＬ丸底フラスコに、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を充填した。炉乾燥させた添加漏斗を取り付け、系を窒素で洗い流した。エチルエーテル（１１３ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じた黄色の溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴上で（およそ−４０℃に）冷却した。その後、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、４０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加漏斗に添加した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液をエーテル溶液に（約１０分間にわたって）滴加し、その間にエーテル溶液は徐々に濁って沈殿物になった。混合物を約−４０℃で２．５時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１１ｍＬ）をシリンジにより（約１０分間にわたって）滴加し、その間に固形物は溶液に戻った。アセトニトリル／ドライアイス浴を氷浴と交換し、黄色の溶液を０℃で１．７５時間撹拌した。その後、反応物を水（２５ｍＬ）の滴加によりクエンチし、オレンジ色の沈殿物の形成を生じさせた。氷浴を除去し、試料を水（１２５ｍＬ）で希釈し、沈殿物の溶解を生じさせた。混合物を振盪し、層を分離した。水層を、ＡｃＯＨでｐＨ約４〜５に酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７９ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ−５６、ｔ−Ｂｕ損失）。
ステップ３：（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（４５４．３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．１５８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じた黄色の溶液を氷浴上で冷却し、その後、ＤＩＡＤ（０．８６ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。試料を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（５０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜１３％ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、４７３．７ｍｇの白色の固形物を得た。ＬＣＭＳ及びＮＭＲは、フェノール性出発物質で汚染された（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＭＲにより約５：１の生成物対出発物質）と一致する。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチル（Ｋ）
ＥｔＯＨ（２７．５ｍＬ）中（Ｓ）−３−アミノブタン酸（６．２５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴上で冷却した。その後、塩化チオニル（７．５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって滴加し、その間にアミノ酸は溶液になった。氷浴を融解させ、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をさらなるＥｔＯＨ（６０ｍＬ）と混合し、減圧下で再び蒸発させて、油を得た。油をＤＣＭ（５５ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。ＴＥＡ（２５ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１５分間にわたって滴加し、乳状の混合物を生じさせた。その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を融解させ、混合物を室温で５日間撹拌した。結果として生じた混合物を、ブフナー漏斗上でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和クエン酸水溶液（２０ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、透明な油として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲは、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチル（１３．４７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、９６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１３，２Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１８，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７４，Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５及び６：３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−８）
炉乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を窒素雰囲気下に置いた。その後、ＴＨＦ（２．２５ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０．２７ｍＬ、１．８９４ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。溶液を、ドライアイス／アセトン浴（−７８℃）を使用して冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．１５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチルＫ（１１５．３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。溶液を−７８℃で７５分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８８．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴加した。アルデヒドを添加すると、反応溶液は黄色になった。反応物を−７８℃で１３分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水（各１０ｍＬ）との間に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油として不純な３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ブタン酸（３Ｓ）−エチル異性体混合物（３４４．８ｍｇ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋６０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。粗物質（３３４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、１２ＭのＨＣｌ水溶液（０．１２５ｍＬ）で処理し、１１０℃で９０分間撹拌し、その間に赤色の物質が沈殿した。混合物を冷却させ、上清をデカントし、廃棄した。ヘプタン（約４ｍＬ）を、丸底に残っている赤色の沈殿物に添加し、その後、減圧下で蒸発させて、１６１．８ｍｇの赤色の固形物を得た。物質をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物をハーシュ漏斗上に収集し、ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）及びエチルエーテル（約２０ｍＬ）で洗浄して、不純ではあるが、そのまま使用するには好適である赤色の固形物として３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１０４．２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．８１−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５−−中間体ＩＩ−９：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）オン
ステップ１：（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シクロプロピルメタノール（０．１４５ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルＪ（４９９．４ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５７９．４ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置し、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じたオレンジ色の溶液を氷浴上で冷却し、ＤＩＡＤ（０．４３ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除去し、溶液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。試料を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（２５ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜３％ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色がかった固形物として（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０．６ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ、６８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７０（ｔ−Ｂｕ損失）。
ステップ２及び３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−９）
炉乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を窒素雰囲気下に置き、ＴＨＦ（５．６ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０．５３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴上で（−７８℃に）冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．３５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチルＫ（２８６ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。溶液を−７８℃で８０分間撹拌し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０３．２ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の溶液シリンジによりを滴加した。アルデヒドを添加すると、反応溶液は黄色になった。反応物を−７８℃で１２分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水（各２５ｍＬ）との間に分配し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、７２４．５ｇの黄色がかった油を得た。物質を１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中に溶解し、１２ＭのＨＣｌ（水溶液、０．３２ｍＬ）で処理し、１１０℃で７０分間撹拌し、その間に溶液は濃厚になり、ピンク色の沈殿物になった。試料を冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．１３ｇの繊維状の赤色の固形物を得た。物質をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）及びエチルエーテル（約６０ｍＬ）で洗浄して、紙のような白色の固形物として（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１４６．１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６−−中間体ＩＩ−１０：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（３７５ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（３ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（２．６６ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＥＡＤ（３．９０ｍＬ、２４．６３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の適切な進行を示した後、シリカゲルを溶液に添加し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（３４０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の液体として３．８９ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳは、不純な４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）アニリン（ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋）と一致した。試料をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＥＡ（３．００ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１．６０ｍＬ、１６．９６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。その後、溶液を水及びブライン（各５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（５０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の油として３．１６ｇの表題化合物を得て、これを静置時に緩徐に結晶化させた。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（３．１６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、５２％収率）と一致する。ＮＭＲにおいて、１つのプロトンが溶媒シグナルにより不明瞭である。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。その後、ＤＭＦ（２．１５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた反応混合物を氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（８．４０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加し（１０分間）、その間に白色の物質が沈殿した。その後、溶液を室温に１０分間にわたって加温させ、混合物をＮ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（２．４４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で２日間撹拌した。結果として生じた赤色の濃厚な溶液を氷上にピペット分注し、黄色の沈殿物を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、水（約５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として２．３８ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．３８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、８２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３１−１０．３６（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．８４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
濃縮ＨＣｌ（７５ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．６６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１日間撹拌し、この間に赤色のクラストがフラスコの表面に生じた。混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、赤色の沈殿物の形成を生じさせた。混合物を室温で４日間静置させた。その後、沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥させて、赤色の固形物として２．１６ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．１６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、８６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．８０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ＋３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４９９．６ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２．１ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で２５ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（０．９０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了間近であることを示したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の滴加によりクエンチした。その後、物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で１５分間超音波処理し、ブフナー漏斗を使用して濾過した。濾液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として４１３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、６２．９％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．７９（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１１．３ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（７．６ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ、エーテル中３Ｍ）（０．９５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、冷浴を室温に一晩加温させ、オレンジ色の溶液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液を氷浴上で冷却し、水（５ｍＬ）で滴下処理し、沈殿を生じさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを有機層に添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離、３．２％ＭｅＯＨで定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の脆性発泡体として３４５．５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４５．５ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、８１％収率）と一致する。ＮＭＲは、ジアステレオマーの約１：１混合物を示す。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１０）
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４２．７ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。その後、溶液を２５分間撹拌した。溶媒を減圧下にて室温で蒸発させた。残渣を２０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、結果として生じた沈殿物をハーシュ漏斗上に収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、２７１．４ｍｇのピンク色の固形物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２７１．４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、９３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．７９（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７−−中間体ＩＩ−１１：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中４−クロロ−２−フルオロアニリン（２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を２日間還流撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。結果として生じた油を、ＭｅＯＨ、水、及び水酸化アンモニウム水溶液（各１０ｍＬ）で希釈し、４５分間激しく撹拌した。有機下層を分離した。有機物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、３．６％ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、その後、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、赤色がかった液体として（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００１１ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、８９％収率）を得て、これは静置時に固化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炉乾燥させた３口５００ｍＬ丸底フラスコに炉乾燥させた添加漏斗を取着し、窒素雰囲気下に置いた。（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４４ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）及びエチルエーテル（９１ｍＬ）をシリンジにより添加した。透明な溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴上で（およそ−４０℃に）冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、３３ｍＬ、２２．１４ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加漏斗に添加した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液をエーテル溶液に（約１０分間にわたって）滴加し、その間にエーテル溶液はオレンジ色に変わり始めた。溶液を約−４０℃で２時間撹拌し、その間にそれは次第によりオレンジ色になった。ＤＭＦ（８．７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を（約１０分間にわたって）滴加し、黄色の固形物の沈殿を生じさせた。ＭｅＣＮ／ドライアイス浴を氷浴と交換し、混合物をさらに２時間撹拌した。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の滴加によりクエンチし、茶色の混合物を生じさせ、氷浴を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、５．４５ｇの油状の黒色の固形物を得た。物質をヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上に収集し、さらなるヘキサンで洗浄して、黄色の粉末として２．７３ｇの（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン（約１５ｍＬ）中で粉砕し、結果として生じた黄色の固形物をハーシュ漏斗上に収集して、表題化合物の第２の収穫物（ｓｅｃｏｎｄ ｃｒｏｐ）（０．６６ｇ）を得た。合計３．３９ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、５６％収率）の（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．９３（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３及び４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１１）
炉乾燥させた２００ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（１．５９ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。結果として生じた溶液をドライアイス／アセトン浴上で（およそ−７８℃に）冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７．１ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチルＫ（８６０．７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。溶液を−７８℃で８０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１６．４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴加した。反応物を−７８℃でさらに２２分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１７ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水（各１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、オレンジ色のゴムとして１．８８ｇの表題化合物を得た。物質を１，４−ジオキサン（３８ｍＬ）中に溶解し、１２ＭのＨＣｌ水溶液（０．９６ｍＬ）で処理し、１１０℃で５０分間撹拌した。その後、試料を冷却させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２４ｇの赤色の固形物を得た。物質をＩＰＡ（２５ｍＬ）中で粉砕し、ハーシュ漏斗上に収集し、ＩＰＡ（５ｍＬ）及びエチルエーテル（約２０ｍＬ）で順次洗浄して、赤色の固形物として（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３７０．４ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８−−中間体ＩＩ−１２：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−７−ブロモ−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノール
脱水エチルエーテル（２０ｍＬ）中２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸（４．９７ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、乾燥エチルエーテル（１００ｍＬ）中水素化アルミニウムリチウム（２０ｍｍｏｌ）の氷冷却溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、水（１０ｍＬ）、続いて、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を滴加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで２回すすいだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．０３ｇの粗（２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノール（８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ，１Ｈ） ４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．９２分間、ｍ／ｚ ２３７．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド
ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中二酸化マンガン（１４．８１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及び（２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノール（４．０３ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を収集し、濃縮して、３．６ｇの粗２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ） ６．９８（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２１分間、ｍ／ｚ ２３５．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３−アセチル−７−ブロモ−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（３０ｍＬ）中２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１．０８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１．３１０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。固形物をキシレンで洗浄し、濾液を乾燥させ、濃縮した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（２５ｇのＳｉＯ２カラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）上でクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇの３−アセチル−７−ブロモ−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５２．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ） ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３１分間、ｍ／ｚ ３０１．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４及び５：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中テトラエトキシチタン（３８０ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２１ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）及び３−アセチル−７−ブロモ−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に一晩加熱し、その後、室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（１２６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。混合物を撹拌し、室温に緩徐に一晩加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。混合物を濾過して固形物を除去し、その後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（２５ｇのカラムを使用、最初に２０〜１００％ｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、その後、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離）上で精製して、１３７ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．２２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．４０分間、ｍ／ｚ ４０６．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−７−ブロモ−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−１２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３７ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、６ｍＬのエチルエーテルで希釈した。固形物を濾過により収集し、エチルエーテルで２回洗浄し、乾燥させて、塩酸塩（７９％収率）として９０ｍｇの（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−７−ブロモ−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．３４（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．６０分間、ｍ／ｚ ３０２．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９−−中間体ＩＶ−１：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（９０８．８ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物ＩＩ−１（１ｇ、約３．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流加熱した。その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水／ブライン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、黄色の固形物として表題化合物（１３６ｍｇ、１３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、融点＝１５８．９〜１６０．８℃、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．１９分間、ｍ／ｚ ３３５．０、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
他の異性体（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＶ−１ａ）を含有する画分を合わせ、濃縮し、シリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、淡黄色の固形物としてＩＶ−１ａ（２８６ｍｇ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：δ ｐｐｍ ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、融点＝１８２．１〜１８７．０℃、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．４０分間、ｍ／ｚ ３３５．０、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１：表１に列記される中間体を、上述の方法または中間体ＩＩ−１〜ＩＶ−１の調製について説明される方法と同様の方法のいずれかを使用して調製した。
実施例２０−−中間体ＩＩＩ−１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中プロパン−２−アミン（１１．８ｇ、１７ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１１．５ｇ、７．８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、勾配（ヘキサンから酢酸エチル）で溶離して、表題化合物（１２．９ｇ、９４％収率）を得た。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド（ＩＩＩ−１）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド（１０．９４ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、油中６０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）（３．５ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、２，４−ジクロロピリミジン（１３ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して、目標化合物ＩＩＩ−１（５．４４ｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．０９分間、ｍ／ｚ ２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１−−中間体ＩＩＩ−３：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド
ステップ１：１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中プロパン−２−アミン（０．８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロプロピルメタンスルホニル（０．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、全ての溶媒を蒸発させ、結果として生じた混合物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して、油（０．６４ｇ、７５％収率）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９−２．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．２３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド（ＩＩＩ−３）
１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド（６１３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この冷溶液に、油中６０％ＮａＨ（１８２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（６７８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（０〜６５％ｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物と未反応出発物質との混合物（２６２ｍｇ）を得て、これをＣ１８結合シリカゲルカラム（０〜１００％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）上で逆相カラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、淡黄色の油として純粋な表題化合物ＩＩＩ−３（１９８ｍｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．４４分間、ｍ／ｚ ２９０．１、２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２−−中間体ＩＩＩ−４：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中４−アミノ−２−クロロピリミジン（２．９０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（１．０７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分間撹拌した後、無水酢酸（４．２ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣが反応の完了を示したら、反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて、白色の結晶として生成物ＩＩＩ−４（２．４０ｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．２９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７２．０、１７４．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２３−−中間体ＩＩＩ−５：（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（４．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（油中６０％、０．９７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物（黄色から赤色の濁った溶液）を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム上、０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として所望の生成物ＩＩＩ−５（３．９１ｇ、７０％収率）を他の異性体ＩＩＩ−５ａ（０．５９ｇ、１１％）とともに得た。ＩＩＩ−５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間１１．６２分間、ｍ／ｚ ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＩＩＩ−５ａ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間９．９０分間、ｍ／ｚ ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４−−中間体ＩＩＩ−６：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（５．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びオキサゾリジン−２−オン２（３．５１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（１．４８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム上、０〜３０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として表題化合物（４．０９ｇ、６１％収率）を他の異性体（０．３５ｇ、５％収率）とともに得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２００．０、２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５−−中間体ＩＩＩ−７：２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１Ｈ−ピロール（１．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、油中６０％ＮａＨ（５９０ｍｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に加温させた。一晩撹拌した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加した。混合物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物ＩＩＩ−７（１．１２ｇ、４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．８２３分間、ｍ／ｚ １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６−−中間体ＩＩＩ−８：２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）（ＴＨＦ中３Ｍ、４．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で緩徐に添加した。混合物を９０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、混合物をさらに９０分間撹拌した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。その後、結果として生じた反応混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。その後、混合物を飽和ＥＤＴＡ水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残渣を、最初にＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（シリカゲルカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて、白色の固形物として表題化合物ＩＩＩ−８（４６２ｍｇ、２４％収率）を得た。融点２２８〜２２９℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：２５４ｎｍで９８％の純度、保持時間＝２．９３分間、ｍ／ｚ＝１９５、１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７−−中間体ＩＩＩ−９：２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
ステップ１：２，５−ジヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
１−イソプロピルイミダゾール（６．０ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を無水ペンタン（５５ｍＬ）中ＴＭＥＤＡ（２０．２ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＬｉ（５２．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１３２ｍｍｏｌ）の十分撹拌した溶液に窒素雰囲気下で２０分間にわたって−２０℃で添加した。撹拌した濁った黄色の不均一混合物を２０℃に１時間加温し、その後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、−６５℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中ヨウ素（３４．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間にわたって添加した。撹拌し反応混合物を室温に一晩加温させた。その後、反応物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて、水、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）、及び飽和亜硫酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、琥珀色の固形物として表題化合物を得て、これをＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％）上でさらに精製して、淡黄色の固形物として純粋な生成物（１０．８ｇ、５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７５（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ＝３６２．９［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ｌイミダゾール
アセトン−ドライアイス浴中で−７０℃に冷却した脱水ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中窒素雰囲気下の２，５−ジヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１０．８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１２．９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３２．２ｍｍｏｌ）を２５分間にわたって滴加した。添加した後、混合物を同じ温度でさらに４５分間で撹拌し、その後、メタノール（１０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び真空下での濃縮により、黄茶色の固形物を得て、これをＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％）上で精製して、オフホワイトの固形物として純粋な表題化合物（６．１ｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．３５（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ＝２３７．０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジンＴＦＡ塩（ＩＩＩ−９）
室温及び窒素雰囲気下での脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ｌイミダゾール（４．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）（８．３３ｍＬ、ジエチルエーテル中３Ｍ、２５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。添加した後、混合物を室温で９０分間撹拌した。その後、塩化亜鉛（５０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し、反応混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。２，４−ジクロロピリミジン（３．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を窒素で２０分間パージし、一晩還流加熱した。反応溶液を室温に加温し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。飽和ＥＤＴＡ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び真空下での濃縮により、黄色の油を得て、これをＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（逆相Ｃ１８ ＳｉＯ２カラム、ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶離、０〜３０％）上でさらに精製して、無色の油としてＴＦＡ塩として表題化合物ＩＩＩ−９を得て、これが静置時に固化して、白色の固形物（４．１ｇ、５９％収率）になった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７２（七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３ＬＣＭＳ）：保持時間３．４０分間、ｍ／ｚ ２２３．１／２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２：表２に列記される中間体を、上述の方法または中間体ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−９の調製について説明される方法と同様の方法のいずれかを使用して調製した。
実施例２８−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ネオペンチルメタンスルホンアミド（Ｉ−１）
ステップ１：Ｎ−ネオペンチルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中ネオペンチルアミン（３．００ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．６ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルスルホニル（３．２ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。その後、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、白色の固形物として表題化合物（５．２５ｇ、９２％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−ネオペンチルメタンスルホンアミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中Ｎ−ネオペンチルメタンスルホンアミド（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（１．７９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離、０〜６０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、淡黄色の油として表題化合物（１．６８ｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ネオペンチルメタンスルホンアミド（Ｉ−１）
封止管内で、ＤＭＳＯ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−ネオペンチルメタンスルホンアミド（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に２時間加熱した。ＭＳ及びＴＬＣが反応の完了を示したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離、２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、白色の固形物としてＩ−１（１０２ｍｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １０．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．６８分間、ｍ／ｚ ４６４．１、４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミドＴＦＡ塩（Ｉ−２）
ステップ１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中シクロプロピルメタンアミン（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．０ｍＬ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、表題化合物（１．１ｇ、５７％収率）を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミド
０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミド（２４７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（８６．３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、２，４−ジクロロピリミジン（３２１．５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温に加温させ、その後、一晩撹拌した。ｄｓＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の油として表題化合物（３２７ｍｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．９８分間、ｍ／ｚ ２６２．０、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミドＴＦＡ塩（Ｉ−２）
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミド（１２０．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を封止管内で１３０℃に５時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機混合物を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離、１％Ｅｔ３Ｎ）上でカラムクロマトグラフィーにより、続いて、Ｃ１８結合シリカゲル（０〜１００％アセトニトリル／水で溶離、０．１％ＴＦＡ）上で逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として表題化合物２（２８ｍｇ、１４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．１９（ｍ，４Ｈ）、融点＝１２０．０〜１２７．０℃、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間＝４．３９分間、ｍ／ｚ＝４４８．１、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０−−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
ステップ１：Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミド
氷水浴中で冷却した無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．２５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴加した。白色の沈殿物がすぐに生じた。混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水（１回）、クエン酸（１０％、２回）、水（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。白色の固形物として表題化合物（１．８８ｇ、７２％収率）を得た。融点６４〜６６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４−３．７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．５−２．０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミド
氷水浴中で冷却したジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミド（１．６３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（０．５５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、氷水浴中で冷却した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（１．６９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温に加温させ、３日間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間に分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（８０ｇのシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物２（１．０４ｇ、３９％収率）を得た。融点１０７〜１０９℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：２５４ｎｍで９６％超の純度、保持時間４．６２分間、ｍ／ｚ ２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（２−（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミド（２２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に加熱し、窒素雰囲気下で４．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（２０ｇのシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固形物として表題化合物３（５０ｍｇ、２７％収率）を得た。融点１６３〜１６６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．６−４．３（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：２５４ｎｍで１００％の純度、保持時間４．３３分間、ｍ／ｚ ４７８、４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−３−スルホンアミド（Ｉ−４）
ステップ１：Ｎ−イソプロピルピリジン−３−スルホンアミド
ピリジン（１０ｍＬ）に塩化ピリジン−３−スルホニル（３．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、プロパン−２−アミン（３．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２０ｇのＳｉＯ２カラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３ｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８０−８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−３−スルホンアミド
０℃に冷却したＤＭＦ（８ｍＬ）中Ｎ−イソプロピルピリジン−３−スルホンアミド（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後、２，４−ジクロロピリミジン（４２６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。反応混合物のＭＳは、反応が完了していないことを示した。その後、反応混合物を３８℃に加温し、３．５時間撹拌した。その後、混合物を５５℃に２時間加熱し、その後、室温に冷却し、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。結果として生じた残渣を、シリカゲル（０〜９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固形物として表題化合物（３６８ｍｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、融点＝８８．２〜８９．５℃、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．９９分間、ｍ／ｚ ３１３．０、３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−３−スルホンアミドＴＦＡ塩（Ｉ−４）
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−３−スルホンアミド（５９．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１１６．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を封止管内にて１３０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加した。有機混合物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。結果として生じた残渣を、シリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより、続いて、Ｃ１８結合シリカゲル（０〜１００％アセトニトリル／水で溶離、０．１％ＴＦＡ）上で逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固形物として表題化合物４（４７ｍｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ ｐｐｍ ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｍ，６Ｈ）、融点＝９４．０〜１００．０℃、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．５５分間、ｍ／ｚ ４９９．１、５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−５）
ステップ１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
アセトニトリル（３ｍＬ）中Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（０．２ｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（０．１６６ｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．４５４ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約５０％の変換を示した。その後、さらなる炭酸セシウム（０．４５４ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで反応混合物を５０℃で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗油を、ＳｉＯ２（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間、その後、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、その後、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間）上で精製した。所望の生成物Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（０．０９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２７．６％収率）を単離し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−５）
ＤＭＳＯ（１．２２４ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．０４４ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（０．０５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１８０ｍＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に１６時間加熱した。水（１５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾去し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で乾燥させ、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、１０分間勾配１５〜８５％ＡＣＮ、０．０１％ＨＣＯ２Ｈ、ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５Ｍ、１９×１００ｍｍカラム）上で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（０．００４ｇ、８．３７μｍｏｌ、４．８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４４（ｍ，３Ｈ），０．７７−１．１７（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３３−−（Ｓ）−Ｎ−（（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（Ｉ−６）
ステップ１：Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）シクロプロパンアミン
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（５０６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物をシクロプロピルアミン（１７３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、室温で撹拌した。５時間後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、抽出物を１５ｇのシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６５／３５）で溶離）上でクロマトグラフにかけて、金色の濃厚な液体として表題化合物（２３５ｍｇ、４１％収率）を得た。
ステップ２：Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）シクロプロパンアミン（２０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＤＩＥＡ（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）で、続いて、塩化メタンスルホニル（１４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。室温２時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、抽出物を７〜８ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶離して、淡黄色のワックス状の固形物として表題化合物（２２８ｍｇ、７７％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（Ｉ−６）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（２２８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１５４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を封止管内にて１３０℃で１．５時間加熱した。その後、反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、抽出物を１５ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、０〜３％ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９７／３）勾配で溶離し、純粋な画分を収集し、ＣＨ３ＣＮ／水から凍結乾燥させて、淡黄色の固形物として１８ｍｇ（９．５％収率）の化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）、保持時間４．３９分間、ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４−−（Ｓ）−３−（１−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−７）
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロピリミジン（３．１０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を３２ｍＬのｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２中で３時間還流し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。粗物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２０ｇの順相カラム（ＳｉＯ２）を使用、勾配（ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ）で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．５ｇ（６３％収率）の表題化合物を得た。ＳｉＯ２−ＴＬＣプレート上のより極性のスポット（より低いＲｆ）は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロピリミジン−２−アミンである。
ステップ２：（Ｓ）−３−（１−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−７）
窒素雰囲気下の封止管に、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロピリミジン−２−アミン（４７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（４４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１４０℃で５時間撹拌し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（４０ｇの「Ｇｏｌｄ」カラムを使用、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配、続いて、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、２０５ｍｇ（３２％収率）の表題化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．３５（ｑ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．４０分間、ｍ／ｚ ３７２．２．１／３７４．２（Ｃｌ１パターン）［Ｍ＋Ｈ］＋。融点＝１８２〜１８３℃。
実施例３５−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミド（Ｉ−８）
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（５０．１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミド（５２．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了間近であることを示したら、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。その後、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜８５％ＥｔＯＡｃで溶離、７２％ＥｔＯＡｃで定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として３３．４ｍｇの表題化合物８を得た。ＬＣＭＳは、（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミド（３３．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３６．２％収率）と一致する。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．３５分間、ｍ／ｚ ４５０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（Ｉ−９）
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（１．９８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物をシクロプロピルアミン（０．７６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を１２５ｍＬの水中に注ぎ、結果として生じた沈殿物を収集して、白色の固形物として表題化合物（０．５７ｇ、２５％収率）を得た。母液の濃縮により、表題化合物の第２の収穫物（０．４１ｇ、１８％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（Ｉ−９）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−４−アミン（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を封止管内にて１３０℃で２時間加熱した。その後、反応物を水中に注ぎ、結果として生じた沈殿物を収集し、水ですすぎ、乾燥させて、１２７ｍｇの粗生成物を得た。ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ勾配を使用）上での逆相クロマトグラフィー（１３ｇのＲｅｄｉｓｅｐ Ｃ１８）による精製、続いて、純粋な画分の凍結乾燥により、ＴＦＡ塩として６８ｍｇの化合物Ｉ−９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ、９０℃）：δ ｐｐｍ １１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），０．７９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），０．５６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），０．４７（ｂｒ ｍ，１Ｈ）。）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：保持時間５．２分間、ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド（Ｉ−１０）
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（４９．４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド（５９．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を１１０℃で１日間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了間近であることを示したら、試料を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。その後、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜８５％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として３８．５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳは、（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド（３８．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、４４．６％収率）と一致する。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２４分間、ｍ／ｚ：４３６．１９３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミドＴＦＡ塩（Ｉ−１１）
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミドＩＩＩ−３（１３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１５８．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２４６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を封止管内にて１３０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。有機層を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。結果として生じた残渣を、シリカゲル（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離、１％Ｅｔ３Ｎ）上でカラムクロマトグラフィーにより、続いて、Ｃ１８結合シリカゲル（０〜１００％アセトニトリル／水勾配で溶離、０．１％ＴＦＡ）上で逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として表題化合物（４４ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ）、融点＝８７．５〜９２．０℃、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．６５分間、ｍ／ｚ ４７６．１、４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１２）
４ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（２５０μＬ）中イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（９．０４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−１（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にＣｓ２ＣＯ３（４８．６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２６．１μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２回）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．２ｍｇ、１７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．０２分間、ｍ／ｚ ４１９．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
表３：表３に列記される実施例を、実施例２８〜３９（Ｉ−１〜Ｉ−１２）の調製について説明される方法と同様の方法を使用して調製した。
表４．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表３に列記する。
実施例４０−−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−メチル（Ｉ−２２）
ステップ１：（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル
０℃のＤＭＦ（６．７１ｍＬ）中カルバミン酸メチル（０．２５２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ＮａＨ（０．３２２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、２，４−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り込み、沈殿物を濾去した。（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル（０．１５３ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、２４．３０％収率）を単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−メチル
ＤＭＳＯ（２．６７ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．２０７ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル（０．１５ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８３８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃に５時間加熱した。その後、水（２５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾過により除去し、減圧下で乾燥させた。粗物質を、ＳｉＯ２（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−メチル（０．００１７ｇ、４．５５μｍｏｌ、０．５６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．９４，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１−−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−イソプロピル（Ｉ−２３）
ステップ１：（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバミン酸イソプロピル
室温のＴＨＦ（４ｍＬ）中２−クロロピリミジン−４−アミン（０．２５０ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．３３７ｍＬ、１．９３０ｍｍｏｌ）及びクロロ炭酸イソプロピル（０．２３６ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７時間撹拌し、その後、さらなるＤＩＥＡ（０．３３７ｍＬ、１．９３０ｍｍｏｌ）及びクロロ炭酸イソプロピル（０．２３６ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾去した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、ＳｉＯ２（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間、その後、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分間、その後、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分間溶離）上でクロマトグラフィーにより精製した。（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバミン酸イソプロピルを白色の固形物として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−イソプロピル
ＤＭＳＯ（１．５４６ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．０６０ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバミン酸イソプロピル（０．０５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２４３ｍＬ、１．３９１ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に１６時間加熱した。その後、水（２５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥させた。粗物質を、ＳｉＯ２（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮して、（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−イソプロピル（０．００９８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１０．５２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．４２分間、ｍ／ｚ：４０２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルブタンアミド（Ｉ−２４）
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（１．９８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物をシクロプロピルアミン（０．７６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を１２５ｍＬの水中に注ぎ、結果として生じた沈殿物を収集して、白色の固形物として表題化合物（０．５７ｇ、２５％収率）を得た。母液の濃縮により、さらに０．４１ｇ（１８％収率）の所望の生成物を得た。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルブタンアミド
乾燥三口丸底フラスコ内で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−４−アミン（２５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却し、その後、ＮａＨ（油中６０重量％、７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）で少量ずつに分けて処理した。室温で１５分間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、塩化３−メチルブチリル（１９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、水及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２回）での抽出、続いて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色の樹脂として表題化合物（１６８ｍｇ、４４％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルブタンアミドＴＦＡ塩（Ｉ−２４）
ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルブタンアミド（１６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１４２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を封止管内にて１３０℃で２．５時間加熱した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ勾配を使用）上で逆相クロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐ Ｃ１８）により精製した。さらなる逆相クロマトグラフィー（１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｃ１８）精製により、ＴＦＡ塩として表題化合物（１３．３ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄｄ，６Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間６．２分間、ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（Ｉ−２５）
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミドＩＩＩ−４（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を封止管内にて１３０℃で９０分間加熱した。反応混合物の色が鮮黄色から茶色に変わったら、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液を濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、発泡体として表題化合物を得た。生成物を水とアセトニトリルとの混合物中に溶解し、凍結乾燥させて、白色の固形物として純粋な生成物Ｉ−２５（７８ｍｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３，）：保持時間＝３．６５分間、ｍ／ｚ＝３５８．１、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（Ｉ−２６）
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−ネオペンチルピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアミン（３．１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０．２ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流加熱した。ＴＬＣは、生成物と未反応ピリミジンを示した。その後、反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配、０〜６０％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として表題化合物（２．４１ｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド
０℃で、油中６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−ネオペンチルピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間撹拌した後、無水酢酸（０．４７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液を濃縮し、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、０〜４０％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６６ｍｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（Ｉ−２６）
封止管内で、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に２時間加熱した。ＭＳ及びＴＬＣが反応の完了を示したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮した後、結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固形物として表題化合物（２４ｍｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．５６分間、ｍ／ｚ ４２８．２、４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（Ｉ−２７）
ステップ１：塩化２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＦを一滴添加した。反応混合物を４時間にわたって室温に加温させ、その後、減圧下で濃縮乾固させ、高真空ライン上に１時間保持した。粗混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中２−クロロピリミジン−４−アミン（１１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に油中６０％ＮａＨ（７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ中粗塩化２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルの溶液を反応混合物に滴加した。溶液を室温に一晩加温させた。その後、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２ｇの順相（ＳｉＯ２）カラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離）を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０８ｍｇ、２ステップで４０％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（Ｉ−２７）
無水ＥｔＯＨ（２００標準強度）（２ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（１０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１４５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を１４０℃で４時間マイクロ波加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２ｇの順相（ＳｉＯ２）カラムを使用、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２７（５０ｍｇ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），ｂｒ一重線と重なる７−２５−７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２０（五重線，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．２５分間、ｍ／ｚ ４４２．２／４４４．２（Ｃｌ１パターン）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（Ｉ−２８）
ステップ１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
乾燥三口丸底フラスコ内で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−４−アミン（実施例９を参照のこと、４１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却し、その後、ＮａＨ（油中６０重量％、１１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）で少量ずつに分けて処理した。室温で１５分間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（２１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、水及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２回）での抽出、続いて、トルエン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色の濃厚な液体として表題化合物（３１０ｍｇ、４４％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（Ｉ−２８）
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を１３０℃で２時間マイクロ波加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した後、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、８５／１５）により精製した。純粋な画分を合わせ、ＡＣＮ／水から凍結乾燥させて、白色の固形物として表題化合物（９．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ） ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）、保持時間３．６５分間、ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（Ｉ−３２）
ステップ１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中２−クロロピリミジン−４−アミン（４１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、油中６０％ＮａＨ（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、無希釈塩化２−メトキシアセチル（０．３８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温に一晩加温させた。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（４０ｇの順相（ＳｉＯ２）カラムを使用、ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、３３％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（Ｉ−３２）
無水ＥｔＯＨ（２００標準強度）（２．５ｍＬ）中Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を１３０℃で２時間３０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２ｇの順相（ＳｉＯ２）「Ｇｏｌｄ」カラムを使用、ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、２５ｍｇ（１１％収率）の表題化合物３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．４７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＤＣｌ３シグナルと重なる）、６．０２（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（五重線，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ，水シグナルと重なる）。ＬＣＭＳ（方法３）、保持時間４．０４分間、ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表５：表５に列記される実施例を、Ｉ−２２〜Ｉ−２８及びＩ−３２の調製について説明される方法と同様の方法を使用して調製した。
表６．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表５に列記する。
実施例４８−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−３６）
ＤＭＳＯ（０．６０ｍＬ）中２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（６５．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、大部分の出発物質が消費されたことを示したら、混合物をＤＣＭで希釈し、水（２回）及びブライン（１回）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３６（３４．１ｍｇ、２２０ｎｍで９５％超のＨＰＬＣ純度、２６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）：δ ｐｐｍ １１．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間：２．３１分間、ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２計算値：３５５．７８、実測値：３５６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−３９）
ステップ１：（Ｓ）−３−（１−（（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（４４０ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５００ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＤＩＥＡ（５．７９ｍｍｏｌ、７４８ｍｇ、１ｍＬ）中に溶解し、溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、出発物質が消費されたことを示したら、混合物を室温に冷却し、２日間撹拌した。その後、溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を５０ｇのカラム上のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（１−（（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６３５ｍｇ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１７−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．５９分間、ｍ／ｚ ３９５．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−３９）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１４．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−（（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６３５ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）、及びジシアノ亜鉛（３７９ｍｇ、ＤＭＦ中３．２３ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）の混合物を窒素で１０分間パージした。その後、混合物を１２０℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳが５０％変換を示したら、揮発物を真空下で除去した。水を結果として生じた残渣に添加し、固形物を濾過により除去した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（２５ｇのカラム、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（５１７ｍｇ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９８（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．５３（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．４２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３５分間、ｍ／ｚ ３４０．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−４０）
ステップ１：２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間パージした。脱酸素化溶液に、シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）臭化物（１３．７９ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、その後、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（２５ｇのシリカゲルカラムを使用、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボニトリル（３４ｍｇ、５．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．５９（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４５（ｍ，３Ｈ），０．５８−０．９２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．００分間、ｍ／ｚ １８０．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボニトリル
２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボニトリル（３５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５０．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（５０．４ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）中に溶解し、溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、大部分の出発物質が消費されたことを示したら、混合物を室温に冷却し、２日間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。その後、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボニトリルＩ−４０（１２ｍｇ、１６．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．７９，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．１７（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．５１分間、ｍ／ｚ ３６６．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−４１）
ＴＨＦ（６ｍＬ）中（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−３６）（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１３．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加した。結果として生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０４２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、氷冷温度で１時間撹拌した。反応物を室温に加温させ、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ（ヘキサン中ＳｉＯ２：０〜５０％酢酸エチル）上で精製して、表題化合物Ｉ−４１（９０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．４６分間、ｍ／ｚ ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
表７：表７に列記される化合物を、Ｉ−３６及びＩ−３９〜Ｉ−４１の調製について説明される方法と同様の方法を使用して調製した。
表８．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表７に列記する。
実施例５２−−（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（Ｉ−４２）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（９５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンＩＩＩ−５（１７７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１２６μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を１３０℃に２時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム：ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物Ｉ−４２（２５ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４４（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．２５−０．９５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．３２分間、ｍ／ｚ ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３−−（Ｓ）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（Ｉ−４３）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中ＩＩ−２（９３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）及びＩＩＩ−５（１７３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１２３μＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、結果として生じた混合物を１３０℃で３時間加熱した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（Ｇｏｌｄカラム、ＳｉＯ２：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として表題化合物４３（３８ｍｇ、２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，３Ｈ），１．３９（Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．５３分間、ｍ／ｚ ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４−−（Ｓ）−３−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−４４）
封止管内で、ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中３−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンＩＩＩ−６（１．５４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に３０分間加熱した。ＭＳ及びＴＬＣが生成物の形成を示したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離した後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離、２０％〜１００％ＤＣＭ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として表題化合物Ｉ−４４（６６０ｍｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．４９分間、ｍ／ｚ ３８６．１、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５−−（Ｓ）−３−（２−（（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（Ｉ−４６）
ステップ１：３−（アミノメチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中酢酸カリウム（０．７０９ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５０２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗物に４０ｍＬのＡｃＯＨ及び亜鉛（１５．７５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を３時間にわたって添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮してＡｃＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃと２ＭのＮａＯＨとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（アミノメチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、２１．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，１Ｈ），３．７９−４．０４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ２０９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−３−（２−（（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中ＤＩＥＡ（０．１７３ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６２．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンＩＩＩ−５（６０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２５℃で３時間撹拌し、その後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（２５ｇのカラムを使用、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）上でクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（２−（（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、４８．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６１（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４１４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
表９：表９に列記される化合物を、Ｉ−４２〜Ｉ−４４及びＩ−４６の調製について説明される方法と同様の方法を使用して調製した。
表１０．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表９に列記する。
実施例５６−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−５１）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジンＩＩＩ−７（１６７ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波反応器内で１４５℃に４．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物中に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物Ｉ−５１（１５４ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．７２分間、ｍ／ｚ ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−５３）
ステップ１：４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン
ＤＭＦ（５．３７ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（０．４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５１６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。水（１２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾去した。濾液も沈殿物もいずれも生成物を含有した。水相を減圧下で濃縮し、沈殿物と合わせた。粗物質を、ＳｉＯ２（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、カラムを０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間、その後、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分間、その後、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１０分間、最終的に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間洗浄）上で精製した。表題化合物４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．３５８ｇ、１．７１６ｍｍｏｌ、６３．９２％収率）を単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（２．９９ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．０９４ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４７１ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に５時間加熱した。水（１５ｍＬ）を添加し、オフホワイトの固形物を濾去し、水（５ｍＬ）で１回洗浄した。粗物質を、ＳｉＯ２（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン化合物Ｉ−５３（０．０３０９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１７．４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．２５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．２１（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５８−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−５８）
ステップ１：４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルイソオキサゾール
臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）（０．５７ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下にて室温で添加した。約９０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（３．４４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。その後、反応混合物をアルゴンで洗い流し、２，４−ジクロロピリミジン（２１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間還流撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＥＤＴＡ（飽和水溶液）で処理した。層を分離した後、水層のｐＨを約８のｐＨに調整し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（４０ｇの順相（ＳｉＯ２）カラムを使用）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物（１５０ｍｇ、５５％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
無水ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルイソオキサゾール（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（２０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を１４０℃で４時間マイクロ波加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２ｇの順相カラム（ＳｉＯ２）及び「Ｇｏｌｄ」カラムを使用）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ勾配で溶離し、続いて、わずかに不純な物質をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨで粉砕して、表題化合物Ｉ−５８（５５ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８２（ｂｒ ｓ １Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．９９分間、ｍ／ｚ ３８２．１／３８４．１（Ｃｌ１パターン）［Ｍ＋Ｈ］＋。融点＝２９１〜２９２℃。
実施例５９−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−５９）
ステップ１：２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中ペルクロロシラン（８５６ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０００ｍｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を週末にわたって室温で撹拌した。ＬＣ／質量が、反応が完了したことを示したら、混合物を氷冷飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．５７分間、ｍ／ｚ １９７．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中ＤＩＥＡ（０．２６７ｍＬ、１．５２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に一晩加熱し、ＥｔＯＡｃを添加し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２５ｇのカラム上での０〜５＆ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのＢｉｏｔａｇｅ精製により、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２２ｍｇ、２８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ １Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ） １．４２（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６０−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６０）
ステップ１：５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１．８７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、油中６０％ＮａＨ（１．１５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４．４５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。懸濁液を室温で２時間撹拌し（ＴＬＣが反応の完了を示した）、その後、冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（８０ｇ及び４０ｇの順相カラム（ＳｉＯ２）を使用、ＥｔＯＡｃ中ヘキサン勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、２２０ｍｇ（約８％収率）の純粋な異性体５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。
ステップ２：２−クロロ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）（０．３５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下にて室温で添加した。室温で約９０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（２．２３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。反応混合物をアルゴンで洗い流し、２，４−ジクロロピリミジン（１１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間還流撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＥＤＴＡ（飽和水溶液）で処理した。層を分離した後、水層のｐＨを約８のｐＨに調整し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２ｇの順相カラム（ＳｉＯ２）を使用、ＥｔＯＡｃ中ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４８％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６０）
無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中２−クロロ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１４５℃に４時間３０分間マイクロ波加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２ｇの順相（ＳｉＯ２）「Ｇｏｌｄ」カラムを使用、ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ勾配で溶離、続いて、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２４ｍｇ（７３％収率）の表題化合物Ｉ−６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃（対室温でのブロードシグナル））：δ ｐｐｍ １１．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．７（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．２５分間、ｍ／ｚ ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。融点：１５６〜１５７℃。
実施例６１−−（Ｓ）−３−（１−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６２）
ステップ１：２−クロロ−４，５’−ビピリミジン
ＴＨＦ（４．２０ｍＬ）及び水（１．３０ｍＬ）の混合物中２，４−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−イルボロン酸（０．４１６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０６７ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流し、その後、水（１５ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、ＳｉＯ２（２５ ＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、その後、７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間溶離）上で精製した。表題化合物２−クロロ−４，５’−ビピリミジン（０．２６７ｇ、１．３８６ｍｍｏｌ、４１．３％収率）を単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（Ｓ）−３−（１−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（２．０６７ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．０７５ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３０３ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃３時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾去し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を、ＳｉＯ２（１０ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、ＤＣＭ勾配で５分間、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で２０分間、５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で５分間、及び１５〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で１５分間溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（１−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩ−６２（０．０２９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、２６．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１８−９．４９（ｍ，３Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６２−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６３）
ステップ１：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ溶液、１．３６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に緩徐に添加した。結果として生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、８．２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を窒素ガスでパージし、その後、２，４−ジクロロピリミジン（０．６１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を窒素雰囲気下で１８時間還流加熱した。反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、結果として生じた残渣をジクロロメタン中に取り込み、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを約７：３比で含有する３２５ｍｇの混合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６３）
ＤＭＳＯ中３−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２３ｍｇ、７：３比）の混合物に、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を１２０℃に２時間マイクロ波加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２回）及びブラインで洗浄した。その後、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、酢酸エチル中０〜５％メタノール勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物Ｉ−６３（９０ｍｇ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）：δ ｐｐｍ １１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．００（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．２６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．８０分間、ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６３−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６４）
ステップ１：５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１１．０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加し、結果として生じた反応混合物を４時間還流加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルでＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステムを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（４．３２ｇ、２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．２２分間、ｍ／ｚ １８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
−７８℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、６．３６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴加し、結果として生じた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温に２時間加温した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルパッドを通して濾過して、表題化合物の粗混合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した（３．９５ｇ）。
ステップ３：２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（ＩＩＩ−９）
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び粗１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール３（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（６．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を添加した。その後、反応混合物を一晩還流加熱した。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を結果として生じた残渣に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離）上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純なＩＩＩ−９（８１０ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６４）
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（７５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた混合物を１３０℃に２時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１０％ＭｅＯＨ）溶離によるＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）での分取ＴＬＣによりさらに精製して、白色の固形物として表題化合物Ｉ−６４（１３ｍｇ、１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，３．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．７４分間、ｍ／ｚ ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（２−（トリフロウロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６５）
ステップ１：２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
乾燥三口丸底フラスコ内で、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−トリフルオロメチルピロール（５４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を−７８℃に冷却した。水素化ナトリウム（ＮａＨ）（油中６０重量％、１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加し、その後、結果として生じた混合物を０℃の浴内で２０分間撹拌した。−７８℃に再び冷却した後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジンの溶液を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。３０ｇのシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色のワックス状の固形物として表題化合物（２９０ｍｇ、２９％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（２−（トリフロウロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６５）
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン２（１３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を１５０℃に４５分間マイクロ波加熱した。溶媒を蒸発させた後、結果として生じた発泡体を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用して７ｇのシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として１０６ｍｇのＩ−６５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，９０℃でｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ １１．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２２，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１９，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．７９，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．４９，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８７，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：保持時間５．３分間、ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６６）
２０ｍＬの反応管に、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−１（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０．３４ｍｇ、８．９５μｍｏｌ）、及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４１．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、続いて、水（１ｍＬ）及びＤＭＥ（４．０００ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物をＮ２で１０分間通気し、１００℃に一晩加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｍｇ、９０％超のＨＰＬＣ純度、１．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６６−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６７）
２ｍＬの反応バイアルに、（Ｓ）−３−（１−（（４−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−１（１００μＬ、２０μｍｏｌ）及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１５０μＬ、３０μｍｏｌ、１．５当量）を含有する０．２Ｍの１，４−ジオキサン溶液を充填した。混合物に、１Ｍの三塩基性リン酸カリウム水溶液（７５μＬ、７５μｍｏｌ、３．７５当量）を添加した。その後、窒素ガスを混合物に３〜５秒間通気した後、１，４−ジオキサン（５０μＬ、０．５μｍｏｌ）中０．０１Ｍのテトラキスパラジウム溶液を添加した。窒素ガスを混合物にもう一度通気した後、バイアルを封止し、１００℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析がクロスカップリング反応物の存在を確認した。その後、混合物をブライン（５００μＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００μＬ）で抽出した。有機層を０．５グラムのイオン交換カラム（ベンゼンスルホン酸、シリカ上）上に置いた。カラムを酢酸エチル（３ｍＬ）で洗い流し、表題化合物を３ｍＬの酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（１０：１：１）溶液で溶離した。粗生成物を含有する溶離液を窒素流下にて５０℃で濃縮した。結果として生じた残渣をＤＭＳＯ（５００μＬ）中に溶解し、質量誘発分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３．８ｍｇ、５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．１８分間、ｍ／ｚ ３８１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１１：表１１に列記される化合物を、Ｉ−６７の調製について説明される方法と同じ方法を使用して調製した。
表１２．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表１１に列記する。
実施例６７−−６−クロロ−３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１０４）
（Ｓ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−イソプロピルモルホリン（７０．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（７４．８ｍｇ、０．１０１ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じた溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質の大部分が消費されたことを示した。その後、混合物を室温に冷却し、２日間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１７．１ｍｇ、２０．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．１５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０４，３Ｈ）。１．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例６８−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１０５）
ステップ１：２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムチオメトキシド（５６５ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、０〜２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として表題化合物（３４８ｇ、３３％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン（１．２４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．３２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１．５時間加熱した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温に冷却し、砕いた氷上に注いだ。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、５８％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１０５）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン３（７６８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（約７５％、１．１２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、その後、混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）ですすいだ。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び１０％ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としてＩ−１０５（４６０ｍｇ、５５％ｙｉｅｌｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５−８．４５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．９２分間、ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１１４）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中ＤＩＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩ−１（７０．７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及び２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に一晩加熱し、ＥｔＯＡｃを添加し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２５ｇのカラム上での０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのＢｉｏｔａｇｅ精製により、（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドＩ−１１４（４９ｍｇ、４４．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７０−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１１９）
ステップ１：（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．９当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）の混合物を、１気圧の水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を、６０ｇのシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７／３）で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、ワックス状の黄色の固形物として０．５２ｇの表題化合物（３０％収率）を得た。
ステップ２：（２−クロロピリミジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（６ｍＬ）中（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン（１２ｍｍｏｌ、５当量）中３ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。室温で一晩撹拌した後、エーテルを添加し、固形物が溶液から沈殿した。得られた固形物を濾過し、エチルエーテルですすいで、塩酸塩として０．３０ｇ（１００％）の表題化合物を得た。
ステップ３：３−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）プロパン−１−スルホンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（２−クロロピリミジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（５７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．１当量）、続いて、塩化３−クロロ−プロパンスルホニル（４３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。室温で６０分間撹拌した後、反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、１５ｇのシリカゲル（ＤＣＭ／１％ＥｔＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃金色の樹脂として表題化合物（２５８ｍｇ、４３％収率）を得た。
ステップ４：２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中３−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）プロパン−１−スルホンアミド（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（油中６０重量％、４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．３５当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。水でクエンチした後、ブラインを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、抽出物を４ｇのシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５／２５）で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、金色の樹脂として表題化合物（５６ｍｇ、４３％収率）を得た。
ステップ５：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１１９）
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、封止管内で１３０℃に９０分間加熱した。その後、反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、抽出物を４ｇのシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９８／２）で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた最も純粋な画分をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１／１）で粉砕して、オフホワイトの固形物としてＩ−１１９（１４ｍｇ、１４％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２２，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ） ６．６４（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間８．５分間、ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（イソブチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１２１）
ステップ１：２−クロロ−４−（（イソブチルスルホニル）メチル）ピリミジン
２−メチルプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（０．２６５ｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリミジン（０．２５ｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、ＳｉＯ２（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、及び３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−（イソブチルスルホニルメチル）ピリミジン（０．２６８ｇ、１．０７７ｍｍｏｌ、７０．３％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（（イソブチルスルホニル）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（２．７６ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．１ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（イソブチルスルホニルメチル）ピリミジン（０．０９６ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４０４ｍＬ、２．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に１６時間加熱した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、ＳｉＯ２（１０ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３０分間、及び１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色の油として（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（イソブチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０７４ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、４４．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（五重線，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，２Ｈ），２．６３−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），０．６４−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
実施例７２−−６−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−（（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１２２）
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（２８．７ｍＬ）中２，４−ジクロロピリミジン（０．４２８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン−３−アミン（０．２５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５℃で１６時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、及び５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間）により精製して、２−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．１４１ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、２４．６１％収率）を得た。
ステップ２：６−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−（（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１２２）
ＤＭＳＯ（４．７１ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．１８３ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．１４１ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．７４０ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃に１時間加熱した。その後、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６０ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１５５℃に３時間上昇させた。水（２５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥させた。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間、及び１０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間）により精製して、６−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−（（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＩ−１２２（０．０４３９ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１６．１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．８５（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７３−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１２３）
ステップ１：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン
０℃のＤＭＦ（６．７１ｍＬ）中イミダゾリジン−２−オン（１．４４５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（０．６７１ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、２，４−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）で処理し、濾過して、白色の固形物として５０％純粋な１−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．０８７ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１３．０５％収率）を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１２３）
ＤＭＳＯ（３．０２ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．１１７ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．０９ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４７５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に１６時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、オフホワイトの固形物が生じた。固形物を濾過により収集し、水（５ｍＬ）で１回洗浄した。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー２（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、及び５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間）により精製して、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＩ−１２３（０．０１１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、６．５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９３（ｓ，１Ｈ），７．９−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．０６−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４−−（Ｓ）−１−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル尿素（Ｉ−１２５）
ステップ１：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル尿素
０℃のＤＭＦ（１７．４１ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（０．２５ｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（０．１３９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、塩化ジメチルカルバミン酸（０．１６０ｍＬ、１．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温させ、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を氷／水（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、及び５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間により精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル尿素を得た。
ステップ２：（Ｓ）−１−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル尿素（Ｉ−１２５）
ＤＭＳＯ（６．２１ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．２４１ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル尿素（０．２ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．９７６ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃に６時間加熱した。その後、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６０７ｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、温度を１５０℃に２時間上昇させた。水（２５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥させた。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、及び５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間）により精製して、（Ｓ）−１−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル尿素（０．０４５６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１２．２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９２−１１．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），５．９１−５．９７（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．１７（ｍ，１Ｈ），２．５５−３．１７（ｍ，９Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例７５−−（Ｓ）−３−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，１−ジメチル尿素（Ｉ−１２６）
ステップ１：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，１−ジメチル尿素
０℃のＤＭＦ（１９．３０ｍＬ）中２−クロロピリミジン−４−アミン（０．２５０ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（０．１５４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、塩化ジメチルカルバミン酸（０．１７７ｍＬ、１．９３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に到達させ、室温で１時間撹拌した。反応物を氷／水（５０ｍＬ）上に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，１−ジメチル尿素（０．２４８ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ、６４．１％収率）を単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（Ｓ）−３−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，１−ジメチル尿素（Ｉ−１２６）
ＤＭＳＯ（２．５７ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．１ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，１−ジメチル尿素（０．０７７ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４０４ｍＬ、２．３１５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に１時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、オフホワイトの固形物が溶液から沈殿した。結果として生じた固形物を濾去し、水（５ｍＬ）で１回洗浄した。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間）により精製して、（Ｓ）−３−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１，１−ジメチル尿素（０．０６８６ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、４６．０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９４−１２．００（ｍ，１Ｈ），９．４２−９．４９（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．１１（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．８６−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７６−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１２７）
ステップ１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾール−２−アミン
１，４−ジオキサン（１１．１９ｍＬ）中キサントホス（０．１９４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０９４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、及びオキサゾール−２−アミン（０．２８２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に３時間加熱した。反応物を濾過して固形物を除去し、固形物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）ですすいだ。揮発物を減圧下で除去し、粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃで５分間、その後、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで３０分間）により精製して、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾール−２−アミン（０．１ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１５．１６％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１２７）
ＤＭＳＯ（３．３９ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩ−１（０．１１３ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾール−２−アミン（０．１ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．５３３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に１６時間加熱した。その後、水（２５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥させた。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５分間、及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間）により精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（５ｍＬ）を添加した。結果として生じた沈殿物を濾過して、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、Ｉ−１２７（０．０１２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６．１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例７７−−（Ｓ）−２−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（Ｉ−１３０）
ステップ１：（Ｓ）−２−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中ＤＩＥＡ（０．３１４ｍＬ、１．７９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、及び２−（２−クロロピリミジン−４−イル）酢酸エチル（１８０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（２５ｇのカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（８３ｍｇ、２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３３分間、ｍ／ｚ ３８７．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−２−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
アンモニア（４ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｎ、２８ｍｍｏｌ）及び２−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）酢酸（Ｓ）−エチル（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相ＨＰＬＣ上で精製して、（Ｓ）−２−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（２．２ｍｇ、５．９％収率）を得た。
実施例７８−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１３４）
ステップ１：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸メチル
０℃のＤＭＦ（２５．３ｍＬ）中２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）（１．５７７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間（発泡が終わるまで）撹拌し、その後、２，４−ジクロロピリミジン（２．９４ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、その後、５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間）により精製して、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（１．５８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、３０．３％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（６．７５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩ−１（０．２１０ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（０．２５ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．９９０ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に１６時間加熱した。その後、水（１５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾去し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、その後、７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間溶離）により精製した。表題化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５Ｍ、１９×１００ｍｍカラム上で１０分間勾配１５〜８５％ＣＨ３ＣＮ、０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）上でさらに精製して、２−（２−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（０．０１１７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．７５％収率）を得た。
Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相カラムをＥｔＯＡｃで１０分間さらに洗浄して、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを収集した。この物質を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５Ｍ、１９×１００ｍｍカラム上での１０分間勾配１５〜８５％ＣＨ３ＣＮ、０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）上でさらに精製して、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、Ｉ−１３４（０．０１２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３．２９％収率）を得た。
Ｉ−１３３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４４（ｍ，２Ｈ），２．７４−３．２２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９−−６−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−（（４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１３５）
ステップ１：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル
室温のＤＭＦ（５．２９ｍＬ）中２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（０．１４ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（０．０２５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０４９ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。揮発物を減圧下で除去し、結果として生じた残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、その後、７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間）により精製して、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル（０．０７７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、５２．２％収率）を得た。
ステップ２：６−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−（（４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン及び２−（２−（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル
ＤＭＳＯ（６．７５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．０７２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル（０．０７７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２９０ｍＬ、１．６５８ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に１６時間加熱した。水（１５ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿物を濾去し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。この沈殿物は、６−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−（４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０５６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、５０．０％収率）及び２−（２−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル（０．０６４ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、５０．０％収率）の混合物からなった。混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：６−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−（（４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（１．４９３ｍＬ）中６−クロロ−３−（（１Ｓ）−１−（４−（１−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０５７ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び２−（２−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル（０．０６５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（０．３７３ｍＬ、０．０１７ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、茶色の沈殿物を濾去した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗混合物を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．４３（ｍ，９Ｈ）。
実施例８０−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１３６）
ステップ１：２−（メチルスルホニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル
０℃のＤＭＦ（２５．３ｍＬ）中２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（１．５７７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間（通気が終わるまで）撹拌し、その後、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．１７ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、及び５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間）により精製して、２−（メチルスルホニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（０．４８６ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ、８．９２％収率）を得た。
ステップ２：４−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
ＭｅＯＨ（１８．３４ｍＬ）中２−（メチルスルホニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸メチル（０．４７５ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４．５８ｍＬ）中ＮａＯＨ溶液（０．２０６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。均一溶液を４５℃で１時間、その後、５５℃で３時間撹拌した。４−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．２７５ｇ、１．２６０ｍｍｏｌ、７３．３％収率）を単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
室温のＤＭＦ（６．５２ｍＬ）中４−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．２１５ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（０．１５８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中１，２−ジブロモエタン（０．３３９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。さらなるＮａＨ（０．０７９ｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（０．１７０ｍＬ、１．９７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、その後、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間）により精製して、白色の固形物として４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．１６２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、６７．３％収率）を得た。
ステップ４：２−（メチルスルホニル）−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン
室温のＤＣＭ（５０ｍＬ）中４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．１６２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．３４３ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去して、２−（メチルスルホニル）−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン（０．１７３ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、９４％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１３６）
ＤＭＦ（１．５３８ｍＬ）中２−（メチルスルホニル）−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン（０．０８５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（０．０８０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３２２ｍＬ、１．８４６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。その後、水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、結果として生じた沈殿物を濾去した。粗物質を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０ｇのＳＮＡＰ（登録商標）カラム、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、その後、５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間）により精製して、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、Ｉ−１３６（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１１．６４％収率）を得た。
実施例８１−−（Ｓ）−Ｎ−（（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（Ｉ−１３７）
ステップ１：Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）シクロプロパンアミン
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（５０６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物をシクロプロピルアミン（１７３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、室温で撹拌した。５時間後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、合わせた抽出物を１５ｇのシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６５／３５））上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、金色の濃厚な液体として表題化合物（２３５ｍｇ、４１％収率）を得た。
ステップ２：Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）シクロプロパンアミン（２３５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＴＥＡ（１９６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、塩化アセチル（１１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。室温２時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、抽出物を６．５ｇのシリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、金色の濃厚な液体として表題化合物（２３０ｍｇ、８０％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（Ｉ−１３７）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中Ｎ−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を封止管内で１３０℃に２時間加熱した。その後、反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、抽出物をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９０／１０）の勾配溶離でＥｔＯＡｃを使用して２０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、純粋な画分をＡＣＮ／水から凍結乾燥させて、５７ｍｇ（２５％）のオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２２，８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ） ６．３６（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：保持時間４．０５分間、ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１３：表１３に列記される化合物を、Ｉ−１０５、Ｉ−１１１、Ｉ−１１４、Ｉ−１１６、Ｉ−１１９、Ｉ−１２１−Ｉ−１２７、Ｉ−１３３、及びＩ−１３５〜Ｉ−１３７の調製について説明される方法と同様の方法を使用して調製した。
表１４．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表１３に列記する。
実施例８２−−（Ｒ）−２−（（１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１４１）
２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（３７．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−３ｂ（５５．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を１１０℃で４０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。その後、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をＭｅＣＮ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中でスラリー状にし、凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固形物として（Ｒ）−２−（（１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリルＩ−１４１（４２．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、５７．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．０１（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１４３）
２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（４５．９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−４ａ（７０．１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１２７μＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を１１０℃で４５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。その後、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。物質をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）で処理して、濃厚なスラリーを得た。その後、混合物をドライアイス／アセトン浴上で凍結させ、その後、凍結乾燥させて、白色の固形物として（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリルＩ−１４３（７０．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、７５％収率、２２０ｎｍで１００％のＨＰＬＣ純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．７８−４．００（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４−−（Ｒ）−２−（（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１４４）
２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（４５．４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−４ｂ（６９．７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１２７μＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を１１０℃で４５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。その後、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を水（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。物質をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）で処理して、濃厚なスラリーを得た。その後、混合物をドライアイス／アセトン浴上で凍結させ、その後、凍結乾燥させて、白色の固形物として（Ｒ）−２−（（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリルＩ−１４４（７３．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、７９％収率、２２０ｎｍで１００％のＨＰＬＣ純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１５１）及び（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１５２）
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（９．７２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−５ａ（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１１０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳが、出発物質が消費されたことを示したら、混合物を４０℃に冷却し、窒素ガス流を混合物に２日間通気した。脱メチル化副生成物（約２３％）もＬＣＭＳにより観察された。その後、混合物をＤＣＭで希釈し、水（２回）及びブライン（１回）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質（３５ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物を得た：
（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１５１）：（６．２ｍｇ、２３．４％収率）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．６９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．５２分間、ｍ／ｚ ４６２．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１５２）：（２．７ｍｇ、１０．５％収率）、ＬＣ／ＭＳ（方法１）：保持時間２．５２分間、ｍ／ｚ ４４８．３９８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６−−（２−（（１−（６−ブロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−メチル
ステップ１：（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−クロロピリミジン−４−アミン（１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、６２０ｍｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた懸濁液を周囲温度で２０分間撹拌した。この混合物に、クロロ炭酸メチル（０．９ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示したら、混合物を砕いた氷上に注ぎ、結果として生じた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として表題化合物（８９０ｍｇ、６２％収率）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−メチル（Ｉ−１５４）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中ＩＩ−５ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（７６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示したら、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）及び水で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物Ｉ−１５４（９ｍｇ、８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間７．７９分間、ｍ／ｚ ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７−−（Ｓ）−２−（（１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１５６）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中中間体ＩＩ−７ｂ（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としてＩ−１５６（３１ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）：δ ｐｐｍ １２．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．２８分間、ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１５５）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、ＨＣｌ、ＩＩ−６（４９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（４１．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に３時間加熱し、粗ＬＣ／質量が反応の完了を示したら、反応混合物を室温に冷却し、１５ｍＬの水を添加し、結果として生じた混合物を濾過した。その後、粗固形物を、長法を使用したＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣクロマトグラフィーシステム上でＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（１８．２ｍｇ、２７．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３５−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．３１（ｍ，１Ｈ），３．６４−４．０１（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．５２（ｍ，３Ｈ）。
実施例８９−−２−（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１５８）
２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（２２．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及び３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−８（４３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）及びＤＩＥＡ（６０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）中に溶解し、結果として生じた溶液を１１０℃で４０分間撹拌した。その後、水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜４．４％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発させ、その後、前回のバッチからの物質と合わせた。物質をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中に溶解し、水（０．４ｍＬ）で処理し、ドライアイス／アセトン浴上で凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固形物として２−（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリルＩ−１５８（４１．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実行合わせて３８％収率、２２０ｎｍで１００％のＨＰＬＣ純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．６４−１１．７１（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．４５−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．００（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１５９）
２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（４０．９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−９（７０．８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１１４μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）中に溶解し、結果として生じた溶液を１１０℃で４０分間撹拌した。その後、水（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。その後、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜６５％ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、水（１ｍＬ）で処理し、ドライアイス／アセトン浴上で凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固形物として（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリルＩ−１５９（６３．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、６９．０％収率、２２０ｎｍで１００％のＨＰＬＣ純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．７３−１１．８１（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．７９−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（Ｉ−１６０）
ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１１（１１１．２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミドＩＩＩ−４（７５．４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（２０７μＬ、１．１８５ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で６時間撹拌した。その後、試料を水（４０ｍＬ）上にピペット分注し、結果として生じた沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜７３％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、凍結させ（ドライアイス／アセトン浴）、凍結乾燥させて、薄オレンジ色の固形物として（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミドＩ−１６０（２４．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１６．１２％収率、２２０ｎｍで１００％のＨＰＬＣ純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５５，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．１９（五重線，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１６１）
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１１（９０．６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（６３．７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（１７２μＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で５０分間撹拌した。試料を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、結果として生じた沈殿物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で戻し抽出した。ＤＣＭとＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。その後、シリカゲルを添加し、試料を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、凍結させ（ドライアイス／アセトン浴を使用）、凍結乾燥させて、淡黄色の固形物として（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリルＩ−１６１（６８．１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、５５．７％収率、２２０ｎｍで１００％のＨＰＬＣ純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．０１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３−−６−クロロ−３−（（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１６３）
６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（６．２１ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、固形物としてＤＭＡ（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）中０．２Ｍ溶液の４，６−ジメトキシピリミジン−２−アミンに添加した。その後、さらなる１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。結果として生じた混合物をＤＣＥ（３００μＬ、６０μｍｏｌ）中トリアセトキシホウ化水素ナトリウムの０．２Ｍ懸濁液で処理し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が還元的アミノ化生成物の存在を確認したら、混合物を酢酸エチル（５００μＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００μＬ）との間に分配した。有機層を移し、その後、水層を新鮮な酢酸エチル（５００μＬ）でもう１回抽出した。有機層を合わせ、加熱（５０℃）しながら減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯ（５００μＬ）中に溶解し、質量誘発分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１．３ｍｇ、１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法４、ＥＳＩ）：保持時間１．３６分間、ｍ／ｚ ３４７．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１５：表１５に列記される化合物を、Ｉ−１４１、Ｉ−１４３、Ｉ−１４４、Ｉ−１５１、Ｉ−１５４〜Ｉ−１５６、及びＩ−１５８〜Ｉ−１６３の調製について説明される方法と同様の方法を使用して調製した。
表１６．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表１５に列記する。
実施例９４−−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミド（Ｉ−１６４）
９：１のＤＭＡ／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｖ／ｖ）（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）中３−（アミノメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の０．２Ｍ溶液を、２．０ｍＬ反応バイアル内でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミドＩＩＩ−１（１５０μＬ、３０μｍｏｌ）の０．２ＭのＤＭＳＯ溶液と合わせた。さらなる体積のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、１１５μｍｏｌ）を添加し、バイアルを封止し、撹拌しながら１００℃に１８〜２４時間加熱した。反応混合物を加熱（５０℃）しながら減圧下で濃縮し、揮発物を退散させ、生成物を含有する残りの粗ＤＭＳＯ溶液を質量誘発分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８．６ｍｇ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．１１分間、ｍ／ｚ ３８８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１７：表１７に列記される化合物を、Ｉ−１６４の調製について説明される方法と同じ方法を使用して調製した。
表１８．各化合物のＬＣＭＳシグナル及び化学名を表１７に列記する。
実施例９５−−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１６９）
ステップ１：６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中ピペリジン（０．０２２ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）、及び２−シアン酢酸エチル（１．４５４ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、２時間還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。収集した固形物を乾燥させて、６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．８４ｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４３−１２．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０−８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．８７分間、ｍ／ｚ＝２０５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３−（１−アミノシクロプロピル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（１．３３３ｇ、１．３７５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、エーテル中臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）（１８２４ｍｇ、３Ｎ、５ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温に加温し、続いて、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．９４２ｇ、１．７３４ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応物をクエンチした。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨを１１〜１２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。その後、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（１−アミノシクロプロピル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、１５．２６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．１１分間、ｍ／ｚ ２３５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１６９）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中ＤＩＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）、３−（１−アミノシクロプロピル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４２．９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（３１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、微量の不純物（６％）を有する４ｍｇの２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．４９分間、ｍ／ｚ ３６８．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６−−２−（（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１７２）
ＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）中３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３０．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（１５．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（４１．６μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で３０分間撹拌した。その後、試料を冷却させ、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、結果として生じた沈殿物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１０ｇのシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜８８％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡オレンジ色の固形物として２−（（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（２８．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７４．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−４．００（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
表１９：表１９に列記される化合物を、Ｉ−１６９の調製について説明される方法と同様の方法を使用して調製した。
表２０．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表１９に列記する。
実施例９７−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１７３）
ステップ１：３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（１００ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（１２．８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１７．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、沈殿した固形物を濾過し、キシレンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．８ｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．２４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８８及び２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：３−アセチル−６−クロロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を氷冷温度のＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。結果として生じた混合物を氷冷温度で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、氷冷温度で１時間撹拌した。反応物を室温に到達させ、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）上で精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、８６．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ＝２３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（５７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。反応物を室温に冷却させ、ドライアイスアセトン浴を使用して−６０℃にさらに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温に緩徐に加温し、一晩撹拌した。メタノールを添加して過剰な水素化ホウ素ナトリウムを粉砕し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、続いて、酢酸エチル中０〜５％メタノール）上で精製して、表題化合物（１７５ｍｇ、５１．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１−７．５６０（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２．０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを０℃で添加した。結果として生じた混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発乾固させ、残渣をエーテルで粉砕して、白色の固形物として表題化合物（８０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１７３）
エタノール（５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジントリフルオロ酢酸塩ＩＩＩ−９（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．２６７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌを添加した。結果として生じた混合物をマイクロ波炉内にて１８０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水（２回）及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、酢酸エチル中０〜５％メタノール）上で精製して、表題化合物Ｉ−１７３（４２ｍｇ、６５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）：δ ８．３０−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．１５−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．３０（２つの二重線，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間６．９５分間、ｍ／ｚ ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１７５）
ＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（７５．２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）ＩＩ−１３及び２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（４３．９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（１２４μＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で３５分間撹拌した。その後、試料を冷却させ、水（２０ｍＬ）上にピペット分注した。結果として生じた沈殿物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質をＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜６５％ＥｔＯＡｃ、ピーク溶離時に定組成溶離）によりクロマトグラフにかけた。そのようにして得られた物質をＭｅＣＮ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中でスラリー状にし、凍結させ（ドライアイス／アセトン浴）、凍結乾燥させたが、ＮＭＲは、試料が依然としてＭｅＣＮを有したことを示した。試料をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で１５分間超音波分解し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣を水（５ｍＬ）中でスラリー状にし、凍結させ（ドライアイス／アセトン浴）、凍結乾燥させて、白色の固形物として表題化合物Ｉ−１７５（５６．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、５７．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．６７−１１．７８（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７８−４．０１（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．５５分間、ｍ／ｚ ４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−７−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１７６）
水（１．５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ）中Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．９６ｍｇ、１０．３５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７．２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（１−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル１６２（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルボロン酸（２６．７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間通気した。結果として生じた混合物を一晩還流し、その後、ＥｔＯＡｃで処理し、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−７−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（６ｍｇ、９．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１５−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．９７（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．５７分間、ｍ／ｚ ３９６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００−−（Ｓ）−−４−メトキシ−２−（（１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１７７）
ステップ１：３−アセチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（３０ｍＬ）中３−アミノピコリンアルデヒド（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１．７４６ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流加熱し、室温に冷却し、濾過し、キシレンで２回洗浄して、３−アセチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４４−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．０５分間、ｍ／ｚ １８９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２及び３：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（３．０３ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９６６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）及び３−アセチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に一晩加熱し、最初に室温に冷却し、その後、−６０℃に冷却した。この冷却した混合物に、ＮａＢＨ４（１．００５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に緩徐に加温し、一晩撹拌し、ＭｅＯＨを添加して過剰なＮａＢＨ４を粉砕し、その後、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。最初に０〜２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨでの１００ｇのカラム上でのＢｉｏｔａｇｅ精製により、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（１４０ｍｇ、９％）を得た。生成物のＵＶ活性は非常に低い。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ ｐｐｍ １１．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８４−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５３，６．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．６０分間、ｍ／ｚ ２９４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
メタノール（５ｍＬ）中（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、エーテル（６ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、エーテルで２回洗浄し、乾燥させて、６５ｍｇの（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、ＨＣｌ（６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，４．５４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．４７、ｍ／ｚ １９０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｓ）−−４−メトキシ−２−（（１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１７７）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中ＤＩＥＡ（０．１５１ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、ＨＣｌ（６５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（５８．６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）混合物を１１０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水で処理し、その後、濾過した。２５ｇのカラム上での０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのＢｉｏｔａｇｅ精製により、（Ｓ）−４−メトキシ−２−（（１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル１７７（３３ｍｇ、３５．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），８．６８−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０７，６．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−４．０９（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．６５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．７６、ｍ／ｚ ３２３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１−−（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１７８）
ＭｅＣＮ（２．２ｍＬ）中（Ｓ）−２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル（６９．９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）（Ｉ−３６）及びヨウ化ナトリウム（８９．４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＭＳＣｌ（０．１１ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間、その後、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を数ｍＬのＭｅＯＨ及びＤＣＭで希釈し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質をＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇのシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、２．４％で定組成溶離）によりクロマトグラフにかけた。そのようにして得られた物質をシリカゲル上に再吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中０〜５．７％ＭｅＯＨ、ピーク実現時に定組成溶離）により再びクロマトグラフにかけた。そのようにして得られた物質をＥｔＯＨ及び水（各５ｍＬ）中で超音波分解した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、残りの水性懸濁液を凍結させ（ドライアイス／アセトン浴）、凍結乾燥させて、白色の固形物として表題化合物（４３．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、６４．５％収率、２２０ｎｍで１００％のＨＰＬＣ純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．３０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．１３分間、ｍ／ｚ ３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（Ｉ−１７９）
エタノール（３ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−３ａ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミドＩＩＩ−４（１８５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２８２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で５時間マイクロ波照射した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、混合物を濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで粉砕して、白色の固形物として表題化合物１７９（５８ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０１（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．９３分間、ｍ／ｚ ３７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−１８０）
ステップ１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＩＩＩ−１０）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中２−クロロピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮａＨ（１４８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０〜４０分間撹拌した。純塩化シクロプロパンカルボニル（０．３６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、これを室温に一晩加温させた。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗物を、ＩＳＣＯ（４０ｇの順相カラムを使用、ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ勾配で溶離）により精製して、２５０ｍｇ（４１％収率）の表題化合物ＩＩＩ−１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８１−１．０４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．９２分間、ｍ／ｚ １９８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−１８０）
エタノール（３ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−３ａ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＩＩＩ−１０）（２１３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２８２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で５時間マイクロ波照射した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、混合物を濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで粉砕して、白色の固形物として表題化合物Ｉ−１８０（１１０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０２（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．３２分間、ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１８３）
ステップ１：２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン（ＩＩＩ−１１）
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中ペルクロロシラン（４．３５ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドＩＩＩ−１０（１．０７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．０４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、一晩還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を氷冷飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ、濃縮した。５０ｇのカラム上での０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの粗物のＢｉｏｔａｇｅ精製により、１６６ｍｇの純粋な２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン（１３．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０４（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．２４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．８６分間、ｍ／ｚ ２２３．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１８３）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）＜オートテキストキー＝“１２Ｅ５Ｆ０ＡＤ”名称＝“［溶媒］”指数＝“１”フィールド＝“溶媒”タイプ＝“フィールド”長さ＝“１１”／＞中ＤＩＥＡ（０．３７７ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ）＜オートテキストキー＝“１２Ｅ５Ｆ０ＡＡ”名称＝“［反応物］”指数＝“１”フィールド＝“反応物”タイプ＝“フィールド”長さ＝“２７”／＞、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、ＨＣｌ（１８７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）＜オートテキストキー＝“１２Ｅ５Ｆ０ＡＢ”名称＝“［反応物］”指数＝“２”フィールド＝“反応物”タイプ＝“フィールド”長さ＝“８２”／＞、及び２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン（１６０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）＜オートテキストキー＝“１２Ｅ５Ｆ０ＡＣ”名称＝“［反応物］”指数＝“３”フィールド＝“反応物”タイプ＝“フィールド”長さ＝“７４”／＞の混合物を１１０℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物にＥｔＯＡｃを添加し、その後、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｇのカラム）での粗物のＢｉｏｔａｇｅ精製により、不純物を有する１２６ｍｇの所望の生成物を得た。逆相分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６６ｍｇ、４２．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４９（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．２１（ｍ，１Ｈ），）、２．６８−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８６−１．００（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．８９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２７分間、ｍ／ｚ ４０９．９９ Ｍ＋Ｈ］＋。
表２１：表２１に列記される化合物を、Ｉ−１７３、Ｉ−１７５、及びＩ−１７７〜Ｉ−１８３の調製について説明される方法と同じ方法を使用して調製した。
表２２．各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフトを表２１に列記する。
実施例１０５−−ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ酵素アッセイ
アッセイを黒色の３８４ウェルプレートで行った。一定分量の２５０ｎＬの化合物を、各ウェルにおいて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ＝７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中で、１０μＬの３０ｎＭ ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈまたは１０ｎＭ ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ組換えタンパク質とともに２５℃で１５分間インキュベートした。プレートを短時間遠心分離した後、アッセイ緩衝液中で調製した一定分量の１０μＬの２ｍＭ α−ケトグルタレート及び２０μＭ ＮＡＤＰＨ溶液を各ウェルに添加し、反応物を２５℃で４５分間維持した。一定分量の１０μＬのジアホラーゼ溶液（アッセイ緩衝液中０．１５Ｕ／ｍＬジアホラーゼ及び３０μＭレサズリン）を各ウェルに添加した。プレートを２５℃で１５分間維持し、その後、励起波長及び発光波長がそれぞれ５３５ｎｍ及び５９０ｎｍで、プレートリーダーで読み取った。所与の化合物のＩＣ５０を、所与の濃度でのＮＡＤＰＨ消費の阻害の用量応答曲線を４パラメータロジスティック方程式に当てはめることによって計算した。
実施例１０６−−ＨＣＴ１１６変異ＩＤＨ１細胞を使用した細胞２−ＨＧアッセイ
ＨＣＴ１１６同質遺伝子ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ変異細胞を、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内の成長培地（ＭｃＣｏｙの５Ａ、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ抗生−抗真菌性溶液、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８）中で培養した。アッセイの準備をするために、細胞をトリプシン処理し、アッセイ培地（Ｌ−グルタミンを含まないＭｃＣｏｙの５Ａ、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ抗生−抗真菌性溶液、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８）中に再懸濁した。一定分量の１０，０００細胞／１００μＬを透明な９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに移した。細胞を５％ＣＯ２及び３７℃のインキュベーター内で一晩インキュベートして、適切な細胞接着を可能にした。その後、一定分量の５０μＬの化合物を含有するアッセイ培地を各ウェルに添加し、アッセイプレートを５％ＣＯ２及び３７℃のインキュベーター内に２４時間保持した。その後、培地を各ウェルから除去し、１５０μＬのメタノール／水混合物（８０／２０ｖ／ｖ）を各ウェルに添加した。プレートを−８０℃の冷凍庫に一晩保持して、完全な細胞溶解を可能にした。一定分量の１２５μＬの抽出した上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット質量分析（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって分析して、細胞２−ＨＧレベルを決定した。所与の化合物のＩＣ５０を、所与の濃度での細胞２−ＨＧ阻害の用量応答曲線を４パラメータロジスティック方程式に当てはめることによって計算した。
表２３：ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｈ、及びＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｃアッセイにおける例証的な式（Ｉ）の化合物の結果＋＋＋＋は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を示し、＋＋＋は、約０．１μＭ〜約１μＭのＩＣ５０を示し、＋＋は、約１μＭ〜約１０μＭのＩＣ５０を示し、＋は、１０μＭ超のＩＣ５０を示す。
等価物
当業者であれば、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態の多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲内に包含されるよう意図されている。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体であって、
    式中、
    各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
    Ｗ３が独立して、ＣＲ２またはＮであり、
    Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
    からなる群から選択され、
    Ｂが、以下からなる群から選択され：
    Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、−（ＣＨＲ’）ｎＳ（Ｏ）Ｒ、−（ＣＨＲ’）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＣＯＯＲ、
    式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＲ原子または１個より多くのＳ原子若しくはＯ原子を有することができないことを条件とし、
    Ｒ及びＲ’が各出現時に独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、各ＲまたはＲ’が任意に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され、
    Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７、ＯＣＨ２Ｒ７、ＯＣＨＲＲ’、ＣＨＲＲ’、またはＯＣＨＲ’Ｒ７であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、若しくは１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が結合されると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
    Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、またはＲ７及びＲ８が結合されると、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成することができ、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｒが、０、１、または２であるが、
    但し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦである場合、Ｂが
    であることを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体。
  2. ＡがＣＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＢがＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｂがメトキシである、請求項３に記載の化合物。
  5. ＡがＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｂが
    であり、ｒが０または１であり、Ｒ及びＲ’が独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ’が、メチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ’が、フェニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｂが
    である、請求項５に記載の化合物。
  10. Ｂが
    である、請求項５に記載の化合物。
  11. Ｒが、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｂが
    であり、Ｒがメチルまたはイソプロピルである、請求項５に記載の化合物。
  13. Ｂが
    である、請求項５に記載の化合物。
  14. Ｂが
    である、請求項５に記載の化合物。
  15. Ｂが
    である、請求項５に記載の化合物。
  16. Ｒ４及びＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｓ）−メチルである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ４及びＲ５がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ４がＦであり、Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ４及びＲ５が結合して、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成することができる、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｗ１、Ｗ２、またはＷ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｗ１、Ｗ２、またはＷ３がＣＦである、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒ１がクロロである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  29. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（オキサン−３−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
    Ｎ−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    ２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［２−（オキサン−４−イル）エチル］メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸プロパン−２−イル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルブタンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（２−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ４−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（｛４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−（｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−（１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−（１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−（｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−アセチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−［２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−チアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（イソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−［（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−メタンスルホニルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（Ｒ）−２−メチルプロパンスルフィニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−メチルプロピル）スルファニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−メチルプロパンスルホニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（Ｓ）−２−メチルプロパンスルフィニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ベンジルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−メタンスルフィニルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（Ｒ）−メタンスルフィニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（Ｓ）−メタンスルフィニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メタンスルホニル−３−メチルブチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
    ２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１λ６−チオラン−１，１−ジオン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−メチルプロパンスルホニル）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（オキソラン−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    １−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル尿素、
    １−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル尿素、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−メチルプロピル）（１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸メチル、
    ２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
    Ｎ−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（メタンスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−メタンスルホニル酢酸メチル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メタンスルホニルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−［（４−アミノピリミジン−２−イル）アミノ］エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
    ６−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−（１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｒ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−［２−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アセトアミド、
    ２−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｒ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−｛［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
    Ｎ−（２−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−［２−（｛［２−オキソ−６−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−３−（１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−（２−フルオロ−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−［（１−｛６−クロロ−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル）アミノ］−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ６−クロロ−１−メチル−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ４−メトキシ−２−｛［（１Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、及び
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル。
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
  30. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ；）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、
    ４−メトキシ−２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド、及び
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド。
  31. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  32. 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  33. 前記疾患が、神経膠腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、軟骨肉腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、または固形腫瘍である、請求項３２に記載の方法。
  34. 投与が、経口で、非経口で、皮下に、注射によって、または注入によって行われる、請求項３２に記載の方法。
  35. 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  36. ２−ヒドロキシグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  37. 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造に使用するための請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患を治療するための請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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