JP2017526682A5 - - Google Patents
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Description
「huB4」とは、ヒトCD19などのCD19に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。本発明の例示的なhuB4抗体は、以下のCDR(太字及び下線で示す)または以下の軽鎖(LC)及び重鎖(HC)配列を含み得る:
「huMovl9」(「M9346A」とも言われる)とは、葉酸受容体α(葉酸受容体1または本明細書で「FOLR1」としても知られる)に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。huMovl9の詳細な配列は、米国特許第8,557,966号及び同第8,709,432号及び国際特許出願公開第:WO2011/106528号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なhuMOV19抗体は、以下のCDR(太字及び下線で示す)または以下の軽鎖(LC)及び重鎖(HC)配列を含み得る:
「huDS6」とは、がん性細胞により発現されたMuclムチン受容体(例えば、ヒトMuc1)上のCA6シアログリコトープに特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。huDS6の例示的な配列は、米国特許第7,834,155号及び国際特許出願公開第:WO2005/009369号及びWO2007/024222号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なhuDS6抗体は、以下のCDR(太字及び下線で示す)または以下の軽鎖(LC)及び重鎖(HC)配列を含み得るかまたはからなる:
「huMy9−6」(「Z4681A」とも言われる)とは、ヒトCD33などの白血球分化抗原CD33に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。huMy9−6重鎖可変領域部分の例示的な配列は、米国特許公開第20060177455号に記載されており、その内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。huMy9−6軽鎖可変領域部分の例示的な配列は、当該技術分野で公知であり、米国特許第7,557,189号、同第7,342,110号、同第8,119,787号及び同第8,337,855号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なhuMy9−6抗体は、以下のCDR(太字及び下線で示す)または以下の軽鎖(LC)及び重鎖(HC)配列を含み得るかまたはからなる:
「huEGFR−7R」(「J2898A」とも言われる)とは、ヒトEGFRなどのEGFRに特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。本発明の例示的なhuEGFR−7R抗体は、以下のCDR(太字及び下線で示す)または以下の軽鎖(LC)及び重鎖(HC)配列を含み得るかまたはからなる:
「huCD37−3」とは、ヒトCD37などのCD37に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。huCD37−3の例示的な配列は、米国特許第8,765,917号及び国際特許出願公開第WO2011/112978号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なhuCD37−3抗体は、以下のCDR(太字及び下線で示す)または以下の軽鎖(LC)及び重鎖(HC)配列を含み得るかまたはからなる:
「huCD37−50」とは、ヒトCD37などのCD37に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。huCD37−50の例示的な配列は、米国特許第8,765,917号及び国際特許出願公開第WO2011/112978号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なhuCD37−50抗体は、以下のCDR(太字及び下線で示す)または以下の軽鎖(LC)及び重鎖(HC)配列を含み得るかまたはからなる:
本明細書で提供される組成物または方法のいずれも、本明細書で提供される他の組成物及び方法のいずれかの1つまたはそれ以上と組み合わせることができる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
抗体薬物複合体組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定薬物抗体比(DAR)で標的薬物濃度を決定すること;及び
(b)該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体組成物を製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目2)
抗体薬物複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)標的抗体濃度及び固定薬物抗体比(DAR)で薬物濃度を決定すること;
(b)該抗体濃度の仕様範囲と該薬物濃度の仕様範囲が重なる範囲の中間点を同定する可変薬物濃度を標的化すること;
(c)該抗体薬物複合体組成物を該標的可変薬物濃度に製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目3)
前記薬物濃度の変動性が、約±10%である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記抗体濃度の変動性が、約±10%である、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記変動性が、約±5、6、7、8、または9%未満である、項目3または4に記載の方法。
(項目6)
抗体薬物複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)該抗体薬物複合体組成物のDARを測定すること;
(b)抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定すること、該抗体仕様の上限は、該仕様は、標的抗体濃度+該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である;
(c)定義された薬物仕様の上限と定義された薬物仕様の下限を決定すること、該定義された薬物仕様の上限は、標的薬物濃度+該仕様が許す最大変動であり、該定義された薬物仕様の下限は、標的薬物濃度−該仕様が許す最大変動である;
(d)以下のように算出された薬物仕様の上限(USL(薬物))を決定すること:
USL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の上限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(e)以下のように算出された薬物仕様の下限(LSL(薬物))を決定すること:
LSL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の下限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(f)ステップ(d)で算出されたUSL(薬物)をステップ(c)で定義された薬物仕様の上限と比較し、該2つの値のうちの低い方を薬物仕様の有効な上限として選択すること;
(g)ステップ(e)で算出されたLSL(薬物)をステップ(c)で定義された薬物仕様の下限と比較し、該2つの値のうちの高い方を薬物仕様の有効な下限として選択すること;及び
(h)該抗体薬物複合体組成物を、該薬物仕様の有効な上限と該薬物仕様の有効な下限の間の中間点である標的薬物濃度に製剤化することによって、前記組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目7)
前記方法が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の範囲を約±3〜9%に狭める、請
求項6に記載の方法。
(項目8)
前記方法が、前記薬物の仕様上限と下限の範囲を約±4%に狭める、項目6に記載の方法。
(項目9)
ステップ(b)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±15%である、項目6に記載の方法。
(項目10)
ステップ(b)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±10、11、12、13、または14%未満である、項目6に記載の方法。
(項目11)
ステップ(c)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±15%である、項目6に記載の方法。
(項目12)
ステップ(c)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±10、11、12、13、または14%未満である、項目6に記載の方法。
(項目13)
前記抗体が、非機能性抗体である、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記薬物濃度が、前記抗体仕様濃度内で変動する、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記抗体濃度及び前記薬物濃度が、変動を許される、項目2〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
抗体薬物複合体組成物の製剤化方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定薬物抗体比で標的薬物濃度を決定すること;及び
(b)ステップ(a)の該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
(項目17)
前記薬物が、チューブリン阻害剤、DNA損傷剤、DNA架橋剤、DNAアルキル化剤、または細胞周期かく乱物質である、項目1〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記薬物が、メイタンシノイドである、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物である、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記ベンゾジアゼピン化合物が、ピロロベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピンである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記薬物が、オーリスタチンである、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
前記抗体が、非機能性抗体である、項目13〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物であり、前記抗体が、非機能性抗体である、項目1〜17、19、20、及び22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記薬物が、メイタンシノイドであり、前記抗体が、非機能性抗体である、項目1〜
18、20、及び22のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記抗体が、機能性抗体である、項目1〜12及び14〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
抗体メイタンシノイド複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること;及び
(b)該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体メイタンシノイド複合体組成物を製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目27)
前記方法が、前記抗体薬物複合体または抗体メイタンシノイド複合体を製造する上でバッチ間の効力変動性を低下させる、項目1〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記組成物が、最終製剤である、項目1〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
抗体メイタンシノイド複合体組成物の製剤化方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること;及び
(b)該標的メイタンシノイド濃度を達成するように前記抗体メイタンシノイド複合体組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
(項目30)
抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)該抗体ベンゾジアゼピン複合体組成物のDARを測定すること;
(b)抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定することであり、ここで該抗体仕様の上限は、標的抗体濃度+該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である;
(c)定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限を決定することであり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限は、標的ベンゾジアゼピン濃度+該仕様が許す最大変動であり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限は、標的ベンゾジアゼピン濃度−該仕様が許す最大変動である;
(d)以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の上限(USL(薬物))を決定すること:
USL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の上限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(e)以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の下限(LSL(薬物))を決定すること:
LSL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の下限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(f)ステップ(d)で算出されたUSL(薬物)をステップ(c)で定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と比較し、該2つの値のうちの低い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な上限として選択すること;
(g)ステップ(e)で算出されたLSL(薬物)をステップ(c)で定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限と比較し、該2つの値のうちの高い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な下限として選択すること;及び
(h)該抗体ベンゾジアゼピン複合体組成物を、該ベンゾジアゼピン仕様の有効な上限と該ベンゾジアゼピン仕様の有効な下限の間の中間点である標的ベンゾジアゼピン濃度に製剤化することによって、前記組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目31)
前記方法が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の範囲を約±3〜5%に狭める、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記方法が、前記仕様上限と下限の範囲を約±4%に狭める、項目30に記載の方法。
(項目33)
ステップ(b)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±15%である、項目30に記載の方法。
(項目34)
ステップ(b)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±10、11、12、13、または14%未満である、項目30に記載の方法。
(項目35)
ステップ(c)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±15%である、項目30に記載の方法。
(項目36)
ステップ(c)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±10、11、12、13、または14%未満である、項目30に記載の方法。
(項目37)
前記抗体が、非機能性抗体である、項目26〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記DARが、DAR仕様の下限またはDAR仕様の上限である、項目6〜15及び30〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記DAR仕様の下限が、2.3、2.4、または2.5である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記DAR仕様の上限が、2.9、3.0、または3.1である、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記組成物が、約10〜40%まで効力が変動する、項目1〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記組成物が、約10〜20%まで効力が変動する、項目1〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記組成物が、約20%まで効力が変動する、項目1〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
組成物効力の変動性が、前記抗体薬物複合体組成物を抗体濃度のみに基づいて製剤化する場合と比べて低下する、項目1〜43のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記抗体濃度及び薬物濃度が、分光光度測定によって決定される、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
薬物対抗体比が、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)またはSEC−質量分析法(SEC−MS)によって決定される、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記抗体薬物複合体組成物が、注入用に製剤化される、項目1〜44のいずれか1項
に記載の方法。
(項目48)
前記抗体薬物複合体が、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に製剤化される、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目49)
前記抗体薬物複合体が、単位投与量注入可能な形態で製剤化される、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記メイタンシノイドが、DM1、DM3、またはDM4である、項目18〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記抗体が、非機能性抗体である、項目38〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記非機能性抗体が、huMov19、huMy9−6、またはhuB4である、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記非機能性抗体が、huDS6である、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記抗体が、機能性抗体である、項目26〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記機能性抗体が、huEGFR−7RまたはhuCD37−3である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記抗体薬物複合体が、開裂可能なリンカーまたは開裂不可能なリンカーを含む、項目1〜55のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
前記開裂可能なリンカーが、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)2−スルホブタノエート(スルホ−SPDB)、またはジスルフィドN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)である、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記開裂不可能なリンカーが、2−イミノチオラン、無水アセチルコハク酸、またはスクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)である、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記抗体薬物複合体が、huMovl9−スルホ−SPDB−DM4、huMovl9−スルホ−SPDB−Dl、huMovl9−D2、huMov19−スルホ−SPDB−D10、huMovl9−スルホ−SPDB−DGN462、huMy9−6−スルホ−SPDB−Dl、huMy9−6−D2、huMy9−6−スルホ−SPDB−D10、huMy9−6−スルホ−SPDB−DGN462、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−Dl、huAnti−CD123−D2、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−D10、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−DGN462、huB4−SPDB−DM4、huDS6−SPDB−DM4、huCD37−3−SMCC−DMl、huCD37−50−SMCC−DM1、またはhuEGFR−7R−SMCC−DM1である、項目1、2、6、16、26、29、または30のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
意図する狭い範囲内での対象への投与方法であって、
項目1〜59のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化された抗体薬物複合体組成
物を前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
(項目61)
項目1〜18、22、24、26〜29、31〜52、56、及び57のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化されたhuMovl9−スルホ−SPDB−DM4抗体薬物複合体を含む医薬組成物であって、
微量メイタンシノイド濃度は、ラベルで提供される、前記医薬組成物。
(項目62)
項目2〜17、19、20、22、23、30〜49、51、52、56、及び57のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化されたhuMy9−6−スルホ−SPDB−DGN462抗体薬物複合体を含む医薬組成物であって、
微量DGN462濃度は、ラベルで提供される、前記医薬組成物。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
抗体薬物複合体組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定薬物抗体比(DAR)で標的薬物濃度を決定すること;及び
(b)該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体組成物を製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目2)
抗体薬物複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)標的抗体濃度及び固定薬物抗体比(DAR)で薬物濃度を決定すること;
(b)該抗体濃度の仕様範囲と該薬物濃度の仕様範囲が重なる範囲の中間点を同定する可変薬物濃度を標的化すること;
(c)該抗体薬物複合体組成物を該標的可変薬物濃度に製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目3)
前記薬物濃度の変動性が、約±10%である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記抗体濃度の変動性が、約±10%である、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記変動性が、約±5、6、7、8、または9%未満である、項目3または4に記載の方法。
(項目6)
抗体薬物複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)該抗体薬物複合体組成物のDARを測定すること;
(b)抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定すること、該抗体仕様の上限は、該仕様は、標的抗体濃度+該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である;
(c)定義された薬物仕様の上限と定義された薬物仕様の下限を決定すること、該定義された薬物仕様の上限は、標的薬物濃度+該仕様が許す最大変動であり、該定義された薬物仕様の下限は、標的薬物濃度−該仕様が許す最大変動である;
(d)以下のように算出された薬物仕様の上限(USL(薬物))を決定すること:
USL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の上限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(e)以下のように算出された薬物仕様の下限(LSL(薬物))を決定すること:
LSL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の下限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(f)ステップ(d)で算出されたUSL(薬物)をステップ(c)で定義された薬物仕様の上限と比較し、該2つの値のうちの低い方を薬物仕様の有効な上限として選択すること;
(g)ステップ(e)で算出されたLSL(薬物)をステップ(c)で定義された薬物仕様の下限と比較し、該2つの値のうちの高い方を薬物仕様の有効な下限として選択すること;及び
(h)該抗体薬物複合体組成物を、該薬物仕様の有効な上限と該薬物仕様の有効な下限の間の中間点である標的薬物濃度に製剤化することによって、前記組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目7)
前記方法が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の範囲を約±3〜9%に狭める、請
求項6に記載の方法。
(項目8)
前記方法が、前記薬物の仕様上限と下限の範囲を約±4%に狭める、項目6に記載の方法。
(項目9)
ステップ(b)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±15%である、項目6に記載の方法。
(項目10)
ステップ(b)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±10、11、12、13、または14%未満である、項目6に記載の方法。
(項目11)
ステップ(c)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±15%である、項目6に記載の方法。
(項目12)
ステップ(c)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±10、11、12、13、または14%未満である、項目6に記載の方法。
(項目13)
前記抗体が、非機能性抗体である、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記薬物濃度が、前記抗体仕様濃度内で変動する、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記抗体濃度及び前記薬物濃度が、変動を許される、項目2〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
抗体薬物複合体組成物の製剤化方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定薬物抗体比で標的薬物濃度を決定すること;及び
(b)ステップ(a)の該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
(項目17)
前記薬物が、チューブリン阻害剤、DNA損傷剤、DNA架橋剤、DNAアルキル化剤、または細胞周期かく乱物質である、項目1〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記薬物が、メイタンシノイドである、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物である、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記ベンゾジアゼピン化合物が、ピロロベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピンである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記薬物が、オーリスタチンである、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
前記抗体が、非機能性抗体である、項目13〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物であり、前記抗体が、非機能性抗体である、項目1〜17、19、20、及び22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記薬物が、メイタンシノイドであり、前記抗体が、非機能性抗体である、項目1〜
18、20、及び22のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記抗体が、機能性抗体である、項目1〜12及び14〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
抗体メイタンシノイド複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること;及び
(b)該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体メイタンシノイド複合体組成物を製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目27)
前記方法が、前記抗体薬物複合体または抗体メイタンシノイド複合体を製造する上でバッチ間の効力変動性を低下させる、項目1〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記組成物が、最終製剤である、項目1〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
抗体メイタンシノイド複合体組成物の製剤化方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること;及び
(b)該標的メイタンシノイド濃度を達成するように前記抗体メイタンシノイド複合体組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
(項目30)
抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
(a)該抗体ベンゾジアゼピン複合体組成物のDARを測定すること;
(b)抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定することであり、ここで該抗体仕様の上限は、標的抗体濃度+該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である;
(c)定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限を決定することであり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限は、標的ベンゾジアゼピン濃度+該仕様が許す最大変動であり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限は、標的ベンゾジアゼピン濃度−該仕様が許す最大変動である;
(d)以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の上限(USL(薬物))を決定すること:
USL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の上限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(e)以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の下限(LSL(薬物))を決定すること:
LSL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の下限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(f)ステップ(d)で算出されたUSL(薬物)をステップ(c)で定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と比較し、該2つの値のうちの低い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な上限として選択すること;
(g)ステップ(e)で算出されたLSL(薬物)をステップ(c)で定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限と比較し、該2つの値のうちの高い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な下限として選択すること;及び
(h)該抗体ベンゾジアゼピン複合体組成物を、該ベンゾジアゼピン仕様の有効な上限と該ベンゾジアゼピン仕様の有効な下限の間の中間点である標的ベンゾジアゼピン濃度に製剤化することによって、前記組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
(項目31)
前記方法が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の範囲を約±3〜5%に狭める、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記方法が、前記仕様上限と下限の範囲を約±4%に狭める、項目30に記載の方法。
(項目33)
ステップ(b)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±15%である、項目30に記載の方法。
(項目34)
ステップ(b)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±10、11、12、13、または14%未満である、項目30に記載の方法。
(項目35)
ステップ(c)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±15%である、項目30に記載の方法。
(項目36)
ステップ(c)における前記仕様が許す前記最大変動が、約±10、11、12、13、または14%未満である、項目30に記載の方法。
(項目37)
前記抗体が、非機能性抗体である、項目26〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記DARが、DAR仕様の下限またはDAR仕様の上限である、項目6〜15及び30〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記DAR仕様の下限が、2.3、2.4、または2.5である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記DAR仕様の上限が、2.9、3.0、または3.1である、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記組成物が、約10〜40%まで効力が変動する、項目1〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記組成物が、約10〜20%まで効力が変動する、項目1〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記組成物が、約20%まで効力が変動する、項目1〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
組成物効力の変動性が、前記抗体薬物複合体組成物を抗体濃度のみに基づいて製剤化する場合と比べて低下する、項目1〜43のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記抗体濃度及び薬物濃度が、分光光度測定によって決定される、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
薬物対抗体比が、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)またはSEC−質量分析法(SEC−MS)によって決定される、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記抗体薬物複合体組成物が、注入用に製剤化される、項目1〜44のいずれか1項
に記載の方法。
(項目48)
前記抗体薬物複合体が、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に製剤化される、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目49)
前記抗体薬物複合体が、単位投与量注入可能な形態で製剤化される、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記メイタンシノイドが、DM1、DM3、またはDM4である、項目18〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記抗体が、非機能性抗体である、項目38〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記非機能性抗体が、huMov19、huMy9−6、またはhuB4である、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記非機能性抗体が、huDS6である、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記抗体が、機能性抗体である、項目26〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記機能性抗体が、huEGFR−7RまたはhuCD37−3である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記抗体薬物複合体が、開裂可能なリンカーまたは開裂不可能なリンカーを含む、項目1〜55のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
前記開裂可能なリンカーが、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)2−スルホブタノエート(スルホ−SPDB)、またはジスルフィドN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)である、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記開裂不可能なリンカーが、2−イミノチオラン、無水アセチルコハク酸、またはスクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)である、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記抗体薬物複合体が、huMovl9−スルホ−SPDB−DM4、huMovl9−スルホ−SPDB−Dl、huMovl9−D2、huMov19−スルホ−SPDB−D10、huMovl9−スルホ−SPDB−DGN462、huMy9−6−スルホ−SPDB−Dl、huMy9−6−D2、huMy9−6−スルホ−SPDB−D10、huMy9−6−スルホ−SPDB−DGN462、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−Dl、huAnti−CD123−D2、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−D10、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−DGN462、huB4−SPDB−DM4、huDS6−SPDB−DM4、huCD37−3−SMCC−DMl、huCD37−50−SMCC−DM1、またはhuEGFR−7R−SMCC−DM1である、項目1、2、6、16、26、29、または30のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
意図する狭い範囲内での対象への投与方法であって、
項目1〜59のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化された抗体薬物複合体組成
物を前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
(項目61)
項目1〜18、22、24、26〜29、31〜52、56、及び57のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化されたhuMovl9−スルホ−SPDB−DM4抗体薬物複合体を含む医薬組成物であって、
微量メイタンシノイド濃度は、ラベルで提供される、前記医薬組成物。
(項目62)
項目2〜17、19、20、22、23、30〜49、51、52、56、及び57のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化されたhuMy9−6−スルホ−SPDB−DGN462抗体薬物複合体を含む医薬組成物であって、
微量DGN462濃度は、ラベルで提供される、前記医薬組成物。
Claims (26)
- 効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定薬物抗体比(DAR)で標的薬物濃度を決定すること;及び
(b)該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。 - 効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、
(a)標的抗体濃度及び固定DARで薬物濃度を決定すること;
(b)該抗体濃度の仕様範囲と該薬物濃度の仕様範囲が重なる範囲の中間点を同定する可変薬物濃度を標的化すること;
(c)該抗体薬物複合体を含む組成物を該標的可変薬物濃度に製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。 - 前記薬物濃度の変動性が、約±10%である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体濃度の変動性が、約±10%である、請求項2に記載の方法。
- 効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、
(a)該抗体薬物複合体を含む組成物のDARを測定すること;
(b)抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定すること、該抗体仕様の上限は、該仕様は、標的抗体濃度+該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である;
(c)定義された薬物仕様の上限と定義された薬物仕様の下限を決定すること、該定義された薬物仕様の上限は、標的薬物濃度+該仕様が許す最大変動であり、該定義された薬物仕様の下限は、標的薬物濃度−該仕様が許す最大変動である;
(d)以下のように算出された薬物仕様の上限(USL(薬物))を決定すること:
USL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の上限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(e)以下のように算出された薬物仕様の下限(LSL(薬物))を決定すること:
LSL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の下限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(f)ステップ(d)で算出されたUSL(薬物)をステップ(c)で定義された薬物仕様の上限と比較し、該2つの値のうちの低い方を薬物仕様の有効な上限として選択すること;
(g)ステップ(e)で算出されたLSL(薬物)をステップ(c)で定義された薬物仕様の下限と比較し、該2つの値のうちの高い方を薬物仕様の有効な下限として選択すること;及び
(h)該抗体薬物複合体を含む組成物を、該薬物仕様の有効な上限と該薬物仕様の有効な下限の間の中間点である標的薬物濃度に製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。 - 前記方法によって製造された前記抗体薬物複合体を含む組成物が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の、約±3〜9%に狭められた範囲を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記薬物濃度が、前記抗体仕様濃度内で変動する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体濃度及び前記薬物濃度が、変動を許される、請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体薬物複合体を含む組成物の製剤化方法であって、
(a)固定抗体濃度及び固定DARで標的薬物濃度を決定すること;及び
(b)ステップ(a)の該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。 - 前記薬物が、チューブリン阻害剤、DNA損傷剤、DNA架橋剤、DNAアルキル化剤、及び細胞周期かく乱物質からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬物が、メイタンシノイド、ベンゾジアゼピン化合物、及びオーリスタチンからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピン化合物が、ピロロベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピンである、請求項11に記載の方法。
- 前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物であり、前記抗体が、非機能性抗体であるか、または前記薬物が、メイタンシノイドであり、前記抗体が、非機能性抗体である、請求項1〜10及び12のいずれか1項に記載の方法。
- 効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体メイタンシノイド複合体であり、該方法は、
(a)固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること;及び
(b)該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。 - 前記方法によって製造された抗体薬物複合体を含む組成物が、低下したバッチ間の効力変動性を有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体薬物複合体を含む組成物の製剤化方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体メイタンシノイド複合体であり、前記方法は、
(a)固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること;及び
(b)該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。 - 効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物の製造方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体ベンゾジアゼピン複合体であり、前記方法は、
(a)該抗体薬物複合体を含む組成物のDARを測定すること;
(b)抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定することであり、ここで該抗体仕様の上限は、標的抗体濃度+該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である;
(c)定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限を決定することであり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限は、標的ベンゾジアゼピン濃度+該仕様が許す最大変動であり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限は、標的ベンゾジアゼピン濃度−該仕様が許す最大変動である;
(d)以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の上限(USL(薬物))を決定すること:
USL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の上限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(e)以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の下限(LSL(薬物))を決定すること:
LSL(薬物)μg/mL=抗体濃度仕様の下限×DAR×薬物分子量×1000/抗体分子量
(f)ステップ(d)で算出されたUSL(薬物)をステップ(c)で定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と比較し、該2つの値のうちの低い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な上限として選択すること;
(g)ステップ(e)で算出されたLSL(薬物)をステップ(c)で定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限と比較し、該2つの値のうちの高い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な下限として選択すること;及び
(h)該抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物を、該ベンゾジアゼピン仕様の有効な上限と該ベンゾジアゼピン仕様の有効な下限の間の中間点である標的ベンゾジアゼピン濃度に製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。 - 前記DARが、DAR仕様の下限またはDAR仕様の上限である、請求項5〜8及び17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メイタンシノイドが、DM1、DM3、またはDM4である、請求項11及び13〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、開裂可能なリンカーを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記開裂可能なリンカーが、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)2−スルホブタノエート(スルホ−SPDB)、及びジスルフィドN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、開裂不可能なリンカーを含み、必要に応じて、該開裂不可能なリンカーが、2−イミノチオラン、無水アセチルコハク酸、及びスクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)からなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、huMovl9−スルホ−SPDB−DM4、huMovl9−スルホ−SPDB−Dl、huMovl9−D2、huMov19−スルホ−SPDB−D10、huMovl9−スルホ−SPDB−DGN462、huMy9−6−スルホ−SPDB−Dl、huMy9−6−D2、huMy9−6−スルホ−SPDB−D10、huMy9−6−スルホ−SPDB−DGN462、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−Dl、huAnti−CD123−D2、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−D10、huAnti−CD123−スルホ−SPDB−DGN462、huB4−SPDB−DM4、huDS6−SPDB−DM4、huCD37−3−SMCC−DMl、huCD37−50−SMCC−DM1、及びhuEGFR−7R−SMCC−DM1からなる群から選択される、請求項1、2、5、9、14、16及び17のいずれか1項に記載の方法。
- 意図する狭い範囲内での対象へ投与するための、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化された抗体薬物複合体、抗体メイタンシノイド複合体または抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物。
- 請求項1〜11、14〜16、及び18〜21のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化されたhuMovl9−スルホ−SPDB−DM4抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びラベルを含む製剤であって、
微量メイタンシノイド濃度は、ラベルで提供される、前記製剤。 - 請求項2〜10、12、13、17、18、20、及び21のいずれか1項に記載の方法に従って製剤化されたhuMy9−6−スルホ−SPDB−DGN462抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びラベルを含む製剤であって、
微量DGN462濃度は、ラベルで提供される、前記製剤。
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