JP2017523180A - フラジェリンベースの薬剤および効果的なワクチン接種を含めた使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年7月30日に出願された米国仮特許出願第62/031,116号;2015年2月2日に出願された同第62/110,744号;および2015年2月17日に出願された同第62/117,366号の利益を主張するものであり、上記出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書とともに電子出願されるテキストファイル、すなわちコンピュータで読み取り可能な形式の配列表のコピー(ファイル名:CLE019PC SequenceListing.txt;データ記録日:2015年7月24日;ファイルサイズ:261KB)の内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はこのほか、CBLB502を含めたフラジェリンベースの薬剤および本明細書に記載されるいずれかのフラジェリンベースの薬剤(例えば、MX−33を含めた表1の配列を含む薬剤)と、アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩(および任意選択で抗原)とを、アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩の搭載能/吸着能をはるかに下回る比(例えば、1:500)で混合し、抗原とアルミニウムゲルもしくはアルミニウム塩とを単独で含むワクチンおよび/またはアルミニウムゲルもしくはアルミニウム塩を単独で含むアジュバントよりも広範で多様性に富み、堅固で、長期間持続する免疫刺激効果をもたらすことが可能であるという驚くべき発見に部分的に基づく。また、本発明者らは驚くべきことに、その免疫刺激効果が免疫応答のTH1媒介性の部分およびTH2媒介性の部分の両方に影響を及ぼし得ることを発見した。また、本発明者らは驚くべきことに、CBLB502を含めたフラジェリンベースの薬剤およびいずれかのフラジェリンベースの薬剤(例えば、MX−33を含めた表1の配列を含む薬剤)が抗原に対して少ない量で免疫刺激に効果があることを発見した。
実施例1:モデルワクチンの調製
ミョウバンアジュバント(IMJECT ALUM、THERMO社)をCBLB502とともに用いて、マウスにモデル抗原のオボアルブミン(OVA)を負荷した。ワクチンは、表Aに示す以下の成分からなるものとした:
C57Bl/6雄マウス(10週齢、各実験ともn=6)を注射に用いた。マウスを各グループ6匹からなる5つのグループに分けた(n=6)。マウスの両後肢に、上記ワクチン100μl(マウス1匹当たり計200μl)を表Bに示す通りに注射した。
ALHYDROGELのCBLB502に対する結合能を評価した。水酸化アルミニウム湿潤ゲル(コロイド)懸濁液であるALHYDROGELアジュバント2%(INVIVIGEN社、カタログ番号vac−alu−250)を様々な体積比でCBLB502と混合し、反応物中10〜52%のALHYDROGEL懸濁液を得た。CBLB502の濃度を接種量1μg/100μlに相当する10μg/mlに維持した(接種体積100μlは、抗原/アジュバント混合物を皮下注射する際にマウスの注射部位当たりに推奨される最大体積である)。4℃で一晩インキュベートした後、チューブを遠心分離してALHYDROGELおよび未結合CBLB502を沈降させ、溶液中に残ったものをELISAにより測定した。吸着したCBLB502の量を、混合物に加えた総タンパク質と未結合CBLB502との間の差として計算した(表C)。反応物を40〜52μl ALHYDROGEl/100μlで調製したときにCBLB502の吸着が最大(結合率99.9%超)となり、これよりも比を小さくすると、結合効率が徐々に低下し、10μl/100μlのALHYDROGEL懸濁液では約83%になった。
293−hTLR5−LacZレポーター細胞を用いたCBLB502/ALHYDROGELの活性アッセイを実施した。HEK293−hTLR5::NF−κB−lacZ(293−hTLR5−LacZ)細胞におけるNF−κB制御下のレポーター酵素β−ガラクトシダーゼの活性化を測定するin vitroアッセイを用いて、CBLB502のALHYDROGEL吸着後の生物活性を試験した。293−hTLR5−LacZ細胞は細胞膜結合Toll様受容体であるヒトTLR5 1種類のみを発現するため、LPS(内毒素)などの他のToll様受容体リガンドによる干渉を受けずにCBLB502活性を求めることができた。
1μg/100μl CBLB502(52μl/100μl ALHYDROGEL2%)の製剤を調製し、4℃で2日間および6日間保管した後の活性を試験した。293−hTLR5−LacZレポーター細胞を用いたCBLB502の活性アッセイの結果を図8に示す。可溶性CBLB502標準品との比較に基づけば、この保管条件下で6日間保管してもALHYDROGEL吸着CBLB502のNF−κB誘導活性は変化しなかったとする結論を導くことができる。
一部のCBLB502/ALHYDROGEL(用量1μg/100μl;52μl/100μl ALHYDROGEL2%)をPBSまたは細胞培地(10%FBSを添加したDMEM)に再懸濁させ、22℃および37℃で3時間インキュベートした。遠心分離によりALHYDROGELを除去した後、上清中の解離したCBLB502をELISAにより測定した。インキュベーション時に回収したCBLB502量を計算したところ、PBS中ではタンパク質とALHYDROGELとの安定な結合が維持されるが、細胞培地中では、22℃および37℃でそれぞれCBLB502の28%および53%が複合体から解離することが明らかになった(表F)。培地中でこのように短時間でALHYDROGELから解離したのは、ミョウバンとの複合体からCBLB502を解離させた可能性のある血清タンパク質によるものであると思われ、細胞ベースの活性アッセイでタンパク質が容易に利用可能になる仕組みを説明するものである。
CBLB502/ALHYDROGEL製剤投与後の血清中のCBLB502およびサイトカインのレベルを求める方法の実現可能性を評価するため、動物試験を実施した。試験デザインを表Gに示す。この試験では、52μl/100μlのALHYDROGEL2%に吸着させた用量1μgのCBLB502をマウスの皮下に注射し、接種後0.5〜24時間の間に血清試料を採取した。
この試験は、マウスを用いて、抗MA抗体が高レベルで長期間持続するようヒトメタンフェタミンワクチン(SMA−TT)の用量32μgのCBLB502アジュバントを評価したものである。0.03〜20μgの範囲の低用量から高用量のCBLB502をTT−SMAおよびミョウバンとともに試験した。10グループ(n=5)のBalb/c雌マウスを用いて、TT−SMA 32μgおよびミョウバン1.5mgと組み合わせた0μg、0.03μg、0.1μg、0.3μg、1μg、3μg、10μg、20μgの502をワクチン未接種対照およびTT−SMAと502単独と比較し試験した。ワクチン接種群にはいずれも、初回ワクチン接種から3週間後および6週間後に追加免疫を2回実施した。初回ワクチン接種から2週間後、4週間後および6週間後に採取しプールした血清試料中の抗MA IgGのレベルをELISAにより評価した。0.03〜0.3μgの502の方が、これよりも高用量(1〜20μg)の502よりも抗体レベルが高かった。この実験では、図11(パネルA)に示されるように、502 0.1μgとTT−SMAおよびミョウバンとを組み合わせたグループ(グループ4)の抗体レベルが、TT−SMAとミョウバン単独の比較群(グループ1)の2倍であり、TT−SMAと502単独のグループ(グループ2)との比較ではその約4倍であった。同じ血清試料中の抗502抗体も評価した。図11(パネルB)に示されるように、抗502抗体のレベルは低用量の範囲の502で最小となり、高用量の502では増大している。
この実施例では、様々な用量のCBLB502および特に限定されないがNOD1アゴニストであるC12−iE−DAPなどの抗原と任意選択で組み合わせたCBLB502を試験することによって、アジュバント増強ワクチンのためのアジュバント成分の組成物を確立する。さらに、これらの薬剤がモデル抗原(オボアルブミン)に対する体液性免疫応答に及ぼす効果の特徴付けを実施する。
例えば実施例9(任意選択で抗原を用いる)の方法および試験デザインを用いて、上の実施例のCBLB502/ミョウバンアジュバントをフラジェリン/ミョウバンアジュバントと直接比較して試験する。さらに、ミョウバンとの結合および解離に関する試験のほかにも、マウス評価試験、上の実施例に記載したあらゆる試験をフラジェリン/ミョウバンアジュバントに再び実施してCBLB502/ミョウバンアジュバントと比較する。このほか、CBLB502の変異体、すなわちCBLB502−S33MXの効果を試験する。
ここまで本発明をその特定の実施形態と関連させて記載してきたが、さらなる修正が可能であり、本願が、全般的に本発明の原理に従って本発明を変形する、使用する、または適合させることのほか、そのような本開示からの逸脱であって、本発明が属する技術分野の既知の実施または慣習的な実施の範囲内に含まれるもの、本明細書に記載してきた不可欠な特徴に適用され得るものおよび添付の「特許請求の範囲」の範囲内に含まれるものをいずれも包含することを意図するものであることが理解されよう。
本明細書で言及される特許および刊行物はいずれも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
1.Yoon SI,Kurnasov O,Natarajan V,Hong M,Gudkov AV,Osterman AL,Wilson IA.,2012.Structural Basis of TLR5−Flagellin Recognition and Signaling.Science 335:859−864(PMID:22344444)
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Claims (33)
- (a)フラジェリンベースの薬剤またはTLR5アゴニスト活性を有するその変異体およびアルミニウムゲルまたはアルミニウム塩を含むアジュバントと、
(b)抗原と
を含む、ワクチン組成物。 - フラジェリンベースの薬剤の不在下でのワクチンと比較して、IgG1抗体、IgG2a抗体、IgG2b抗体およびIgG3抗体のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つまたはすべての力価の相対的増大をもたらす、請求項1に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が、表1の1つもしくは複数の配列またはTLR5アゴニスト活性を有するその変異体のアミノ酸配列を含む、請求項1〜2のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が、配列番号1〜252のうちの1つまたは複数のものと少なくとも80%の同一性、少なくとも85%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、少なくとも97%の同一性、少なくとも98%の同一性または少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が配列番号1の変異体である、請求項1に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤がCBLB502(すなわち、配列番号2のアミノ酸配列)の変異体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が、表1の1つまたは複数の配列と少なくとも80%の同一性、少なくとも85%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、少なくとも97%の同一性、少なくとも98%の同一性または少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が、CBLB502−S33ML(配列番号35)、CBLB502−485CT(CBLB533、配列番号71)およびCBLB502−S33MX(配列番号150)のうちの1つまたは複数のものと少なくとも80%の同一性、少なくとも85%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、少なくとも97%の同一性、少なくとも98%の同一性または少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が、任意選択で配列番号243〜252から選択される好熱性微生物由来のフラジェリン誘導体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が、任意選択で配列番号243〜252から選択されるヒトによる耐容性に優れた微生物由来のフラジェリン誘導体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が、配列番号243〜252のうちの1つまたは複数のものと少なくとも80%の同一性、少なくとも85%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、少なくとも97%の同一性、少なくとも98%の同一性または少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩が、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、AS04およびALHYDROGELから選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載のワクチン。
- VIOLINデータベースの注釈付きのアジュバントまたは抗原のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記抗原が、以下のワクチン:DTP(ジフテリア−破傷風−百日咳ワクチン)、DTaP(ジフテリア−破傷風−無細胞百日咳ワクチン)、Hib(インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)b型)コンジュゲートワクチン、肺炎球菌コンジュゲートワクチン、A型肝炎ワクチン、灰白髄炎ワクチン、黄熱病ワクチン、B型肝炎ワクチン、DTaP、Tdap、Hib、ヒトパピローマウイルス(HPV)混合ワクチン、炭疽ワクチンおよび狂犬病ワクチンのうちの1つまたは複数のものの抗原である、請求項1〜14のいずれか1項に記載のワクチン。
- 水中油型乳剤、サポニンアジュバント、オボアルブミン、フロイントアジュバント、サイトカインおよびキトサンから選択される追加のアジュバントをさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤および前記抗原のうちの1つまたは複数のものをアルミニウムゲルまたはアルミニウム塩に吸着させる、請求項1〜16のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤と前記アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩とを混合して安定な複合体を形成させる、請求項1〜17のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤と前記アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩とを約1:500以下の比(w/w)混合する、請求項1〜18のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤と前記アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩とを約1:500、約1:600、約1:700、約1:800、約1:900、約1:1000、約1:2000、約1:5000または約1:10000の比(w/w)で混合する、請求項1〜19のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンベースの薬剤と前記アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩とを、前記アルミニウム塩の搭載能をはるかに下回る比で混合する、請求項1〜20のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記抗原と前記アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩とを単独で含むワクチンに比してアジュバント特性の改善をもたらす、請求項1〜21のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記ワクチンおよび/または前記アジュバントが、TH1媒介性免疫応答およびTH2媒介性免疫応答のうちの1つまたは複数のものの免疫刺激を引き起こす、請求項1〜22のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記ワクチンおよび/または前記アジュバントが、前記抗原と前記アルミニウムゲルまたはアルミニウム塩とを単独で含むワクチンよりも高いレベルでTH1媒介性免疫応答の免疫刺激を引き起こす、請求項1〜23のいずれか1項に記載のワクチン。
- 対象に障害に対するワクチンを接種する方法であって、
(a)フラジェリンベースの薬剤またはTLR5アゴニスト活性を有するその変異体およびアルミニウムゲルまたはアルミニウム塩を含むアジュバントと、
(b)前記障害の原因となる抗原と
を含む有効量のワクチンを投与することを含む、
方法。 - 前記障害が、感染症、癌およびアレルギーから選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記障害が、ジフテリア、破傷風、百日咳、インフルエンザ、肺炎、A型肝炎、B型肝炎、ポリオ、黄熱病、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、炭疽、狂犬病、日本脳炎、髄膜炎、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、胃腸炎、痘瘡、腸チフス、水痘(水疱瘡)、ロタウイルスおよび帯状疱疹から選択される、請求項25〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原を前記アジュバントと同時に、または逐次的に投与する、請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が配列番号2のアミノ配列を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチン接種に先立ってまたはそれと同時に対象に免疫刺激を実施する方法であって、フラジェリンベースの薬剤またはTLR5アゴニスト活性を有するその変異体とアルミニウムゲルまたはアルミニウム塩とを含む有効量のアジュバントを投与することを含み、TH1媒介性免疫応答およびTH2媒介性免疫応答がともに免疫刺激される、方法。
- 前記障害が、感染症、癌およびアレルギーから選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記ワクチン接種が、ジフテリア、破傷風、百日咳、インフルエンザ、肺炎、A型肝炎、B型肝炎、ポリオ、黄熱病、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、炭疽、狂犬病、日本脳炎、髄膜炎、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、胃腸炎、痘瘡、腸チフス、水痘(水疱瘡)、ロタウイルスおよび帯状疱疹から選択される障害に対するものである、請求項29または30に記載の方法。
- 前記フラジェリンベースの薬剤が配列番号2のアミノ配列を含む、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
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