JP2017522000A - 新生児Fc受容体結合が改変されて治療および診断特性が強化された分子 - Google Patents
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Abstract
Description
天然抗体および免疫グロブリンは、通常、2つの同一軽(L)鎖および2つの同一重(H)鎖から構成される、約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は1つの共有ジスルフィド結合によって重鎖と連結し、重鎖は互いに連結するが、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間ではジスルフィド結合の数が異なる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書でVLと略記される)と、軽鎖定常領域(本明細書でCLと略記される)とを含んでなる。各重鎖は、重鎖可変領域(VH)と、CH1、CH2、およびCH3の3つのドメインからなる重鎖定常領域(CH)とから構成される。重鎖のCH1およびCH2は、いわゆるヒンジ領域によって互いに隔離される。ヒンジ領域は、常態では、抗体分子中のもう一方の重鎖のヒンジ領域のシステイン残基とジスルフィド架橋を形成してもよい1つまたは複数のシステイン残基を含んでなる。抗体は、抗原特異的結合部位を含んでなる可変領域と、エフェクター機能に関与する定常領域とを有する。
本発明は、IgG定常領域またはその断片のpH6におけるFcRnに対する親和性を増大させ、任意選択的にIgGまたはその断片のpH7.4におけるFcRnに対する親和性を改変し、それによってIgG定常領域または(例えば、Fc領域もしくはヒンジFc領域などの)その断片のFcRnに対する結合親和性のpH依存性を改変することが発見された、IgG定常領域または(例えば、Fc領域もしくはヒンジFc領域などの)そのFcRn結合断片中のアミノ酸修飾(例えば、置換、挿入または欠失)に関する。さらに、これらの修飾は、分子生体内半減期増大または低下のいずれかであってもよい。
位置432、433と、434、436、437、および437*のいずれか1つ
位置:432、434と、436、437、および437*のいずれか1つ
位置432、436と、437および437*のいずれか1つ
位置432、437、および437*
位置:433、434と、436、437、および437*のいずれか1つ
位置433、436と、437および437*のいずれか1つ
位置433、437、および437*
位置:434、436と、437および437*のいずれか1つ
位置434、437、および437*
位置436、437、および437*
位置:432、433、434と、436、437および437*のいずれか1つ
位置:432、433、436と、437および437*のいずれか1つ
位置:432、433、437、および437*
位置:432、434、436と、437および437*のいずれか1つ
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位置:433、434、436と、437および437*のいずれか1つ
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位置:432、433、434、436と、437および437*のいずれか1つ
位置:432、433、434、437、および437*
位置:432、433、436、437、および437*
位置:432、434、436、437、および437*
位置:433、434、436、437、および437*
位置:432、433、434、436、437、および437*。
TDGF1、TEK、TGFA、TGFB1、TGFBII1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、THIL、THBS1(トロンボスポンジン−1)、THBS2、THBS4、THPO、TIE(Tie−1)、TIMP3、組織因子、TLR10、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TNF、TNFa、TNFAIP2(B94)、TNFAIP3、TNFRSFI1A、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF21、TNFRSF5、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSF10(TRAIL)、TNFSF11(TRANCE)、TNFSF12(APO3L)、TNFSF13(April)、TNFSF13B、TNFSF14(HVEM−L)、TNFSF15(VEGI)、TNFSF18、TNFSF4(OX40リガンド)、TNFSF5(CD40リガンド)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27リガンド)、TNFSF8(CD30リガンド)、TNFSF9(4−1BBリガンド)、TOLLIP、Toll様受容体、TOP2A(トポイソメラーゼlia)、TP53、TPM1、TPM2、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRKA、TREM1、TREM2、TRPC6、TSLP、TWEAK、チロシナーゼ、uPAR、VEGF、VEGFB、VEGFC、
バーシカン、VHLC5、VLA−4、Wnt−1、XCL1(リンホタクチン)、XCL2(SCM−Ib)、XCRI(GPR5/CCXCR1)、YY1、およびZFPM2が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書に記載されるようなIgG定常領域のHis435領域のアミノ酸修飾は、当業者に知られている任意の技術を使用して導入されてもよい。アミノ酸残基432〜437中に1つまたは複数の修飾を有する、定常領域またはその断片(またはIgG定常領域もしくはそのFcRn結合断片中のその他の部位)は、例えば、(下でさらに詳述されるように)FcRn受容体に対する親和性が増大している定常領域またはその断片を同定するための結合アッセイによって、スクリーニングされてもよい。FcRn受容体に対する定常領域またはその断片の親和性を増大させる、ヒンジFc領域またはその断片中のこれらの修飾を抗体中に導入して、前記抗体の生体内半減期が増大され得る。さらに、FcRnに対する定常領域またはその断片の親和性を増大させる、定常領域またはその断片中のこれらの修飾を生理活性分子に融合させて、前記生理活性分子の生体内半減期を増大させ、任意選択的に分子の生物学的利用能を変化(例えば、増大または低下)させ、例えば、粘膜表面(またはその他の標的組織)(例えば、肺)への輸送を増大または低下させ得る。
変異誘発は、修飾される抗体またはその断片(例えば、CH2またはCH3領域)の定常領域の配列中に、1つまたは複数の修飾を有するオリゴヌクレオチドを合成することをはじめとするが、これに限定されるものではない、当該技術分野で公知の技術のいずれかに従って実施されてもよい。部位特異的変異誘発は、所望の変異のDNA配列ならびに十分な数の隣接ヌクレオチドをコードする特異的なオリゴヌクレオチド配列の使用を通じて、十分な大きさおよび配列複雑度のプライマー配列を提供し、横断される欠失接合部の両側に安定二本鎖を形成して、変異体が作成できるようにする。代表的プライマーは、約17〜約75ヌクレオチド以上の長さであり、改変される配列接合部の両側に約10〜約25個以上の残基がある。1つまたは複数の位置に多様な異なる変異を導入するいくつかのこのようなプライマーを使用して、変異体のライブラリーが作成されてもよい。様々な文献によって例示されるように、部位特異的変異誘発技術は、当該技術分野で周知である(例えば、その内容全体が参照により本明細書に援用される、Kunkel et al.,Methods Enzymol.,154:367−82,1987を参照されたい)。一般に、部位特異的変異誘発は、最初に、一本鎖ベクターを得る、またはその配列中に所望のペプチドをコードするDNA配列を含む、二本鎖ベクターの2本の鎖を融解分離させることで実施される。所望の変異配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーは、一般に合成的に調製される。次にこのプライマーは、一本鎖ベクターにアニールされて、変異を有する鎖の合成を完了するために、T7 DNAポリメラーゼなどのDNA重合酵素の対象となる。このようにして、その中で1本の鎖が最初の非変異配列をコードして、第2の鎖が所望の変異を有するヘテロ二本鎖が形成される。次に、このヘテロ二本鎖ベクターを使用して、大腸菌(E.coli)細胞などの適切な細胞を形質転換または形質移入して、変異配列の配置を有する組換えベクターを含むクローンが選択される。理解されるように、本技術は、典型的に、一本鎖および二本鎖形態の両方で存在するファージベクターを用いる。部位特異的変異誘発で有用な典型的なベクターとしては、M13ファージなどのベクターが挙げられる。これらのファージは、容易に商業的に入手され、それらの使用は、一般に当業者に良く知られている。二本鎖のプラスミドもまた部位特異的変異誘発で慣例的に用いられ、対象遺伝子をプラスミドからファージに輸送するステップが排除される。
アミノ酸残基432〜437またはその他の部位に1つまたは複数の修飾を有する定常領域またはそれらの断片を発現するベクター、特に、ファージをスクリーニングして、FcRnに対する親和性の増大を有する定常領域またはそれらの断片を同定し、ファージ集団から最大親和性バインダーが選択され得る。FcRnに対する、アミノ酸残基432〜437またはその他の部位に1つまたは複数の修飾を有する定常領域またはその断片の結合を分析するために使用され得る免疫測定法としては、放射免疫測定法、ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)、「サンドイッチ」免疫測定法、および蛍光免疫測定法が挙げられるが、これに限定されるものではない。このようなアッセイは、当該技術分野で通例かつ周知である(例えば、その内容全体が参照により本明細書に援用される、Ausubel et al.,eds,1994,Current Protocols in Molecular Biology,Vol.1,John Wiley&Sons,Inc.,New Yorkを参照されたい)。代表的な免疫測定法は、以下に簡単に説明される(しかし、限定は意図されない)。BIAcore動態解析もまた使用して、FcRnに対する、アミノ酸残基432〜437またはその他の部位に1つまたは複数の修飾を有する定常領域またはその断片の結合およびオフ速度が判定され得る。BIAcore動態解析は、表面に固定化FcRnがあるチップからの、アミノ酸残基432〜437またはその他の部位に1つまたは複数の修飾を有する定常領域またはその断片の結合および分離を分析することを含んでなる。
当該技術分野で公知の多様な配列決定反応のいずれかを使用して、アミノ酸残基432〜437またはその他の部位に1つまたは複数の修飾を有する定常領域またはその断片コードするヌクレオチド配列が、直接、配列決定され得る。配列決定反応の例としては、Maxim and Gilbert(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74:560,1977)またはSanger(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74:5463,1977)によって開発された技術に基づくものが挙げられる。質量分析法による配列決定(例えば、国際公開第94/16101号パンフレット、Cohen et al.,Adv.Chromatogr.,36:127−162,1996、およびGriffin et al.,Appl.Biochem.Biotechnol.,38:147−159,1993を参照されたい)をはじめとする、多様な自動化配列決定手技(Bio/Techniques,19:448,1995)のいずれかを使用し得ることもまた、検討される。
本発明の抗体またはそれらの断片は、抗体合成技術分野で公知の任意の方法によって、特に、化学合成または組換え発現技術によって作成され得る。
本発明は、異種ポリペプチド(すなわち、無関係のポリペプチド;またはその一部、例えば少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90または少なくとも100個のアミノ酸のポリペプチド)と組換え的に融合し、またはそれに化学的に結合して(共有結合および非共有結合の両方を含む)、融合タンパク質を生じる抗体を包含する。融合は、直接的である必要はなく、リンカー配列を介して生じてもよい。異種ポリペプチドに融合またはコンジュゲートされた抗体はまた、当該技術分野で公知の方法を使用して、生体外免疫測定法および精製法で使用されてもよい。例えば、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される、国際公開第93/21232号パンフレット;欧州特許第439,095号明細書;Naramura et al.,Immunol.Lett.,39:91−99,1994;U.S.Patent 5,474,981;Gillies et al.,PNAS,89:1428−1432,1992;およびFell et al.,J.Immunol.,146:2446−2452,1991を参照されたい。
融合タンパク質は、標準組換えDNA技術によって、または例えば、ペプチド合成装置の使用などのタンパク質合成技術によって生成され得る。例えば、融合タンパク質をコードする核酸分子は、自動DNA合成機をはじめとする従来の技術によって合成され得る。代案として、遺伝子断片のPCR増幅は、アンカープライマーを使用して実施され得、それは2つの連続的遺伝子断片の間に相補的オーバーハングを生じ、引き続いてそれはアニールされ再増幅されて、キメラ遺伝子配列が生じる(例えば、Current Protocols in Molecular Biology,Ausubel et al.,eds.,John Wiley&Sons,1992を参照されたい)。さらに、生理活性分子をコードする核酸は、生理活性分子がインフレームで定常領域またはその断片に連結するように、Fc領域またはその断片を含有する発現ベクターにクローン化され得る。
本発明は、疾患、障害、または感染症に伴う症状を予防、治療、または改善するために、ヒトをはじめとするが、これに限定されるものではない、哺乳類などの動物に抗体を投与することを伴う、抗体ベースの治療法を包含する。本発明の予防的および治療的化合物としては、抗体および抗体をコードする核酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。抗体は、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載されるような、薬学的に許容可能な組成物中で提供されてもよい。
本発明は、疾患、障害、または感染症に伴う症状を予防、治療、または改善するために、ヒトをはじめとするが、これに限定されるものではない、哺乳類などの動物に、融合タンパク質またはコンジュゲート分子を投与することを伴う、融合タンパク質に基づくおよびコンジュゲート分子に基づく治療法を包含する。本発明の予防的および治療的化合物としては、融合タンパク質および融合タンパク質をコードする核酸、およびコンジュゲート分子が挙げられるが、これに限定されるものではない。融合タンパク質およびコンジュゲート分子は、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載されるような、薬学的に許容可能な組成物中で提供されてもよい。
本発明は、本発明の抗体または本発明の抗体を含んでなる医薬組成物の有効量を対象に投与することで、疾患、障害または感染に伴う、1つまたは複数の症状の治療、予防、および改善する方法を提供する。本発明は、本発明の融合タンパク質またはコンジュゲート分子、または本発明の融合タンパク質またはコンジュゲート分子を含んでなる医薬組成物の有効量を対象に投与することで、疾患、障害または感染に伴う1つまたは複数の症状の治療、予防、および改善する方法もまた提供する。一態様では、抗体または融合タンパク質またはコンジュゲート分子は、実質的に精製される(すなわち、その効果を制限しまたは望まれない副作用を生じさせる物質を実質的に含まない)。特定の実施形態では、対象は動物であり、例えば、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど)などの哺乳類および霊長類(例えば、カニクイザルなどのサルおよびヒト)である。一実施形態では、対象はヒトである。
特定の実施形態では、遺伝子治療の手段として、疾患、障害、または感染症に伴う1つまたは複数の症状を治療、予防または改善するために、抗体または融合タンパク質をコードする配列を含んでなる核酸が投与される。遺伝子治療は、発現された、または発現できる核酸を対象に投与することで実施される、治療法を指す。本発明のこの実施形態では、核酸はそれらがコードする抗体または融合タンパク質を生成し、それは治療または予防的効果を媒介する。
本発明の抗体、融合タンパク質、およびコンジュゲート分子は、多様な方法で特性決定されてもよい。具体的には、本発明の抗体は、抗原に免疫特異的に結合する能力について、アッセイされてもよい。このようなアッセイは、溶液中(例えば、Houghten,Bio/Techniques,13:412−421,1992)、ビーズ上(Lam,Nature,354:82−84,1991,チップ上(Fodor,Nature,364:555−556,1993)、細菌上(米国特許第5,223,409号明細書)、胞子上(米国特許第5,571,698号明細書;米国特許第5,403,484号明細書;および米国特許第5,223,409号明細書)、プラスミド上(Cull et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:1865−1869,1992)またはファージ上(Scott and Smith,Science,249:386−390,1990;Devlin,Science,249:404−406,1990;Cwirla et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:6378−6382,1990;およびFelici,J.Mol.Biol.,222:301−310,1991)で実施されてもよい(これらの参考文献のそれぞれは、その内容全体が参照により本明細書に援用される)。抗原またはその断片に免疫特異的に結合することが同定された抗体は、次に、それらの特異的抗原親和性についてアッセイされ得る。
本発明の標識抗体、融合タンパク質、およびコンジュゲート分子は、疾患、障害または感染症を検出、診断、またはモニターするための診断目的で使用され得る。本発明は、以下を含んでなる、疾患、障害または感染症の検出または診断を提供する:(a)抗原と免疫特異的に結合する1つまたは複数の抗体を使用して、対象の細胞または組織サンプル中の抗原の発現をアッセイし;および(b)抗原のレベルを例えば、正常組織サンプル中のレベルなどの対照レベルと比較して、それによって対照抗原レベルと比較したアッセイされた抗原レベルの増大が、疾患、障害または感染症の徴候となる。本発明は、(a)抗原に結合する本発明の1つのまたは融合タンパク質またはコンジュゲートされた分子を使用して、対象の細胞または組織サンプル中で抗原の発現をアッセイし;および(b)抗原のレベルを例えば、正常組織サンプル中のレベルなどの対照レベルと比較して、それによって対照抗原レベルと比較した増大が、疾患、障害または感染症の徴候となることを含んでなる、疾患、障害または感染症の検出または診断もまた提供する。したがって、融合タンパク質またはコンジュゲート分子は、リガンド、サイトカインまたは成長因子、およびヒンジFc領域またはその断片などの生理活性分子を含んでなり、抗原に結合できる融合タンパク質またはコンジュゲート分子が検出される。
本発明は、本発明の医薬組成物の成分の1つまたは複数で充填された1つまたは複数の容器を含んでなる医薬パックまたはキットもまた提供する。容器には、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定される形式の注意書きが任意選択的に付随し得、その注意書きは、機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を反映する。
修飾IgGおよびその他の分子が修飾IgG定常領域を構成する能力、またはそのFcRn結合断片がFcRnに結合する能力は、本明細書で提供される実施例で例示されるものをはじめとする、様々な生体外アッセイによって特徴付けられ得る。Wardに付与された国際公開第97/34631号パンフレットおよびDall’Acquaらに付与された国際公開第02/060919号パンフレットもまた、様々な方法を詳細に開示して、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
半減期が増大された抗体におけるFc/FcRn相互作用のpH依存性の調節
IgGFcと新生児Fc受容体(FcRn)との間の相互作用は、IgG恒常性に必要であり、IgGの長い血清半減期を促進する。FcRnおよびIgGは高度にpH依存的に結合し、それはIgGリサイクルに重要である。IgGのFc領域は、IgG/FcRn親和性を改変することを目的とする多数の変異試験の標的であった。これらの研究は、非常に長時間にわたる半減期から極めて高速のクリアランスに及ぶ、不同性の生体内薬物動態(PK)特性がある変異体をもたらした。本研究では、本発明者らは、pH6.0で、YTEと比較して>50倍、野性型IgGと比較して>200倍の親和性の増大がある、YTE変異を保有するFc変異体(N3E−YTE)を単離した(Dall’Acqua et al.(2002)J.Immunol.169,5171−5180)。この変異体はまた、ヒトFcRn遺伝子組換えマウスモデルにおいて、大幅に増大されたpH7.4結合を有し、極めて高速のクリアランスを示す。本発明者らは、N3E−YTEを出発点として使用して、pH依存性を増大させながら、なおもpH6.0結合の増大を維持するように設計された追加的なファージライブラリーを作成した。pH依存性を評価するためのファージELISAの使用を通じて、本発明者らは、pH6.0親和性がTE単独よりも高く、ヒト遺伝子導入FcRnマウスモデルおよびカニクイザルの両方で生体内半減期の増大があるY変異体を単離できた。本発明者らの研究は、非常に高親和性で極めて高速のクリアランスをもたらし、わずかにより低い親和性で低クリアランス/半減期増大に急激に切り替わる、FcRn結合に対する急勾配の親和性閾値を提案する。
FcRn結合を改変することで、PKパラメータを最適化する現行のアプローチは、一般に受け入れられている、FcRn媒介IgG恒常性モデルを活用し(Ghetie et al.(2000)Annu.Rev.Immunol.18,739−766;Roopenian et al.(2007)Nat.Rev.Immunol.7,715−725)、それは、(流体相飲作用を通じて内在化された)IgG分子が酸性エンドソーム(pH6.0)中でFcRnに結合して、リソソーム中の分解からそれらを保護することを示唆する。次に、エンドソーム内のFcRnによって再利用されたIgGは、循環内に戻され、中性pHで細胞表面に放出されて高い血清IgGレベルを維持する。治療用抗体の血清持続を改善するために用いられる主要ストラテジーの1つは、酸性pHでFcRnに対する親和性が増大するFcの変異体を遺伝子操作することである(Strohl(2009)Curr.Opin.Biotechnol.20,685−691)。このアプローチは、いくつかの注目に値する成功をもたらし、いくつかの単離された変異体は、野性型抗体よりも>3倍高い生体内半減期の改善を示した(Dall’Acqua et al.(2006)J.Biol.Chem.281,23514−23524;Deng et al.(2010)Drug Metab.Dispos.38,600−605;Hinton et al.(2004)J.Biol.Chem.279,6213−6216;Hinton et al.(2006)J.Immunol.176,346−356;Yeung et al.(2009)J.Immunol.182,7663−7671;Zalevsky et al.(2010)Nat.Biotechnol.28,157−159;Yeung et al.(2010)Cancer Res.70,3269−3277)。
試薬および図解
全ての化学薬品は分析等級であった。制限酵素およびDNA修飾酵素は、New England Biolabs,Inc.(Beverly,MA)から購入された。オリゴヌクレオチドは、Integrated DNA Technologies Inc.(Coralville,IA)から購入された。全てのHB20.3(抗CD20)およびモタビズマブ(抗RSVFタンパク質)(Wu at al.(2007)J.Mol.Biol.368,652−665)変異体は、MedImmuneで作成された。組換えヒトFcRnは、以前記載されたように発現されて精製された(Dall’Acqua et al.(2002)J.Immunol.169,5171−5180)。抗体は、EU番号付与慣例に準拠して番号付与された(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th ed.,1991 NIH Pub.No.91−3242)。配列ロゴ(Schneider et al.(1990)Nucleic Acids Research 18,6097−6100)図は、Weblogoを使用して作成された(weblogo.berkeley.edu;Crooks et al.(2004)Genome Research 14,1188−1190)。
E216(Kabat番号付与)から開始してFc C末端までをコードするIgG1 Fc(CH2中のYTEの変異を含む)DNAが、g3融合物としてファージミドベクターにクローン化された。最初の挿入ライブラリーは、位置432、433、434、436、437にNNSコドンを導入し、437の後に無作為化された1個のアミノ酸を挿入することで、His435ループ領域内に構築された。ライブラリー挿入物の作成においては、これらの位置にNNSコドンを含有する逆方向プライマーが用いられた。
ビオチン化FcRnを標的として、ELISAベースのパニングアプローチが使用された。簡単に述べると、2μg/mlビオチン化ヒトFcRnおよびビオチン化マウスFcRnが、(それぞれ)96ウェルMaxisorp neutravidinイムノプレート(Pierce)の8つのウェルに被覆されて、4℃で一晩貯蔵された。次にプレートは、3%のミルクで室温で1時間ブロックされた。ウェルは、ファージが添加される前に、20mM MES緩衝液(pH6)で洗浄された。0.05%ツイーン20および3%ミルクが添加された20mM MES緩衝液、pH6.0中の100mlのファージ(6×1012PFU)が、各ウェルに添加された。プレートは、37℃で2時間培養された。ウェルは、0.05%ツイーン20および0.3M NaClを添加した20mM MES緩衝液、pH6.0で20回洗浄された。結合ファージは、100mlのPBS、pH7.4によって、37℃で30分間溶出された。溶出されたファージを使用して、指数関数的に成長するTG1細胞培養物が再感染された。感染は、37℃で30分間実施された。次に感染細胞は、2YT/カルベニシリン/グルコースプレート上に播種された。翌日、細胞は、プレートから掻き取られて、次のラウンドのためにM13KO7ヘルパーファージに再度に感染された。マウスおよびヒトFcRn上のパニングは、合計4ラウンドにわたり並行して実施された。各ラウンド後に追加的なpH7.4枯渇ステップが用いられたこと以外は同様にして、CXXXXCE(配列番号10)およびZXXHXZ(配列番号14)ライブラリーが、スクリーニングされた(各4ラウンド)。pH7.4溶出後、ファージは、ビオチン化FcRnで被覆されたプレート上でpH7.4でさらに1時間培養され、非結合ファージが採取された。
プレートは、2mg/mlヒトFcRnで4℃で一晩被覆された。次にプレートは、100mMリン酸ナトリウム緩衝液で3回洗浄されて、pH6またはpH7.4のいずれかのリン酸ナトリウム緩衝液中の3%ミルクによって、室温で1時間ブロックされた。ブロック緩衝液を除去して、pH6.0または7.4のいずれかのリン酸ナトリウム緩衝液中の109のファージが、各ウェルに添加されて室温で培養された。1時間後、プレートは、pH6またはpH7.4のナトリウムリン酸緩衝液(+0.2%ツイーン)で3回洗浄された。次に抗M13HRP(1:5000室温で30分間)が添加されて、検出に先だって、TMB基質で3回洗浄された。
DSC実験は、MicrocalVP−DSCスキャニングマイクロ熱量計(Microcal)を使用して実施された。DSCで使用された全ての溶液およびサンプルは、熱量計への装入に先だって、0.22μmフィルターを使用して濾過された。DSC試験で使用された抗体は、分析SECによる測定で>98%単量体であった。DSC分析に先だって、全てのサンプルは、引き続くDSC実験のために、標準緩衝液(PBS)中で徹底的に透析された。サンプル測定値から差し引かれるベースライン測定値(緩衝液対緩衝液)が得られた。透析サンプル(1mg/mL濃度)が、サンプルウェルに添加されて、DSC測定が1℃/分の走査速度で実施された。データ解析およびデコンボリューションは、Microcalによって提供されるOrigin(商標)DSCソフトウェアを使用して実施された。デコンボリューション分析は、非二状態モデルを使用して実施され、100回の反復サイクルを使用して、最良適合が得られた。
可溶性ヒトFcRnと固定化抗体変異体との相互作用は、ProteOn(商標)XPR36(Bio−Rad,Hercules,CA)を用いて、表面プラズモン共鳴によってモニターされた(Bravman et al.(2006)Analytical Biochemistry 358,281−288)。抗体は、最初に、ProteOn(商標)アミン共役キットを使用して、製造会社の使用説明書に従って、GLCセンサーチップと共役された。過剰な反応性エステルは、1Mエタノールアミンの6分間の注入によってブロックされた。抗体は、平衡測定値では>5000RU、動態結合実験では<200RUの表面密度で固定化された。ヒトFcRnは、定常状態測定では25μL/分、反応速度測定では75μL/分の流速で、0.45nM〜3μMの範囲の濃度で使用された。1つのチャネルは、常に未変更のままにして、ブランク参照表面が提供された。希釈および結合実験は、0.05%のツイーン20を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)、pH6.0またはpH7.4において25℃で実施された。定常状態結合データは、10分間にわたり収集された。抗体表面は、5mMのHClの15秒間の注入によって再生された。ヒトFcRnはまた、抗体被覆チャネルから差し引くためのブランクの役割を果たす標準チャネル上に流された。結合親和性は、ProteOn(商標)Managerソフトウェア(BioRad)を使用して判定された。分離定数(Kds)は、1:1ラングミュアまたはa1:1ラングミュア質量移動モデルを用いて、対応する結合等温線を定常状態データに適合させることで、または動態を結合および分離に適合させることで判定される。
この試験で使用されたHFcRn遺伝子組換えマウスは、mFcRn欠損B6.129X1−Fcgrttm1Dcr/DcrJとhFcRn cDNA遺伝子組換え系統B6.Cg−Fcgrttm1DcrTg(CAG−FCGRT)276Dcr/DcrJとのF1交雑種であった(Roopenian et al.(2003)J.Immunol.170,3528−3533;Chaudhury et al.(2003)The Journal of Experimental Medicine 197,315−322)。これらの動物中のhFcRnの発現は、逆転写(RT)−PCR、ウエスタンブロット、および生体内機能アッセイによって検証されている(Chaudhury et al.(2003)The Journal of Experimental Medicine 197,315−322)。
16匹のメスカニクイザルが無作為化されて、3つの試験群の1つに割り当てられた。各動物に、10mg/kgで、モタビズマブ、モタビズマブ−YTE、モタビズマブ−N3またはモタビズマブY31−YTEが、1回の静脈内(i.v.)用量で投与された。0日目の投与前、投与の1、4、および12時間後、および投与の2、3、4、8、15、22、29、43、57、71、および85日後に、血液サンプルが採取された。モタビズマブ抗体血清濃度は、以前記載された抗モタビズマブELISAを使用して判定され(Dall’Acqua et al.(2006)J.Biol.Chem.281,23514−23524)、試験された各変異体について、別々の標準曲線が作成された。SAS8.0(SASInstitute、Cary、NC)を使用して、各i.v.輸液について、ノンコンパートメント法モデルが、各動物の血清濃度データのために適合された。次に、いくつかの薬物動態学パラメータの記述統計が、計算された。
YTE変異株ライブラリーからの結合改善Fc変異体の同定
以前の結果は、YTEなどの、pH6.0におけるFcRn結合を改善するIgGのFc領域に作成されたアミノ酸変異が、カニクイザルをはじめとする実験動物中で、抗体血清半減期を大幅に増大させることを実証した(Dall’Acqua et al.(2006)J.Biol.Chem.281,23514−23524;Zalevsky et al.(2010)Nat.Biotechnol.28,157−159)。しかし、YTEと、酸性および中性pHの両方でFcRn結合を促進する追加的なH435ループ(H433K/N434F)変異との組み合わせは、血清半減期が極度に低下したAbdeg分子をもたらした(Vaccaro et al.(2005)Nat.Biotechnol.23,1283−1288;Montoyo et al.(2009)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.106,2788−2793)。YTE変異が、野性型IgGと同様にpH7.4で低いFcRn結合維持する(Dall’Acqua et al.(2002)J.Immunol.169,5171−5180)のに対し、Abdegは、酸性および中性pHの両方でFcRn結合増大を有する。新規高親和性FcRn結合変異体を同定するために、本発明者らは、IgGのFc領域にヒスチジン435を含有する重要なFcRn結合部位の1つのアミノ酸を標的化し、435ヒスチジンを無変化のままにして、CH3のアミノ酸432〜437の間に無作為化配列を含有する、変異体ライブラリーを構築した。さらに、追加のランダムアミノ酸コドンが、位置437の後(437*)に挿入されて、YTE変異があるFc断片中の追加的なFcRn結合接触が、有益であると立証されるかどうかが判定された。次に多様体Fcライブラリーは、M13ファージ表面に提示されて、pH6.0緩衝液中でELISAウェル内に被覆された組換えヒトFcRnタンパク質に対するFcRn結合変異体が選択された。パニング結果の配列解析は、432および437の位置にシステインを含有するユニークな変異体群を明らかにした。次に1つの変異体N3E−YTE(表1)およびその誘導体が、HB20.3抗CD20IgGバックグラウンドに変換された。SPR結合解析は、例えば、N3E−YTEなどの二重システイン変異体のあるIgGが、pH6.0においてYTE変異体よりも50倍以上FcRn結合を改善したことを示した(表1)。しかし、FcRnに対する変異体のpH7.4における結合もまた顕著に増大して、pH結合依存性が劣った。
FcX線構造中のL432およびT437中のCα距離および側鎖方向は、システインへの変異に際して形成するジスルフィド結合と適合性のようである。YTE−Fcの結晶構造を使用して(Oganesyan et al.(2009)Mol.Immunol.46,1750−1755)、本発明者らは、L432およびT437間のCα距離が6.7Aであると判定した。この距離は、複数の結晶構造の分析に基づいて報告されているシスチンについて観察されたCα距離範囲(約4.6〜7A)内にある(Petersen et al.(1999)Protein Engineering 12,535−548)。タンパク質内のジスルフィド結合形成の安定化効果は良く知られているため、本発明者らは、示差走査熱量測定(DSC)を実施して、L432C/T437Cを含有する変異体中で、CH3領域が安定化されているかどうかを調べた(図3)。HB20.3のDSCプロファイルは、83.3℃のCH3Tmからなり、FabおよびCH2ドメインのいずれも、73℃で1つのピークとしてアンフォールディングする。YTE HB20.3は、野性型とほぼ同一のFabおよびCH3アンフォールディングを有するが、CH2Tmは65.1℃でわずかにより低い。CwtC−YTE(YTE変異があるL432C/T437C)は、87.1℃のCH3Tmを有し、野性型CH3よりもほぼ4℃高い。興味深いことに、CH3が大幅に安定化された一方で、CH2TmではYTE−HB20.3と比較して約3℃低下した。N3−YTEおよびSerN3−YTE(432および437にシステインまたはセリンのいずれかを有することにより異なるコンストラクト)の比較は、L432C/T437Cによって引き起こされる著明な安定化効果をさらに例証する。SerN3−YTEの最低Tmは58.7℃で、CH3Tmが80℃を十分下回るのに対し、N3−YTEのDSCプロファイルはCwtC−YTEのものとほぼ一致して、CH3Tmは87.1℃に増大する。
本発明者らは、pH6.0で高い親和性結合を維持しながらpH7.4結合が低下した変異体を得る目的で、His435ループに新規ライブラリーを設計した。本発明者らはまた、本発明者らのファージ選択条件を修正して、パニング中で、pH依存性高親和性FcRnバインダーのより厳密な選択ができるようにした。本発明者らは、H435(CXXXXCE(配列番号10)ライブラリー)を含むCys432およびCys437間の介在配列のランダム化によって、N3E−YTEに基づいてライブラリーを作成した。中性pHにおける結合を防止するために、pH6.0溶出ステップ後に、pH7.4枯渇ステップが導入された。次に、非結合ファージを使用して、増幅および特性決定のために細菌で感染された。ファージELISAもまた開発して、pH依存性パニングに続いてクローンの結合を特性決定した。このアッセイでは、クローンファージを使用して、pH6.0および7.4の条件のいずれかの下で被覆FcRnウェルに結合させた。pH6.0における結合、ならびにpH6.0および7.4における結合比が、親N3E−YTEおよびYTE保有ファージと比較された。4ラウンドのパニング後に選択されたファージクローンは、ELISA中でpH結合依存性についてスクリーニングされた。ほぼ全てが、アッセイ中でpH6.0におけるYTE対照と同様のまたはさらに良い、FcRnに対する予期された高い結合を示した一方で、いくつかのクローンは、pH7.4における顕著に低下した結合、またはより高いpH6.0対7.4結合比を示し、N3E−YTEと比較して改善されたpH結合依存性が示唆された。4ラウンドのパニング後に単離された56個のクローンの配列解析は、His435が非常に豊富であることを示した(図4A)。大部分のラウンド5クローンは、H435を含有し、FcRn結合中のこの位置におけるヒスチジンの重要な役割が確認された。配列解析は、これらのクローンが、433、434または436に正荷電残基もまた含有することを示す。ファージELISAを通じて改善されたpH6/7.4結合比があるラウンド4クローンの一部は、435に隣接する正荷電残基がなおさらに豊富であった(図4B)。
ファージスクリーンにおいてpH結合依存性を示した、CXXXXCE(配列番号10)およびZXXHXZ(配列番号14)ライブラリーからの変異体のパネルが選択されて、さらなる特性決定のために、IgG1(HB20.3、抗−CD20)として発現された。表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して、ヒトFcRnに対する精製mAbの結合が、pH6.0およびpH7.4の両方で測定された。表1は、選択されたmAbの配列および結合結果を要約する。CXXXXCE(配列番号10)またはZXXHXZ(配列番号14)ライブラリーのいずれかに由来する全ての試験された変異体のpH7.4結合は、予期されたN3E−YTEと比較して低下したFcRnに対する結合と、YTE IgGに類似した多数の結合レベル(約5μM)を示した。ファージELISA中でpH依存性を示したCXXXXCE(配列番号10)変異体は、IgGとしてpH依存性結合を維持したが、これらの変異体は、pH6においてYTEと比較して親和性の改善を示さなかった。多数のZXXHXZ(配列番号14)変異体は、YTEとの対比で有意なpH6.0親和性改善を実際に示した一方で、pH依存性結合もまた維持した。例えば、Y3−YTE、Y12−YTE、およびY31−YTEなどの複数の変異体は、pH6.0でYTEよりも3〜9倍高いFcRnに対する結合親和性を示した一方で、pH7.4における結合は、基準点と同様のままであるか、またはより弱かった。これらの結果は、クローンを選択および同定するのに使用されたライブラリーおよびパニングストラテジーの有効性を確認する。
抗CD20 IgG1バックグラウンド中で望ましいFcRn結合特性を有することが分かった少数のクローンが追加的なIgG1バックグラウンド、モタビズマブに移行されて(Wu at al.(2007)J.Mol.Biol.368,652−665)、異なる可変領域に関連してクローンFcRn結合特性が確認された。以前の研究が示したように、可変領域は、wt Fcバックグラウンド中のFcRn結合変動性に寄与することができ(Suzuki et al.(2010)J.Immunol.184,1968−1976;Wang et al.(2011)Drug Metab.Dispos.39,1469−1477;Datta−Mannan et al.(2012)Drug Metab.Dispos.40,1545−1555)、本発明者らは、本発明者らの変異体のFcRn結合特性が移転可能であることの確認を望んだ。ZXXHXZ(配列番号14)ライブラリークローンY12−YTE、Y31−YTE、およびY3−YTEが、モタビズマブ可変領域のあるIgGとして作成された。これらのクローンならびにYTEおよびN3E−YTEのpH6.0結合は、抗CD20バックグラウンドのものと一致する(表2)。興味深いことに、結合増大(Y31−YTE)または結合低下(YTE)のいずれかを伴って、クローンが異なる抗体可変領域に移行すると、pH7.4結合は変動する。さらに、Y12−YTEおよびY31−YTEクローンもまた、例えば、Y12およびY31などの野性型MotaFcバックグラウンド(YTEを欠く)中で作成された。これらのコンストラクトは、FcRn結合に対するH435ループ変異単独の貢献度を示すために作成された。Y12およびY31は、pH6.0におけるFcRn結合の増大およびpH依存性(pH7.4における低い結合)を維持しなかった。これらのデータは、Y12およびY31などのYTEおよびH435変異が、pH依存性結合に対して相加的効果を有することを示唆する。pH6.0で89nMのKd、pH7.4で1630nMのKdがあるmN3は、モタビズマブバックグラウンド中で、抗CD20バックグラウンド中と同様の結合を有した。
次に、本発明者らは、ヒトFcRn遺伝子組換えマウスを使用して、様々なpH感受性のFcRn結合変異体の血清クリアランスを調べた(Roopenian et al.(2003)J.Immunol.170,3528−3533;Chaudhury et al.(2003)The Journal of Experimental Medicine 197,315−322)。PK試験では、hFcRn Tgマウスに、0時間目に2.5mg/kgボーラスIV用量が投与され、抗体注射の30分後〜21日後の異なる時点で採血された。マウス血清中のヒト抗体濃度は、ELISAによって定量化された。
新規Fc変異体は、hFcRnマウスにおいて低いクリアランスを示し、次にY31−YTEは、カニクイザルにおいてYTEおよび野生型モタビズマブと比較された。それぞれ4匹の動物群に、モタビズマブまたはモタビズマブ−Fc変異体の単一ボーラス注射が投与され;続く85日間にわたり、血清サンプルが採取された。以前の研究に合致して(Dall’Acqua et al.(2006)J.Biol.Chem.281,23514−23524)、YTE−モタビズマブは、野生型モタビズマブとの対比で、改善された薬物動態特性を有した。Y31−YTEはまた、モタビズマブとの対比で、改善された薬物動態特性も有した(表3)。Y31−YTE群3匹の動物は、500〜1000時間の間に、Y31−YTE血清濃度に突然の低下を有し、おそらく抗薬剤抗体がY31−YTEモタビズマブを排除したことが示唆された。野性型およびYTE群では、この期間内には同様の低下は見られなかった。
N3変異が、免疫原性T細胞エピトープを導入するかどうかを評価するために、N3−モタビズマブとモタビズマブが、生体外T細胞増殖実験で比較された。200人を超えるドナーからのPBMCは、これらの実験で使用された幅広いHLAハプロタイプを表す。PBMCは、モタビズマブ、N3−モタビズマブ、緩衝液単独、または免疫原性KLHタンパク質のいずれかと共に培養された。T細胞増殖が測定されて、結果は刺激指標(SI)として定量化され、ドナーPBMCのT細胞増殖が、緩衝液のみの対照のものと比較された(SI=1)。KLHタンパク質がSIの有意な増大を有した一方で、モタビズマブおよびN3−モタビズマブはいずれも有しなかった(図7A、7B)。これらのデータは、このようにして測定された際に、N3変異が低い免疫原性を有することを示唆する。
N3およびYTEとFcγ受容体との結合データは、N3が親Fcγ受容体結合を維持する一方で、YTEはFcγR結合の低下を有することを示唆した(表2)。本発明者らは、これらの変異体の異なるFcγR結合親和性が、生体外で異なるエフェクター機能を引き起こし得るかどうかを評価し、本発明者らは、抗シュードモナス属(Pseudomonas)抗psl抗体Cam004のYTEおよびN3変異体の両方を作成した(DiGiandomenico(2012)J.Exp.Med.209(7):1273−87)。これらのコンストラクトは、患者由来の多形核細胞をエフェクターとして、ルシフェラーゼ発現シュードモナス属(Pseudomonas)株(PAO1:lux)を標的抗体として使用して、オプソニン作用死滅アッセイ中で試験された。結果は、N3が、親抗体Cam004と同様のOPKを示した一方で、YTEがOPKの低下を有したことを示す(図8)。
液体製剤中のN3モタビズマブ(50mg/mlのpH7.2のPBS緩衝液)に、加速安定性試験が実施された。抗体製剤は4℃、25℃、または40℃で、1ヶ月間インキュベートされた。毎週、アリコートが採取され、HPSECによって分析されて、単量体含有量ならびにあらゆる断片化または凝集が判定された。図9のデータは、時間と対比されたモノマー損失を描写し、N3変異体の1ヶ月あたりの損失が40℃では1.2%であり、25℃ではわずか0.3%と、かなり安定していることを示す。これらのデータは、N3変異がFc領域の安定性に影響を及ぼさないことを示す。
IgGのFc領域は、治療用抗体の効力および有効性を改変し得る変異の格好の材料を提供する。無数の異なる研究が、生体内半減期またはエフェクター機能が改変された、Fc変異体を同定している(Strohl(2009)Curr.Opin.Biotechnol.20,685−691;Presta(2008)Current Opinion in Immunology 20,460−470;Lazar et al.(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103,4005−4010)。広い薬物動態学的パラメータがある抗体の可能な利点としては、有効性を維持しながら、または改善さえしながら、投与頻度の低下をもたらす、特定の治療用ウインドウに適合させるためのより良い調節が挙げられる(Zalevsky et al.(2010)Nat.Biotechnol.28,157−159)。スペクトルの対極は、半減期の低下を有するFc変異体である。これらの抗体は、イメージングの明確さのために、および毒性を低下させるために、迅速なクリアランス速度が望ましい、陽電子放出断層撮影(PET)イメージングなどのイメージング目的で有用であってもよい(Kenanova et al.(2010)Engineering of the Fc Region for Improved PK(FcRn Interaction).pp 411−430;Olafsen et al.(2006)Nature Protocols 1,2048−2060)。Abdegは、改変されたFcRn結合があるFc変異体の第3のクラスである(Vaccaro et al.(2005)Nat.Biotechnol.23,1283−1288)。内在性IgGレベルを低下させるAbdegの能力は、場合により、破壊的自己抗体によって特徴付けられる特定の自己免疫疾患を改善するために使用され得る(Killock(2011)Nat Rev Rheumatol 7,496−496;Patel et al.(2011)J.Immunol.187,1015−1022;Challa et al.(2013)mAbs 5,655−659 Epub)。Fc−FcRn相互作用の操作に由来する、不同性生体内薬物動態予後を区別するパラメータをより良く理解するために、本発明者らは、Fcファージディスプレイを使用して、高親和性バインダーを選択した。
pH依存性抗原結合による抗体媒介性のクリアランスに依存する治療ストラテジーのための抗体形式
抗体は、それらの抗原に対するpH依存性結合のために操作されている。操作抗体は、循環(pH7.4)中の抗原に結合してクリアランスを媒介するが、選別エンドソーム(pH6)中にそれを放出し、その結果、FcRnを通じて抗体をリサイクルできるようにする一方で、後に残された抗原はエンドソーム内で分解される。
Claims (81)
- 野生型Fc領域に関連してKabatのEU番号付与指標に従って番号付与されている、位置432〜437の2つ以上におけるアミノ酸置換を含んでなるFc領域を含んでなる、修飾IgGであって、
(i)位置432および437の少なくとも1つが、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の少なくとも1つが、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換され、
前記修飾IgGが、前記野生型Fc領域を有するIgGの半減期と比較して改変された半減期を有する、前記修飾IgG。 - ヒトまたはヒト化IgGである、請求項1に記載の修飾IgG。
- (i)位置432および437の両方が、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の両方が、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンからなる群から独立して選択されるアミノ酸で置換される、
請求項1または2に記載の修飾IgG。 - 位置437の後にアミノ酸挿入をさらに含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 前記アミノ酸挿入が、グルタミン酸である、請求項4に記載の修飾IgG。
- pH6.0における前記修飾IgGのFcRnに対する結合親和性が、pH6における前記野生型Fc領域を有する前記IgGのFcRnに対する結合親和性よりも高い、請求項1〜5のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- pH7.4における前記修飾IgGのFcRnに対する前記結合親和性が、pH7.4における前記野生型Fc領域を有する前記IgGのFcRnに対する前記結合親和性よりも高い、請求項1〜6のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- pH6.0における前記修飾IgGのFcRnに対するKDが500nM未満であり、およびpH7.4における前記KDが少なくとも1000nMである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- pH6.0における前記KDが500nM未満であり、およびpH7.4における前記KDが1000nM未満である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- pH6.0における前記KDが500nMを超え、pH7.4における前記KDが少なくとも1000nMである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 前記修飾IgGが、前記野生型Fc領域を有する前記IgGと比較して、FcRnに対する結合親和性のpH依存性の増大を示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 前記修飾IgGが、前記野生型Fc領域を有する前記IgGと比較して、FcRnに対する結合親和性のpH依存性の低下を示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 前記修飾IgGが、(i)少なくとも1つのFcガンマ受容体への結合、(ii)C1qへの結合または(iii)エフェクター機能からなる群から選択される少なくとも1つの属性の野生型レベルを維持する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 前記Fcガンマ受容体が、FcγRI受容体、FcγRII受容体およびFcγRIII受容体からなる群から選択される、請求項13に記載の修飾IgG。
- 前記エフェクター機能が、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、補体依存性細胞毒性(CDC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)からなる群から選択される、請求項13に記載の修飾IgG。
- 前記修飾IgGが、位置432、433、434、435、436または437の3つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 前記修飾IgGが、位置432、433、434、435、436または437の4つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 位置432および437が、それぞれシステインで置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、プロリン、スレオニン、リジン、セリン、アラニン、メチオニン、もしくはアスパラギンで置換され;位置434が、アスパラギンであるか、またはアルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニン、もしくはスレオニンで置換され;位置435が、ヒスチジンであるか、またはヒスチジンで置換され;および位置436が、チロシンもしくはフェニルアラニンであるか、またはロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリン、ヒスチジン、セリンまたはスレオニンで置換される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 位置433が、ヒスチジンである、請求項18に記載の修飾IgG。
- 位置433が、アルギニン、アスパラギン、プロリン、スレオニンまたはリジンで置換される、請求項18に記載の修飾IgG。
- 位置434が、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニンまたはチロシンで置換される、請求項18〜20のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 位置434が、アルギニンで置換される、請求項21に記載の修飾IgG。
- 位置436が、ロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリンまたはヒスチジンで置換される、請求項18〜21のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、アスパラギン、プロリン、スレオニン、もしくはリジンで置換され;位置434が、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニンまたはチロシンで置換され;および位置436が、ロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリンまたはヒスチジンで置換される、請求項18に記載の修飾IgG。
- 位置432〜437にアミノ酸配列CXRHXC(配列番号11)を含んでなり、位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、アスパラギン、プロリン、もしくはセリンで置換され、および位置436が、アルギニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニンまたはセリンで置換される、請求項18に記載の修飾IgG。
- 位置432〜437にアミノ酸配列CRRHXC(配列番号12)を含んでなり、位置436が、ロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリン、ヒスチジン、セリンまたはスレオニンで置換される、請求項18に記載の修飾IgG。
- 位置436が、ロイシン、イソロイシン、セリンまたはスレオニンで置換される、請求項25に記載の修飾IgG。
- 位置432〜437にアミノ酸配列CXRHRC(配列番号13)を含んでなり、位置433が、アルギニン、プロリン、スレオニン、リジン、セリン、アラニン、メチオニンまたはアスパラギンである、請求項18に記載の修飾IgG。
- 位置432〜437にアミノ酸配列ZXXHXZを含んでなり、位置432が、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジンまたはアスパラギン酸で置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、アラニン、リジン、スレオニン、ロイシン、プロリン、セリンもしくはグルタミンで置換され;位置434が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリンまたはトリプトファンで置換され;位置436が、チロシンであるか、またはアルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リジン、ロイシン、メチオニン、スレオニンもしくはバリンで置換され;および位置437が、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸で置換される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 位置432が、グルタミン酸またはヒスチジンで置換され;位置433が、アルギニン、アラニン、リジン、スレオニンまたはロイシンで置換され;位置434が、フェニルアラニンまたはチロシンで置換され;位置436が、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギンまたはリジンで置換され;および位置437が、グルタミンまたはグルタミン酸で置換される、請求項27に記載の修飾IgG。
- Kabatの前記EU番号付与指標に従って、位置251〜256、285〜290、308〜314、385〜389および428〜431の任意の1つまたは複数における変異をさらに含んでなる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 位置252におけるチロシンによる置換、スレオニン254による置換および位置256におけるグルタミン酸による置換をさらに含んでなる、請求項31に記載の修飾IgG。
- 表1に示される、N3、YC37−YTE、YC56−YTE、YC59−YTE、Y3−YTE、Y31−YTE、Y12−YTE、Y83−YTE、Y37−YTEおよびY9−YTEからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 表1に示される、N3−YTE、N3E−YTE、SerN3−YTE、Y54−YTE、Y74−YTE、Y8−YTEからなる群から選択される、位置432〜437にアミノ酸配列を含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- アミノ酸位置435にヒスチジンを有する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- 位置432〜437にアミノ酸配列E(R/A)(W/S/F)HRQ(配列番号15)を含んでなる、請求項1〜35のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- ウイルス抗原、細菌抗原、原生生物抗原、プリオンおよび哺乳類自己抗原からなる群から選択される抗原と結合する、請求項1〜36のいずれか一項に記載の修飾IgG。
- IgG分子のFc領域の少なくともFcRn結合部分を含んでなるポリペプチドであって、前記FcRn結合部分が、野生型FcRn結合部分に関連してKabatのEU番号付与指標に従って番号付与されている、位置432〜437の2つ以上におけるアミノ酸置換を含んでなり、
(i)位置432および437の少なくとも1つが、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の少なくとも1つが、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換される、
前記ポリペプチド。 - (i)位置432および437の両方が、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の両方が、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から独立して選択されるアミノ酸で置換される、
請求項38に記載のポリペプチド。 - 位置432および437が、それぞれシステインで置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、プロリン、スレオニン、リジン、セリン、アラニン、メチオニンもしくはアスパラギンで置換され;位置434が、アスパラギンであるか、またはアルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニンもしくはスレオニンで置換され;位置435が、ヒスチジンであるか、またはヒスチジンで置換され;および位置436が、チロシンもしくはフェニルアラニンであるか、またはロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリン、ヒスチジン、セリンもしくはスレオニンで置換される、請求項39に記載のポリペプチド。
- 位置432が、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジンまたはアスパラギン酸で置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、アラニン、リジン、スレオニン、ロイシン、プロリン、セリンもしくはグルタミンで置換され;位置434が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリンまたはトリプトファンで置換され;位置436が、チロシンであるか、またはアルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リジン、ロイシン、メチオニン、スレオニンもしくはバリンで置換され;および位置437が、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸で置換される、位置432〜437にアミノ酸配列ZXXHXZを含んでなる、請求項39に記載のポリペプチド。
- 位置432〜437にアミノ酸配列E(R/A)(W/S/F)HRQ(配列番号15)を含んでなる、請求項41に記載のポリペプチド。
- 位置437の後にアミノ酸挿入をさらに含んでなり、前記アミノ酸挿入がグルタミン酸である、請求項41または42に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域の前記FcRn結合部分が、Kabatの前記EU番号付与指標に従って、IgG分子のアミノ酸残基およそ231〜446を含んでなる、請求項38〜43のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域の前記FcRn結合部分が、Kabatの前記EU番号付与指標に従って、IgG分子のアミノ酸残基およそ216〜446を含んでなる、請求項38〜43のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- IgG分子のFc領域の少なくともFcRn結合部分に共有結合する非IgGポリペプチドを含んでなる融合タンパク質であって、前記FcRn結合部分が、野生型Fc領域に関連してKabatのEU番号付与指標に従って番号付与されている、位置432〜437の2つ以上におけるアミノ酸置換を含んでなり、
(i)位置432および437の少なくとも1つが、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の少なくとも1つが、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換され、
前記融合タンパク質が、前記非IgGポリペプチドよりも長いまたは短い生体内半減期を有する、
前記融合タンパク質。 - (i)位置432および437の両方が、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の両方が、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から独立して選択されるアミノ酸で置換される、
請求項46に記載の融合タンパク質。 - 位置432および437が、それぞれシステインで置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、プロリン、スレオニン、リジン、セリン、アラニン、メチオニンもしくはアスパラギンで置換され;位置434が、アスパラギンであるか、またはアルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニンもしくはスレオニンで置換され;位置435が、ヒスチジンであるか、またはヒスチジンで置換され;および位置436が、チロシンもしくはフェニルアラニンであるか、またはロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリン、ヒスチジン、セリンもしくはスレオニンで置換される、請求項47に記載の融合タンパク質。
- 位置432が、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジンまたはアスパラギン酸で置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、アラニン、リジン、スレオニン、ロイシン、プロリン、セリンもしくはグルタミンで置換され;位置434が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリンまたはトリプトファンで置換され;位置436が、チロシンであるか、またはアルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リジン、ロイシン、メチオニン、スレオニンもしくはバリンで置換され;および位置437が、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸で置換される、位置432〜437にアミノ酸配列ZXXHXZを含んでなる、請求項47に記載の融合タンパク質。
- 位置432〜437にアミノ酸配列E(R/A)(W/S/F)HRQ(配列番号15)を含んでなる、請求項49に記載の融合タンパク質。
- 位置437の後にアミノ酸挿入をさらに含んでなり、前記アミノ酸挿入がグルタミン酸である、請求項49または50に記載の融合タンパク質。
- 前記Fc領域の前記FcRn結合部分が、Kabatの前記EU番号付与指標に従って、IgG分子のアミノ酸残基およそ231〜446を含んでなる、請求項46〜51のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記Fc領域の前記FcRn結合部分が、Kabatの前記EU番号付与指標に従って、IgG分子のアミノ酸残基およそ216〜446を含んでなる、請求項46〜51のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記非IgGポリペプチドが、免疫修飾物質、受容体、ホルモンまたは薬物である、請求項46〜53のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- IgG分子のFc領域の少なくともFcRn結合部分にコンジュゲートされた非タンパク質作用物質を含んでなる分子であって、前記FcRn結合部分が、野生型Fc領域に関連してKabatのEU番号付与指標に従って番号付与されている、位置432〜437の2つ以上におけるアミノ酸置換を含んでなり、
(i)位置432および437の少なくとも1つが、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の少なくとも1つが、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換され、
前記分子が、前記非タンパク質作用物質よりも長いまたは短い生体内半減期を有する、
前記分子。 - (i)位置432および437の両方が、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の両方が、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から独立して選択されるアミノ酸で置換される、
請求項55に記載の分子。 - 位置432および437が、それぞれシステインで置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、プロリン、スレオニン、リジン、セリン、アラニン、メチオニンもしくはアスパラギンで置換され;位置434が、アスパラギンであるか、またはアルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニンもしくはスレオニンで置換され;位置435が、ヒスチジンであるか、またはヒスチジンで置換され;および位置436が、チロシンもしくはフェニルアラニンであるか、またはロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリン、ヒスチジン、セリンもしくはスレオニンで置換される、請求項56に記載の分子。
- 位置432が、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジンまたはアスパラギン酸で置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、アラニン、リジン、スレオニン、ロイシン、プロリン、セリンもしくはグルタミンで置換され;位置434が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリンまたはトリプトファンで置換され;位置436が、チロシンであるか、またはアルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リジン、ロイシン、メチオニン、スレオニンもしくはバリンで置換され;および位置437が、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸で置換される、位置432〜437にアミノ酸配列ZXXHZZを含んでなる、請求項56に記載の分子。
- 位置432〜437にアミノ酸配列E(R/A)(W/S/F)HRQ(配列番号15)を含んでなる、請求項58に記載の分子。
- 位置437の後にアミノ酸挿入をさらに含んでなり、前記アミノ酸挿入がグルタミン酸である、請求項58または59に記載の分子。
- 前記Fc領域の前記FcRn結合部分が、Kabatの前記EU番号付与指標に従って、IgG分子のアミノ酸残基およそ231〜446を含んでなる、請求項55〜60のいずれか一項に記載の分子。
- 前記Fc領域の前記FcRn結合部分が、Kabatの前記EU番号付与指標に従って、IgG分子のアミノ酸残基およそ216〜446を含んでなる、請求項55〜60のいずれか一項に記載の分子。
- 請求項2〜62のいずれか一項に記載の修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子、および薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の修飾IgG、ポリペプチドまたは融合タンパク質またはそのFcRn結合断片をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸。
- 請求項64に記載の核酸を含んでなるベクター。
- クローニングベクターまたは発現ベクターを含んでなる、請求項65に記載のベクター。
- 請求項64に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
- 請求項2〜62のいずれか一項に記載の修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子を含んでなるキット。
- 疾患、障害または感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項2〜62のいずれか一項に記載の修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子の治療有効量を投与するステップを含んでなる、前記方法。
- 同等の未修飾IgG、融合タンパク質または分子よりも低用量、低頻度または少ない副作用で、前記修飾ヒトもしくはヒト化IgG、融合タンパク質または分子を投与するステップを含んでなる、請求項69に記載の方法。
- 請求項2〜62のいずれか一項に記載の修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子の予防的有効量を対象に投与するステップを含んでなる、疾患または障害を予防する方法。
- 免疫応答を惹起するのに有効な量の請求項2〜62のいずれか一項に記載の修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子を対象に投与するステップを含んでなる、対象にワクチン接種する方法。
- (a)請求項2〜62のいずれか一項に記載の修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子の有効量を対象に投与するステップであって、前記修飾ヒトまたはヒト化IgGが、疾患、障害または感染症に関連する抗原に特異的に結合する、ステップと;
(b)前記修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子を前記対象中の前記抗原が見られる部位に集中させるステップと;
(c)前記修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子を検出するステップと
を含んでなる、対象において疾患、障害または感染症を診断、モニタリングまたは予後診断する生体内方法であって、それによってバックグラウンドまたは標準レベルを超える、前記修飾ヒトもしくはヒト化IgG、ポリペプチド、融合タンパク質または分子の検出が、前記対象が前記疾患、障害または感染症を有することを示す、前記生体内方法。 - KabatのEU番号付与指標に従って番号付与されている、位置432〜437の2つ以上にアミノ酸置換を導入するステップを含んでなる、IgGの半減期を改変する方法であって、
(i)位置432および437の少なくとも1つが、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の少なくとも1つが、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換される、
前記方法。 - (i)位置432および437の両方が、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の両方が、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から独立して選択されるアミノ酸で置換される、
請求項74に記載の方法。 - 位置432および437が、それぞれシステインで置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、プロリン、スレオニン、リジン、セリン、アラニン、メチオニンもしくはアスパラギンで置換され;位置434が、アスパラギンであるか、またはアルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニンもしくはスレオニンで置換され;位置435が、ヒスチジンであるか、またはヒスチジンで置換され;および位置436が、チロシンもしくはフェニルアラニンであるか、またはロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリン、ヒスチジン、セリンもしくはスレオニンで置換される、請求項75に記載の方法。
- 位置432が、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジンまたはアスパラギン酸で置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、アラニン、リジン、スレオニン、ロイシン、プロリン、セリンもしくはグルタミンで置換され;位置434が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリンまたはトリプトファンで置換され;位置435が、ヒスチジンであり;位置436が、チロシンであるか、またはアルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リジン、ロイシン、メチオニン、スレオニンもしくはバリンで置換され;および位置437が、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸で置換される、請求項75に記載の方法。
- 非IgGポリペプチドまたは非タンパク質作用物質をIgG分子のFc領域の少なくともFcRn結合部分にコンジュゲートさせるステップを含んでなる、非IgGポリペプチドまたは非タンパク質作用物質の半減期を改変する方法であって、前記FcRn結合部分が、野生型Fc領域に関連してKabatのEU番号付与指標に従って番号付与されている、位置432〜437の2つ以上におけるアミノ酸置換を含んでなり、
(i)位置432および437の少なくとも1つが、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の少なくとも1つが、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換され、
前記分子が、前記非タンパク質作用物質よりも長いまたは短い生体内半減期を有する、
前記方法。 - (i)位置432および437の両方が、システインで置換され;または
(ii)位置432および437の両方が、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンからなる群から独立して選択されるアミノ酸で置換される、
請求項78に記載の方法。 - 位置432および437が、それぞれシステインで置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、プロリン、スレオニン、リジン、セリン、アラニン、メチオニンもしくはアスパラギンで置換され;位置434が、アスパラギンであるか、またはアルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニンもしくはスレオニンで置換され;位置435が、ヒスチジンであるか、またはヒスチジンで置換され;および位置436が、チロシンもしくはフェニルアラニンであるか、またはロイシン、アルギニン、イソロイシン、リジン、メチオニン、バリン、ヒスチジン、セリンもしくはスレオニンで置換される、請求項79に記載の方法。
- 位置432が、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジンまたはアスパラギン酸で置換され;位置433が、ヒスチジンであるか、またはアルギニン、アラニン、リジン、スレオニン、ロイシン、プロリン、セリンもしくはグルタミンで置換され;位置434が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリンまたはトリプトファンで置換され;位置435が、ヒスチジンであり;位置436が、チロシンであるか、またはアルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リジン、ロイシン、メチオニン、スレオニンもしくはバリンで置換され;および位置437が、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸で置換される、請求項79に記載の方法。
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