JP2017514471A5 - - Google Patents
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Description
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、この詳細な説明から本発明の趣旨および範囲内での多種多様な変更及び修正が当業者に明らかとなることから、詳細な説明及び具体的実施例はあくまでも例示のために記載されることを理解されるべきである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ある抗原を標的とする発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む単離されたトランスジェニック細胞であって、前記CARは、前記抗原に対するK d が約5nM〜約500nMである、前記単離されたトランスジェニック細胞。
(項目2)
細胞がヒト細胞である、項目1に記載の単離細胞。
(項目3)
抗原がCD19、CD20、ROR1、CD22癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、CA−125、5T4、MUC−1、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異p53、変異ras、HER2/Neu、葉酸結合タンパク質、HIV−1の外被糖タンパク質gp120、HIV−1の外被糖タンパク質gp41、GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c−Met、メソテリン、GD3、HERV−K、IL−11Rα、カッパ鎖、ラムダ鎖、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、VEGFR2、HER2−HER3の組み合わせまたはHER1−HER2の組み合わせである、項目1に記載の単離細胞。
(項目4)
抗原がGP240、5T4、HER1、CD−33、CD−38、VEGFR−1、VEGFR−2、CEA、FGFR3、IGFBP2、IGF−1R、BAFF−R、TACI、APRIL、Fn14、ERBB2またはERBB3である、項目3に記載の単離細胞。
(項目5)
抗原が増殖因子受容体である、項目1に記載の単離細胞。
(項目6)
抗原がEGFR、ERBB2またはERBB3である、項目5に記載の単離細胞。
(項目7)
CARが、抗原に対するK d が6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20nMまたはそれ以上である、項目1に記載の単離細胞。
(項目8)
CARが、抗原に対するK d が約5nMから約450,400,350、300,250,200,150,100、または50nMの間である、項目1に記載の単離細胞。
(項目9)
CARが、抗原に対するK d が約5nM〜50nMである、項目1に記載の単離細胞。
(項目10)
抗原がEGFRである、項目1に記載の単離細胞。
(項目11)
CARが、配列番号5〜10のCDR配列を含む、項目1に記載の単離細胞。
(項目12)
CARが、配列番号1及び配列番号2の抗原結合部分を含む、項目1に記載の単離細胞。
(項目13)
前記CARをコードするDNAが細胞のゲノムに組み込まれている、項目1に記載の単離細胞。
(項目14)
前記CARをコードするDNAがトランスポゾン反復配列に隣接する、項目1に記載の単離細胞。
(項目15)
項目1〜14のいずれか一項に記載の単離細胞を薬理学的に許容される担体内に含む、医薬組成物。
(項目16)
項目1〜14のいずれか一項に記載の細胞を約1x10 3 〜1x10 8 個含む、項目15に記載の医薬の組成物。
(項目17)
項目1に記載のトランスジェニック細胞を有効量ヒト被検者に投与することを含む、
疾患に罹患しているヒト被検者へのT細胞応答提供方法。
(項目18)
ある抗原を標的とする発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む単離されたトランスジェニック細胞であって、前記CARがセツキシマブのCDR配列を含む,前記単離されたトランスジェニック細胞。
(項目19)
CARが配列番号3及び配列番号4の抗原結合部分を含む、項目18に記載の細胞。
(項目20)
(a)抗原に結合するCARを発現している複数のCAR T細胞を得、ここで、前記複数の細胞は、
(i)前記抗原に対する親和性の異なるCAR、または
(ii)前記細胞に異なるレベルで発現するCARを含み、
(b)前記抗原を発現している対照細胞上及び該対照細胞よりも高レベルの抗原を発現している標的細胞上で前記細胞の細胞傷害活性を評価し、かつ
(c)標的細胞に対して選択的に細胞傷害性であるCAR T細胞を選択することを含む、CAR T細胞の選択方法。
(項目21)
CAR T細胞の作製及び増幅集団のために選択されたCAR T細胞を培養することをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
EGFRに対して標的化した発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む単離されたトランスジェニックヒトT細胞であって、前記CARは、Nimotuzumab(ニモツズマブ)のCDR配列を含み、ここで、VL CDR1はRSSQNIVHSNGNTYLD(配列番号5)を含み、VL CDR2はKVSNRFS(配列番号6)を含み、VL CDR3はFQYSHVPWT(配列番号7)を含み、VH CDR1はNYYIY(配列番号8)を含み、VH CDR2はGINPTSGGSNFNEKFKT(配列番号9)を含み、かつVH CDR3はQGLWFDSDGRGFDF(配列番号10)を含み、前記T細胞は、EGFRを発現している癌細胞に対する細胞傷害性を示す、前記単離されたトランスジェニックヒトT細胞。
(項目23)
項目22に記載の単離されたトランスジェニックヒトT細胞を含む医薬組成物。
(項目24)
項目22に記載のトランスジェニックヒトT細胞をEGFR陽性の癌に罹患している被検体に有効量投与することを含む、該被検体の治療方法。
(項目25)
EGFRに対して標的化した発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む単離されたトランスジェニックヒトT細胞であって、前記CARは、セツキシマブのCDR配列を含み、ここで、VL CDR1はRASQSIGTNIH(配列番号11)を含み、VL CDR2はASEIS(配列番号12)を含み、VL CDR3はQQNNNWPTT(配列番号13)を含み、VH CDR1はNYGVH(配列番号14)を含み、VH CDR2はVIWSGGNTDYNTPFTS(配列番号15)を含み、かつVH CDR3はALTYYDYEFAY(配列番号16)を含み、前記T細胞は、EGFRを発現している癌細胞に対する細胞傷害性示す,前記単離されたトランスジェニックヒトT細胞。
(項目26)
項目25に記載の単離されたトランスジェニックヒトT細胞を含む医薬組成物。
(項目27)
項目25に記載のトランスジェニックヒトT細胞をEGFR陽性の癌に罹患している被検体に有効量投与することを含む、該被検体の治療方法。
(項目28)
(a)抗原に結合する発現CARを含むキメラ抗原受容体(CAR)T細胞を培養し、ここで前記CAR T細胞は、
(i)該T細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
(ii)前記抗原に対するK d が約5nM〜約500nMであるCARを有し、かつ
(b)前記抗原を高発現している細胞を選択的に標的にするT細胞応答を与えるために、前記培養CAR T細胞の有効量をそれを必要とする被検体に投与することを含む、前記被検体における抗原発現細胞への選択的な標的方法。
(項目29)
(a)抗原に結合する発現CARを含むキメラ抗原受容体(CAR)T細胞を選択し、ここで前記CAR T細胞は、
(i)T細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
(ii)抗原に対するKdが約5nM〜約500nMであるCARを有し、かつ
(b)前記抗原を高発現している細胞を選択的に標的にするT細胞応答を与えるために、前記選択CAR T細胞の有効量をそれを必要とする被検体に投与することを含む、前記被検体における抗原発現細胞への選択的な標的方法。
(項目30)
抗原を高発現する癌細胞を選択的に標的とするT細胞応答を提供するために、前記抗原に結合する発現CARを含むキメラ抗原受容体(CAR)T細胞を有効量含む組成物を投与することを含み、前記CAR T細胞は、
(i)T細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
(ii)抗原に対するKdが約5nM〜約500nMであるCARを有する、それを必要としている被検体の癌の治療方法。
(項目31)
抗原がCD19、CD20、ROR1、CD22癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、CA−125、5T4、MUC−1、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異p53、変異ras、HER2/Neu、葉酸結合タンパク質、HIV−1の外被糖タンパク質gp120、HIV−1の外被糖タンパク質gp41、GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c−Met、メソテリン、GD3、HERV−K、IL−11Rα、カッパ鎖、ラムダ鎖、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、VEGFR2、HER2−HER3の組み合わせまたはHER1−HER2の組み合わせである、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
抗原がGP240、5T4、HER1、CD−33、CD−38、VEGFR−1、VEGFR−2、CEA、FGFR3、IGFBP2、IGF−1R、BAFF−R、TACI、APRIL、Fn14、ERBB2またはERBB3である、項目30に記載の方法。
(項目33)
抗原が増殖因子受容体である、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
抗原がEGFR、ERBB2またはERBB3である、項目33に記載の方法。
(項目35)
抗原を発現している細胞が、該抗原を発現する非癌細胞及び該抗原を高発現している癌細胞を含む、項目28または29のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
CARが、抗原に対するKdが6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20nMまたはそれ以上である、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
CARが、抗原に対するKdが約5nMから約450,400,350、300,250,200,150,100、または50nMまでの間である、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
CARが、抗原に対するKdが約5nM〜50nMである、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
抗原がEGFRである、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
CARが、Nimotuzumab(ニモツズマブ)のCDR配列を含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
CARが、配列番号1及び配列番号2の抗原結合部分を含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
選択または培養されたCAR T細胞が、内在性T細胞受容体及び/または内在性HLAの発現について不活性化される、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
選択または培養されたCAR T細胞が、膜結合型Cγサイトカインをコードする発現させた核酸をさらに含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
膜結合型Cγサイトカインが膜結合型のIL−7、IL−15またはIL−21である、項目43に記載の方法。
(項目45)
膜結合型CγサイトカインがIL−15−IL−15Rα融合タンパク質である、項目43に記載の方法。
(項目46)
選択または培養されたCAR T細胞が、前記CARをコードする組み込まれたDNAを含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
選択または培養されたCAR T細胞が、前記CARをコードする外因性のmRNAを含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記CARをコードする組み込まれたDNAがトランスポゾン反復配列に隣接する、項目46に記載の方法。
(項目49)
CAR T細胞の選択または培養が、T細胞またはT細胞前駆細胞に、抗原に対するK d が約5nM〜約500nMである選択CARをコードするDNAをトランスフェクトすることをさらに含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
細胞に、トランスポゾン反復配列に隣接する前記選択または培養されたCARをコードするDNAと、前記選択または培養されたCARをコードする前記DNAを前記細胞のゲノムに組み込むために効果的なトランスポザーゼとをトランスフェクトすることをさらに含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
トランスポザーゼが、mRNAとして提供される、項目50に記載の方法。
(項目52)
トランスポザーゼが、ポリペプチドまたは発現可能なRNAとして提供される、項目50に記載の方法。
(項目53)
トランスポザーゼがサケ科のTc1様トランスポザーゼ(SB)である、項目50に記載の方法。
(項目54)
CAR T細胞の培養または選択が、抗原提示細胞の存在下でCAR T細胞を培養することを含む、項目28に記載の方法。
(項目55)
抗原提示細胞が樹状細胞を含む、項目28に記載の方法。
(項目56)
抗原提示細胞が、CAR T細胞の増幅を刺激する人工抗原提示細胞(aAPC)を含む、項目28に記載の方法。
(項目57)
aAPCがトランスジェニックK562細胞である、項目56に記載の方法。
(項目58)
aAPCが、該aAPCの表面に発現させた、(i)前記トランスジェニックCAR細胞上に発現させた前記CARに標的にされる抗原、(ii)CD64、(ii)CD86、(iii)CD137L、及び/または(v)膜結合型IL−15を含む、項目56に記載の方法。
(項目59)
aAPCが、該aAPCの表面に発現させたCAR結合抗体またはその断片を含む、項目56に記載の方法。
(項目60)
aAPCが、T細胞を活性化するまたは共刺激するさらなる分子を含む、項目56に記載の方法。
(項目61)
さらなる分子が膜結合型Cγサイトカインを含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
抗原提示細胞を不活性化させる、項目54に記載の方法。
(項目63)
抗原提示細胞が照射される、項目62に記載の方法。
(項目64)
抗原提示細胞を、感染性物質について試験し、また、感染性物質を含まないことを確認した、項目54に記載の方法。
(項目65)
抗原提示細胞存在下でのCAR T細胞培養が、IL−21及び/またはIL−2を含む培地で前記トランスジェニックCAR細胞を培養することを含む、項目54に記載の方法。
(項目66)
抗原提示細胞存在下でのCAR T細胞培養が、前記細胞を約10:1〜約1:10(CAR T細胞:抗原提示細胞)の比で培養することを含む、項目54に記載の方法。
(項目67)
トランスジェニック細胞の培養が7、14、21、28、35または42日以内の期間である、項目28に記載の方法。
(項目68)
T細胞またはT細胞前駆細胞を細胞バンクから入手する、項目49に記載の方法。
(項目69)
T細胞またはT細胞前駆細胞を被検体試料から得る、項目49に記載の方法。
(項目70)
試料が単核球画分である、項目69に記載の方法。
(項目71)
試料が凍結保存試料である、項目69に記載の方法。
(項目72)
試料が臍帯血由来である、項目69に記載の方法。
(項目73)
試料が被検体由来の末梢血試料である、項目69に記載の方法。
(項目74)
試料がT細胞の亜集団である、項目69に記載の方法。
(項目75)
T細胞またはT細胞前駆細胞のトランスフェクションが、選択されたCARをコードするDNAを前記細胞に電気穿孔することを含む、項目49に記載の方法。
(項目76)
T細胞またはT細胞前駆細胞のトランスフェクションが、前記選択されたCARをコードするウイルスベクターを用いて前記細胞に形質導入することを含む、項目49に記載の方法。
(項目77)
キメラ抗原受容体(CAR)T細胞の選択または培養が、前記投与前にCAR T細胞を精製または濃縮することをさらに含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
濃縮が蛍光活性化細胞分類(FACS)を含む、項目77に記載の方法。
(項目79)
濃縮が、選択されたCAR T細胞について選別することを含む、項目77に記載の方法。
(項目80)
濃縮が、選択されたCAR T細胞について常磁性ビーズ上で選別することを含む、項目77に記載の方法。
(項目81)
CAR発現細胞についての選別がCAR結合抗体の使用を含む、項目79に記載の方法。
(項目82)
濃縮が、CD56 + 細胞の除去を含む、項目77に記載の方法。
(項目83)
前記投与前に前記CAR T細胞試料を凍結保存することをさらに含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
被検体が細胞増殖性疾患に罹患している、項目28に記載の方法。
(項目85)
細胞増殖性疾患が自己免疫疾患であり、ここで、前記CARは、自己免疫細胞に高レベルで発現している抗原に結合する、項目84に記載の方法。
(項目86)
細胞増殖性疾患が癌である、項目84に記載の方法。
(項目87)
被検体がそれまでに抗癌治療を受けたことがある、項目30に記載の方法。
(項目88)
被検体が寛解期にある、項目87に記載の方法。
(項目89)
被検体が、癌の症状はないが検出可能な癌細胞を含む、項目87に記載の方法。
(項目90)
癌が神経膠腫である、項目86に記載の方法。
(項目91)
神経膠腫がびまん性内在性橋膠腫である、項目90に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ある抗原を標的とする発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む単離されたトランスジェニック細胞であって、前記CARは、前記抗原に対するK d が約5nM〜約500nMである、前記単離されたトランスジェニック細胞。
(項目2)
細胞がヒト細胞である、項目1に記載の単離細胞。
(項目3)
抗原がCD19、CD20、ROR1、CD22癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、CA−125、5T4、MUC−1、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異p53、変異ras、HER2/Neu、葉酸結合タンパク質、HIV−1の外被糖タンパク質gp120、HIV−1の外被糖タンパク質gp41、GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c−Met、メソテリン、GD3、HERV−K、IL−11Rα、カッパ鎖、ラムダ鎖、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、VEGFR2、HER2−HER3の組み合わせまたはHER1−HER2の組み合わせである、項目1に記載の単離細胞。
(項目4)
抗原がGP240、5T4、HER1、CD−33、CD−38、VEGFR−1、VEGFR−2、CEA、FGFR3、IGFBP2、IGF−1R、BAFF−R、TACI、APRIL、Fn14、ERBB2またはERBB3である、項目3に記載の単離細胞。
(項目5)
抗原が増殖因子受容体である、項目1に記載の単離細胞。
(項目6)
抗原がEGFR、ERBB2またはERBB3である、項目5に記載の単離細胞。
(項目7)
CARが、抗原に対するK d が6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20nMまたはそれ以上である、項目1に記載の単離細胞。
(項目8)
CARが、抗原に対するK d が約5nMから約450,400,350、300,250,200,150,100、または50nMの間である、項目1に記載の単離細胞。
(項目9)
CARが、抗原に対するK d が約5nM〜50nMである、項目1に記載の単離細胞。
(項目10)
抗原がEGFRである、項目1に記載の単離細胞。
(項目11)
CARが、配列番号5〜10のCDR配列を含む、項目1に記載の単離細胞。
(項目12)
CARが、配列番号1及び配列番号2の抗原結合部分を含む、項目1に記載の単離細胞。
(項目13)
前記CARをコードするDNAが細胞のゲノムに組み込まれている、項目1に記載の単離細胞。
(項目14)
前記CARをコードするDNAがトランスポゾン反復配列に隣接する、項目1に記載の単離細胞。
(項目15)
項目1〜14のいずれか一項に記載の単離細胞を薬理学的に許容される担体内に含む、医薬組成物。
(項目16)
項目1〜14のいずれか一項に記載の細胞を約1x10 3 〜1x10 8 個含む、項目15に記載の医薬の組成物。
(項目17)
項目1に記載のトランスジェニック細胞を有効量ヒト被検者に投与することを含む、
疾患に罹患しているヒト被検者へのT細胞応答提供方法。
(項目18)
ある抗原を標的とする発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む単離されたトランスジェニック細胞であって、前記CARがセツキシマブのCDR配列を含む,前記単離されたトランスジェニック細胞。
(項目19)
CARが配列番号3及び配列番号4の抗原結合部分を含む、項目18に記載の細胞。
(項目20)
(a)抗原に結合するCARを発現している複数のCAR T細胞を得、ここで、前記複数の細胞は、
(i)前記抗原に対する親和性の異なるCAR、または
(ii)前記細胞に異なるレベルで発現するCARを含み、
(b)前記抗原を発現している対照細胞上及び該対照細胞よりも高レベルの抗原を発現している標的細胞上で前記細胞の細胞傷害活性を評価し、かつ
(c)標的細胞に対して選択的に細胞傷害性であるCAR T細胞を選択することを含む、CAR T細胞の選択方法。
(項目21)
CAR T細胞の作製及び増幅集団のために選択されたCAR T細胞を培養することをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
EGFRに対して標的化した発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む単離されたトランスジェニックヒトT細胞であって、前記CARは、Nimotuzumab(ニモツズマブ)のCDR配列を含み、ここで、VL CDR1はRSSQNIVHSNGNTYLD(配列番号5)を含み、VL CDR2はKVSNRFS(配列番号6)を含み、VL CDR3はFQYSHVPWT(配列番号7)を含み、VH CDR1はNYYIY(配列番号8)を含み、VH CDR2はGINPTSGGSNFNEKFKT(配列番号9)を含み、かつVH CDR3はQGLWFDSDGRGFDF(配列番号10)を含み、前記T細胞は、EGFRを発現している癌細胞に対する細胞傷害性を示す、前記単離されたトランスジェニックヒトT細胞。
(項目23)
項目22に記載の単離されたトランスジェニックヒトT細胞を含む医薬組成物。
(項目24)
項目22に記載のトランスジェニックヒトT細胞をEGFR陽性の癌に罹患している被検体に有効量投与することを含む、該被検体の治療方法。
(項目25)
EGFRに対して標的化した発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む単離されたトランスジェニックヒトT細胞であって、前記CARは、セツキシマブのCDR配列を含み、ここで、VL CDR1はRASQSIGTNIH(配列番号11)を含み、VL CDR2はASEIS(配列番号12)を含み、VL CDR3はQQNNNWPTT(配列番号13)を含み、VH CDR1はNYGVH(配列番号14)を含み、VH CDR2はVIWSGGNTDYNTPFTS(配列番号15)を含み、かつVH CDR3はALTYYDYEFAY(配列番号16)を含み、前記T細胞は、EGFRを発現している癌細胞に対する細胞傷害性示す,前記単離されたトランスジェニックヒトT細胞。
(項目26)
項目25に記載の単離されたトランスジェニックヒトT細胞を含む医薬組成物。
(項目27)
項目25に記載のトランスジェニックヒトT細胞をEGFR陽性の癌に罹患している被検体に有効量投与することを含む、該被検体の治療方法。
(項目28)
(a)抗原に結合する発現CARを含むキメラ抗原受容体(CAR)T細胞を培養し、ここで前記CAR T細胞は、
(i)該T細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
(ii)前記抗原に対するK d が約5nM〜約500nMであるCARを有し、かつ
(b)前記抗原を高発現している細胞を選択的に標的にするT細胞応答を与えるために、前記培養CAR T細胞の有効量をそれを必要とする被検体に投与することを含む、前記被検体における抗原発現細胞への選択的な標的方法。
(項目29)
(a)抗原に結合する発現CARを含むキメラ抗原受容体(CAR)T細胞を選択し、ここで前記CAR T細胞は、
(i)T細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
(ii)抗原に対するKdが約5nM〜約500nMであるCARを有し、かつ
(b)前記抗原を高発現している細胞を選択的に標的にするT細胞応答を与えるために、前記選択CAR T細胞の有効量をそれを必要とする被検体に投与することを含む、前記被検体における抗原発現細胞への選択的な標的方法。
(項目30)
抗原を高発現する癌細胞を選択的に標的とするT細胞応答を提供するために、前記抗原に結合する発現CARを含むキメラ抗原受容体(CAR)T細胞を有効量含む組成物を投与することを含み、前記CAR T細胞は、
(i)T細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
(ii)抗原に対するKdが約5nM〜約500nMであるCARを有する、それを必要としている被検体の癌の治療方法。
(項目31)
抗原がCD19、CD20、ROR1、CD22癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、CA−125、5T4、MUC−1、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異p53、変異ras、HER2/Neu、葉酸結合タンパク質、HIV−1の外被糖タンパク質gp120、HIV−1の外被糖タンパク質gp41、GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c−Met、メソテリン、GD3、HERV−K、IL−11Rα、カッパ鎖、ラムダ鎖、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、VEGFR2、HER2−HER3の組み合わせまたはHER1−HER2の組み合わせである、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
抗原がGP240、5T4、HER1、CD−33、CD−38、VEGFR−1、VEGFR−2、CEA、FGFR3、IGFBP2、IGF−1R、BAFF−R、TACI、APRIL、Fn14、ERBB2またはERBB3である、項目30に記載の方法。
(項目33)
抗原が増殖因子受容体である、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
抗原がEGFR、ERBB2またはERBB3である、項目33に記載の方法。
(項目35)
抗原を発現している細胞が、該抗原を発現する非癌細胞及び該抗原を高発現している癌細胞を含む、項目28または29のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
CARが、抗原に対するKdが6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20nMまたはそれ以上である、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
CARが、抗原に対するKdが約5nMから約450,400,350、300,250,200,150,100、または50nMまでの間である、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
CARが、抗原に対するKdが約5nM〜50nMである、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
抗原がEGFRである、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
CARが、Nimotuzumab(ニモツズマブ)のCDR配列を含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
CARが、配列番号1及び配列番号2の抗原結合部分を含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
選択または培養されたCAR T細胞が、内在性T細胞受容体及び/または内在性HLAの発現について不活性化される、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
選択または培養されたCAR T細胞が、膜結合型Cγサイトカインをコードする発現させた核酸をさらに含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
膜結合型Cγサイトカインが膜結合型のIL−7、IL−15またはIL−21である、項目43に記載の方法。
(項目45)
膜結合型CγサイトカインがIL−15−IL−15Rα融合タンパク質である、項目43に記載の方法。
(項目46)
選択または培養されたCAR T細胞が、前記CARをコードする組み込まれたDNAを含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
選択または培養されたCAR T細胞が、前記CARをコードする外因性のmRNAを含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記CARをコードする組み込まれたDNAがトランスポゾン反復配列に隣接する、項目46に記載の方法。
(項目49)
CAR T細胞の選択または培養が、T細胞またはT細胞前駆細胞に、抗原に対するK d が約5nM〜約500nMである選択CARをコードするDNAをトランスフェクトすることをさらに含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
細胞に、トランスポゾン反復配列に隣接する前記選択または培養されたCARをコードするDNAと、前記選択または培養されたCARをコードする前記DNAを前記細胞のゲノムに組み込むために効果的なトランスポザーゼとをトランスフェクトすることをさらに含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
トランスポザーゼが、mRNAとして提供される、項目50に記載の方法。
(項目52)
トランスポザーゼが、ポリペプチドまたは発現可能なRNAとして提供される、項目50に記載の方法。
(項目53)
トランスポザーゼがサケ科のTc1様トランスポザーゼ(SB)である、項目50に記載の方法。
(項目54)
CAR T細胞の培養または選択が、抗原提示細胞の存在下でCAR T細胞を培養することを含む、項目28に記載の方法。
(項目55)
抗原提示細胞が樹状細胞を含む、項目28に記載の方法。
(項目56)
抗原提示細胞が、CAR T細胞の増幅を刺激する人工抗原提示細胞(aAPC)を含む、項目28に記載の方法。
(項目57)
aAPCがトランスジェニックK562細胞である、項目56に記載の方法。
(項目58)
aAPCが、該aAPCの表面に発現させた、(i)前記トランスジェニックCAR細胞上に発現させた前記CARに標的にされる抗原、(ii)CD64、(ii)CD86、(iii)CD137L、及び/または(v)膜結合型IL−15を含む、項目56に記載の方法。
(項目59)
aAPCが、該aAPCの表面に発現させたCAR結合抗体またはその断片を含む、項目56に記載の方法。
(項目60)
aAPCが、T細胞を活性化するまたは共刺激するさらなる分子を含む、項目56に記載の方法。
(項目61)
さらなる分子が膜結合型Cγサイトカインを含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
抗原提示細胞を不活性化させる、項目54に記載の方法。
(項目63)
抗原提示細胞が照射される、項目62に記載の方法。
(項目64)
抗原提示細胞を、感染性物質について試験し、また、感染性物質を含まないことを確認した、項目54に記載の方法。
(項目65)
抗原提示細胞存在下でのCAR T細胞培養が、IL−21及び/またはIL−2を含む培地で前記トランスジェニックCAR細胞を培養することを含む、項目54に記載の方法。
(項目66)
抗原提示細胞存在下でのCAR T細胞培養が、前記細胞を約10:1〜約1:10(CAR T細胞:抗原提示細胞)の比で培養することを含む、項目54に記載の方法。
(項目67)
トランスジェニック細胞の培養が7、14、21、28、35または42日以内の期間である、項目28に記載の方法。
(項目68)
T細胞またはT細胞前駆細胞を細胞バンクから入手する、項目49に記載の方法。
(項目69)
T細胞またはT細胞前駆細胞を被検体試料から得る、項目49に記載の方法。
(項目70)
試料が単核球画分である、項目69に記載の方法。
(項目71)
試料が凍結保存試料である、項目69に記載の方法。
(項目72)
試料が臍帯血由来である、項目69に記載の方法。
(項目73)
試料が被検体由来の末梢血試料である、項目69に記載の方法。
(項目74)
試料がT細胞の亜集団である、項目69に記載の方法。
(項目75)
T細胞またはT細胞前駆細胞のトランスフェクションが、選択されたCARをコードするDNAを前記細胞に電気穿孔することを含む、項目49に記載の方法。
(項目76)
T細胞またはT細胞前駆細胞のトランスフェクションが、前記選択されたCARをコードするウイルスベクターを用いて前記細胞に形質導入することを含む、項目49に記載の方法。
(項目77)
キメラ抗原受容体(CAR)T細胞の選択または培養が、前記投与前にCAR T細胞を精製または濃縮することをさらに含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
濃縮が蛍光活性化細胞分類(FACS)を含む、項目77に記載の方法。
(項目79)
濃縮が、選択されたCAR T細胞について選別することを含む、項目77に記載の方法。
(項目80)
濃縮が、選択されたCAR T細胞について常磁性ビーズ上で選別することを含む、項目77に記載の方法。
(項目81)
CAR発現細胞についての選別がCAR結合抗体の使用を含む、項目79に記載の方法。
(項目82)
濃縮が、CD56 + 細胞の除去を含む、項目77に記載の方法。
(項目83)
前記投与前に前記CAR T細胞試料を凍結保存することをさらに含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
被検体が細胞増殖性疾患に罹患している、項目28に記載の方法。
(項目85)
細胞増殖性疾患が自己免疫疾患であり、ここで、前記CARは、自己免疫細胞に高レベルで発現している抗原に結合する、項目84に記載の方法。
(項目86)
細胞増殖性疾患が癌である、項目84に記載の方法。
(項目87)
被検体がそれまでに抗癌治療を受けたことがある、項目30に記載の方法。
(項目88)
被検体が寛解期にある、項目87に記載の方法。
(項目89)
被検体が、癌の症状はないが検出可能な癌細胞を含む、項目87に記載の方法。
(項目90)
癌が神経膠腫である、項目86に記載の方法。
(項目91)
神経膠腫がびまん性内在性橋膠腫である、項目90に記載の方法。
Claims (15)
- ある抗原を標的とする発現キメラT細胞受容体(CAR)を含む細胞であって、前記CARは、前記抗原に対するKdが約5nM〜約500nMである、前記細胞。
- 前記抗原がEGFR、ERBB3、GP240、HER1、CD33、CD38、VEGFR−1、VEGFR−2、CEA、FGFR3、IGFBP2、IGF−1R、BAFF−R、TACI、APRIL、Fn14、CD19、CD20、ROR1、CD22、癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、CA−125、5T4、MUC−1、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異p53、変異ras、HER2/Neu、葉酸結合タンパク質、HIV−1の外被糖タンパク質gp120、HIV−1の外被糖タンパク質gp41、GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c−Met、メソテリン、GD3、HERV−K、IL−11Rα、カッパ鎖、ラムダ鎖、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、VEGFR2、HER2−HER3の組み合わせまたはHER1−HER2の組み合わせである、請求項1に記載の細胞。
- 前記抗原がEGFRである、請求項1に記載の細胞。
- 前記CARは、Nimotuzumab(ニモツズマブ)の以下のCDR配列:
VL CDR1 RSSQNIVHSNGNTYLD(配列番号5);VL CDR2 KVSNRFS(配列番号6);VL CDR3 FQYSHVPWT(配列番号7);VH CDR1 NYYIY(配列番号8);VH CDR2 GINPTSGGSNFNEKFKT(配列番号9)およびVH CDR3 QGLWFDSDGRGFDF(配列番号10)を含む、請求項3に記載の細胞。 - 前記CARが、配列番号1および/または配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも約90%の同一性を有する配列を含む、請求項3に記載の細胞。
- 前記CARが配列番号1および配列番号2の抗原結合部分を含む、請求項3に記載の細胞。
- 前記CARは、セツキシマブの以下のCDR配列:
VL CDR1 RASQSIGTNIH(配列番号11);VL CDR2 ASEIS(配列番号12);VL CDR3 QQNNNWPTT(配列番号13);VH CDR1 NYGVH(配列番号14);VH CDR2 VIWSGGNTDYNTPFTS(配列番号15)およびVH CDR3 ALTYYDYEFAY(配列番号16)を含む、請求項3に記載の細胞。 - 前記CARが、配列番号3および/または配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも約90%の同一性を有する配列を含む、請求項3に記載の細胞。
- 前記CARが配列番号3および配列番号4の抗原結合部分を含む、請求項3に記載の細胞。
- 膜結合型IL−15をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の細胞。
- Sleeping Beauty(スリーピングビューティー)トランスポザーゼをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記CARはSleeping Beauty(スリーピングビューティー)トランスポゾンにおいて発現される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の細胞。
- 薬理学的に許容される担体中に請求項1〜12のいずれかに記載の細胞を含む、医薬組成物。
- 薬理学的に許容される担体中に請求項1〜12のいずれかに記載の細胞を約1x10 3 〜1x10 8 個含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- EGFR陽性の癌の治療に使用するための請求項1〜12のいずれかに記載の細胞を含む組成物。
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