JP2017514471A5 - - Google Patents
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Description
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、この詳細な説明から本発明の趣旨および範囲内での多種多様な変更及び修正が当業者に明らかとなることから、詳細な説明及び具体的実施例はあくまでも例示のために記載されることを理解されるべきである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ある抗原を標的とする発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離されたトランスジェニック細胞であって、前記ＣＡＲは、前記抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭ〜約５００ｎＭである、前記単離されたトランスジェニック細胞。
（項目２）
細胞がヒト細胞である、項目１に記載の単離細胞。
（項目３）
抗原がＣＤ１９、ＣＤ２０、ＲＯＲ１、ＣＤ２２癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、ＣＡ−１２５、５Ｔ４、ＭＵＣ−１、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ、葉酸結合タンパク質、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ４１、ＧＤ２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＤ１３８、ＣＤ２３、ＣＤ３０、ＣＤ５６、ｃ−Ｍｅｔ、メソテリン、ＧＤ３、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＩＬ−１１Ｒα、カッパ鎖、ラムダ鎖、ＣＳＰＧ４、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＶＥＧＦＲ２、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３の組み合わせまたはＨＥＲ１−ＨＥＲ２の組み合わせである、項目１に記載の単離細胞。
（項目４）
抗原がＧＰ２４０、５Ｔ４、ＨＥＲ１、ＣＤ−３３、ＣＤ−３８、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＣＥＡ、ＦＧＦＲ３、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、Ｆｎ１４、ＥＲＢＢ２またはＥＲＢＢ３である、項目３に記載の単離細胞。
（項目５）
抗原が増殖因子受容体である、項目１に記載の単離細胞。
（項目６）
抗原がＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２またはＥＲＢＢ３である、項目５に記載の単離細胞。
（項目７）
ＣＡＲが、抗原に対するＫ ｄ が６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０ｎＭまたはそれ以上である、項目１に記載の単離細胞。
（項目８）
ＣＡＲが、抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭから約４５０，４００，３５０、３００，２５０，２００，１５０，１００、または５０ｎＭの間である、項目１に記載の単離細胞。
（項目９）
ＣＡＲが、抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭ〜５０ｎＭである、項目１に記載の単離細胞。
（項目１０）
抗原がＥＧＦＲである、項目１に記載の単離細胞。
（項目１１）
ＣＡＲが、配列番号５〜１０のＣＤＲ配列を含む、項目１に記載の単離細胞。
（項目１２）
ＣＡＲが、配列番号１及び配列番号２の抗原結合部分を含む、項目１に記載の単離細胞。
（項目１３）
前記ＣＡＲをコードするＤＮＡが細胞のゲノムに組み込まれている、項目１に記載の単離細胞。
（項目１４）
前記ＣＡＲをコードするＤＮＡがトランスポゾン反復配列に隣接する、項目１に記載の単離細胞。
（項目１５）
項目１〜１４のいずれか一項に記載の単離細胞を薬理学的に許容される担体内に含む、医薬組成物。
（項目１６）
項目１〜１４のいずれか一項に記載の細胞を約１ｘ１０ ３ 〜１ｘ１０ ８ 個含む、項目１５に記載の医薬の組成物。
（項目１７）
項目１に記載のトランスジェニック細胞を有効量ヒト被検者に投与することを含む、
疾患に罹患しているヒト被検者へのＴ細胞応答提供方法。
（項目１８）
ある抗原を標的とする発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離されたトランスジェニック細胞であって、前記ＣＡＲがセツキシマブのＣＤＲ配列を含む，前記単離されたトランスジェニック細胞。
（項目１９）
ＣＡＲが配列番号３及び配列番号４の抗原結合部分を含む、項目１８に記載の細胞。
（項目２０）
（ａ）抗原に結合するＣＡＲを発現している複数のＣＡＲ Ｔ細胞を得、ここで、前記複数の細胞は、
（ｉ）前記抗原に対する親和性の異なるＣＡＲ、または
（ｉｉ）前記細胞に異なるレベルで発現するＣＡＲを含み、
（ｂ）前記抗原を発現している対照細胞上及び該対照細胞よりも高レベルの抗原を発現している標的細胞上で前記細胞の細胞傷害活性を評価し、かつ
（ｃ）標的細胞に対して選択的に細胞傷害性であるＣＡＲ Ｔ細胞を選択することを含む、ＣＡＲ Ｔ細胞の選択方法。
（項目２１）
ＣＡＲ Ｔ細胞の作製及び増幅集団のために選択されたＣＡＲ Ｔ細胞を培養することをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
ＥＧＦＲに対して標的化した発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞であって、前記ＣＡＲは、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ（ニモツズマブ）のＣＤＲ配列を含み、ここで、ＶＬ ＣＤＲ１はＲＳＳＱＮＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＤ（配列番号５）を含み、ＶＬ ＣＤＲ２はＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号６）を含み、ＶＬ ＣＤＲ３はＦＱＹＳＨＶＰＷＴ（配列番号７）を含み、ＶＨ ＣＤＲ１はＮＹＹＩＹ（配列番号８）を含み、ＶＨ ＣＤＲ２はＧＩＮＰＴＳＧＧＳＮＦＮＥＫＦＫＴ（配列番号９）を含み、かつＶＨ ＣＤＲ３はＱＧＬＷＦＤＳＤＧＲＧＦＤＦ（配列番号１０）を含み、前記Ｔ細胞は、ＥＧＦＲを発現している癌細胞に対する細胞傷害性を示す、前記単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞。
（項目２３）
項目２２に記載の単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞を含む医薬組成物。
（項目２４）
項目２２に記載のトランスジェニックヒトＴ細胞をＥＧＦＲ陽性の癌に罹患している被検体に有効量投与することを含む、該被検体の治療方法。
（項目２５）
ＥＧＦＲに対して標的化した発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞であって、前記ＣＡＲは、セツキシマブのＣＤＲ配列を含み、ここで、ＶＬ ＣＤＲ１はＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨ（配列番号１１）を含み、ＶＬ ＣＤＲ２はＡＳＥＩＳ（配列番号１２）を含み、ＶＬ ＣＤＲ３はＱＱＮＮＮＷＰＴＴ（配列番号１３）を含み、ＶＨ ＣＤＲ１はＮＹＧＶＨ（配列番号１４）を含み、ＶＨ ＣＤＲ２はＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳ（配列番号１５）を含み、かつＶＨ ＣＤＲ３はＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹ（配列番号１６）を含み、前記Ｔ細胞は、ＥＧＦＲを発現している癌細胞に対する細胞傷害性示す，前記単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞。
（項目２６）
項目２５に記載の単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞を含む医薬組成物。
（項目２７）
項目２５に記載のトランスジェニックヒトＴ細胞をＥＧＦＲ陽性の癌に罹患している被検体に有効量投与することを含む、該被検体の治療方法。
（項目２８）
（ａ）抗原に結合する発現ＣＡＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を培養し、ここで前記ＣＡＲ Ｔ細胞は、
（ｉ）該Ｔ細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
（ｉｉ）前記抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭ〜約５００ｎＭであるＣＡＲを有し、かつ
（ｂ）前記抗原を高発現している細胞を選択的に標的にするＴ細胞応答を与えるために、前記培養ＣＡＲ Ｔ細胞の有効量をそれを必要とする被検体に投与することを含む、前記被検体における抗原発現細胞への選択的な標的方法。
（項目２９）
（ａ）抗原に結合する発現ＣＡＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を選択し、ここで前記ＣＡＲ Ｔ細胞は、
（ｉ）Ｔ細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
（ｉｉ）抗原に対するＫｄが約５ｎＭ〜約５００ｎＭであるＣＡＲを有し、かつ
（ｂ）前記抗原を高発現している細胞を選択的に標的にするＴ細胞応答を与えるために、前記選択ＣＡＲ Ｔ細胞の有効量をそれを必要とする被検体に投与することを含む、前記被検体における抗原発現細胞への選択的な標的方法。
（項目３０）
抗原を高発現する癌細胞を選択的に標的とするＴ細胞応答を提供するために、前記抗原に結合する発現ＣＡＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を有効量含む組成物を投与することを含み、前記ＣＡＲ Ｔ細胞は、
（ｉ）Ｔ細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
（ｉｉ）抗原に対するＫｄが約５ｎＭ〜約５００ｎＭであるＣＡＲを有する、それを必要としている被検体の癌の治療方法。
（項目３１）
抗原がＣＤ１９、ＣＤ２０、ＲＯＲ１、ＣＤ２２癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、ＣＡ−１２５、５Ｔ４、ＭＵＣ−１、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ、葉酸結合タンパク質、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ４１、ＧＤ２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＤ１３８、ＣＤ２３、ＣＤ３０、ＣＤ５６、ｃ−Ｍｅｔ、メソテリン、ＧＤ３、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＩＬ−１１Ｒα、カッパ鎖、ラムダ鎖、ＣＳＰＧ４、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＶＥＧＦＲ２、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３の組み合わせまたはＨＥＲ１−ＨＥＲ２の組み合わせである、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
抗原がＧＰ２４０、５Ｔ４、ＨＥＲ１、ＣＤ−３３、ＣＤ−３８、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＣＥＡ、ＦＧＦＲ３、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、Ｆｎ１４、ＥＲＢＢ２またはＥＲＢＢ３である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
抗原が増殖因子受容体である、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
抗原がＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２またはＥＲＢＢ３である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
抗原を発現している細胞が、該抗原を発現する非癌細胞及び該抗原を高発現している癌細胞を含む、項目２８または２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
ＣＡＲが、抗原に対するＫｄが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０ｎＭまたはそれ以上である、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
ＣＡＲが、抗原に対するＫｄが約５ｎＭから約４５０，４００，３５０、３００，２５０，２００，１５０，１００、または５０ｎＭまでの間である、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
ＣＡＲが、抗原に対するＫｄが約５ｎＭ〜５０ｎＭである、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
抗原がＥＧＦＲである、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
ＣＡＲが、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ（ニモツズマブ）のＣＤＲ配列を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
ＣＡＲが、配列番号１及び配列番号２の抗原結合部分を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
選択または培養されたＣＡＲ Ｔ細胞が、内在性Ｔ細胞受容体及び／または内在性ＨＬＡの発現について不活性化される、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
選択または培養されたＣＡＲ Ｔ細胞が、膜結合型Ｃγサイトカインをコードする発現させた核酸をさらに含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
膜結合型Ｃγサイトカインが膜結合型のＩＬ−７、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
膜結合型ＣγサイトカインがＩＬ−１５−ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質である、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
選択または培養されたＣＡＲ Ｔ細胞が、前記ＣＡＲをコードする組み込まれたＤＮＡを含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
選択または培養されたＣＡＲ Ｔ細胞が、前記ＣＡＲをコードする外因性のｍＲＮＡを含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＣＡＲをコードする組み込まれたＤＮＡがトランスポゾン反復配列に隣接する、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
ＣＡＲ Ｔ細胞の選択または培養が、Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞に、抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭ〜約５００ｎＭである選択ＣＡＲをコードするＤＮＡをトランスフェクトすることをさらに含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
細胞に、トランスポゾン反復配列に隣接する前記選択または培養されたＣＡＲをコードするＤＮＡと、前記選択または培養されたＣＡＲをコードする前記ＤＮＡを前記細胞のゲノムに組み込むために効果的なトランスポザーゼとをトランスフェクトすることをさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
トランスポザーゼが、ｍＲＮＡとして提供される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
トランスポザーゼが、ポリペプチドまたは発現可能なＲＮＡとして提供される、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
トランスポザーゼがサケ科のＴｃ１様トランスポザーゼ（ＳＢ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
ＣＡＲ Ｔ細胞の培養または選択が、抗原提示細胞の存在下でＣＡＲ Ｔ細胞を培養することを含む、項目２８に記載の方法。
（項目５５）
抗原提示細胞が樹状細胞を含む、項目２８に記載の方法。
（項目５６）
抗原提示細胞が、ＣＡＲ Ｔ細胞の増幅を刺激する人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を含む、項目２８に記載の方法。
（項目５７）
ａＡＰＣがトランスジェニックＫ５６２細胞である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
ａＡＰＣが、該ａＡＰＣの表面に発現させた、（ｉ）前記トランスジェニックＣＡＲ細胞上に発現させた前記ＣＡＲに標的にされる抗原、（ｉｉ）ＣＤ６４、（ｉｉ）ＣＤ８６、（ｉｉｉ）ＣＤ１３７Ｌ、及び／または（ｖ）膜結合型ＩＬ−１５を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
ａＡＰＣが、該ａＡＰＣの表面に発現させたＣＡＲ結合抗体またはその断片を含む、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
ａＡＰＣが、Ｔ細胞を活性化するまたは共刺激するさらなる分子を含む、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
さらなる分子が膜結合型Ｃγサイトカインを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
抗原提示細胞を不活性化させる、項目５４に記載の方法。
（項目６３）
抗原提示細胞が照射される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
抗原提示細胞を、感染性物質について試験し、また、感染性物質を含まないことを確認した、項目５４に記載の方法。
（項目６５）
抗原提示細胞存在下でのＣＡＲ Ｔ細胞培養が、ＩＬ−２１及び／またはＩＬ−２を含む培地で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞を培養することを含む、項目５４に記載の方法。
（項目６６）
抗原提示細胞存在下でのＣＡＲ Ｔ細胞培養が、前記細胞を約１０：１〜約１：１０（ＣＡＲ Ｔ細胞：抗原提示細胞）の比で培養することを含む、項目５４に記載の方法。
（項目６７）
トランスジェニック細胞の培養が７、１４、２１、２８、３５または４２日以内の期間である、項目２８に記載の方法。
（項目６８）
Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞を細胞バンクから入手する、項目４９に記載の方法。
（項目６９）
Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞を被検体試料から得る、項目４９に記載の方法。
（項目７０）
試料が単核球画分である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
試料が凍結保存試料である、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
試料が臍帯血由来である、項目６９に記載の方法。
（項目７３）
試料が被検体由来の末梢血試料である、項目６９に記載の方法。
（項目７４）
試料がＴ細胞の亜集団である、項目６９に記載の方法。
（項目７５）
Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞のトランスフェクションが、選択されたＣＡＲをコードするＤＮＡを前記細胞に電気穿孔することを含む、項目４９に記載の方法。
（項目７６）
Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞のトランスフェクションが、前記選択されたＣＡＲをコードするウイルスベクターを用いて前記細胞に形質導入することを含む、項目４９に記載の方法。
（項目７７）
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の選択または培養が、前記投与前にＣＡＲ Ｔ細胞を精製または濃縮することをさらに含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
濃縮が蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）を含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
濃縮が、選択されたＣＡＲ Ｔ細胞について選別することを含む、項目７７に記載の方法。
（項目８０）
濃縮が、選択されたＣＡＲ Ｔ細胞について常磁性ビーズ上で選別することを含む、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
ＣＡＲ発現細胞についての選別がＣＡＲ結合抗体の使用を含む、項目７９に記載の方法。
（項目８２）
濃縮が、ＣＤ５６ ＋ 細胞の除去を含む、項目７７に記載の方法。
（項目８３）
前記投与前に前記ＣＡＲ Ｔ細胞試料を凍結保存することをさらに含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
被検体が細胞増殖性疾患に罹患している、項目２８に記載の方法。
（項目８５）
細胞増殖性疾患が自己免疫疾患であり、ここで、前記ＣＡＲは、自己免疫細胞に高レベルで発現している抗原に結合する、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
細胞増殖性疾患が癌である、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
被検体がそれまでに抗癌治療を受けたことがある、項目３０に記載の方法。
（項目８８）
被検体が寛解期にある、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
被検体が、癌の症状はないが検出可能な癌細胞を含む、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
癌が神経膠腫である、項目８６に記載の方法。
（項目９１）
神経膠腫がびまん性内在性橋膠腫である、項目９０に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ある抗原を標的とする発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離されたトランスジェニック細胞であって、前記ＣＡＲは、前記抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭ〜約５００ｎＭである、前記単離されたトランスジェニック細胞。
（項目２）
細胞がヒト細胞である、項目１に記載の単離細胞。
（項目３）
抗原がＣＤ１９、ＣＤ２０、ＲＯＲ１、ＣＤ２２癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、ＣＡ−１２５、５Ｔ４、ＭＵＣ−１、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ、葉酸結合タンパク質、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ４１、ＧＤ２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＤ１３８、ＣＤ２３、ＣＤ３０、ＣＤ５６、ｃ−Ｍｅｔ、メソテリン、ＧＤ３、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＩＬ−１１Ｒα、カッパ鎖、ラムダ鎖、ＣＳＰＧ４、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＶＥＧＦＲ２、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３の組み合わせまたはＨＥＲ１−ＨＥＲ２の組み合わせである、項目１に記載の単離細胞。
（項目４）
抗原がＧＰ２４０、５Ｔ４、ＨＥＲ１、ＣＤ−３３、ＣＤ−３８、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＣＥＡ、ＦＧＦＲ３、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、Ｆｎ１４、ＥＲＢＢ２またはＥＲＢＢ３である、項目３に記載の単離細胞。
（項目５）
抗原が増殖因子受容体である、項目１に記載の単離細胞。
（項目６）
抗原がＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２またはＥＲＢＢ３である、項目５に記載の単離細胞。
（項目７）
ＣＡＲが、抗原に対するＫ ｄ が６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０ｎＭまたはそれ以上である、項目１に記載の単離細胞。
（項目８）
ＣＡＲが、抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭから約４５０，４００，３５０、３００，２５０，２００，１５０，１００、または５０ｎＭの間である、項目１に記載の単離細胞。
（項目９）
ＣＡＲが、抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭ〜５０ｎＭである、項目１に記載の単離細胞。
（項目１０）
抗原がＥＧＦＲである、項目１に記載の単離細胞。
（項目１１）
ＣＡＲが、配列番号５〜１０のＣＤＲ配列を含む、項目１に記載の単離細胞。
（項目１２）
ＣＡＲが、配列番号１及び配列番号２の抗原結合部分を含む、項目１に記載の単離細胞。
（項目１３）
前記ＣＡＲをコードするＤＮＡが細胞のゲノムに組み込まれている、項目１に記載の単離細胞。
（項目１４）
前記ＣＡＲをコードするＤＮＡがトランスポゾン反復配列に隣接する、項目１に記載の単離細胞。
（項目１５）
項目１〜１４のいずれか一項に記載の単離細胞を薬理学的に許容される担体内に含む、医薬組成物。
（項目１６）
項目１〜１４のいずれか一項に記載の細胞を約１ｘ１０ ３ 〜１ｘ１０ ８ 個含む、項目１５に記載の医薬の組成物。
（項目１７）
項目１に記載のトランスジェニック細胞を有効量ヒト被検者に投与することを含む、
疾患に罹患しているヒト被検者へのＴ細胞応答提供方法。
（項目１８）
ある抗原を標的とする発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離されたトランスジェニック細胞であって、前記ＣＡＲがセツキシマブのＣＤＲ配列を含む，前記単離されたトランスジェニック細胞。
（項目１９）
ＣＡＲが配列番号３及び配列番号４の抗原結合部分を含む、項目１８に記載の細胞。
（項目２０）
（ａ）抗原に結合するＣＡＲを発現している複数のＣＡＲ Ｔ細胞を得、ここで、前記複数の細胞は、
（ｉ）前記抗原に対する親和性の異なるＣＡＲ、または
（ｉｉ）前記細胞に異なるレベルで発現するＣＡＲを含み、
（ｂ）前記抗原を発現している対照細胞上及び該対照細胞よりも高レベルの抗原を発現している標的細胞上で前記細胞の細胞傷害活性を評価し、かつ
（ｃ）標的細胞に対して選択的に細胞傷害性であるＣＡＲ Ｔ細胞を選択することを含む、ＣＡＲ Ｔ細胞の選択方法。
（項目２１）
ＣＡＲ Ｔ細胞の作製及び増幅集団のために選択されたＣＡＲ Ｔ細胞を培養することをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
ＥＧＦＲに対して標的化した発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞であって、前記ＣＡＲは、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ（ニモツズマブ）のＣＤＲ配列を含み、ここで、ＶＬ ＣＤＲ１はＲＳＳＱＮＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＤ（配列番号５）を含み、ＶＬ ＣＤＲ２はＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号６）を含み、ＶＬ ＣＤＲ３はＦＱＹＳＨＶＰＷＴ（配列番号７）を含み、ＶＨ ＣＤＲ１はＮＹＹＩＹ（配列番号８）を含み、ＶＨ ＣＤＲ２はＧＩＮＰＴＳＧＧＳＮＦＮＥＫＦＫＴ（配列番号９）を含み、かつＶＨ ＣＤＲ３はＱＧＬＷＦＤＳＤＧＲＧＦＤＦ（配列番号１０）を含み、前記Ｔ細胞は、ＥＧＦＲを発現している癌細胞に対する細胞傷害性を示す、前記単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞。
（項目２３）
項目２２に記載の単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞を含む医薬組成物。
（項目２４）
項目２２に記載のトランスジェニックヒトＴ細胞をＥＧＦＲ陽性の癌に罹患している被検体に有効量投与することを含む、該被検体の治療方法。
（項目２５）
ＥＧＦＲに対して標的化した発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞であって、前記ＣＡＲは、セツキシマブのＣＤＲ配列を含み、ここで、ＶＬ ＣＤＲ１はＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨ（配列番号１１）を含み、ＶＬ ＣＤＲ２はＡＳＥＩＳ（配列番号１２）を含み、ＶＬ ＣＤＲ３はＱＱＮＮＮＷＰＴＴ（配列番号１３）を含み、ＶＨ ＣＤＲ１はＮＹＧＶＨ（配列番号１４）を含み、ＶＨ ＣＤＲ２はＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳ（配列番号１５）を含み、かつＶＨ ＣＤＲ３はＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹ（配列番号１６）を含み、前記Ｔ細胞は、ＥＧＦＲを発現している癌細胞に対する細胞傷害性示す，前記単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞。
（項目２６）
項目２５に記載の単離されたトランスジェニックヒトＴ細胞を含む医薬組成物。
（項目２７）
項目２５に記載のトランスジェニックヒトＴ細胞をＥＧＦＲ陽性の癌に罹患している被検体に有効量投与することを含む、該被検体の治療方法。
（項目２８）
（ａ）抗原に結合する発現ＣＡＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を培養し、ここで前記ＣＡＲ Ｔ細胞は、
（ｉ）該Ｔ細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
（ｉｉ）前記抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭ〜約５００ｎＭであるＣＡＲを有し、かつ
（ｂ）前記抗原を高発現している細胞を選択的に標的にするＴ細胞応答を与えるために、前記培養ＣＡＲ Ｔ細胞の有効量をそれを必要とする被検体に投与することを含む、前記被検体における抗原発現細胞への選択的な標的方法。
（項目２９）
（ａ）抗原に結合する発現ＣＡＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を選択し、ここで前記ＣＡＲ Ｔ細胞は、
（ｉ）Ｔ細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
（ｉｉ）抗原に対するＫｄが約５ｎＭ〜約５００ｎＭであるＣＡＲを有し、かつ
（ｂ）前記抗原を高発現している細胞を選択的に標的にするＴ細胞応答を与えるために、前記選択ＣＡＲ Ｔ細胞の有効量をそれを必要とする被検体に投与することを含む、前記被検体における抗原発現細胞への選択的な標的方法。
（項目３０）
抗原を高発現する癌細胞を選択的に標的とするＴ細胞応答を提供するために、前記抗原に結合する発現ＣＡＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を有効量含む組成物を投与することを含み、前記ＣＡＲ Ｔ細胞は、
（ｉ）Ｔ細胞が抗原を多価結合した時に限定された細胞傷害活性、または
（ｉｉ）抗原に対するＫｄが約５ｎＭ〜約５００ｎＭであるＣＡＲを有する、それを必要としている被検体の癌の治療方法。
（項目３１）
抗原がＣＤ１９、ＣＤ２０、ＲＯＲ１、ＣＤ２２癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、ＣＡ−１２５、５Ｔ４、ＭＵＣ−１、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ、葉酸結合タンパク質、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ４１、ＧＤ２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＤ１３８、ＣＤ２３、ＣＤ３０、ＣＤ５６、ｃ−Ｍｅｔ、メソテリン、ＧＤ３、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＩＬ−１１Ｒα、カッパ鎖、ラムダ鎖、ＣＳＰＧ４、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＶＥＧＦＲ２、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３の組み合わせまたはＨＥＲ１−ＨＥＲ２の組み合わせである、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
抗原がＧＰ２４０、５Ｔ４、ＨＥＲ１、ＣＤ−３３、ＣＤ−３８、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＣＥＡ、ＦＧＦＲ３、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、Ｆｎ１４、ＥＲＢＢ２またはＥＲＢＢ３である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
抗原が増殖因子受容体である、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
抗原がＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２またはＥＲＢＢ３である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
抗原を発現している細胞が、該抗原を発現する非癌細胞及び該抗原を高発現している癌細胞を含む、項目２８または２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
ＣＡＲが、抗原に対するＫｄが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０ｎＭまたはそれ以上である、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
ＣＡＲが、抗原に対するＫｄが約５ｎＭから約４５０，４００，３５０、３００，２５０，２００，１５０，１００、または５０ｎＭまでの間である、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
ＣＡＲが、抗原に対するＫｄが約５ｎＭ〜５０ｎＭである、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
抗原がＥＧＦＲである、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
ＣＡＲが、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ（ニモツズマブ）のＣＤＲ配列を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
ＣＡＲが、配列番号１及び配列番号２の抗原結合部分を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
選択または培養されたＣＡＲ Ｔ細胞が、内在性Ｔ細胞受容体及び／または内在性ＨＬＡの発現について不活性化される、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
選択または培養されたＣＡＲ Ｔ細胞が、膜結合型Ｃγサイトカインをコードする発現させた核酸をさらに含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
膜結合型Ｃγサイトカインが膜結合型のＩＬ−７、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
膜結合型ＣγサイトカインがＩＬ−１５−ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質である、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
選択または培養されたＣＡＲ Ｔ細胞が、前記ＣＡＲをコードする組み込まれたＤＮＡを含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
選択または培養されたＣＡＲ Ｔ細胞が、前記ＣＡＲをコードする外因性のｍＲＮＡを含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＣＡＲをコードする組み込まれたＤＮＡがトランスポゾン反復配列に隣接する、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
ＣＡＲ Ｔ細胞の選択または培養が、Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞に、抗原に対するＫ ｄ が約５ｎＭ〜約５００ｎＭである選択ＣＡＲをコードするＤＮＡをトランスフェクトすることをさらに含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
細胞に、トランスポゾン反復配列に隣接する前記選択または培養されたＣＡＲをコードするＤＮＡと、前記選択または培養されたＣＡＲをコードする前記ＤＮＡを前記細胞のゲノムに組み込むために効果的なトランスポザーゼとをトランスフェクトすることをさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
トランスポザーゼが、ｍＲＮＡとして提供される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
トランスポザーゼが、ポリペプチドまたは発現可能なＲＮＡとして提供される、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
トランスポザーゼがサケ科のＴｃ１様トランスポザーゼ（ＳＢ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
ＣＡＲ Ｔ細胞の培養または選択が、抗原提示細胞の存在下でＣＡＲ Ｔ細胞を培養することを含む、項目２８に記載の方法。
（項目５５）
抗原提示細胞が樹状細胞を含む、項目２８に記載の方法。
（項目５６）
抗原提示細胞が、ＣＡＲ Ｔ細胞の増幅を刺激する人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を含む、項目２８に記載の方法。
（項目５７）
ａＡＰＣがトランスジェニックＫ５６２細胞である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
ａＡＰＣが、該ａＡＰＣの表面に発現させた、（ｉ）前記トランスジェニックＣＡＲ細胞上に発現させた前記ＣＡＲに標的にされる抗原、（ｉｉ）ＣＤ６４、（ｉｉ）ＣＤ８６、（ｉｉｉ）ＣＤ１３７Ｌ、及び／または（ｖ）膜結合型ＩＬ−１５を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
ａＡＰＣが、該ａＡＰＣの表面に発現させたＣＡＲ結合抗体またはその断片を含む、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
ａＡＰＣが、Ｔ細胞を活性化するまたは共刺激するさらなる分子を含む、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
さらなる分子が膜結合型Ｃγサイトカインを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
抗原提示細胞を不活性化させる、項目５４に記載の方法。
（項目６３）
抗原提示細胞が照射される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
抗原提示細胞を、感染性物質について試験し、また、感染性物質を含まないことを確認した、項目５４に記載の方法。
（項目６５）
抗原提示細胞存在下でのＣＡＲ Ｔ細胞培養が、ＩＬ−２１及び／またはＩＬ−２を含む培地で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞を培養することを含む、項目５４に記載の方法。
（項目６６）
抗原提示細胞存在下でのＣＡＲ Ｔ細胞培養が、前記細胞を約１０：１〜約１：１０（ＣＡＲ Ｔ細胞：抗原提示細胞）の比で培養することを含む、項目５４に記載の方法。
（項目６７）
トランスジェニック細胞の培養が７、１４、２１、２８、３５または４２日以内の期間である、項目２８に記載の方法。
（項目６８）
Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞を細胞バンクから入手する、項目４９に記載の方法。
（項目６９）
Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞を被検体試料から得る、項目４９に記載の方法。
（項目７０）
試料が単核球画分である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
試料が凍結保存試料である、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
試料が臍帯血由来である、項目６９に記載の方法。
（項目７３）
試料が被検体由来の末梢血試料である、項目６９に記載の方法。
（項目７４）
試料がＴ細胞の亜集団である、項目６９に記載の方法。
（項目７５）
Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞のトランスフェクションが、選択されたＣＡＲをコードするＤＮＡを前記細胞に電気穿孔することを含む、項目４９に記載の方法。
（項目７６）
Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞のトランスフェクションが、前記選択されたＣＡＲをコードするウイルスベクターを用いて前記細胞に形質導入することを含む、項目４９に記載の方法。
（項目７７）
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の選択または培養が、前記投与前にＣＡＲ Ｔ細胞を精製または濃縮することをさらに含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
濃縮が蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）を含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
濃縮が、選択されたＣＡＲ Ｔ細胞について選別することを含む、項目７７に記載の方法。
（項目８０）
濃縮が、選択されたＣＡＲ Ｔ細胞について常磁性ビーズ上で選別することを含む、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
ＣＡＲ発現細胞についての選別がＣＡＲ結合抗体の使用を含む、項目７９に記載の方法。
（項目８２）
濃縮が、ＣＤ５６ ＋ 細胞の除去を含む、項目７７に記載の方法。
（項目８３）
前記投与前に前記ＣＡＲ Ｔ細胞試料を凍結保存することをさらに含む、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
被検体が細胞増殖性疾患に罹患している、項目２８に記載の方法。
（項目８５）
細胞増殖性疾患が自己免疫疾患であり、ここで、前記ＣＡＲは、自己免疫細胞に高レベルで発現している抗原に結合する、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
細胞増殖性疾患が癌である、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
被検体がそれまでに抗癌治療を受けたことがある、項目３０に記載の方法。
（項目８８）
被検体が寛解期にある、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
被検体が、癌の症状はないが検出可能な癌細胞を含む、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
癌が神経膠腫である、項目８６に記載の方法。
（項目９１）
神経膠腫がびまん性内在性橋膠腫である、項目９０に記載の方法。
Claims (15)
- ある抗原を標的とする発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む細胞であって、前記ＣＡＲは、前記抗原に対するＫｄが約５ｎＭ〜約５００ｎＭである、前記細胞。
- 前記抗原がＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ３、ＧＰ２４０、ＨＥＲ１、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＣＥＡ、ＦＧＦＲ３、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、Ｆｎ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＲＯＲ１、ＣＤ２２、癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、ＣＡ−１２５、５Ｔ４、ＭＵＣ−１、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ、葉酸結合タンパク質、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１の外被糖タンパク質ｇｐ４１、ＧＤ２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＤ１３８、ＣＤ２３、ＣＤ３０、ＣＤ５６、ｃ−Ｍｅｔ、メソテリン、ＧＤ３、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＩＬ−１１Ｒα、カッパ鎖、ラムダ鎖、ＣＳＰＧ４、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＶＥＧＦＲ２、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３の組み合わせまたはＨＥＲ１−ＨＥＲ２の組み合わせである、請求項１に記載の細胞。
- 前記抗原がＥＧＦＲである、請求項１に記載の細胞。
- 前記ＣＡＲは、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ（ニモツズマブ）の以下のＣＤＲ配列：
ＶＬ ＣＤＲ１ ＲＳＳＱＮＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＤ（配列番号５）；ＶＬ ＣＤＲ２ ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号６）；ＶＬ ＣＤＲ３ ＦＱＹＳＨＶＰＷＴ（配列番号７）；ＶＨ ＣＤＲ１ ＮＹＹＩＹ（配列番号８）；ＶＨ ＣＤＲ２ ＧＩＮＰＴＳＧＧＳＮＦＮＥＫＦＫＴ（配列番号９）およびＶＨ ＣＤＲ３ ＱＧＬＷＦＤＳＤＧＲＧＦＤＦ（配列番号１０）を含む、請求項３に記載の細胞。 - 前記ＣＡＲが、配列番号１および／または配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも約９０％の同一性を有する配列を含む、請求項３に記載の細胞。
- 前記ＣＡＲが配列番号１および配列番号２の抗原結合部分を含む、請求項３に記載の細胞。
- 前記ＣＡＲは、セツキシマブの以下のＣＤＲ配列：
ＶＬ ＣＤＲ１ ＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨ（配列番号１１）；ＶＬ ＣＤＲ２ ＡＳＥＩＳ（配列番号１２）；ＶＬ ＣＤＲ３ ＱＱＮＮＮＷＰＴＴ（配列番号１３）；ＶＨ ＣＤＲ１ ＮＹＧＶＨ（配列番号１４）；ＶＨ ＣＤＲ２ ＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳ（配列番号１５）およびＶＨ ＣＤＲ３ ＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹ（配列番号１６）を含む、請求項３に記載の細胞。 - 前記ＣＡＲが、配列番号３および／または配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも約９０％の同一性を有する配列を含む、請求項３に記載の細胞。
- 前記ＣＡＲが配列番号３および配列番号４の抗原結合部分を含む、請求項３に記載の細胞。
- 膜結合型ＩＬ−１５をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の細胞。
- Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙ（スリーピングビューティー）トランスポザーゼをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記ＣＡＲはＳｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙ（スリーピングビューティー）トランスポゾンにおいて発現される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の細胞。
- 薬理学的に許容される担体中に請求項１〜１２のいずれかに記載の細胞を含む、医薬組成物。
- 薬理学的に許容される担体中に請求項１〜１２のいずれかに記載の細胞を約１ｘ１０ ３ 〜１ｘ１０ ８ 個含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
- ＥＧＦＲ陽性の癌の治療に使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の細胞を含む組成物。
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