KR20200064110A - 돌연변이된 p53을 인식하는 t 세포 수용체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체(TCR)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 관련 폴리펩티드 및 단백질, 및 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법 및 포유동물에서 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2017년 9월 29일자 출원된 미국 가출원 제62/565,383호(이의 전문은 본원에 참조로 혼입됨)를 우선권 주장한다.
연방정부가 지원한 연구 또는 개발에 관한 언급
본 발명은 미국 국립 의료원 국립 암 협회에 의해 프로젝트 번호 BC010985 하에 정부 지원을 받았다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가진다.
전자 제출된 자료의 참조에 의한 혼입
본원과 동시에 제출되고 다음과 같이 확인된 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록이 전체적으로 본원에 참조로 혼입된다: 2018년 9월 7일자로 생성되어 "739980_ST25.txt"로 명명된 687,555 바이트 ASCII(텍스트) 파일.
몇몇 암들은, 특히 암이 전이성이 되고 절제불가능하게 될 때, 매우 제한된 치료 선택권을 가질 수 있다. 예를 들어, 수술, 화학요법 및 방사선 치료와 같은 치료법의 발전에도 불구하고, 예를 들어, 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 및 전립선암과 같은 많은 암들에 대한 예후는 불량할 수 있다. 따라서, 암의 다른 치료법에 대한 미충족 요구가 남아있다.
본 발명의 한 양태는 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체(TCR)를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 TCR에 관한 관련 폴리펩티드 및 단백질, 및 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 및 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법 및 포유동물에서 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
도 1은 환자 4127로부터의 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 자가유래 PBL과, 표시된 감소하는 펩티드 농도(μg/mL)의 WT p53-G245 펩티드(wt)(백색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S 펩티드(mut)(흑색 막대)로 펄스화된 자가유래 수지상 세포(DC)의 공-배양 후 측정된 IFN-γ의 농도(pg/mL)를 나타내는 그래프이다.
도 2는 환자 4127로부터의 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 자가유래 PBL과, 표시된 감소하는 펩티드 농도(μg/mL)의 WT p53-G245 펩티드(wt)(백색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S 펩티드(mut)(흑색 막대)로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+ mTCRβ+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 환자 4127로부터의 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 자가유래 PBL과, 표 A에 제시된 하나의 펩티드로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+ mTCRβ+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 환자 4127로부터의 TIL 또는 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포와, 하나의 표시된 HLA 대립유전자로 형질도입되고 DMSO 또는 하나의 표시된 펩티드로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 IFN-γ의 농도(pg/mL)를 나타내는 그래프이다.
도 5는 환자 4127로부터의 TIL 또는 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포와, 하나의 표시된 HLA 대립유전자로 형질도입되고 DMSO 또는 하나의 표시된 펩티드로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+ mTCRβ+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 6은 환자 4127로부터의 TIL과, (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 백색 막대), WT p53(p53-WT; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 우측으로 빗금쳐진 백색 막대), 또는 WT p53-G245 서열(LP-p53-wt-G245; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S(LP-p53-mut-G245S; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 스팟(spot)의 수를 나타내는 그래프이다.
도 7은 4127-TCR1을 발현하는 세포와, (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 백색 막대), WT p53(p53-WT; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 우측으로 빗금쳐진 백색 막대), 또는 WT p53-G245 서열(LP-p53-wt-G245; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S(LP-p53-mut-G245S; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 8A는 환자 4196을 치료하는 데 사용된 주입 백으로부터의 TIL과, TMG1 및 표시된 HLA 대립유전자에 대한 플라스미드로 형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 IFN-γ 분비(스팟/2 x 104개 세포)를 나타내는 그래프이다.
도 8B는 환자 4196을 치료하는 데 사용된 주입 백으로부터의 TIL과, 후보 최소 에피토프(HMTEVVRHC(서열번호 530) 또는 SQHMTEVVRH(서열번호 531))로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 측정된 IFN-γ 분비(스팟/2 x 104개 세포)를 나타내는 그래프이다. 단독 배양된 T 세포는 대조군으로서 역할을 한다.
도 9A 내지 9D는 표시된 농도(μg/mL)의 최소 WT(원) 또는 돌연변이된(mut)(정사각형) 에피토프로 펄스화된 DC와, AV12/BV6-1(A), AV2/BV6-1(B), AV6/BV11(C) 및 AV38/BV10-3(D) 중 하나의 TCR로 형질도입된 세포의 공-배양 후 검출된 mTCRβ+CD8+41BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 펄스화된 DC와 비형질도입된(UT) 세포(삼각형)의 공-배양은 대조군으로서 역할을 한다. 제시된 결과는 2개의 실험을 대표한다.
도 10A 및 10B는 표시된 농도의 최소 돌연변이된 에피토프로 펄스화된 T2 세포와, AV12/BV6-1(흑색 삼각형), AV6/BV11(원) 및 AV38/BV10-3(사각형) 중 하나의 TCR로 형질도입된 세포의 공-배양 후 측정된 IFN-γ 분비(pg/mL)(A) 및 4-1BB 양성 세포의 백분율(%, mTCRβ+)(B)을 나타내는 그래프이다. 펄스화된 T2 세포와 비-형질도입된(UT) 세포(백색 삼각형)의 공-배양은 대조군으로서 역할을 한다.
도 11은 TCR-형질도입된 세포와, 표시된 표적 세포주의 공-배양 후 검출된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. 효과기 세포는 AV12/BV6-1(흑색 막대), AV6/BV11(스트라이핑된 막대) 또는 AV38/BV10-3(회색 막대)으로 형질도입되었다. HLA-A*02:01-형질도입된 표적 세포는 LS123-A2, CCRF-CEM-A2 및 AU-565-A2로 표시된다. 펩티드-펄스화된 표적 세포는 (+)로 표시된다. 펩티드로 펄스화되지 않은 표적 세포는 (-)로 표시된다. 표적 세포주와 공-배양된 비-형질도입된 효과기 세포(백색 막대)는 대조군으로 사용되었다.
도 12는 환자 4238 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 무관(IRR; 백색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 13은 환자 4238 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 14는 환자 4238 TIL 단편 F1 내지 F24 (n=24)와, 무관(IRR; 백색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포를 나타내는 그래프이다.
도 15는 환자 4238 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 16은 환자 4253으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24; n=24)과, (1) 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대)로 펄스화되거나, (2) 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화되거나, (3) 무관 TMG(TMG-IRR; 빗금쳐진 회색 막대)로 전기천공되거나, (4) 돌연변이된 p53-R248W 서열을 함유하는 p53-mut-TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 17은 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대) WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC(TMG)의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 18은 환자 4273 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 무관(IRR; 백색 막대) WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 19는 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 20은 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 21은 환자 4149로부터의 자가유래 PBL(4149-TCRa2b1 또는 4149-TCRa2b2로 트랜스포징됨)과, (1) 무관(IRR; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대), WT p53(p53-wt-TMG; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 수평으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신(Iono)은 양성 대조군(회색 막대)였다.
도 22는 TCR로 트랜스포징된 환자 4149로부터의 자가유래 PBL(4149-TCRa2b1 또는 4149-TCRa2b2)과, (1) 무관(IRR; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대), WT p53(p53-wt-TMG; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대), 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 수평으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. PMA 및 Iono는 양성 대조군(회색 막대)였다.
도 23은 환자 4149로부터의 TIL과, 표 F의 하나의 펩티드로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+ T 세포의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 24는 4149-TCRa2b2 트랜스포징된 T 세포와, 개별적인 HLA 대립유전자 +/- TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 IFN-γ 분비(pg/mL)를 나타내는 그래프이다. TMG로 형질감염된 세포는 p53Y220C 15-량체 펩티드로 펄스화되었다. 펄스화된 표적 세포는 흑색 막대로 표시된다. TMG로 형질감염된 표적 세포는 백색 막대로 표시된다.
도 25는 환자 4213으로부터의 TIL 단편(F2 및 F24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 26은 환자 4213으로부터의 CD4+ T 세포와, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. IFN-γ의 분비는 백색 막대로 제시된다. 4-1BB의 발현은 흑색 막색로 제시된다.
도 27은 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 28은 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 29는 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 30은 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 31은 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대), 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 32는 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 33은 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 34는 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 35는 9개의 p53 스플라이스 변이체의 아미노산 서열의 배열을 도시한다: SP|P04637|P53_HUMAN(서열번호 1); SP|P04637-2|P53_HUMAN(서열번호 535); SP|P04637-3|P53_HUMAN(서열번호 536); SP|P04637-4|P53_HUMAN(서열번호 537); SP|P04637-5|P53_HUMAN(서열번호 538); SP|P04637-6|P53_HUMAN(서열번호 539); SP|P04637-7|P53_HUMAN(서열번호 540); SP|P04637-8|P53_HUMAN(서열번호 541); 및 SP|P04637-9|P53_HUMAN(서열번호 542).
도 36은 4127-O37-TCR로 형질도입된 T 세포와, WT(백색 원) 또는 돌연변이(흑색 사각형) p53-G245S 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(mTCRβ+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 37A 내지 37C는 4127-O37-TCR로 형질도입된 T 세포(A), 4127-TP53-G245S-TCR1(B) 또는 4127-O102-TCR(C)과, 하나의 표시된 HLA 대립유전자로 공-형질감염되고 25개 아미노산 p53-G245S 펩티드로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 4-1BB 양성 세포의 백분율(mTCRβ+의 %)(좌측 y-축; 빗금쳐진 막대) 및 IFN-γ(pg/mL)(우측 y-축; 흑색 막대)를 나타내는 그래프이다.
도 38은 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG(TMG-IRR), WT p53 서열(TP53-wt-TMG) 또는 R175H를 포함하는 돌연변이된 p53 서열(TP53-mut-TMG)로 형질감염된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD8+의 %)(우측 y-축; 흑색 막대) 및 IFN-γ(2 x 104개 세포 당 스팟)(좌측 y-축; 빗금쳐진 막대)를 나타내는 그래프이다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 39는 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 표시된 HLA 대립유전자, 및 기타 유전자 부재(HLA 단독; 백색 막대), WT TP53 TMG(빗금쳐진 회색 막대), 또는 p53-R175H 서열을 함유하는 돌연변이(흑색 막대) TP53 TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 40은 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4141-TCR1a2와 T2 종양 세포(HLA-A*02:01을 발현함)의 공-배양 후 측정된 IFN-γ(pg/mL)의 농도를 나타내는 그래프이다. T2 세포는 WT p53-R175 펩티드(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드(흑색 막대)로 구성된 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 정제된(HPLC에 의해 >95%) 펩티드로 펄스화되었다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다.
도 41은 4141-TCR1a2를 발현하는 T 세포와 Saos2 세포(p53-NULL 및 HLA-A*02:01+)(비-조작되거나(백색 막대), 전장 p53-R175H 단백질을 과발현하도록 조작됨(흑색 막대))의 공-배양 후 하나의 표시된 마커의 발현에 대해 양성인 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다. 스튜던트의 양방 t-검정은 톨계적인 분석을 위해 2개의 세포주 사이의 각각의 사이토킨에 대해 수행되었다(***p<0.001).
도 42는 TIL(환자 4259로부터의 단편 배양 6)과, (1) 무관(TMG-IRR), WT p53(TMG-p53-WT) 또는 돌연변이된 p53(TMG-p53-MUT) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 43은 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6과, 37℃에서 2시간 동안 WT p53 서열(백색 원) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(흑색 사각형)에 상응하는 감소하는 농도의 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 44는 환자 4259로부터의 TIL과, DMSO, WT p53-Y220 펩티드 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 45는 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6과, 환자 4259로부터의 표시된 HLA 대립유전자로 공-형질감염되고 DMSO(백색 막대) 또는 p53-Y220C 펩티드(흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 46은 TC#4259 표적 세포(p53-Y220C 및 HLA-DRB1*04:01:01을 내인성 발현함)와, 효과기 T 세포(105개) 발현 모의군(TCR 부재; 백색 막대) 또는 p53-Y220C-특이적 TCR(4259-F6-TCR; 흑색 막대)의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. TC#4259 세포는 단독으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체, IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드와 항온처리되었다. 매질 단독(TC 부재), 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다. 스튜던트의 양방 t-검정은 통계학적 분석을 위해 표시된 군 사이에 수행되었다(**p<0.01 및 ***p<0.001).
도 47은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 48은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R175 서열(LP-p53-R175-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H(LP-p53-R175H-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 49는 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT 유형 p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 50은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R175 서열(LP-p53-R175-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H(LP-p53-R175H-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 51은 TIL 단편 배양 4285-F6, 4285-F9 및 4285-F10과, 표시된 HLA 대립유전자로 형질감염되고 DMSO(펩티드 비히클; 회색 및 흑색 빗금쳐진 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드(회색, 격자 및 흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 52는 4285-TCR1로 트랜스포징된 T 세포와, WT(백색 원 및 사각형) 또는 돌연변이(흑색 원 및 사각형) p53-R175H 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25개 또는 15개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 53은 환자 4266으로부터의 TIL과, 환자 4266으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염되고 펩티드 부재(백색 막대), DMSO(펩티드 비히클; 회색 막대), 야생형 p53-R248 펩티드(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드(흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 54는 T 세포 발현 모의군(TCR 부재), 4266-TCR1, 4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4와, 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 55는 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 p53-R248W-특이적 TCR(4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4)과, 환자 4266로부터 절제된 이종이식된 종양 단편으로부터 확립되고 면역무방비 마우스를 통해 연속적으로 계대배양된 종양 세포(TC) 라인(TC#4266)의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. TC#4266 세포는 단독(흑색 막대)으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체(우측으로 빗금쳐진 회색 막대), IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체(회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드(좌측으로 빗금쳐진 회색 막대)와 함께 항온처리되었다. 매질 단독(TC 부재; 백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(회색 격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 56은 환자 4273으로부터의 TIL과, 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG(회색 막대), 야생형 p53 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 p53-R248W를 포함하는 돌연변이된 p53 서열(흑색 막대)로 형질감염된 자가유래 APC의 공동-배양 후 검출된 CD4+ 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 57은 환자 4273으로부터의 TIL과, p53-R248W 네오에피토프로부터의 야생형(백색 원) 또는 돌연변이(흑색 사각형)에 상응하는 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+ 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. DMSO는 펩티드 비히클였다.
도 58은 환자 4273으로부터의 TIL과, 14개 아미노산이 중첩되는 p53-R248W 네오에피토프로부터의 15개 아미노산 펩티드(굵은 글씨의 아미노산 치환)로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+ 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. DMSO는 펩티드 비히클이고, 매질 단독(T 세포 단독), 및 PMA 및 이오노마이신은 대조군였다. 25개 아미노산 펩티드(wt p53-R248 및 돌연변이된 p53-R248W)는 15개 아미노산 펩티드에 대한 대조군였다. 상기 펩티드는 다음과 같다: YMCNSSCMGGMN W RP(서열번호 592); MCNSSCMGGMN W RPI(서열번호 593); CNSSCMGGMN W RPIL(서열번호 594); NSSCMGGMN W RPILT(서열번호 595); SSCMGGMN W RPILTI(서열번호 596); SCMGGMN W RPILTII(서열번호 597); CMGGMN W RPILTIIT(서열번호 598); MGGMN W RPILTIITL(서열번호 599); GGMN W RPILTIITLE(서열번호 600); GMN W RPILTIITLED(서열번호 601); 및 MNWRPILTIITLEDS(서열번호 602).
도 59는 환자 4273으로부터의 TIL과, 환자 4273으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자, 및 각각 p53-R248W 신생항원이 존재하거나 부재하는 WT(백색 막대) 또는 돌연변이(흑색 막대) TP53 TMG 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 분비된 IFN-γ의 농도(pg/mL)를 나타내는 그래프이다.
도 60은 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4273-TCR1a2와 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 세포 당 IFN-γ 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 음성 및 양성 대조군였다.
도 2는 환자 4127로부터의 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 자가유래 PBL과, 표시된 감소하는 펩티드 농도(μg/mL)의 WT p53-G245 펩티드(wt)(백색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S 펩티드(mut)(흑색 막대)로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+ mTCRβ+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 환자 4127로부터의 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 자가유래 PBL과, 표 A에 제시된 하나의 펩티드로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+ mTCRβ+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 환자 4127로부터의 TIL 또는 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포와, 하나의 표시된 HLA 대립유전자로 형질도입되고 DMSO 또는 하나의 표시된 펩티드로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 IFN-γ의 농도(pg/mL)를 나타내는 그래프이다.
도 5는 환자 4127로부터의 TIL 또는 하나의 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포와, 하나의 표시된 HLA 대립유전자로 형질도입되고 DMSO 또는 하나의 표시된 펩티드로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+ mTCRβ+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 6은 환자 4127로부터의 TIL과, (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 백색 막대), WT p53(p53-WT; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 우측으로 빗금쳐진 백색 막대), 또는 WT p53-G245 서열(LP-p53-wt-G245; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S(LP-p53-mut-G245S; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 스팟(spot)의 수를 나타내는 그래프이다.
도 7은 4127-TCR1을 발현하는 세포와, (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 백색 막대), WT p53(p53-WT; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 우측으로 빗금쳐진 백색 막대), 또는 WT p53-G245 서열(LP-p53-wt-G245; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S(LP-p53-mut-G245S; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 8A는 환자 4196을 치료하는 데 사용된 주입 백으로부터의 TIL과, TMG1 및 표시된 HLA 대립유전자에 대한 플라스미드로 형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 IFN-γ 분비(스팟/2 x 104개 세포)를 나타내는 그래프이다.
도 8B는 환자 4196을 치료하는 데 사용된 주입 백으로부터의 TIL과, 후보 최소 에피토프(HMTEVVRHC(서열번호 530) 또는 SQHMTEVVRH(서열번호 531))로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 측정된 IFN-γ 분비(스팟/2 x 104개 세포)를 나타내는 그래프이다. 단독 배양된 T 세포는 대조군으로서 역할을 한다.
도 9A 내지 9D는 표시된 농도(μg/mL)의 최소 WT(원) 또는 돌연변이된(mut)(정사각형) 에피토프로 펄스화된 DC와, AV12/BV6-1(A), AV2/BV6-1(B), AV6/BV11(C) 및 AV38/BV10-3(D) 중 하나의 TCR로 형질도입된 세포의 공-배양 후 검출된 mTCRβ+CD8+41BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 펄스화된 DC와 비형질도입된(UT) 세포(삼각형)의 공-배양은 대조군으로서 역할을 한다. 제시된 결과는 2개의 실험을 대표한다.
도 10A 및 10B는 표시된 농도의 최소 돌연변이된 에피토프로 펄스화된 T2 세포와, AV12/BV6-1(흑색 삼각형), AV6/BV11(원) 및 AV38/BV10-3(사각형) 중 하나의 TCR로 형질도입된 세포의 공-배양 후 측정된 IFN-γ 분비(pg/mL)(A) 및 4-1BB 양성 세포의 백분율(%, mTCRβ+)(B)을 나타내는 그래프이다. 펄스화된 T2 세포와 비-형질도입된(UT) 세포(백색 삼각형)의 공-배양은 대조군으로서 역할을 한다.
도 11은 TCR-형질도입된 세포와, 표시된 표적 세포주의 공-배양 후 검출된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. 효과기 세포는 AV12/BV6-1(흑색 막대), AV6/BV11(스트라이핑된 막대) 또는 AV38/BV10-3(회색 막대)으로 형질도입되었다. HLA-A*02:01-형질도입된 표적 세포는 LS123-A2, CCRF-CEM-A2 및 AU-565-A2로 표시된다. 펩티드-펄스화된 표적 세포는 (+)로 표시된다. 펩티드로 펄스화되지 않은 표적 세포는 (-)로 표시된다. 표적 세포주와 공-배양된 비-형질도입된 효과기 세포(백색 막대)는 대조군으로 사용되었다.
도 12는 환자 4238 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 무관(IRR; 백색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 13은 환자 4238 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 14는 환자 4238 TIL 단편 F1 내지 F24 (n=24)와, 무관(IRR; 백색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포를 나타내는 그래프이다.
도 15는 환자 4238 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 16은 환자 4253으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24; n=24)과, (1) 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대)로 펄스화되거나, (2) 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화되거나, (3) 무관 TMG(TMG-IRR; 빗금쳐진 회색 막대)로 전기천공되거나, (4) 돌연변이된 p53-R248W 서열을 함유하는 p53-mut-TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 17은 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대) WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC(TMG)의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 18은 환자 4273 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 무관(IRR; 백색 막대) WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 19는 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 20은 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 21은 환자 4149로부터의 자가유래 PBL(4149-TCRa2b1 또는 4149-TCRa2b2로 트랜스포징됨)과, (1) 무관(IRR; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대), WT p53(p53-wt-TMG; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 수평으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신(Iono)은 양성 대조군(회색 막대)였다.
도 22는 TCR로 트랜스포징된 환자 4149로부터의 자가유래 PBL(4149-TCRa2b1 또는 4149-TCRa2b2)과, (1) 무관(IRR; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대), WT p53(p53-wt-TMG; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대), 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 수평으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. PMA 및 Iono는 양성 대조군(회색 막대)였다.
도 23은 환자 4149로부터의 TIL과, 표 F의 하나의 펩티드로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+ T 세포의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 24는 4149-TCRa2b2 트랜스포징된 T 세포와, 개별적인 HLA 대립유전자 +/- TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 IFN-γ 분비(pg/mL)를 나타내는 그래프이다. TMG로 형질감염된 세포는 p53Y220C 15-량체 펩티드로 펄스화되었다. 펄스화된 표적 세포는 흑색 막대로 표시된다. TMG로 형질감염된 표적 세포는 백색 막대로 표시된다.
도 25는 환자 4213으로부터의 TIL 단편(F2 및 F24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 26은 환자 4213으로부터의 CD4+ T 세포와, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. IFN-γ의 분비는 백색 막대로 제시된다. 4-1BB의 발현은 흑색 막색로 제시된다.
도 27은 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 28은 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 29는 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 30은 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 31은 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대), 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 32는 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 33은 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 34는 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD8+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 35는 9개의 p53 스플라이스 변이체의 아미노산 서열의 배열을 도시한다: SP|P04637|P53_HUMAN(서열번호 1); SP|P04637-2|P53_HUMAN(서열번호 535); SP|P04637-3|P53_HUMAN(서열번호 536); SP|P04637-4|P53_HUMAN(서열번호 537); SP|P04637-5|P53_HUMAN(서열번호 538); SP|P04637-6|P53_HUMAN(서열번호 539); SP|P04637-7|P53_HUMAN(서열번호 540); SP|P04637-8|P53_HUMAN(서열번호 541); 및 SP|P04637-9|P53_HUMAN(서열번호 542).
도 36은 4127-O37-TCR로 형질도입된 T 세포와, WT(백색 원) 또는 돌연변이(흑색 사각형) p53-G245S 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(mTCRβ+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 37A 내지 37C는 4127-O37-TCR로 형질도입된 T 세포(A), 4127-TP53-G245S-TCR1(B) 또는 4127-O102-TCR(C)과, 하나의 표시된 HLA 대립유전자로 공-형질감염되고 25개 아미노산 p53-G245S 펩티드로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 4-1BB 양성 세포의 백분율(mTCRβ+의 %)(좌측 y-축; 빗금쳐진 막대) 및 IFN-γ(pg/mL)(우측 y-축; 흑색 막대)를 나타내는 그래프이다.
도 38은 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG(TMG-IRR), WT p53 서열(TP53-wt-TMG) 또는 R175H를 포함하는 돌연변이된 p53 서열(TP53-mut-TMG)로 형질감염된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD8+의 %)(우측 y-축; 흑색 막대) 및 IFN-γ(2 x 104개 세포 당 스팟)(좌측 y-축; 빗금쳐진 막대)를 나타내는 그래프이다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 39는 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 표시된 HLA 대립유전자, 및 기타 유전자 부재(HLA 단독; 백색 막대), WT TP53 TMG(빗금쳐진 회색 막대), 또는 p53-R175H 서열을 함유하는 돌연변이(흑색 막대) TP53 TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 40은 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4141-TCR1a2와 T2 종양 세포(HLA-A*02:01을 발현함)의 공-배양 후 측정된 IFN-γ(pg/mL)의 농도를 나타내는 그래프이다. T2 세포는 WT p53-R175 펩티드(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드(흑색 막대)로 구성된 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 정제된(HPLC에 의해 >95%) 펩티드로 펄스화되었다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다.
도 41은 4141-TCR1a2를 발현하는 T 세포와 Saos2 세포(p53-NULL 및 HLA-A*02:01+)(비-조작되거나(백색 막대), 전장 p53-R175H 단백질을 과발현하도록 조작됨(흑색 막대))의 공-배양 후 하나의 표시된 마커의 발현에 대해 양성인 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다. 스튜던트의 양방 t-검정은 톨계적인 분석을 위해 2개의 세포주 사이의 각각의 사이토킨에 대해 수행되었다(***p<0.001).
도 42는 TIL(환자 4259로부터의 단편 배양 6)과, (1) 무관(TMG-IRR), WT p53(TMG-p53-WT) 또는 돌연변이된 p53(TMG-p53-MUT) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 43은 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6과, 37℃에서 2시간 동안 WT p53 서열(백색 원) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(흑색 사각형)에 상응하는 감소하는 농도의 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 44는 환자 4259로부터의 TIL과, DMSO, WT p53-Y220 펩티드 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 45는 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6과, 환자 4259로부터의 표시된 HLA 대립유전자로 공-형질감염되고 DMSO(백색 막대) 또는 p53-Y220C 펩티드(흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 46은 TC#4259 표적 세포(p53-Y220C 및 HLA-DRB1*04:01:01을 내인성 발현함)와, 효과기 T 세포(105개) 발현 모의군(TCR 부재; 백색 막대) 또는 p53-Y220C-특이적 TCR(4259-F6-TCR; 흑색 막대)의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. TC#4259 세포는 단독으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체, IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드와 항온처리되었다. 매질 단독(TC 부재), 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다. 스튜던트의 양방 t-검정은 통계학적 분석을 위해 표시된 군 사이에 수행되었다(**p<0.01 및 ***p<0.001).
도 47은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 48은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R175 서열(LP-p53-R175-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H(LP-p53-R175H-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 49는 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT 유형 p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 50은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R175 서열(LP-p53-R175-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H(LP-p53-R175H-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 51은 TIL 단편 배양 4285-F6, 4285-F9 및 4285-F10과, 표시된 HLA 대립유전자로 형질감염되고 DMSO(펩티드 비히클; 회색 및 흑색 빗금쳐진 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드(회색, 격자 및 흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 52는 4285-TCR1로 트랜스포징된 T 세포와, WT(백색 원 및 사각형) 또는 돌연변이(흑색 원 및 사각형) p53-R175H 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25개 또는 15개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 53은 환자 4266으로부터의 TIL과, 환자 4266으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염되고 펩티드 부재(백색 막대), DMSO(펩티드 비히클; 회색 막대), 야생형 p53-R248 펩티드(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드(흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 54는 T 세포 발현 모의군(TCR 부재), 4266-TCR1, 4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4와, 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 55는 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 p53-R248W-특이적 TCR(4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4)과, 환자 4266로부터 절제된 이종이식된 종양 단편으로부터 확립되고 면역무방비 마우스를 통해 연속적으로 계대배양된 종양 세포(TC) 라인(TC#4266)의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. TC#4266 세포는 단독(흑색 막대)으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체(우측으로 빗금쳐진 회색 막대), IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체(회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드(좌측으로 빗금쳐진 회색 막대)와 함께 항온처리되었다. 매질 단독(TC 부재; 백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(회색 격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 56은 환자 4273으로부터의 TIL과, 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG(회색 막대), 야생형 p53 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 p53-R248W를 포함하는 돌연변이된 p53 서열(흑색 막대)로 형질감염된 자가유래 APC의 공동-배양 후 검출된 CD4+ 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 57은 환자 4273으로부터의 TIL과, p53-R248W 네오에피토프로부터의 야생형(백색 원) 또는 돌연변이(흑색 사각형)에 상응하는 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+ 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. DMSO는 펩티드 비히클였다.
도 58은 환자 4273으로부터의 TIL과, 14개 아미노산이 중첩되는 p53-R248W 네오에피토프로부터의 15개 아미노산 펩티드(굵은 글씨의 아미노산 치환)로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+ 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. DMSO는 펩티드 비히클이고, 매질 단독(T 세포 단독), 및 PMA 및 이오노마이신은 대조군였다. 25개 아미노산 펩티드(wt p53-R248 및 돌연변이된 p53-R248W)는 15개 아미노산 펩티드에 대한 대조군였다. 상기 펩티드는 다음과 같다: YMCNSSCMGGMN W RP(서열번호 592); MCNSSCMGGMN W RPI(서열번호 593); CNSSCMGGMN W RPIL(서열번호 594); NSSCMGGMN W RPILT(서열번호 595); SSCMGGMN W RPILTI(서열번호 596); SCMGGMN W RPILTII(서열번호 597); CMGGMN W RPILTIIT(서열번호 598); MGGMN W RPILTIITL(서열번호 599); GGMN W RPILTIITLE(서열번호 600); GMN W RPILTIITLED(서열번호 601); 및 MNWRPILTIITLEDS(서열번호 602).
도 59는 환자 4273으로부터의 TIL과, 환자 4273으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자, 및 각각 p53-R248W 신생항원이 존재하거나 부재하는 WT(백색 막대) 또는 돌연변이(흑색 막대) TP53 TMG 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 분비된 IFN-γ의 농도(pg/mL)를 나타내는 그래프이다.
도 60은 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4273-TCR1a2와 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 세포 당 IFN-γ 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 음성 및 양성 대조군였다.
종양 단백질 P53("TP53" 또는 "p53"으로도 지칭됨)은, 예를 들어, 세포 분열을 조절함으로써 종양 억제자로서 작용한다. p53 단백질은 세포의 핵에 위치하고, 이때 DNA에 직접 결합한다. DNA가 손상될 때, p53 단백질은 DNA가 수리되거나 손상된 세포자멸을 겪을지 여부를 결정하는 데 관여한다. DNA가 손상될 수 있는 경우, p53은 다른 유전자를 활성화시켜 손상을 수리한다. DNA가 수리될 수 없는 경우, p53 단백질은 세포가 분할하는 것을 예방하고 세포자멸하도록 신호를 준다. 돌연변이된 또는 손상된 DNA를 갖는 세포가 분할하는 것을 중단시킴으로써, p53은 종양의 발생을 예방하도록 돕는다. 야생형(WT)(정상) 전장 p53은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
p53 단백질의 돌연변이는 p53 단백질의 종양 억제자 기능을 감소시키거나 제거할 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, p53 돌연변이는 우세한 음성 방식으로 WT p53과 간섭함으로써, 기능획득(gain-of-function) 돌연변이일 수 있다. 돌연변이된 p53 단백질은 임의의 다양한 인간 암, 예컨대, 예를 들어, 담관암종, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암에서 발현될 수 있다.
본 발명의 양태는 돌연변이된 인간 p53(이하, "돌연변이된 p53")에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체(TCR)를 제공한다. 이하, "TCR"에 대한 언급은 또한, 달리 특정되지 않는 한, TCR의 기능적 부분 및 기능적 변이체를 지칭한다. p53의 돌연변이는 전장 WT p53의 아미노산 서열(서열번호 1)을 참고하여 본원에 정의된다. 따라서, p53의 돌연변이는 특정 위치에 존재하는 아미노산 잔기, 이어서 위치 수, 이어서 잔사가 논의 중인 특정 돌연변이에서 대체된 아미노산을 참고하여, 본원에 기술된다. 예를 들어, 위치가 서열번호 1에 의해 정의될 때, 용어 "R175"는 서열번호 1의 위치 175에 존재하는 아르기닌을 지칭하고, "R175H"는 서열번호 1의 위치 175에 존재하는 아르기닌이 히스티딘에 의해 대체됨을 나타내고, "G245S"는 서열번호 1의 위치 245에 존재하는 글리신이 세린으로 대체됨을 나타낸다. P53은 9개의 스플라이스 변이체를 갖는다. 본원에 기술된 p53 돌연변이는 9개의 모든 p53 스플라이스 변이체에 걸쳐 보전된다. 9개의 p53 스플라이스 변이체의 배열은 도 35에 도시된다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 단리된 T 세포는 9개의 p53 스플라이스 변이체 중 어느 하나에 의해 코딩된 본원에 기술된 임의의 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대해 항원 특이성을 가질 수 있다. 위치가 서열번호 1에 의해 정의될 때, p53의 특정 스플라이스 변이체의 아미노산 서열의 실제 위치는 서열번호 1의 상응하는 위치를 기준으로 정의되고, 서열번호 1에 의해 정의된 위치는 특정 스플라이스 변이체의 실제 위치와 상이할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 돌연변이는 서열번호 1의 393개 아미노산 서열의 표시된 위치에 상응하는 p53의 특정 스플라이스 변이체의 아미노산 서열에서 아미노산 잔사의 대체를 지칭하고, 스플라이스 변이체의 실제 위치가 상이할 수 있음이 이해될 수 있다.
본 발명의 양태에서, TCR은 서열번호 1의 위치 175, 220, 245, 248, 249, 273 또는 282에서 돌연변이를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는다. TCR은 서열번호 1의 위치 175, 220, 245 또는 248에서 돌연변이를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 가질 수 있다. p53 돌연변이는 임의의 미스센스 돌연변이일 수 있다. 따라서, 서열번호 1의 위치 175, 220, 245, 248, 249, 273 또는 282에서의 돌연변이는 논의 중인 특정 위치에 존재하는 천연(WT) 아미노산 잔사 이외의 임의의 아미노산 잔사에 의한 서열번호 1의 위치 175, 220, 245, 248, 249, 273 또는 282에 존재하는 천연(WT) 아미노산 잔사의 치환일 수 있다. 본 발명의 양태에서, TCR은 하기 인간 p53 돌연변이 중 하나를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는다: R175H, Y220C, G245D, G245S, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273H, R273C, R273L 또는 R282W. TCR은 하기 인간 p53 돌연변이 중 하나를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는다: R175H, Y220C, G245S, R248Q 또는 R248W. 예를 들어, 본 발명의 TCR은 서열번호 2 내지 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 가질 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 TCR은 돌연변이된 p53을 HLA(인간 백혈구 항원)-분자-의존적 방식으로 인식할 수 있다. 본원에 사용된 "HLA-분자-의존적 방식"은 TCR이 HLA 분자의 문맥 내의 돌연변이된 p53에 결합시 면역 반응을 나타냄을 의미하고, 이때, HLA 분자는 TCR이 단리되는 환자에 의해 발현된다. 본 발명의 TCR은 적용가능한 HLA 분자에 의해 제공되는 돌연변이된 p53을 인식할 수 있고, 돌연변이된 p53 이외의 HLA 분자에 결합할 수 있다.
본 발명의 TCR은 입양 세포 이식(adoptive cell transfer)에 사용된 세포에 의해 발현될 때를 포함하여 많은 이점을 제공한다. 돌연변이된 p53은 암 세포에 의해 발현되고, 정상적인 비암성 세포에 의해서는 발현되지 않는다. 특정 이론 또는 기전에 얽매이지 않고, 본 발명의 TCR은 정상적인 비-암성 세포들의 파괴를 최소화하거나 제거하면서 암 세포의 파괴를 유리하게 표적화함으로써 독성을 감소시키는 것으로, 예를 들어, 독성을 최소화시키거나 제거함으로써 독성을 감소시키는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 TCR은 유리하게, 예를 들어, 화학요법, 수술 또는 방사선과 같은 다른 유형의 치료에 반응하지 않는 돌연변이된 p53-양성 암을 성공적으로 치료하거나 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 TCR은 돌연변이된 p53에 대한 고친화적 인식을 제공할 수 있고, 이것은 조작되지 않은 종양 세포(예를 들어, 인터페론(IFN)-γ로 치료되지 않거나, 돌연변이된 p53 및 적용가능한 HLA 분자 중 하나 또는 둘 다를 코딩하는 벡터로 형질감염되지 않거나, G12D 돌연변이를 갖는 p53 펩티드로 펄스화되지 않거나, 이들의 조합이 수행되지 않은 종양 세포)를 인식하는 능력을 제공할 수 있다. 모든 종양의 거의 절반은 p53에서 돌연변이를 갖고, 이들 중 거의 절반은 미스센스 돌연변이일 것이고, 미스센스 돌연변이의 약 30%는 하기 "핫스팟(hot-spot)" 잔기에서 발생한다: R175H, Y220C, G245D, G245S, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273L, R273H 및 R282W. 또한, p53의 동일한 "핫스팟" 돌연변이(예컨대 R175H, Y220C, G245D, G245S, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273H, R273C, R273L 또는 R282W)는 친족이 아닌 인간의 종양에서 빈번하게 발생한다(점증적으로 p53 미스센스 돌연변이의 약 30%). 따라서, 본 발명의 TCR은 면역요법에 의해 치료될 수 있는 환자의 수를 증가시킬 수 있다.
본원에서 사용된 어구 "항원 특이성"은, TCR이 돌연변이된 p53에 높은 결합활성 하에 특이적으로 결합하고 면역학적으로 인식할 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, TCR을 발현하는 약 1 x 104 내지 약 1 x 105개의 T 세포가, (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드(예를 들어, 약 0.05 내지 약 5 ng/mL, 0.05 ng/mL, 0.1 ng/mL, 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 5 ng/mL, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위)로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 돌연변이된 p53을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시, 적어도 약 200 pg/mL 이상(예를 들어, 200 pg/mL 이상, 300 pg/mL 이상, 400 pg/mL 이상, 500 pg/mL 이상, 600 pg/mL 이상, 700 pg/mL 이상, 1,000 pg/mL 이상, 5,000 pg/mL 이상, 7,000 pg/mL 이상, 10,000 pg/mL 이상, 20,000 pg/mL 이상, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위)의 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명의 TCR을 발현하는 세포는 더 높은 농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시 IFN-γ를 또한 분비할 수 있다.
다르게는 또는 추가로, TCR을 발현하는 T 세포가 (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 돌연변이된 p53을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시, 음성 대조군에 의해 발현된 IFN-γ의 양에 비해 2배 이상 많은 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 음성 대조군은, 예를 들어, (i) (a) 동일 농도의 무관 펩티드(예를 들어, 돌연변이된 p53 펩티드와 상이한 서열을 갖는 일부 다른 펩티드)로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 상기 무관 펩티드를 발현하도록 상기 무관 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양된, TCR을 발현하는 T 세포, 또는 (ii) (a) 동일 농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 돌연변이된 p53을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양된 비형질도입 T 세포(예를 들어, TCR을 발현하지 않는, PBMC로부터 유도된 T세포)일 수 있다. IFN-γ 분비는, 예를 들어, 효소-연결된 면역흡착(ELISA) 검정과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
다르게는 또는 추가로, (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 돌연변이된 p53을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시, IFN-γ를 분비하는 음성 대조군 T 세포의 수와 비교하여 2배 이상 많은 수의 TCR을 발현하는 T 세포가 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드 및 음성 대조군의 농도는 본 발명의 다른 양상과 관련하여 본원에서 기술되는 바와 같을 수 있다. IFN-γ를 분비하는 세포의 수는, 예를 들어, 효소-연결된 면역스팟(ELISOT) 검정과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
다르게는 또는 추가적으로, TCR은 표적 세포가 동일한 표적 세포와 공-배양된 음성 대조군 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 스팟의 수와 비교하여 2배 이상의 스팟이 (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성, 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 돌연변이된 p53을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이, 돌연변이된 p53을 발현하도록 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시 TCR을 발현하는 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 경우, 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드 및 음성 대조군의 농도는 본 발명의 다른 양상에 관해 본원에 기술될 수 있다.
다르게는 또는 추가적으로, TCR은 약 50개 초과의 스팟이 (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 돌연변이된 p53을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이, 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 도입되는 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시 TCR을 발현하는 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 경우, 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드의 농도는 본 발명의 다른 양상에 관해 본원에 기술될 수 있다.
다르게는 또는 추가적으로, TCR 발현 T 세포가 돌연변이된 p53을 발현하는 표적 세포에 의해 자극된 후, 예를 들어, 유세포분석에 의해 측정될 경우 4-1BB 및 OX40 중 하나 또는 둘 다의 발현을 상향조절한다면, TCR은 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다.
본 발명은 2개의 폴리펩티드(즉, 폴리펩티드 쇄), 예를 들어, TCR의 알파(α) 쇄, TCR의 베타(β) 쇄, TCR의 감마(γ) 쇄, TCR의 델타(δ) 쇄, 또는 이들의 조합을 포함하는 TCR을 제공한다. 본 발명의 TCR의 폴리펩티드는 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있지만, 상기 TCR은 돌연변이된 p53에 대한 항원 특이성을 가져야 한다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은, 각각 TCR의 상보성 결정 영역(CDR)1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 영역을 포함하는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 본 발명의 양태에서, TCR은 α 쇄 CDR1(CDR1α), α 쇄 CDR2(CDR2α) 및 α 쇄 CDR3(CDR3α)을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 β 쇄 CDR1(CDR1β), β 쇄 CDR2(CDR2β) 및 β 쇄 CDR3(CDR3β)을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 본 발명의 양태에서, TCR은 (1) 서열번호 27 내지 32 모두; (2) 서열번호 37 내지 42 모두; (3) 서열번호 47 내지 52 모두; (4) 서열번호 57 내지 62 모두; (5) 서열번호 67 내지 72 모두; (6) 서열번호 77 내지 82 모두; (7) 서열번호 87 내지 92 모두; (8) 서열번호 97 내지 102 모두; (9) 서열번호 107 내지 112 모두; (10) 서열번호 117 내지 122 모두; (11) 서열번호 127 내지 132 모두; (12) 서열번호 137 내지 142 모두; (13) 서열번호 147 내지 152 모두; (14) 서열번호 157 내지 162 모두; (15) 서열번호 167 내지 172 모두; (16) 서열번호 177 내지 182 모두; (17) 서열번호 187 내지 192 모두; (18) 서열번호 197 내지 202 모두; (19) 서열번호 207 내지 212 모두; (20) 서열번호 217 내지 222 모두; (21) 서열번호 227 내지 232 모두; (22) 서열번호 237 내지 242 모두; (23) 서열번호 247 내지 252 모두; (24) 서열번호 257 내지 262 모두; (25) 서열번호 267 내지 272 모두; (26) 서열번호 277 내지 282 모두; (27) 서열번호 287 내지 292 모두; (28) 서열번호 297 내지 302 모두; (29) 서열번호 307 내지 312 모두; (30) 서열번호 317 내지 322 모두; (31) 서열번호 327 내지 332 모두; (32) 서열번호 337 내지 342 모두; (33) 서열번호 347 내지 352 모두; (34) 서열번호 357 내지 362 모두; (35) 서열번호 367 내지 372 모두; (36) 서열번호 377 내지 382 모두; (37) 서열번호 387 내지 392 모두; (38) 서열번호 397 내지 402 모두; (39) 서열번호 407 내지 412 모두; (40) 서열번호 417 내지 422 모두; (41) 서열번호 427 내지 432 모두; (42) 서열번호 437 내지 442 모두; (43) 서열번호 447 내지 452 모두; (44) 서열번호 457 내지 462 모두; (45) 서열번호 467 내지 472 모두; (46) 서열번호 477 내지 482 모두; 또는 (47) 서열번호 487 내지 492 모두의 아미노산 서열을 포함한다. 본 문단의 상기 47개 콜렉션 중 각각의 하나는 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 각각의 47개의 상이한 TCR의 6개의 CDR 영역을 제시한다. 각각의 콜렉션의 6개의 아미노산 서열은 각각 TCR의 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β 및 CDR3β에 상응한다.
본 발명의 양태에서, TCR은 함께 상기 제시된 CDR의 콜렉션 중 하나를 포함하는 α 쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 β 쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 이에 관하여, TCR은 (1) 서열번호 33 및 34 둘 다; (2) 서열번호 43 및 44 둘 다; (3) 서열번호 53 및 54 둘 다; (4) 서열번호 63 및 64 둘 다; (5) 서열번호 73 및 74 둘 다; (6) 서열번호 83 및 84 둘 다; (7) 서열번호 93 및 94 둘 다; (8) 서열번호 103 및 104 둘 다; (9) 서열번호 113 및 114 둘 다; (10) 서열번호 123 및 124 둘 다; (11) 서열번호 133 및 134 둘 다; (12) 서열번호 143 및 144 둘 다; (13) 서열번호 153 및 154 둘 다; (14) 서열번호 163 및 164 둘 다; (15) 서열번호 173 및 174 둘 다; (16) 서열번호 183 및 184 둘 다; (17) 서열번호 193 및 194 둘 다; (18) 서열번호 203 및 204 둘 다; (19) 서열번호 213 및 214 둘 다; (20) 서열번호 223 및 224 둘 다; (21) 서열번호 233 및 234 둘 다; (22) 서열번호 243 및 244 둘 다; (23) 서열번호 253 및 254 둘 다; (24) 서열번호 263 및 264 둘 다; (25) 서열번호 273 및 274 둘 다; (26) 서열번호 283 및 284 둘 다; (27) 서열번호 293 및 294 둘 다; (28) 서열번호 303 및 304 둘 다; (29) 서열번호 313 및 314 둘 다; (30) 서열번호 323 및 324 둘 다; (31) 서열번호 333 및 334 둘 다; (32) 서열번호 343 및 344 둘 다; (33) 서열번호 353 및 354 둘 다; (34) 서열번호 363 및 364 둘 다; (35) 서열번호 373 및 374 둘 다; (36) 서열번호 383 및 384 둘 다; (37) 서열번호 393 및 394 둘 다; (38) 서열번호 403 및 404 둘 다; (39) 서열번호 413 및 414 둘 다; (40) 서열번호 423 및 424 둘 다; (41) 서열번호 433 및 434 둘 다; (42) 서열번호 443 및 444 둘 다; (43) 서열번호 453 및 454 둘 다; (44) 서열번호 463 및 464 둘 다; (45) 서열번호 473 및 474 둘 다; (46) 서열번호 483 및 484 둘 다; 또는 (47) 서열번호 493 및 494 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 문단의 상기 47개 콜렉션 중 각각의 하나는 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 각각의 47개의 상이한 TCR의 2개의 가변 영역을 제시한다. 각각의 콜렉션의 2개의 아미노산 서열은 각각 TCR의 α 쇄의 가변 영역 및 β 쇄의 가변 영역에 상응한다.
본 발명의 TCR은 또한 불변 영역을 포함할 수 있다. 상기 불변 영역은, 예를 들어, 인간 또는 마우스와 같은 임의의 적합한 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, TCR은 또한 뮤린 불변 영역을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 기술된 TCR 또는 TCR의 임의의 성분(예를 들어, 상보성 결정 영역(CDR), 가변 영역, 불변 영역, α 쇄 및/또는 β 쇄)을 언급할 때, 용어 "뮤린" 또는 "인간"은, 각각 마우스 또는 인간으로부터 유래된 TCR(또는 이의 성분), 즉, 각각 마우스 T 세포 또는 인간 T 세포로부터 유래되었거나 각각 마우스 T 세포 또는 인간 T 세포에 의해 동시에 발현된 TCR(또는 이의 성분)을 의미한다. 본 발명의 양태에서, TCR은 뮤린 α 쇄 불변 영역 및 뮤린 β 쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 뮤린 α 쇄 불변 영역은 변형되거나 비변형될 수 있다. 변형된 뮤린 α 쇄 불변 영역은, 예를 들어, US 2017/0145070에 기술된 바와 같이, 예컨대 시스테인-치환되거나, LVL-변형되거나, 시스테인-치환되고 LVL-변형될 수 있다. 뮤린 β 쇄 불변 영역은 변형되거나 비변형될 수 있다. 변형된 뮤린 β 쇄 불변 영역은, 예를 들어, US 2017/0145070에 기술된 바와 같이, 예컨대 시스테인-치환될 수 있다. 본 발명의 양태에서, TCR은 서열번호 23 또는 24의 아미노산 서열을 포함하는, 시스테인-치환되고 LVL-변형된 뮤린 α 쇄 불변 영역을 포함한다. 본 발명의 양태에서, TCR은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 시스테인-치환된 뮤린 β 쇄 불변 영역을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 TCR은 TCR의 α 쇄 및 TCR의 β 쇄를 포함할 수 있다. TCR의 α 쇄는 α 쇄의 가변 영역 및 α 쇄의 불변 영역을 포함할 수 있다. 이러한 유형의 α 쇄는 TCR의 임의의 β 쇄와 짝지어질 수 있다. β 쇄는 β 쇄의 가변 영역 및 β 쇄의 불변 영역을 포함할 수 있다. 본 발명의 양태에서, TCR은 (1) 서열번호 35 및 36 둘 다; (2) 서열번호 45 및 46 둘 다; (3) 서열번호 55 및 56 둘 다; (4) 서열번호 65 및 66 둘 다; (5) 서열번호 75 및 76 둘 다; (6) 서열번호 85 및 86 둘 다; (7) 서열번호 95 및 96 둘 다; (8) 서열번호 105 및 106 둘 다; (9) 서열번호 115 및 116 둘 다; (10) 서열번호 125 및 126 둘 다; (11) 서열번호 135 및 136 둘 다; (12) 서열번호 145 및 146 둘 다; (13) 서열번호 155 및 156 둘 다; (14) 서열번호 165 및 166 둘 다; (15) 서열번호 175 및 176 둘 다; (16) 서열번호 185 및 186 둘 다; (17) 서열번호 195 및 196 둘 다; (18) 서열번호 205 및 206 둘 다; (19) 서열번호 215 및 216 둘 다; (20) 서열번호 225 및 226 둘 다; (21) 서열번호 235 및 236 둘 다; (22) 서열번호 245 및 246 둘 다; (23) 서열번호 255 및 256 둘 다; (24) 서열번호 265 및 266 둘 다; (25) 서열번호 275 및 276 둘 다; (26) 서열번호 285 및 286 둘 다; (27) 서열번호 295 및 296 둘 다; (28) 서열번호 305 및 306 둘 다; (29) 서열번호 315 및 316 둘 다; (30) 서열번호 325 및 326 둘 다; (31) 서열번호 335 및 336 둘 다; (32) 서열번호 345 및 346 둘 다; (33) 서열번호 355 및 356 둘 다; (34) 서열번호 365 및 366 둘 다; (35) 서열번호 375 및 376 둘 다; (36) 서열번호 385 및 386 둘 다; (37) 서열번호 395 및 396 둘 다; (38) 서열번호 405 및 406 둘 다; (39) 서열번호 415 및 416 둘 다; (40) 서열번호 425 및 426 둘 다; (41) 서열번호 435 및 436 둘 다; (42) 서열번호 445 및 446 둘 다; (43) 서열번호 455 및 456 둘 다; (44) 서열번호 465 및 466 둘 다; (45) 서열번호 475 및 476 둘 다; (46) 서열번호 485 및 486 둘 다; 또는 (47) 서열번호 495 및 496 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다. 본 문단의 상기 47개 콜렉션 중 각각의 하나는 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 각각의 47개의 상이한 TCR의 α 쇄 및 β 쇄를 제시한다. 각각의 콜렉션의 2개의 아미노산 서열은 각각 TCR의 α 쇄 및 β 쇄에 상응한다.
본 발명의 범위에는 본원에 기술된 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 기능성 변이체가 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "기능성 변이체"는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질에 대해 실질적이거나 상당한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭하고, 상기 기능성 변이체는, 상기 변이체가 유래된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생물 활성을 유지한다. 기능성 변이체는, 예를 들어, 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 유사한 정도, 동일한 정도 또는 더 높은 정도로, 모 TCR이 항원 특이성을 갖거나 모 폴리펩티드 또는 단백질이 특이적으로 결합하는 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는, 본원에 기술된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질(모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질)의 변이체를 포함한다. 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 관련하여, 기능성 변이체는, 예를 들어, 아미노산 서열에 있어서, 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 각각 적어도 약 30% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상 동일할 수 있다.
기능성 변이체는, 예를 들어, 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 당업계에 공지되어 있고, 특정한 물리적 및/또는 화학적 성질을 갖는 1개의 아미노산이 동일한 화학적 또는 물리적 성질을 갖는 또 다른 아미노산으로 교환되는 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 또 다른 산성 아미노산 대신 치환된 산성 아미노산(예컨대, Asp 또는 Glu), 비극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 대신 치환된 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예컨대, Ala, Gly, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val 등), 또 다른 염기성 아미노산 대신 치환된 염기성 아미노산(Lys, Arg 등), 극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 대신 치환된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Cys, Gln, Ser, Thr, Tyr 등) 등일 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 기능성 변이체는 하나 이상의 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이 경우, 비-보존적 아미노산 치환이 기능성 변이체의 생물 활성을 저해하거나 억제하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게, 비-보존적 아미노산 치환은 기능성 변이체의 생물 활성을 증대시켜, 기능성 변이체의 생물 활성이 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질에 비해 증가된다.
TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 다른 성분, 예를 들어, 다른 아미노산이 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생물 활성을 실질적으로 변화시키지 않도록, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 필수적으로 본원에서 기술된 특정 아미노산 서열 또는 서열로 이루어질 수 있다.
본 발명에 의해 본원에 기술된 임의의 TCR의 기능성 부분을 포함하는 폴리펩티드가 또한 제공된다. 본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드"는 올리고펩티드를 포함하고, 하나 이상의 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산의 단일 쇄를 지칭한다.
본 발명의 폴리펩티드와 관련하여, 기능성 부분은, 상기 기능성 부분이 이의 일부인 TCR의 연속 아미노산을 포함하는 임의의 부분일 수 있으나, 상기 기능성 부분은 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합해야 한다. 용어 "기능성 부분"은, TCR과 관련하여 사용될 때, 상기 기능성 부분이 이의 일부인 TCR(모 TCR)의 생물 활성을 유지하는, 본 발명의 TCR의 임의의 부분 또는 단편을 말한다. 상기 기능성 부분은, 예를 들어, 모 TCR과 유사한 정도로, 동일한 정도로 또는 더 높은 정도로, 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하거나(예를 들어, 적용가능한 HL 분자-의존적 방식으로), 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 유지하는, TCR의 상기 부분을 포함한다. 모 TCR과 관련하여, 기능성 부분은, 예를 들어, 모 TCR의 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 68%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 이상을 차지할 수 있다.
기능성 부분은, 추가의 아미노산이 모 TCR의 아미노산 서열에서 발견되지 않는 부분의 아미노 또는 카복시 말단에서 또는 양쪽 말단 모두에서 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 추가의 아미노산은 기능성 부분의 생물학적 기능, 예를 들어, 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하고/하거나; 암을 검출, 치료 또는 예방하는 등의 능력을 갖는 생물학적 기능을 저해하지 않는다. 보다 바람직하게, 추가의 아미노산은, 모 TCR의 생물 활성에 비해, 생물 활성을 증대시킨다.
폴리펩티드는 본 발명의 TCR의 α 및 β 쇄 중 어느 하나 또는 둘 다의 기능성 부분, 예를 들어, 본 발명의 TCR의 α 쇄 및/또는 β 쇄의 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 중 하나 이상을 포함하는 기능성 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 폴리펩티드는 (1) 서열번호 27 내지 32 모두; (2) 서열번호 37 내지 42 모두; (3) 서열번호 47 내지 52 모두; (4) 서열번호 57 내지 62 모두; (5) 서열번호 67 내지 72 모두; (6) 서열번호 77 내지 82 모두; (7) 서열번호 87 내지 92 모두; (8) 서열번호 97 내지 102 모두; (9) 서열번호 107 내지 112 모두; (10) 서열번호 117 내지 122 모두; (11) 서열번호 127 내지 132 모두; (12) 서열번호 137 내지 142 모두; (13) 서열번호 147 내지 152 모두; (14) 서열번호 157 내지 162 모두; (15) 서열번호 167 내지 172 모두; (16) 서열번호 177 내지 182 모두; (17) 서열번호 187 내지 192 모두; (18) 서열번호 197 내지 202 모두; (19) 서열번호 207 내지 212 모두; (20) 서열번호 217 내지 222 모두; (21) 서열번호 227 내지 232 모두; (22) 서열번호 237 내지 242 모두; (23) 서열번호 247 내지 252 모두; (24) 서열번호 257 내지 262 모두; (25) 서열번호 267 내지 272 모두; (26) 서열번호 277 내지 282 모두; (27) 서열번호 287 내지 292 모두; (28) 서열번호 297 내지 302 모두; (29) 서열번호 307 내지 312 모두; (30) 서열번호 317 내지 322 모두; (31) 서열번호 327 내지 332 모두; (32) 서열번호 337 내지 342 모두; (33) 서열번호 347 내지 352 모두; (34) 서열번호 357 내지 362 모두; (35) 서열번호 367 내지 372 모두; (36) 서열번호 377 내지 382 모두; (37) 서열번호 387 내지 392 모두; (38) 서열번호 397 내지 402 모두; (39) 서열번호 407 내지 412 모두; (40) 서열번호 417 내지 422 모두; (41) 서열번호 427 내지 432 모두; (42) 서열번호 437 내지 442 모두; (43) 서열번호 447 내지 452 모두; (44) 서열번호 457 내지 462 모두; (45) 서열번호 467 내지 472 모두; (46) 서열번호 477 내지 482 모두; 또는 (47) 서열번호 487 내지 492 모두의 아미노산 서열을 포함하는 기능적 부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는, 예를 들어, 상기에 나타낸 CDR 영역의 조합을 포함하는 본 발명의 TCR의 가변 영역을 포함할 수 있다. 이에 관하여, 폴리펩티드는 (1) 서열번호 33 및 34 둘 다; (2) 서열번호 43 및 44 둘 다; (3) 서열번호 53 및 54 둘 다; (4) 서열번호 63 및 64 둘 다; (5) 서열번호 73 및 74 둘 다; (6) 서열번호 83 및 84 둘 다; (7) 서열번호 93 및 94 둘 다; (8) 서열번호 103 및 104 둘 다; (9) 서열번호 113 및 114 둘 다; (10) 서열번호 123 및 124 둘 다; (11) 서열번호 133 및 134 둘 다; (12) 서열번호 143 및 144 둘 다; (13) 서열번호 153 및 154 둘 다; (14) 서열번호 163 및 164 둘 다; (15) 서열번호 173 및 174 둘 다; (16) 서열번호 183 및 184 둘 다; (17) 서열번호 193 및 194 둘 다; (18) 서열번호 203 및 204 둘 다; (19) 서열번호 213 및 214 둘 다; (20) 서열번호 223 및 224 둘 다; (21) 서열번호 233 및 234 둘 다; (22) 서열번호 243 및 244 둘 다; (23) 서열번호 253 및 254 둘 다; (24) 서열번호 263 및 264 둘 다; (25) 서열번호 273 및 274 둘 다; (26) 서열번호 283 및 284 둘 다; (27) 서열번호 293 및 294 둘 다; (28) 서열번호 303 및 304 둘 다; (29) 서열번호 313 및 314 둘 다; (30) 서열번호 323 및 324 둘 다; (31) 서열번호 333 및 334 둘 다; (32) 서열번호 343 및 344 둘 다; (33) 서열번호 353 및 354 둘 다; (34) 서열번호 363 및 364 둘 다; (35) 서열번호 373 및 374 둘 다; (36) 서열번호 383 및 384 둘 다; (37) 서열번호 393 및 394 둘 다; (38) 서열번호 403 및 404 둘 다; (39) 서열번호 413 및 414 둘 다; (40) 서열번호 423 및 424 둘 다; (41) 서열번호 433 및 434 둘 다; (42) 서열번호 443 및 444 둘 다; (43) 서열번호 453 및 454 둘 다; (44) 서열번호 463 및 464 둘 다; (45) 서열번호 473 및 474 둘 다; (46) 서열번호 483 및 484 둘 다; 또는 (47) 서열번호 493 및 494 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 상기 제시된 본 발명의 TCR의 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 이에 관하여, 폴리펩티드는 (i) 서열번호 23 내지 25 중 하나, 또는 (ii) 서열번호 25, 및 서열번호 23 및 24 중 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 본 발명의 TCR의 α 쇄 및 β 쇄를 포함할 수 있다. 이에 관하여, 폴리펩티드는 (1) 서열번호 35 및 36 둘 다; (2) 서열번호 45 및 46 둘 다; (3) 서열번호 55 및 56 둘 다; (4) 서열번호 65 및 66 둘 다; (5) 서열번호 75 및 76 둘 다; (6) 서열번호 85 및 86 둘 다; (7) 서열번호 95 및 96 둘 다; (8) 서열번호 105 및 106 둘 다; (9) 서열번호 115 및 116 둘 다; (10) 서열번호 125 및 126 둘 다; (11) 서열번호 135 및 136 둘 다; (12) 서열번호 145 및 146 둘 다; (13) 서열번호 155 및 156 둘 다; (14) 서열번호 165 및 166 둘 다; (15) 서열번호 175 및 176 둘 다; (16) 서열번호 185 및 186 둘 다; (17) 서열번호 195 및 196 둘 다; (18) 서열번호 205 및 206 둘 다; (19) 서열번호 215 및 216 둘 다; (20) 서열번호 225 및 226 둘 다; (21) 서열번호 235 및 236 둘 다; (22) 서열번호 245 및 246 둘 다; (23) 서열번호 255 및 256 둘 다; (24) 서열번호 265 및 266 둘 다; (25) 서열번호 275 및 276 둘 다; (26) 서열번호 285 및 286 둘 다; (27) 서열번호 295 및 296 둘 다; (28) 서열번호 305 및 306 둘 다; (29) 서열번호 315 및 316 둘 다; (30) 서열번호 325 및 326 둘 다; (31) 서열번호 335 및 336 둘 다; (32) 서열번호 345 및 346 둘 다; (33) 서열번호 355 및 356 둘 다; (34) 서열번호 365 및 366 둘 다; (35) 서열번호 375 및 376 둘 다; (36) 서열번호 385 및 386 둘 다; (37) 서열번호 395 및 396 둘 다; (38) 서열번호 405 및 406 둘 다; (39) 서열번호 415 및 416 둘 다; (40) 서열번호 425 및 426 둘 다; (41) 서열번호 435 및 436 둘 다; (42) 서열번호 445 및 446 둘 다; (43) 서열번호 455 및 456 둘 다; (44) 서열번호 465 및 466 둘 다; (45) 서열번호 475 및 476 둘 다; (46) 서열번호 485 및 486 둘 다; 또는 (47) 서열번호 495 및 496 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 본원에 기술된 폴리펩티드를 포함하는 단백질을 추가로 제공한다. "단백질"은 하나 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 분자를 의미한다. 한 양태에서, 본 발명의 단백질은 (1) 서열번호 27 내지 29 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 30 내지 32 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (2) 서열번호 37 내지 39 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 40 내지 42 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (3) 서열번호 47 내지 49 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 50 내지 52 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (4) 서열번호 57 내지 59 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 60 내지 62 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (5) 서열번호 67 내지 69 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 70 내지 72 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (6) 서열번호 77 내지 79 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 80 내지 82 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (7) 서열번호 87 내지 89 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 90 내지 92 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (8) 서열번호 97 내지 99 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 100 내지 102 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (9) 서열번호 107 내지 109 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 110 내지 112 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (10) 서열번호 117 내지 119 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 120 내지 122 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (11) 서열번호 127 내지 129 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 130 내지 132 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (12) 서열번호 137 내지 139 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 140 내지 142 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (13) 서열번호 147 내지 149 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 150 내지 152 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (14) 서열번호 157 내지 159 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 160 내지 162 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (15) 서열번호 167 내지 169 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 170 내지 172 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (16) 서열번호 177 내지 179 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 180 내지 182 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (17) 서열번호 187 내지 189 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 190 내지 192 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (18) 서열번호 197 내지 199 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 200 내지 202 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (19) 서열번호 207 내지 209 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 210 내지 212 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (20) 서열번호 217 내지 219 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 220 내지 222 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (21) 서열번호 227 내지 229 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 230 내지 232 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (22) 서열번호 237 내지 239 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 240 내지 242 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (23) 서열번호 247 내지 249 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 250 내지 252 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (24) 서열번호 257 내지 259 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 260 내지 262 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (25) 서열번호 267 내지 269 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 270 내지 272 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (26) 서열번호 277 내지 279 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 280 내지 282 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (27) 서열번호 287 내지 289 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 290 내지 292 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (28) 서열번호 297 내지 299 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 300 내지 302 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (29) 서열번호 307 내지 309 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 310 내지 312 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (30) 서열번호 317 내지 319 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 320 내지 322 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (31) 서열번호 327 내지 329 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 330 내지 332 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (32) 서열번호 337 내지 339 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 340 내지 342 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (33) 서열번호 347 내지 349 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 350 내지 352 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (34) 서열번호 357 내지 359 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 360 내지 362 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (35) 서열번호 367 내지 369 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 370 내지 372 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (36) 서열번호 377 내지 379 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 380 내지 382 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (37) 서열번호 387 내지 389 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 390 내지 392 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (38) 서열번호 397 내지 399 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 400 내지 402 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (39) 서열번호 407 내지 409 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 410 내지 412 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (40) 서열번호 417 내지 419 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 420 내지 422 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (41) 서열번호 427 내지 429 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 430 내지 432 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (42) 서열번호 437 내지 439 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 440 내지 442 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (43) 서열번호 447 내지 449 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 450 내지 452 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (44) 서열번호 457 내지 459 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 460 내지 462 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (45) 서열번호 467 내지 469 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 470 내지 472 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (46) 서열번호 477 내지 479 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 480 내지 482 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는 (47) 서열번호 487 내지 489 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 490 내지 492 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 단백질은 (1) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (2) 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (3) 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (4) 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (5) 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (6) 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (7) 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (8) 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (9) 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (10) 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (11) 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (12) 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (13) 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (14) 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (15) 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (16) 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (17) 서열번호 193의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 194의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (18) 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (19) 서열번호 213의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 214의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (20) 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (21) 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (22) 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (23) 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (24) 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (25) 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (26) 서열번호 283의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 284의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (27) 서열번호 293의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 294의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (28) 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (29) 서열번호 313의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (30) 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 324의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (31) 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (32) 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (33) 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 354의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (34) 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 364의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (35) 서열번호 373의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 374의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (36) 서열번호 383의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 384의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (37) 서열번호 393의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 394의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (38) 서열번호 403의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 404의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (39) 서열번호 413의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 414의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (40) 서열번호 423의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 424의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (41) 서열번호 433의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 434의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (42) 서열번호 443의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (43) 서열번호 453의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (44) 서열번호 463의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 464의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (45) 서열번호 473의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 474의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (46) 서열번호 483의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 484의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는 (47) 서열번호 493의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 494의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 단백질은 (1) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (2) 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (3) 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (4) 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (5) 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (6) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (7) 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (8) 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (9) 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (10) 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (11) 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (12) 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (13) 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (14) 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (15) 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (16) 서열번호 185의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 186의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (17) 서열번호 195의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 196의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (18) 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (19) 서열번호 215의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 216의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (20) 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (21) 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (22) 서열번호 245의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 246의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (23) 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (24) 서열번호 265의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (25) 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 276의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (26) 서열번호 285의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (27) 서열번호 295의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 296의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (28) 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (29) 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 316의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (30) 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (31) 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (32) 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (33) 서열번호 355의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 356의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (34) 서열번호 365의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 366의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (35) 서열번호 375의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 376의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (36) 서열번호 385의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 386의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (37) 서열번호 395의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 396의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (38) 서열번호 405의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 406의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (39) 서열번호 415의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 416의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (40) 서열번호 425의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 426의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (41) 서열번호 435의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 436의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (42) 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 446의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (43) 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 456의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (44) 서열번호 465의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 466의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (45) 서열번호 475의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 476의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (46) 서열번호 485의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 486의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는 (47) 서열번호 495의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 496의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄를 포함한다.
본 발명의 단백질은 TCR일 수 있다. 다르게는, 상기 단백질의 제1 및/또는 제2 폴리펩티드 쇄가 다른 아미노산 서열, 예를 들어, 면역글로불린 또는 이의 일부를 코딩하는 아미노산 서열을 추가로 포함하는 경우, 본 발명의 단백질은 융합 단백질일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 또한 하나 이상의 다른 폴리펩티드와 함께 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드를 하나 이상 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 상기 다른 폴리펩티드는 융합 단백질의 별개의 폴리펩티드로서 존재할 수 있거나, 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드들 중 하나와 인프레임(in frame)으로(나란히) 발현되는 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 다른 폴리펩티드는, 면역글로불린, CD3, CD4, CD8, MHC 분자, CD1 분자, 예를 들어, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 펩티드성 또는 단백질성 분자, 또는 이의 일부를 코딩할 수 있다.
융합 단백질은 본 발명의 폴리펩티드의 하나 이상의 카피 및/또는 다른 폴리펩티드의 하나 이상의 카피를 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 본 발명의 폴리펩티드 및/또는 다른 폴리펩티드의 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 카피를 포함할 수 있다. 융합 단백질을 제조하는 적합한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 재조합 방법을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 α 쇄 및 β 쇄를 결합시키는 연결기 펩티드를 포함하는 단일 단백질로서 발현될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 추가로 연결기 펩티드를 포함할 수 있다. 연결기 펩티드는 유리하게 숙주 세포에서 재조합 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질의 발현을 촉진할 수 있다. 연결기 펩티드는 임의의 적합한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 연결기 펩티드는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 숙주 세포에 의한 연결기 펩티드를 포함하는 구조물의 발현시, 연결기 펩티드는 절단되어 분리된 α 및 β 쇄를 생성할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 전장 α 쇄, 전장 β 쇄, 및 상기 α 쇄와 β 쇄 사이에 위치한 연결기 펩티드를 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 단백질은 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드를 하나 이상 포함하는 재조합 항체 또는 이의 항원 결합부일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "재조합 항체"는 본 발명의 폴리펩티드 하나 이상, 및 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 재조합(예를 들어, 유전자 조작된) 단백질을 지칭한다. 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드는 중쇄, 경쇄, 중쇄 또는 경쇄의 가변 영역 또는 불변 영역, 단일 쇄 가변 단편(scFv), 또는 항체의 Fc, Fab 또는 F(ab)2' 단편 등일 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄는 재조합 항체의 별개의 폴리펩티드로 존재할 수 있다. 또는, 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄는 본 발명의 폴리펩티드와 인프레임으로(나란히) 발현되는 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드는, 본원에 기술된 임의의 항체 및 항체 단편을 포함하는 임의의 항체 또는 임의의 항체 단편의 폴리펩티드일 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은, 상기 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질이 이의 생물 활성, 예를 들어, 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하거나; 포유동물에서 암을 검출하거나; 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 등의 능력을 유지하는 한, 많은 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 약 50 내지 약 5,000개 아미노산 범위의 길이, 예를 들어, 50, 70, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000개 이상 아미노산의 길이일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 폴리펩티드는 또한 올리고펩티드를 포함한다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 하나 이상의 천연 아미노산 대신 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 상기 합성 아미노산은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 아미노사이클로헥산 카복실산, 노르류신, α-아미노 n-데카노산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, N'-벤질-N'-메틸-리신, N',N'-다이벤질-리신, 6-하이드록시리신, 오르니틴, α-아미노사이클로펜탄 카복실산, α-아미노사이클로헥산 카복실산, α-아미노사이클로헵탄 카복실산, α-(2-아미노-2-노르보난)-카복실산, α,γ-다이아미노부티르산, α,β-다이아미노프로피온산, 호모페닐알라닌 및 α-3급-부틸글리신을 포함한다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 글리코실화되거나, 아미드화되거나, 카복실화되거나, 포스포릴화되거나, 에스터화되거나, N-아실화되거나, 예를 들어, 다이설파이드 가교를 통해 환화되거나, 산 부가염으로 전환되고/되거나 선택적으로 이량체화 또는 중합체화되거나, 접합될 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질은, 예를 들어, 신생 합성과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 표준 재조합 방법을 이용하여 본원에 기술된 핵산을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2012)] 참조). 또는, 본원에 기술된 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질은 신펩(Synpep)(미국 캘리포니아주 더블린 소재), 펩티드 테크놀로지스 코포레이션(Peptide Technologies Corp.)(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재), 및 멀티플 펩티드 시스템즈(Multiple Peptide Systems)(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)와 같은 회사들에 의해 상업적으로 합성될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 합성, 재조합, 단리 및/또는 정제될 수 있다.
본 발명의 한 양태는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "핵산"은 "폴리뉴클레오티드", "올리고뉴클레오티드" 및 "핵산 분자"를 포함하고, 일반적으로 DNA 또는 RNA의 중합체를 의미하고, 상기 DNA 또는 RNA는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있고, 비변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드 사이에서 발견되는 포스포다이에스터 대신에 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드간 결합, 예를 들어, 포스포로아미데이트 결합 또는 포스포로티오에이트 결합을 함유할 수 있다. 한 양태에서, 핵산은 상보적 DNA(cDNA)를 포함한다. 일반적으로, 핵산은 임의의 삽입, 결실, 전환 및/또는 치환을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 일부 경우에서, 본원에서 논의된 바와 같이, 핵산이 하나 이상의 삽입, 결실, 전환 및/또는 치환을 포함하는 것이 적절할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 핵산은 재조합체이다. 본원에서 사용된 용어 "재조합체"는 (i) 천연 또는 합성 핵산 분절을 살아있는 세포에서 복제될 수 있는 핵산 분자에 연결시킴으로써 살아있는 세포 밖에서 구성되는 분자, 또는 (ii) 상기 (i)에서 기술된 분자의 복제로부터 생성되는 분자를 말한다. 본 발명의 목적에 있어서, 복제는 시험관내 복제 또는 생체내 복제일 수 있다.
핵산은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 화학 합성 및/또는 효소적 접합 반응에 기반하여 구성될 수 있다(예를 들어, 그린 및 샘브룩(Green and Sambrook) 등의 상기 문헌 참조). 예를 들어, 핵산은, 천연 뉴클레오티드, 또는 분자의 생물학적 안정성을 증가시키거나 하이브리드화시 생성된 이중체의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드(예를 들어, 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드)를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 상기 핵산을 생성하기 위해 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예로는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카복시하이드록시메틸) 우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, 베타-D-갈락토실쿠에오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실쿠에오신, 5'-메톡시카복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 와이부톡소신, 슈도우라실, 쿠에오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스터, 3-(3-아미노-3-N-2-카복시프로필) 우라실 및 2,6-다이아미노퓨린이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또는, 본 발명의 하나 이상의 핵산은 마크로몰레큘라 리소시즈(Macromolecular Resources)(미국 콜로라도주 포트콜린스 소재) 및 신테겐(Synthegen)(미국 텍사스주 휴스턴 소재)과 같은 회사에서 구입할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 핵산은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 코돈-최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 임의의 특정 이론 또는 기전에 얽매이지 않고, 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화는 mRNA 전사체의 번역 효율을 증가시키는 것으로 생각된다. 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화는 천연 코돈을, 동일 아미노산을 코딩하지만 세포내에서 더 용이하게 이용가능한 tRNA에 의해 번역되어 번역 효율을 증가시킬 수 있는 또 다른 코돈으로 치환시키는 것을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 서열의 최적화는 또한 번역을 저해하는 2차 mRNA 구조물을 감소시켜 번역 효율을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열, 또는 엄격한 조건 하에서 본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열에 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
엄격한 조건 하에서 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열은 바람직하게는 고 엄격성 조건 하에서 하이브리드화된다. "고 엄격성 조건"은, 뉴클레오티드 서열이 비-특이적 하이브리드화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 하이브리드화되는 것을 의미한다. 고 엄격성 조건은, 정확한 상보적 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 서열과 매치된 몇개의 소영역(예를 들어, 3 내지 10개 염기)을 갖게 된 랜덤 서열로부터의 단지 몇개의 산재된 미스매치만을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 동정하는 조건을 포함한다. 상보성을 갖는 상기 소영역은 14 내지 17개 이상의 염기의 전장 보체보다 더 용이하게 용융되고, 고 엄격성 하이브리드화로 인해 상기 소영역을 용이하게 동정할 수 있게 된다. 비교적 고 엄격성 조건은, 예를 들어, 약 50 내지 70℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 바와 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함한다. 상기 고 엄격성 조건은, 존재하는 경우, 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이의 미스매치를 거의 허용하지 않고, 임의의 본 발명의 TCR의 발현을 검출하는 데 특히 적합하다. 일반적으로, 조건은 증가하는 양의 폼아미드를 첨가함으로써 더 엄격하게 될 수 있는 것으로 인지된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 핵산과 적어도 약 70% 이상, 예를 들어, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 이와 관련하여, 핵산은 필수적으로 본원에 기술된 임의의 뉴클레오티드 서열로 이루어질 수 있다.
본 발명의 핵산은 재조합 발현 벡터내에 혼입될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본 발명의 임의의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 본 발명의 한 양태에서, 재조합 발현 벡터는 α 쇄, β 쇄 및 연결기 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 목적에 있어서, 용어 "재조합 발현 벡터"는, 구조물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 벡터가 세포내에서 발현된 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건 하에서 세포와 접촉하는 경우, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 발현을 허용하는 유전자-변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 구조물을 의미한다. 본 발명의 벡터는 전체로서는 천연이 아니다. 그러나, 상기 벡터의 일부는 천연일 수 있다. 본 발명의 재조합 발현 벡터는, 단일-가닥 또는 이중-가닥이고 합성되거나 부분적으로 천연 공급원으로부터 수득될 수 있고 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있는, DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연, 비-천연 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 유형 모두의 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있고, 임의의 적합한 숙주 세포를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터로는 플라스미드 및 바이러스와 같은, 증식 및 팽창성장을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 다를 위해 설계된 벡터가 포함된다. 벡터는 트랜스포손/트랜스포사제 시리즈, pUC 시리즈(퍼멘타스 라이프 사이언시즈(Fermentas Life Sciences)), pBluescript 시리즈(스트라타진(Stratagene), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재), pET 시리즈(노바겐(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨 소재), pGEX 시리즈(파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech), 스웨덴 웁살라 소재), 및 pEX 시리즈(클론테크(Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예를 들어, λGT10, λGT11, λZapII(스트라타진), λEMBL4 및 λNM1149도 또한 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예로는 pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 및 pBIN19(클론테크)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예로는 pEUK-Cl, pMAM 및 pMAMneo(클론테크)가 포함된다. 바람직하게, 재조합 발현 벡터는 트랜스포손 벡터 또는 바이러스 벡터, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터이다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는, 예를 들어, 그린 및 샘브룩 등의 상기 문헌에 기술된 표준 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 원형 또는 선형인 발현 벡터 구조물은 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 기능성인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어, ColEl, 2μ 플라스미드, λ, SV40, 소 유두종바이러스 등으로부터 유도될 수 있다.
바람직하게, 재조합 발현 벡터는, 적절한 대로, 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지를 고려하여, 벡터가 그 안에 도입될 숙주 세포의 유형(예를 들어, 세균, 진균, 식물 또는 동물)에 특이적인 조절 서열, 예를 들어, 전사 및 번역 개시 및 종료 코돈을 포함한다.
재조합 발현 벡터는 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포의 선별을 가능하게 하는 하나 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생물제 내성, 예를 들어, 항생물질, 중금속 등에 대한 내성, 원영양성을 제공하는 영양요구성 숙주 세포에서의 상보성 등을 포함한다. 본 발명의 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들어, 네오마이신/G418 내성 유전자, 하이그로마이신 내성 유전자, 히스티디놀 내성 유전자, 테트라사이클린 내성 유전자 및 암피실린 내성 유전자를 포함한다.
재조합 발현 벡터는, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 상기 서열과 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 천연 또는 비천연 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선별, 예를 들어, 강한 프로모터, 약한 프로모터, 유도성 프로모터, 조직-특이적 프로모터 및 발달-특이적 프로모터의 선별은 전문가의 통상의 기술에 속한다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열과 프로모터의 결합도 또한 전문가의 기술에 속한다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터, 예컨대, 인간 신장 인자-1α 프로모터, 또는 바이러스 프로모터, 예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, SV40 프로모터, RSV 프로모터, 및 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴-말단 반복서열에서 발견되는 프로모터일 수 있다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 다를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 사멸되게 하는 유전자를 말한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포에 약제, 예를 들어, 약물에 대한 민감성을 제공하고 세포가 약제와 접촉하거나 약제에 노출될 때 세포가 사멸되게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 디아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 및 니트로리덕타제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 또한 본원에 기술된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "숙주 세포"는 본 발명의 재조합 발현 벡터를 함유할 수 있는 임의의 유형의 세포를 말한다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 식물, 동물, 진균 또는 조류(algae)일 수 있거나, 원핵 세포, 예를 들어, 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 1차 세포일 수 있다. 즉, 유기체, 예를 들어, 인간으로부터 직접 단리될 수 있다. 숙주 세포는 부착 세포 또는 현탁된 세포, 즉, 현탁액 중에서 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, DH5α 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증식시키거나 복제할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 원핵 세포, 예를 들어, DH5α 세포이다. 재조합 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 생성할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 포유동물 세포이다. 가장 바람직하게, 숙주 세포는 인간 세포이다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 유래할 수 있고, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있지만, 숙주 세포는 바람직하게는 말초혈 림프구(PBL) 또는 말초혈 단핵 세포(PBMC)이다. 보다 바람직하게, 숙주 세포는 T 세포이다.
본 발명의 목적에 있어서, T 세포는, 배양된 T 세포, 예를 들어, 1차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들어, Jurkat, SupT1 등으로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 수득된 T 세포와 같은 임의의 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 수득되는 경우, T 세포는 혈액, 골수, 림프절, 흉선 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 많은 공급원으로부터 수득될 수 있다. T 세포는 또한 농축되거나 정제될 수 있다. 바람직하게, T 세포는 인간 T 세포이다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있고, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD4+ 헬퍼 T 세포, 예를 들어, Th1 및 Th2 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포(예컨대, 세포독성 T 세포), 종양 침윤 림프구(TIL), 기억 T 세포(예컨대, 중추 기억 T 세포 및 작동인자 기억 T 세포), 나이브(naive) T 세포 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있다.
본원에 기술된 숙주 세포를 하나 이상 포함하는 세포 집단도 또한 본 발명에 의해 제공된다. 세포 집단은, 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하지 않는 하나 이상의 다른 세포, 예를 들어, 숙주 세포(예컨대, T 세포), 또는 T 세포 이외의 다른 세포, 예를 들어, B 세포, 대식세포, 호중구, 적혈구, 간세포, 내피 세포, 상피 세포, 근육 세포, 뇌 세포 등에 더하여, 기술된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 이종 집단일 수 있다. 또는, 세포 집단은 실질적으로, 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포로 주로 이루어진(예를 들어, 본질적으로 이루어진) 동종 집단일 수 있다. 상기 집단은 또한, 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는 단일 숙주 세포의 클론이어서 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는, 세포의 클론 집단일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 상기 세포 집단은 본원에 기술된 바와 같은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 클론 집단이다.
본 발명의 한 양태에서, 집단내 세포의 수는 급속하게 증식될 수 있다. T 세포의 수의 증식은, 예를 들어, 미국 특허공보 제8,034,334호; 미국 특허공보 제8,383,099호; 미국 특허출원공보 제2012/0244133호; 문헌[Dudley et al., J. Immunother., 26:332-342 (2003)]; 및 문헌[Riddell et al., J. Immunol. Methods, 128:189-201 (1990)]에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있는 많은 방법 중 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 한 양태에서, T 세포의 수의 증식은 OKT3 항체, IL-2, 및 공여자 PBMC(예를 들어, 방사선조사된 동종이계 PBMC)와 함께 T 세포를 배양함으로써 수행된다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 및 숙주 세포(이의 집단 포함)는 단리되고/되거나 정제될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "단리된"은 이의 천연 환경으로부터 옮겨진 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "정제된"은 순도가 증가된 것을 의미하고, 이때 "순도"는 상대적 용어이고, 반드시 절대 순도로 이해되는 것은 아니다. 예를 들어, 순도는 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상일 수 있거나, 약 100%일 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포(이의 집단 포함)(이하, 이들 모두는 총괄하여 "본 발명의 TCR 물질"로 지칭된다)는 약학 조성물과 같은 조성물로 제형화될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포(이의 집단 포함), 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 임의의 본 발명의 TCR 물질을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 1개 초과의 본 발명의 TCR 물질, 예를 들어, 폴리펩티드 및 핵산, 또는 2개 이상의 상이한 TCR을 포함할 수 있다. 또는, 약학 조성물은 또 다른 약학적으로 활성인 약제 또는 약물, 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어, 아스파라기나제, 부설판, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등과 함께 본 발명의 TCR 물질을 포함할 수 있다.
바람직하게, 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다. 약학 조성물과 관련하여, 담체는 고려 중인 특정한 본 발명의 TCR 물질에 통상적으로 사용되는 임의의 담체일 수 있다. 투여가능한 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백하고, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed., Pharmaceutical Press (2012)]에 보다 상세히 기술되어 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 사용 조건 하에서 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않는 물질인 것이 바람직하다.
담체의 선택은 부분적으로, 특정한 본 발명의 TCR 물질에 의해서 뿐만 아니라, 본 발명의 TCR 물질을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해서 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 다양한 적절한 제형이 존재한다. 적절한 제형은 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 종양내 또는 복강내 투여를 위한 임의의 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 TCR 물질을 투여하기 위해 1개 초과의 많은 경로가 이용될 수 있고, 특정한 경우에, 특정한 경로가 또 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 TCR 물질은 주사에 의해, 예를 들어, 정맥내로 투여된다. 본 발명의 TCR 물질이 본 발명의 TCR을 발현하는 숙주 세포인 경우, 주사용 세포를 위한 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 생리 식염수(물 중 약 0.90%(w/v)의 NaCl, 물 중 약 300 mOsm/L NaCl, 또는 물 1 L 당 약 9.0 g NaCl), 노르모솔(NORMOSOL) R 전해질 용액(애보트(Abbott), 미국 일리노이주 시카고 소재), 플라스마-라이트 A(PLASMA-LYTE A)(박스터(Baxter), 미국 일리노이주 디어필드 소재), 물 중 약 5% 덱스트로스, 또는 링거스(Ringer's) 락테이트와 같은 임의의 등장성 담체를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 인간 혈청 알부민으로 보충된다.
본 발명의 목적에 있어서, 투여되는 본 발명의 TCR 물질의 양 또는 용량(예를 들어, 본 발명의 TCR 물질이 하나 이상의 세포인 경우 세포의 수)은, 대상 또는 동물에서 타당한 시간대에 걸쳐, 예를 들어, 치료 또는 예방적 반응을 수행하기에 충분해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 TCR 물질의 용량은, 투여 시간으로부터 약 2시간 이상, 예를 들어, 12 내지 24시간 이상의 기간 동안 암 항원(예컨대, 돌연변이된 p53)에 결합하거나, 암을 검출, 치료 또는 예방하기에 충분해야 한다. 특정 양태에서, 상기 기간은 훨씬 더 길 수 있다. 용량은, 특정한 본 발명의 TCR 물질의 효능 및 동물(예컨대, 인간)의 병태뿐만 아니라, 치료될 동물(예컨대, 인간)의 체중에 의해 결정될 것이다.
투여되는 용량을 결정하기 위한 많은 분석법이 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 각각에 상이한 용량의 T 세포가 제공되는 일군의 포유동물들 중에서 한 포유동물에게 상기 T 세포의 제공 용량을 투여시 표적 세포가 용해되거나 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 발현하는 T 세포에 의해 IFN-γ가 분비되는 정도를 비교하는 것을 포함하는 분석법을 이용하여 포유동물에게 투여될 출발 용량을 결정할 수 있다. 특정 용량의 투여시 표적 세포가 용해되거나 IFN-γ가 분비되는 정도는 당업계에 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다.
본 발명의 TCR 물질의 용량은 특정한 본 발명의 TCR 물질의 투여에 수반될 수 있는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 또한 결정될 것이다. 전형적으로, 주치의가, 연령, 체중, 일반 건강상태, 식단, 성별, 투여될 본 발명의 TCR 물질, 투여 경로, 및 치료되는 암의 중증도와 같은 다양한 요인을 고려하여, 각 개개 환자를 치료하는 본 발명의 TCR 물질의 투여량을 결정할 것이다. 본 발명의 TCR 물질이 세포 집단인 양태에서, 주입 당 투여되는 세포의 수는, 예를 들어, 약 1 x 106 내지 약 1 x 1012개 세포 이상으로 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 1 x 106개 미만의 수의 세포가 투여될 수 있다.
당업계에 통상의 기술을 가진 자라면, 본 발명의 TCR 물질의 치료 또는 예방 효능이 변형을 통해 증가되도록, 본 발명의 TCR 물질이 많은 방법으로 변형될 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 TCR 물질은 직접적으로 또는 가교를 통해 간접적으로 화학요법제에 접합될 수 있다. 화합물을 화학요법제에 접합시키는 실행은 당업계에 공지되어 있다. 당업계에 통상의 기술을 가진 자라면, 본 발명의 TCR 물질의 기능에 필수적이지 않은, 본 발명의 TCR 물질 상의 부위가 가교 및/또는 화학요법제를 부착시키기에 이상적인 부위이지만, 상기 가교 및/또는 화학요법제는 본 발명의 TCR 물질에 일단 부착되면 본 발명의 TCR 물질의 기능, 즉, 돌연변이된 p53에 결합하거나 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 저해하지 않아야 함을 인지할 것이다.
본 발명의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 또는 세포 집단은 암을 치료하거나 예방하는 방법에 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 특정 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본 발명의 TCR은 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하여, TCR(또는 관련된 본 발명의 폴리펩티드 또는 단백질)이 세포에 의해 발현될 때 돌연변이된 p53을 발현하는 표적 세포에 대한 면역 반응을 매개할 수 있는 것으로 생각된다. 이와 관련하여, 본 발명의 양태는, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터, 또는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 재조합 벡터를 포함하는 임의의 숙주 세포 또는 세포 집단을, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 양태는, 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터, 또는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 재조합 벡터를 포함하는 임의의 숙주 세포 또는 세포 집단을 제공한다.
용어 "치료하다" 및 "예방하다", 및 이로부터 파생된 단어는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 반드시 100% 또는 완전한 치료 또는 예방을 의미하지는 않는다. 더 정확히 말하면, 당업자가 잠재적인 이점 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인지하는 다양한 정도의 치료 또는 예방이 존재한다. 이와 관련하여, 본 발명의 방법은 포유동물에서 암의 다양한 임의 수준의 치료 또는 예방을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 치료 또는 예방은 치료되거나 예방되는 암의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료 또는 예방은 종양의 관해를 촉진하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적에 있어서, "예방"은 암, 또는 이의 증상 또는 병태의 개시를 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 다르게는 또는 추가로, "예방"은 암, 또는 이의 증상 또는 병태의 재발을 예방하거나 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법이 또한 본 발명의 양태에 의해 제공된다. 상기 방법은 (i) 포유동물로부터의 하나 이상의 세포를 포함하는 샘플을 본원에 기술된 임의의 본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 또는 약학 조성물과 접촉시킴으로써 복합체를 생성하는 단계, 및 상기 복합체를 검출하는 단계를 포함하고, 이때 상기 복합체의 검출은 포유동물에서 암의 존재를 나타낸다.
포유동물에서 암을 검출하는 본 발명의 방법과 관련하여, 세포의 샘플은 전세포(whole cell), 이의 용해물, 또는 전세포 용해물의 분획, 예를 들어, 핵 또는 세포질 분획, 전체 단백질 분획 또는 핵산 분획을 포함하는 샘플일 수 있다.
본 발명의 검출 방법에 있어서, 접촉은 포유동물과 관련하여 시험관내에서 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 바람직하게, 접촉은 시험관내 접촉이다.
또한, 상기 복합체의 검출은 당업계에 공지되어 있는 다양한 방법을 통해 일어날 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 또는 세포 집단은, 예를 들어, 방사성동위원소, 형광단(예컨대, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예컨대, 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제) 및 원소 입자(예컨대, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지로 표지될 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 숙주 세포 또는 세포 집단이 투여되는 경우, 상기 세포는 포유동물에 대해 동종이계 또는 자가유래인 세포일 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 포유동물에 대해 자가유래이다.
본 발명의 방법과 관련하여, 암은, 급성 림프구성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상횡문근육종, 뼈암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관 또는 항문직장의 암, 눈의 암, 간내 담관의 암, 관절의 암, 목, 담낭 또는 흉막의 암, 코, 비강 또는 중이의 암, 구강암, 질암, 외음부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 결장암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 자궁경부암, 위장 유암종, 신경교종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 하인두암, 콩팥암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비-호지킨 림프종, 구강인두암, 난소암, 음경암, 췌장암, 복막, 장막 및 장간막 암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 요관암 및 방광암 중 임의의 암을 포함한 임의의 암일 수 있다. 바람직한 양태에서, 암은 돌연변이된 p53을 발현하는 암이다. 암은 서열번호 1의 위치 175, 220, 245, 248, 249, 273 및 282 중 하나 이상의 위치에서 돌연변이를 갖는 p53을 발현할 수 있다. 암은 하기 인간 p53 돌연변이 중 임의의 하나 이상을 갖는 p53을 발현할 수 있다: R175H, Y220C, G245D, G245S, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273H, R273C, R273L 및 R282W. 바람직하게는, 암은 상피암 또는 담관암종, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암이다.
본 발명의 방법에서 언급된 포유동물은 임의의 포유동물일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "포유동물"은 마우스 및 햄스터와 같은 설치목의 포유동물, 및 토끼와 같은 중치목의 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 포유동물을 말한다. 포유동물은 고양이과(고양이) 및 개과(개)를 포함한 식육목의 포유동물인 것이 바람직하다. 포유동물은 소과(소) 및 돼지과(돼지)를 포함한 우제목, 또는 말과(말)를 포함한 기제목의 포유동물인 것이 보다 바람직하다. 포유동물은 영장목, 세보이드(Ceboid) 또는 시모이드(Simoid)(원숭이), 또는 진원류목(인간 및 유인원)의 포유동물인 것이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 포유동물은 인간이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 예시하지만, 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안됨은 당연하다.
실시예
표 1 내지 3에 제시된 아미노산 서열을 하기 실시예에 기술된 실험에 사용하였다. 표 1 및 2에서, "LP"는 "긴 펩티드"를 나타낸다. 표 3에서, "TMG"는 "탄뎀 미니유전자"를 나타낸다.
[표 1]
표 1의 펩티드의 WT 버전은 표 2에 제시된다.
[표 2]
[표 3]
실시예 1
본 실시예는 환자 4127로부터의 4개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리 및 특이적 반응성을 나타낸다.
실험을 환자 4127에 대해 도 1 내지 7, 36 및 37A 내지 37C에 기술된 바와 같이 수행하였다. 이 환자에 대한 돌연변이된 p53 반응성 T 세포를 미국 특허출원공보 제2017/0224800호에 기술된 방법("트랜(Tran) 방법")에 의해 확인하였다. 개별적인 TCR을 단리하는 방법은 하기 제시된다.
자가유래 PBL을 도 1에 제시된 TCR 중 하나로 형질도입시키고, 2주 후에 시험하였다. 자가유래 DC 세포를 3 x 104개 세포/웰로 평판배양하고, 감소하는 펩티드 농도의 WT p53-G245 펩티드(wt) 또는 돌연변이된 p53-G245S 펩티드(mut)로 밤새 펄스화시켰다. 3 x 104개의 형질도입된 T 세포를 웰마다 첨가하고, 37℃에서 밤새 공-배양하였다. 상청액을 IFN-γ ELISA를 위해 수확하였다. IFN-γ ELISA 결과는 도 1에 제시된다. 4-1BB 발현을 FACS 게이트로 측정하였다: 림프구\PI(neg)CD3+\CD3+mTCR+\CD8(neg)CD4+. FACS 결과는 도 2에 제시된다.
자가유래 PBL을 도 3에 제시된 TCR 중 하나로 형질도입시키고, DC가 MSO(펩티드 비히클) 또는 표 A에 제시된 14개 아미노산을 중첩하는 15-량체 p53-G245S 펩티드 중 하나로 펄스화시킨 것을 제외하고는, 도 2의 실험에 대해 기술된 바와 같이 공-배양하였다. 4-1BB 발현을 도 2에 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 도 3에 제시된다.
[표 A]
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 20시간 후, 세포를 개별적인 HLA 대립유전자와 공-형질감염시켰다. 20시간 후, 세포를 p53G245S-15-량체 펩티드로 3시간 동안 37℃에서 10 μg/mL로 펄스화시켰다. 세척 후, T 세포(105개)를 웰에 첨가하고, 밤새(20시간 동안) 37℃에서 공-배양하였다. IFN-γ 분비를 ELISA에 의해 측정하고; NetMHCIIpan에 의해 예측하였다: cbs.dtu.dk/services/NetMHCIIpan/. 4-1BB 발현을 FACS로 측정하였다. FACS 게이트: 림프구 → 생 (PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4+ (4127-TIL) 또는 CD4+mTCR+(TCR 형질도입된 T 세포). 결과는 도 4 및 5 및 표 B에 제시된다.
[표 B]
DRB3*02는 NCI HLA 데이터베이스에서 DRB_ 유형의 환자 3,719명 중 1,367명(37%)에 의해 발현되고, NCI-SB(국립 암 협회 외과 지점)에서 자궁내막 및 난소 암 환자 9명 중 5명(56%)에 의해 발현되었다. DRB3*02 대립유전자의 보고된 빈도는 allelefrequencies.net 웹사이트에 따르면 매우 높았다. 예를 들어, 이 웹사이트는 DRB3*02 대립유전자의 빈도가 USA NMDP 중동 또는 아프리카의 북 해변 집단의 0.3447인 것으로 보고한다.
환자 4127로부터의 TIL을 (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 탄뎀 미니유전자(TMG)로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-G245 서열 또는 돌연변이된 p53-G245S 서열로 구성된 정제된(고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) 항원 제시 세포(APC)와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비는 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 6에 제시된다.
p53-G245S에 특이적인 4127-TCR1을 발현하는 T 세포를 도 6의 실험에 기술된 바와 같이 동종이계 APC와 공-배양하였다. 결과는 도 7에 제시된다.
자가유래 APC를 WT p53-G245 또는 돌연변이된 p53-G245S 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25개 아미노산 펩티드로 펄스화시켰다. 환자 4127로부터의 4127-O37-TCR로 형질도입된 T 세포를 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 단일 세포 → 생 → CD3+mTCR+ 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 36에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4127로부터의 개별적인 HLA 대립유전자와 공-형질감염시켰다. 다음 날, 25개 아미노산 p53-G245S 펩티드를 형질감염된 COS7 세포 상에서 펄스화시켰다. 과량의 펩티드를 세척하였다. T 세포를 환자 4127로부터의 TCR 중 하나로 형질도입시켰다. 형질도입된 T 세포를 COS7 세포와의 공-배양물에 첨가하였다(2 x 104개 세포/웰). 공-배양을 밤새 37℃에서 항온처리하였다. IFN-γ의 분비를 ELISA로 평가하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 단일 세포 → 생 → CD3+mTCR+ 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 37A 내지 37C에 제시된다.
환자 4127로부터 단리된 TCR 4127-TP53-G245S-TCR1의 서열을 하기 제시한다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 30)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 31)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 32)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 27)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 28)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 29)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 34)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 33)은 연결기 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 36)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 35)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4127-TP53-G245S-TCR1
p53 돌연변이의 인식: G245S
방법: 트랜 방법
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4127-F10 TIL 단편을 G245S 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포(단일 세포 RT-PCR 단독)를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR(하기), 어댑티브 페어세크(Adaptive Pairseq)(4127-F10 단편), TIL 클론 O71로부터의 5' RACE
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 31.3%(16 쌍 중에서 5회 관찰됨)
TCR 배향: β-α
발현 벡터: γ-레트로바이러스
MATRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLVNTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMLLLLIPVLGMIFALRDARAQSVSQHNHHVILSEAASLELGCNYSYGGTVNLFWYVQYPGQHLQLLLKYFSGDPLVKGIKGFEAEFIKSKFSFNLRKPSVQWSDTAEYFCAVKGDYKLSFGAGTTVTVRANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열번호 543)
환자 4127에 대한 TCR 4127-TP53-G245S-TCR1에 대한 통계는 하기 표 4에 제시된다.
[표 4]
환자 4127로부터 단리된 TCR 4127-TP53-G245S-TCR4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 40)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 41)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 42)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 37)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 38)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 39)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 44)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 43)은 연결기 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 46)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 45)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4127-TP53-G245S-TCR4
p53 돌연변이의 인식: G245S
방법: 트랜 방법
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4127-F10 TIL 단편을 G245S 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포(단일 세포 RT-PCR 단독)를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR(하기) 및 어댑티브 페어세크 (4127-F10 단편)
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 12.5%(16 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: β-α
발현 벡터: γ-레트로바이러스
MAPGLLHWMALCLLGTGHGDAMVIQNPRYQVTQFGKPVTLSCSQTLNHNVMYWYQQKSSQAPKLLFHYYDKDFNNEADTPDNFQSRRPNTSFCFLDIRSPGLGDAAMYLCATSRELRGNEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALSEGGSNYKLTFGKGTLLTVNPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열번호 544)
환자 4127에 대한 TCR 4127-TP53-G245S-TCR4에 대한 통계는 하기 표 5에 제시된다.
[표 5]
환자 4127로부터 단리된 TCR 4127_O102_TCR에 대한 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 50)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 51)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 52)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 47)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 48)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 49)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 54)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 53)은 연결기 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 56)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 55)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4127_O102_TCR
p53 돌연변이의 인식: G245S
방법: 트랜 방법
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 수행되지 않았다. TCR은 5'RACE를 사용하여 T 세포 클론(O102)의 RNA로부터 직접 동정되었다. 클론은 OX40+ T 세포에 대해 분류하고 희석을 제한하여 T 세포 클론을 확립함으로써 발생되었다. T 세포 클론은 트랜 방법을 사용하여 선별되었다.
TCR을 동정하기 위한 방법: TIL 클론 O102로부터의 5'RACE
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: T 세포 클론(적용가능하지 않음)의 100%
TCR 배향: β-α
발현 벡터: γ-레트로바이러스
MAMSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYRESHYGYTFGSGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVKWTGGFKTIFGAGTRLFVKANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열번호 545)
환자 4127로부터 단리된 TCR 4127-O37-TCR에 대한 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 460)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 461)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 462)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 457)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 458)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 459)이다.
굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 464)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 463)은 연결기 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 466)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 465)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4127-O37-TCR
p53 돌연변이의 인식: G245S
방법: 트랜 방법
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 수행되지 않았다. TCR은 어댑티브 TCRAD 및 TCRB 조사(차세대 서열결정(NGS) 플랫폼)를 사용하여 T 세포 클론(O37)의 게놈 DNA로부터 동정되었다. O37 클론은 OX40+ T 세포에 대해 분류하고 희석을 제한하여 T 세포 클론을 확립함으로써 발생되었다. T 세포 클론은 트랜 방법을 사용하여 선별되었다.
TCR을 동정하기 위한 방법: TIL 클론 O37의 어댑티브 TCR 서열결정(NGS)
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: T 세포 클론(n/a)의 100%
TCR 배향: β-α
발현 벡터: γ-레트로바이러스
MALLLLLLGPGISLLLPGSLAGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSAAGQANTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNDAGNMLTFGGGTRLMVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열번호 546)
실시예 2
본 실시예는 환자 4196으로부터의 3개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리 및 특이적 반응성을 나타낸다.
실험을 환자 4196에 대해 도 8 내지 11에 기술된 바와 같이 수행하였다. 이 환자에 대한 p53 반응성 T 세포를 미국 특허출원공보 제2017/0224800호에 기술된 바와 같이 트랜 방법에 의해 동정하였다. 플루다임(Fluidigm) 방법을, 개별적인 TCR을 단리하는 데 사용하였다. 환자 4196에 대한 통계는 표 D에 제시된다.
p53-반응성 세포의 특징규명: 최소 에피토프를 동정하는 챌린지: 돌연변이된 아미노산 p53 R175H를 갖는 제1 예측된 펩티드는 표 C에 제시된다.
[표 C]
TMG1 대 4196-Rx1 TIL: COS7 세포는 TMG1 및 HLA 대립유전자에 대한 플라스미드로 형질감염되었다. 세포를 4196 Rx1 TIL 주입 백으로 20시간 동안(h) 공-배양하였다. 결과는 도 8A에 제시된다.
P53-R175H 최소 펩티드 대 4196-Rx1 TIL: 4일 자가유래 DC를 후보 최소 에피토프(HMTEVVRHC(서열번호 530) 또는 SQHMTEVVRH(서열번호 531))로 2시간 동안 펄스화시켰다. 세포를 세척하고, 4196 Rx1 TIL 주입 백으로 20시간 동안 공-배양하였다. 결과는 도 8B에 제시된다.
A*02:01-제한된 TP53 사량체를 사용하여 TP53-반응성 세포를 TIL 주입 백으로부터 단리할 수 있다: 4-1BB+ 부류를 사용하는 TP53-반응성 세포의 단리 및 이어지는 TP53 펩티드와의 공-배양은 기술적으로 제한되었다. TP53-반응성 세포를 단리하기 위하여, A*02:01-TP53 사량체를 생성하였다. 무관 사량체(A*02:01-gp100)를 대조군으로서 생성하였다. 생, CD3+, CD8+ 세포 상에서 게이팅된 FACS 분석을 수행하였다. A*02:01-TP53 사량체의 경우, 14.9% p53 사량체+ 세포를 검출하였다. A*02:01-gp100 사량체의 경우, 0.7% p53 사량체+ 세포를 검출하였다.
TP53-반응성 세포의 단리 및 특징규명: TP53-반응성 세포의 단리 및 특징규명을 위한 전략은 다음과 같았다: (1) 전술된 FACS를 사용하는 사량체-양성 세포에 대한 분류. (2) 단일 세포 PCR의 수행. (3) Vβ 심층 서열결정의 수행.
여러 후보 클론은, 표 D에 제시된 바와 같이, 단일 세포 PCR을 사용하여 TP53 TCR에 대해 동정되었다. TCR-1a 및 TCR-1b는 대안적인 후보 클론였다.
[표 D]
후보 TCR을 코딩하는 플라스미드를 MSGV1 벡터로 클로닝하였다. 레트로바이러스 형질도입을 사용하여 TCR을 공여자 림프구에 도입하였다.
HPLC 등급 최소 에피토프를 4일에 A*02:01 DC 상에서 2시간 동안 펄스화시켰다. DC를 TCR-형질도입된 세포와 20시간 동안 공-배양하였다. 결과는 도 9A 내지 9D에 제시된다. 3개의 상이한 A*02:01 제한된 TP53 수용체를 동정하였다.
T2 세포를 해빙하고, 24시간 동안 방치하고, 이어서 감소하는 농도의 HPLC 최소 에피토프로 2시간 동안 펄스화시켰다. 이어서, 세포를 세척하고, TP53 TCR-형질도입된 세포와 17시간 동안 공-배양하였다. 결과는 도 10A 및 10B에 제시된다.
하기 모 종양 세포주를 HLA-A*02:01로 형질도입하였다: 결장 라인 - R175H를 갖지만 미공지 HLA-A2 상태인 LS123(ATCC CCL-255). 백혈병 라인: R175H를 갖지만 미공지 HLA-A2 상태인 CCRF-CEM(ATCC CRM-CCL-119, 백혈병). 유방 라인: R175H를 갖지만 미공지 HLA-A2 상태인 AU-565(ATCC CRL-2351, 유방 선종). 흑색종 세포주: MEL624; HLA-A2 및 wt R175의 내인성 발현.
표적 형질도입된 종양 세포를 수확하고, 공-배양의 아침에 평판배양하였다(1 x 105개 세포/웰). R175H 최소 에피토프를 표적 세포(HPLC, 5 μg/mL) 상으로 2시간 동안 펄스화시켰다. 세포를 2회 세척하고, 2 x 104개 TP53 TCR-형질도입된 세포와 20시간 동안 공-배양하였다(환자 4196). IFN-γ ELISPOT를 응답의 판독을 위해 사용하였다. 결과는 도 11에 제시된다. 표적 세포 HLA-A2 및 TP53 발현 및 본 실시예의 TCR의 반응성에 관한 추가적인 실험 데이터는 실시예 15에 제공된다.
환자 4196으로부터 단리된 TCR 4196_AV12-1_with_BV6-1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 70)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 71)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 72)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 67)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 68)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 69)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 24)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 74)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 73)은 연결기 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 76)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 75)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다.
TCR 명칭: 4196_AV12-1_with_BV6-1
p53 돌연변이의 인식: R175H
방법: 트랜 방법
MAIGLLCCVAFSLLWASPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHNSMYWYRQDPGMGLRLIYYSASEGTTDKGEVPNGYNVSRLNKREFSLRLESAAPSQTSVYFCASSEGLWQVGDEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMISLRVLLVILWLQLSWVWSQRKEVEQDPGPFNVPEGATVAFNCTYSNSASQSFFWYRQDCRKEPKLLMSVYSSGNEDGRFTAQLNRASQYISLLIRDSKLSDSATYLCVVQPGGYQKVTFGTGTKLQVIPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열번호 547)
환자 4196으로부터 단리된 TCR 4196_AV38-1_with_BV10-3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 80)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 81)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 82)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 77)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 78)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 79)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 24)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 84)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 83)은 연결기 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 86)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 85)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다.
TCR 명칭: 4196_AV38-1_with_BV10-3
p53 돌연변이의 인식: R175H
방법: 트랜 방법
MATRLFFYVALCLLWTGHMDAGITQSPRHKVTETGTPVTLRCHQTENHRYMYWYRQDPGHGLRLIHYSYGVKDTDKGEVSDGYSVSRSKTEDFLLTLESATSSQTSVYFCAISELVTGDSPLHFGNGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMTRVSLLWAVVVSTCLESGMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSENNYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDTAMYFCAFMGYSGAGSYQLTFGKGTKLSVIPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열번호 548)
환자 4196으로부터 단리된 TCR 4196_AV6_with_BV11-2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 90)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 91)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 92)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 87)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 88)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 89)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 24)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 94)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 93)은 연결기 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 96)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 95)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다.
TCR 명칭: 4196_AV6_with_BV11-2
p53 돌연변이의 인식: R175H
방법: 트랜 방법
MATRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLDPGDTGELFFGEGSRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMESFLGGVLLILWLQVDWVKSQKIEQNSEALNIQEGKTATLTCNYTNYSPAYLQWYRQDPGRGPVFLLLIRENEKEKRKERLKVTFDTTLKQSLFHITASQPADSATYLCALDIYPHDMRFGAGTRLTVKPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열번호 549)
실시예 3
본 실시예는 환자 4238로부터의 11개 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4238에 대해 도 12 내지 15에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4238로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 무관 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 12에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 14에 제시된다.
환자 4238로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 13에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 15에 제시된다.
TIL 단편 F10, F11 및 F17은 CD8+41BB+ T 세포 분류 후 TCR의 공급원였다.
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F10-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 207)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 208)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 209)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 210)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 211)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 212)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 213)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 214)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 215)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 216)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F10-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F10과 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 25.0%(12 쌍 중에서 3회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MATASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALSEVDSGNTPLVFGKGTRLSVIANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASSVGSSSSTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 550)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F10-TCR1에 대한 통계는 하기 표 6에 제시된다.
[표 6]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F10-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 217)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 218)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 219)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 220)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 221)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 222)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 223)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 224)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 225)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 226)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F10-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F10을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 25.0%(12 쌍 중에서 3회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MATASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALSEVDSGNTPLVFGKGTRLSVIANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIHYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASSVGSSSSTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 551)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F10-TCR2에 대한 통계는 하기 표 7에 제시된다.
[표 7]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F10-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 227)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 228)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 229)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 230)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 231)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 232)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 233)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 234)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 235)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 236)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F10-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F10을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 58.3%(12 쌍 중에서 7회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQDPGPLSVPEGAIVSLNCTYSNSAFQYFMWYRQYSRKGPELLMYTYSSGNKEDGRFTAQVDKSSKYISLFIRDSQPSDSATYLCAMTSPYNNNDMRFGAGTRLTVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLLLLLLGPGISLLLPGSLAGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSGGLEEAARQFIGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 552)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F10-TCR3에 대한 통계는 하기 표 8에 제시된다.
[표 8]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F10-TCR4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 237)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 238)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 239)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 240)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 241)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 242)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 243)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 244)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 245)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 246)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F10-TCR4
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F10을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 58.3%(12 쌍 중에서 7회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQDPGPLSVPEGAIVSLNCTYSNSAFQYFMWYRQYSRKGPELLMYTYSSGNKEDGRFTAQVDKSSKYISLFIRDSQPSDSATYLCAMTSPYNNNDMRFGAGTRLTVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLLLLLLGPAGSGLGAVVSQHPSRVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSGGLEEAARQFIGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 553)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F10-TCR4에 대한 통계는 하기 표 9에 제시된다.
[표 9]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F11-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 247)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 248)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 249)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 250)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 251)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 252)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 253)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 254)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 255)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 256)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F11-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F11을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 25.0%(12 쌍 중에서 3회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALVARVTVFLTFGTIIDAKTTQPPSMDCAEGRAANLPCNHSTISGNEYVYWYRQIHSQGPQYIIHGLKNNETNEMASLIITEDRKSSTLILPHATLRDTAVYYCIVPNDYKLSFGAGTTVTVRANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASSFGTGSIQETQYFGPGTRLLVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 554)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F11-TCR1에 대한 통계는 하기 표 10에 제시된다.
[표 10]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F11-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 257)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 258)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 259)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 260)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 261)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 262)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 262)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 263)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 264)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 265)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 266)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F11-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F11을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 25.0%(12 쌍 중에서 3회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALNPNAGGTSYGKLTFGQGTILTVHPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHPRLLFWALLCLLGTGPVEAGVTQSPTHLIKTRGQQATLRCSPISGHTSVYWYQQALGLGLQFLLWYDEGEERNRGNFPPRFSGRQFPNYSSELNVNALELEDSALYLCASSSPGATSGGANTGELFFGEGSRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 555)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F11-TCR2에 대한 통계는 하기 표 11에 제시된다.
[표 11]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F11-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 267)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 268)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 269)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 270)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 271)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 272)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 273)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 274)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 275)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 276)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F11-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F11을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 16.7%(12 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MATFAGFSFLFLWLQLDCMSRGEDVEQSLFLSVREGDSSVINCTYTDSSSTYLYWYKQEPGAGLQLLTYIFSNMDMKQDQRLTVLLNKKDKHLSLRIADTQTGDSAIYFCAEIPRDSGGGADGLTFGKGTHLIIQPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLLLLLLGPGISLLLPGSLAGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSARDLQRSYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 556)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F11-TCR3에 대한 통계는 하기 표 12에 제시된다.
[표 12]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F11-TCR4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 277)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 278)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 279)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 280)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 281)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 282)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 283)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 284)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 285)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 286)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F11-TCR4
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F11을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 16.7%(12 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MATFAGFSFLFLWLQLDCMSRGEDVEQSLFLSVREGDSSVINCTYTDSSSTYLYWYKQEPGAGLQLLTYIFSNMDMKQDQRLTVLLNKKDKHLSLRIADTQTGDSAIYFCAEIPRDSGGGADGLTFGKGTHLIIQPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLLLLLLGPAGSGLGAVVSQHPSRVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSARDLQRSYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 557)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F11-TCR4에 대한 통계는 하기 표 13에 제시된다.
[표 13]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F17-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 287)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 288)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 289)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 290)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 291)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 292)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 293)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 294)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 295)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 296)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F17-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F17을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 33.3%(6 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGIRALFMYLWLQLDWVSRGESVGLHLPTLSVQEGDNSIINCAYSNSASDYFIWYKQESGKGPQFIIDIRSNMDKRQGQRVTVLLNKTVKHLSLQIAATQPGDSAVYFCAEPVGGLNSGYALNFGKGTSLLVTPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHPGLLCWVLLCLLGAGPVDAGVTQSPTHLIKTRGQQVTLRCSPISGHKSVSWYQQVLGQGPQFIFQYYEKEERGRGNFPDRFSARQFPNYSSELNVNALLLGDSALYLCASSGGRTSGAYEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 558)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F17-TCR1에 대한 통계는 하기 표 14에 제시된다.
[표 14]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F17-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 297)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 298)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 299)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 300)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 301)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 302)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 303)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 304)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 305)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 306)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F17-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F17을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 33.3%(6 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKMLECAFIVLWLQLGWLSGEDQVTQSPEALRLQEGESSSLNCSYTVSGLRGLFWYRQDPGKGPEFLFTLYSAGEEKEKERLKATLTKKESFLHITAPKPEDSATYLCAVTAHRGSTLGRLYFGRGTQLTVWPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHPGLLCWALLCLLGAGLVDAGVTQSPTHLIKTRGQQVTLRCSPKSGHDTVSWYQQALGQGPQFIFQYYEEEERQRGNFPDRFSGHQFPNYSSELNVNALLLGDSALYLCASSRRGGAYNEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 559)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F17-TCR2에 대한 통계는 하기 표 15에 제시된다.
[표 15]
환자 4238로부터 단리된 TCR 4238-F17-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 307)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 308)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 309)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 310)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 311)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 312)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 313)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 314)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 315)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 316)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4238-F17-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4238-F17을 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 33.3%(6 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKNPLAAPLLILWFHLDCVSSILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCASVGGGADGLTFGKGTHLIIQPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLFWVAFCLLGADHTGAGVSQSPSNKVTEKGKDVELRCDPISGHTALYWYRQSLGQGLEFLIYFQGNSAPDKSGLPSDRFSAERTGGSVSTLTIQRTQQEDSAVYLCASTWDRGSYNEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 560)
환자 4238에 대한 TCR 4238-F17-TCR3에 대한 통계는 하기 표 16에 제시된다.
[표 16]
실시예 4
본 실시예는 환자 4253으로부터의 2개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4253에 대해 도 16에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4253으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24; n=24)을 (1) 펩티드 비히클(DMSO)로 펄스화되거나, (2) 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화되거나, (3) 무관 TMG로 전기천공되거나, (4) 돌연변이된 p53-R248W 서열을 함유하는 p53-mut-TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 결과는 도 16에 제시된다. F15는, p53-mut-TMG 및 p53-R248W 긴 펩티드 둘 다에 반응성이므로, TCR에 대해 분류하기 위하여 선택되었다.
환자 4253으로부터 단리된 TCR 4253-TIL-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 187)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 188)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 189)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 190)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 191)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 192)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 193)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 194)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 195)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 196)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4253-TIL-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248W
방법: 축약된 p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별(단지 돌연변이된 TMG 및 R248W 긴 펩티드가 평가됨)
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4253-F15를 p53-R248W 긴 펩티드와 공-배양하고, CD3+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 5.6%(36 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKCPQALLAIFWLLLSWVSSEDKVVQSPLSLVVHEGDTVTLNCSYEVTNFRSLLWYKQEKKAPTFLFMLTSSGIEKKSGRLSSILDKKELSSILNITATQTGDSAIYLCAGQNYGGSQGNLIFGKGTKLSVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTWLVCWAIFSLLKAGLTEPEVTQTPSHQVTQMGQEVILRCVPISNHLYFYWYRQILGQKVEFLVSFYNNEISEKSEIFDDQFSVERPDGSNFTLKIRSTKLEDSAMYFCASRDPAYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 561)
환자 4253에 대한 TCR 4253-TIL-TCR1에 대한 통계는 하기 표 17에 제시된다.
[표 17]
환자 4253으로부터 단리된 TCR 4253-TIL-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 197)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 198)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 199)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 200)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 201)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 202)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 203)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 204)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 205)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 206)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4253-TIL-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248W
방법: 축약된 p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별(단지 돌연변이된 TMG 및 R248W 긴 펩티드가 평가됨)
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4253-F15를 p53-R248W 긴 펩티드와 공-배양하고, CD3+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 91.7%(36 쌍 중에서 33회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNPPVKTSYDKVIFGPGTSLSVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTSLLCWVVLGFLGTDHTGAGVSQSPRYKVTKRGQDVALRCDPISGHVSLYWYRQALGQGPEFLTYFNYEAQQDKSGLPNDRFSAERPEGSISTLTIQRTEQRDSAMYRCASSHREPHTGELFFGEGSRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 562)
환자 4253에 대한 TCR 4253-TIL-TCR2에 대한 통계는 하기 표 18에 제시된다.
[표 18]
실시예 5
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC를 공-배양함에 의한 환자 4273에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4273으로부터의 2개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4273에 대해 도 17 내지 20 및 56 내지 60에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 17에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 18에 제시된다.
환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 19에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 20에 제시된다.
환자 4273의 경우, F15는 가장 반응성인 단편이고, LP 및 TMG에 대한 F15에 의한 응답은 필적할 만하고, 주로 CD4 T 세포에 의한다. 따라서, 4273-F15를 R248W LP로 펄스화된 APC와 공-배양하고, 다음 날, CD4+41BB+ T 세포를 웰 당 하나의 세포로 96 웰 PCR 플레이트의 웰에 단일 세포로서 분류하였다. PCR 플레이트는 각각의 웰에 RT-PCR 용액을 가지고, 동일한 용액에서 TCR α 및 β CDR3 영역을 증폭시켰다. 이어서, 플레이트의 웰을 2개의 96 웰 PCR 플레이트로 나누고, 제2 PCR 라운드를 수행하여 CDR3 α 또는 CDR3 β를 별개 반응으로서 증폭시켰다. 각각의 웰로부터의 PCR 생성물(각각의 웰에 매핑된 총 192개의 PCR 생성물 - α 또는 β)을 상거(Sanger) 서열결정에 의해 서열결정하였다. 뉴클레오티드 서열을 IMGT/V-QUEST(imgt.org/IMGT_vquest/vquest?livret=0&Option=humanTcR), IgBlast (ncbi.nlm.nih.gov/igblast/igblast.cgi?CMD=Web&SEARCH_TYPE=TCR&LINK_LOC=igtab)에 입력하고, 엑스퍼시(Expasy)(web.expasy.org/translate/)로 번역하였다. 가변 계열을 결정하고, 번역된 서열로부터의 CDR3 및 연접부(J 또는 DJ)에 융합하였다. 가변 서열을 뮤린 불변 서열에 융합하고, 재구축된 TCRα 및 TCRβ를 퓨린-플렉서블-P2A(RAKR-SGSG-ATNFSLLKQAGDVEENPGP)(서열번호 26)로 연결하였다. 이어서, 서열을 새로운 DNA로 합성하고, 발현 벡터[γ-레트로바이러스 또는 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty, SB) 트랜스포손(유니버시티 오브 미네소타(University of Minnesota), 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재)]로 클로닝하였다. 이어서, T 세포는 표준 바이러스 형질도입 또는 비-바이러스 전좌 프로토콜을 사용하여 TCR을 발현하도록 되고, 뮤린화된 TCR을 발현하는 T 세포(마우스 TCR β 불변 쇄에 의해 검출됨)를 추정 펩티드에 대해 시험하였다.
자가유래 APC를 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG, WT p53 서열, 또는 p53-R248W를 포함하는 돌연변이된 p53 서열로 형질감염시켰다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 환자 4273으로부터의 TIL(단편 배양 8 및 15)을 밤새 37℃에서 TMG 형질감염된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 56에 제시된다.
자가유래 APC를 WT 또는 돌연변이된 p53-R248W 네오에피토프에 상응하는 25개 아미노산 펩티드로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. p53-R248W에 대한 특이성을 갖는 환자 4273으로부터의 TIL(단편 배양 15)을 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. DMSO는 펩티드 비히클였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 57에 제시된다.
자가유래 APC를 14개 아미노산이 중첩되는 p53-R248W 네오에피토프로부터의 15개 아미노산 펩티드로 펄스화시켰다. p53-R248W에 대한 특이성을 갖는 환자 4273으로부터의 TIL(단편 배양 15)을 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. DMSO는 펩티드 비히클이고, 매질 단독(T 세포 단독), 및 PMA 및 이오노마이신은 대조군였다. 25개 아미노산 펩티드(wt p53-R248 및 돌연변이된 p53-R248W)는 15개 아미노산 펩티드에 대한 추가적인 대조군였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4+CD8-를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 58에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4273으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자, 및 각각 p53-R248W 신생항원을 갖거나 갖지 않는 야생형 또는 돌연변이된 TP53 TMG로 공-형질감염시켰다. 다음 날, 환자 4273으로부터의 p53-R248W에 대한 특이성을 갖는 TIL(단편 배양 15)을 형질감염된 COS7 세포와 밤새 37℃에서 공-배양하였다. IFN-γ의 분비를 ELISA로 평가하였다. 결과는 도 59에 제시된다.
T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4273-TCR1a2를 펩티드 비히클(DMSO), 또는 야생형 p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 결과는 도 60에 제시된다.
환자 4273으로부터 단리된 TCR 4273-TP53-R248W-TCR1a1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 437)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 438)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 439)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 440)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 441)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 442)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 443)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 444)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 445)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 446)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
TCR 명칭: 4273-TP53-R248W-TCR1a1
p53 돌연변이의 인식: R248W
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVTLCGGYNKLIFGAGTRLAVHPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIVEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSSRDYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 563)
환자 4273으로부터 단리된 TCR 4273-TP53-R248W-TCR1a2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 447)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 448)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 449)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 450)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 451)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 452)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 453)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 454)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 455)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 456)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
TCR 명칭: 4273-TP53-R248W-TCR1a2
p53 돌연변이의 인식: R248W
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVTLSGGYNKLIFGAGTRLAVHPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIVEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSSRDYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 564)
환자 4273의 TCR에 대한 통계는 하기 표 19에 제시된다. 표 19에서, 96 전체 웰은 돌연변이된 p53 단백질(TMG 또는 펩티드)과의 공-배양 후 41BB+ T 세포로 분류되었다. 77개의 웰은 80.2%의 짝짓기 빈도의 경우 생산적인 쌍을 갖는다((1) 서열을 갖고, (2) 서열 내에 정지 코돈을 갖지 않음을 의미함). 이들 쌍 중에서 43개는 4273-TP53-R248W-TCR1a1을 생성하기 위한 CDR3A/CDR3B 조합였다(생산적인 쌍의 55.8%). 이들 쌍 중에서 30개는 4273-TP53-R248W-TCR1a2를 생성하기 위한 CDR3A/CDR3B 조합였다(생산적인 쌍의 39%). 전체적으로, 4273-TP53-R248W-TCR1a1에 대한 CDR3A 및 CDR3B는 96개의 웰 중에서 각각 50회 및 83회 발견되었다. 전체적으로, 4273-TP53-R248W-TCR1a2에 대한 CDR3A 및 CDR3B는 96개의 웰 중에서 각각 33회 및 83회 발견되었다.
[표 19]
실시예 6
본 실시예는 환자 4149에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다. 본 실시예는 또한 환자 4149로부터의 하나의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리 및 특이적 반응성을 나타낸다.
실험을 환자 4149에 대해 도 21 내지 24에 기술된 바와 같이 수행하였다. TCR은 트랜 방법을 사용하여 밝혀졌다. 이어서, TCR을 사용하여 "p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별" 방법을 확인하였다.
TCR(4149-TCRa2b1 또는 4149-TCRa2b2)을 환자 4149로부터의 자가유래 PBL로 트랜스포징하고, (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-Y220 서열 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. PMA 및 이오노마이신의 조합은 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 21에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4+ mTCR+(TCR 트랜스포징된 T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 22에 제시된다.
TCRAD 심층 서열결정 및 TCRB 심층 서열결정에 의한 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율이 또한 수행되었다. 결과는 표 E에 제시된다.
[표 E]
4149-F11에 의해 인식된 추정 p53Y220C 최소 에피토프의 매핑: 자가유래 DC 세포를 펩티드로 펄스화시키고(10 μg/mL), 밤새 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 IL-4에 방치하였다. TIL을 500 CU/mL IL-2에서 2 내지 3일 동안 방치하였다. 2 x 104개 TIL 및 105개 표적 세포를 37℃에서 밤새 공-배양하였다. IFN-γ를 ELISPOT으로 측정하였다. 결과는 표 F에 제시된다. 4-1BB 발현을 게이트 림프구\PI(neg)CD3+\CD3+CD4+에 의한 FACS로 측정하였다. 결과는 도 23에 제시된다.
[표 F]
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 20시간 후, 세포를 TMG가 존재하거나 부재하는 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염시켰다. 20시간 후, 자가유래 DC 세포를 TMG로 동시에 형질감염시켰다. 모든 HLA 클래스-II 대립유전자를 TMG가 존재하거나 부재하는 하나의 세트의 웰로 공-형질감염시켰다. TMG로 형질감염된 세포를 37℃에서 2 내지 3시간 동안 10 μg/mL의 p53-Y220C 15-량체 펩티드로 펄스화시켰다. 세척 후, 4149-TCRa2b2-트랜스포징된 T 세포(105개)를 제2 REP의 +14일에 웰에 첨가하고, 37℃에서 밤새 공-배양하였다. IFN-γ 분비를 ELISA로 측정하였다. 결과는 도 24에 제시된다. NetMHCIIpan에 의한 예측(표 G): cbs.dtu.dk/services/NetMHCIIpan/.
[표 G]
DRB3*02 발현을 NCI HLA 데이터베이스에서 DRB_ 유형의 환자 3,719명 중 1,367명(37%) 및 NCI-SB에서 자궁내막 및 난소 암 환자 9명 중 5명(56%)에서 검출하였다. DRB3*02 대립유전자의 보고된 빈도는 실시예 1에 기술된 바와 같이 매우 높다.
환자 4149로부터 단리된 TCR 4149TCRa2b2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 57)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 58)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 59)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 60)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 61)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 62)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 63)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 64)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 65)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 66)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 이 환자에 대한 p53 반응성 세포는 미국 특허출원공보 제2017/0224800호에 기술된 트랜 선별 방법에 의해 동정되었다.
TCR 명칭: 4149TCRa2b2
p53 돌연변이의 인식: Y220C
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별을 검증하는 데 사용됨
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4149-F11 TIL 단편을 p53-Y220C 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 빈도 짝짓기. CD4+41BB+ 분류된 T 세포를 REP(급속 확대 프로토콜)에서 확대시키고, 생성된 T 세포 배양물에 어댑티브 바이오테크놀로지스(Adaptive Biotechnologies)에 의한 TCRAD(α) 및 TCRB(β) 심층 서열결정을 수행하였다. 상부 2개의 TCR α를 4개의 전체 TCR의 매트릭스에서 상부 2개의 TCR β와 짝짓기하였다. 제2 TCR α 및 제2 TCR β는 반응성 TCR이었고, 이에 따라 TCRa2b2로 명명되었다.
모든 TCR 중 TCR의 존재도: 다음과 같다
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASAPISMLAMLFTLSGLRAQSVAQPEDQVNVAEGNPLTVKCTYSVSGNPYLFWYVQYPNRGLQFLLKYITGDNLVKGSYGFEAEFNKSQTSFHLKKPSALVSDSALYFCAVRVWDYKLSFGAGTTVTVRANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSISAGGDGYTFGSGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 565)
환자 4149의 TCR 4149TCRa2b2에 대한 통계는 하기 표 20에 제시된다.
[표 20]
실시예 7
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4213에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4213로부터 12개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4213에 대해 도 25 및 26에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4213으로부터의 TIL 단편(F2 및 F24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 25에 제시된다. CD8+4-1BB+ T 세포를 분류된 96 웰 플레이트의 웰로 분류하였다. TCR은 단일 세포 RT-PCR을 사용하여 동정되었다.
CD4+ T 세포는 환자 4213의 말초 혈액 림프구로부터 유래하였다. CD4+ T 세포 배양물을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 26에 제시된다. CD4+41BB+ T 세포를 96 웰 플레이트의 웰로 분류하였다. TCR은 단일 세포 RT-PCR을 사용하여 동정되었다.
환자 4213으로부터 단리된 4213-F2-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 317)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 318)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 319)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 320)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 321)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 322)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 323)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 324)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 325)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 326)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F2-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F2를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 8.3%(24 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAANTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSHLAGEFYNEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 566)
환자 4213의 TCR 4213-F2-TCR1에 대한 통계는 하기 표 21에 제시된다.
[표 21]
환자 4213으로부터 단리된 4213-F2-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 327)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 328)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 329)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 330)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 331)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 332)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 333)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 334)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 335)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 336)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F2-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F2를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 12.5%(24 쌍 중에서 3회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGAFLLYVSMKMGGTAGQSLEQPSEVTAVEGAIVQINCTYQTSGFYGLSWYQQHDGGAPTFLSYNALDGLEETGRFSSFLSRSDSYGYLLLQELQMKDSASYFCAFAYGQNFVFGPGTRLSVLPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASSPLGDSGNTIYFGEGSWLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 567)
환자 4213의 TCR 4213-F2-TCR2에 대한 통계는 하기 표 22에 제시된다.
[표 22]
환자 4213으로부터 단리된 4213-F2-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 337)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 338)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 339)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 340)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 341)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 342)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 343)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 344)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 345)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 346)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F2-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F2를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 70.8%(24 쌍 중에서 17회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MATLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDAWNNDMRFGAGTRLTVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIGLLCCVAFSLLWASPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHNSMYWYRQDPGMGLRLIYYSASEGTTDKGEVPNGYNVSRLNKREFSLRLESAAPSQTSVYFCASSESQGNTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 568)
환자 4213의 TCR 4213-F2-TCR3에 대한 통계는 하기 표 23에 제시된다.
[표 23]
환자 4213으로부터 단리된 4213-F24-TCRa1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 347)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 348)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 349)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 350)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 351)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 352)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 353)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 354)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 355)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 356)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F24-TCRa1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F24를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 15.9%(44 쌍 중에서 7회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTIMTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSSYKIIFGTGTRLHVFPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLFWVAFCLLGAYHTGAGVSQSPSNKVTEKGKDVELRCDPISGHTALYWYRQRLGQGLEFLIYFQGNSAPDKSGLPSDRFSAERTGESVSTLTIQRTQQEDSAVYLCASSPIQGENSPLHFGNGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 569)
환자 4213의 TCR 4213-F24-TCRa1에 대한 통계는 하기 표 24에 제시된다.
[표 24]
환자 4213으로부터 단리된 4213-F24-TCRa2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 357)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 358)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 359)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 360)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 361)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 362)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 363)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 364)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 365)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 366)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F24-TCRa2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F24를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 84.1%(44 쌍 중에서 37회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTIMTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSSYKLIFGTGTRLQVFPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLFWVAFCLLGAYHTGAGVSQSPSNKVTEKGKDVELRCDPISGHTALYWYRQRLGQGLEFLIYFQGNSAPDKSGLPSDRFSAERTGESVSTLTIQRTQQEDSAVYLCASSPIQGENSPLHFGNGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 570)
환자 4213의 TCR 4213-F24-TCRa2에 대한 통계는 하기 표 25에 제시된다.
[표 25]
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 367)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 368)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 369)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 370)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 371)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 372)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 373)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 374)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 375)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 376)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의해 시험관내 감작화된 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 9.5%(63 쌍 중에서 6회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손(유니버시티 오브 미네소타, 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재)
MALLLVPAFQVIFTLGGTRAQSVTQLDSQVPVFEEAPVELRCNYSSSVSVYLFWYVQYPNQGLQLLLKYLSGSTLVESINGFEAEFNKSQTSFHLRKPSVHISDTAEYFCAVSKGTGAQKLVFGQGTRLTINPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLIVTSAQKNPTASYLCASEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 571)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR1에 대한 통계는 하기 표 26에 제시된다.
[표 26]
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 377)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 378)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 379)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 380)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 381)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 382)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 383)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 384)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 385)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 386)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 시험관내 감작 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 7.9%(63 쌍 중에서 5회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALVTSITVLLSLGIMGDAKTTQPNSMESNEEEPVHLPCNHSTISGTDYIHWYRQLPSQGPEYVIHGLTSNVNNRMASLAIAEDRKSSTLILHRATLRDAAVYYCILASGAGSYQLTFGKGTKLSVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHCRLLCCVVFCLLQAGPLDTAVSQTPKYLVTQMGNDKSIKCEQNLGHDTMYWYKQDSKKFLKIMFSYNNKELIINETVPNRFSPKSPDKAHLNLHINSLELGDSAVYFCASRTIGYNTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 572)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR2에 대한 통계는 하기 표 27에 제시된다.
[표 27]
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 387)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 388)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 389)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 390)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 391)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 392)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 393)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 394)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 395)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 396)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 6.3%(63 쌍 중에서 4회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKIRQFLLAILWLQLSCVSAAKNEVEQSPQNLTAQEGEFITINCSYSVGISALHWLQQHPGGGIVSLFMLSSGKKKHGRLIATINIQEKHSSLHITASHPRDSAVYICAALSYNTDKLIFGTGTRLQVFPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGADHTGAGVSQTPSNKVTEKGKYVELRCDPISGHTALYWYRQSLGQGPEFLIYFQGTGAADDSGLPNDRFFAVRPEGSVSTLKIQRTERGDSAVYLCASSLSGLLQETQYFGPGTRLLVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 573)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR3에 대한 통계는 하기 표 28에 제시된다.
[표 28]
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR4a1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 397)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 398)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 399)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 400)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 401)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 402)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 403)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 404)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 405)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 406)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR4a1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 3.2%(63 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALSHTGSSNTGKLIFGQGTRLQVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSTGGGRHQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 574)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR4a1에 대한 통계는 하기 표 29에 제시된다.
[표 29]
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR4a2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 407)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 408)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 409)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 410)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 411)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 412)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 413)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 414)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 415)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 416)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR4a2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 3.2%(63 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALSQTGSSKTGKLIFGQGTRLQVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSTGGGRHQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 575)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR4a2에 대한 통계는 하기 표 30에 제시된다.
[표 30]
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR4a3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 417)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 418)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 419)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 420)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 421)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 422)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 423)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 424)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 425)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 426)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR4a3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 4.8%(63 쌍 중에서 3회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALSQTGSSNTGKLIFGQGTRLQVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSTGGGRHQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 576)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR4a3에 대한 통계는 하기 표 31에 제시된다.
[표 31]
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR4a4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 427)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 428)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 429)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 430)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 431)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 432)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 433)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 434)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 435)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 436)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR4a4
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 3.2%(63 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALSTTGSSNTGKLIFGQGTTLQVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSTGGGRHQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 577)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR4a4에 대한 통계는 하기 표 32에 제시된다.
[표 32]
실시예 8
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4268에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4268로부터의 5개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4268에 대해 도 27 내지 30에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 27에 제시된다.
환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 28에 제시된다.
환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 wt p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 29에 제시된다. TIL 단편 F18 및 F19는 CD4+41BB+ T 세포의 분류 후 TCR의 공급원였다.
환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 30에 제시된다. TIL 단편 F7, F8 및 F15는 CD8+4-1BB+ T 세포의 분류 후 TCR의 공급원였다.
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 137)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 138)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 139)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 140)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 141)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 142)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 143)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 144)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 145)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 146)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F7 및 4268-F8을 p53-R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 78.7%(61 쌍 중에서 48회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVSWYSTLTFGKGTMLLVSPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLFFYVALCLLWAGHRDAGITQSPRYKITETGRQVTLMCHQTWSHSYMFWYRQDLGHGLRLIYYSAAADITDKGEVPDGYVVSRSKTENFPLTLESATRSQTSVYFCASSGSRTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 578)
환자 4268의 TCR 4268-TCR1에 대한 통계는 하기 표 33에 제시된다.
[표 33]
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 147)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 148)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 149)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 150)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 151)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 152)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 153)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 154)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 155)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 156)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F7 및 4268-F8을 p53-R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 6.6%(61 쌍 중에서 4회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALKFSVSILWIQLAWVSTQLLEQSPQFLSIQEGENLTVYCNSSSVFSSLQWYRQEPGEGPVLLVTVVTGGEVKKLKRLTFQFGDARKDSSLHITAAQPGDTGLYLCAGEFAGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHCRLLCCAVLCLLGAVPIDTEVTQTPKHLVMGMTNKKSLKCEQHMGHRAMYWYKQKAKKPPELMFVYSYEKLSINESVPSRFSPECPNSSLLNLHLHALQPEDSALYLCASSQVGLTYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS(서열번호 579)
환자 4268의 TCR 4268-TCR2에 대한 통계는 하기 표 34에 제시된다.
[표 34]
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 157)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 158)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 159)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 160)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 161)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 162)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 163)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 164)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 165)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 166)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F15를 p53-R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 88.6%(35 쌍 중에서 31회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASAPISMLAMLFTLSGLRAQSVAQPEDQVNVAEGNPLTVKCTYSVSGNPYLFWYVQYPNRGLQFLLKYITGDNLVKGSYGFEAEFNKSQTSFHLKKPSALVSDSALYFCAVRDNSGGSNYKLTFGKGTLLTVNPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLGQGQTQYFGPGTRLLVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 580)
환자 4268의 TCR 4268-TCR3에 대한 통계는 하기 표 35에 제시된다.
[표 35]
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 167)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 168)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 169)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 170)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 171)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 172)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 173)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 174)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 175)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 176)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR4
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F18을 p53-R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 95.2%(42 쌍 중에서 40회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALLLVPAFQVIFTLGGTRAQSVTQLDSQVPVFEEAPVELRCNYSSSVSVYLFWYVQYPNQGLQLLLKYLSGSTLVESINGFEAEFNKSQTSFHLRKPSVHISDTAEYFCAVRGSSGTYKYIFGTGTRLKVLANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASKGDQNTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 581)
환자 4268의 TCR 4268-TCR4에 대한 통계는 하기 표 36에 제시된다.
[표 36]
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR5의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 177)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 178)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 179)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 180)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 181)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 182)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 183)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 184)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 185)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 186)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR5
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F19를 p53-mut-TMG와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 11.8%(17 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVRDLQTGANNLFFGTGTRLTVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASSLTFGTTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 582)
환자 4268의 TCR 4268-TCR5에 대한 통계는 하기 표 37에 제시된다.
[표 37]
실시예 9
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의해 환자 4266에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4266으로부터 4개 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4266에 대해 도 31 내지 34 및 53 내지 55에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 31에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 32에 제시된다.
환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 33에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 34에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4266으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염시켰다. 다음 날 세포를 펩티드 부재, DMSO, 야생형 p53-R248 펩티드 SSCMGGMNRR(서열번호 590) 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드 SSCMGGMNWR(서열번호 591)로 2시간 동안 37℃에서 1 μg/mL로 펄스화시켰다. 환자 4266으로부터의 TIL 배양물(105개)을 웰에 첨가하고, 밤새 37℃에서 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 53에 제시된다.
4266-TIL로부터 동정된 p53-R248W에 대한 추정 특이성을 갖는 T 세포 발현 모의군(TCR 부재), 4266-TCR1, 4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4를 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 54에 제시된다.
종양 세포(TC) 라인은 환자 4266으로부터 절제되고 면역무방비 마우스를 통해 연속 계대배양된 이종이식된 종양 단편으로부터 확립되었다(TC#4266). TC#4266을 T 세포(105개) 발현 모의군(TCR 부재) 또는 p53-R248W-특이적 TCR(4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4)과 밤새 37℃에서 공-배양하였다. TC#4266 세포를 단독으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체, IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드 SSCMGGMNWR(서열번호 591)과 2시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 항체는 5 μg/mL 최종 농도로 공-배양물에 유지되었다. 펩티드를 1 μg/mL로 항온처리하고, 과량의 펩티드를 항원처리 후 세척하였다. 매질 단독(TC 부재), 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 55에 제시된다.
환자 4266으로부터 단리된 4266-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 97)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 98)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 99)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 100)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 101)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 102)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 103)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 104)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 105)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 106)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4266-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248W
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4266-F1, 4266-F3, 4266-F5 및 4266-F6을 p53mutTMG 또는 R248W 긴 펩티드와 공-배양하고(공-배양물 둘 다 동일한 TCR을 검출하였음), CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 17.0%(53 쌍 중에서 9회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALLLVPAFQVIFTLGGTRAQSVTQLDSQVPVFEEAPVELRCNYSSSVSVYLFWYVQYPNQGLQLLLKYLSGSTLVESINGFEAEFNKSQTSFHLRKPSVHISDTAEYFCAVSDLVRDDKIIFGKGTRLHILPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIGLLCCVAFSLLWASPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHNSMYWYRQDPGMGLRLIYYSASEGTTDKGEVPNGYNVSRLNKREFSLRLESAAPSQTSVYFCASIGGFEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 583)
환자 4266의 TCR 4266-TCR1에 대한 통계는 하기 표 38에 제시된다.
[표 38]
환자 4266으로부터 단리된 4266-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 107)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 108)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 109)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 110)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 111)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 112)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 113)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 114)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 115)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 116)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4266-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248W
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4266-F1, 4266-F3, 4266-F5 및 4266-F6을 p53mutTMG 또는 R248W 긴 펩티드와 공-배양하고(공-배양물 둘 다 동일한 TCR을 검출하였음), CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 24.5%(53 쌍 중에서 13회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVYTGGFKTIFGAGTRLFVKANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASNLGGGSTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 584)
환자 4266의 TCR 4266-TCR2에 대한 통계는 하기 표 39에 제시된다.
[표 39]
환자 4266으로부터 단리된 4266-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 117)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 118)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 119)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 120)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 121)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 122)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 123)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 124)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 125)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 126)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4266-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248W
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4266-F1, 4266-F3, 4266-F5 및 4266-F6을 p53mutTMG 또는 R248W 긴 펩티드와 공-배양하고(공-배양물 둘 다 동일한 TCR을 검출하였음), CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 34.0%(53 쌍 중에서 18회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAFYYGGSQGNLIFGKGTKLSVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWVVLGFLGTDHTGAGVSQSPRYKVAKRGQDVALRCDPISGHVSLFWYQQALGQGPEFLTYFQNEAQLDKSGLPSDRFFAERPEGSVSTLKIQRTQQEDSAVYLCASSFGSGSTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 585)
환자 4266의 TCR 4266-TCR3에 대한 통계는 하기 표 40에 제시된다.
[표 40]
환자 4266으로부터 단리된 4266-TCR4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 127)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 128)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 129)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 130)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 131)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 132)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 133)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 134)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 135)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 136)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4266-TCR4
p53 돌연변이의 인식: R248W
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4266-F1, 4266-F3, 4266-F5 및 4266-F6을 p53mutTMG 또는 R248W 긴 펩티드와 공-배양하고(공-배양물 둘 다 동일한 TCR을 검출하였음), CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 9.4%(53 쌍 중에서 5회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVYPGGSQGNLIFGKGTKLSVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLGTGSTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 586)
환자 4266의 TCR 4266-TCR4에 대한 통계는 하기 표 41에 제시된다.
[표 41]
실시예 10
본 실시예는 T 세포에 의한 p53 "핫스팟" 돌연변이에 대한 응답의 요약을 나타낸다.
T 세포에 의한 p53 "핫스팟" 돌연변이에 대한 응답의 요약은 표 42에 제공된다. 표 42의 번호 1 내지 15는 후행 연구였다. 표 42의 번호 16 내지 33은 선행 연구였다.
[표 42]
n/a = 적용가능하지 않음; N = 음성; Y = 확인된 반응성; TBS = 선별됨.
실시예 11
본 실시예는 p53 돌연변이-반응성 TIL에 의한 환자의 치료를 나타낸다.
p53 돌연변이-반응성 TIL에 의한 환자의 치료의 요약은 표 43에 제공된다.
[표 43]
NT = 치료되지 않음; TBS = 선별됨; N.R. = 응답 없음; P.R. = 부분적인 응답; ** 아직 치료되지 않은 환자.
실시예 12
본 실시예는 환자 4141로부터의 TCR의 단리 및 특이적 반응성을 나타낸다.
자가유래 APC를 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG, WT p53 서열, 또는 R175H를 포함하는 돌연변이된 p53 서열로 형질감염시켰다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 다음 날, 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)을 밤새 37℃에서 TMG-형질감염된 APC와 공-배양하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 38에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4141로부터의 개별적인 HLA 대립유전자, 및 기타 유전자 부재, WT TP53 TMG, 또는 p53-R175H 서열을 함유하는 돌연변이된 TP53 TMG로 공-형질감염시켰다. 환자 4141로부터의 p53-R175H에 대한 특이성을 갖는 TIL(단편 배양 12)을 다음 날 형질감염된 COS7 세포와 공-배양하고, 밤새 37℃에서 항온처리하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 결과는 도 39에 제시된다.
T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4141-TCR1a2를 T2 종양 세포(HLA-A*02:01을 발현함)와 공-배양하였다. T2 세포를 2시간 동안 37℃에서 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R175 펩티드 HMTEVVRRC(서열번호 532) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드 HMTEVVRHC(서열번호 530)로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 펩티드로 펄스화시켰다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISA로 평가하였다. 결과는 도 40에 제시된다.
4141-TCR1a2를 발현하는 T 세포를 밤새 37℃에서 Saos2 세포(p53-NULL 및 HLA-A*02:01+)와 공-배양하고, 이것은 비-조작되거나 전장 p53-R175H 단백질을 과발현하도록 조작되었다. 분비의 억제제(모넨신 및 브레펠딘 A)를 첨가하여 T 세포 내에서 사이토킨을 포획하도록 공-배양하였다. 6시간의 공-배양 후, 세포를 고정하고, 투과시키고, 이어서 IL-2, CD107a, IFN-γ 및 종양 괴사 인자-α(TNFα)에 대해 염색하였다. 유세포분석을 사용하여 림프구 게이트를 기준으로 공-배양물을 분석하였다. 결과는 도 41에 제시된다.
환자 4141로부터 단리된 TCR 4141-TCR1a2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 467)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 468)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 469)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 470)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 471)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 472)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 473)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 474)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 475)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 476)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4141-TCR1a2
p53 돌연변이의 인식: R175H
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4141 주입 백 TIL을 p53mutTMG와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: α 쇄에 대한 단일 세포 RT-PCR 및 이어서 TA TOPO 클로닝 키트(써모 피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 왈탐 소재)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASIRAVFIFLWLQLDLVNGENVEQHPSTLSVQEGDSAVIKCTYSDSASNYFPWYKQELGKGPQLIIDIRSNVGEKKDQRIAVTLNKTAKHFSLHITETQPEDSAVYFCAASKSAIMVVLQTSSSLELALCLLSSQVNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSIQQGADTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 587)
환자 4141로부터의 4141-TCR1a2에 대한 통계는 하기 표 44에 제시된다.
[표 44]
실시예 13
본 실시예는 환자 4259로부터 단리된 TCR의 단리 및 특이적 반응성을 나타낸다.
환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6을 (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-Y220 서열 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 42에 제시된다.
자가유래 APC를 WT p53-Y220 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25개 아미노산 펩티드로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6을 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 43에 제시된다.
자가유래 항원 제시 세포를 DMSO, WT p53-Y220 펩티드 RNTFRHSVVVPYE(서열번호 533) 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드 RNTFRHSVVVPCE(서열번호 534)로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. 과량의 펩티드를 세척하였다. p53-Y220C에 대한 특이성을 갖는 환자 4259로부터의 TIL(단편 배양 6)을 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 44에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4259로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염시켰다. 다음 날, DMSO 또는 p53-Y220C 펩티드 RNTFRHSVVVPCE(서열번호 534)를 2시간 동안 형질감염된 COS7 세포 상에서 펄스화시켰다. 과량의 펩티드를 세척하였다. 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6을 첨가하였다(105개 세포/웰). 공-배양을 밤새 37℃에서 항온처리하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 → CD3+(T 세포) → CD8-CD4+ 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 45에 제시된다.
환자 4259에 대해 자가유래 APC를 WT p53-Y220 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열에 상응하는 25개 아미노산 펩티드로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. 과량의 펩티드를 세척하였다. 4259-F6-TCR을 발현하는 T 세포를 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 도입된 TCR을 마우스 TCRβ(mTCR)로 측정하였다. 결과는 표 45에 제시된다.
[표 45]
종양 세포(TC) 라인을 환자 4259로부터 절제되고, 이어서 면역무방비 마우스를 통해 연속적으로 계대배양된 이종이식된 종양 단편으로부터 확립하였다(TC#4259). TC#4259를 T 세포(105개) 발현 모의군(TCR 부재) 또는 p53-Y220C-특이적 TCR(4259-F6-TCR)과 밤새 37℃에서 공-배양하였다. TC#4259 세포를 단독으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체, IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드 RNTFRHSVVVPCE(서열번호 534)와 함께 2시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 항체를 5 μg/mL 최종 농도로 공-배양물에서 유지하였다. 펩티드를 10 μg/mL로 항온처리하고, 과량의 펩티드를 항원처리 후 세척하였다. 매질 단독(TC 부재), 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 46에 제시된다.
환자 4259로부터 단리된 TCR 4259-F6-TCR의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 477)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 478)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 479)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 480)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 481)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 482)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 483)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 484)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 485)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 486)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4259-F6-TCR
p53 돌연변이의 인식: Y220C
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4259-F6을 p53-Y220C 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 81.1%(44 쌍 중 36회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAWNSGGSNYKLTFGKGTLLTVNPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLGLLCCGAFSLLWAGPVNAGVTQTPKFRVLKTGQSMTLLCAQDMNHEYMYWYRQDPGMGLRLIHYSVGEGTTAKGEVPDGYNVSRLKKQNFLLGLESAAPSQTSVYFCASSYSQAWGQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 588)
환자 4259로부터의 4259-F6-TCR에 대한 통계는 하기 표 46에 제시된다.
[표 46]
실시예 14
본 실시예는 환자 4285로부터의 TCR의 단리 및 특이적 반응성을 나타낸다.
환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 47에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 49에 제시된다.
환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=23)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R175 서열 또는 돌연변이된 p53-R175H 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 48에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 50에 제시된다. TIL 단편 F6은 CD4+41BB+ T 세포 분류 후 4285-TCR1의 공급원였다.
자가유래 APC를 14개 아미노산이 중첩되는 p53-R175H 서열로부터의 15개 아미노산 펩티드(표 45에서 밑줄친 아미노산 치환)로 펄스화시켰다. p53-R175H에 대한 특이성을 갖는 환자 4285로부터의 TIL(단편 배양 10, 6 및 9)을 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. DMSO는 펩티드 비히클였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 표 47에 제시된다.
[표 47]
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4285로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염시켰다. 다음 날, 세포를 DMSO 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드 YKQSQHMTEVVRHCPHHERCSDSDG(서열번호 2)로 2시간 동안 37℃에서 10 μg/mL로 펄스화시켰다. 환자 4285로부터의 p53-R175H에 대한 특이성을 갖는 선택된 TIL 단편 배양(4285-F6, 4285-F9 및 4285-F10)을 형질감염된 COS7 세포와 밤새 37℃에서 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 → CD3+(T 세포) → CD8-CD4+ 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 51에 제시된다.
자가유래 APC를 WT 또는 돌연변이된 p53-R175H 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25 또는 15개 아미노산 펩티드로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. 환자 4285로부터의 4285-TCR1로 트랜스포징된 T 세포를 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 → CD3+(T 세포) → CD8-CD4+ 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 52에 제시된다.
환자 4285로부터 단리된 4285-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 487)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 488)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 489)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 490)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 491)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 492)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 493)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 494)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 495)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 496)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4285-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R175H
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4285-F6을 p53-R175H 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 81.8%(44 쌍 중 36회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKNPLAAPLLILWFHLDCVSSILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCALITGGGNKLTFGTGTQLKVELNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLGLLCCGAFSLLWAGPVNAGVTQTPKFRVLKTGQSMTLLCAQDMNHEYMYWYRQDPGMGLRLIHYSVGEGTTAKGEVPDGYNVSRLKKQNFLLGLESAAPSQTSVYFCASRLQGWNSPLHFGNGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 589)
환자 4285로부터의 4285-TCR1에 대한 통계는 표 48에 제시된다.
[표 48]
실시예 15
본 실시예는 실시예 2의 환자 4196으로부터의 3개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 특이적 반응성을 나타낸다.
다양한 표적 세포주에 의한 HLA-A*0201 및 p53 R175H의 발현은 표 49에 제시된다.
[표 49]
표 49의 표적 세포를 실시예 2의 하나의 TCR로 형질도입된 세포와 공-배양하였다. 모의-형질도입된 세포(TCR 부재)를 대조군 효과기 세포로서 사용하였다. IFN-γ 분비(pg/mL)(표 50) 및 4-1BB 발현(% 4-1BB(mTCRβ+ 중))(표 51)을 측정하였다.
[표 50]
[표 51]
실시예 16
본 실시예는 실시예 1 내지 15의 TCR의 반응성의 요약을 나타낸다.
표 52의 TCR을 단리하고, T 세포에서 발현시키고, 관련 항원에 대해 시험하였다. 결과의 요약은 표 52에 제시된다.
[표 52]
본원에 인용된 공개공보, 특허출원 및 특허를 포함하여 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 참고로 도입된 것으로 개별적으로 및 구체적으로 지적되고 본원에 전체적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히 하기 특허청구범위의 맥락에서) 단수형 용어, "적어도 하나" 및 유사한 지시대상의 사용은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 하나 이상의 대상의 목록이 뒤따르는 용어 "적어도 하나"의 사용(예를 들어, "적어도 하나의 A 및 B")은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 열거된 대상으로부터 선택된 하나의 대상(A 또는 B) 또는 열거된 대상 2개 이상의 임의의 조합(A 및 B)을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 용어 "이루어진", "갖는", "포함하는" 및 "함유하는"은, 달리 언급되지 않는 한, 제약을 두지 않는(open-ended) 용어(즉, "포함하지만, 그로 한정되지는 않는"을 의미)로서 이해해야 한다. 본원에서 값들의 범위의 인용은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서 이용되는 것 뿐이고, 각각의 별개의 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서에 혼입된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예, 또는 예시적 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며 달리 주장되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두는 것이 아니다. 명세서의 어떤 용어도 임의의 비-청구된 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 지시하는 것으로 이해해서는 안된다.
본 발명을 실시하기 위해 본 발명자들에게 공지된 가장 우수한 방식을 포함하여 본 발명의 바람직한 양태가 본원에 기술되어 있다. 상기 바람직한 양태의 변화가 상기 설명을 읽을 때 당업계에 통상의 기술을 가진 자에게 명백해 질 수 있다. 본 발명자들은 당업자가 상기 변화를 적절하게 이용할 것으로 예상하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 것을 바란다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용될 때 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용된 대상의 모든 변경 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변화안에서 전술한 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE
SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
<120> T CELL RECEPTORS RECOGNIZING MUTATED P53
<130> 739980
<140> PCT/US2018/051285
<141> 2018-09-17
<150> US 62/565,383
<151> 2017-09-29
<160> 602
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 393
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu
20 25 30
Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp
35 40 45
Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro
50 55 60
Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
85 90 95
Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro
115 120 125
Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln
130 135 140
Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met
145 150 155 160
Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
165 170 175
Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln
180 185 190
His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp
195 200 205
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu
210 215 220
Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser
225 230 235 240
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
245 250 255
Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys
305 310 315 320
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu
325 330 335
Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp
340 345 350
Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His
355 360 365
Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met
370 375 380
Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp Ser Asp
385 390
<210> 2
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His
1 5 10 15
His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly
20 25
<210> 3
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val His Val Cys Ala
1 5 10 15
Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu
20 25
<210> 4
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Leu Arg Pro Ile
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser
20 25
<210> 5
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Trp Arg Thr Glu
1 5 10 15
Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu
20 25
<210> 6
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Cys Val Cys Ala
1 5 10 15
Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu
20 25
<210> 7
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg
1 5 10 15
Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu
20 25
<210> 8
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser
20 25
<210> 9
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Asp Met Asn Arg
1 5 10 15
Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu
20 25
<210> 10
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Leu Val Cys Ala
1 5 10 15
Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu
20 25
<210> 11
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser
20 25
<210> 12
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro
1 5 10 15
Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile
20 25
<210> 13
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Ser Pro Ile Leu
1 5 10 15
Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser
20 25
<210> 14
<211> 300
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His
1 5 10 15
His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg
20 25 30
Asn Ser Phe Glu Val His Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg
35 40 45
Thr Glu Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Leu Arg
50 55 60
Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Phe Glu Val Arg Val
65 70 75 80
Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Trp Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg
85 90 95
Lys Lys Gly Glu Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
100 105 110
Cys Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu His Tyr Asn
115 120 125
Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile
130 135 140
Leu Thr Ile Ile Thr Leu Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly
145 150 155 160
Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser His
165 170 175
Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Asp Met Asn Arg Arg
180 185 190
Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn
195 200 205
Ser Phe Glu Val Leu Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr
210 215 220
Glu Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro
225 230 235 240
Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Asp Arg Asn Thr Phe Arg
245 250 255
His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys
260 265 270
Thr Thr Ile Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Ser
275 280 285
Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser
290 295 300
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<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His
1 5 10 15
His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly
20 25
<210> 16
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala
1 5 10 15
Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu
20 25
<210> 17
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
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1 5 10 15
Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser
20 25
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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20 25
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu
20 25
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<213> Homo sapiens
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20 25
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<211> 25
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser
20 25
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1 5 10 15
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Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg
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Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Asp Arg Asn Thr Phe Arg
245 250 255
His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys
260 265 270
Thr Thr Ile Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg
275 280 285
Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
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Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Met Leu Leu Leu Leu Ile Pro Val Leu Gly Met Ile Phe Ala Leu Arg
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe
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<213> Homo sapiens
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Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
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<213> Homo sapiens
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1 5
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<213> Homo sapiens
<400> 38
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1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
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1 5 10
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<213> Homo sapiens
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Leu Asn His Asn Val
1 5
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<213> Homo sapiens
<400> 41
Tyr Tyr Asp Lys Asp Phe
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Cys Ala Thr Ser Arg Glu Leu Arg Gly Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
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<213> Homo sapiens
<400> 43
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Thr Leu Leu Thr Val Asn Pro
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<213> Homo sapiens
<400> 44
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Leu Thr Val Leu
130
<210> 45
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
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<210> 46
<211> 305
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
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Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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Ser
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Thr Ser Gly Phe Asn Gly
1 5
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
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1 5
<210> 49
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Cys Ala Val Lys Trp Thr Gly Gly Phe Lys Thr Ile Phe
1 5 10
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Met Asn His Glu Tyr
1 5
<210> 51
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Ser Val Gly Ala Gly Ile
1 5
<210> 52
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Cys Ala Ser Ser Tyr Arg Glu Ser His Tyr Gly Tyr Thr Phe
1 5 10
<210> 53
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
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100 105 110
Phe Lys Thr Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Phe Val Lys Ala
115 120 125
<210> 54
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Met Ala Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu
1 5 10 15
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35 40 45
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<210> 55
<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
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Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe
65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
85 90 95
Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Lys Trp Thr Gly Gly
100 105 110
Phe Lys Thr Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Phe Val Lys Ala Asn
115 120 125
Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser
130 135 140
Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn
145 150 155 160
Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val
165 170 175
Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp
180 185 190
Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn
195 200 205
Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu
210 215 220
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val
225 230 235 240
Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu
245 250 255
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260
<210> 56
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Met Ala Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu
1 5 10 15
Trp Ala Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln
20 25 30
Val Leu Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met
35 40 45
Asn His Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu
50 55 60
Arg Leu Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu
65 70 75 80
Val Pro Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro
85 90 95
Leu Arg Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Ser Ser Tyr Arg Glu Ser His Tyr Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Val Ser Gly Asn Pro Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
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1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Leu Asn His Asp Ala
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Ser Gln Ile Val Asn Asp
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Cys Ala Ser Ser Ile Ser Ala Gly Gly Asp Gly Tyr Thr Phe
1 5 10
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<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Met Ala Ser Ala Pro Ile Ser Met Leu Ala Met Leu Phe Thr Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Arg Ala Gln Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val
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50 55 60
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Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys
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Lys Pro Ser Ala Leu Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Arg Val Trp Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr
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Val Arg Ala
130
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<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Ala
65 70 75 80
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85 90 95
Val Thr Ser Ala Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Ile Ser Ala Gly Gly Asp Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Val
130
<210> 65
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Met Ala Ser Ala Pro Ile Ser Met Leu Ala Met Leu Phe Thr Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Arg Ala Gln Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val
20 25 30
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Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys
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100 105 110
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Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln
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Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
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Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
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<211> 305
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<213> Homo sapiens
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Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
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Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
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260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Met Ile Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
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Val Ile Pro
130
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Met Ala Ile Gly Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
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35 40 45
Asn Ser Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ser Glu Gly Leu Trp Gln Val Gly Asp Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Thr
130
<210> 75
<211> 268
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Met Ile Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
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Trp Val Trp Ser Gln Arg Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro Phe
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Ser Ala Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Cys Arg Lys Glu
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195 200 205
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210 215 220
Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln
225 230 235 240
Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
245 250 255
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
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<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Met Ala Ile Gly Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
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Ser Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
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35 40 45
Asn Ser Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
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65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Leu Asn Lys Arg Glu Phe Ser Leu Arg
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100 105 110
Ser Glu Gly Leu Trp Gln Val Gly Asp Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Thr Ser Glu Asn Asn Tyr Tyr
1 5
<210> 78
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
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1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
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1 5 10 15
<210> 80
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Glu Asn His Arg Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
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<400> 81
Ser Tyr Gly Val Lys Asp
1 5
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Cys Ala Ile Ser Glu Leu Val Thr Gly Asp Ser Pro Leu His Phe
1 5 10 15
<210> 83
<211> 137
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Met Thr Arg Val Ser Leu Leu Trp Ala Val Val Val Ser Thr Cys Leu
1 5 10 15
Glu Ser Gly Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser
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<210> 84
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Met Ala Thr Arg Leu Phe Phe Tyr Val Ala Leu Cys Leu Leu Trp Thr
1 5 10 15
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130
<210> 85
<211> 274
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Met Thr Arg Val Ser Leu Leu Trp Ala Val Val Val Ser Thr Cys Leu
1 5 10 15
Glu Ser Gly Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser
20 25 30
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35 40 45
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210 215 220
Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser
<210> 86
<211> 306
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Met Ala Thr Arg Leu Phe Phe Tyr Val Ala Leu Cys Leu Leu Trp Thr
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35 40 45
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
195 200 205
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
210 215 220
Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu
225 230 235 240
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly
245 250 255
Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
260 265 270
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
275 280 285
Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys
290 295 300
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305
<210> 87
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 88
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<213> Homo sapiens
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 92
Cys Ala Ser Ser Leu Asp Pro Gly Asp Thr Gly Glu Leu Phe Phe
1 5 10 15
<210> 93
<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Met Glu Ser Phe Leu Gly Gly Val Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Val
1 5 10 15
Asp Trp Val Lys Ser Gln Lys Ile Glu Gln Asn Ser Glu Ala Leu Asn
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Lys Thr Ala Thr Leu Thr Cys Asn Tyr Thr Asn Tyr
35 40 45
Ser Pro Ala Tyr Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Arg Gly Pro
50 55 60
Val Phe Leu Leu Leu Ile Arg Glu Asn Glu Lys Glu Lys Arg Lys Glu
65 70 75 80
Arg Leu Lys Val Thr Phe Asp Thr Thr Leu Lys Gln Ser Leu Phe His
85 90 95
Ile Thr Ala Ser Gln Pro Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu
100 105 110
Asp Ile Tyr Pro His Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Lys Pro
130
<210> 94
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Met Ala Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Asp Pro Gly Asp Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly
115 120 125
Ser Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 95
<211> 268
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Met Glu Ser Phe Leu Gly Gly Val Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Val
1 5 10 15
Asp Trp Val Lys Ser Gln Lys Ile Glu Gln Asn Ser Glu Ala Leu Asn
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Lys Thr Ala Thr Leu Thr Cys Asn Tyr Thr Asn Tyr
35 40 45
Ser Pro Ala Tyr Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Arg Gly Pro
50 55 60
Val Phe Leu Leu Leu Ile Arg Glu Asn Glu Lys Glu Lys Arg Lys Glu
65 70 75 80
Arg Leu Lys Val Thr Phe Asp Thr Thr Leu Lys Gln Ser Leu Phe His
85 90 95
Ile Thr Ala Ser Gln Pro Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu
100 105 110
Asp Ile Tyr Pro His Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys
130 135 140
Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
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Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr
165 170 175
Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly
180 185 190
Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe
195 200 205
Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala
210 215 220
Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln
225 230 235 240
Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
245 250 255
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 96
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Met Ala Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Asp Pro Gly Asp Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly
115 120 125
Ser Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
<210> 97
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Ser Ser Val Ser Val Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Tyr Leu Ser Gly Ser Thr Leu Val
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
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1 5 10
<210> 100
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Met Asn His Asn Ser
1 5
<210> 101
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Ser Ala Ser Glu Gly Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Cys Ala Ser Ile Gly Gly Phe Glu Ala Phe Phe
1 5 10
<210> 103
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Met Ala Leu Leu Leu Val Pro Ala Phe Gln Val Ile Phe Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser Gln Val Pro Val
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50 55 60
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Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Arg
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100 105 110
Ser Asp Leu Val Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg
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Leu His Ile Leu Pro
130
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<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Met His Ile Gly Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Ser Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Asn Ser Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Ala Ser Glu Gly Thr Thr Asp Lys Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Leu Asn Lys Arg Glu Phe Ser Leu Arg
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ile Gly Gly Phe Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr Val
115 120 125
Val
<210> 105
<211> 270
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Met Ala Leu Leu Leu Val Pro Ala Phe Gln Val Ile Phe Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser Gln Val Pro Val
20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
Ser Asp Leu Val Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg
115 120 125
Leu His Ile Leu Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln
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Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp
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180 185 190
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195 200 205
Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys
210 215 220
Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn
225 230 235 240
Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val
245 250 255
Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 106
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Met His Ile Gly Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Ser Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Ala Ser Glu Gly Thr Thr Asp Lys Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Leu Asn Lys Arg Glu Phe Ser Leu Arg
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ile Gly Gly Phe Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr Val
115 120 125
Val Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu
130 135 140
Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
145 150 155 160
Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
165 170 175
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr
180 185 190
Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser
195 200 205
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210 215 220
Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys
225 230 235 240
Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys
245 250 255
Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile
260 265 270
Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val
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Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
290 295 300
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Thr Ser Gly Phe Asn Gly
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Asn Val Leu Asp Gly Leu
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Cys Ala Val Tyr Thr Gly Gly Phe Lys Thr Ile Phe
1 5 10
<210> 110
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 111
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Phe Gln Asn Asn Gly Val
1 5
<210> 112
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Cys Ala Ser Asn Leu Gly Gly Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 113
<211> 126
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly
35 40 45
Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe
65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
85 90 95
Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Tyr Thr Gly Gly Phe
100 105 110
Lys Thr Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Phe Val Lys Ala
115 120 125
<210> 114
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Asn Leu Gly Gly Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 115
<211> 263
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe
65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
85 90 95
Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Tyr Thr Gly Gly Phe
100 105 110
Lys Thr Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Phe Val Lys Ala Asn Ile
115 120 125
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Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu
165 170 175
Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser
180 185 190
Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala
195 200 205
Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys
210 215 220
Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile
225 230 235 240
Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met
245 250 255
Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260
<210> 116
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Asn Leu Gly Gly Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
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145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
<210> 117
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Thr Ser Gly Phe Asn Gly
1 5
<210> 118
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Asn Val Leu Asp Gly Leu
1 5
<210> 119
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Cys Ala Phe Tyr Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 120
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Ser Gly His Val Ser
1 5
<210> 121
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Phe Gln Asn Glu Ala Gln
1 5
<210> 122
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Cys Ala Ser Ser Phe Gly Ser Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 123
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly
20 25 30
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Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro
115 120 125
<210> 124
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Val Val Leu Gly Phe Leu Gly Thr
1 5 10 15
Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Val Ala
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asp Val Ala Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Val Ser Leu Phe Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Lys Ile Gln Arg Thr Gln Gln Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Phe Gly Ser Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 125
<211> 265
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly
35 40 45
Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
85 90 95
Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Phe Tyr Tyr Gly Gly Ser
100 105 110
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115 120 125
Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
130 135 140
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
145 150 155 160
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
165 170 175
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
180 185 190
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
195 200 205
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
210 215 220
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu
225 230 235 240
Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
245 250 255
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 126
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Val Val Leu Gly Phe Leu Gly Thr
1 5 10 15
Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Val Ala
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asp Val Ala Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
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Lys Ile Gln Arg Thr Gln Gln Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Phe Gly Ser Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Thr Ser Gly Phe Asn Gly
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Asn Val Leu Asp Gly Leu
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Cys Ala Val Tyr Pro Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 130
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 131
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Phe Gln Asn Asn Gly Val
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Cys Ala Ser Ser Leu Gly Thr Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 133
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
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Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser
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Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe
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Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
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Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Tyr Pro Gly Gly Ser
100 105 110
Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro
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<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
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1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
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115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu
130
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
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65 70 75 80
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Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Tyr Pro Gly Gly Ser
100 105 110
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115 120 125
Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
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<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
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Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
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Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
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Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Asp Arg Gly Ser Gln Ser
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Met Ala Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
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Ser Pro
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe
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Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<211> 304
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser
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Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
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260 265 270
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
275 280 285
Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
Ser Val Phe Ser Ser
1 5
<210> 148
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
Val Val Thr Gly Gly Glu Val
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 149
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Gly His Arg Ala
1 5
<210> 151
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu
1 5
<210> 152
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Cys Ala Ser Ser Gln Val Gly Leu Thr Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 153
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Met Ala Leu Lys Phe Ser Val Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
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1 5 10 15
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35 40 45
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Leu Thr Val Thr
130
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 155
Met Ala Leu Lys Phe Ser Val Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp
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Val Ser Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln
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<211> 305
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met His Cys Arg Leu Leu Cys Cys Ala Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
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Gly Met Thr Asn Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Met Gly His
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
275 280 285
Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn
290 295 300
Ser
305
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
Val Ser Gly Asn Pro Tyr
1 5
<210> 158
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 158
Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 159
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
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1 5 10
<210> 163
<211> 135
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
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130 135
<210> 164
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 164
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1 5 10 15
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Leu Leu Val Leu
130
<210> 165
<211> 272
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 165
Met Ala Ser Ala Pro Ile Ser Met Leu Ala Met Leu Phe Thr Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Arg Ala Gln Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val
20 25 30
Ala Glu Gly Asn Pro Leu Thr Val Lys Cys Thr Tyr Ser Val Ser Gly
35 40 45
Asn Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Arg Gly Leu Gln
50 55 60
Phe Leu Leu Lys Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val Lys Gly Ser Tyr
65 70 75 80
Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys
85 90 95
Lys Pro Ser Ala Leu Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Arg Asp Asn Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe Gly Lys Gly
115 120 125
Thr Leu Leu Thr Val Asn Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val
130 135 140
Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe
145 150 155 160
Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly
165 170 175
Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser
180 185 190
Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys
195 200 205
Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val
210 215 220
Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 166
<211> 305
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Gly Gln Gly Gln Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Leu Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser
130 135 140
Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
195 200 205
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
210 215 220
Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly
225 230 235 240
Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
245 250 255
Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
275 280 285
Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn
290 295 300
Ser
305
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 167
Ser Ser Val Ser Val Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 168
Tyr Leu Ser Gly Ser Thr Leu Val
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 169
Cys Ala Val Arg Gly Ser Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe
1 5 10
<210> 170
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Met Asp His Glu Asn
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 171
Ser Tyr Asp Val Lys Met
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Cys Ala Ser Lys Gly Asp Gln Asn Thr Glu Ala Phe Phe
1 5 10
<210> 173
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 173
Met Ala Leu Leu Leu Val Pro Ala Phe Gln Val Ile Phe Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser Gln Val Pro Val
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100 105 110
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Leu Lys Val Leu Ala
130
<210> 174
<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 174
Met His Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Lys Gly Asp Gln Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Val
130
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<211> 270
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 175
Met Ala Leu Leu Leu Val Pro Ala Phe Gln Val Ile Phe Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser Gln Val Pro Val
20 25 30
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35 40 45
Ser Val Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Gln Gly Leu Gln
50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
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Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
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<211> 304
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 176
Met His Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
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130 135 140
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195 200 205
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210 215 220
Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser
225 230 235 240
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245 250 255
Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
260 265 270
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
275 280 285
Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
290 295 300
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 178
Asn Val Leu Asp Gly Leu
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
Ser Tyr Asp Val Lys Met
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 182
Cys Ala Ser Ser Leu Thr Phe Gly Thr Thr Glu Ala Phe Phe
1 5 10
<210> 183
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 183
Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
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100 105 110
Gly Ala Asn Asn Leu Phe Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Thr Val Ile
115 120 125
Pro
<210> 184
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 184
Met His Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
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Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
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100 105 110
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115 120 125
Leu Thr Val Val
130
<210> 185
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 185
Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
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Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
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100 105 110
Gly Ala Asn Asn Leu Phe Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Thr Val Ile
115 120 125
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195 200 205
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210 215 220
Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu
225 230 235 240
Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn
245 250 255
Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 186
<211> 305
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Met His Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
195 200 205
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
210 215 220
Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly
225 230 235 240
Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
245 250 255
Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
275 280 285
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Ser
305
<210> 187
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 187
Val Thr Asn Phe Arg Ser
1 5
<210> 188
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Leu Thr Ser Ser Gly Ile Glu
1 5
<210> 189
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 189
Cys Ala Gly Gln Asn Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe
1 5 10 15
<210> 190
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
Ser Asn His Leu Tyr
1 5
<210> 191
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 191
Phe Tyr Asn Asn Glu Ile
1 5
<210> 192
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Cys Ala Ser Arg Asp Pro Ala Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 193
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
Met Ala Lys Cys Pro Gln Ala Leu Leu Ala Ile Phe Trp Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Ser Ser Glu Asp Lys Val Val Gln Ser Pro Leu Ser Leu
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<210> 194
<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
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<210> 195
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 195
Met Ala Lys Cys Pro Gln Ala Leu Leu Ala Ile Phe Trp Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Ser Ser Glu Asp Lys Val Val Gln Ser Pro Leu Ser Leu
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35 40 45
Thr Asn Phe Arg Ser Leu Leu Trp Tyr Lys Gln Glu Lys Lys Ala Pro
50 55 60
Thr Phe Leu Phe Met Leu Thr Ser Ser Gly Ile Glu Lys Lys Ser Gly
65 70 75 80
Arg Leu Ser Ser Ile Leu Asp Lys Lys Glu Leu Ser Ser Ile Leu Asn
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100 105 110
Gln Asn Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr
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165 170 175
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Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
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Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 196
<211> 304
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 196
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100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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275 280 285
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<210> 197
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 197
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<210> 198
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 198
Ile Tyr Ser Asn Gly Asp
1 5
<210> 199
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
Cys Ala Val Asn Pro Pro Val Lys Thr Ser Tyr Asp Lys Val Ile Phe
1 5 10 15
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200
Ser Gly His Val Ser
1 5
<210> 201
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Phe Asn Tyr Glu Ala Gln
1 5
<210> 202
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 202
Cys Ala Ser Ser His Arg Glu Pro His Thr Gly Glu Leu Phe Phe
1 5 10 15
<210> 203
<211> 135
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Met Ala Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu
20 25 30
Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp
35 40 45
Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser
50 55 60
Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu
85 90 95
Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val
100 105 110
Asn Pro Pro Val Lys Thr Ser Tyr Asp Lys Val Ile Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Ser Leu Ser Val Ile Pro
130 135
<210> 204
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
Met His Thr Ser Leu Leu Cys Trp Val Val Leu Gly Phe Leu Gly Thr
1 5 10 15
Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Val Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asp Val Ala Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Val Ser Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Asn Tyr Glu Ala Gln Gln Asp Lys Ser Gly Leu Pro
65 70 75 80
Asn Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Glu Gly Ser Ile Ser Thr Leu
85 90 95
Thr Ile Gln Arg Thr Glu Gln Arg Asp Ser Ala Met Tyr Arg Cys Ala
100 105 110
Ser Ser His Arg Glu Pro His Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly
115 120 125
Ser Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 205
<211> 272
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
Met Ala Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu
20 25 30
Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp
35 40 45
Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser
50 55 60
Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu
85 90 95
Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val
100 105 110
Asn Pro Pro Val Lys Thr Ser Tyr Asp Lys Val Ile Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Ser Leu Ser Val Ile Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val
130 135 140
Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe
145 150 155 160
Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly
165 170 175
Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser
180 185 190
Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys
195 200 205
Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val
210 215 220
Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 206
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 206
Met His Thr Ser Leu Leu Cys Trp Val Val Leu Gly Phe Leu Gly Thr
1 5 10 15
Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Val Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asp Val Ala Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Val Ser Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Asn Tyr Glu Ala Gln Gln Asp Lys Ser Gly Leu Pro
65 70 75 80
Asn Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Glu Gly Ser Ile Ser Thr Leu
85 90 95
Thr Ile Gln Arg Thr Glu Gln Arg Asp Ser Ala Met Tyr Arg Cys Ala
100 105 110
Ser Ser His Arg Glu Pro His Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly
115 120 125
Ser Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 208
Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 209
Cys Ala Leu Ser Glu Val Asp Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe
1 5 10 15
<210> 210
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 210
Ser Gly Asp Leu Ser
1 5
<210> 211
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 211
Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu
1 5
<210> 212
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 212
Cys Ala Ser Ser Val Gly Ser Ser Ser Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 213
<211> 136
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 213
Met Ala Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
1 5 10 15
Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser
20 25 30
Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg
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50 55 60
Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile
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Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn
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115 120 125
Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala
130 135
<210> 214
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 214
Met His Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr
20 25 30
Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp
35 40 45
Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe
50 55 60
Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu
65 70 75 80
Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Val Gly Ser Ser Ser Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 215
<211> 273
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 215
Met Ala Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
1 5 10 15
Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser
20 25 30
Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg
35 40 45
Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu
50 55 60
Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile
65 70 75 80
Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn
85 90 95
Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
100 105 110
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115 120 125
Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala
130 135 140
Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu
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165 170 175
Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp
180 185 190
Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr
195 200 205
Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp
210 215 220
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 216
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 216
Met His Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr
20 25 30
Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp
35 40 45
Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe
50 55 60
Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu
65 70 75 80
Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Val Gly Ser Ser Ser Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
<210> 217
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 217
Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 218
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 218
Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn
1 5
<210> 219
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 219
Cys Ala Leu Ser Glu Val Asp Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe
1 5 10 15
<210> 220
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 220
Ser Gly Asp Leu Ser
1 5
<210> 221
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 221
Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu
1 5
<210> 222
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 222
Cys Ala Ser Ser Val Gly Ser Ser Ser Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 223
<211> 136
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 223
Met Ala Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
1 5 10 15
Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser
20 25 30
Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg
35 40 45
Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu
50 55 60
Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile
65 70 75 80
Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn
85 90 95
Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Leu Ser Glu Val Asp Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala
130 135
<210> 224
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 224
Met His Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr
20 25 30
Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp
35 40 45
Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe
50 55 60
Leu Ile His Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu
65 70 75 80
Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Val Gly Ser Ser Ser Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 225
<211> 273
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 225
Met Ala Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
1 5 10 15
Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser
20 25 30
Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg
35 40 45
Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu
50 55 60
Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile
65 70 75 80
Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn
85 90 95
Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Leu Ser Glu Val Asp Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala
130 135 140
Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu
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Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser
165 170 175
Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp
180 185 190
Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr
195 200 205
Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp
210 215 220
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 226
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 226
Met His Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr
20 25 30
Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp
35 40 45
Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe
50 55 60
Leu Ile His Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu
65 70 75 80
Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Val Gly Ser Ser Ser Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
<210> 227
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 227
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr
1 5
<210> 228
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 228
Thr Tyr Ser Ser Gly Asn
1 5
<210> 229
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 229
Cys Ala Met Thr Ser Pro Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe
1 5 10
<210> 230
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 230
Asp Phe Gln Ala Thr Thr
1 5
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 231
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala
1 5
<210> 232
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 232
Cys Ser Gly Gly Leu Glu Glu Ala Ala Arg Gln Phe Ile
1 5 10
<210> 233
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 233
Met Ala Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Thr Ser Pro Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Lys Pro
130
<210> 234
<211> 140
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Met His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ile Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Pro Gly Ser Leu Ala Gly Ser Gly Leu Gly Ala Val Val Ser Gln His
20 25 30
Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser Val Lys Ile Glu Cys
35 40 45
Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe Trp Tyr Arg Gln Phe
50 55 60
Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser Asn Glu Gly Ser Lys
65 70 75 80
Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys Phe Leu Ile Asn His
85 90 95
Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr Ser Ala His Pro Glu
100 105 110
Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Gly Gly Leu Glu Glu Ala Ala Arg
115 120 125
Gln Phe Ile Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
130 135 140
<210> 235
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 235
Met Ala Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Thr Ser Pro Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr
115 120 125
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Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
165 170 175
Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys
180 185 190
Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln
195 200 205
Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro
210 215 220
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 236
<211> 313
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 236
Met His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ile Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Pro Gly Ser Leu Ala Gly Ser Gly Leu Gly Ala Val Val Ser Gln His
20 25 30
Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser Val Lys Ile Glu Cys
35 40 45
Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe Trp Tyr Arg Gln Phe
50 55 60
Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser Asn Glu Gly Ser Lys
65 70 75 80
Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys Phe Leu Ile Asn His
85 90 95
Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr Ser Ala His Pro Glu
100 105 110
Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Gly Gly Leu Glu Glu Ala Ala Arg
115 120 125
Gln Phe Ile Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg
130 135 140
Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu
145 150 155 160
Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe
165 170 175
Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val
180 185 190
His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr
195 200 205
Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His
210 215 220
Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser
225 230 235 240
Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn
245 250 255
Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala
260 265 270
Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu
275 280 285
Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val
290 295 300
Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
305 310
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 237
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr
1 5
<210> 238
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 238
Thr Tyr Ser Ser Gly Asn
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 239
Cys Ala Met Thr Ser Pro Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe
1 5 10
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<211> 6
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<213> Homo sapiens
<400> 240
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1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 241
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1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 242
Cys Ser Gly Gly Leu Glu Glu Ala Ala Arg Gln Phe Ile
1 5 10
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<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 243
Met Ala Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
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100 105 110
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115 120 125
Arg Leu Thr Val Lys Pro
130
<210> 244
<211> 130
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 244
Met His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ser Gly Leu Gly
1 5 10 15
Ala Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr
20 25 30
Ser Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met
35 40 45
Phe Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr
50 55 60
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp
65 70 75 80
Lys Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val
85 90 95
Thr Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Gly Gly
100 105 110
Leu Glu Glu Ala Ala Arg Gln Phe Ile Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Leu
130
<210> 245
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 245
Met Ala Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Thr Ser Pro Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr
115 120 125
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210 215 220
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 246
<211> 303
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 246
Met His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ser Gly Leu Gly
1 5 10 15
Ala Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr
20 25 30
Ser Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met
35 40 45
Phe Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr
50 55 60
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp
65 70 75 80
Lys Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val
85 90 95
Thr Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Gly Gly
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro
225 230 235 240
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275 280 285
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 247
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1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
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<400> 251
Ser Tyr Asp Val Lys Met
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 252
Cys Ala Ser Ser Phe Gly Thr Gly Ser Ile Gln Glu Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
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<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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100 105 110
Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala
115 120 125
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<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 254
Met His Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
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50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
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100 105 110
Ser Phe Gly Thr Gly Ser Ile Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Leu Val Leu
130
<210> 255
<211> 262
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 255
Met Ala Leu Val Ala Arg Val Thr Val Phe Leu Thr Phe Gly Thr Ile
1 5 10 15
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20 25 30
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr
245 250 255
Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260
<210> 256
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 256
Met His Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ser Phe Gly Thr Gly Ser Ile Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Leu Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
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195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
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305
<210> 257
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 257
Ala Thr Gly Tyr Pro Ser
1 5
<210> 258
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 258
Ala Thr Lys Ala Asp Asp Lys
1 5
<210> 259
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 259
Cys Ala Leu Asn Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu Thr
1 5 10 15
Phe
<210> 260
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 260
Ser Gly His Thr Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 261
Tyr Asp Glu Gly Glu Glu
1 5
<210> 262
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 262
Cys Ala Ser Ser Ser Pro Gly Ala Thr Ser Gly Gly Ala Asn Thr Gly
1 5 10 15
Glu Leu Phe Phe
20
<210> 263
<211> 135
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 263
Met Ala Tyr Ser Pro Gly Leu Val Ser Leu Ile Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Arg Thr Arg Gly Asn Ser Val Thr Gln Met Glu Gly Pro Val Thr Leu
20 25 30
Ser Glu Glu Ala Phe Leu Thr Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Ala Thr Gly
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Thr Ile Leu Thr Val His Pro
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<210> 264
<211> 138
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 264
Met His Pro Arg Leu Leu Phe Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Thr
1 5 10 15
Gly Pro Val Glu Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
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Thr Arg Gly Gln Gln Ala Thr Leu Arg Cys Ser Pro Ile Ser Gly His
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Thr Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Leu Gly Leu Gln Phe
50 55 60
Leu Leu Trp Tyr Asp Glu Gly Glu Glu Arg Asn Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Pro Arg Phe Ser Gly Arg Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
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100 105 110
Ser Ser Pro Gly Ala Thr Ser Gly Gly Ala Asn Thr Gly Glu Leu Phe
115 120 125
Phe Gly Glu Gly Ser Arg Leu Thr Val Leu
130 135
<210> 265
<211> 272
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 265
Met Ala Tyr Ser Pro Gly Leu Val Ser Leu Ile Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Arg Thr Arg Gly Asn Ser Val Thr Gln Met Glu Gly Pro Val Thr Leu
20 25 30
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35 40 45
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Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
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<211> 311
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 266
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1 5 10 15
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35 40 45
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65 70 75 80
Pro Arg Phe Ser Gly Arg Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
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Val Asn Ala Leu Glu Leu Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Ser Pro Gly Ala Thr Ser Gly Gly Ala Asn Thr Gly Glu Leu Phe
115 120 125
Phe Gly Glu Gly Ser Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val
130 135 140
Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala
145 150 155 160
Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro
165 170 175
Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser
180 185 190
Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr
195 200 205
Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro
210 215 220
Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu
225 230 235 240
Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser
245 250 255
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr
260 265 270
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
275 280 285
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala
290 295 300
Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
305 310
<210> 267
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 268
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 268
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1 5
<210> 269
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 269
Cys Ala Glu Ile Pro Arg Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr
1 5 10 15
Phe
<210> 270
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 270
Asp Phe Gln Ala Thr Thr
1 5
<210> 271
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 271
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 272
Cys Ser Ala Arg Asp Leu Gln Arg Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 273
<211> 136
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 273
Met Ala Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
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65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Pro Arg Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro
130 135
<210> 274
<211> 141
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 274
Met His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ile Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Pro Gly Ser Leu Ala Gly Ser Gly Leu Gly Ala Val Val Ser Gln His
20 25 30
Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser Val Lys Ile Glu Cys
35 40 45
Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe Trp Tyr Arg Gln Phe
50 55 60
Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser Asn Glu Gly Ser Lys
65 70 75 80
Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys Phe Leu Ile Asn His
85 90 95
Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr Ser Ala His Pro Glu
100 105 110
Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Arg Asp Leu Gln Arg Ser Tyr
115 120 125
Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
130 135 140
<210> 275
<211> 273
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 275
Met Ala Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Pro Arg Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala
130 135 140
Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu
145 150 155 160
Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser
165 170 175
Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp
180 185 190
Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr
195 200 205
Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp
210 215 220
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 276
<211> 314
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 276
Met His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ile Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Pro Gly Ser Leu Ala Gly Ser Gly Leu Gly Ala Val Val Ser Gln His
20 25 30
Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser Val Lys Ile Glu Cys
35 40 45
Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe Trp Tyr Arg Gln Phe
50 55 60
Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser Asn Glu Gly Ser Lys
65 70 75 80
Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys Phe Leu Ile Asn His
85 90 95
Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr Ser Ala His Pro Glu
100 105 110
Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Arg Asp Leu Gln Arg Ser Tyr
115 120 125
Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu
130 135 140
Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala
145 150 155 160
Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly
165 170 175
Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu
180 185 190
Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn
195 200 205
Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp
210 215 220
His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu
225 230 235 240
Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln
245 250 255
Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser
260 265 270
Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile
275 280 285
Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val
290 295 300
Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
305 310
<210> 277
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 277
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 278
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 279
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 279
Cys Ala Glu Ile Pro Arg Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr
1 5 10 15
Phe
<210> 280
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 280
Asp Phe Gln Ala Thr Thr
1 5
<210> 281
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 281
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala
1 5
<210> 282
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 282
Cys Ser Ala Arg Asp Leu Gln Arg Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 283
<211> 136
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 283
Met Ala Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ile Pro Arg Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro
130 135
<210> 284
<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 284
Met His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ser Gly Leu Gly
1 5 10 15
Ala Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr
20 25 30
Ser Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met
35 40 45
Phe Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr
50 55 60
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp
65 70 75 80
Lys Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val
85 90 95
Thr Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Arg
100 105 110
Asp Leu Gln Arg Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Thr
130
<210> 285
<211> 273
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 285
Met Ala Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ile Pro Arg Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala
130 135 140
Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 286
<211> 304
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 286
Met His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ser Gly Leu Gly
1 5 10 15
Ala Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr
20 25 30
Ser Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met
35 40 45
Phe Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr
50 55 60
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp
65 70 75 80
Lys Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val
85 90 95
Thr Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Arg
100 105 110
Asp Leu Gln Arg Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Thr Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu
130 135 140
Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
165 170 175
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln
180 185 190
Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
195 200 205
Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
210 215 220
Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser
225 230 235 240
Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
245 250 255
Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
260 265 270
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
275 280 285
Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
290 295 300
<210> 287
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 287
Asn Ser Ala Ser Asp Tyr
1 5
<210> 288
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 288
Ile Arg Ser Asn Met Asp Lys
1 5
<210> 289
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 289
Cys Ala Glu Pro Val Gly Gly Leu Asn Ser Gly Tyr Ala Leu Asn Phe
1 5 10 15
<210> 290
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 290
Ser Gly His Lys Ser
1 5
<210> 291
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 291
Tyr Tyr Glu Lys Glu Glu
1 5
<210> 292
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 292
Cys Ala Ser Ser Gly Gly Arg Thr Ser Gly Ala Tyr Glu Gln Phe Phe
1 5 10 15
<210> 293
<211> 135
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 293
Met Ala Gly Ile Arg Ala Leu Phe Met Tyr Leu Trp Leu Gln Leu Asp
1 5 10 15
Trp Val Ser Arg Gly Glu Ser Val Gly Leu His Leu Pro Thr Leu Ser
20 25 30
Val Gln Glu Gly Asp Asn Ser Ile Ile Asn Cys Ala Tyr Ser Asn Ser
35 40 45
Ala Ser Asp Tyr Phe Ile Trp Tyr Lys Gln Glu Ser Gly Lys Gly Pro
50 55 60
Gln Phe Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Met Asp Lys Arg Gln Gly Gln
65 70 75 80
Arg Val Thr Val Leu Leu Asn Lys Thr Val Lys His Leu Ser Leu Gln
85 90 95
Ile Ala Ala Thr Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Pro Val Gly Gly Leu Asn Ser Gly Tyr Ala Leu Asn Phe Gly Lys Gly
115 120 125
Thr Ser Leu Leu Val Thr Pro
130 135
<210> 294
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 294
Met His Pro Gly Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Lys Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
Ile Phe Gln Tyr Tyr Glu Lys Glu Glu Arg Gly Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Ala Arg Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Arg Thr Ser Gly Ala Tyr Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 295
<211> 272
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 295
Met Ala Gly Ile Arg Ala Leu Phe Met Tyr Leu Trp Leu Gln Leu Asp
1 5 10 15
Trp Val Ser Arg Gly Glu Ser Val Gly Leu His Leu Pro Thr Leu Ser
20 25 30
Val Gln Glu Gly Asp Asn Ser Ile Ile Asn Cys Ala Tyr Ser Asn Ser
35 40 45
Ala Ser Asp Tyr Phe Ile Trp Tyr Lys Gln Glu Ser Gly Lys Gly Pro
50 55 60
Gln Phe Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Met Asp Lys Arg Gln Gly Gln
65 70 75 80
Arg Val Thr Val Leu Leu Asn Lys Thr Val Lys His Leu Ser Leu Gln
85 90 95
Ile Ala Ala Thr Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Pro Val Gly Gly Leu Asn Ser Gly Tyr Ala Leu Asn Phe Gly Lys Gly
115 120 125
Thr Ser Leu Leu Val Thr Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val
130 135 140
Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe
145 150 155 160
Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly
165 170 175
Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser
180 185 190
Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys
195 200 205
Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val
210 215 220
Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 296
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 296
Met His Pro Gly Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Lys Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
Ile Phe Gln Tyr Tyr Glu Lys Glu Glu Arg Gly Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Ala Arg Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Arg Thr Ser Gly Ala Tyr Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
<210> 297
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 297
Val Ser Gly Leu Arg Gly
1 5
<210> 298
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 298
Leu Tyr Ser Ala Gly Glu Glu
1 5
<210> 299
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 299
Cys Ala Val Thr Ala His Arg Gly Ser Thr Leu Gly Arg Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 300
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 300
Ser Gly His Asp Thr
1 5
<210> 301
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 301
Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu
1 5
<210> 302
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 302
Cys Ala Ser Ser Arg Arg Gly Gly Ala Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10 15
<210> 303
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 303
Met Ala Lys Met Leu Glu Cys Ala Phe Ile Val Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Gly Trp Leu Ser Gly Glu Asp Gln Val Thr Gln Ser Pro Glu Ala Leu
20 25 30
Arg Leu Gln Glu Gly Glu Ser Ser Ser Leu Asn Cys Ser Tyr Thr Val
35 40 45
Ser Gly Leu Arg Gly Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Pro Glu Phe Leu Phe Thr Leu Tyr Ser Ala Gly Glu Glu Lys Glu Lys
65 70 75 80
Glu Arg Leu Lys Ala Thr Leu Thr Lys Lys Glu Ser Phe Leu His Ile
85 90 95
Thr Ala Pro Lys Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Thr
100 105 110
Ala His Arg Gly Ser Thr Leu Gly Arg Leu Tyr Phe Gly Arg Gly Thr
115 120 125
Gln Leu Thr Val Trp Pro
130
<210> 304
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 304
Met His Pro Gly Leu Leu Cys Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Lys Ser Gly His
35 40 45
Asp Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly His Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Arg Arg Gly Gly Ala Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 305
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 305
Met Ala Lys Met Leu Glu Cys Ala Phe Ile Val Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Gly Trp Leu Ser Gly Glu Asp Gln Val Thr Gln Ser Pro Glu Ala Leu
20 25 30
Arg Leu Gln Glu Gly Glu Ser Ser Ser Leu Asn Cys Ser Tyr Thr Val
35 40 45
Ser Gly Leu Arg Gly Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Pro Glu Phe Leu Phe Thr Leu Tyr Ser Ala Gly Glu Glu Lys Glu Lys
65 70 75 80
Glu Arg Leu Lys Ala Thr Leu Thr Lys Lys Glu Ser Phe Leu His Ile
85 90 95
Thr Ala Pro Lys Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Thr
100 105 110
Ala His Arg Gly Ser Thr Leu Gly Arg Leu Tyr Phe Gly Arg Gly Thr
115 120 125
Gln Leu Thr Val Trp Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
165 170 175
Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys
180 185 190
Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln
195 200 205
Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro
210 215 220
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 306
<211> 306
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 306
Met His Pro Gly Leu Leu Cys Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Lys Ser Gly His
35 40 45
Asp Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly His Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Arg Arg Gly Gly Ala Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val
130 135 140
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
195 200 205
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
210 215 220
Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu
225 230 235 240
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly
245 250 255
Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
260 265 270
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
275 280 285
Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys
290 295 300
Asn Ser
305
<210> 307
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 307
Ser Ser Asn Phe Tyr Ala
1 5
<210> 308
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 308
Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu
1 5
<210> 309
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 309
Cys Ala Ser Val Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 310
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 310
Ser Gly His Thr Ala
1 5
<210> 311
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 311
Phe Gln Gly Asn Ser Ala
1 5
<210> 312
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 312
Cys Ala Ser Thr Trp Asp Arg Gly Ser Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 313
Met Ala Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His
1 5 10 15
Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
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Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro
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Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys
50 55 60
Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys
65 70 75 80
Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr
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His Leu Ile Ile Gln Pro
130
<210> 314
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 314
Met His Thr Arg Leu Leu Phe Trp Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Thr Ala Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ser Leu Gly Gln Gly Leu Glu Phe
50 55 60
Leu Ile Tyr Phe Gln Gly Asn Ser Ala Pro Asp Lys Ser Gly Leu Pro
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Thr Gly Gly Ser Val Ser Thr Leu
85 90 95
Thr Ile Gln Arg Thr Gln Gln Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
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115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu
130
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 315
Met Ala Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His
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65 70 75 80
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115 120 125
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Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met His Thr Arg Leu Leu Phe Trp Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
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Leu Ile Tyr Phe Gln Gly Asn Ser Ala Pro Asp Lys Ser Gly Leu Pro
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Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Thr Gly Gly Ser Val Ser Thr Leu
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<213> Homo sapiens
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<400> 322
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<213> Homo sapiens
<400> 323
Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 326
<211> 308
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 326
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Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys
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Arg Lys Asn Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 328
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1 5
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<213> Homo sapiens
<400> 329
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 330
Ser Gly Asp Leu Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 331
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 332
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 333
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<213> Homo sapiens
<400> 334
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115 120 125
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<213> Homo sapiens
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<211> 306
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 336
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Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
260 265 270
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
275 280 285
Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys
290 295 300
Asn Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 337
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<212> PRT
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<400> 338
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<400> 339
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5
<210> 341
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 341
Ser Ala Ser Glu Gly Thr
1 5
<210> 342
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 342
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1 5 10
<210> 343
<211> 130
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 343
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130
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<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 344
Met His Ile Gly Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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<213> Homo sapiens
<400> 345
Met Ala Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
35 40 45
Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val
50 55 60
His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp
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Ala Trp Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val
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Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp
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Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser
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165 170 175
Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala
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Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys
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210 215 220
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Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe
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Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<213> Homo sapiens
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20 25 30
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35 40 45
Asn Ser Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Ala Ser Glu Gly Thr Thr Asp Lys Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Leu Asn Lys Arg Glu Phe Ser Leu Arg
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
245 250 255
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260 265 270
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<213> Homo sapiens
<400> 369
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<213> Homo sapiens
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<211> 7
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<400> 373
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260 265 270
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<213> Homo sapiens
<400> 376
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100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu
210 215 220
Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln
225 230 235 240
Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser
245 250 255
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260 265 270
Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val
275 280 285
Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
290 295
<210> 377
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 377
Thr Ile Ser Gly Thr Asp Tyr
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<210> 378
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 380
Leu Gly His Asp Thr
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<210> 381
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 381
Tyr Asn Asn Lys Glu Leu
1 5
<210> 382
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 382
Cys Ala Ser Arg Thr Ile Gly Tyr Asn Thr Glu Ala Phe Phe
1 5 10
<210> 383
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 383
Met Ala Leu Val Thr Ser Ile Thr Val Leu Leu Ser Leu Gly Ile Met
1 5 10 15
Gly Asp Ala Lys Thr Thr Gln Pro Asn Ser Met Glu Ser Asn Glu Glu
20 25 30
Glu Pro Val His Leu Pro Cys Asn His Ser Thr Ile Ser Gly Thr Asp
35 40 45
Tyr Ile His Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Ser Gln Gly Pro Glu Tyr Val
50 55 60
Ile His Gly Leu Thr Ser Asn Val Asn Asn Arg Met Ala Ser Leu Ala
65 70 75 80
Ile Ala Glu Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ile Leu His Arg Ala Thr
85 90 95
Leu Arg Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Leu Ala Ser Gly Ala Gly
100 105 110
Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser Val Ile Pro
115 120 125
<210> 384
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 384
Met His Cys Arg Leu Leu Cys Cys Val Val Phe Cys Leu Leu Gln Ala
1 5 10 15
Gly Pro Leu Asp Thr Ala Val Ser Gln Thr Pro Lys Tyr Leu Val Thr
20 25 30
Gln Met Gly Asn Asp Lys Ser Ile Lys Cys Glu Gln Asn Leu Gly His
35 40 45
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Phe Leu Lys Ile
50 55 60
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Glu Leu Ile Ile Asn Glu Thr Val Pro
65 70 75 80
Asn Arg Phe Ser Pro Lys Ser Pro Asp Lys Ala His Leu Asn Leu His
85 90 95
Ile Asn Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Arg Thr Ile Gly Tyr Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Val
130
<210> 385
<211> 265
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 385
Met Ala Leu Val Thr Ser Ile Thr Val Leu Leu Ser Leu Gly Ile Met
1 5 10 15
Gly Asp Ala Lys Thr Thr Gln Pro Asn Ser Met Glu Ser Asn Glu Glu
20 25 30
Glu Pro Val His Leu Pro Cys Asn His Ser Thr Ile Ser Gly Thr Asp
35 40 45
Tyr Ile His Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Ser Gln Gly Pro Glu Tyr Val
50 55 60
Ile His Gly Leu Thr Ser Asn Val Asn Asn Arg Met Ala Ser Leu Ala
65 70 75 80
Ile Ala Glu Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ile Leu His Arg Ala Thr
85 90 95
Leu Arg Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Leu Ala Ser Gly Ala Gly
100 105 110
Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser Val Ile Pro
115 120 125
Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
130 135 140
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
145 150 155 160
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
165 170 175
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
180 185 190
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
195 200 205
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
210 215 220
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu
225 230 235 240
Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
245 250 255
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 386
<211> 305
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 386
Met His Cys Arg Leu Leu Cys Cys Val Val Phe Cys Leu Leu Gln Ala
1 5 10 15
Gly Pro Leu Asp Thr Ala Val Ser Gln Thr Pro Lys Tyr Leu Val Thr
20 25 30
Gln Met Gly Asn Asp Lys Ser Ile Lys Cys Glu Gln Asn Leu Gly His
35 40 45
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Phe Leu Lys Ile
50 55 60
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Glu Leu Ile Ile Asn Glu Thr Val Pro
65 70 75 80
Asn Arg Phe Ser Pro Lys Ser Pro Asp Lys Ala His Leu Asn Leu His
85 90 95
Ile Asn Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Arg Thr Ile Gly Tyr Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser
130 135 140
Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
195 200 205
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
210 215 220
Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly
225 230 235 240
Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
245 250 255
Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
275 280 285
Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn
290 295 300
Ser
305
<210> 387
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 387
Val Gly Ile Ser Ala
1 5
<210> 388
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 388
Leu Ser Ser Gly Lys
1 5
<210> 389
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 389
Cys Ala Ala Leu Ser Tyr Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 390
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 390
Ser Gly His Thr Ala
1 5
<210> 391
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 391
Phe Gln Gly Thr Gly Ala
1 5
<210> 392
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 392
Cys Ala Ser Ser Leu Ser Gly Leu Leu Gln Glu Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 393
<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 393
Met Ala Lys Ile Arg Gln Phe Leu Leu Ala Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Cys Val Ser Ala Ala Lys Asn Glu Val Glu Gln Ser Pro Gln Asn
20 25 30
Leu Thr Ala Gln Glu Gly Glu Phe Ile Thr Ile Asn Cys Ser Tyr Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Ile Ala Thr Ile Asn Ile Gln Glu Lys His Ser Ser Leu His Ile
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100 105 110
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115 120 125
Val Phe Pro
130
<210> 394
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 394
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Thr Pro Ser Asn Lys Val Thr
20 25 30
Glu Lys Gly Lys Tyr Val Glu Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Thr Ala Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ser Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Ile Tyr Phe Gln Gly Thr Gly Ala Ala Asp Asp Ser Gly Leu Pro
65 70 75 80
Asn Asp Arg Phe Phe Ala Val Arg Pro Glu Gly Ser Val Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Arg Thr Glu Arg Gly Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Ser Gly Leu Leu Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Leu Val Leu
130
<210> 395
<211> 268
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 395
Met Ala Lys Ile Arg Gln Phe Leu Leu Ala Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Cys Val Ser Ala Ala Lys Asn Glu Val Glu Gln Ser Pro Gln Asn
20 25 30
Leu Thr Ala Gln Glu Gly Glu Phe Ile Thr Ile Asn Cys Ser Tyr Ser
35 40 45
Val Gly Ile Ser Ala Leu His Trp Leu Gln Gln His Pro Gly Gly Gly
50 55 60
Ile Val Ser Leu Phe Met Leu Ser Ser Gly Lys Lys Lys His Gly Arg
65 70 75 80
Leu Ile Ala Thr Ile Asn Ile Gln Glu Lys His Ser Ser Leu His Ile
85 90 95
Thr Ala Ser His Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Ile Cys Ala Ala Leu
100 105 110
Ser Tyr Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln
115 120 125
Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys
130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe
195 200 205
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210 215 220
Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln
225 230 235 240
Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
245 250 255
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 396
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 396
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Thr Pro Ser Asn Lys Val Thr
20 25 30
Glu Lys Gly Lys Tyr Val Glu Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Thr Ala Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ser Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Ile Tyr Phe Gln Gly Thr Gly Ala Ala Asp Asp Ser Gly Leu Pro
65 70 75 80
Asn Asp Arg Phe Phe Ala Val Arg Pro Glu Gly Ser Val Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Arg Thr Glu Arg Gly Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Ser Gly Leu Leu Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Leu Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
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245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
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275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
<210> 397
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 397
Ala Thr Gly Tyr Pro Ser
1 5
<210> 398
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 398
Ala Thr Lys Ala Asp Asp Lys
1 5
<210> 399
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 399
Cys Ala Leu Ser His Thr Gly Ser Ser Asn Thr Gly Lys Leu Ile Phe
1 5 10 15
<210> 400
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 400
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 401
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 401
Phe Gln Asn Asn Gly Val
1 5
<210> 402
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 402
Cys Ala Ser Ser Thr Gly Gly Gly Arg His Gln Pro Gln His Phe
1 5 10 15
<210> 403
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 403
Met Ala Tyr Ser Pro Gly Leu Val Ser Leu Ile Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Arg Thr Arg Gly Asn Ser Val Thr Gln Met Glu Gly Pro Val Thr Leu
20 25 30
Ser Glu Glu Ala Phe Leu Thr Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Ala Thr Gly
35 40 45
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50 55 60
Leu Leu Leu Lys Ala Thr Lys Ala Asp Asp Lys Gly Ser Asn Lys Gly
65 70 75 80
Phe Glu Ala Thr Tyr Arg Lys Glu Thr Thr Ser Phe His Leu Glu Lys
85 90 95
Gly Ser Val Gln Val Ser Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Ser
100 105 110
His Thr Gly Ser Ser Asn Thr Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Gln Val Lys Pro
130
<210> 404
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 404
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Thr Gly Gly Gly Arg His Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Ser Ile Leu
130
<210> 405
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 405
Met Ala Tyr Ser Pro Gly Leu Val Ser Leu Ile Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Arg Thr Arg Gly Asn Ser Val Thr Gln Met Glu Gly Pro Val Thr Leu
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Ser Val Gln Val Ser Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Ser
100 105 110
His Thr Gly Ser Ser Asn Thr Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Gln Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr
130 135 140
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165 170 175
Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys
180 185 190
Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln
195 200 205
Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro
210 215 220
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 406
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 406
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Thr Gly Gly Gly Arg His Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Ser Ile Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
130 135 140
Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro
225 230 235 240
Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asn Ser
305
<210> 407
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 407
Ala Thr Gly Tyr Pro Ser
1 5
<210> 408
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 408
Ala Thr Lys Ala Asp Asp Lys
1 5
<210> 409
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 409
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1 5 10 15
<210> 410
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 410
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 411
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 411
Phe Gln Asn Asn Gly Val
1 5
<210> 412
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 412
Cys Ala Ser Ser Thr Gly Gly Gly Arg His Gln Pro Gln His Phe
1 5 10 15
<210> 413
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 413
Met Ala Tyr Ser Pro Gly Leu Val Ser Leu Ile Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Arg Thr Arg Gly Asn Ser Val Thr Gln Met Glu Gly Pro Val Thr Leu
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Ser Glu Glu Ala Phe Leu Thr Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Ala Thr Gly
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50 55 60
Leu Leu Leu Lys Ala Thr Lys Ala Asp Asp Lys Gly Ser Asn Lys Gly
65 70 75 80
Phe Glu Ala Thr Tyr Arg Lys Glu Thr Thr Ser Phe His Leu Glu Lys
85 90 95
Gly Ser Val Gln Val Ser Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Ser
100 105 110
Gln Thr Gly Ser Ser Lys Thr Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Gln Val Lys Pro
130
<210> 414
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 414
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
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Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Thr Arg Leu Ser Ile Leu
130
<210> 415
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 415
Met Ala Tyr Ser Pro Gly Leu Val Ser Leu Ile Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Arg Thr Arg Gly Asn Ser Val Thr Gln Met Glu Gly Pro Val Thr Leu
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Gly Ser Val Gln Val Ser Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Ser
100 105 110
Gln Thr Gly Ser Ser Lys Thr Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Gln Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
165 170 175
Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys
180 185 190
Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln
195 200 205
Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro
210 215 220
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225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
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260 265 270
<210> 416
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 416
Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
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Ser Ser Thr Gly Gly Gly Arg His Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Ser Ile Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys
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Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys
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Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
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Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
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305
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 418
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 419
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<213> Homo sapiens
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 421
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 422
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 423
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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115 120 125
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<400> 439
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<213> Homo sapiens
<400> 442
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<213> Homo sapiens
<400> 443
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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260 265 270
Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 452
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 453
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 453
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1 5 10 15
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Asp Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Val
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Val Thr Ser Ala Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Ser Arg Asp Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Thr
130
<210> 455
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 455
Met Ala Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu
20 25 30
Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp
35 40 45
Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser
50 55 60
Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu
85 90 95
Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val
100 105 110
Thr Leu Ser Gly Gly Tyr Asn Lys Leu Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Ala Val His Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp
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Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe
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Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val
245 250 255
Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 456
Met His Asn Gln Val Leu Cys Cys Val Val Leu Cys Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asn Thr Val Asp Gly Gly Ile Thr Gln Ser Pro Lys Tyr Leu Phe Arg
20 25 30
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Asp Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Val
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 457
Asp Arg Gly Ser Gln Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 458
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 459
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<400> 461
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<400> 462
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130
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 464
Met Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ile Ser Leu Leu Leu
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
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<400> 469
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<212> PRT
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<400> 472
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<213> Homo sapiens
<400> 473
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<213> Homo sapiens
<400> 474
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130
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 475
Met Ala Ser Ile Arg Ala Val Phe Ile Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp
1 5 10 15
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50 55 60
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu
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Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser
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<211> 305
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 476
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100 105 110
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145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
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195 200 205
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Ser
305
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 477
Asp Arg Gly Ser Gln Ser
1 5
<210> 478
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 478
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1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 479
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1 5 10
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<213> Homo sapiens
<400> 480
Met Asn His Glu Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 481
Ser Val Gly Glu Gly Thr
1 5
<210> 482
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 482
Cys Ala Ser Ser Tyr Ser Gln Ala Trp Gly Gln Pro Gln His Phe
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<210> 483
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 483
Met Ala Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
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<211> 133
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<213> Homo sapiens
<400> 484
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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<210> 485
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 485
Met Ala Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu
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Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 486
<211> 306
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 486
Met His Leu Gly Leu Leu Cys Cys Gly Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
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165 170 175
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180 185 190
Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
195 200 205
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Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu
225 230 235 240
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly
245 250 255
Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
260 265 270
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
275 280 285
Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys
290 295 300
Asn Ser
305
<210> 487
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 487
Ser Ser Asn Phe Tyr Ala
1 5
<210> 488
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 488
Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu
1 5
<210> 489
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 489
Cys Ala Leu Ile Thr Gly Gly Gly Asn Lys Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 490
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 490
Met Asn His Glu Tyr
1 5
<210> 491
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 491
Ser Val Gly Glu Gly Thr
1 5
<210> 492
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 492
Cys Ala Ser Arg Leu Gln Gly Trp Asn Ser Pro Leu His Phe
1 5 10
<210> 493
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 493
Met Ala Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His
1 5 10 15
Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
20 25 30
Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro
35 40 45
Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys
50 55 60
Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys
65 70 75 80
Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr
85 90 95
Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys
100 105 110
Ala Leu Ile Thr Gly Gly Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr
115 120 125
Gln Leu Lys Val Glu Leu
130
<210> 494
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 494
Met His Leu Gly Leu Leu Cys Cys Gly Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Arg Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Leu Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Glu Gly Thr Thr Ala Lys Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asp Gly Tyr Asn Val Ser Arg Leu Lys Lys Gln Asn Phe Leu Leu Gly
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Arg Leu Gln Gly Trp Asn Ser Pro Leu His Phe Gly Asn Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr
130
<210> 495
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 495
Met Ala Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His
1 5 10 15
Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
20 25 30
Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro
35 40 45
Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys
50 55 60
Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys
65 70 75 80
Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr
85 90 95
Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys
100 105 110
Ala Leu Ile Thr Gly Gly Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr
115 120 125
Gln Leu Lys Val Glu Leu Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
165 170 175
Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys
180 185 190
Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln
195 200 205
Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro
210 215 220
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 496
<211> 305
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 496
Met His Leu Gly Leu Leu Cys Cys Gly Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Arg Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Leu Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Glu Gly Thr Thr Ala Lys Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asp Gly Tyr Asn Val Ser Arg Leu Lys Lys Gln Asn Phe Leu Leu Gly
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Arg Leu Gln Gly Trp Asn Ser Pro Leu His Phe Gly Asn Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser
130 135 140
Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
195 200 205
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
210 215 220
Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly
225 230 235 240
Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
245 250 255
Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
275 280 285
Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn
290 295 300
Ser
305
<210> 497
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 497
His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn
1 5 10 15
<210> 498
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 498
Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg
1 5 10 15
<210> 499
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 499
Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg
1 5 10 15
<210> 500
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 500
Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro
1 5 10 15
<210> 501
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 501
Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile
1 5 10 15
<210> 502
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 502
Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu
1 5 10 15
<210> 503
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 503
Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr
1 5 10 15
<210> 504
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 504
Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile
1 5 10 15
<210> 505
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 505
Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 506
Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
1 5 10 15
<210> 507
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 507
Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 508
Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 509
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro
1 5 10 15
<210> 510
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 510
Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu
1 5 10 15
<210> 511
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 511
Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val
1 5 10 15
<210> 512
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 512
Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly
1 5 10 15
<210> 513
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 513
Arg His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser
1 5 10 15
<210> 514
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 514
His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp
1 5 10 15
<210> 515
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 515
Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys
1 5 10 15
<210> 516
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 516
Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr
1 5 10 15
<210> 517
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 517
Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr
1 5 10 15
<210> 518
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 518
Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile
1 5 10 15
<210> 519
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 519
Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro
1 5 10 15
<210> 520
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 520
Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His
1 5 10 15
<210> 521
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 521
Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His
1 5 10 15
<210> 522
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 522
Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu
1 5 10 15
<210> 523
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 523
Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg
1 5 10 15
<210> 524
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 524
His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys
1 5 10 15
<210> 525
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 525
Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser
1 5 10 15
<210> 526
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 526
Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp
1 5 10 15
<210> 527
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 527
Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser
1 5 10 15
<210> 528
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 528
Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp
1 5 10 15
<210> 529
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 529
Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly
1 5 10 15
<210> 530
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 530
His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys
1 5
<210> 531
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 531
Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His
1 5 10
<210> 532
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 532
His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
1 5
<210> 533
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 533
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu
1 5 10
<210> 534
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 534
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Cys Glu
1 5 10
<210> 535
<211> 341
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 535
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu
20 25 30
Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp
35 40 45
Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro
50 55 60
Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
85 90 95
Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro
115 120 125
Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln
130 135 140
Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met
145 150 155 160
Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
165 170 175
Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln
180 185 190
His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp
195 200 205
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu
210 215 220
Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser
225 230 235 240
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
245 250 255
Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys
305 310 315 320
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Asp Gln Thr Ser Phe
325 330 335
Gln Lys Glu Asn Cys
340
<210> 536
<211> 346
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 536
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu
20 25 30
Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp
35 40 45
Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro
50 55 60
Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
85 90 95
Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro
115 120 125
Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln
130 135 140
Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met
145 150 155 160
Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
165 170 175
Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln
180 185 190
His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp
195 200 205
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu
210 215 220
Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser
225 230 235 240
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
245 250 255
Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys
305 310 315 320
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Met Leu Leu Asp Leu
325 330 335
Arg Trp Cys Tyr Phe Leu Ile Asn Ser Ser
340 345
<210> 537
<211> 354
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 537
Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr
1 5 10 15
Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro
20 25 30
Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr
50 55 60
Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys
85 90 95
Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro
100 105 110
Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln
115 120 125
His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser
130 135 140
Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly
145 150 155 160
Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser
165 170 175
Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr
180 185 190
Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn
195 200 205
Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn
210 215 220
Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly
225 230 235 240
Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro
245 250 255
His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn
260 265 270
Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr
275 280 285
Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu
290 295 300
Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro
305 310 315 320
Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln
325 330 335
Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp
340 345 350
Ser Asp
<210> 538
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 538
Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr
1 5 10 15
Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro
20 25 30
Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr
50 55 60
Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys
85 90 95
Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro
100 105 110
Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln
115 120 125
His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser
130 135 140
Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly
145 150 155 160
Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser
165 170 175
Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr
180 185 190
Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn
195 200 205
Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn
210 215 220
Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly
225 230 235 240
Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro
245 250 255
His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn
260 265 270
Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr
275 280 285
Phe Thr Leu Gln Asp Gln Thr Ser Phe Gln Lys Glu Asn Cys
290 295 300
<210> 539
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 539
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Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro
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Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys
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Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Cys
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<213> Homo sapiens
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<220>
<223> Synthetic
<400> 546
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<220>
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Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu
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Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser
530 535 540
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr
545 550 555 560
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
565 570 575
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala
580 585 590
Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
595
<210> 586
<211> 599
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 586
Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly
20 25 30
Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly
35 40 45
Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe
65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln
85 90 95
Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Tyr Pro Gly Gly Ser
100 105 110
Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro
115 120 125
Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
130 135 140
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
145 150 155 160
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
165 170 175
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
180 185 190
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
195 200 205
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
210 215 220
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu
225 230 235 240
Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
245 250 255
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser
260 265 270
Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu
275 280 285
Asn Pro Gly Pro Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys
290 295 300
Leu Leu Gly Ala Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg
305 310 315 320
Tyr Lys Ile Ile Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro
325 330 335
Ile Ser Gly His Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln
340 345 350
Gly Pro Lys Leu Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp
355 360 365
Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val
370 375 380
Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val
385 390 395 400
Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gly Thr Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr
405 410 415
Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val
420 425 430
Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala
435 440 445
Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro
450 455 460
Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser
465 470 475 480
Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr
485 490 495
Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro
500 505 510
Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu
515 520 525
Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser
530 535 540
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr
545 550 555 560
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
565 570 575
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala
580 585 590
Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
595
<210> 587
<211> 606
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 587
Met Ala Ser Ile Arg Ala Val Phe Ile Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp
1 5 10 15
Leu Val Asn Gly Glu Asn Val Glu Gln His Pro Ser Thr Leu Ser Val
20 25 30
Gln Glu Gly Asp Ser Ala Val Ile Lys Cys Thr Tyr Ser Asp Ser Ala
35 40 45
Ser Asn Tyr Phe Pro Trp Tyr Lys Gln Glu Leu Gly Lys Gly Pro Gln
50 55 60
Leu Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Val Gly Glu Lys Lys Asp Gln Arg
65 70 75 80
Ile Ala Val Thr Leu Asn Lys Thr Ala Lys His Phe Ser Leu His Ile
85 90 95
Thr Glu Thr Gln Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser
100 105 110
Lys Ser Ala Ile Met Val Val Leu Gln Thr Ser Ser Ser Leu Glu Leu
115 120 125
Ala Leu Cys Leu Leu Ser Ser Gln Val Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro
130 135 140
Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys
145 150 155 160
Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu
165 170 175
Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met
180 185 190
Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe
195 200 205
Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser
210 215 220
Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu
275 280 285
Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met His Pro
290 295 300
Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala Gly Pro Leu
305 310 315 320
Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr Val Thr Gly
325 330 335
Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His Glu Tyr Met
340 345 350
Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln Ile Tyr Tyr
355 360 365
Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro Glu Gly Tyr
370 375 380
Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile Leu Glu Ser
385 390 395 400
Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ile Gln
405 410 415
Gln Gly Ala Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
420 425 430
Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu
435 440 445
Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
450 455 460
Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
465 470 475 480
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr
485 490 495
Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser
500 505 510
Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln
515 520 525
Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys
530 535 540
Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys
545 550 555 560
Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile
565 570 575
Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val
580 585 590
Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
595 600 605
<210> 588
<211> 603
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 588
Met Ala Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu
20 25 30
Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp
35 40 45
Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser
50 55 60
Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu
85 90 95
Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Trp
100 105 110
Asn Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu
115 120 125
Leu Thr Val Asn Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser
180 185 190
Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp
195 200 205
Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys
210 215 220
Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn
225 230 235 240
Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val
245 250 255
Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg Ala
260 265 270
Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
275 280 285
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met His Leu Gly Leu Leu Cys
290 295 300
Cys Gly Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala Gly Pro Val Asn Ala Gly Val
305 310 315 320
Thr Gln Thr Pro Lys Phe Arg Val Leu Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr
325 330 335
Leu Leu Cys Ala Gln Asp Met Asn His Glu Tyr Met Tyr Trp Tyr Arg
340 345 350
Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr Ser Val Gly Glu
355 360 365
Gly Thr Thr Ala Lys Gly Glu Val Pro Asp Gly Tyr Asn Val Ser Arg
370 375 380
Leu Lys Lys Gln Asn Phe Leu Leu Gly Leu Glu Ser Ala Ala Pro Ser
385 390 395 400
Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Tyr Ser Gln Ala Trp Gly
405 410 415
Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly Thr Arg Leu Ser Ile Leu Glu Asp
420 425 430
Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys
435 440 445
Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg
450 455 460
Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys
465 470 475 480
Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser
485 490 495
Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe
500 505 510
Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly
515 520 525
Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr
530 535 540
Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr
545 550 555 560
Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu
565 570 575
Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu
580 585 590
Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
595 600
<210> 589
<211> 603
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 589
Met Ala Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His
1 5 10 15
Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
20 25 30
Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro
35 40 45
Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys
50 55 60
Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys
65 70 75 80
Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr
85 90 95
Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys
100 105 110
Ala Leu Ile Thr Gly Gly Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr
115 120 125
Gln Leu Lys Val Glu Leu Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
165 170 175
Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys
180 185 190
Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln
195 200 205
Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro
210 215 220
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg
260 265 270
Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln
275 280 285
Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met His Leu Gly Leu Leu
290 295 300
Cys Cys Gly Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala Gly Pro Val Asn Ala Gly
305 310 315 320
Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Arg Val Leu Lys Thr Gly Gln Ser Met
325 330 335
Thr Leu Leu Cys Ala Gln Asp Met Asn His Glu Tyr Met Tyr Trp Tyr
340 345 350
Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr Ser Val Gly
355 360 365
Glu Gly Thr Thr Ala Lys Gly Glu Val Pro Asp Gly Tyr Asn Val Ser
370 375 380
Arg Leu Lys Lys Gln Asn Phe Leu Leu Gly Leu Glu Ser Ala Ala Pro
385 390 395 400
Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Arg Leu Gln Gly Trp Asn
405 410 415
Ser Pro Leu His Phe Gly Asn Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp
420 425 430
Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys
435 440 445
Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg
450 455 460
Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys
465 470 475 480
Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser
485 490 495
Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe
500 505 510
Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly
515 520 525
Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr
530 535 540
Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr
545 550 555 560
Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu
565 570 575
Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu
580 585 590
Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
595 600
<210> 590
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 590
Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg
1 5 10
<210> 591
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 591
Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg
1 5 10
<210> 592
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 592
Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro
1 5 10 15
<210> 593
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 593
Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile
1 5 10 15
<210> 594
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 594
Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu
1 5 10 15
<210> 595
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 595
Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr
1 5 10 15
<210> 596
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 596
Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile
1 5 10 15
<210> 597
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 597
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile
1 5 10 15
<210> 598
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 598
Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
1 5 10 15
<210> 599
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 599
Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu
1 5 10 15
<210> 600
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 600
Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 601
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 601
Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp
1 5 10 15
<210> 602
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 602
Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser
1 5 10 15
Claims (23)
- 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체.
- 제1항에 있어서,
서열번호 1의 위치 175, 220, 245 또는 248에서 돌연변이를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포 수용체. - 제1항에 있어서,
R175H, Y220C, G245S, R248Q 및 R248W 중 하나의 인간 p53 돌연변이를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(1) 서열번호 27 내지 32 모두;
(2) 서열번호 37 내지 42 모두;
(3) 서열번호 47 내지 52 모두;
(4) 서열번호 57 내지 62 모두;
(5) 서열번호 67 내지 72 모두;
(6) 서열번호 77 내지 82 모두;
(7) 서열번호 87 내지 92 모두;
(8) 서열번호 97 내지 102 모두;
(9) 서열번호 107 내지 112 모두;
(10) 서열번호 117 내지 122 모두;
(11) 서열번호 127 내지 132 모두;
(12) 서열번호 137 내지 142 모두;
(13) 서열번호 147 내지 152 모두;
(14) 서열번호 157 내지 162 모두;
(15) 서열번호 167 내지 172 모두;
(16) 서열번호 177 내지 182 모두;
(17) 서열번호 187 내지 192 모두;
(18) 서열번호 197 내지 202 모두;
(19) 서열번호 207 내지 212 모두;
(20) 서열번호 217 내지 222 모두;
(21) 서열번호 227 내지 232 모두;
(22) 서열번호 237 내지 242 모두;
(23) 서열번호 247 내지 252 모두;
(24) 서열번호 257 내지 262 모두;
(25) 서열번호 267 내지 272 모두;
(26) 서열번호 277 내지 282 모두;
(27) 서열번호 287 내지 292 모두;
(28) 서열번호 297 내지 302 모두;
(29) 서열번호 307 내지 312 모두;
(30) 서열번호 317 내지 322 모두;
(31) 서열번호 327 내지 332 모두;
(32) 서열번호 337 내지 342 모두;
(33) 서열번호 347 내지 352 모두;
(34) 서열번호 357 내지 362 모두;
(35) 서열번호 367 내지 372 모두;
(36) 서열번호 377 내지 382 모두;
(37) 서열번호 387 내지 392 모두;
(38) 서열번호 397 내지 402 모두;
(39) 서열번호 407 내지 412 모두;
(40) 서열번호 417 내지 422 모두;
(41) 서열번호 427 내지 432 모두;
(42) 서열번호 437 내지 442 모두;
(43) 서열번호 447 내지 452 모두;
(44) 서열번호 457 내지 462 모두;
(45) 서열번호 467 내지 472 모두;
(46) 서열번호 477 내지 482 모두; 또는
(47) 서열번호 487 내지 492 모두
의 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
(1) 서열번호 33 및 34 둘 다;
(2) 서열번호 43 및 44 둘 다;
(3) 서열번호 53 및 54 둘 다;
(4) 서열번호 63 및 64 둘 다;
(5) 서열번호 73 및 74 둘 다;
(6) 서열번호 83 및 84 둘 다;
(7) 서열번호 93 및 94 둘 다;
(8) 서열번호 103 및 104 둘 다;
(9) 서열번호 113 및 114 둘 다;
(10) 서열번호 123 및 124 둘 다;
(11) 서열번호 133 및 134 둘 다;
(12) 서열번호 143 및 144 둘 다;
(13) 서열번호 153 및 154 둘 다;
(14) 서열번호 163 및 164 둘 다;
(15) 서열번호 173 및 174 둘 다;
(16) 서열번호 183 및 184 둘 다;
(17) 서열번호 193 및 194 둘 다;
(18) 서열번호 203 및 204 둘 다;
(19) 서열번호 213 및 214 둘 다;
(20) 서열번호 223 및 224 둘 다;
(21) 서열번호 233 및 234 둘 다;
(22) 서열번호 243 및 244 둘 다;
(23) 서열번호 253 및 254 둘 다;
(24) 서열번호 263 및 264 둘 다;
(25) 서열번호 273 및 274 둘 다;
(26) 서열번호 283 및 284 둘 다;
(27) 서열번호 293 및 294 둘 다;
(28) 서열번호 303 및 304 둘 다;
(29) 서열번호 313 및 314 둘 다;
(30) 서열번호 323 및 324 둘 다;
(31) 서열번호 333 및 334 둘 다;
(32) 서열번호 343 및 344 둘 다;
(33) 서열번호 353 및 354 둘 다;
(34) 서열번호 363 및 364 둘 다;
(35) 서열번호 373 및 374 둘 다;
(36) 서열번호 383 및 384 둘 다;
(37) 서열번호 393 및 394 둘 다;
(38) 서열번호 403 및 404 둘 다;
(39) 서열번호 413 및 414 둘 다;
(40) 서열번호 423 및 424 둘 다;
(41) 서열번호 433 및 434 둘 다;
(42) 서열번호 443 및 444 둘 다;
(43) 서열번호 453 및 454 둘 다;
(44) 서열번호 463 및 464 둘 다;
(45) 서열번호 473 및 474 둘 다;
(46) 서열번호 483 및 484 둘 다; 또는
(47) 서열번호 493 및 494 둘 다
의 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(1) 서열번호 35 및 36 둘 다;
(2) 서열번호 45 및 46 둘 다;
(3) 서열번호 55 및 56 둘 다;
(4) 서열번호 65 및 66 둘 다;
(5) 서열번호 75 및 76 둘 다;
(6) 서열번호 85 및 86 둘 다;
(7) 서열번호 95 및 96 둘 다;
(8) 서열번호 105 및 106 둘 다;
(9) 서열번호 115 및 116 둘 다;
(10) 서열번호 125 및 126 둘 다;
(11) 서열번호 135 및 136 둘 다;
(12) 서열번호 145 및 146 둘 다;
(13) 서열번호 155 및 156 둘 다;
(14) 서열번호 165 및 166 둘 다;
(15) 서열번호 175 및 176 둘 다;
(16) 서열번호 185 및 186 둘 다;
(17) 서열번호 195 및 196 둘 다;
(18) 서열번호 205 및 206 둘 다;
(19) 서열번호 215 및 216 둘 다;
(20) 서열번호 225 및 226 둘 다;
(21) 서열번호 235 및 236 둘 다;
(22) 서열번호 245 및 246 둘 다;
(23) 서열번호 255 및 256 둘 다;
(24) 서열번호 265 및 266 둘 다;
(25) 서열번호 275 및 276 둘 다;
(26) 서열번호 285 및 286 둘 다;
(27) 서열번호 295 및 296 둘 다;
(28) 서열번호 305 및 306 둘 다;
(29) 서열번호 315 및 316 둘 다;
(30) 서열번호 325 및 326 둘 다;
(31) 서열번호 335 및 336 둘 다;
(32) 서열번호 345 및 346 둘 다;
(33) 서열번호 355 및 356 둘 다;
(34) 서열번호 365 및 366 둘 다;
(35) 서열번호 375 및 376 둘 다;
(36) 서열번호 385 및 386 둘 다;
(37) 서열번호 395 및 396 둘 다;
(38) 서열번호 405 및 406 둘 다;
(39) 서열번호 415 및 416 둘 다;
(40) 서열번호 425 및 426 둘 다;
(41) 서열번호 435 및 436 둘 다;
(42) 서열번호 445 및 446 둘 다;
(43) 서열번호 455 및 456 둘 다;
(44) 서열번호 465 및 466 둘 다;
(45) 서열번호 475 및 476 둘 다;
(46) 서열번호 485 및 486 둘 다; 또는
(47) 서열번호 495 및 496 둘 다
의 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체의 기능성 부분을 포함하고 하기 아미노산 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 폴리펩티드:
(1) 서열번호 27 내지 32 모두;
(2) 서열번호 37 내지 42 모두;
(3) 서열번호 47 내지 52 모두;
(4) 서열번호 57 내지 62 모두;
(5) 서열번호 67 내지 72 모두;
(6) 서열번호 77 내지 82 모두;
(7) 서열번호 87 내지 92 모두;
(8) 서열번호 97 내지 102 모두;
(9) 서열번호 107 내지 112 모두;
(10) 서열번호 117 내지 122 모두;
(11) 서열번호 127 내지 132 모두;
(12) 서열번호 137 내지 142 모두;
(13) 서열번호 147 내지 152 모두;
(14) 서열번호 157 내지 162 모두;
(15) 서열번호 167 내지 172 모두;
(16) 서열번호 177 내지 182 모두;
(17) 서열번호 187 내지 192 모두;
(18) 서열번호 197 내지 202 모두;
(19) 서열번호 207 내지 212 모두;
(20) 서열번호 217 내지 222 모두;
(21) 서열번호 227 내지 232 모두;
(22) 서열번호 237 내지 242 모두;
(23) 서열번호 247 내지 252 모두;
(24) 서열번호 257 내지 262 모두;
(25) 서열번호 267 내지 272 모두;
(26) 서열번호 277 내지 282 모두;
(27) 서열번호 287 내지 292 모두;
(28) 서열번호 297 내지 302 모두;
(29) 서열번호 307 내지 312 모두;
(30) 서열번호 317 내지 322 모두;
(31) 서열번호 327 내지 332 모두;
(32) 서열번호 337 내지 342 모두;
(33) 서열번호 347 내지 352 모두;
(34) 서열번호 357 내지 362 모두;
(35) 서열번호 367 내지 372 모두;
(36) 서열번호 377 내지 382 모두;
(37) 서열번호 387 내지 392 모두;
(38) 서열번호 397 내지 402 모두;
(39) 서열번호 407 내지 412 모두;
(40) 서열번호 417 내지 422 모두;
(41) 서열번호 427 내지 432 모두;
(42) 서열번호 437 내지 442 모두;
(43) 서열번호 447 내지 452 모두;
(44) 서열번호 457 내지 462 모두;
(45) 서열번호 467 내지 472 모두;
(46) 서열번호 477 내지 482 모두; 또는
(47) 서열번호 487 내지 492 모두. - 제7항에 있어서,
(1) 서열번호 33 및 34 둘 다;
(2) 서열번호 43 및 44 둘 다;
(3) 서열번호 53 및 54 둘 다;
(4) 서열번호 63 및 64 둘 다;
(5) 서열번호 73 및 74 둘 다;
(6) 서열번호 83 및 84 둘 다;
(7) 서열번호 93 및 94 둘 다;
(8) 서열번호 103 및 104 둘 다;
(9) 서열번호 113 및 114 둘 다;
(10) 서열번호 123 및 124 둘 다;
(11) 서열번호 133 및 134 둘 다;
(12) 서열번호 143 및 144 둘 다;
(13) 서열번호 153 및 154 둘 다;
(14) 서열번호 163 및 164 둘 다;
(15) 서열번호 173 및 174 둘 다;
(16) 서열번호 183 및 184 둘 다;
(17) 서열번호 193 및 194 둘 다;
(18) 서열번호 203 및 204 둘 다;
(19) 서열번호 213 및 214 둘 다;
(20) 서열번호 223 및 224 둘 다;
(21) 서열번호 233 및 234 둘 다;
(22) 서열번호 243 및 244 둘 다;
(23) 서열번호 253 및 254 둘 다;
(24) 서열번호 263 및 264 둘 다;
(25) 서열번호 273 및 274 둘 다;
(26) 서열번호 283 및 284 둘 다;
(27) 서열번호 293 및 294 둘 다;
(28) 서열번호 303 및 304 둘 다;
(29) 서열번호 313 및 314 둘 다;
(30) 서열번호 323 및 324 둘 다;
(31) 서열번호 333 및 334 둘 다;
(32) 서열번호 343 및 344 둘 다;
(33) 서열번호 353 및 354 둘 다;
(34) 서열번호 363 및 364 둘 다;
(35) 서열번호 373 및 374 둘 다;
(36) 서열번호 383 및 384 둘 다;
(37) 서열번호 393 및 394 둘 다;
(38) 서열번호 403 및 404 둘 다;
(39) 서열번호 413 및 414 둘 다;
(40) 서열번호 423 및 424 둘 다;
(41) 서열번호 433 및 434 둘 다;
(42) 서열번호 443 및 444 둘 다;
(43) 서열번호 453 및 454 둘 다;
(44) 서열번호 463 및 464 둘 다;
(45) 서열번호 473 및 474 둘 다;
(46) 서열번호 483 및 484 둘 다; 또는
(47) 서열번호 493 및 494 둘 다
의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
(1) 서열번호 35 및 36 둘 다;
(2) 서열번호 45 및 46 둘 다;
(3) 서열번호 55 및 56 둘 다;
(4) 서열번호 65 및 66 둘 다;
(5) 서열번호 75 및 76 둘 다;
(6) 서열번호 85 및 86 둘 다;
(7) 서열번호 95 및 96 둘 다;
(8) 서열번호 105 및 106 둘 다;
(9) 서열번호 115 및 116 둘 다;
(10) 서열번호 125 및 126 둘 다;
(11) 서열번호 135 및 136 둘 다;
(12) 서열번호 145 및 146 둘 다;
(13) 서열번호 155 및 156 둘 다;
(14) 서열번호 165 및 166 둘 다;
(15) 서열번호 175 및 176 둘 다;
(16) 서열번호 185 및 186 둘 다;
(17) 서열번호 195 및 196 둘 다;
(18) 서열번호 205 및 206 둘 다;
(19) 서열번호 215 및 216 둘 다;
(20) 서열번호 225 및 226 둘 다;
(21) 서열번호 235 및 236 둘 다;
(22) 서열번호 245 및 246 둘 다;
(23) 서열번호 255 및 256 둘 다;
(24) 서열번호 265 및 266 둘 다;
(25) 서열번호 275 및 276 둘 다;
(26) 서열번호 285 및 286 둘 다;
(27) 서열번호 295 및 296 둘 다;
(28) 서열번호 305 및 306 둘 다;
(29) 서열번호 315 및 316 둘 다;
(30) 서열번호 325 및 326 둘 다;
(31) 서열번호 335 및 336 둘 다;
(32) 서열번호 345 및 346 둘 다;
(33) 서열번호 355 및 356 둘 다;
(34) 서열번호 365 및 366 둘 다;
(35) 서열번호 375 및 376 둘 다;
(36) 서열번호 385 및 386 둘 다;
(37) 서열번호 395 및 396 둘 다;
(38) 서열번호 405 및 406 둘 다;
(39) 서열번호 415 및 416 둘 다;
(40) 서열번호 425 및 426 둘 다;
(41) 서열번호 435 및 436 둘 다;
(42) 서열번호 445 및 446 둘 다;
(43) 서열번호 455 및 456 둘 다;
(44) 서열번호 465 및 466 둘 다;
(45) 서열번호 475 및 476 둘 다;
(46) 서열번호 485 및 486 둘 다; 또는
(47) 서열번호 495 및 496 둘 다
의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드. - (1) 서열번호 27 내지 29 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 30 내지 32 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(2) 서열번호 37 내지 39 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 40 내지 42 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(3) 서열번호 47 내지 49 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 50 내지 52 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(4) 서열번호 57 내지 59 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 60 내지 62 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(5) 서열번호 67 내지 69 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 70 내지 72 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(6) 서열번호 77 내지 79 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 80 내지 82 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(7) 서열번호 87 내지 89 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 90 내지 92 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(8) 서열번호 97 내지 99 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 100 내지 102 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(9) 서열번호 107 내지 109 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 110 내지 112 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(10) 서열번호 117 내지 119 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 120 내지 122 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(11) 서열번호 127 내지 129 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 130 내지 132 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(12) 서열번호 137 내지 139 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 140 내지 142 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(13) 서열번호 147 내지 149 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 150 내지 152 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(14) 서열번호 157 내지 159 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 160 내지 162 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(15) 서열번호 167 내지 169 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 170 내지 172 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(16) 서열번호 177 내지 179 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 180 내지 182 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(17) 서열번호 187 내지 189 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 190 내지 192 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(18) 서열번호 197 내지 199 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 200 내지 202 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(19) 서열번호 207 내지 209 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 210 내지 212 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(20) 서열번호 217 내지 219 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 220 내지 222 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(21) 서열번호 227 내지 229 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 230 내지 232 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(22) 서열번호 237 내지 239 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 240 내지 242 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(23) 서열번호 247 내지 249 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 250 내지 252 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(24) 서열번호 257 내지 259 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 260 내지 262 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(25) 서열번호 267 내지 269 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 270 내지 272 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(26) 서열번호 277 내지 279 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 280 내지 282 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(27) 서열번호 287 내지 289 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 290 내지 292 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(28) 서열번호 297 내지 299 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 300 내지 302 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(29) 서열번호 307 내지 309 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 310 내지 312 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(30) 서열번호 317 내지 319 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 320 내지 322 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(31) 서열번호 327 내지 329 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 330 내지 332 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(32) 서열번호 337 내지 339 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 340 내지 342 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(33) 서열번호 347 내지 349 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 350 내지 352 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(34) 서열번호 357 내지 359 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 360 내지 362 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(35) 서열번호 367 내지 369 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 370 내지 372 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(36) 서열번호 377 내지 379 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 380 내지 382 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(37) 서열번호 387 내지 389 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 390 내지 392 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(38) 서열번호 397 내지 399 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 400 내지 402 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(39) 서열번호 407 내지 409 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 410 내지 412 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(40) 서열번호 417 내지 419 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 420 내지 422 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(41) 서열번호 427 내지 429 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 430 내지 432 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(42) 서열번호 437 내지 439 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 440 내지 442 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(43) 서열번호 447 내지 449 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 450 내지 452 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(44) 서열번호 457 내지 459 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 460 내지 462 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(45) 서열번호 467 내지 469 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 470 내지 472 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(46) 서열번호 477 내지 479 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 480 내지 482 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는
(47) 서열번호 487 내지 489 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 490 내지 492 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는 단리된 또는 정제된 단백질. - 제10항에 있어서,
(1) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(2) 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(3) 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(4) 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(5) 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(6) 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(7) 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(8) 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(9) 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(10) 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(11) 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(12) 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(13) 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(14) 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(15) 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(16) 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(17) 서열번호 193의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 194의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(18) 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(19) 서열번호 213의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 214의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(20) 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(21) 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(22) 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(23) 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(24) 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(25) 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(26) 서열번호 283의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 284의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(27) 서열번호 293의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 294의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(28) 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(29) 서열번호 313의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(30) 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 324의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(31) 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(32) 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(33) 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 354의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(34) 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 364의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(35) 서열번호 373의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 374의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(36) 서열번호 383의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 384의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(37) 서열번호 393의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 394의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(38) 서열번호 403의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 404의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(39) 서열번호 413의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 414의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(40) 서열번호 423의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 424의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(41) 서열번호 433의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 434의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(42) 서열번호 443의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(43) 서열번호 453의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(44) 서열번호 463의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 464의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(45) 서열번호 473의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 474의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(46) 서열번호 483의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 484의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는
(47) 서열번호 493의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 494의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는 단백질. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
(1) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(2) 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(3) 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(4) 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(5) 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(6) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(7) 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(8) 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(9) 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(10) 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(11) 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(12) 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(13) 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(14) 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(15) 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(16) 서열번호 185의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 186의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(17) 서열번호 195의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 196의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(18) 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(19) 서열번호 215의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 216의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(20) 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(21) 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(22) 서열번호 245의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 246의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(23) 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(24) 서열번호 265의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(25) 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 276의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(26) 서열번호 285의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(27) 서열번호 295의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 296의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(28) 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(29) 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 316의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(30) 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(31) 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(32) 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(33) 서열번호 355의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 356의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(34) 서열번호 365의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 366의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(35) 서열번호 375의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 376의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(36) 서열번호 385의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 386의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(37) 서열번호 395의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 396의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(38) 서열번호 405의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 406의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(39) 서열번호 415의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 416의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(40) 서열번호 425의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 426의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(41) 서열번호 435의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 436의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(42) 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 446의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(43) 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 456의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(44) 서열번호 465의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 466의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(45) 서열번호 475의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 476의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(46) 서열번호 485의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 486의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는
(47) 서열번호 495의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 496의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산.
- 제13항에 따른 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 제14항에 따른 재조합 발현 벡터를 포함하는 단리된 또는 정제된 숙주 세포.
- 제15항에 따른 숙주 세포를 포함하는 단리된 또는 정제된 세포 집단.
- (a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제13항에 따른 핵산, 제14항에 따른 재조합 발현 벡터, 제15항에 따른 숙주 세포, 또는 제16항에 따른 세포 집단; 및
(b) 약학적으로 허용되는 담체
를 포함하는 약학 조성물. - (a) 암 세포를 포함하는 샘플을 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제13항에 따른 핵산, 제14항에 따른 재조합 발현 벡터, 제15항에 따른 숙주 세포, 제16항에 따른 세포 집단, 또는 제17항에 따른 약학 조성물과 접촉시킴으로써 복합체를 형성하는 단계; 및
(b) 복합체를 검출하는 단계
를 포함하되, 복합체의 검출이 포유동물에서 암의 존재를 나타내는, 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법. - 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제13항에 따른 핵산, 제14항에 따른 재조합 발현 벡터, 제15항에 따른 숙주 세포, 제16항에 따른 세포 집단, 또는 제17항에 따른 약학 조성물.
- 제19항에 있어서,
포유동물에 대해 자가유래인, 세포 집단. - 제19항에 있어서,
포유동물에 대해 동종이계인, 세포 집단. - 암이 상피암인, 제18항에 따른 방법, 또는 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 또는 약학 조성물.
- 암이 담관암종, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암인, 제18항에 따른 방법, 또는 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 또는 약학 조성물.
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