KR20220047969A - p53의 R175H 또는 Y220C 돌연변이를 인식하는 T 세포 수용체 - Google Patents
p53의 R175H 또는 Y220C 돌연변이를 인식하는 T 세포 수용체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 돌연변이된 인간 p53R175H 또는 인간 p53Y220C에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체(TCR)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 관련 폴리펩티드 및 단백질, 및 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법 및 포유동물에서 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2019년 6월 27일자 출원된 미국 가출원 제62/867,619호(이의 전문은 본원에 참조로 혼입됨)를 우선권 주장한다.
연방정부가 지원한 연구 또는 개발에 관한 언급
본 발명은 미국 국립 의료원 국립 암 협회에 의해 프로젝트 번호 BC010985 하에 정부 지원을 받았다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가진다.
전자 제출된 자료의 참조에 의한 혼입
본원과 동시에 제출되고 다음과 같이 확인된 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록이 전체적으로 본원에 참조로 혼입된다: 2020년 6월 23일자로 생성되어 "749338_ST25.txt"로 명명된 357,775 바이트 ASCII(텍스트) 파일.
몇몇 암들은, 특히 암이 전이성이 되고 절제불가능하게 될 때, 매우 제한된 치료 선택권을 가질 수 있다. 예를 들어, 수술, 화학요법 및 방사선 치료와 같은 치료법의 발전에도 불구하고, 예를 들어, 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 및 전립선암과 같은 많은 암들에 대한 예후는 불량할 수 있다. 따라서, 암의 다른 치료법에 대한 미충족 요구가 남아있다.
본 발명의 한 양태는 인간 p53R175H 또는 인간 p53Y220C 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체(TCR)를 제공하고, 이때 TCR은 (1) 서열번호 3 내지 8 모두; (2) 서열번호 14 내지 19 모두; (3) 서열번호 25 내지 30 모두; (4) 서열번호 36 내지 41 모두; (5) 서열번호 47 내지 52 모두; (6) 서열번호 58 내지 63 모두; (7) 서열번호 69 내지 74 모두; (8) 서열번호 80 내지 85 모두; 또는 (9) 서열번호 131 내지 136 모두의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은 인간 p53R175H 또는 인간 p53Y220C 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖고, 이때 인간 p53R175H 아미노산 서열은 서열번호 2 또는 서열번호 96이다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은 인간 p53R175H 또는 인간 p53Y220C 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖고, 이때 인간 p53Y220C 아미노산 서열은 서열번호 113이다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은 서열번호 95의 야생형 인간 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖지 않는다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은 서열번호 112의 야생형 인간 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 TCR에 관한 관련 폴리펩티드 및 단백질, 및 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 및 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 양태는 5'으로부터 3'으로, 제1 핵산 서열 및 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산을 제공하고, 이때 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열은 각각 서열번호 9 및 10; 10 및 9; 20 및 21; 21 및 20; 31 및 32; 32 및 31; 42 및 43; 43 및 42; 53 및 54; 54 및 53; 64 및 65; 65 및 64; 75 및 76; 76 및 75; 86 및 87; 87 및 86; 137 및 138; 138 및 137; 142 및 143; 143 및 142; 144 및 145; 145 및 144; 146 및 147; 147 및 146; 148 및 149; 149 및 148; 150 및 151; 151 및 150; 152 및 153; 153 및 152; 154 및 155; 155 및 154; 156 및 157; 157 및 156; 159 및 158; 158 및 159; 178 및 10; 10 및 178; 181 및 21; 21 및 181; 184 및 32; 32 및 184; 187 및 43; 43 및 187; 190 및 54; 54 및 190; 193 및 65; 65 및 193; 196 및 76; 76 및 196; 199 및 87; 87 및 199; 137 및 202; 202 및 137; 9 및 205; 205 및 9; 20 및 207; 207 및 20; 31 및 209; 209 및 31; 42 및 211; 211 및 42; 53 및 213; 213 및 53; 64 및 215; 215 및 64; 75 및 217; 217 및 75; 86 및 219; 219 및 86; 137 및 221; 221 및 137; 223 및 202; 202 및 223; 223 및 221; 221 및 223; 20 및 226; 226 및 20; 181 및 226; 또는 226 및 181의 아미노산 서열을 인코딩한다.
본 발명의 한 양태는 5'으로부터 3'으로, 제1 핵산 서열 및 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산을 제공하고, 이때 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열은 각각 서열번호 11 및 12; 12 및 11; 22 및 23; 23 및 22; 33 및 34; 34 및 33; 44 및 45; 45 및 44; 55 및 56; 56 및 55; 66 및 67; 67 및 66; 77 및 78; 78 및 77; 88 및 89; 89 및 88; 139 및 140; 140 및 139; 160 및 161; 161 및 160; 162 및 163; 163 및 162; 164 및 165; 165 및 164; 166 및 167; 167 및 166; 168 및 169; 169 및 168; 170 및 171; 171 및 170; 172 및 173; 173 및 172; 174 및 175; 175 및 174; 176 및 177; 177 및 176; 179 및 12; 12 및 179; 182 및 23; 23 및 182; 185 및 34; 34 및 185; 188 및 45; 45 및 188; 191 및 56; 56 및 191; 194 및 67; 67 및 194; 197 및 78; 78 및 197; 200 및 89; 89 및 200; 139 및 203; 203 및 139; 11 및 206; 206 및 11; 22 및 208; 208 및 22; 33 및 210; 210 및 33; 44 및 212; 212 및 44; 55 및 214; 214 및 55; 66 및 216; 216 및 66; 77 및 218; 218 및 77; 88 및 220; 220 및 88; 139 및 222; 222 및 139; 224 및 203; 203 및 224; 224 및 222; 222 및 224; 22 및 227; 227 및 22; 182 및 227; 또는 227 및 182의 아미노산 서열을 인코딩한다.
본 발명의 한 양태에서, 단리된 또는 정제된 핵산은 제1 뉴클레오티드 서열과 제2 뉴클레오티드 서열 사이에 삽입된 제3 뉴클레오티드 산 서열을 추가로 포함하고, 이때 제3 뉴클레오티드 서열은 절단가능한 링커 펩티드를 인코딩한다.
본 발명의 한 양태에서, 절단가능한 링커 펩티드는 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 단리된 또는 정제된 핵산은 서열번호 13, 24, 35, 46, 57, 68, 79, 90, 141, 180, 183, 186, 189, 192, 195, 198, 201, 204, 225, 228 및 229로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 인코딩한다.
본 발명의 한 양태에서, 재조합 발현 벡터는 트랜스포손 또는 렌티바이러스 벡터이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 임의의 핵산 또는 벡터에 의해 인코딩된 단리된 또는 정제된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 세포에서 본원에 기술된 임의의 핵산 또는 벡터의 발현으로부터 생성된 단리된 또는 정제된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 세포를 본원에 기술된 임의의 벡터와 상기 세포 내로 상기 벡터를 도입하는 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함하는, 서열번호 2, 96 또는 113의 펩티드에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR을 발현하는 숙주 세포의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 단리된 또는 정제된 숙주 세포를 제공한다.
본 발명의 한 양태에서, 숙주 세포는 인간 림프구이다.
본 발명의 한 양태에서, 숙주 세포는 T 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 불변 자연 살해 T(iNKT) 세포, 및 자연 살해(NK) 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 임의의 숙주 세포 또는 숙주 세포 집단을 배양하여 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제조하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 포유동물에서 암에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 또는 약학 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 또는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법 및 포유동물에서 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 또는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 한 양태에서, 암은 담관암, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암, 또는 방광암이다.
본 발명의 한 양태에서, 암은 인간 p53에서 R175H 또는 Y220C 돌연변이를 포함하는 것으로 공지된다.
도 1a는 모 게이트가 림프구 → 단일 세포 → 생(PI 음성) → CD3+(T 세포)인 실험적인 디자인을 도시하는 개략도이다.
도 1b 및 1c는 IVS(TP53-TMG-IVS(B) 또는 p53-LP-IVS(C)) 및 4-1BB/OX40 강화 후에 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율을 도시하는 그래프이다. 양성으로 간주되는 배양물은 굵은 글씨체이다. 돌연변이된 TP53(TMG(속이 찬 원); LP(속이 찬 사각형)) 및 야생형(WT) 상대물(TMG(속이 빈 원); LP(속이 빈 사각형))에 대한 반응이 도시된다.
도 1d는 WT 또는 돌연변이된(MUT) TP53 탠덤 미니유전자(TMG)로 전기천공된 자가유래 항원 제시 세포와 공-배양 후 4141-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물로부터의 대표적인 유세포분석 도표를 도시한다.
도 1e는 항원 경험 CD4 T 세포가 분류되고, 돌연변이된 TP53-TMG에 의해 전기천공된 미성숙 수지상 세포에 의해 시험관내 모의실험된 후 측정된 인터페론-감마 분비(좌측 축) 또는 4-1BB의 상향조절(우측 축)을 도시한다. 이어서, 배양물을 돌연변이된 TP53-TMG에 의해 전기천공된 미성숙 수지상 세포와 공-배양하고, 다음 날 4-1BB+ 및/또는 OX40+ 세포를 분류하고, 신속한 확장 프로토콜에 의해 확장시켰다. 12 내지 14일의 확장 후, 배양물(4285-CD4 TP53-TMG-IVS)을 인터페론-감마 ELISPOT에 의한 p53-R175H 신생항원에 대한 특이성(좌측 축) 또는 유세포분석에 의한 4-1BB의 상향조절(우측 축)에 대해 시험하였다.
도 1f는 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 및 펩티드 펄스화된 자가유래 항원 제시 세포 공-배양 상청액으로의 ELISA에 의해 측정된 인터페론-γ 분비를 도시하는 그래프이다. 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 배양물을, 감소하는 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3 기술적 복제물)이다.
도 2a는 전체 집단의 클론성(1에 가까운 수가 덜 다양한 샘플 다양성(diversity)의 정규화된 추정치임)을 나타내는 그래프이다. TCRB 서열결정을 IVS에 의한 확장 및 LP 또는 TMG에 의한 4-1BB/OX40 강화 전에 또는 후에 PBL 상에서 수행하였다. 입증된 p53 신생항원 반응을 갖는 배양물을 별표로 강조하였다.
도 2b는 각각의 집단으로부터의 최대 생산성 고유 CDR3B 빈도를 도시하는 그래프이다. TCRB 서열결정을 PBL IVS에 의한 확장 및 LP 또는 TMG에 의한 4-1BB/OX40 강화 전에 또는 후에 수행하였다. 입증된 p53 신생항원 반응을 갖는 배양물을 별표로 강조하였다.
도 2c는 비형질도입된 T 세포(TCR 형질도입된 T 세포에 대한 음성 대조군)을 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양한 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2d는 4285-PBL-TCR1에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2e는 4285-PBL-TCR2에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2f는 4285-PBL-TCR3에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2g는 4285-PBL-TCR5에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2h는 4285-PBL-TCR6에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2i는 4285-PBL-TCR7에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2j는 4285-PBL-TCR9에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2k 및 2l은 CDR3B를 (PBL) 전에 및 (IVS/강화된) IVS 및 4-1BB 강화 프로토콜 후에 돌연변이된 TP53에 대한 공지된 특이성으로 추적한 후에 측정된 TCRB 클론형의 백분율을 도시하는 그래프이다. P53R175H-특이적 클론형은 도 2k에 도시된다. P53R248W-특이적 클론형은 도 2l에 도시된다.
도 3a는 표시된 HLA에 의한 COS7 원숭이 세포주의 형질감염 후에 측정되고 표시된 최소 p53 펩티드(WT(속이 빈 막대); 돌연변이(속이 찬 막대))에 의해 펄스화된 4-1BB 양성 세포의 백분율을 도시하는 그래프이다. 4141-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물의 결과가 도시된다. TMG-wtR175는 R175H를 제외한 모든 위치에서 TP53을 돌연변이시켰다. 서열 HMTEVVRRC는 서열번호 95이다. 서열 HMTEVVRHC는 서열번호 96이다.
도 3b는 표시된 HLA에 의한 COS7 원숭이 세포주의 형질감염 후에 측정되고 표시된 최소 p53 펩티드(WT(속이 빈 막대); 돌연변이(속이 찬 막대))에 의해 펄스화된 IFN-γ의 양을 도시하는 그래프이다. 4266-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물의 결과가 도시된다. 서열 SSCMGGMNRR은 서열번호 97이다. 서열 SSCMGGMNWR은 서열번호 98이다.
도 3c는 COS7 원숭이 종양 세포주가, 환자 4285의 일배체형에 상응하는 HLA 플라스미드 DNA, 및 R175H 위치에서만 WT TP53 TMG(WT-R175-TMG; 속이 빈 막대) 또는 p53-R175H 신생항원을 함유하는 돌연변이된 TP53-TMG(속이 찬 막대)로 형질감염된 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 다음 날, 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 배양물을 첨가하고, 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 3d는 TC#4266(환자 4266으로부터의 자가유래 이종이식편; A*68:01; p53R248W) 및 전장 p53R175H 유전자를 과발현하는 Saos2 세포(A*02:01)와 공-배양 후에 TP53-TMG-IVS 배양물로부터의 CD8+ T 세포(좌측의 4266-CD8 및 우측의 4141-CD8) 상의 4-1BB의 상향조절을 도시하는 유세포분석 도표를 도시한다.
도 4는 COS7 원숭이 종양 세포주가 DRA1*01:01:01 및 DRB1*13:01:01 및 비관련(속이 빈 막대), R175H 위치에서만의 WT TP53 TMG(WT-R175-TMG; 회색 막대) 또는 p53-R175H 신생항원을 함유하는 돌연변이된 TP53-TMG(속이 찬 막대)로 형질감염된 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 다음 날, 4285-PBL-TCR에 의해 형질도입된 또는 비형질도입된 T 세포를 첨가하고, 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 5는 T 세포 클론이, CD8+ T 세포를 4259-F1 종양 단편 배양물로부터 분류한 후에 희석을 제한함으로써 제조된 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 24개 배양물을 DMSO(펩티드 비히클), WT p53-Y220 펩티드 또는 MUT p53-Y220C 펩티드에 의해 펄스화된 T2 종양 세포(HLA-A*02:01)와 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 세포를 CD3, CD8 및 4-1BB에 대해 염색한 후, 유세포분석으로 분석하였다. CD8+4-1BB+ T 세포의 빈도를 배양물로부터 표시한다.
도 6은 4259-F1-TCR이 공여자 말초 혈액 T 세포 내로 형질도입되고, 이어서 감소된 농도의 WT p53-Y220 펩티드(VVP Y EPPEV)(서열번호 112) 또는 MUT p53-Y220C 펩티드(VVP C EPPEV)(서열번호 113)로 펄스화된 T2 종양 세포(HLA-A*02:01)와 공-배양한 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 7은 TCR(비형질도입된)을 발현하지 않거나, p53-R175H 특이적 TCR 또는 4259-F1-TCR을 발현하는 T 세포를 종양 세포와 공-배양하는 실험 결과(HLA-A*02:01, p53-R175H 또는 p53-Y220C의 발현이 존재하거나 부재함)를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 세포를 CD3, CD8 및 4-1BB에 대해 염색하고, 이어서 유세포분석에 의해 분석하였다. CD8+4-1BB+ T 세포의 빈도는 배양물로부터 표시된다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 8은 9개의 p53 스플라이스 변이체의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다. SP|P04637|P53_HUMAN(서열번호 1); SP|P04637-2|P53_HUMAN(서열번호 114); SP|P04637-3|P53_HUMAN(서열번호 115); SP|P04637-4|P53_HUMAN(서열번호 116); SP|P04637-5|P53_HUMAN(서열번호 117); SP|P04637-6|P53_HUMAN(서열번호 118); SP|P04637-7|P53_HUMAN(서열번호 119); SP|P04637-8|P53_HUMAN(서열번호 120); 및 SP|P04637-9|P53_HUMAN(서열번호 121).
도 9는 TRBV7-9*03의 서열의 부분의 아미노산 서열 및 TRBV7-9*01의 서열의 부분의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다. "L36092|TRBV7-9*01|Homo"는 서열번호 129이다. "AF009663|TRBV7-9*03|Homo"는 서열번호 130이다.
도 10은 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 무관 돌연변이를 인코딩하는 TMG(TMG-IRR), WT p53 서열(TP53-wt-TMG) 또는 R175H를 포함하는 돌연변이된 p53 서열(TP53-mut-TMG)로 형질감염된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD8+의 %)(우측 y-축; 속이 찬 막대) 및 IFN-γ(2 x 104개 세포 당 스팟)(좌측 y-축; 빗금쳐진 막대)를 나타내는 그래프이다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 11은 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 표시된 HLA 대립유전자, 및 기타 유전자 부재(HLA 단독; 속이 빈 막대), WT TP53 TMG(빗금쳐진 회색 막대), 또는 p53-R175H 서열을 함유하는 돌연변이(속이 찬 막대) TP53 TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 12는 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4141-TCR1a2와 T2 종양 세포(HLA-A*02:01을 발현함)의 공-배양 후 측정된 IFN-γ(pg/mL)의 농도를 나타내는 그래프이다. T2 세포는 WT p53-R175 펩티드(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드(속이 찬 막대)로 구성된 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 정제된(HPLC에 의해 >95%) 펩티드로 펄스화되었다. 매질 단독(속이 빈 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다.
도 13은 4141-TCR1a2를 발현하는 T 세포와 Saos2 세포(p53-NULL 및 HLA-A*02:01+)(비-조작되거나(속이 빈 막대), 전장 p53-R175H 단백질을 과발현하도록 조작됨(속이 찬 막대))의 공-배양 후 하나의 표시된 마커의 발현에 대해 양성인 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다. 스튜던트의 양방 t-검정은 톨계적인 분석을 위해 2개의 세포주 사이의 각각의 사이토킨에 대해 수행되었다(***p<0.001).
도 1b 및 1c는 IVS(TP53-TMG-IVS(B) 또는 p53-LP-IVS(C)) 및 4-1BB/OX40 강화 후에 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율을 도시하는 그래프이다. 양성으로 간주되는 배양물은 굵은 글씨체이다. 돌연변이된 TP53(TMG(속이 찬 원); LP(속이 찬 사각형)) 및 야생형(WT) 상대물(TMG(속이 빈 원); LP(속이 빈 사각형))에 대한 반응이 도시된다.
도 1d는 WT 또는 돌연변이된(MUT) TP53 탠덤 미니유전자(TMG)로 전기천공된 자가유래 항원 제시 세포와 공-배양 후 4141-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물로부터의 대표적인 유세포분석 도표를 도시한다.
도 1e는 항원 경험 CD4 T 세포가 분류되고, 돌연변이된 TP53-TMG에 의해 전기천공된 미성숙 수지상 세포에 의해 시험관내 모의실험된 후 측정된 인터페론-감마 분비(좌측 축) 또는 4-1BB의 상향조절(우측 축)을 도시한다. 이어서, 배양물을 돌연변이된 TP53-TMG에 의해 전기천공된 미성숙 수지상 세포와 공-배양하고, 다음 날 4-1BB+ 및/또는 OX40+ 세포를 분류하고, 신속한 확장 프로토콜에 의해 확장시켰다. 12 내지 14일의 확장 후, 배양물(4285-CD4 TP53-TMG-IVS)을 인터페론-감마 ELISPOT에 의한 p53-R175H 신생항원에 대한 특이성(좌측 축) 또는 유세포분석에 의한 4-1BB의 상향조절(우측 축)에 대해 시험하였다.
도 1f는 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 및 펩티드 펄스화된 자가유래 항원 제시 세포 공-배양 상청액으로의 ELISA에 의해 측정된 인터페론-γ 분비를 도시하는 그래프이다. 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 배양물을, 감소하는 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3 기술적 복제물)이다.
도 2a는 전체 집단의 클론성(1에 가까운 수가 덜 다양한 샘플 다양성(diversity)의 정규화된 추정치임)을 나타내는 그래프이다. TCRB 서열결정을 IVS에 의한 확장 및 LP 또는 TMG에 의한 4-1BB/OX40 강화 전에 또는 후에 PBL 상에서 수행하였다. 입증된 p53 신생항원 반응을 갖는 배양물을 별표로 강조하였다.
도 2b는 각각의 집단으로부터의 최대 생산성 고유 CDR3B 빈도를 도시하는 그래프이다. TCRB 서열결정을 PBL IVS에 의한 확장 및 LP 또는 TMG에 의한 4-1BB/OX40 강화 전에 또는 후에 수행하였다. 입증된 p53 신생항원 반응을 갖는 배양물을 별표로 강조하였다.
도 2c는 비형질도입된 T 세포(TCR 형질도입된 T 세포에 대한 음성 대조군)을 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양한 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2d는 4285-PBL-TCR1에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2e는 4285-PBL-TCR2에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2f는 4285-PBL-TCR3에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2g는 4285-PBL-TCR5에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2h는 4285-PBL-TCR6에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2i는 4285-PBL-TCR7에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2j는 4285-PBL-TCR9에 의해 형질도입된 T 세포를 감소된 농도의 25개 아미노산 길이의 WT(속이 빈 원) 또는 돌연변이된(속이 찬 사각형) p53-R175 펩티드에 의해 펄스화된 미성숙 수지상 세포와 공-배양시킨 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 2k 및 2l은 CDR3B를 (PBL) 전에 및 (IVS/강화된) IVS 및 4-1BB 강화 프로토콜 후에 돌연변이된 TP53에 대한 공지된 특이성으로 추적한 후에 측정된 TCRB 클론형의 백분율을 도시하는 그래프이다. P53R175H-특이적 클론형은 도 2k에 도시된다. P53R248W-특이적 클론형은 도 2l에 도시된다.
도 3a는 표시된 HLA에 의한 COS7 원숭이 세포주의 형질감염 후에 측정되고 표시된 최소 p53 펩티드(WT(속이 빈 막대); 돌연변이(속이 찬 막대))에 의해 펄스화된 4-1BB 양성 세포의 백분율을 도시하는 그래프이다. 4141-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물의 결과가 도시된다. TMG-wtR175는 R175H를 제외한 모든 위치에서 TP53을 돌연변이시켰다. 서열 HMTEVVRRC는 서열번호 95이다. 서열 HMTEVVRHC는 서열번호 96이다.
도 3b는 표시된 HLA에 의한 COS7 원숭이 세포주의 형질감염 후에 측정되고 표시된 최소 p53 펩티드(WT(속이 빈 막대); 돌연변이(속이 찬 막대))에 의해 펄스화된 IFN-γ의 양을 도시하는 그래프이다. 4266-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물의 결과가 도시된다. 서열 SSCMGGMNRR은 서열번호 97이다. 서열 SSCMGGMNWR은 서열번호 98이다.
도 3c는 COS7 원숭이 종양 세포주가, 환자 4285의 일배체형에 상응하는 HLA 플라스미드 DNA, 및 R175H 위치에서만 WT TP53 TMG(WT-R175-TMG; 속이 빈 막대) 또는 p53-R175H 신생항원을 함유하는 돌연변이된 TP53-TMG(속이 찬 막대)로 형질감염된 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 다음 날, 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 배양물을 첨가하고, 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 3d는 TC#4266(환자 4266으로부터의 자가유래 이종이식편; A*68:01; p53R248W) 및 전장 p53R175H 유전자를 과발현하는 Saos2 세포(A*02:01)와 공-배양 후에 TP53-TMG-IVS 배양물로부터의 CD8+ T 세포(좌측의 4266-CD8 및 우측의 4141-CD8) 상의 4-1BB의 상향조절을 도시하는 유세포분석 도표를 도시한다.
도 4는 COS7 원숭이 종양 세포주가 DRA1*01:01:01 및 DRB1*13:01:01 및 비관련(속이 빈 막대), R175H 위치에서만의 WT TP53 TMG(WT-R175-TMG; 회색 막대) 또는 p53-R175H 신생항원을 함유하는 돌연변이된 TP53-TMG(속이 찬 막대)로 형질감염된 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 다음 날, 4285-PBL-TCR에 의해 형질도입된 또는 비형질도입된 T 세포를 첨가하고, 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 5는 T 세포 클론이, CD8+ T 세포를 4259-F1 종양 단편 배양물로부터 분류한 후에 희석을 제한함으로써 제조된 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 24개 배양물을 DMSO(펩티드 비히클), WT p53-Y220 펩티드 또는 MUT p53-Y220C 펩티드에 의해 펄스화된 T2 종양 세포(HLA-A*02:01)와 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 세포를 CD3, CD8 및 4-1BB에 대해 염색한 후, 유세포분석으로 분석하였다. CD8+4-1BB+ T 세포의 빈도를 배양물로부터 표시한다.
도 6은 4259-F1-TCR이 공여자 말초 혈액 T 세포 내로 형질도입되고, 이어서 감소된 농도의 WT p53-Y220 펩티드(VVP Y EPPEV)(서열번호 112) 또는 MUT p53-Y220C 펩티드(VVP C EPPEV)(서열번호 113)로 펄스화된 T2 종양 세포(HLA-A*02:01)와 공-배양한 실험 결과를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 7은 TCR(비형질도입된)을 발현하지 않거나, p53-R175H 특이적 TCR 또는 4259-F1-TCR을 발현하는 T 세포를 종양 세포와 공-배양하는 실험 결과(HLA-A*02:01, p53-R175H 또는 p53-Y220C의 발현이 존재하거나 부재함)를 도시하는 그래프이다. 밤새 항온처리한 후, 세포를 CD3, CD8 및 4-1BB에 대해 염색하고, 이어서 유세포분석에 의해 분석하였다. CD8+4-1BB+ T 세포의 빈도는 배양물로부터 표시된다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 8은 9개의 p53 스플라이스 변이체의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다. SP|P04637|P53_HUMAN(서열번호 1); SP|P04637-2|P53_HUMAN(서열번호 114); SP|P04637-3|P53_HUMAN(서열번호 115); SP|P04637-4|P53_HUMAN(서열번호 116); SP|P04637-5|P53_HUMAN(서열번호 117); SP|P04637-6|P53_HUMAN(서열번호 118); SP|P04637-7|P53_HUMAN(서열번호 119); SP|P04637-8|P53_HUMAN(서열번호 120); 및 SP|P04637-9|P53_HUMAN(서열번호 121).
도 9는 TRBV7-9*03의 서열의 부분의 아미노산 서열 및 TRBV7-9*01의 서열의 부분의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다. "L36092|TRBV7-9*01|Homo"는 서열번호 129이다. "AF009663|TRBV7-9*03|Homo"는 서열번호 130이다.
도 10은 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 무관 돌연변이를 인코딩하는 TMG(TMG-IRR), WT p53 서열(TP53-wt-TMG) 또는 R175H를 포함하는 돌연변이된 p53 서열(TP53-mut-TMG)로 형질감염된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD8+의 %)(우측 y-축; 속이 찬 막대) 및 IFN-γ(2 x 104개 세포 당 스팟)(좌측 y-축; 빗금쳐진 막대)를 나타내는 그래프이다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 11은 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 표시된 HLA 대립유전자, 및 기타 유전자 부재(HLA 단독; 속이 빈 막대), WT TP53 TMG(빗금쳐진 회색 막대), 또는 p53-R175H 서열을 함유하는 돌연변이(속이 찬 막대) TP53 TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 12는 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4141-TCR1a2와 T2 종양 세포(HLA-A*02:01을 발현함)의 공-배양 후 측정된 IFN-γ(pg/mL)의 농도를 나타내는 그래프이다. T2 세포는 WT p53-R175 펩티드(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드(속이 찬 막대)로 구성된 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 정제된(HPLC에 의해 >95%) 펩티드로 펄스화되었다. 매질 단독(속이 빈 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다.
도 13은 4141-TCR1a2를 발현하는 T 세포와 Saos2 세포(p53-NULL 및 HLA-A*02:01+)(비-조작되거나(속이 빈 막대), 전장 p53-R175H 단백질을 과발현하도록 조작됨(속이 찬 막대))의 공-배양 후 하나의 표시된 마커의 발현에 대해 양성인 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다. 스튜던트의 양방 t-검정은 톨계적인 분석을 위해 2개의 세포주 사이의 각각의 사이토킨에 대해 수행되었다(***p<0.001).
종양 단백질 P53("TP53" 또는 "p53"으로도 지칭됨)은, 예를 들어, 세포 분열을 조절함으로써 종양 억제자로서 작용한다. p53 단백질은 세포의 핵에 위치하고, 이때 DNA에 직접 결합한다. DNA가 손상될 때, p53 단백질은 DNA가 수리되거나 손상된 세포자멸을 겪을지 여부를 결정하는 데 관여한다. DNA가 손상될 수 있는 경우, p53은 다른 유전자를 활성화시켜 손상을 수리한다. DNA가 수리될 수 없는 경우, p53 단백질은 세포가 분할하는 것을 예방하고 세포자멸하도록 신호를 준다. 돌연변이된 또는 손상된 DNA를 갖는 세포가 분할하는 것을 중단시킴으로써, p53은 종양의 발생을 예방하도록 돕는다. 야생형(WT)(정상) 전장 p53은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
p53 단백질의 돌연변이는 p53 단백질의 종양 억제자 기능을 감소시키거나 제거할 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, p53 돌연변이는 우세한 음성 방식으로 WT p53과 간섭함으로써, 기능획득(gain-of-function) 돌연변이일 수 있다. 돌연변이된 p53 단백질은 임의의 다양한 인간 암, 예컨대, 예를 들어, 담관암종, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암에서 발현될 수 있다.
본 발명의 양태는 돌연변이된 인간 p53(이하, "돌연변이된 p53")에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체(TCR)를 제공한다. 이하, "TCR"에 대한 언급은 또한, 달리 특정되지 않는 한, TCR의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 지칭한다. p53의 돌연변이는 전장 WT p53의 아미노산 서열(서열번호 1)을 참고하여 본원에 정의된다. p53의 돌연변이는 특정 위치에 존재하는 아미노산 잔기, 이어서 위치 수, 이어서 잔사가 논의 중인 특정 돌연변이에서 대체된 아미노산을 참고하여, 본원에 기술된다. p53 아미노산 서열(예컨대, p53 펩티드)은 전장 WT p53 단백질의 아미노산 잔기 모두보다 적은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 따라서, 위치 수는, p53 아미노산 서열의 특정 예에서 상응하는 잔기의 실제 위치가 상이할 수 있음을 이해하면서, WT 전장 p53 단백질(즉, 서열번호 1)를 참고하여 본원에 정의된다. 위치가 서열번호 1에 의해 정의되므로, 용어 "R175"는 서열번호 1의 위치 175에 존재하는 아르기닌을 나타내고, "R175H"는 서열번호 1의 위치 175에 존재하는 아르기닌이 히스티딘에 의해 대체됨을 나타내는 반면, "Y220C"는 서열번호 1의 위치 220에 존재하는 티로신이 시스테인에 의해 대체됨을 나타낸다. 예를 들어, p53 아미노산 서열의 특정 예가, 예컨대, YKQSQHMTEVVRRCPHHERCSDSDG(서열번호 110)(서열번호 1의 연속적인 아미노산 잔기 163 내지 187에 상응하는 예시적인 WT p53 펩티드)일 때, "R175H"는, 서열번호 110의 밑줄친 아르기닌의 실제 위치가 13이더라도, 히스티딘에 의한 서열번호 110의 밑줄친 아르기닌의 치환을 지칭한다. R175H 돌연변이를 갖는 인간 p53 아미노산 서열은 이하 "R175H" 또는 "p53R175H"로 지칭된다. Y220C 돌연변이를 갖는 인간 p53 아미노산 서열은 이하 "Y220C" 또는 "p53Y220C"로 지칭된다. 본원에 사용된 "돌연변이된 p53"은 인간 p53R175H 또는 인간 p53Y220C를 지칭한다.
P53은 9개의 스플라이스 변이체를 갖는다. 본원에 기술된 p53 돌연변이는 9개의 모든 p53 스플라이스 변이체에 걸쳐 보전된다. 9개의 p53 스플라이스 변이체의 배열은 도 8에 도시된다. 따라서, 본 발명의 TCR은 9개의 p53 스플라이스 변이체 중 어느 하나에 의해 인코딩된 본원에 기술된 임의의 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대해 항원 특이성을 가질 수 있다. 위치가 서열번호 1에 의해 정의되므로, p53의 특정 스플라이스 변이체의 아미노산 서열의 실제 위치는 서열번호 1의 상응하는 위치를 기준으로 정의되고, 서열번호 1에 의해 정의된 위치는 특정 스플라이스 변이체의 실제 위치와 상이할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 돌연변이는 서열번호 1의 393개 아미노산 서열의 표시된 위치에 상응하는 p53의 특정 스플라이스 변이체의 아미노산 서열에서 아미노산 잔사의 대체를 지칭하고, 스플라이스 변이체의 실제 위치가 상이할 수 있음이 이해될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은 서열번호 1에 의해 정의된 위치 175에서 돌연변이를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는다. 위치 175의 p53 돌연변이는 임의의 미스센스 돌연변이일 수 있다. 따라서, 위치 175의 돌연변이는 아르기닌 이외의 임의의 아미노산 잔기에 의한 위치 175에 존재하는 천연(WT) 아르기닌 잔기의 치환일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, TCR은 R175H 돌연변이를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 TCR은 EVVRHCPHHER(서열번호 2), HMTEVVRHC(서열번호 96), KQSQHMTEVVRHCPH(서열번호 100), QSQHMTEVVRHCPHH(서열번호 101), SQHMTEVVRHCPHHE(서열번호 102), QHMTEVVRHCPHHER(서열번호 103), HMTEVVRHCPHHERC(서열번호 104), MTEVVRHCPHHERCS(서열번호 105), TEVVRHCPHHERCSD(서열번호 106), EVVRHCPHHERCSDS(서열번호 107), VVRHCPHHERCSDSD(서열번호 108), VRHCPHHERCSDSDG(서열번호 109), YKQSQHMTEVVRHCPHHERCSDSDG(서열번호 111)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 가질 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은 서열번호 1에 의해 정의된 위치 220에서 돌연변이를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는다. 위치 220의 p53 돌연변이는 임의의 미스센스 돌연변이일 수 있다. 따라서, 위치 220의 돌연변이는 티로신 이외의 임의의 아미노산 잔기에 의한 위치 220에 존재하는 천연(WT) 티로신 잔기의 치환일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, TCR은 Y220C 돌연변이를 갖는 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 TCR은 VVP C EPPEV(서열번호 113)의 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 가질 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 TCR은 돌연변이된 p53을 HLA(인간 백혈구 항원)-분자-의존적 방식으로 인식할 수 있다. 본원에 사용된 "HLA-분자-의존적 방식"은 TCR이 HLA 분자의 문맥 내의 돌연변이된 p53에 결합시 면역 반응을 나타냄을 의미하고, 이때, HLA 분자는 TCR이 단리되는 환자에 의해 발현된다. 본 발명의 TCR은 적용가능한 HLA 분자에 의해 제공되는 돌연변이된 p53을 인식할 수 있고, 돌연변이된 p53 이외의 HLA 분자에 결합할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 TCR은 HLA 클래스 II 분자에 의해 제시된 R175H를 인식할 수 있다. 이에 관하여, TCR은 HLA 클래스 II 분자의 맥락 내에서 R175H에 결합 시 면역 반응을 유도할 수 있다. 본 발명의 TCR은 HLA 클래스 II 분자에 의해 제시된 R175H를 인식할 수 있고, R175H 이외에 HLA 클래스 II 분자에 결합할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DR 이종이량체이다. HLA-DR 이종이량체는 α 쇄 및 β 쇄를 포함하는 세포 표면 수용체이다. HLA-DR α 쇄는 HLA-DRA 유전자에 의해 인코딩된다. 한 양태에서, HLA 클래스 II 분자의 알파 쇄는 HLA-DRA1*01:01:01 대립유전자에 의해 발현된다. HLA-DR β 쇄는 HLA-DRB1 유전자, HLA-DRB3 유전자, HLA-DRB4 유전자, 또는 HLA-DRB5 유전자에 의해 인코딩된다. HLA-DRB1 유전자에 의해 인코딩된 분자의 예는, 비제한적으로, HLA-DR1, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR5, HLA-DR6, HLA-DR7, HLA-DR8, HLA-DR9, HLA-DR10, HLA-DR11, HLA-DR12, HLA-DR13, HLA-DR14, HLA-DR15, HLA-DR16, 및 HLA-DR17을 포함할 수 있다. HLA-DRB3 유전자는 HLA-DR52를 인코딩한다. HLA-DRB4 유전자는 HLA-DR53을 인코딩한다. HLA-DRB5 유전자는 HLA-DR51을 인코딩한다. 본 발명의 한 양태에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DRB1:HLA-DRA 이종이량체이다. HLA 클래스 II 분자의 베타 쇄는 HLA-DRB1*13:01, HLA-DRB1*13:02, HLA-DRB1*13:03, HLA-DRB1*13:04, HLA-DRB1*13:05, HLA-DRB1*13:06, HLA-DRB1*13:07, HLA-DRB1*13:08, HLA-DRB1*13:09, 또는 HLA-DRB1*13:10 대립유전자에 의해 발현될 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, HLA 클래스 II 분자의 베타 쇄는 HLA-DRB1*13:01 대립유전자에 의해 발현된다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 TCR 중 하나는 HLA 클래스 I 분자에 의해 제시된 Y220C를 인식할 수 있다. 이에 관하여, TCR은 HLA 클래스 I 분자의 맥락 내에서 Y220C에 결합 시 면역 반응을 유도할 수 있다. 본 발명의 TCR은 HLA 클래스 I 분자에 의해 제시된 Y220C를 인식할 수 있고, Y220C 이외에 HLA 클래스 I 분자에 결합할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA-A 분자이다. HLA-A 분자는 α 쇄 및 β2 마이크로글로불린의 이종이량체이다. HLA-A α 쇄는 HLA-A 유전자에 의해 인코딩될 수 있다. β2 마이크로글로불린은 알파 쇄의 알파1, 알파2 및 알파3 도메인에 비공유적으로 결합하여 HLA-A 복합체를 구축한다. HLA-A 분자는 임의의 HLA-A 분자일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA-A2 분자이다. HLA-A2 분자는 임의의 HLA-A2 분자일 수 있다. HLA-A2 분자의 예는, 비제한적으로, HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03, HLA-A*02:05, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*02:11일 수 있다. 바람직하게는, HLA 클래스 I 분자는 HLA-A*02:01 분자이다.
본 발명의 TCR은 입양 세포 이식(adoptive cell transfer)에 사용된 세포에 의해 발현될 때를 포함하여 많은 이점 중 임의의 하나 이상을 제공할 수 있다. 돌연변이된 p53은 암 세포에 의해 발현되고, 정상적인 비암성 세포에 의해서는 발현되지 않는다. 특정 이론 또는 기전에 얽매이지 않고, 본 발명의 TCR은 정상적인 비-암성 세포들의 파괴를 최소화하거나 제거하면서 암 세포의 파괴를 유리하게 표적화함으로써 독성을 감소시키는 것으로, 예를 들어, 독성을 최소화시키거나 제거함으로써 독성을 감소시키는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 TCR은 유리하게, 예를 들어, 화학요법, 수술 또는 방사선과 같은 다른 유형의 치료에 반응하지 않는 돌연변이된 p53-양성 암을 성공적으로 치료하거나 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 TCR은 돌연변이된 p53에 대한 고친화적 인식을 제공할 수 있고, 이것은 조작되지 않은 종양 세포(예를 들어, 인터페론(IFN)-γ로 치료되지 않거나, 돌연변이된 p53 및 적용가능한 HLA 분자 중 하나 또는 둘 다를 인코딩하는 벡터로 형질감염되지 않거나, G12D 돌연변이를 갖는 p53 펩티드로 펄스화되지 않거나, 이들의 조합이 수행되지 않은 종양 세포)를 인식하는 능력을 제공할 수 있다. 모든 종양의 거의 절반은 p53에서 돌연변이를 갖고, 이들 중 거의 절반은 미스센스 돌연변이일 것이다. R175H 돌연변이는 모든 암의 약 4.5%에 의해 발현되고, HLA-DRB1*13:01 대립유전자는 미국 집단의 약 15%에 의해 발현된다. Y220C 돌연변이는 모든 암의 약 1.5%에서 발생하고, HLA-A*02:01 대립유전자는 미국 집단의 약 40 내지 약 50%에 의해 발현된다. R175H 및 Y220C 돌연변이는 많은 암 조직학에서 발생하고, 다양한 군의 환자가 본 발명의 TCR로부터 이익을 얻을 수 있음을 시사한다. 따라서, 본 발명의 TCR은 면역요법에 의해 치료될 수 있는 환자의 수를 증가시킬 수 있다.
본원에서 사용된 어구 "항원 특이성"은, TCR이 돌연변이된 p53에 높은 결합활성 하에 특이적으로 결합하고 면역학적으로 인식할 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, TCR을 발현하는 약 1 x 104 내지 약 1 x 105개의 T 세포가, (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드(예를 들어, 약 0.05 내지 약 5 ng/mL, 0.05 ng/mL, 0.1 ng/mL, 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 5 ng/mL, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위)로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 돌연변이된 p53을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시, 적어도 약 200 pg/mL 이상(예를 들어, 200 pg/mL 이상, 300 pg/mL 이상, 400 pg/mL 이상, 500 pg/mL 이상, 600 pg/mL 이상, 700 pg/mL 이상, 1,000 pg/mL 이상, 5,000 pg/mL 이상, 7,000 pg/mL 이상, 10,000 pg/mL 이상, 20,000 pg/mL 이상, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위)의 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명의 TCR을 발현하는 세포는 더 높은 농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시 IFN-γ를 또한 분비할 수 있다.
다르게는 또는 추가로, TCR을 발현하는 T 세포가 (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 돌연변이된 p53을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시, 음성 대조군에 의해 발현된 IFN-γ의 양에 비해 2배 이상 많은 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 음성 대조군은, 예를 들어, (i) (a) 동일 농도의 무관 펩티드(예를 들어, 돌연변이된 p53 펩티드와 상이한 서열을 갖는 일부 다른 펩티드)로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 상기 무관 펩티드를 발현하도록 상기 무관 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양된, TCR을 발현하는 T 세포, 또는 (ii) (a) 동일 농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 돌연변이된 p53을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양된 비형질도입 T 세포(예를 들어, TCR을 발현하지 않는, PBMC로부터 유도된 T세포)일 수 있다. IFN-γ 분비는, 예를 들어, 효소-연결된 면역흡착(ELISA) 검정과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
다르게는 또는 추가로, (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 돌연변이된 p53을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시, IFN-γ를 분비하는 음성 대조군 T 세포의 수와 비교하여 2배 이상 많은 수의 TCR을 발현하는 T 세포가 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드 및 음성 대조군의 농도는 본 발명의 다른 양상과 관련하여 본원에서 기술되는 바와 같을 수 있다. IFN-γ를 분비하는 세포의 수는, 예를 들어, 효소-연결된 면역스팟(ELISOT) 검정과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
다르게는 또는 추가적으로, TCR은 표적 세포가 동일한 표적 세포와 공-배양된 음성 대조군 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 스팟의 수와 비교하여 2배 이상의 스팟이 (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성, 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 돌연변이된 p53을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이, 돌연변이된 p53을 발현하도록 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시 TCR을 발현하는 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 경우, 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드 및 음성 대조군의 농도는 본 발명의 다른 양상에 관해 본원에 기술될 수 있다.
다르게는 또는 추가적으로, TCR은 약 50개 초과의 스팟이 (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 돌연변이된 p53을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이, 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 도입되는 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시 TCR을 발현하는 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 경우, 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드의 농도는 본 발명의 다른 양상에 관해 본원에 기술될 수 있다.
다르게는 또는 추가적으로, TCR 발현 T 세포가 돌연변이된 p53을 발현하는 표적 세포에 의해 자극된 후, 예를 들어, 유세포분석에 의해 측정될 경우 4-1BB 및 OX40 중 하나 또는 둘 다의 발현을 상향조절한다면, TCR은 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 한 양태는 2개의 폴리펩티드(즉, 폴리펩티드 쇄), 예를 들어, TCR의 알파(α) 쇄, TCR의 베타(β) 쇄, TCR의 감마(γ) 쇄, TCR의 델타(δ) 쇄, 또는 이들의 조합을 포함하는 TCR을 제공한다. 본 발명의 TCR의 폴리펩티드는 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있지만, 상기 TCR은 돌연변이된 p53에 대한 항원 특이성을 가져야 한다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은, 각각 TCR의 상보성 결정 영역(CDR)1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 영역을 포함하는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 본 발명의 양태에서, TCR은 α 쇄 CDR1(CDR1α), α 쇄 CDR2(CDR2α) 및 α 쇄 CDR3(CDR3α)을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 β 쇄 CDR1(CDR1β), β 쇄 CDR2(CDR2β) 및 β 쇄 CDR3(CDR3β)을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, TCR은 (1) 서열번호 3 내지 8 모두; (2) 서열번호 14 내지 19 모두; (3) 서열번호 25 내지 30 모두; (4) 서열번호 36 내지 41 모두; (5) 서열번호 47 내지 52 모두; (6) 서열번호 58 내지 63 모두; (7) 서열번호 69 내지 74 모두; (8) 서열번호 80 내지 85 모두; 또는 (9) 서열번호 131 내지 136 모두의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 문단의 상기 9개 콜렉션 중 각각의 하나는 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 각각의 9개의 상이한 TCR의 6개의 CDR 영역을 제시한다. 각각의 콜렉션의 6개의 아미노산 서열은 각각 TCR의 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β 및 CDR3β에 상응한다.
본 발명의 양태에서, TCR은 함께 상기 제시된 CDR의 콜렉션 중 하나를 포함하는 α 쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 β 쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 이에 관하여, TCR은, 예컨대, 서열번호 9, 10, 20, 21, 31, 32, 42, 43, 53, 54, 64, 65, 75, 76, 86, 87, 137, 138, 142 내지 159, 178, 181, 184, 187, 190, 193, 196, 199, 202, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, TCR은 (1) 서열번호 9 및 10 둘 다; (2) 서열번호 20 및 21 둘 다; (3) 서열번호 31 및 32 둘 다; (4) 서열번호 42 및 43 둘 다; (5) 서열번호 53 및 54 둘 다; (6) 서열번호 64 및 65 둘 다; (7) 서열번호 75 및 76 둘 다; (8) 서열번호 86 및 87 둘 다; (9) 서열번호 137 및 138 둘 다; (10) 서열번호 142 및 143 둘 다; (11) 서열번호 144 및 145 둘 다; (12) 서열번호 146 및 147 둘 다; (13) 서열번호 148 및 149 둘 다; (14) 서열번호 150 및 151 둘 다; (15) 서열번호 152 및 153 둘 다; (16) 서열번호 154 및 155 둘 다; (17) 서열번호 156 및 157 둘 다; (18) 서열번호 159 및 158 둘 다; (19) 서열번호 178 및 10 둘 다; (20) 서열번호 181 및 21 둘 다; (21) 서열번호 184 및 32 둘 다; (22) 서열번호 187 및 43 둘 다; (23) 서열번호 190 및 54 둘 다; (24) 서열번호 193 및 65 둘 다; (25) 서열번호 196 및 76 둘 다; (26) 서열번호 199 및 87 둘 다; (27) 서열번호 137 및 202 둘 다; (28) 서열번호 9 및 205 둘 다; (29) 서열번호 20 및 207 둘 다; (30) 서열번호 31 및 209 둘 다; (31) 서열번호 42 및 211 둘 다; (32) 서열번호 53 및 213 둘 다; (33) 서열번호 64 및 215 둘 다; (34) 서열번호 75 및 217 둘 다; (35) 서열번호 86 및 219 둘 다; (36) 서열번호 137 및 221 둘 다; (37) 서열번호 223 및 202 둘 다; (38) 서열번호 223 및 221 둘 다; (39) 서열번호 20 및 226 둘 다; 또는 (40) 서열번호 181 및 226 둘 다를 포함할 수 있다. 본 문단의 상기 콜렉션 중 각각의 하나는 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 각각의 상이한 TCR의 2개의 가변 영역을 제시한다. 각각의 콜렉션의 2개의 아미노산 서열은 각각 TCR의 α 쇄의 가변 영역 및 β 쇄의 가변 영역에 상응한다.
본 발명의 TCR은 또한 불변 영역을 포함할 수 있다. 상기 불변 영역은, 예를 들어, 인간 또는 마우스와 같은 임의의 적합한 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, TCR은 또한 뮤린 불변 영역을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 기술된 TCR 또는 TCR의 임의의 성분(예를 들어, 상보성 결정 영역(CDR), 가변 영역, 불변 영역, α 쇄 및/또는 β 쇄)을 언급할 때, 용어 "뮤린" 또는 "인간"은, 각각 마우스 또는 인간으로부터 유래된 TCR(또는 이의 성분), 즉, 각각 마우스 T 세포 또는 인간 T 세포로부터 유래되었거나 각각 마우스 T 세포 또는 인간 T 세포에 의해 동시에 발현된 TCR(또는 이의 성분)을 의미한다. 본 발명의 양태에서, TCR은 뮤린 α 쇄 불변 영역 및 뮤린 β 쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 뮤린 α 쇄 불변 영역은 변형되거나 비변형될 수 있다. 변형된 뮤린 α 쇄 불변 영역은, 예를 들어, US 10,174,098에 기술된 바와 같이, 예컨대 시스테인-치환되거나, LVL-변형되거나, 시스테인-치환되고 LVL-변형될 수 있다. 뮤린 β 쇄 불변 영역은 변형되거나 비변형될 수 있다. 변형된 뮤린 β 쇄 불변 영역은, 예를 들어, US 10,174,098에 기술된 바와 같이, 예컨대 시스테인-치환될 수 있다. 본 발명의 양태에서, TCR은 서열번호 91 또는 92의 아미노산 서열을 포함하는, 시스테인-치환되고 LVL-변형된 뮤린 α 쇄 불변 영역을 포함한다. 본 발명의 양태에서, TCR은 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 시스테인-치환된 뮤린 β 쇄 불변 영역을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 TCR은 TCR의 α 쇄 및 TCR의 β 쇄를 포함할 수 있다. TCR의 α 쇄는 α 쇄의 가변 영역 및 α 쇄의 불변 영역을 포함할 수 있다. 이러한 유형의 α 쇄는 TCR의 임의의 β 쇄와 짝지어질 수 있다. β 쇄는 β 쇄의 가변 영역 및 β 쇄의 불변 영역을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 임의의 α 쇄 및/또는 β 쇄의 아미노산 서열은 C-말단 단부에서 아미노산 서열 RAKR(서열번호 230)을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, TCR은 서열번호 11, 12, 22, 23, 33, 34, 44, 45, 55, 56, 66, 67, 77, 78, 88, 89, 139, 140, 160 내지 177, 179, 182, 185, 188, 191, 194, 197, 200, 203, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 및 227 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, TCR은 (1) 서열번호 11 및 12 둘 다; (2) 서열번호 22 및 23 둘 다; (3) 서열번호 33 및 34 둘 다; (4) 서열번호 44 및 45 둘 다; (5) 서열번호 55 및 56 둘 다; (6) 서열번호 66 및 67 둘 다; (7) 서열번호 77 및 78 둘 다; (8) 서열번호 88 및 89 둘 다; (9) 서열번호 139 및 140 둘 다; (10) 서열번호 160 및 161 둘 다; (11) 서열번호 162 및 163 둘 다; (12) 서열번호 164 및 165 둘 다; (13) 서열번호 166 및 167 둘 다; (14) 서열번호 168 및 169 둘 다; (15) 서열번호 170 및 171 둘 다; (16) 서열번호 172 및 173 둘 다; (17) 서열번호 174 및 175 둘 다; (18) 서열번호 176 및 177 둘 다; (19) 서열번호 179 및 12 둘 다; (20) 서열번호 182 및 23 둘 다; (21) 서열번호 185 및 34 둘 다; (22) 서열번호 188 및 45 둘 다; (23) 서열번호 191 및 56 둘 다; (24) 서열번호 194 및 67 둘 다; (25) 서열번호 197 및 78 둘 다; (26) 서열번호 200 및 89 둘 다; (27) 서열번호 139 및 203 둘 다; (28) 서열번호 11 및 206 둘 다; (29) 서열번호 22 및 208 둘 다; (30) 서열번호 33 및 210 둘 다; (31) 서열번호 44 및 212 둘 다; (32) 서열번호 55 및 214 둘 다; (33) 서열번호 66 및 216 둘 다; (34) 서열번호 77 및 218 둘 다; (35) 서열번호 88 및 220 둘 다; (36) 서열번호 139 및 222 둘 다; (37) 서열번호 224 및 203 둘 다; (38) 서열번호 224 및 222 둘 다; (39) 서열번호 22 및 227 둘 다; 또는 (40) 서열번호 182 및 227 둘 다를 포함할 수 있다. 본 문단의 상기 콜렉션 중 각각의 하나는 돌연변이된 인간 p53에 대한 항원 특이성을 갖는 각각의 상이한 TCR의 α 쇄 및 β 쇄를 제시한다. 각각의 콜렉션의 2개의 아미노산 서열은 각각 TCR의 α 쇄 및 β 쇄에 상응한다.
본 발명의 범위에는 본원에 기술된 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 기능성 변이체가 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "기능성 변이체"는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질에 대해 실질적이거나 상당한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭하고, 상기 기능성 변이체는, 상기 변이체가 유래된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생물 활성을 유지한다. 기능성 변이체는, 예를 들어, 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 유사한 정도, 동일한 정도 또는 더 높은 정도로, 모 TCR이 항원 특이성을 갖거나 모 폴리펩티드 또는 단백질이 특이적으로 결합하는 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는, 본원에 기술된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질(모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질)의 변이체를 포함한다. 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 관련하여, 기능성 변이체는, 예를 들어, 아미노산 서열에 있어서, 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 각각 적어도 약 30% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상 동일할 수 있다.
기능성 변이체는, 예를 들어, 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 당업계에 공지되어 있고, 특정한 물리적 및/또는 화학적 성질을 갖는 1개의 아미노산이 동일한 화학적 또는 물리적 성질을 갖는 또 다른 아미노산으로 교환되는 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 또 다른 산성 아미노산 대신 치환된 산성 아미노산(예컨대, Asp 또는 Glu), 비극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 대신 치환된 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예컨대, Ala, Gly, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val 등), 또 다른 염기성 아미노산 대신 치환된 염기성 아미노산(Lys, Arg 등), 극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 대신 치환된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Cys, Gln, Ser, Thr, Tyr 등) 등일 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 기능성 변이체는 하나 이상의 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이 경우, 비-보존적 아미노산 치환이 기능성 변이체의 생물 활성을 저해하거나 억제하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게, 비-보존적 아미노산 치환은 기능성 변이체의 생물 활성을 증대시켜, 기능성 변이체의 생물 활성이 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질에 비해 증가된다.
TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 다른 성분, 예를 들어, 다른 아미노산이 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생물 활성을 실질적으로 변화시키지 않도록, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 필수적으로 본원에서 기술된 특정 아미노산 서열 또는 서열로 이루어질 수 있다.
본 발명에 의해 본원에 기술된 임의의 TCR의 기능성 부분을 포함하는 폴리펩티드가 또한 제공된다. 본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드"는 올리고펩티드를 포함하고, 하나 이상의 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산의 단일 쇄를 지칭한다.
본 발명의 폴리펩티드와 관련하여, 기능성 부분은, 상기 기능성 부분이 이의 일부인 TCR의 연속 아미노산을 포함하는 임의의 부분일 수 있으나, 상기 기능성 부분은 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합해야 한다. 용어 "기능성 부분"은, TCR과 관련하여 사용될 때, 상기 기능성 부분이 이의 일부인 TCR(모 TCR)의 생물 활성을 유지하는, 본 발명의 TCR의 임의의 부분 또는 단편을 말한다. 상기 기능성 부분은, 예를 들어, 모 TCR과 유사한 정도로, 동일한 정도로 또는 더 높은 정도로, 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하거나(예를 들어, 적용가능한 HL 분자-의존적 방식으로), 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 유지하는, TCR의 상기 부분을 포함한다. 모 TCR과 관련하여, 기능성 부분은, 예를 들어, 모 TCR의 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 68%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 이상을 차지할 수 있다.
기능성 부분은, 추가의 아미노산이 모 TCR의 아미노산 서열에서 발견되지 않는 부분의 아미노 또는 카복시 말단에서 또는 양쪽 말단 모두에서 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 추가의 아미노산은 기능성 부분의 생물학적 기능, 예를 들어, 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하고/하거나; 암을 검출, 치료 또는 예방하는 등의 능력을 갖는 생물학적 기능을 저해하지 않는다. 보다 바람직하게, 추가의 아미노산은, 모 TCR의 생물 활성에 비해, 생물 활성을 증대시킨다.
폴리펩티드는 본 발명의 TCR의 α 및 β 쇄 중 어느 하나 또는 둘 다의 기능성 부분, 예를 들어, 본 발명의 TCR의 α 쇄 및/또는 β 쇄의 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 중 하나 이상을 포함하는 기능성 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 폴리펩티드는 (1) 서열번호 3 내지 8 모두; (2) 서열번호 14 내지 19 모두; (3) 서열번호 25 내지 30 모두; (4) 서열번호 36 내지 41 모두; (5) 서열번호 47 내지 52 모두; (6) 서열번호 58 내지 63 모두; (7) 서열번호 69 내지 74 모두; (8) 서열번호 80 내지 85 모두; 또는 (9) 서열번호 131 내지 136 모두의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는, 예를 들어, 상기 CDR 영역의 조합을 포함하는 본 발명의 TCR의 가변 영역을 포함할 수 있다. 이에 관하여, 폴리펩티드는, 예컨대, (1) 서열번호 9 및 10 둘 다; (2) 서열번호 20 및 21 둘 다; (3) 서열번호 31 및 32 둘 다; (4) 서열번호 42 및 43 둘 다; (5) 서열번호 53 및 54 둘 다; (6) 서열번호 64 및 65 둘 다; (7) 서열번호 75 및 76 둘 다; (8) 서열번호 86 및 87 둘 다; (9) 서열번호 137 및 138 둘 다; (10) 서열번호 142 및 143 둘 다; (11) 서열번호 144 및 145 둘 다; (12) 서열번호 146 및 147 둘 다; (13) 서열번호 148 및 149 둘 다; (14) 서열번호 150 및 151 둘 다; (15) 서열번호 152 및 153 둘 다; (16) 서열번호 154 및 155 둘 다; (17) 서열번호 156 및 157 둘 다; (18) 서열번호 159 및 158 둘 다; (19) 서열번호 178 및 10 둘 다; (20) 서열번호 181 및 21 둘 다; (21) 서열번호 184 및 32 둘 다; (22) 서열번호 187 및 43 둘 다; (23) 서열번호 190 및 54 둘 다; (24) 서열번호 193 및 65 둘 다; (25) 서열번호 196 및 76 둘 다; (26) 서열번호 199 및 87 둘 다; (27) 서열번호 137 및 202 둘 다; (28) 서열번호 9 및 205 둘 다; (29) 서열번호 20 및 207 둘 다; (30) 서열번호 31 및 209 둘 다; (31) 서열번호 42 및 211 둘 다; (32) 서열번호 53 및 213 둘 다; (33) 서열번호 64 및 215 둘 다; (34) 서열번호 75 및 217 둘 다; (35) 서열번호 86 및 219 둘 다; (36) 서열번호 137 및 221 둘 다; (37) 서열번호 223 및 202 둘 다; (38) 서열번호 223 및 221 둘 다; (39) 서열번호 20 및 226 둘 다; 또는 (40) 서열번호 181 및 226 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 상기 제시된 본 발명의 TCR의 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 이에 관하여, 폴리펩티드는, 예컨대, (i) 서열번호 91 내지 93 중 하나, 또는 (ii) 서열번호 93, 및 서열번호 91 및 92 중 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 본 발명의 TCR의 α 쇄 및 β 쇄를 포함할 수 있다. 이에 관하여, 폴리펩티드는, 예컨대, (1) 서열번호 11 및 12 둘 다; (2) 서열번호 22 및 23 둘 다; (3) 서열번호 33 및 34 둘 다; (4) 서열번호 44 및 45 둘 다; (5) 서열번호 55 및 56 둘 다; (6) 서열번호 66 및 67 둘 다; (7) 서열번호 77 및 78 둘 다; (8) 서열번호 88 및 89 둘 다; (9) 서열번호 139 및 140 둘 다; (10) 서열번호 160 및 161 둘 다; (11) 서열번호 162 및 163 둘 다; (12) 서열번호 164 및 165 둘 다; (13) 서열번호 166 및 167 둘 다; (14) 서열번호 168 및 169 둘 다; (15) 서열번호 170 및 171 둘 다; (16) 서열번호 172 및 173 둘 다; (17) 서열번호 174 및 175 둘 다; (18) 서열번호 176 및 177 둘 다; (19) 서열번호 179 및 12 둘 다; (20) 서열번호 182 및 23 둘 다; (21) 서열번호 185 및 34 둘 다; (22) 서열번호 188 및 45 둘 다; (23) 서열번호 191 및 56 둘 다; (24) 서열번호 194 및 67 둘 다; (25) 서열번호 197 및 78 둘 다; (26) 서열번호 200 및 89 둘 다; (27) 서열번호 139 및 203 둘 다; (28) 서열번호 11 및 206 둘 다; (29) 서열번호 22 및 208 둘 다; (30) 서열번호 33 및 210 둘 다; (31) 서열번호 44 및 212 둘 다; (32) 서열번호 55 및 214 둘 다; (33) 서열번호 66 및 216 둘 다; (34) 서열번호 77 및 218 둘 다; (35) 서열번호 88 및 220 둘 다; (36) 서열번호 139 및 222 둘 다; (37) 서열번호 224 및 203 둘 다; (38) 서열번호 224 및 222 둘 다; (39) 서열번호 22 및 227 둘 다; 또는 (40) 서열번호 182 및 227 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 본원에 기술된 폴리펩티드를 포함하는 단백질을 추가로 제공한다. "단백질"은 하나 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 분자를 의미한다. 한 양태에서, 본 발명의 단백질은 (1) 서열번호 3 내지 5 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 6 내지 8 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (2) 서열번호 14 내지 16 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 17 내지 19 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (3) 서열번호 25 내지 27 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 28 내지 30 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (4) 서열번호 36 내지 38 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 39 내지 41 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (5) 서열번호 47 내지 49 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 50 내지 52 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (6) 서열번호 58 내지 60 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 61 내지 63 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (7) 서열번호 69 내지 71 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 72 내지 74 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (8) 서열번호 80 내지 82 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 83 내지 85 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는 (9) 서열번호 131 내지 133 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 134 내지 136 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄를 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 단백질은 (1) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (2) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (3) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (4) 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (5) 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (6) 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (7) 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (8) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (9) 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (10) 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (11) 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (12) 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (13) 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (14) 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (15) 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (16) 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (17) 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (18) 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (19) 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (20) 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (21) 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (22) 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (23) 서열번호 190의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (24) 서열번호 193의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (25) 서열번호 196의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (26) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (27) 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (28) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (29) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (30) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 209의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (31) 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 211의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (32) 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 213의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (33) 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 215의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (34) 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 217의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (35) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (36) 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (37) 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (38) 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (39) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는 (40) 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄를 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 단백질은 (1) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (2) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (3) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (4) 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (5) 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (6) 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (7) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (8) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (9) 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (10) 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (11) 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (12) 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (13) 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (14) 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (15) 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (16) 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (17) 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (18) 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (19) 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (20) 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (21) 서열번호 185의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (22) 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (23) 서열번호 191의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (24) 서열번호 194의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (25) 서열번호 197의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (26) 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (27) 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (28) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (29) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 208의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (30) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 210의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (31) 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (32) 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 214의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (33) 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 216의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (34) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (35) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (36) 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (37) 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (38) 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; (39) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는 (40) 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄를 포함한다.
본 발명의 단백질은 TCR일 수 있다. 다르게는, 상기 단백질의 제1 및/또는 제2 폴리펩티드 쇄가 다른 아미노산 서열, 예를 들어, 면역글로불린 또는 이의 일부를 인코딩하는 아미노산 서열을 추가로 포함하는 경우, 본 발명의 단백질은 융합 단백질일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 또한 하나 이상의 다른 폴리펩티드와 함께 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드를 하나 이상 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 상기 다른 폴리펩티드는 융합 단백질의 별개의 폴리펩티드로서 존재할 수 있거나, 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드들 중 하나와 인프레임(in frame)으로(나란히) 발현되는 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 다른 폴리펩티드는, 면역글로불린, CD3, CD4, CD8, MHC 분자, CD1 분자, 예를 들어, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 펩티드성 또는 단백질성 분자, 또는 이의 일부를 인코딩할 수 있다.
융합 단백질은 본 발명의 폴리펩티드의 하나 이상의 카피 및/또는 다른 폴리펩티드의 하나 이상의 카피를 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 본 발명의 폴리펩티드 및/또는 다른 폴리펩티드의 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 카피를 포함할 수 있다. 융합 단백질을 제조하는 적합한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 재조합 방법을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 α 쇄 및 β 쇄를 결합시키는 링커 펩티드를 포함하는 단일 단백질로서 발현될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 추가로 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 유리하게 숙주 세포에서 재조합 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질의 발현을 촉진할 수 있다. 링커 펩티드는 임의의 적합한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커 펩티드는 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 숙주 세포에 의한 링커 펩티드를 포함하는 구조물의 발현시, 링커 펩티드는 절단되어 분리된 α 및 β 쇄를 생성할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 전장 α 쇄, 전장 β 쇄, 및 상기 α 쇄와 β 쇄 사이에 위치한 링커 펩티드를 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 신호 펩티드를 포함하는 본원에 개시된 α 쇄 및/또는 β 쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 임의의 α 쇄 및/또는 β 쇄의 신호 펩티드의 서열은 위치 2에서 야생형 잔기를 치환한 알라닌 또는 히스티딘 잔기를 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 신호 펩티드가 결여된 본원에 개시된 α 쇄 및/또는 β 쇄의 성숙 버전을 포함한다.
본 발명의 단백질은 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드를 하나 이상 포함하는 재조합 항체 또는 이의 항원 결합부일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "재조합 항체"는 본 발명의 폴리펩티드 하나 이상, 및 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 재조합(예를 들어, 유전자 조작된) 단백질을 지칭한다. 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드는 중쇄, 경쇄, 중쇄 또는 경쇄의 가변 영역 또는 불변 영역, 단일 쇄 가변 단편(scFv), 또는 항체의 Fc, Fab 또는 F(ab)2' 단편 등일 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄는 재조합 항체의 별개의 폴리펩티드로 존재할 수 있다. 또는, 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄는 본 발명의 폴리펩티드와 인프레임으로(나란히) 발현되는 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합부의 폴리펩티드는, 본원에 기술된 임의의 항체 및 항체 단편을 포함하는 임의의 항체 또는 임의의 항체 단편의 폴리펩티드일 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은, 상기 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질이 이의 생물 활성, 예를 들어, 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하거나; 포유동물에서 암을 검출하거나; 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 등의 능력을 유지하는 한, 많은 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 약 50 내지 약 5,000개 아미노산 범위의 길이, 예를 들어, 50, 70, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000개 이상 아미노산의 길이일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 폴리펩티드는 또한 올리고펩티드를 포함한다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 하나 이상의 천연 아미노산 대신 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 상기 합성 아미노산은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 아미노사이클로헥산 카복실산, 노르류신, α-아미노 n-데카노산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, N'-벤질-N'-메틸-리신, N',N'-다이벤질-리신, 6-하이드록시리신, 오르니틴, α-아미노사이클로펜탄 카복실산, α-아미노사이클로헥산 카복실산, α-아미노사이클로헵탄 카복실산, α-(2-아미노-2-노르보난)-카복실산, α,γ-다이아미노부티르산, α,β-다이아미노프로피온산, 호모페닐알라닌 및 α-3급-부틸글리신을 포함한다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은, 예컨대 글리코실화되거나, 아미드화되거나, 카복실화되거나, 포스포릴화되거나, 에스터화되거나, N-아실화되거나, 예를 들어, 다이설파이드 가교를 통해 환화되거나, 산 부가염으로 전환되고/되거나 선택적으로 이량체화 또는 중합체화되거나, 접합될 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질은, 예를 들어, 신생 합성과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 표준 재조합 방법을 이용하여 본원에 기술된 핵산을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2012)] 참조). 또는, 본원에 기술된 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질은 신펩(Synpep)(미국 캘리포니아주 더블린 소재), 펩티드 테크놀로지스 코포레이션(Peptide Technologies Corp.)(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재), 및 멀티플 펩티드 시스템즈(Multiple Peptide Systems)(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)와 같은 회사들에 의해 상업적으로 합성될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 합성, 재조합, 단리 및/또는 정제될 수 있다.
본 발명의 한 양태는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "핵산"은 "폴리뉴클레오티드", "올리고뉴클레오티드" 및 "핵산 분자"를 포함하고, 일반적으로 DNA 또는 RNA의 중합체를 의미하고, 상기 DNA 또는 RNA는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있고, 비변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드 사이에서 발견되는 포스포다이에스터 대신에 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드간 결합, 예를 들어, 포스포로아미데이트 결합 또는 포스포로티오에이트 결합을 함유할 수 있다. 한 양태에서, 핵산은 상보적 DNA(cDNA)를 포함한다. 일반적으로, 핵산은 임의의 삽입, 결실, 전환 및/또는 치환을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 일부 경우에서, 본원에서 논의된 바와 같이, 핵산이 하나 이상의 삽입, 결실, 전환 및/또는 치환을 포함하는 것이 적절할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 핵산은 재조합체이다. 본원에서 사용된 용어 "재조합체"는 (i) 천연 또는 합성 핵산 분절을 살아있는 세포에서 복제될 수 있는 핵산 분자에 연결시킴으로써 살아있는 세포 밖에서 구성되는 분자, 또는 (ii) 상기 (i)에서 기술된 분자의 복제로부터 생성되는 분자를 말한다. 본 발명의 목적에 있어서, 복제는 시험관내 복제 또는 생체내 복제일 수 있다.
핵산은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 화학 합성 및/또는 효소적 접합 반응에 기반하여 구성될 수 있다(예를 들어, 그린 및 샘브룩(Green and Sambrook) 등의 상기 문헌 참조). 예를 들어, 핵산은, 천연 뉴클레오티드, 또는 분자의 생물학적 안정성을 증가시키거나 하이브리드화시 생성된 이중체의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드(예를 들어, 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드)를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 상기 핵산을 생성하기 위해 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예로는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카복시하이드록시메틸) 우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, 베타-D-갈락토실쿠에오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실쿠에오신, 5'-메톡시카복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 와이부톡소신, 슈도우라실, 쿠에오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스터, 3-(3-아미노-3-N-2-카복시프로필) 우라실 및 2,6-다이아미노퓨린이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또는, 본 발명의 하나 이상의 핵산은 마크로몰레큘라 리소시즈(Macromolecular Resources)(미국 콜로라도주 포트콜린스 소재) 및 신테겐(Synthegen)(미국 텍사스주 휴스턴 소재)과 같은 회사에서 구입할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 핵산은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 코돈-최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 임의의 특정 이론 또는 기전에 얽매이지 않고, 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화는 mRNA 전사체의 번역 효율을 증가시키는 것으로 생각된다. 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화는 천연 코돈을, 동일 아미노산을 인코딩하지만 세포내에서 더 용이하게 이용가능한 tRNA에 의해 번역되어 번역 효율을 증가시킬 수 있는 또 다른 코돈으로 치환시키는 것을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 서열의 최적화는 또한 번역을 저해하는 2차 mRNA 구조물을 감소시켜 번역 효율을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열, 또는 엄격한 조건 하에서 본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열에 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
엄격한 조건 하에서 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열은 바람직하게는 고 엄격성 조건 하에서 하이브리드화된다. "고 엄격성 조건"은, 뉴클레오티드 서열이 비-특이적 하이브리드화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 하이브리드화되는 것을 의미한다. 고 엄격성 조건은, 정확한 상보적 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 서열과 매치된 몇개의 소영역(예를 들어, 3 내지 10개 염기)을 갖게 된 랜덤 서열로부터의 단지 몇개의 산재된 미스매치만을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 동정하는 조건을 포함한다. 상보성을 갖는 상기 소영역은 14 내지 17개 이상의 염기의 전장 보체보다 더 용이하게 용융되고, 고 엄격성 하이브리드화로 인해 상기 소영역을 용이하게 동정할 수 있게 된다. 비교적 고 엄격성 조건은, 예를 들어, 약 50 내지 70℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 바와 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함한다. 상기 고 엄격성 조건은, 존재하는 경우, 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이의 미스매치를 거의 허용하지 않고, 임의의 본 발명의 TCR의 발현을 검출하는 데 특히 적합하다. 일반적으로, 조건은 증가하는 양의 폼아미드를 첨가함으로써 더 엄격하게 될 수 있는 것으로 인지된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 핵산과 적어도 약 70% 이상, 예를 들어, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 이와 관련하여, 핵산은 필수적으로 본원에 기술된 임의의 뉴클레오티드 서열로 이루어질 수 있다.
본 발명의 핵산은 재조합 발현 벡터내에 혼입될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본 발명의 임의의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 본 발명의 한 양태에서, 재조합 발현 벡터는 α 쇄, β 쇄 및 링커 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 목적에 있어서, 용어 "재조합 발현 벡터"는, 구조물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 벡터가 세포내에서 발현된 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건 하에서 세포와 접촉하는 경우, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 발현을 허용하는 유전자-변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 구조물을 의미한다. 본 발명의 벡터는 전체로서는 천연이 아니다. 그러나, 상기 벡터의 일부는 천연일 수 있다. 본 발명의 재조합 발현 벡터는, 단일-가닥 또는 이중-가닥이고 합성되거나 부분적으로 천연 공급원으로부터 수득될 수 있고 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있는, DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연, 비-천연 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 유형 모두의 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있고, 임의의 적합한 숙주 세포를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터로는 플라스미드 및 바이러스와 같은, 증식 및 팽창성장을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 다를 위해 설계된 벡터가 포함된다. 벡터는 트랜스포손/트랜스포사제 시리즈, pUC 시리즈(퍼멘타스 라이프 사이언시즈(Fermentas Life Sciences)), pBluescript 시리즈(스트라타진(Stratagene), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재), pET 시리즈(노바겐(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨 소재), pGEX 시리즈(파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech), 스웨덴 웁살라 소재), 및 pEX 시리즈(클론테크(Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예를 들어, λGT10, λGT11, λZapII(스트라타진), λEMBL4 및 λNM1149도 또한 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예로는 pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 및 pBIN19(클론테크)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예로는 pEUK-Cl, pMAM 및 pMAMneo(클론테크)가 포함된다. 바람직하게, 재조합 발현 벡터는 트랜스포손 벡터 또는 바이러스 벡터, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터이다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는, 예를 들어, 그린 및 샘브룩 등의 상기 문헌에 기술된 표준 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 원형 또는 선형인 발현 벡터 구조물은 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 기능성인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어, ColEl, 2μ 플라스미드, λ, SV40, 소 유두종바이러스 등으로부터 유도될 수 있다.
바람직하게, 재조합 발현 벡터는, 적절한 대로, 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지를 고려하여, 벡터가 그 안에 도입될 숙주 세포의 유형(예를 들어, 세균, 진균, 식물 또는 동물)에 특이적인 조절 서열, 예를 들어, 전사 및 번역 개시 및 종료 코돈을 포함한다.
재조합 발현 벡터는 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포의 선별을 가능하게 하는 하나 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생물제 내성, 예를 들어, 항생물질, 중금속 등에 대한 내성, 원영양성을 제공하는 영양요구성 숙주 세포에서의 상보성 등을 포함한다. 본 발명의 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들어, 네오마이신/G418 내성 유전자, 하이그로마이신 내성 유전자, 히스티디놀 내성 유전자, 테트라사이클린 내성 유전자 및 암피실린 내성 유전자를 포함한다.
재조합 발현 벡터는, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 상기 서열과 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 천연 또는 비천연 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선별, 예를 들어, 강한 프로모터, 약한 프로모터, 유도성 프로모터, 조직-특이적 프로모터 및 발달-특이적 프로모터의 선별은 전문가의 통상의 기술에 속한다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열과 프로모터의 결합도 또한 전문가의 기술에 속한다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터, 예컨대, 인간 신장 인자-1α 프로모터, 또는 바이러스 프로모터, 예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, SV40 프로모터, RSV 프로모터, 및 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴-말단 반복서열에서 발견되는 프로모터일 수 있다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 다를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 사멸되게 하는 유전자를 말한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포에 약제, 예를 들어, 약물에 대한 민감성을 제공하고 세포가 약제와 접촉하거나 약제에 노출될 때 세포가 사멸되게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 디아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 및 니트로리덕타제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 또한 본원에 기술된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "숙주 세포"는 본 발명의 재조합 발현 벡터를 함유할 수 있는 임의의 유형의 세포를 말한다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 식물, 동물, 진균 또는 조류(algae)일 수 있거나, 원핵 세포, 예를 들어, 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 1차 세포일 수 있다. 즉, 유기체, 예를 들어, 인간으로부터 직접 단리될 수 있다. 숙주 세포는 부착 세포 또는 현탁된 세포, 즉, 현탁액 중에서 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, DH5α 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증식시키거나 복제할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 원핵 세포, 예를 들어, DH5α 세포이다. 재조합 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 생성할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 포유동물 세포이다. 가장 바람직하게, 숙주 세포는 인간 세포이다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 유래할 수 있고, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있지만, 숙주 세포는 바람직하게는 말초혈 림프구(PBL) 또는 말초혈 단핵 세포(PBMC)이다. 보다 바람직하게, 숙주 세포는 T 세포이다.
본 발명의 목적에 있어서, T 세포는, 배양된 T 세포, 예를 들어, 1차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들어, Jurkat, SupT1 등으로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 수득된 T 세포와 같은 임의의 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 수득되는 경우, T 세포는 혈액, 골수, 림프절, 흉선 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 많은 공급원으로부터 수득될 수 있다. T 세포는 또한 농축되거나 정제될 수 있다. 바람직하게, T 세포는 인간 T 세포이다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있고, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD4+ 헬퍼 T 세포, 예를 들어, Th1 및 Th2 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포(예컨대, 세포독성 T 세포), 종양 침윤 림프구(TIL), 기억 T 세포(예컨대, 중추 기억 T 세포 및 작동인자 기억 T 세포), 나이브(naive) T 세포 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있다.
본원에 기술된 숙주 세포를 하나 이상 포함하는 세포 집단도 또한 본 발명에 의해 제공된다. 세포 집단은, 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하지 않는 하나 이상의 다른 세포, 예를 들어, 숙주 세포(예컨대, T 세포), 또는 T 세포 이외의 다른 세포, 예를 들어, B 세포, 대식세포, 호중구, 적혈구, 간세포, 내피 세포, 상피 세포, 근육 세포, 뇌 세포 등에 더하여, 기술된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 이종 집단일 수 있다. 또는, 세포 집단은 실질적으로, 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포로 주로 이루어진(예를 들어, 본질적으로 이루어진) 동종 집단일 수 있다. 상기 집단은 또한, 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는 단일 숙주 세포의 클론이어서 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는, 세포의 클론 집단일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 상기 세포 집단은 본원에 기술된 바와 같은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 클론 집단이다.
본 발명의 한 양태에서, 집단내 세포의 수는 급속하게 증식될 수 있다. T 세포의 수의 증식은, 예를 들어, 미국 특허공보 제8,034,334호; 미국 특허공보 제8,383,099호; 미국 특허출원공보 제2012/0244133호; 문헌[Dudley et al., J. Immunother., 26:332-342 (2003)]; 및 문헌[Riddell et al., J. Immunol. Methods, 128:189-201 (1990)]에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있는 많은 방법 중 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 한 양태에서, T 세포의 수의 증식은 OKT3 항체, IL-2, 및 공여자 PBMC(예를 들어, 방사선조사된 동종이계 PBMC)와 함께 T 세포를 배양함으로써 수행된다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 및 숙주 세포(이의 집단 포함)는 단리되고/되거나 정제될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "단리된"은 이의 천연 환경으로부터 옮겨진 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "정제된"은 순도가 증가된 것을 의미하고, 이때 "순도"는 상대적 용어이고, 반드시 절대 순도로 이해되는 것은 아니다. 예를 들어, 순도는 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상일 수 있거나, 약 100%일 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포(이의 집단 포함)(이하, 이들 모두는 총괄하여 "본 발명의 TCR 물질"로 지칭된다)는 약학 조성물과 같은 조성물로 제형화될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포(이의 집단 포함), 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 임의의 본 발명의 TCR 물질을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 1개 초과의 본 발명의 TCR 물질, 예를 들어, 폴리펩티드 및 핵산, 또는 2개 이상의 상이한 TCR을 포함할 수 있다. 또는, 약학 조성물은 또 다른 약학적으로 활성인 약제 또는 약물, 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어, 아스파라기나제, 부설판, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등과 함께 본 발명의 TCR 물질을 포함할 수 있다.
바람직하게, 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다. 약학 조성물과 관련하여, 담체는 고려 중인 특정한 본 발명의 TCR 물질에 통상적으로 사용되는 임의의 담체일 수 있다. 투여가능한 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백하고, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed., Pharmaceutical Press (2012)]에 보다 상세히 기술되어 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 사용 조건 하에서 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않는 물질인 것이 바람직하다.
담체의 선택은 부분적으로, 특정한 본 발명의 TCR 물질에 의해서 뿐만 아니라, 본 발명의 TCR 물질을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해서 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 다양한 적절한 제형이 존재한다. 적절한 제형은 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 종양내 또는 복강내 투여를 위한 임의의 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 TCR 물질을 투여하기 위해 1개 초과의 많은 경로가 이용될 수 있고, 특정한 경우에, 특정한 경로가 또 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 TCR 물질은 주사에 의해, 예를 들어, 정맥내로 투여된다. 본 발명의 TCR 물질이 본 발명의 TCR을 발현하는 숙주 세포인 경우, 주사용 세포를 위한 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 생리 식염수(물 중 약 0.90%(w/v)의 NaCl, 물 중 약 300 mOsm/L NaCl, 또는 물 1 L 당 약 9.0 g NaCl), 노르모솔(NORMOSOL) R 전해질 용액(애보트(Abbott), 미국 일리노이주 시카고 소재), 플라스마-라이트 A(PLASMA-LYTE A)(박스터(Baxter), 미국 일리노이주 디어필드 소재), 물 중 약 5% 덱스트로스, 또는 링거스(Ringer's) 락테이트와 같은 임의의 등장성 담체를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 인간 혈청 알부민으로 보충된다.
본 발명의 목적에 있어서, 투여되는 본 발명의 TCR 물질의 양 또는 용량(예를 들어, 본 발명의 TCR 물질이 하나 이상의 세포인 경우 세포의 수)은, 대상 또는 동물에서 타당한 시간대에 걸쳐, 예를 들어, 치료 또는 예방적 반응을 수행하기에 충분해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 TCR 물질의 용량은, 투여 시간으로부터 약 2시간 이상, 예를 들어, 12 내지 24시간 이상의 기간 동안 암 항원(예컨대, 돌연변이된 p53)에 결합하거나, 암을 검출, 치료 또는 예방하기에 충분해야 한다. 특정 양태에서, 상기 기간은 훨씬 더 길 수 있다. 용량은, 특정한 본 발명의 TCR 물질의 효능 및 동물(예컨대, 인간)의 병태뿐만 아니라, 치료될 동물(예컨대, 인간)의 체중에 의해 결정될 것이다.
투여되는 용량을 결정하기 위한 많은 분석법이 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 각각에 상이한 용량의 T 세포가 제공되는 일군의 포유동물들 중에서 한 포유동물에게 상기 T 세포의 제공 용량을 투여시 표적 세포가 용해되거나 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 발현하는 T 세포에 의해 IFN-γ가 분비되는 정도를 비교하는 것을 포함하는 분석법을 이용하여 포유동물에게 투여될 출발 용량을 결정할 수 있다. 특정 용량의 투여시 표적 세포가 용해되거나 IFN-γ가 분비되는 정도는 당업계에 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다.
본 발명의 TCR 물질의 용량은 특정한 본 발명의 TCR 물질의 투여에 수반될 수 있는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 또한 결정될 것이다. 전형적으로, 주치의가, 연령, 체중, 일반 건강상태, 식단, 성별, 투여될 본 발명의 TCR 물질, 투여 경로, 및 치료되는 암의 중증도와 같은 다양한 요인을 고려하여, 각 개개 환자를 치료하는 본 발명의 TCR 물질의 투여량을 결정할 것이다. 본 발명의 TCR 물질이 세포 집단인 양태에서, 주입 당 투여되는 세포의 수는, 예를 들어, 약 1 x 106 내지 약 1 x 1012개 세포 이상으로 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 1 x 106개 미만의 수의 세포가 투여될 수 있다.
당업계에 통상의 기술을 가진 자라면, 본 발명의 TCR 물질의 치료 또는 예방 효능이 변형을 통해 증가되도록, 본 발명의 TCR 물질이 많은 방법으로 변형될 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 TCR 물질은 직접적으로 또는 가교를 통해 간접적으로 화학요법제에 접합될 수 있다. 화합물을 화학요법제에 접합시키는 실행은 당업계에 공지되어 있다. 당업계에 통상의 기술을 가진 자라면, 본 발명의 TCR 물질의 기능에 필수적이지 않은, 본 발명의 TCR 물질 상의 부위가 가교 및/또는 화학요법제를 부착시키기에 이상적인 부위이지만, 상기 가교 및/또는 화학요법제는 본 발명의 TCR 물질에 일단 부착되면 본 발명의 TCR 물질의 기능, 즉, 돌연변이된 p53에 결합하거나 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 저해하지 않아야 함을 인지할 것이다.
본 발명의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 또는 세포 집단은 암을 치료하거나 예방하는 방법에 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 특정 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본 발명의 TCR은 돌연변이된 p53에 특이적으로 결합하여, TCR(또는 관련된 본 발명의 폴리펩티드 또는 단백질)이 세포에 의해 발현될 때 돌연변이된 p53을 발현하는 표적 세포에 대한 면역 반응을 매개할 수 있는 것으로 생각된다. 이와 관련하여, 본 발명의 양태는, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터, 또는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 재조합 벡터를 포함하는 임의의 숙주 세포 또는 세포 집단을, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 양태는, 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터, 또는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 재조합 벡터를 포함하는 임의의 숙주 세포 또는 세포 집단을 제공한다.
용어 "치료하다" 및 "예방하다", 및 이로부터 파생된 단어는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 반드시 100% 또는 완전한 치료 또는 예방을 의미하지는 않는다. 더 정확히 말하면, 당업자가 잠재적인 이점 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인지하는 다양한 정도의 치료 또는 예방이 존재한다. 이와 관련하여, 본 발명의 방법은 포유동물에서 암의 다양한 임의 수준의 치료 또는 예방을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 치료 또는 예방은 치료되거나 예방되는 암의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료 또는 예방은 종양의 관해를 촉진하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적에 있어서, "예방"은 암, 또는 이의 증상 또는 병태의 개시를 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 다르게는 또는 추가로, "예방"은 암, 또는 이의 증상 또는 병태의 재발을 예방하거나 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법이 또한 본 발명의 양태에 의해 제공된다. 상기 방법은 (i) 포유동물로부터의 하나 이상의 세포를 포함하는 샘플을 본원에 기술된 임의의 본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 또는 약학 조성물과 접촉시킴으로써 복합체를 생성하는 단계, 및 상기 복합체를 검출하는 단계를 포함하고, 이때 상기 복합체의 검출은 포유동물에서 암의 존재를 나타낸다.
포유동물에서 암을 검출하는 본 발명의 방법과 관련하여, 세포의 샘플은 전세포(whole cell), 이의 용해물, 또는 전세포 용해물의 분획, 예를 들어, 핵 또는 세포질 분획, 전체 단백질 분획 또는 핵산 분획을 포함하는 샘플일 수 있다.
본 발명의 검출 방법에 있어서, 접촉은 포유동물과 관련하여 시험관내에서 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 바람직하게, 접촉은 시험관내 접촉이다.
또한, 상기 복합체의 검출은 당업계에 공지되어 있는 다양한 방법을 통해 일어날 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 또는 세포 집단은, 예를 들어, 방사성동위원소, 형광단(예컨대, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예컨대, 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제) 및 원소 입자(예컨대, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지로 표지될 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 숙주 세포 또는 세포 집단이 투여되는 경우, 상기 세포는 포유동물에 대해 동종이계 또는 자가유래인 세포일 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 포유동물에 대해 자가유래이다.
본 발명의 방법과 관련하여, 암은, 급성 림프구성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상횡문근육종, 뼈암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관 또는 항문직장의 암, 눈의 암, 간내 담관의 암, 관절의 암, 목, 담낭 또는 흉막의 암, 코, 비강 또는 중이의 암, 구강암, 질암, 외음부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 결장암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 자궁경부암, 위장 유암종, 신경교종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 하인두암, 콩팥암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비-호지킨 림프종, 구강인두암, 난소암, 음경암, 췌장암, 복막, 장막 및 장간막 암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 요관암 및 방광암 중 임의의 암을 포함한 임의의 암일 수 있다. 바람직한 양태에서, 암은 돌연변이된 p53을 발현하는 암이다. 암은 서열번호 1에 의해 정의된 위치 175 및 220 중 하나 또는 둘 다에서 돌연변이를 갖는 p53을 발현할 수 있다. 암은 하기 인간 p53 돌연변이 중 하나 또는 둘 다에서 돌연변이를 갖는 p53을 발현할 수 있다: R175H 및 Y220C. 바람직하게는, 암은 상피암 또는 담관암종, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암이다.
본 발명의 방법에서 언급된 포유동물은 임의의 포유동물일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "포유동물"은 마우스 및 햄스터와 같은 설치목의 포유동물, 및 토끼와 같은 중치목의 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 포유동물을 말한다. 포유동물은 고양이과(고양이) 및 개과(개)를 포함한 식육목의 포유동물인 것이 바람직하다. 포유동물은 소과(소) 및 돼지과(돼지)를 포함한 우제목, 또는 말과(말)를 포함한 기제목의 포유동물인 것이 보다 바람직하다. 포유동물은 영장목, 세보이드(Ceboid) 또는 시모이드(Simoid)(원숭이), 또는 진원류목(인간 및 유인원)의 포유동물인 것이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 포유동물은 인간이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 예시하지만, 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안됨은 당연하다.
실시예
하기 재료 및 방법을 실시예 1 내지 7에 기술된 실험에 사용하였다.
대상 및 샘플
백혈구성분채집술 생성물 및 종양 샘플을 미국 국립 암 연구소(NCI)의 임상시험심사위원회(IRB)에 의해 승인된 국립보건원 프로토콜 NCT01174121로 등록된 전이성 상피암을 갖는 개인으로부터 수득하였다. 전처리 백혈구성분채집술 및 TIL 선별의 이용가능성을 기준으로 환자를 선택하고, 환자는 관리 표준(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)]; 문헌[Deniger et al., Clin. Cancer Res., 24(22):5562-73 (2018)])에 따라 이전에 치료법(수술, 화학요법, 방사선용법)을 수용하였다. 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque)를 백혈구성분채집술로부터 단리된 PBL에 사용하였고, 세포를 추가 사용을 위해 냉동보존하였다. 연구된 모든 환자는 종래 기술된 임상 프로토콜(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)])에 따라 전체 엑솜 서열결정에 의해 확인된 TP53 돌연변이를 가졌다.
항체 및 FACS
형광 표지된 항체 유세포분석은 표 1에 상술된다. 분석적인 유세포분석을 플로우조(FlowJo) 소프트웨어(트리스타, 미국 오레곤주 애쉴랜드)에 의한 분석과 함께 FACS 칸토(Canto) II 시스템(비디 바이오사이언시스, 미국 캘리포니아주 새너제이) 상에서 수행하였다. 모든 세포를 림프구에 의해 게이팅(gating)하고, 생 세포를 프로피듐 요오다이드(PI)로 염색된 세포의 제외에 의해 게이팅하였다. 세포를 FACS 아리아(Aria) II 세포 분류기(비디 바이오사이언시스) 상에서 IVS 및 4-1BB/OX40에 대해 분류하였다. 4-1BB+ 및/또는 OX40+ 세포를 CD3+CD4+CD8-(CD4) 및 CD3+CD4-CD8+(CD8) 게이트를 통해 별도로 분류하였다. 공-배양물을 단일 세포 PCR에 대해 SH800S 세포 분류기(소니 바이오테크놀로지(Sony Biotechnology))에 의해 분류하여 TCR 유전자를 동정하였다.
[표 1]
TP53 "핫스팟" 돌연변이 선별 시약
WT(TMG-WT-TP53) 및 돌연변이된 TP53(TMG-MUT-TP53) TMG 구축물을 종래 기술된 TIL 선별(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)])을 위해 생성하였다. 간략하게, 각각의 TP53 "핫스팟" 돌연변이(R175H, Y220C, G245S, G245D, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L 및 R282W)를 중간 및 12개의 정상 코돈 업스트림 및 다운스트림에서 돌연변이된 코돈을 갖는 미니유전자로 구성하고, 미니유전자를 TMG 내로 연결시켰다. WT 서열에 상응하는 유사한 서열이 또한 유도되었다. TMG를 DNA로서 합성하고, LAMP 신호 서열 및 DC-LAMP 위치화 서열로 프레임에서 클로닝하고, 이어서 제조사의 설명서(써모 피셔; 미국 매사추세츠주 왈탐)에 따라 mMESSAGE mMACHINE T7 울트라 키트를 사용하여 mRNA로 시험관내 전사하였다. 또한, WT 및 돌연변이된 펩티드를 p53R175H, p53R248W 및 p53Y220C를 위해 합성하고, 고-성능 액체 크로마토그래피(젠스크립트(Genscript); 미국 뉴저지주 피스카타웨이)에 의해 95% 초과로 정제하였다. 모든 펩티드를 DMSO 중에서 재구성하였다.
항원 제시 세포
단핵구-유래 미성숙 수지상 세포(DC)를 부착 방법(문헌[Tran et al., Science, 350(6266):1387-90 (2015)])에 의해 생성하였다. 간략하게, PBL을 DNase(제넨텍 인코포레이티드(Genentech Inc.), 미국 캘리포니아주 샌 프란시스코)를 함유하는 AIM-V 매질(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 매사추세츠주 왈탐)에서 평판배양하고, 1.5 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 비-부착 세포를 제거하고, 신선하게 또는 냉동보관하여 사용하였다. 부착 세포를 AIM-V에서 세척하고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하고, 매질을 DC 매질(RPMI-1640, 2 mM L-글루타민, 5% 인간 혈청을 가짐, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 암포테리신 B, 800 IU/mL 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 200 U/mL 인터류킨-4(IL-4)(펩프로텍(Peprotech), 미국 뉴저지주 로키 힐))로 교환하였다. 세포를 2 내지 3일마다 공급하고, 5 내지 6일에 수확하였다.
IVS, 돌연변이체 TP53 공-배양, 4-1BB/OX40 강화 및 REP
항원 경험 분류를 수행하기 위하여, 전처리 PBL을 종래 기술된 바와 같이 가공하였다(문헌[Cafri et al., Nat. Commun., 10(1):449 (2019)]). 냉동보존된 성분채집 샘플을 해동하고, 세척하고, 5 내지 10 x 106 세포/mL로 설정하면서 DNase 및 1.75 내지 2 x 108 생존 세포를 함유하는 AIM-V 매질을 T175 플라스크(코닝 인코포레이티드(Corning Inc.), 미국 뉴욕주 코닝)에 대해 평판배양하고, 37℃, 5% CO2에서 90분 동안 항온처리하였다. 90분 후에, 비-부착 단핵구-고갈된 PBL을 수확하고, 원심분리하고, 50/50 매질(AIM-V 매질, RPMI-1640 매질(론자(Lonza), 미국 메릴랜드주 워커스빌), 5% 인간 AB 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신(라이프 테크놀로지스), 2 mM L-글루타민(라이프 테크놀로지스), 10 μg/mL 젠타미신(퀄러티 바이오로지컬 인코포레이티드(Quality Biological Inc.), 미국 메릴랜드주 게이터스버그), 12.5 mM HEPES(라이프 테크놀로지스)) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 부착 단핵구를 상기 미성숙 DC로 분화하였다. 비-부착 세포를 밤새 방치한 후, 세포를 수확하고, 1 내지 2 x 108 세포를 CD3, CD8, CD4, CD62L, CD45RO 항체로 50 μL의 염색 완충액(PBS, 0.5% BSA, 2 mM EDTA)에서 재현탁하였다. 세포를 4℃에서 30분 동안 항온처리하고, 획득 전에 2회 세척하였다. 분류 집단을 결정하기 위하여, 게이팅을 생 세포(프로피듐 요오다이드 음성), 단일 세포, CD3+ T 세포 및 이어서 항원 경험 세포(CD62L-CD45RO+, CD62L+CD45RO+, CD62L-CD45RO-) 상에서 수행하고, CD4+ 또는 CD8+로 추가로 세분하였다. CD8+ 및 CD4+ 항원 경험 기억 T 세포를 별도로 분류하고, 수집하고, 계수하고, 60 ng/mL 인터류킨-21(IL-21)의 50/50 매질 함유 농도로 재현탁하였다. 자가유래 DC를 TMG-MUT-TP53 전에 18 내지 24시간 동안 전기천공하거나, 환자-특이적 돌연변이체 p53-LP로 FACS 분류 일에 2 내지 4시간 동안 펄스화시켰다. 표적 세포(DC)를 50/50 매질 중에서 2회 세척하고, 시토킨이 없는 50/50 매질에서 재현탁하였다. 시험관내 자극(IVS)을 DC의 첨가 후에 30 ng/mL IL-21의 최종 농도에서 1:3 내지 1:6 비(DC:T 세포) 공-배양물로 수행하였다. 종래 기술된 바와 같이 14일의 성장 및 IL-21 및 인터류킨-2(IL-2; 알데스류킨)의 3회 공급 후(문헌[Cafri et al., Nat. Commun., 10(1):449 (2019)]), 자가유래 DC를 다시 전기천공하거나, 7℃ 및 5% CO2에서 18 내지 24시간 동안 각각 TMG-MUT-TP53 또는 돌연변이된 긴 펩티드(LP), 및 공-배양된 IVS 배양물로 펄스화시켰다. 동시에, IVS 배양물을 4-1BB/OX40 강화 분류 중에 음성 대조군을 위해 비관련 TMG로 전기천공되거나 DMSO로 펄스화된 DC와 함께 공-배양하였다. 공-배양 후에, 세포를 수확하고, CD3, CD4, CD8, 4-1BB 및 OX40 항체를 함유하는 50 μL의 염색 완충액(PBS, 0.5% BSA, 2 mM EDTA) 중에서 재현탁하고, 4℃에서 30분 동안 항온처리하고, 획득 전에 2회 세척하였다. 분류된 4-1BB+/OX40+ 강화된 T 세포는 50/50 매질 중에서 조사된 PBL 공급기, 30 ng/mL OKT3 항체(밀텐위 바이오텍(Miltenyi Biotec), 독일 베르기쉬 글라드바흐) 및 3,000 IU/mL IL-2를 사용하여 REP에 의해 확장시켰다. 신속하게 확장된(REP) 배양물을 3회 공급하고, 14일에 재활성화에 대해 시험하거나 냉동보존하였다.
공-배양
IVS 및 강화된 T 세포의 선별은 TIL 단편을 선별하는 데 사용되는 동일한 전략을 통해 성취하였다(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)]). 간략하게, 자가유래 DC는 TMG(105 세포/웰)에 의해 전기천공하고, 밤새 방치하거나 펩티드 또는 DMSO(8 x 104 세포/웰)로 2 내지 4시간 동안 펄스화시켰다. 표적 세포를 2회 세척하고, 50/50 매질 중에서 재현탁하고, 인터페론-γ(IFNγ) 효소-연결된 면역스팟(ELISPOT) 플레이트(이엠디 밀리포어(EMD Millipore), 미국 매사추세츠주 버링턴)에서 2 x 104 T 세포와 공-배양하였다. 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신(써모 피셔)을 양성 대조군으로서 사용하고, 매질 단독은 음성 대조군이었다. 공-배양된 세포를 제거하고, 염색하고, 전술된 바와 같이 유세포분석으로 분석하고, ELISPOT 플레이트를 제조사의 설명서에 따라 가공하였다. 종양 세포주를 공-배양 전에 냉동보존된 저장액으로부터 1주 이상 동안 성장시키고, 이들의 생성은 다른 문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)]에 기술된다. 종양 세포를 환저 96 웰 플레이트에서 T 세포(2 x 105 총 세포)와 밤새 1:1 비로 공-배양하였다. 효소 연결된 면역흡착 검정(ELISA; 써모 피셔)에 의해 IFNγ 분비를 평가하기 위해 공-배양 상청액을 수확한 후에, 공-배양된 세포를 유세포분석에 의해 분석하였다.
최소 펩티드 검정 및 HLA 제한 매핑(mapping)
종래 기술된 유사한 방법을 사용하여 최소 펩티드를 동정하고 HLA 제한을 결정하였다(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)]). 간략하게, NetMHC 펩티드 결합 친화도 알고리즘(v3.4)을 사용하여(문헌[Lundegaard et al., Bioinformatics, 24(11): 1397-8 (2008)]) HLA 클래스-I 대립유전자에 대한 네오에피토프를 예측하였다. 후보 9 내지 11개의 아미노산을 전술한 바와 같이 공-배양하였다. CD4+ 최소 신생항원을 조사하기 위하여, 14개의 아미노산이 중첩하는 15개의 아미노산 펩티드를 전술한 바와 같이 공-배양하였다. HLA 제한을 결정하기 위하여, COS7 종양 세포를 평저 96 웰 플레이트에서 RPMI-1640, 2 mM L-글루타민 및 10% 소 태아 혈청 중에서 2.5 x 104 세포/웰로 평판배양하고, 37℃에서 밤새 항온처리하였다. DNA 플라스미드(pcDNA3.1 골격) 중에서 환자 특이적 개별 HLA 클래스-I 대립유전자(300 ng/웰) 또는 HLA 클래스-II α 및 β 쇄 둘 다(150 ng/각각의 웰)를 제조사의 설명서(써모 피셔)에 따라 리포펙타민(LIPOFECTAMINE) 2000 형질감염 시약으로 형질감염시켰다. TMG가 HLA와 공동-형질감염될 때, HLA의 농도는 클래스-I의 경우 150 ng/웰로 감소되고, 클래스-II의 경우 100 ng/웰로 감소된다. 이러한 실험에 사용된 WT TMG는 해당 위치에서만 WT로 복귀된 TMG-MUT-TP53(예컨대, R175H)였다. 24시간 항온처리 후, 형질감염 매질을 제거하고, 펩티드 또는 DMSO를 50/50 매질에서 2 내지 4시간 동안 펄스화시키고, 웰을 50/50 매질로 2회 세척하고, 105 T 세포를 밤새 항온처리하였다. 공-배양 상청액은 ELISA에 의해 IFNγ 분비에 대해 분석하고, 세포는 4-1BB의 상향조절에 대해 염색하고, 유세포분석에 의해 분석하였다.
TCRB 서열결정
TCRB 서베이 서열결정을 어댑티브 바이오테크놀로지스(Adaptive Biotechnologies, 미국 매사추세츠주 시애틀)에 의해 게놈 DNA로부터 수행하였다. 최소 5 x 104 세포를 서열결정을 위해 보냈다. 생산적인 TCR 재배열의 분석을 ImmunoSEQ 애널라이저 3.0 도구(어댑티브 바이오테크놀로지스)를 사용하여 수행하였다.
TCR 동정 및 재구축
T 세포 및 p53 신생항원을 발현하는 DC의 공-배양을 단일 웰로 분류하고, 종래 연구(문헌[Pasetto et al., Cancer Immunol. Res., doi 10.1158/2326-6066.CIR-16-0001 (2016)]; 문헌[Deniger et al., Clin. Cancer Res., 23(2): 351-62 (2017)])와 유사한 TCR 유전자의 단일 세포 역 전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)을 수행함으로써 TCR을 동정하였다. PCR 생성물을 TCRα 및 TCRβ에 대해 별도로 유지하고, 상거(Sanger) 서열결정에 의해 분석하였다. 이러한 부분적인 TCR 서열을 IMGT/V-Quest(imgt.org/IMGT) 및 IGBLAST(ncbi.nlm.nih.gov/igblast) 웹사이트에 의해 분석하여, 정확한 CDR3 및 J 또는 D/J 영역 및 대부분 아마도 TRAV 및 TRBV 계열을 동정하였다. 인간 전장 가변 서열을 다른 연구에서 수행된 바와 같이 뮤린 불변 쇄에 융합하였다(문헌[Deniger et al., Clin. Cancer Res., 23(2): 351-62 (2017)]; 문헌[Cohen et al., J. Clin. Invest., 125(10): 3981-91 (2015)]). 뮤린화된 TCRα 및 TCRβ 유전자를 RAKR-SGSG(서열번호 128) 및 P2A 리보솜 슬립 서열과 연결하여 단일 시스트론에서 TCR 쇄의 화학량론적 발현을 생성하였다. 이러한 서열을 합성하고, 일시적인 레트로바이러스 상청액의 생성을 위해 MSGV1 벡터로 클로닝하였다.
TCR 형질도입
PBL 공여자를 50 ng/mL 가용성 OKT3 및 300 IU/mL IL-2가 보충된 50/50 매질에서 3 x 106 세포/mL로 조정하고, 레트로바이러스 형질도입 2일 전에 저 부착 플레이트 상에서 활성화시켰다. 돌연변이-특이적 TCR을 인코딩하는 pMSGV1 플라스미드(1.5 μg/웰) 및 엔벨로프-인코딩 플라스미드 RD114(0.75 μg/웰)를 리포펙타민 2000 형질감염 시약(라이프 테크놀로지스)을 사용하여 6-웰 폴리-D-리신-코팅된 플레이트의 106 HEK293GP 세포/웰 내로 공동-형질감염시켰다. 레트로바이러스 상청액을 형질감염 2일 후에 수집하고, DMEM 매질로 1:1 희석하고, 레트로넥틴 시약(10 μg/웰, 타카라(Takara), 미국 메릴랜드주 록빌)으로 코팅된 비-조직 배양물 6-웰 플레이트 내로 2,000 xg로 32℃에서 2시간 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡출기로 빨아내고, 2 x 106 자극된 T 세포(5 x 105 세포/mL)를 300 IU/mL IL-2를 갖는 50/50 매질 중 각각의 웰에 첨가하였다. T 세포를 레트로넥틴 시약 코팅된 플레이트 상으로 300 xg로 10분 동안 원심분리하였다. 매질을 3 내지 4일 후에 300 IU/mL IL-2로 교환하고, 형질도입된 세포를 형질도입 후 10 내지 14일에 검정하였다.
실시예 1
본 실시예는 TP53 돌연변이를 갖는 항원 경험 말초 혈액 T 세포의 IVS를 나타낸다.
PBL로부터의 항원 경험 T 세포를 TP53 돌연변이된 종양을 갖는 7명의 결장암 환자, 1명의 직장암 환자 및 1명의 난소암 환자에서 평가하였다(표 2). 환자 4217(p53R175H), 4213(p53R248Q), 4257(p53R248W) 및 4254(p53R273H)는 p53 신생항원에 대한 TIL 반응을 갖지 않았다. 대조적으로, TIL은 환자 4141(p53R175H), 4285(p53R175H), 4149(p53Y220C), 4266(p53R248W) 및 4273(p53R248W)에서 자가유래 TP53 돌연변이에 대해 반응성이었다(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)]; 문헌[Deniger et al., Clin. Cancer Res., 24(22):5562-73 (2018)]). 냉동보존된 성분채집(임의의 ACT 전)을 사용하여 PBL로부터 항원 경험 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 분류하였다(도 1a 좌측). 분류된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 돌연변이된 TP53-TMG mRNA를 발현하는 DC(TP53-TMG-IVS)로 시험관내 자극하거나 환자-특이적 돌연변이된 p53-LP(p53-LP-IVS)로 펄스화시켰다. IL-21 및 IL-2의 존재 하의 12일의 배양 후에, 시험관내 자극된 CD4+ 및 CD8+ 기억 세포를 TP53-TMG-IVS의 경우에 돌연변이된 TP53-TMG mRNA로 전기천공된 DC와 공-배양하거나, p53-LP-IVS의 경우에 환자-특이적 돌연변이된 p53-LP와 공-배양하고, T 세포 활성화 마커 4-1BB 및/또는 OX40의 발현에 기초하여 다음 날 분류하였다(도 1a 중간). TP53-TMG-IVS 및 p53-LP-IVS 후의 세포 수율은 0.3 x 107 내지 15.6 x 107 출발 T 세포로부터 0.9 x 107 내지 18.3 x 107 세포의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다에 대해 필적하였다(표 3). CD4+4-1BB+/OX40+ 및 CD8+4-1BB+/OX40+ T 세포의 일부를 실험의 완전성 및 대칭에 대해 모든 집단으로부터 분류하였고, 이는 2 x 102 내지 1.7 x 105 세포 및 모 CD4 또는 CD8 게이트로부터 0.1 내지 6.9%의 범위였다(표 3). 분류된 T 세포는 REP를 겪었고, 신속 확장 14일 후에 분석되었다. 최종 세포 수율은 7 x 106 내지 4.2 x 108 T 세포의 범위였고, 아마도 REP로의 유입 세포 수에 의해 영향을 받았다(표 3).
[표 2]
[표 3]
p53 신생항원-반응성 배양물을 갖는 환자에서 IVS, 4-1BB/OX40 강화 및 신속 확장 후 T 세포 수율
IVS를 개시하기 위한 세포의 수는 PBL에서 CD4 및 CD8 항원 경험 T 세포에 의존한다. 분류된 4-1BB/OX40 T 세포의 백분율은 가능한 많은 비-특이적 T 세포를 제거하기 위한 제어 게이팅에 기초하고, 아마도 집단에서 반응성 T 세포의 백분율보다 낮게 평가된다. 모든 강화된 세포를 REP에 위치시킨다.
실시예 2
본 실시예는 TP53 돌연변이-반응성 T 세포가 p53 신생항원에 대한 종양내 TIL 반응을 갖는 환자의 PBL에 존재함을 증명한다.
ELISPOT 검정을 사용하는 유세포분석 및 IFNγ 분비를 통한 세포 표면 마커 4-1BB 상향조절에 의해 반응성이 평가되는 IVS, 4-1BB/OX40 강화 및 REP 후에, 분석적인 선별을 실시예 1의 배양물에 대해 수행하였다(도 1a 우측). 말초 혈액 T 세포는 환자 4213, 4217, 4254, 및 4257에서 p53 신생항원에 대해 반응성이 아니고, 이는 TIL 선별 결과를 확인하였다(표 2). 이러한 환자는 HLA 및 p53 네오에피토프의 면역원성 조합을 갖지 않았다. 대조적으로, TP53 돌연변이 특이적 T 세포는 TIL에 의한 돌연변이된 TP53에 대한 종양내 T 세포 반응을 갖는 5명의 환자의 PBL로부터의 항원 경험 T 세포에서 동정되었다(4141 및 4285: p53R175H, 4149: p53Y220C, 4266 및 4273: p53R248W)(도 1b 및 1c 및 표 2)(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)]). TP53-TMG-IVS는 4141-CD8, 4285-CD4, 4149-CD4 및 4266-CD8 배양물에서 p53 신생항원-특이적 T 세포를 야기하였고(도 1b), p53-LP-IVS는 4285-CD4 및 4273-CD4 배양물에서 p53 신생항원-특이적 T 세포를 야기하였다(도 1c). 돌연변이된 TP53에 대한 반응의 특이성(도 1b 및 1c 속이 찬 형상)은 WT 상대물에 대한 반응의 결여에 의해 예증되었다(도 1b 및 1c 속이 빈 형상). TP53 돌연변이-반응성 세포의 최고 빈도는 p53R175H에 대해 4141-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물에서 78%였다(도 1d). 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 배양물은 T 세포가 돌연변이체 TMG-MUT-TP53 및 p53R175H LP에 대해 반응성이지만 WT TMG-MUT-TP53, 비관련 TMG, DMSO(펩티드 비히클) 또는 WT p53R175 LP에 대해서는 반응성이 아닌 양성 IFNγ 분비 선별 결과를 예증하였다(도 1e). p53R175H LP는 아미노산 서열 YKQSQHMTEVVRHCPHHERCSDSDG(서열번호 111)를 가졌다. WT p53R175 LP는 아미노산 서열 YKQSQHMTEVVRRCPHHERCSDSDG(서열번호 110)를 가졌다. 선택된 배양물은 4-1BB 상향조절 및/또는 IFNγ 분비에 기초하여 반응성인 것으로 간주되었고, 더욱 연구되었다(표 4A 및 4B). 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 배양물은 10 ng/mL 이상의 펩티드 농도를 갖는 동족 p53R175H LP의 특이적 인식을 나타냈다(도 1f). 따라서, IVS 및 4-1BB/OX40 강화를 통해, 고도 특이적 CD8+ 및 CD4+ T 세포 표적 공중 TP53 돌연변이가 동정될 수 있다.
[표 4A]
[표 4B]
실시예 3
본 실시예는 TCRB 추적이 PBL로부터의 p53 신생항원-반응성 T 세포의 강화를 증명하였음을 나타낸다.
각각의 환자의 TP53 돌연변이 반응성 T 세포 집단에 대한 TCR 다양성을 추가로 특징규명하고, IVS 및 4-1BB/OX40 강화가 T 세포 레퍼토리를 변경하였는지 여부는 결정하는 것이 바람직하였다. 이를 달성하기 위하여, TCRB 딥(deep) 서열결정(문헌[Pasetto et al., Cancer Immunol. Res., 4(9):734-43 (2016)])을 수행하고, 생산적인 T 세포 클론형 빈도를 고유 CDR3B 서열 및 전체 샘플 클론성에 기초하여 측정하였고, 이는 더 많은 올리고클론 샘플 접근법 1인 집단 다양성의 정규화된 측정이다(문헌[Boyd et al., Sci. Transl. Med., 1(12):12ra23 (2009)]; 문헌[Howie et al., Sci. Transl. Med., 7(301):301ra131 (2015)]). TCRB 클론성은 pre-IVS PBL에 비해 모든 환자 PBL 샘플에서 생성된 TP53-TMG-IVS 및 p53-LP-IVS 배양물에서 유의하게 증가하였다(도 2a). 유사하게, 각각의 TP53-TMG-IVS 및 p53-LP-IVS 샘플에서 가장 빈번한 고유 TCRB 클론형은 pre-IVS PBL에서보다 높은 빈도를 가졌다(도 2b). p53 신생항원-반응성 TCRB 서열의 순위는 최종 p53-LP-IVS 또는 TP53-TMG-IVS 배양물에서 1 내지 167의 범위였지만, 원래 PBL에서 검출되지 않거나 랭크 5,020였다(표 5). 증가된 클론성 또는 최대 TCRB 클론형 빈도는 p53 신생항원에 대한 T 세포 반응을 갖는 배양물로 제한되지 않았다(도 2a 및 2b; 별표는 양성 배양물을 나타냄). 이것은 IVS 및 4-1BB/OX40 강화를 통해 뒤틀리는 T 세포 레퍼토리가 존재하지만, 최고 빈도 및 클론성이 돌연변이된 TP53에 대한 배양물의 반응을 예측하는 데 충분하지 않음을 시사하였다.
[표 5]
IVS, 공-배양, 4-1BB/OX40 분류 및 REP 전 및 후의 p53 신생항원-반응성 세포의 TCRB 추적. 어댑티브 바이오테크놀로지스 TCRB 서베이 서열결정을 적어도 50,000 세포로 수행하였다.
실시예 4
본 실시예는 p53 신생항원-반응성 TCR의 단리 및 TCRB 서열결정에 의한 추적을 나타낸다.
이어서, 잠재적인 치료 및 연구 용도를 위해 및 배양 기간 동안 TCRB 클론형을 추적하여 TP53 돌연변이-반응성 T 세포 강화의 정도를 평가하기 위해 TCR을 p53 신생항원-반응성 IVS 집단으로부터 동정하였다. 종래 연구(문헌[Pasetto et al., Cancer Immunol. Res., 4(9):734-43 (2016)])와 유사하게, 반응성 IVS 배양물과 동족 p53 신생항원(TMG 또는 LP)의 공-배양, 4-1BB+ T 세포 분류, 및 TCR 알파 및 베타 유전자의 단일 세포 RT-PCR에 따라 TCR을 동정하였다. TCR 쌍을 재구축하고, 레트로바이러스 벡터로 클로닝하고, 공여자 PBL로 형질도입하였다. 고도로 효율적인 번역을 위한 더 강한 코작(kozak) 서열을 갖도록 제2 아미노산 잔기를 알라닌(A)으로 바꿨다. TCR α 쇄 불변 영역을 시스테인-치환되고 LVL-변형된 뮤린 α 쇄 불변 영역으로 대체하였다. TCR β 쇄 불변 영역을 시스테인-치환된 뮤린 β 쇄 불변 영역으로 대체하였다.
p53R175H(환자 4141 및 4285) 및 p53R248W(환자 4266 및 4273) 신생항원을 표적으로 하는 총 11개의 TCR을 동정하였다(표 5). 환자 4149에 대한 TCR은 T 세포의 제한된 이용가능성에 기인하여 측정될 수 없었다. TIL로부터의 동일한 p53 신생항원-반응성 TCR(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)])을, p53R175H/HLA-A*02:01, p53R248W/HLA-A*68:01 및 p53R248W/HLA-DPB1*02:01을 각각 표적으로 하는 환자 4141, 4266 및 4273에서의 IVS 및 4-1BB/OX40 강화 후에 PBL에서 동정하였다. 어떠한 추가적인 TP53 돌연변이-반응성 T 세포도 이들 환자에서 동정되지 않았다. 대조적으로, 환자 4285로부터의 7개의 고유 p53R175H 신생항원-특이적 TCR을 PBL로부터 동정하였고, 이는 TIL 연구에서 존재하지 않았고, TIL로부터 유래하는 TCR은 PBL 집단에서 발견되지 않았다. PBL-유래 TCR(4285-PBL-TCR)의 기능적인 결합활성은 10 ng/mL까지의 p53R175H LP의 인식 하에 WT p53R175 LP에 대한 반응 없이 TIL-유래 TCR(4285-TIL-TCR)에 필적하였다(도 2c 내지 2j). 환자 4141 및 4285로부터의 p53R175H 신생항원-특이적 TCRB 클론형의 추적은 출발 PBL과 비교하여 IVS 및 4-1BB/OX40 강화 후에 지수적인 확장을 나타냈다(도 2k). 또한, 환자 4285로부터의 CDR3B 서열은 벌크 PBL에서 검출 한계(2 x 105 판독치로부터 <0.001%)보다 낮았지만, IVS 및 4-1BB/OX40 강화 후에 충분한 빈도를 가졌다(최고 10개의 총 CDR3B 클론형에서 4개의 TCR을 포함함)(표 5). 환자 4266으로부터의 p53R248W 신생항원-특이적 TCR은 또한 PBL에서 검출 한계보다 낮았지만, 4266-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물에서 2.6%(4266-PBL-TCR3) 및 7.5%(4266-PBL-TCR2)였다(도 2L). p53R248W 신생항원에 대한 특이성을 갖는 TCR은 4273-CD4 p53-LP-IVS 배양물에서 0.002%부터 0.017%까지 강화되었다(도 2L). 집합적으로, 데이터는 PBL이 종양내 TCR과 동일하거나 이에 필적하는 공중 TP53 돌연변이-반응성 TCR의 공급원일 수 있음을 나타냈다.
실시예 5
본 실시예는 공통 HLA 제한 요소 및 p53 네오에피토프가 면역원성임을 나타낸다.
이어서, 인식된 최소 p53 네오에피토프 및 상응하는 HLA 제한을 평가하였다. 종래 리포트(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)]; 문헌[Deniger et al., Clin. Cancer Res., 24(22):5562-73 (2018)])와 유사하게, 각각의 환자의 개별 HLA 대립유전자에 상응하는 DNA 플라스미드를 COS7 원숭이 세포주(HLA가 결여됨) 내로 형질감염시키고, 펩티드를 펄스화시키거나 TMG와 공동-형질감염시킴으로써, HLA 매핑을 성취하였다. 4-1BB 발현에 의해 측정된 바와 같이, 4141-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물은 HLA-A*02:01(미국 집단에서 매우 빈번한 HLA)의 맥락에서 p53R175H HMTEVVRHC(서열번호 96) 네오에피토프에 특이적이었다(문헌[Gonzales et al., Hisp. Health Care Int., 15(4):180-8 (2017)])(도 3a). IFNγ 분비에 의해 측정된 바와 같이, HLA-A*68:01은 CD8 TP53-TMG-IVS 배양물에 의해 인식된 p53R248W 네오에피토프 SSCMGGMNWR(서열번호 98)을 제한하였다(도 3b). 이것은 환자 4141 및 4266의 TIL로부터의 TCR이 이러한 IVS 배양물에서 발견되고, 최소 네오에피토프 및 HLA 제한 요소가 이미 확립되므로 예상되었다(문헌[Malekzadeh et al., J. Clin. Invest. 129(3):1109-14 (2019)]). 유사하게, 4273-PBL-TCR은 4273-CD4 p53-LP-IVS 배양물에서 발견되었고, TIL 연구로부터의 공지된 p53R248W 및 HLA-DPB1*02:01 조합을 가졌다. TCR이 환자 4285의 경우 PBL과 TIL 사이에서 상이하더라도, 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 배양물은 TIL에서 발견된 동일한 p53R175H 및 HLA-DBR1*13:01 조합에 특이적이다(도 3c). 또한, TCRB 서열결정에 의하면, 모든 4285-PBL-TCR은 p53R175H 및 HLA-DBR1*13:01에 대해 특이적이고, 모두 4285-CD4 TP53-TMG-IVS 배양물에 존재하였다(표 5; 도 4). 14개 아미노산이 중첩하는 15개 아미노산 p53R175H 펩티드는 환자 4285로부터의 DC 상에서 펄스화되고, TCR 형질도입된 T 세포와 공-배양되고, 코어 펩티드 EVVRHCPHHER(서열번호 2)은 HLA-DRB1*13:01의 맥락에서 4285-PBL-TCR에 의해 인식된 공통 서열인 것으로 측정되었다(표 6). 요약하자면, 동일한 HLA 및 최소 p53 네오에피토프를 인식한 PBL 중 TIL로부터의 동일한 TCR은 3개의 경우에 발견되었고, 한 경우에, 종양내 T 세포로서 동일한 p53 신생항원 특이성을 갖는 추가적인 TCR이 발견되었다.
[표 6]
실시예 6
본 실시예는 IVS 후에 PBL-유래 T 세포에 의해 인식된 HLA 상의 p53 네오에피토프를 처리하고 제시함을 나타낸다.
TP53 돌연변이 반응성 T 세포는 종양 세포 표면 상에 발현된 자연적으로 처리되고 제시된 항원을 인식하는 능력에 대해 평가되었다. Saos2-R175H 골육종 종양 세포주(HLA-A*02:01 및 과발현 전장 p53R175H) 및 TC#4266 인간 이종이식편 종양 세포주(p53R248W 및 HLA-A*68:01:02 결장 암)를 모델로서 사용하였다. 밤새 공-배양한 후에, 4141-CD8 TP53-TMG-IVS 및 4266-CD8 TP53-TMG-IVS 배양물로부터의 CD8+ T 세포는 각각 Saos2-R175H 및 TC#4266 세포주에 대한 반응에서 4-1BB를 상향조절하였고, 교차-시험된 세포주를 최소로 활성화시켰다(도 3d). 따라서, PBL로부터의 TP53 돌연변이-특이적 T 세포는 자연적으로 처리되고 제시된 p53 네오에피토프를 갖는 종양 세포를 인식할 수 있다.
실시예 7
본 실시예는 실시예 4에서 구축되고 표 6의 헤더에서 명명된 TCR의 아미노산 서열을 나타낸다. 이러한 TCR의 TCR 알파 및 베타 쇄 가변 영역이 표 7에 제시된다. CDR은 밑줄이 쳐졌다.
[표 7]
TCR 명칭: 4285-PBL-TCR1
MAPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASGLVGFNQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLVTSITVLLSLGIMGDAKTTQPNSMESNEEEPVHLPCNHSTISGTDYIHWYRQLPSQGPEYVIHGLTSNVNNRMASLAIAEDRKSSTLILHRATLRDAAVYYCILRDNNARLMFGDGTQLVVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(서열번호 13)
환자 4285로부터 단리된 TCR 4285-PBL-TCR1의 서열은 바로 위에 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 6)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 7)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 8)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 3)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 4)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 5)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 93)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 91)이다. 베타 쇄 가변 영역(서열번호 10)은 아미노 말단으로부터 출발하여 베타 쇄 불변 영역의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 알파 쇄 가변 영역(서열번호 9)은 링커 직후에 출발하여 알파 쇄 불변 영역의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 베타 쇄(서열번호 12)는 서열 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 알파 쇄(서열번호 11)는 서열 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
야생형 알파 쇄 신호 펩티드를 포함하는 4285-PBL-TCR1의 변이체는 서열번호 180에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 178에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 179에 제시된다.
4285-PBL-TCR1의 다른 변이체는서열번호 205에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 206에 제시된다.
N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 4285-PBL-TCR1 알파 및 베타 쇄 가변 영역 성숙 서열은 표 7에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 성숙 서열에 대한 예측된 알파 쇄 가변 영역은 서열번호 142에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 160에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 베타 쇄 가변 영역은 서열번호 143에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 161에 제시된다.
TCR 명칭: 4285-PBL-TCR2
MAMSNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASLQFNEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLVARVTVFLTFGTIIDAKTTQPPSMDCAEGRAANLPCNHSTISGNEYVYWYRQIHSQGPQYIIHGLKNNETNEMASLIITEDRKSSTLILPHATLRDTAVYYCIVRARANAGGTSYGKLTFGQGTILTVHPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(서열번호 24)
환자 4285로부터 단리된 TCR 4285-PBL-TCR2의 서열은 바로 위에 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 17)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 18)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 19)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 14)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 15)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 16)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 93)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 91)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 21)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 20)은 링커 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 23)는 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 22)는 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
야생형 알파 쇄 신호 펩티드를 포함하는 4285-PBL-TCR2의 변이체는 서열번호 183에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 181에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 182에 제시된다.
4285-PBL-TCR2의 다른 변이체는 서열번호 207에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 208에 제시된다.
N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 4285-PBL-TCR2 알파 및 베타 쇄 가변 영역 성숙 서열은 표 7에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 성숙 서열에 대한 예측된 알파 쇄 가변 영역은 서열번호 144에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 162에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 베타 쇄 가변 영역은 서열번호 145에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 163에 제시된다.
TCR 명칭: 4285-PBL-TCR3
MATWLVCWAIFSLLKAGLTEPEVTQTPSHQVTQMGQEVILRCVPISNHLYFYWYRQILGQKVEFLVSFYNNEISEKSEIFDDQFSVERPDGSNFTLKIRSTKLEDSAMYFCASSEYQSQSNEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLQSTLGAVWLGLLLNSLWKVAESKDQVFQPSTVASSEGAVVEIFCNHSVSNAYNFFWYLHFPGCAPRLLVKGSKPSQQGRYNMTYERFSSSLLILQVREADAAVYYCAVEDRRRTALIFGKGTTLSVSSNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(서열번호 35)
환자 4285로부터 단리된 TCR 4285-PBL-TCR3의 서열은 바로 위에 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 28)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 29)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 30)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 25)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 26)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 27)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 93)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 91)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 32)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 31)은 링커 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 34)는 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 33)는 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
야생형 알파 쇄 신호 펩티드를 포함하는 4285-PBL-TCR3의 변이체는 서열번호 186에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 184에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 185에 제시된다.
4285-PBL-TCR3의 다른 변이체는 서열번호 209에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 210에 제시된다.
N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 4285-PBL-TCR3 알파 및 베타 쇄 가변 영역 성숙 서열은 표 7에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 성숙 서열에 대한 예측된 알파 쇄 가변 영역은 서열번호 146에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 164에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 베타 쇄 가변 영역은 서열번호 147에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 165에 제시된다.
TCR 명칭: 4285-PBL-TCR5
MANQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSIRTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLVARVTVFLTFGTIIDAKTTQPPSMDCAEGRAANLPCNHSTISGNEYVYWYRQIHSQGPQYIIHGLKNNETNEMASLIITEDRKSSTLILPHATLRDTAVYYCIVRGSPGAGGTSYGKLTFGQGTILTVHPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(서열번호 46)
환자 4285로부터 단리된 TCR 4285-PBL-TCR5의 서열은 바로 위에 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 39)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 40)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 41)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 36)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 37)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 38)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 93)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 91)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 43)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 42)은 링커 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 45)는 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 44)는 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
야생형 알파 쇄 신호 펩티드를 포함하는 4285-PBL-TCR5의 변이체는 서열번호 189에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 187에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 188에 제시된다.
4285-PBL-TCR5의 다른 변이체는 서열번호 211에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 212에 제시된다.
N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 4285-PBL-TCR5 알파 및 베타 쇄 가변 영역 성숙 서열은 표 7에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 성숙 서열에 대한 예측된 알파 쇄 가변 영역은 서열번호 148에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 166에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 베타 쇄 가변 영역은 서열번호 149에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 167에 제시된다.
TCR 명칭: 4285-PBL-TCR6
MAPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSPFVVIGQINEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLITSMLVLWMQLSQVNGQQVMQIPQYQHVQEGEDFTTYCNSSTTLSNIQWYKQRPGGHPVFLIQLVKSGEVKKQKRLTFQFGEAKKNSSLHITATQTTDVGTYFCAGPGGAGSYQLTFGKGTKLSVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(서열번호 57)
환자 4285로부터 단리된 TCR 4285-PBL-TCR6의 서열은 바로 위에 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 50)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 51)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 52)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 47)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 48)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 49)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 93)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 91)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 54)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 53)은 링커 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 56)는 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 55)는 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다. 야생형 알파 쇄 신호 펩티드를 포함하는 4285-PBL-TCR6의 변이체는 서열번호 192에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 190에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 191에 제시된다.
4285-PBL-TCR6의 다른 변이체는 서열번호 213에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 214에 제시된다.
N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 4285-PBL-TCR6 알파 및 베타 쇄 가변 영역 성숙 서열은 표 7에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 성숙 서열에 대한 예측된 알파 쇄 가변 영역은 서열번호 150에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 168에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 베타 쇄 가변 영역은 서열번호 151에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 169에 제시된다.
TCR 명칭: 4285-PBL-TCR7
MALGLLCCGAFSLLWAGPVNAGVTQTPKFRVLKTGQSMTLLCAQDMNHEYMYWYRQDPGMGLRLIHYSVGEGTTAKGEVPDGYNVSRLKKQNFLLGLESAAPSQTSVYFCASSYAGLAAPREQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHKLLAMILWLQLDRLSGELKVEQNPLFLSMQEGKNYTIYCNYSTTSDRLYWYRQDPGKSLESLFVLLSNGAVKQEGRLMASLDTKARLSTLHITAAVHDLSATYFCAVAHMDSNYQLIWGAGTKLIIKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(서열번호 68)
환자 4285로부터 단리된 TCR 4285-PBL-TCR7의 서열은 바로 위에 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 61)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 62)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 63)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 58)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 59)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 60)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 제1 이탤릭체의 영역은 베타 쇄 불변 영역(서열번호 93)이고, 제2 이탤릭체의 영역은 알파 쇄 불변 영역(서열번호 91)이다. 베타 쇄 가변 영역(서열번호 65)은 아미노 말단으로부터 출발하여 베타 쇄 불변 영역의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 알파 쇄 가변 영역(서열번호 64)은 링커 직후에 출발하여 알파 쇄 불변 영역의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 베타 쇄(서열번호 67)는 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 알파 쇄(서열번호 66)는 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
야생형 알파 쇄 신호 펩티드를 포함하는 4285-PBL-TCR7의 변이체는 서열번호 195에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 193에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 194에 제시된다.
4285-PBL-TCR7의 다른 변이체는 서열번호 215에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 216에 제시된다.
N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 4285-PBL-TCR7 알파 및 베타 쇄 가변 영역 성숙 서열은 표 7에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 성숙 서열에 대한 예측된 알파 쇄 가변 영역은 서열번호 152에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 170에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 베타 쇄 가변 영역은 서열번호 153에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 171에 제시된다.
TCR 명칭: 4285-PBL-TCR9
MANQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCATRTGNEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLVARVTVFLTFGTIIDAKTTQPPSMDCAEGRAANLPCNHSTISGNEYVYWYRQIHSQGPQYIIHGLKNNETNEMASLIITEDRKSSTLILPHATLRDTAVYYCIVRARANAGGTSYGKLTFGQGTILTVHPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(서열번호 79)
환자 4285로부터 단리된 TCR 4285-PBL-TCR9의 서열은 바로 위에 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1베타(서열번호 72)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2베타(서열번호 73)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3베타(서열번호 74)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1알파(서열번호 69)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2알파(서열번호 70)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3알파(서열번호 71)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 93)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 91)이다. β 쇄 가변 영역(서열번호 76)은 아미노 말단으로부터 출발하여 β 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. α 쇄 가변 영역(서열번호 75)은 링커 직후에 출발하여 α 쇄 불변 영역 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 78)는 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 77)는 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
야생형 알파 쇄 신호 펩티드를 포함하는 4285-PBL-TCR9의 변이체는 서열번호 198에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 196에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 197에 제시된다.
4285-PBL-TCR9의 다른 변이체는 서열번호 217에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 218에 제시된다.
N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 4285-PBL-TCR9 알파 및 베타 쇄 가변 영역 성숙 서열은 표 7에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 성숙 서열에 대한 예측된 알파 쇄 가변 영역은 서열번호 154에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 172에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 베타 쇄 가변 영역은 서열번호 155에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 173에 제시된다.
실시예 8
본 실시예는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드가 있는 환자 4259의 종양 샘플로부터의 T 세포의 공-배양 후에 검출된 CD8+4-1BB+ T 세포의 빈도를 나타낸다.
T 세포 클론은 4259-F1 종양 단편 배양물로부터 CD8+ T 세포를 분류한 후에 희석을 제한함으로써 제조되었다. 24개 배양물을 DMSO(펩티드 비히클), WT p53-Y220 펩티드(VVP Y EPPEV)(서열번호 112) 또는 MUT p53-Y220C 펩티드(VVP C EPPEV)(서열번호 113)로 펄스화된 T2 종양 세포(HLA-A*02:01)와 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 세포를 CD3, CD8 및 4-1BB로 염색하고, 이어서 유세포분석에 의해 분석하였다. 배양물로부터의 CD8+4-1BB+ T 세포의 빈도는 도 5에 도시된다. 도 5에 도시된 바와 같이, 반응성 T 세포 클론을 수득하였다.
실시예 9
본 실시예는 p53-Y220C 신생항원-반응성 T 세포 수용체 4259-F1-TCR의 단리를 나타낸다.
p53-Y220C 및 HLA-A*02:01(실시예 8의 환자 4259의 단편 배양물 F1로부터)에 대한 특이성을 갖는 TCR의 서열은 결정하기 어려웠다. 전통적인 단일 세포 PCR 기술을 사용하여 서열을 결정할 수 없었다. 단일 세포 PCR 기술의 2개의 한계는 (1) 초가변 CDR3 영역을 둘러싸는 TCR 유전자의 짧은 부분만을 서열결정하여 조사자가 TCR의 덜 다형태성인 영역, 예컨대, 가변 계열을 사용하여 TCR의 나머지를 추리하도록 하는 점, 및 (2) 상거 서열결정 방법에 의해 기능성 서열결정 판독치를 갖는 하나의 서열만이 제시될 수 있는 점이다. 이러한 문제는 희석을 제한함으로써 T 세포 클론을 제조하고, 이어서 5'RACE에 의해 발현된 mRNA 전사로서 전장 TCR알파 및 TCR베타 유전자를 서열결정함으로써 회피되었다. 이어서, p53-Y220C 및 HLA-A*02:01에 대한 특이성을 갖는 T 세포 클론형이 2개의 TCR알파 및 2개의 TCR베타 쇄를 발현하였음이 입증되었다. 이것은 단지 1개의 TCR알파 및 1개의 TCR베타를 발현하는 대부분의 T 세포와는 대조적이다. 다른 하나의 TCR베타 쇄가 미성숙 정지 코돈에서 생성된 구조이동(frameshift)을 가지므로, 단지 1개의 TCR베타 쇄가 기능성이다. 또한, 이러한 TCR베타 쇄는 단일 세포 PCR 및 TRBV7-9 계열(저 해상도) 어댑티브 바이오테크놀로지스 TCRB 서베이 서열결정에 의해 보고된 TRBV7-9*01 계열 대신에 TRBV7-9*03 계열이었다. TRBV7-9*03의 선택이 유용하였음을 나타내는 2개의 가변 쇄(위치 26에서 N 또는 D) 사이의 비-보존적 아미노산 치환이 존재한다(도 9 참고). 2개의 동정된 기능성 TCR알파 쇄가 존재하였고, 이들 중 1개만이 기능성 TCR베타와 정확히 쌍을 이뤄 p53-Y220C 및 HLA-A*02:01에 특이성을 부여하였다.
TCR 쌍을 재구축하고, 레트로바이러스 벡터 내로 클로닝하였다. 고도로 효율적인 번역을 위한 더 강한 코작 서열을 갖도록 제2 아미노산 잔기를 알라닌(A)으로 바꿨다. TCR α 쇄 불변 영역을 시스테인-치환되고 LVL-변형된 뮤린 α 쇄 불변 영역으로 대체하였다. TCR β 쇄 불변 영역을 시스테인-치환된 뮤린 β 쇄 불변 영역으로 대체하였다.
TCR 명칭: 4259-F1-TCR
MATSLLCWMALCLLGADHADTGVSQDPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSPGLAYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHSAPISMLAMLFTLSGLRAQSVAQPEDQVNVAEGNPLTVKCTYSVSGNPYLFWYVQYPNRGLQFLLKYITGDNLVKGSYGFEAEFNKSQTSFHLKKPSALVSDSALYFCAVRDGSATSGTYKYIFGTGTRLKVLANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(서열번호 90)
환자 4259로부터 단리된 p53-Y220C 신생항원-반응성 TCR 4259-F1-TCR의 서열은 바로 위에 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1베타(서열번호 83)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2베타(서열번호 84)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3베타(서열번호 85)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1알파(서열번호 80)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2알파(서열번호 81)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3알파(서열번호 82)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 제1 이탤릭체의 영역은 베타 쇄 불변 영역(서열번호 93)이고, 제2 이탤릭체의 영역은 알파 쇄 불변 영역(서열번호 91)이다. 베타 쇄 가변 영역(서열번호 87)은 아미노 말단으로부터 출발하여 베타 쇄 불변 영역의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 알파 쇄 가변 영역(서열번호 86)은 링커 직후에 출발하여 알파 쇄 불변 영역의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 베타 쇄(서열번호 89)는 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 개시 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 알파 쇄(서열번호 88)는 서열 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
야생형 신호 펩티드를 갖는 알파 쇄를 포함하는 4259-F1-TCR의 변이체는 서열번호 201에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 199에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 200에 제시된다.
4259-F1-TCR의 다른 변이체는 서열번호 219에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 220에 제시된다.
4259-F1-TCR 알파 및 베타 쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 표 8에 제시된다. CDR은 밑줄이 쳐졌다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 174에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 175에 제시된다.
[표 8]
실시예 10
본 실시예는 실시예 9의 4259-F1-TCR이 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드를 특이적으로 인식하지만, 상응하는 WT 펩티드는 인식하지 못함을 나타낸다.
실시예 9의 4259-F1-TCR은 공여자 말초 혈액 T 세포 내로 형질도입되고, 이어서 감소된 농도의 WT p53-Y220 펩티드(VVP Y EPPEV)(서열번호 112) 또는 MUT p53-Y220C 펩티드(VVP C EPPEV)(서열번호 113)로 펄스화된 T2 종양 세포(HLA-A*02:01)와 공-배양된다. 밤새 항온처리한 후, 공-배양 상청액을 인터페론-감마 분비에 대한 ELISA에 의해 분석하였다. 결과는 도 6에 도시된다.
실시예 11
본 실시예는 4259-F1-TCR이 HLA-A*02:01에 의해 제시된 p53-Y220C를 발현하는 종양 세포를 특이적으로 인식함을 나타낸다.
TCR(비형질도입된)을 발현하지 않거나, p53-R175H 특이적 TCR 또는 실시예 9의 4259-F1-TCR을 발현하는 T 세포를 HLA-A*02:01, p53-R175H 또는 p53-Y220C가 발현되거나 발현되지 않는 종양 세포와 공-배양하였다. 밤새 항온처리한 후, 세포를 CD3, CD8 및 4-1BB에 대해 염색하고, 유세포분석에 의해 분석하였다. 배양물로부터의 CD8+4-1BB+ T 세포의 빈도는 도 7에 도시된다.
실시예 12
본 실시예는 환자 4141로부터의 TCR의 단리 및 특이적인 반응성을 나타낸다.
p53 돌연변이-반응성 TIL을 갖는 환자의 치료의 요약은 표 9에 제공된다.
[표 9]
자가유래 APC를 무관 돌연변이를 인코딩하는 TMG, WT p53 서열, 또는 R175H를 포함하는 돌연변이된 p53 서열로 형질감염시켰다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 다음 날, 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)을 밤새 37℃에서 TMG-형질감염된 APC와 공-배양하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 10에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4141로부터의 개별적인 HLA 대립유전자, 및 기타 유전자 부재, WT TP53 TMG, 또는 p53-R175H 서열을 함유하는 돌연변이된 TP53 TMG로 공-형질감염시켰다. 환자 4141로부터의 p53-R175H에 대한 특이성을 갖는 TIL(단편 배양 12)을 다음 날 형질감염된 COS7 세포와 공-배양하고, 밤새 37℃에서 항온처리하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 결과는 도 11에 제시된다.
T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4141-TCR1a2를 T2 종양 세포(HLA-A*02:01을 발현함)와 공-배양하였다. T2 세포를 2시간 동안 37℃에서 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R175 펩티드 HMTEVVRRC(서열번호 95) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드 HMTEVVRHC(서열번호 96)로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 펩티드로 펄스화시켰다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISA로 평가하였다. 결과는 도 12에 제시된다.
4141-TCR1a2를 발현하는 T 세포를 밤새 37℃에서 Saos2 세포(p53-NULL 및 HLA-A*02:01+)와 공-배양하고, 이것은 비-조작되거나 전장 p53-R175H 단백질을 과발현하도록 조작되었다. 분비의 억제제(모넨신 및 브레펠딘 A)를 첨가하여 T 세포 내에서 사이토킨을 포획하도록 공-배양하였다. 6시간의 공-배양 후, 세포를 고정하고, 투과시키고, 이어서 IL-2, CD107a, IFN-γ 및 종양 괴사 인자-α(TNFα)에 대해 염색하였다. 유세포분석을 사용하여 림프구 게이트를 기준으로 공-배양물을 분석하였다. 결과는 도 13에 제시된다.
환자 4141로부터 단리된 TCR 4141-TCR1a2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 131)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 132)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 133)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 134)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 135)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 136)이다. 굵은 글씨체의 영역은 링커(서열번호 94)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 91)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 93)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 137)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 138)은 링커 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 139)는 아미노 말단으로부터 출발하여 링커의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 140)는 링커 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4141-TCR1a2
p53 돌연변이의 인식: R175H
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4141 주입 백 TIL을 p53mutTMG와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: α 쇄에 대한 단일 세포 RT-PCR 및 이어서 TA TOPO 클로닝 키트(써모 피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 왈탐 소재)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQDPGPLSVPEGAIVSLNCTYSNSAFQYFMWYRQYSRKGPELLMYTYSSGNKEDGRFTAQVDKSSKYISLFIRDSQPSDSATYLCAMSGLKEDSSYKLIFGSGTRLLVRPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSIQQGADTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS(서열번호 141)
야생형 신호 펩티드를 갖는 베타 쇄를 포함하는 4141-TCR1a2의 변이체는 서열번호 204에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 202에 제시된 베타 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 203에 제시된다.
야생형 신호 펩티드를 갖는 알파 쇄를 포함하는 4141-TCR1a2의 다른 변이체는 서열번호 225에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 221에 제시된 베타 쇄 가변 영역을 포함한다. 상기 변이체의 전장 베타 쇄는 서열번호 222에 제시된다. 상기 변이체는 서열번호 223에 제시된 알파 쇄 가변 영역(야생형 신호 펩티드를 가짐)을 포함한다. 상기 변이체의 전장 알파 쇄는 서열번호 224에 제시된다.
4141-TCR1a2 알파 및 베타 쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 표 10에 제시된다. CDR은 밑줄 쳐졌다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 알파 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 176에 제시된다. N-말단 신호 펩티드가 없는 예측된 전장 베타 쇄(알파 쇄 가변 및 불변 영역을 포함함)는 서열번호 177에 제시된다.
[표 10]
환자 4141로부터의 4141-TCR1a2에 대한 통계는 하기 표 11에 제시된다.
[표 11]
TCR 4141-TCR1a2는 단리되고, T 세포에서 발현되고, 관련 항원에 대해 시험된다. 결과의 요약은 표 12에 제시된다.
[표 12]
본원에 인용된 공개공보, 특허출원 및 특허를 포함하여 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 참고로 도입된 것으로 개별적으로 및 구체적으로 지적되고 본원에 전체적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히 하기 특허청구범위의 맥락에서) 단수형 용어, "적어도 하나" 및 유사한 지시대상의 사용은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 하나 이상의 대상의 목록이 뒤따르는 용어 "적어도 하나"의 사용(예를 들어, "적어도 하나의 A 및 B")은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 열거된 대상으로부터 선택된 하나의 대상(A 또는 B) 또는 열거된 대상 2개 이상의 임의의 조합(A 및 B)을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 용어 "이루어진", "갖는", "포함하는" 및 "함유하는"은, 달리 언급되지 않는 한, 제약을 두지 않는(open-ended) 용어(즉, "포함하지만, 그로 한정되지는 않는"을 의미)로서 이해해야 한다. 본원에서 값들의 범위의 인용은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서 이용되는 것 뿐이고, 각각의 별개의 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서에 혼입된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예, 또는 예시적 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며 달리 주장되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두는 것이 아니다. 명세서의 어떤 용어도 임의의 비-청구된 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 지시하는 것으로 이해해서는 안된다.
본 발명을 실시하기 위해 본 발명자들에게 공지된 가장 우수한 방식을 포함하여 본 발명의 바람직한 양태가 본원에 기술되어 있다. 상기 바람직한 양태의 변화가 상기 설명을 읽을 때 당업계에 통상의 기술을 가진 자에게 명백해 질 수 있다. 본 발명자들은 당업자가 상기 변화를 적절하게 이용할 것으로 예상하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 것을 바란다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용될 때 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용된 대상의 모든 변경 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변화안에서 전술한 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE
SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
<120> T CELL RECEPTORS RECOGNIZING R175H OR Y220C MUTATION IN P53
<130> 749338
<140> PCT/US2020/039785
<141> 2020-06-26
<150> US 62/867,619
<151> 2019-06-27
<160> 230
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 393
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu
20 25 30
Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp
35 40 45
Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro
50 55 60
Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
85 90 95
Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro
115 120 125
Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln
130 135 140
Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met
145 150 155 160
Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
165 170 175
Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln
180 185 190
His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp
195 200 205
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu
210 215 220
Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser
225 230 235 240
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
245 250 255
Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys
305 310 315 320
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu
325 330 335
Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp
340 345 350
Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His
355 360 365
Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met
370 375 380
Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp Ser Asp
385 390
<210> 2
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg
1 5 10
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Thr Ile Ser Gly Thr Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gly Leu Thr Ser Asn
1 5
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Cys Ile Leu Arg Asp Asn Asn Ala Arg Leu Met Phe
1 5 10
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Asn His Glu Tyr
1 5
<210> 7
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Ser Met Asn Val Glu Val
1 5
<210> 8
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Cys Ala Ser Gly Leu Val Gly Phe Asn Gln Pro Gln His Phe
1 5 10
<210> 9
<211> 126
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met His Leu Val Thr Ser Ile Thr Val Leu Leu Ser Leu Gly Ile Met
1 5 10 15
Gly Asp Ala Lys Thr Thr Gln Pro Asn Ser Met Glu Ser Asn Glu Glu
20 25 30
Glu Pro Val His Leu Pro Cys Asn His Ser Thr Ile Ser Gly Thr Asp
35 40 45
Tyr Ile His Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Ser Gln Gly Pro Glu Tyr Val
50 55 60
Ile His Gly Leu Thr Ser Asn Val Asn Asn Arg Met Ala Ser Leu Ala
65 70 75 80
Ile Ala Glu Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ile Leu His Arg Ala Thr
85 90 95
Leu Arg Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Leu Arg Asp Asn Asn Ala
100 105 110
Arg Leu Met Phe Gly Asp Gly Thr Gln Leu Val Val Lys Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Ala Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr
20 25 30
Val Thr Gly Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Gly Leu Val Gly Phe Asn Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Ser Ile Leu
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Glu Pro Val His Leu Pro Cys Asn His Ser Thr Ile Ser Gly Thr Asp
35 40 45
Tyr Ile His Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Ser Gln Gly Pro Glu Tyr Val
50 55 60
Ile His Gly Leu Thr Ser Asn Val Asn Asn Arg Met Ala Ser Leu Ala
65 70 75 80
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85 90 95
Leu Arg Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Leu Arg Asp Asn Asn Ala
100 105 110
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115 120 125
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<220>
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<212> PRT
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<211> 15
<212> PRT
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<211> 131
<212> PRT
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130
<210> 33
<211> 268
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
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1 5 10 15
Gly Leu Thr Glu Pro Glu Val Thr Gln Thr Pro Ser His Gln Val Thr
20 25 30
Gln Met Gly Gln Glu Val Ile Leu Arg Cys Val Pro Ile Ser Asn His
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Leu Tyr Phe Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Lys Val Glu Phe
50 55 60
Leu Val Ser Phe Tyr Asn Asn Glu Ile Ser Glu Lys Ser Glu Ile Phe
65 70 75 80
Asp Asp Gln Phe Ser Val Glu Arg Pro Asp Gly Ser Asn Phe Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Arg Ser Thr Lys Leu Glu Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Ala
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Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val
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<213> Homo sapiens
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115 120 125
Val
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<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
<400> 46
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<400> 48
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<400> 49
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Phe
<210> 53
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
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<220>
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245 250 255
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<210> 56
<211> 308
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Met Ala Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
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Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
275 280 285
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys
290 295 300
Arg Lys Asn Ser
305
<210> 57
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
Met Ala Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr
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Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys
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Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His
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Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala
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Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly
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Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
275 280 285
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys
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Arg Lys Asn Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe
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His Leu Ile Thr Ser Met Leu Val Leu Trp Met Gln Leu Ser Gln Val
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275 280 285
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485 490 495
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Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser
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Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala
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Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys
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Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile
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Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met
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1 5
<210> 84
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<213> Homo sapiens
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Phe Gln Asn Glu Ala Gln
1 5
<210> 85
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Cys Ala Ser Ser Pro Gly Leu Ala Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
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<211> 136
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Met His Ser Ala Pro Ile Ser Met Leu Ala Met Leu Phe Thr Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Arg Ala Gln Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val
20 25 30
Ala Glu Gly Asn Pro Leu Thr Val Lys Cys Thr Tyr Ser Val Ser Gly
35 40 45
Asn Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Arg Gly Leu Gln
50 55 60
Phe Leu Leu Lys Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val Lys Gly Ser Tyr
65 70 75 80
Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys
85 90 95
Lys Pro Ser Ala Leu Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Arg Asp Gly Ser Ala Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr
115 120 125
Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 87
Met Ala Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Gly Leu Ala Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
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Leu Thr Val Thr
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1 5 10 15
Gly Leu Arg Ala Gln Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val
20 25 30
Ala Glu Gly Asn Pro Leu Thr Val Lys Cys Thr Tyr Ser Val Ser Gly
35 40 45
Asn Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Arg Gly Leu Gln
50 55 60
Phe Leu Leu Lys Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val Lys Gly Ser Tyr
65 70 75 80
Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys
85 90 95
Lys Pro Ser Ala Leu Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Arg Asp Gly Ser Ala Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr
115 120 125
Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala
130 135 140
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210 215 220
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
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<220>
<223> Synthetic
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
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100 105 110
Ser Ser Pro Gly Leu Ala Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser
130 135 140
Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
195 200 205
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
210 215 220
Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly
225 230 235 240
Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
245 250 255
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260 265 270
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305
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Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
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130 135 140
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Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
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210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu
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325 330 335
Pro Ile Ser Met Leu Ala Met Leu Phe Thr Leu Ser Gly Leu Arg Ala
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Arg Gly Leu Gln Phe Leu Leu Lys
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Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val Lys Gly Ser Tyr Gly Phe Glu Ala
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Leu Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val Arg Asp Gly Ser
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450 455 460
Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu
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Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe
485 490 495
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500 505 510
Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn
515 520 525
Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile
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Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp
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Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe
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Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
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Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<223> Synthetic
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Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
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Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
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Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
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Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
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Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
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Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<223> Synthetic
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Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
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Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
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Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
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Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
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65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
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Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
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Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<223> Synthetic
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Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro
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Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
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Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys
50 55 60
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala
65 70 75 80
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe
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His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro
100 105 110
Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly
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Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu
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Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser
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Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
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Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
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<213> Homo sapiens
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His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
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<211> 9
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
<400> 98
Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro
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<210> 100
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser
1 5 10 15
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<211> 15
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<213> Homo sapiens
<400> 106
Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp
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<211> 15
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<213> Homo sapiens
<400> 107
Glu Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly
1 5 10 15
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<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His
1 5 10 15
His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly
20 25
<210> 111
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His
1 5 10 15
His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly
20 25
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<211> 9
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<213> Homo sapiens
<400> 112
Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val
1 5
<210> 114
<211> 341
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu
20 25 30
Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp
35 40 45
Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro
50 55 60
Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
85 90 95
Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro
115 120 125
Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln
130 135 140
Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met
145 150 155 160
Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
165 170 175
Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln
180 185 190
His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp
195 200 205
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu
210 215 220
Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser
225 230 235 240
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
245 250 255
Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys
305 310 315 320
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Asp Gln Thr Ser Phe
325 330 335
Gln Lys Glu Asn Cys
340
<210> 115
<211> 346
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu
20 25 30
Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp
35 40 45
Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro
50 55 60
Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
85 90 95
Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro
115 120 125
Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln
130 135 140
Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met
145 150 155 160
Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
165 170 175
Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln
180 185 190
His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp
195 200 205
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu
210 215 220
Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser
225 230 235 240
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
245 250 255
Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys
305 310 315 320
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Met Leu Leu Asp Leu
325 330 335
Arg Trp Cys Tyr Phe Leu Ile Asn Ser Ser
340 345
<210> 116
<211> 354
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr
1 5 10 15
Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro
20 25 30
Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr
50 55 60
Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys
85 90 95
Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro
100 105 110
Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln
115 120 125
His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser
130 135 140
Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly
145 150 155 160
Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser
165 170 175
Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr
180 185 190
Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn
195 200 205
Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn
210 215 220
Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly
225 230 235 240
Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro
245 250 255
His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn
260 265 270
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275 280 285
Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu
290 295 300
Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro
305 310 315 320
Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln
325 330 335
Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp
340 345 350
Ser Asp
<210> 117
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr
1 5 10 15
Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro
20 25 30
Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr
50 55 60
Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys
85 90 95
Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro
100 105 110
Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln
115 120 125
His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser
130 135 140
Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly
145 150 155 160
Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser
165 170 175
Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr
180 185 190
Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn
195 200 205
Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn
210 215 220
Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly
225 230 235 240
Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro
245 250 255
His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn
260 265 270
Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr
275 280 285
Phe Thr Leu Gln Asp Gln Thr Ser Phe Gln Lys Glu Asn Cys
290 295 300
<210> 118
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr
1 5 10 15
Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro
20 25 30
Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr
50 55 60
Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys
85 90 95
Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro
100 105 110
Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln
115 120 125
His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser
130 135 140
Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly
145 150 155 160
Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser
165 170 175
Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr
180 185 190
Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn
195 200 205
Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn
210 215 220
Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly
225 230 235 240
Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro
245 250 255
His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn
260 265 270
Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr
275 280 285
Phe Thr Leu Gln Met Leu Leu Asp Leu Arg Trp Cys Tyr Phe Leu Ile
290 295 300
Asn Ser Ser
305
<210> 119
<211> 261
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp
1 5 10 15
Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser
115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala
130 135 140
Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys
145 150 155 160
Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu
165 170 175
Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp
180 185 190
Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu Arg Phe Glu Met
195 200 205
Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly
210 215 220
Lys Glu Pro Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His Leu Lys Ser Lys
225 230 235 240
Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Thr Glu
245 250 255
Gly Pro Asp Ser Asp
260
<210> 120
<211> 209
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp
1 5 10 15
Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys
20 25 30
Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu
35 40 45
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50 55 60
Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe
65 70 75 80
Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp
85 90 95
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100 105 110
Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser
115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala
130 135 140
Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys
145 150 155 160
Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu
165 170 175
Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp
180 185 190
Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Asp Gln Thr Ser Phe Gln Lys Glu Asn
195 200 205
Cys
<210> 121
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp
1 5 10 15
Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser
115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala
130 135 140
Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys
145 150 155 160
Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu
165 170 175
Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp
180 185 190
Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Met Leu Leu Asp Leu Arg Trp Cys Tyr
195 200 205
Phe Leu Ile Asn Ser Ser
210
<210> 122
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Cys Ala Ser Ser Ile Gln Gln Gly Ala Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 123
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Cys Ala Ser Ser Ile Asn Arg Tyr Thr Glu Ala Phe Phe
1 5 10
<210> 124
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Cys Ala Ser Ser Tyr Pro Ser Met Asp Arg Asp Arg Tyr Gly Tyr Thr
1 5 10 15
Phe
<210> 125
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Cys Ala Ser Asn Leu Gly Gly Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 126
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Cys Ala Ser Ser Phe Gly Ser Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 127
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 128
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 129
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ser Ser Leu
115
<210> 130
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ser Ser Leu
115
<210> 131
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr
1 5
<210> 132
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Thr Tyr Ser Ser Gly Asn
1 5
<210> 133
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Cys Ala Met Ser Gly Leu Lys Glu Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe
1 5 10 15
<210> 134
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Met Asn His Glu Tyr
1 5
<210> 135
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Ser Met Asn Val Glu Val
1 5
<210> 136
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Cys Ala Ser Ser Ile Gln Gln Gly Ala Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 137
<211> 136
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Met Ala Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
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Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Ser Gly Leu Lys Glu Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser
115 120 125
Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro
130 135
<210> 138
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Met His Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile
85 90 95
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100 105 110
Ser Ile Gln Gln Gly Ala Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu
130
<210> 139
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 139
Met Ala Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Ser Gly Leu Lys Glu Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser
115 120 125
Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala
130 135 140
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Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser
165 170 175
Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 140
<211> 305
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 140
Met His Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr
20 25 30
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50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile
85 90 95
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100 105 110
Ser Ile Gln Gln Gly Ala Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser
130 135 140
Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
195 200 205
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
210 215 220
Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly
225 230 235 240
Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
245 250 255
Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
275 280 285
Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn
290 295 300
Ser
305
<210> 141
<211> 605
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 141
Met Ala Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
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Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser
165 170 175
Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp
180 185 190
Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr
195 200 205
Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp
210 215 220
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu
275 280 285
Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met His Pro Gln
290 295 300
Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala Gly Pro Leu Glu
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325 330 335
Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His Glu Tyr Met Ser
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Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile Leu Glu Ser Pro
385 390 395 400
Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ile Gln Gln
405 410 415
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420 425 430
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro
435 440 445
Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
450 455 460
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys
485 490 495
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala
500 505 510
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe
515 520 525
His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro
530 535 540
Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly
545 550 555 560
Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu
565 570 575
Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser
580 585 590
Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
595 600 605
<210> 142
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Lys Thr Thr Gln Pro Asn Ser Met Glu Ser Asn Glu Glu Glu Pro Val
1 5 10 15
His Leu Pro Cys Asn His Ser Thr Ile Ser Gly Thr Asp Tyr Ile His
20 25 30
Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Ser Gln Gly Pro Glu Tyr Val Ile His Gly
35 40 45
Leu Thr Ser Asn Val Asn Asn Arg Met Ala Ser Leu Ala Ile Ala Glu
50 55 60
Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ile Leu His Arg Ala Thr Leu Arg Asp
65 70 75 80
Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Leu Arg Asp Asn Asn Ala Arg Leu Met
85 90 95
Phe Gly Asp Gly Thr Gln Leu Val Val Lys Pro
100 105
<210> 143
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr Val Thr Gly Lys Lys
1 5 10 15
Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His Glu Tyr Met Ser Trp
20 25 30
Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln Ile Tyr Tyr Ser Met
35 40 45
Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro Glu Gly Tyr Lys Val
50 55 60
Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile Leu Glu Ser Pro Ser
65 70 75 80
Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Gly Leu Val Gly Phe
85 90 95
Asn Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly Thr Arg Leu Ser Ile Leu
100 105 110
<210> 144
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Lys Thr Thr Gln Pro Pro Ser Met Asp Cys Ala Glu Gly Arg Ala Ala
1 5 10 15
Asn Leu Pro Cys Asn His Ser Thr Ile Ser Gly Asn Glu Tyr Val Tyr
20 25 30
Trp Tyr Arg Gln Ile His Ser Gln Gly Pro Gln Tyr Ile Ile His Gly
35 40 45
Leu Lys Asn Asn Glu Thr Asn Glu Met Ala Ser Leu Ile Ile Thr Glu
50 55 60
Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ile Leu Pro His Ala Thr Leu Arg Asp
65 70 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Val Arg Ala Arg Ala Asn Ala Gly Gly
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65 70 75 80
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Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr Val Thr Ser Ala Gln
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Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe
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<220>
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<220>
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195 200 205
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 230
Arg Ala Lys Arg
1
Claims (37)
- 인간 p53R175H 또는 인간 p53Y220C 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖고,
(1) 서열번호 3 내지 8 모두;
(2) 서열번호 14 내지 19 모두;
(3) 서열번호 25 내지 30 모두;
(4) 서열번호 36 내지 41 모두;
(5) 서열번호 47 내지 52 모두;
(6) 서열번호 58 내지 63 모두;
(7) 서열번호 69 내지 74 모두;
(8) 서열번호 80 내지 85 모두; 또는
(9) 서열번호 131 내지 136 모두
의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체. - 제1항에 있어서
(1) 서열번호 9 및 10 둘 다;
(2) 서열번호 20 및 21 둘 다;
(3) 서열번호 31 및 32 둘 다;
(4）서열번호 42 및 43 둘 다;
(5) 서열번호 53 및 54 둘 다;
(6) 서열번호 64 및 65 둘 다;
(7) 서열번호 75 및 76 둘 다;
(8）서열번호 86 및 87 둘 다;
(9) 서열번호 137 및 138 둘 다;
(10) 서열번호 142 및 143 둘 다;
(11) 서열번호 144 및 145 둘 다;
(12) 서열번호 146 및 147 둘 다;
(13) 서열번호 148 및 149 둘 다;
(14) 서열번호 150 및 151 둘 다;
(15) 서열번호 152 및 153 둘 다;
(16) 서열번호 154 및 155 둘 다;
(17) 서열번호 156 및 157 둘 다;
(18) 서열번호 159 및 158 둘 다;
(19) 서열번호 178 및 10 둘 다;
(20) 서열번호 181 및 21 둘 다;
(21) 서열번호 184 및 32 둘 다;
(22) 서열번호 187 및 43 둘 다;
(23) 서열번호 190 및 54 둘 다;
(24) 서열번호 193 및 65 둘 다;
(25) 서열번호 196 및 76 둘 다;
(26) 서열번호 199 및 87 둘 다;
(27) 서열번호 137 및 202 둘 다;
(28) 서열번호 9 및 205 둘 다;
(29) 서열번호 20 및 207 둘 다;
(30) 서열번호 31 및 209 둘 다;
(31) 서열번호 42 및 211 둘 다;
(32) 서열번호 53 및 213 둘 다;
(33) 서열번호 64 및 215 둘 다;
(34) 서열번호 75 및 217 둘 다;
(35) 서열번호 86 및 219 둘 다;
(36) 서열번호 137 및 221 둘 다;
(37) 서열번호 223 및 202 둘 다;
(38) 서열번호 223 및 221 둘 다;
(39) 서열번호 20 및 226 둘 다; 또는
(40) 서열번호 181 및 226 둘 다
의 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 수용체. - 제1항 또는 제2항에 있어서
(1) 서열번호 11 및 12 둘 다;
(2) 서열번호 22 및 23 둘 다;
(3) 서열번호 33 및 34 둘 다;
(4) 서열번호 44 및 45 둘 다;
(5) 서열번호 55 및 56 둘 다;
(6) 서열번호 66 및 67 둘 다;
(7) 서열번호 77 및 78 둘 다;
(8) 서열번호 88 및 89 둘 다;
(9) 서열번호 139 및 140 둘 다;
(10) 서열번호 160 및 161 둘 다;
(11) 서열번호 162 및 163 둘 다;
(12) 서열번호 164 및 165 둘 다;
(13) 서열번호 166 및 167 둘 다;
(14) 서열번호 168 및 169 둘 다;
(15) 서열번호 170 및 171 둘 다;
(16) 서열번호 172 및 173 둘 다;
(17) 서열번호 174 및 175 둘 다;
(18) 서열번호 176 및 177 둘 다;
(19) 서열번호 179 및 12 둘 다;
(20) 서열번호 182 및 23 둘 다;
(21) 서열번호 185 및 34 둘 다;
(22) 서열번호 188 및 45 둘 다;
(23) 서열번호 191 및 56 둘 다;
(24) 서열번호 194 및 67 둘 다;
(25) 서열번호 197 및 78 둘 다;
(26) 서열번호 200 및 89 둘 다;
(27) 서열번호 139 및 203 둘 다;
(28) 서열번호 11 및 206 둘 다;
(29) 서열번호 22 및 208 둘 다;
(30) 서열번호 33 및 210 둘 다;
(31) 서열번호 44 및 212 둘 다;
(32) 서열번호 55 및 214 둘 다;
(33) 서열번호 66 및 216 둘 다;
(34) 서열번호 77 및 218 둘 다;
(35) 서열번호 88 및 220 둘 다;
(36) 서열번호 139 및 222 둘 다;
(37) 서열번호 224 및 203 둘 다;
(38) 서열번호 224 및 222 둘 다;
(39) 서열번호 22 및 227 둘 다; 또는
(40) 서열번호 182 및 227 둘 다
의 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 p53R175H 아미노산 서열이 서열번호 2 또는 서열번호 96인, T 세포 수용체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 p53Y220C 아미노산 서열이 서열번호 113인, T 세포 수용체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 95의 야생형 인간 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖지 않는 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 112의 야생형 인간 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖지 않는 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체의 기능성 부분을 포함하고,
(1) 서열번호 3 내지 8 모두;
(2) 서열번호 14 내지 19 모두;
(3) 서열번호 25 내지 30 모두;
(4) 서열번호 36 내지 41 모두;
(5) 서열번호 47 내지 52 모두;
(6) 서열번호 58 내지 63 모두;
(7) 서열번호 69 내지 74 모두;
(8) 서열번호 80 내지 85 모두; 또는
(9) 서열번호 131 내지 136 모두
의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 폴리펩티드. - 제8항에 있어서,
(1) 서열번호 9 및 10 둘 다;
(2) 서열번호 20 및 21 둘 다;
(3) 서열번호 31 및 32 둘 다;
(4) 서열번호 42 및 43 둘 다;
(5) 서열번호 53 및 54 둘 다;
(6) 서열번호 64 및 65 둘 다;
(7) 서열번호 75 및 76 둘 다;
(8) 서열번호 86 및 87 둘 다;
(9) 서열번호 137 및 138 둘 다;
(10) 서열번호 142 및 143 둘 다;
(11) 서열번호 144 및 145 둘 다;
(12) 서열번호 146 및 147 둘 다;
(13) 서열번호 148 및 149 둘 다;
(14) 서열번호 150 및 151 둘 다;
(15) 서열번호 152 및 153 둘 다;
(16) 서열번호 154 및 155 둘 다;
(17) 서열번호 156 및 157 둘 다;
(18) 서열번호 159 및 158 둘 다;
(19) 서열번호 178 및 10 둘 다;
(20) 서열번호 181 및 21 둘 다;
(21) 서열번호 184 및 32 둘 다;
(22) 서열번호 187 및 43 둘 다;
(23) 서열번호 190 및 54 둘 다;
(24) 서열번호 193 및 65 둘 다;
(25) 서열번호 196 및 76 둘 다;
(26) 서열번호 199 및 87 둘 다;
(27) 서열번호 137 및 202 둘 다;
(28) 서열번호 9 및 205 둘 다;
(29) 서열번호 20 및 207 둘 다;
(30) 서열번호 31 및 209 둘 다;
(31) 서열번호 42 및 211 둘 다;
(32) 서열번호 53 및 213 둘 다;
(33) 서열번호 64 및 215 둘 다;
(34) 서열번호 75 및 217 둘 다;
(35) 서열번호 86 및 219 둘 다;
(36) 서열번호 137 및 221 둘 다;
(37) 서열번호 223 및 202 둘 다;
(38) 서열번호 223 및 221 둘 다;
(39) 서열번호 20 및 226 둘 다; 또는
(40) 서열번호 181 및 226 둘 다
의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
(1) 서열번호 11 및 12 둘 다;
(2) 서열번호 22 및 23 둘 다;
(3) 서열번호 33 및 34 둘 다;
(4) 서열번호 44 및 45 둘 다;
(5) 서열번호 55 및 56 둘 다;
(6) 서열번호 66 및 67 둘 다;
(7) 서열번호 77 및 78 둘 다;
(8) 서열번호 88 및 89 둘 다;
(9) 서열번호 139 및 140 둘 다;
(10) 서열번호 160 및 161 둘 다;
(11) 서열번호 162 및 163 둘 다;
(12) 서열번호 164 및 165 둘 다;
(13) 서열번호 166 및 167 둘 다;
(14) 서열번호 168 및 169 둘 다;
(15) 서열번호 170 및 171 둘 다;
(16) 서열번호 172 및 173 둘 다;
(17) 서열번호 174 및 175 둘 다;
(18) 서열번호 176 및 177 둘 다;
(19) 서열번호 179 및 12 둘 다;
(20) 서열번호 182 및 23 둘 다;
(21) 서열번호 185 및 34 둘 다;
(22) 서열번호 188 및 45 둘 다;
(23) 서열번호 191 및 56 둘 다;
(24) 서열번호 194 및 67 둘 다;
(25) 서열번호 197 및 78 둘 다;
(26) 서열번호 200 및 89 둘 다;
(27) 서열번호 139 및 203 둘 다;
(28) 서열번호 11 및 206 둘 다;
(29) 서열번호 22 및 208 둘 다;
(30) 서열번호 33 및 210 둘 다;
(31) 서열번호 44 및 212 둘 다;
(32) 서열번호 55 및 214 둘 다;
(33) 서열번호 66 및 216 둘 다;
(34) 서열번호 77 및 218 둘 다;
(35) 서열번호 88 및 220 둘 다;
(36) 서열번호 139 및 222 둘 다;
(37) 서열번호 224 및 203 둘 다;
(38) 서열번호 224 및 222 둘 다;
(39) 서열번호 22 및 227 둘 다; 또는
(40) 서열번호 182 및 227 둘 다
의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드. - (1) 서열번호 3 내지 5 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 6 내지 8 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(2) 서열번호 14 내지 16 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 17 내지 19 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(3) 서열번호 25 내지 27 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 28 내지 30 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(4) 서열번호 36 내지 38 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 39 내지 41 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(5) 서열번호 47 내지 49 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 50 내지 52 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(6) 서열번호 58 내지 60 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 61 내지 63 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(7) 서열번호 69 내지 71 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 72 내지 74 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(8) 서열번호 80 내지 82 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 83 내지 85 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는
(9) 서열번호 131 내지 133 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 134 내지 136 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는 단리된 또는 정제된 단백질. - 제11항에 있어서,
(1) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(2) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(3) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(4) 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(5) 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(6) 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(7) 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(8) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(9) 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(10) 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(11) 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(12) 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(13) 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(14) 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(15) 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(16) 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(17) 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(18) 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(19) 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(20) 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(21) 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(22) 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(23) 서열번호 190의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(24) 서열번호 193의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(25) 서열번호 196의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(26) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(27) 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(28) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(29) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(30) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 209의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(31) 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 211의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(32) 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 213의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(33) 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 215의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(34) 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 217의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(35) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(36) 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(37) 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(38) 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(39) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는
(40) 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는 단백질. - 제11항 또는 제12항에 있어서,
(1) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(2) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(3) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(4) 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(5) 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(6) 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(7) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(8) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(9) 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(10) 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(11) 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(12) 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(13) 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(14) 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(15) 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(16) 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(17) 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(18) 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(19) 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(20) 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(21) 서열번호 185의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(22) 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(23) 서열번호 191의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(24) 서열번호 194의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(25) 서열번호 197의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(26) 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(27) 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(28) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(29) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 208의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(30) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 210의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(31) 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(32) 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 214의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(33) 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 216의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(34) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(35) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(36) 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(37) 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(38) 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(39) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄; 또는
(40) 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 또는 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산.
- 5'으로부터 3'으로, 제1 뉴클레오티드 서열 및 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산으로서,
상기 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 각각 서열번호 9 및 10; 10 및 9; 20 및 21; 21 및 20; 31 및 32; 32 및 31; 42 및 43; 43 및 42; 53 및 54; 54 및 53; 64 및 65; 65 및 64; 75 및 76; 76 및 75; 86 및 87; 87 및 86; 137 및 138; 138 및 137; 142 및 143; 143 및 142; 144 및 145; 145 및 144; 146 및 147; 147 및 146; 148 및 149; 149 및 148; 150 및 151; 151 및 150; 152 및 153; 153 및 152; 154 및 155; 155 및 154; 156 및 157; 157 및 156; 159 및 158; 158 및 159; 178 및 10; 10 및 178; 181 및 21; 21 및 181; 184 및 32; 32 및 184; 187 및 43; 43 및 187; 190 및 54; 54 및 190; 193 및 65; 65 및 193; 196 및 76; 76 및 196; 199 및 87; 87 및 199; 137 및 202; 202 및 137; 9 및 205; 205 및 9; 20 및 207; 207 및 20; 31 및 209; 209 및 31; 42 및 211; 211 및 42; 53 및 213; 213 및 53; 64 및 215; 215 및 64; 75 및 217; 217 및 75; 86 및 219; 219 및 86; 137 및 221; 221 및 137; 223 및 202; 202 및 223; 223 및 221; 221 및 223; 20 및 226; 226 및 20; 181 및 226; 또는 226 및 181의 아미노산 서열을 인코딩하는, 핵산. - 제15항에 있어서,
제1 뉴클레오티드 서열과 제2 뉴클레오티드 서열 사이에 삽입된 제3 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하고, 상기 제3 뉴클레오티드 서열이 절단가능한 링커 펩티드를 인코딩하는, 핵산. - 제16항에 있어서,
절단가능한 링커 펩티드가 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는, 핵산. - 제17항에 있어서,
서열번호 13, 24, 35, 46, 57, 68, 79, 90, 141, 180, 183, 186, 189, 192, 195, 198, 201, 204, 225, 228 및 229로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산. - 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 제19항에 있어서,
트랜스포손 또는 렌티바이러스 벡터인 재조합 발현 벡터. - 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 핵산 또는 제19항 또는 제20항에 따른 재조합 발현 벡터에 의해 인코딩된 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체, 폴리펩티드 또는 단백질.
- 세포에서 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 핵산 또는 제19항 또는 제20항에 따른 재조합 발현 벡터의 발현으로부터 생성된 단리된 또는 정제된 T 세포 수용체, 폴리펩티드 또는 단백질.
- 세포를 제19항 또는 제20항에 따른 재조합 발현 벡터와 상기 세포 내로 상기 재조합 발현 벡터를 도입하는 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함하는, 서열번호 2, 96 또는 113의 펩티드에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포 수용체를 발현하는 숙주 세포의 제조 방법.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 핵산 또는 제19항 또는 제20항에 따른 재조합 발현 벡터를 포함하는 단리된 또는 정제된 숙주 세포.
- 제24항에 있어서,
세포가 인간 림프구인, 숙주 세포. - 제24항에 있어서,
세포가 T 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 불변 자연 살해 T(iNKT) 세포 및 자연 살해(NK) 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 숙주 세포. - 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포를 포함하는 단리된 또는 정제된 세포 집단.
- 제1항 내지 제7항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제8항 내지 제10항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 또는 제11항 내지 제13항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 단백질의 제조 방법으로서,
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포 또는 제27항에 따른 세포 집단을 배양하여 상기 T 세포 수용체, 폴리펩티드 또는 단백질을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법. - (a) 제1항 내지 제7항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제8항 내지 제10항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제11항 내지 제13항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 핵산, 제19항 또는 제20항에 따른 재조합 발현 벡터, 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포, 또는 제27항에 따른 세포 집단; 및
(b) 약학적으로 허용되는 담체
를 포함하는 약학 조성물. - 암 세포를 포함하는 샘플을 제1항 내지 제7항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제8항 내지 제10항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제11항 내지 제13항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 핵산, 제19항 또는 제20항에 따른 재조합 발현 벡터, 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포, 제27항에 따른 세포 집단, 또는 제29항에 따른 약학 조성물과 접촉시켜 복합체를 형성하는 단계; 및
상기 복합체를 검출하는 단계
를 포함하고, 상기 복합체의 검출이 포유동물에서 암의 존재를 나타내는, 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법. - 포유동물에서 암에 대한 면역 반응의 유도에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제8항 내지 제10항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제11항 내지 제13항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 핵산, 제19항 또는 제20항에 따른 재조합 발현 벡터, 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포, 제27항에 따른 세포 집단, 또는 제29항에 따른 약학 조성물.
- 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 제8항 내지 제10항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제11항 내지 제13항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 핵산, 제19항 또는 제20항에 따른 재조합 발현 벡터, 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포, 제27항에 따른 세포 집단, 또는 제29항에 따른 약학 조성물.
- 제31항 또는 제32항에 있어서,
사용이 세포 집단을 포유동물에게 투여함을 포함하고, 상기 세포 집단이 포유동물에 대한 자가유래성인, T 세포 수용체, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 또는 약학 조성물. - 제31항 또는 제32항에 있어서,
사용이 세포 집단을 포유동물에게 투여함을 포함하고, 상기 세포 집단이 포유동물에 대한 동종이계성인, T 세포 수용체, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 또는 약학 조성물. - 암이 상피암인, 제30항에 따른 방법, 또는 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 또는 약학 조성물.
- 암이 담관암, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암인, 제30항에 따른 방법, 또는 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 또는 약학 조성물.
- 암이 인간 p53에서 R175H 또는 Y220C 돌연변이를 포함하는 것으로 공지된 것인, 제30항, 제35항 및 제36항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 수용체, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 또는 약학 조성물.
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