KR102527052B1 - 항-kras-g12d t 세포 수용체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HLA-Cw*0802 분자의 배경에서 제공된 돌연변이 키르스텐 래트 육종 바이러스 암유전자 동족체(KRAS)에 대한 항원 특이성을 갖는, 단리되거나 정제된 T 세포 수용체(TCR)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 관련된 폴리펩티드 및 단백질뿐 아니라, 관련된 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법 및 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 상호-참조
본원은 2016년 8월 2일자 출원된 미국 가출원 제 62/369,883 호(전체적으로 본원에 참고로 도입됨)를 우선권 주장한다.
연방 지원된 연구 개발에 관한 진술
본 발명은 국립 보건원, 국립 암 연구소에 의해 ZIA BC 010984의 프로젝트 번호하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 일정한 권리를 갖는다.
전자적으로 제출된 자료의 참고도입
본원과 동시에 제출되고 다음과 같이 확인된 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록이 전체적으로 본원에 참고로 도입된다: 2017년 7월 26일자로 생성되어 "728242_ST25.txt"로 명명된 1개의 60,828 바이트 ASCII(텍스트) 파일.
몇몇 암들은, 특히 암이 전이성이 되고 절제불가능하게 될 때, 매우 제한된 치료 선택권을 가질 수 있다. 예를 들어, 수술, 화학요법 및 방사선 치료와 같은 치료법의 발전에도 불구하고, 예를 들어, 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 및 전립선암과 같은 많은 암들에 대한 예후는 불량할 수 있다. 따라서, 암의 또 다른 치료법에 대한 미충족 요구가 남아있다.
본 발명의 한 실시양태는 (a) 서열번호 9 내지 14; (b) 서열번호 17 내지 22; (c) 서열번호 25 내지 30; 또는 (d) 서열번호 33 내지 38의 아미노산 서열을 포함하는, 단리되거나 정제된 TCR을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (a) 서열번호 9 내지 14; (b) 서열번호 17 내지 22; (c) 서열번호 25 내지 30; 또는 (d) 서열번호 33 내지 38의 아미노산 서열을 포함하는, 단리되거나 정제된 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (a) 서열번호 9 내지 11의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 12 내지 14의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (b) 서열번호 17 내지 19의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 20 내지 22의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (c) 서열번호 25 내지 27의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 28 내지 30의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 (d) 서열번호 33 내지 35의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 36 내지 38의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함하는, 단리되거나 정제된 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질에 관한 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 및 약학 조성물을 제공한다.
포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법 및 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법도 또한 본 발명에 의해 제공된다.
도 1A는 무관한 탠덤 미니유전자(tandem minigene, TMG) RNA(채워진 원)로, 또는 전체-엑솜 및 전사체 서열분석에 의해 확인된 61개 돌연변이를 암호화하는 나타낸 TMG 구조물(TMG-1(별), TMG-2(△), TMG-3(▽), TMG-4(빈 다이아몬드), TMG-5(채워진 다이아몬드))로 형질감염된 자기유래성 수지상 세포와 공-배양후 24개의 개별적인 TIL 배양물들의 ELISPOT 분석에 의해 측정시 IFN-γ 생성률(스팟/2e4 세포)을 나타내는 그래프이다.
도 1B는 무관한 TMG RNA 또는 TMG-1로 형질감염되거나, TMG-1에 의해 암호화된 돌연변이된 긴 펩티드와 함께 밤새 배양된 수지상 세포(DC)와 공-배양후 TIL 배양물 #6의 CD8+ T 세포 상에서의 4-1BB 발현율(%)에 대한 ELISPOT 분석(왼쪽 축; 음영없는 막대), 및 유세포 분석(오른쪽 축; 음영있는 막대)으로 측정시 IFN-γ 생성률(스팟/2e4 세포)을 나타내는 그래프이다.
도 1C는 나타낸 TMG RNA로 형질감염되거나, 24-AA 길이의 KRAS-야생형(WT) 또는 KRASG12D 펩티드와 함께 밤새 배양된 DC와 공-배양후 주입 생성물(임상적 규모 급속 확대 후의 TIL 배양물 #6)의 CD8+ T 세포 상에서의 4-1BB 발현율(%)에 대한 ELISPOT 분석(왼쪽 축; 음영없는 막대), 및 유세포 분석(오른쪽 축; 음영있는 막대)으로 측정시 IFN-γ 생성률을 나타내는 그래프이다.
도 2A 내지 2D는 주입 생성물 중 4개의 확인된 KRASG12D-반응성 T-세포 클론(Rx1, 채워진 막대), 세포 이식전 3개의 전이성 폐암 샘플(Tu-1, 다이아몬드; Tu-2A, 사각형; 및 Tu-2B, 삼각형), 세포 이식후 1개의 진행성 병변, 및 세포 주입전에 및 세포 주입후 여러 시점에서 환자의 말초혈(원) 각각의 빈도를 정성분석하는 TCR-Vβ 심층 서열분석의 결과를 나타내는 그래프이다. 괄호안의 숫자들은 제공된 샘플내에서의 TCR 서열의 순위를 나타낸다. ⓧ 및 ND, 검출되지 않음(< 0.0002%). A (TRAV4/TRBV5-6(A)). B (TRAV12-2/TRBV10-2). C (TRAV4/TRBV5-6(B)). D (TRAV4/TRBV5-6 (C)).
도 3A 내지 3D는 적정량(titrating amount)의 KRAS 야생형(WT) 9-량체(빈 원), G12D 돌연변이 KRAS 9량체(채워진 원), KRAS WT 10-량체(빈 삼각형), 또는 KRAS G12D 돌연변이 KRAS 10-량체 펩티드(채워진 삼각형)과 함께 배양된 자기유래성 PBMC와 밤새 공배양후 서열번호 50 및 51(TRAV4/TRBV5-6 (A))(도 3A), 서열번호 56 및 57(TRAV12-2/TRBV10-2)(도 3B), 서열번호 54 및 55(TRAV4/TRBV5-6 (B))(도 3C), 또는 서열번호 52 및 53(TRAV4/TRBV5-6 (C))(도 3D)의 아미노산 서열을 포함하는 TCR로 조작된 T 세포 상에서의 T-세포 활성화 마커 4-1BB의 발현율을 나타내는 그래프이다.
도 4A 및 4B는 HLA-C*08:02 대립유전자를 발현하지 않거나(Mock) 발현하는 2개의 KRASG12D-양성 췌장암 세포주와 밤새 공배양후 나타낸 TCR로 유전자 조작된 T 세포의 IFN-γ 생성률(스팟/2e4 세포)(A) 및 4-1BB 발현율(B)을 나타내는 그래프이다. TRBV5-6(A) TCR(음영없는 막대); TRBV10-02 TCR(음영있는 막대); TRBV5-6(B) TCR(수평 줄무늬); TRBV5-6(C) TCR(사선 줄무뉘). MD, MDA-Panc48; HP, HPAC. 유세포분석 데이터는 CD8+ KRASG12D-특이적 TCR+ 세포상에 게이팅하였다. ">" 약 500개 초과의 스팟은 정확하지 않음.
도 5A 내지 5D는 전장 야생형(wt) KRAS(음영없는 막대) 또는 KRAS-G12D 유전자(음영있는 막대) 및 나타낸 HLA 대립유전자로 형질도입된 표적 COS 세포와 밤새 공배양후 나타낸 TCR로 유전자 조작된 T 세포의 4-1BB 발현율(%)을 나타내는 그래프이다. TRBV5-6(A) TCR(도 5A); TRBV10-02 TCR(도 5B); TRBV5-6(B) TCR(도 5C); TRBV5-6(C) TCR(도 5D).
도 1B는 무관한 TMG RNA 또는 TMG-1로 형질감염되거나, TMG-1에 의해 암호화된 돌연변이된 긴 펩티드와 함께 밤새 배양된 수지상 세포(DC)와 공-배양후 TIL 배양물 #6의 CD8+ T 세포 상에서의 4-1BB 발현율(%)에 대한 ELISPOT 분석(왼쪽 축; 음영없는 막대), 및 유세포 분석(오른쪽 축; 음영있는 막대)으로 측정시 IFN-γ 생성률(스팟/2e4 세포)을 나타내는 그래프이다.
도 1C는 나타낸 TMG RNA로 형질감염되거나, 24-AA 길이의 KRAS-야생형(WT) 또는 KRASG12D 펩티드와 함께 밤새 배양된 DC와 공-배양후 주입 생성물(임상적 규모 급속 확대 후의 TIL 배양물 #6)의 CD8+ T 세포 상에서의 4-1BB 발현율(%)에 대한 ELISPOT 분석(왼쪽 축; 음영없는 막대), 및 유세포 분석(오른쪽 축; 음영있는 막대)으로 측정시 IFN-γ 생성률을 나타내는 그래프이다.
도 2A 내지 2D는 주입 생성물 중 4개의 확인된 KRASG12D-반응성 T-세포 클론(Rx1, 채워진 막대), 세포 이식전 3개의 전이성 폐암 샘플(Tu-1, 다이아몬드; Tu-2A, 사각형; 및 Tu-2B, 삼각형), 세포 이식후 1개의 진행성 병변, 및 세포 주입전에 및 세포 주입후 여러 시점에서 환자의 말초혈(원) 각각의 빈도를 정성분석하는 TCR-Vβ 심층 서열분석의 결과를 나타내는 그래프이다. 괄호안의 숫자들은 제공된 샘플내에서의 TCR 서열의 순위를 나타낸다. ⓧ 및 ND, 검출되지 않음(< 0.0002%). A (TRAV4/TRBV5-6(A)). B (TRAV12-2/TRBV10-2). C (TRAV4/TRBV5-6(B)). D (TRAV4/TRBV5-6 (C)).
도 3A 내지 3D는 적정량(titrating amount)의 KRAS 야생형(WT) 9-량체(빈 원), G12D 돌연변이 KRAS 9량체(채워진 원), KRAS WT 10-량체(빈 삼각형), 또는 KRAS G12D 돌연변이 KRAS 10-량체 펩티드(채워진 삼각형)과 함께 배양된 자기유래성 PBMC와 밤새 공배양후 서열번호 50 및 51(TRAV4/TRBV5-6 (A))(도 3A), 서열번호 56 및 57(TRAV12-2/TRBV10-2)(도 3B), 서열번호 54 및 55(TRAV4/TRBV5-6 (B))(도 3C), 또는 서열번호 52 및 53(TRAV4/TRBV5-6 (C))(도 3D)의 아미노산 서열을 포함하는 TCR로 조작된 T 세포 상에서의 T-세포 활성화 마커 4-1BB의 발현율을 나타내는 그래프이다.
도 4A 및 4B는 HLA-C*08:02 대립유전자를 발현하지 않거나(Mock) 발현하는 2개의 KRASG12D-양성 췌장암 세포주와 밤새 공배양후 나타낸 TCR로 유전자 조작된 T 세포의 IFN-γ 생성률(스팟/2e4 세포)(A) 및 4-1BB 발현율(B)을 나타내는 그래프이다. TRBV5-6(A) TCR(음영없는 막대); TRBV10-02 TCR(음영있는 막대); TRBV5-6(B) TCR(수평 줄무늬); TRBV5-6(C) TCR(사선 줄무뉘). MD, MDA-Panc48; HP, HPAC. 유세포분석 데이터는 CD8+ KRASG12D-특이적 TCR+ 세포상에 게이팅하였다. ">" 약 500개 초과의 스팟은 정확하지 않음.
도 5A 내지 5D는 전장 야생형(wt) KRAS(음영없는 막대) 또는 KRAS-G12D 유전자(음영있는 막대) 및 나타낸 HLA 대립유전자로 형질도입된 표적 COS 세포와 밤새 공배양후 나타낸 TCR로 유전자 조작된 T 세포의 4-1BB 발현율(%)을 나타내는 그래프이다. TRBV5-6(A) TCR(도 5A); TRBV10-02 TCR(도 5B); TRBV5-6(B) TCR(도 5C); TRBV5-6(C) TCR(도 5D).
GTPase KRas, V-Ki-Ras2 키르스텐 래트 육종 바이러스 암유전자 또는 KRAS2로도 지칭되는 키르스텐 래트 육종 바이러스 암유전자 동족체(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS)는 작은 GTPase 상과의 구성원이다. KRAS의 2가지 전사 변이체가 존재한다: KRAS 변이체 A 및 KRAS 변이체 B. 이하에서, "KRAS"(돌연변이되거나 돌연변이되지 않은)에 대한 언급은, 달리 명시되지 않는 한, 변이체 A 및 변이체 B 둘 다를 말한다. 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되지 않고, KRAS는, 돌연변이될 때, 많은 인간 암의 발암에서 초기 신호 전달에 수반될 수 있는 것으로 생각된다. 단일 아미노산 치환은 돌연변이를 활성화시킬 수 있다. 활성화시, 돌연변이된 KRAS는 구아노신-5'-트라이포스페이트(GTP)에 결합하여 GTP를 구아노신 5'-다이포스페이트(GDP)로 전환시킨다. 돌연변이된 KRAS 단백질 생성물은 구성적으로 활성화될 수 있다. 돌연변이된 KRAS 단백질은, 예를 들어, 췌장암(예, 췌장 암종), 대장암, 폐암(예, 폐 선암), 자궁내막암, 난소암(예, 상피성 난소암) 및 전립선암과 같은 다양한 인간 암들 중 어느 암에서나 발현될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 돌연변이된 인간 KRAS(이하에서, "돌연변이 KRAS")에 대한 항원 특이성을 갖는, 단리되거나 정제된 TCR을 제공한다. 이하에서, "TCR"에 대한 언급은 또한, 달리 명시되지 않는 한, TCR의 기능성 부분들 및 기능성 변이체들을 말한다. 본 발명의 TCR은 G12D 돌연변이를 갖는 임의의 KRAS(단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드)에 대해 항원 특이성을 가질 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은, G12D 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질, 곧 서열번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 KRAS 단백질에 대한 항원 특이성을 갖는다. 서열번호 3의 돌연변이 KRAS 변이체 A 단백질 아미노산 서열은 일반적으로, 서열번호 3에서 위치 12의 글리신이 아스파트산으로 치환되는 것을 제외하고, 서열번호 1의 비돌연변이 야생형(WT) KRAS 단백질 변이체 A 아미노산 서열의 위치 1 내지 189에 상응한다. 서열번호 4의 돌연변이 KRAS 변이체 B 단백질 아미노산 서열은 일반적으로, 서열번호 4에서 위치 12의 글리신이 아스파트산으로 치환되는 것을 제외하고, 서열번호 2의 비돌연변이 WT KRAS 단백질 변이체 B 아미노산 서열의 위치 1 내지 188에 상응한다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은, 임의의 길이를 갖는 KRAS 펩티드인, 전술한 G12D 돌연변이를 갖는 KRAS 펩티드에 대해 항원 특이성을 갖는다. 예를 들어, TCR은 약 8 내지 약 24개 아미노산 잔기, 바람직하게는 약 9 내지 약 11개 아미노산 잔기의 길이를 갖는 KRAS 펩티드인, G12D 돌연변이를 갖는 KRAS 펩티드에 대한 항원 특이성을 가질 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 약 8개 아미노산 잔기, 약 9개 아미노산 잔기, 약 10개 아미노산 잔기, 약 11개 아미노산 잔기, 약 12개 아미노산 잔기 또는 약 24개 아미노산 잔기의 길이를 갖는 KRAS 펩티드인, G12D 돌연변이를 갖는 KRAS 펩티드에 대해 항원 특이성을 가질 수 있다. 예를 들어, TCR은 GADGVGKSA(서열번호 8)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드인, G12D 돌연변이를 갖는 KRAS10 -18 펩티드에 대한 항원 특이성을 가질 수 있다. G12D 돌연변이를 갖는 서열번호 8의 돌연변이 KRAS 펩티드 아미노산 서열은 일반적으로, 서열번호 8에서 위치 3의 글리신이 아스파트산으로 치환되는 것을 제외하고, 서열번호 7의 비돌연변이 WT KRAS10 -18 펩티드 아미노산 서열의 위치 1 내지 9에 상응한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, TCR은, GADGVGKSA(돌연변이 KRAS10 -18; 서열번호 8) 또는 GADGVGKSAL(돌연변이 KRAS10 -19; 서열번호 6)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 돌연변이 KRAS 펩티드인, G12D 돌연변이를 갖는 KRAS 펩티드에 대한 항원 특이성을 가질 수 있다. 예시적인 실시양태에서, TCR은, GADGVGKSA(돌연변이 KRAS10 -18; 서열번호 8) 또는 GADGVGKSAL(돌연변이 KRAS10 -19; 서열번호 6)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 돌연변이 KRAS 에피토프인 돌연변이 KRAS 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TCR은 돌연변이 KRAS를 HLA-Cw8 분자의 배경내에서 인식할 수 있다. 이와 관련하여, TCR은 HLA-Cw8 분자의 배경내에서 돌연변이 KRAS에 결합시 면역 반응을 유도할 수 있다. 본 발명의 TCR은 HLA-Cw8 분자에 의해 제공된 돌연변이 KRAS를 인식할 수 있으며, 돌연변이 KRAS 이외에 HLA-Cw8 분자에 결합할 수 있다. 본 발명의 TCR이 돌연변이 KRAS를 인식하는 배경에서, 예시적인 HLA-Cw8 분자로는 HLA-Cw*0801, HLA-Cw*0802, HLA-Cw*0803, HLA-Cw*0804, HLA-Cw*0805, HLA-Cw*0806, HLA-Cw*0807, HLA-Cw*0808, 및 HLA-Cw*0809 대립유전자들에 의해 암호화된 HLA-Cw8 분자들이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, TCR은 HLA-Cw*0802 분자의 배경내에서 돌연변이 KRAS를 인식한다.
본 발명의 한 실시양태에서, HLA-Cw8 분자의 배경내에서 돌연변이 KRAS를 인식하는 능력을 갖는 것 이외에, 본 발명의 TCR들 중 하나(TRAV12-2/TRBV10-2(표 5))는 또한 HLA-Cw5 분자의 배경내에서 돌연변이 KRAS를 인식할 수 있다. 이와 관련하여, TCR은 HLA-Cw5 분자의 배경내에서 돌연변이 KRAS에 결합시 면역 반응을 유도할 수 있다. 본 발명의 TCR은 HLA-Cw5 분자에 의해 제공된 돌연변이 KRAS를 인식할 수 있으며, 돌연변이 KRAS 이외에 HLA-Cw5 분자에 결합할 수 있다. 본 발명의 TCR이 돌연변이 KRAS를 인식하는 배경에서, 예시적인 HLA-Cw5 분자로는 HLA-Cw*0501, HLA-Cw*0502, HLA-Cw*0503, HLA-Cw*0504, HLA-Cw*0505, HLA-Cw*0506, HLA-Cw*0507, HLA-Cw*0508, HLA-Cw*0509 및 HLA-Cw*0510 대립유전자들에 의해 암호화된 HLA-Cw5 분자들이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, TCR은 HLA-Cw*0501 분자의 배경내에서 돌연변이 KRAS를 인식한다. HLA-Cw*0802 및 HLA-Cw*0501의 아미노산 서열들은 단지 2개의 아미노산 잔기만이 서로 상이하다. 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되지 않고, TRAV12-2/TRBV10-2 TCR은 또한 HLA-Cw*0802 및 HLA-Cw*0501 중 하나 또는 둘 다와 유사한 다른 HLA 분자들에 의해 제공된 돌연변이 KRAS를 인식할 수 있다.
본 발명의 TCR은 입양 세포 이식(adoptive cell transfer)에 사용된 세포에 의해 발현될 때를 포함하여 많은 이점을 제공한다. 돌연변이 KRAS는 암세포에 의해 발현되고, 정상적인 비암성 세포에 의해서는 발현되지 않는다. 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되지 않고, 본 발명의 TCR은 정상적인 비-암성 세포들의 파괴를 최소화하거나 제거하면서 암세포의 파괴를 유리하게 표적화함으로써 독성을 감소시키는 것으로, 예를 들어, 독성을 최소화시키거나 제거함으로써 독성을 감소시키는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 TCR은 유리하게, 예를 들어, 화학요법, 수술 또는 방사선과 같은 다른 유형의 치료에 반응하지 않는 돌연변이 KRAS-양성 암을 성공적으로 치료하거나 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 TCR은 돌연변이 KRAS에 대한 고친화적 인식을 제공할 수 있으며, 이것은 조작되지 않은 종양 세포(예를 들어, 인터페론(IFN)-γ로 치료되지 않거나, 돌연변이 KRAS 및 HLA-Cw*0802 중 하나 또는 둘 다를 암호화하는 벡터로 형질감염되지 않거나, G12D 돌연변이를 갖는 KRAS 펩티드로 펄스화되지 않거나, 이들의 조합이 수행되지 않은 종양 세포)를 인식하는 능력을 제공할 수 있다. 또한, HLA-Cw*0802 대립유전자는 미국인 백인 및 아프리카계 미국인 민족집단의 약 8% 및 약 11% 이하에서 각각 발현된다. 따라서, 본 발명의 TCR은 면역치료에 적합한 암 환자의 수를 증가시켜, 다른 MHC 분자의 배경에서 항원을 인식하는 TCR들을 사용한 면역치료에 적합하지 않을 수 있는, HLA-Cw*0802 대립유전자를 발현하는 환자를 포함시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항원 특이성"이란 어구는, TCR이 돌연변이 KRAS에 높은 결합활성하에 특이적으로 결합하고 면역학적으로 인식할 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, TCR을 발현하는 약 1 x 104 내지 약 1 x 105개의 T 세포가, (a) 저농도의 돌연변이 KRAS 펩티드(예를 들어, 약 0.05 내지 약 10 ng/mL, 1 ng/mL, 2 ng/mL, 5 ng/mL, 8 ng/mL, 10 ng/mL, 또는 상기 값들 중 임의의 2개 값에 의해 한정된 범위)로 펄스화된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이 KRAS를 발현하도록 돌연변이 KRAS를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포와 공-배양시, 적어도 약 200 pg/mL 이상(예를 들어, 200 pg/mL 이상, 300 pg/mL 이상, 400 pg/mL 이상, 500 pg/mL 이상, 600 pg/mL 이상, 700 pg/mL 이상, 1,000 pg/mL 이상, 5,000 pg/mL 이상, 7,000 pg/mL 이상, 10,000 pg/mL 이상, 20,000 pg/mL 이상, 또는 상기 값들 중 임의의 2개 값에 의해 한정된 범위)의 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이 KRAS에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명의 TCR을 발현하는 세포는 더 높은 농도의 돌연변이 KRAS 펩티드로 펄스화된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포와 공-배양시 IFN-γ를 또한 분비할 수 있다.
다르게는 또는 추가로, TCR을 발현하는 T 세포가 (a) 저농도의 돌연변이 KRAS 펩티드로 펄스화된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이 KRAS를 발현하도록 돌연변이 KRAS를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포와 공-배양시, 음성 대조군에 의해 발현된 IFN-γ의 양에 비해 2배 이상 많은 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이 KRAS에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 음성 대조군은, 예를 들어, (i) (a) 동일 농도의 무관한 펩티드(예를 들어, 돌연변이 KRAS 펩티드와 상이한 서열을 갖는 일부 다른 펩티드)로 펄스화된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 상기 무관한 펩티드를 발현하도록 상기 무관한 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포와 공-배양된, TCR을 발현하는 T 세포, 또는 (ii) (a) 동일 농도의 돌연변이 KRAS 펩티드로 펄스화된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이 KRAS를 발현하도록 돌연변이 KRAS를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포와 공-배양된 비형질도입 T 세포(예를 들어, TCR을 발현하지 않는, PBMC로부터 유도된 T세포)일 수 있다. IFN-γ 분비는, 예를 들어, 효소-결합 면역흡착 분석법(ELISA)과 같이 당해분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
다르게는 또는 추가로, (a) 저농도의 돌연변이 KRAS 펩티드로 펄스화된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이 KRAS를 발현하도록 돌연변이 KRAS를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-Cw*0802+ 표적 세포와 공-배양시, IFN-γ를 분비하는 음성 대조군 T 세포의 수에 비해 2배 이상 많은 수의, TCR을 발현하는 T 세포가 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이 KRAS에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드 및 음성 대조군의 농도는 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술되는 바와 같을 수 있다. IFN-γ를 분비하는 세포의 수는, 예를 들어, ELISPOT와 같이 당해분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 예를 들어, 돌연변이 KRAS를 발현하는 표적 세포로 자극한 후 유세포분석에 의해 측정시, TCR을 발현하는 T 세포가 하나 이상의 T-세포 활성화 마커들의 발현을 상향조절하는 경우, TCR은 돌연변이 KRAS에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. T-세포 활성화 마커의 예로는 4-1BB, OX40, CD107a, CD69, 및 항원 자극시 상향조절되는 사이토카인(예, 종양 괴사 인자(TNF), 인터루킨(IL)-2 등)이 포함된다.
본 발명은 2개의 폴리펩티드(즉, 폴리펩티드 쇄), 예를 들어, TCR의 알파(α) 쇄, TCR의 베타(β) 쇄, TCR의 감마(γ) 쇄, TCR의 델타(δ) 쇄, 또는 이들의 조합을 포함하는 TCR을 제공한다. 본 발명의 TCR의 폴리펩티드는 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있지만, 상기 TCR은 돌연변이 KRAS에 대한 항원 특이성을 가져야 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은, 각각 TCR의 상보성 결정 영역(CDR)1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 영역을 포함하는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 다음을 포함한다: 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(α쇄의 CDR1), 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(α쇄의 CDR2) 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(α쇄의 CDR3)을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(β쇄의 CDR1), 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(β쇄의 CDR2), 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(β쇄의 CDR3)을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, TCR은 다음을 포함한다: 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(α쇄의 CDR1), 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(α쇄의 CDR2) 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(α쇄의 CDR3)을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(β쇄의 CDR1), 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(β쇄의 CDR2), 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(β쇄의 CDR3)을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, TCR은 다음을 포함한다: 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(α쇄의 CDR1), 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(α쇄의 CDR2) 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(α쇄의 CDR3)을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(β쇄의 CDR1), 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(β쇄의 CDR2), 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(β쇄의 CDR3)을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, TCR은 다음을 포함한다: 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(α쇄의 CDR1), 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(α쇄의 CDR2) 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(α쇄의 CDR3)을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(β쇄의 CDR1), 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(β쇄의 CDR2), 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(β쇄의 CDR3)을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄.
이와 관련하여, 본 발명의 TCR은 서열번호 9 내지 14, 17 내지 22, 25 내지 30, 및 33 내지 38로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열들 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 (i) 서열번호 9 내지 11; (ii) 서열번호 12 내지 14; (iii) 서열번호 17 내지 19; (iv) 서열번호 20 내지 22; (v) 서열번호 25 내지 27; (vi) 서열번호 28 내지 30; (vii) 서열번호 33 내지 35; 또는 (viii) 서열번호 36 내지 38의 아미노산 서열을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, TCR은 (a) 서열번호 9 내지 14 모두; (b) 서열번호 17 내지 22 모두; (c) 서열번호 25 내지 30 모두; 또는 (d) 서열번호 33 내지 38 모두의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 상기에 나타낸 CDR들을 포함하는 TCR의 가변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 이와 관련하여, TCR은 서열번호 15(α쇄의 가변 영역); 서열번호 23(α쇄의 가변 영역); 서열번호 31(α쇄의 가변 영역); 서열번호 39(α쇄의 가변 영역); 서열번호 16(β쇄의 가변 영역); 서열번호 24(β쇄의 가변 영역); 서열번호 32(β쇄의 가변 영역); 서열번호 40(β쇄의 가변 영역); 서열번호 15 및 16 둘 다; 서열번호 23 및 24 둘 다; 서열번호 31 및 32 둘 다; 또는 서열번호 39 및 40 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 TCR은 (i) 서열번호 15 및 16 둘 다; (ii) 서열번호 23 및 24 둘 다; (iii) 서열번호 31 및 32 둘 다; 또는 (iv) 서열번호 39 및 40 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 TCR은 또한 α쇄 불변 영역 및 β쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 상기 불변 영역은, 예를 들어, 인간 또는 마우스와 같은 임의의 적합한 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 또한 뮤린 α 및 β 쇄 불변 영역 또는 인간 α 및 β 쇄 불변 영역을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 기술된 TCR 또는 TCR의 임의의 성분(예를 들어, 상보성 결정 영역(CDR), 가변 영역, 불변 영역, α쇄 및/또는 β쇄)을 언급할 때, 용어 "뮤린" 또는 "인간"은, 각각 마우스 또는 인간으로부터 유래된 TCR(또는 그의 성분), 즉, 각각 마우스 T 세포 또는 인간 T 세포로부터 유래되었거나 각각 마우스 T 세포 또는 인간 T 세포에 의해 동시에 발현된 TCR(또는 그의 성분)을 의미한다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 또한 인간 α 및 β 쇄 불변 영역을 포함한다. 이와 관련하여, TCR은 위치 1의 X가 임의의 천연 아미노산 잔기인 서열번호 41(인간 α쇄의 불변 영역), 서열번호 42(인간 β쇄의 불변 영역), 서열번호 43(인간 β쇄의 불변 영역), 서열번호 41 및 42 둘 다, 또는 서열번호 41 및 43 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 본원에 기술된 CDR 영역들 중 임의의 CDR 영역과 함께 본원에 기술된 인간 불변 영역들 중 임의의 인간 불변 영역을 포함한다. 이와 관련하여, TCR은 (a) 서열번호 9 내지 14, 41, 및 42 모두; (b) 서열번호 17 내지 22, 41, 및 42 모두; (c) 서열번호 25 내지 30, 41, 및 42 모두; (d) 서열번호 33 내지 38, 41, 및 42 모두; (e) 서열번호 9 내지 14, 41, 및 43 모두; (f) 서열번호 17 내지 22, 41, 및 43 모두; (g) 서열번호 25 내지 30, 41, 및 43 모두; 또는 (h) 서열번호 33 내지 38, 41, 및 43 모두의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 본원에 기술된 가변 영역들 중 임의의 가변 영역과 함께 본원에 기술된 인간 불변 영역들 중 임의의 인간 불변 영역을 포함한다. 이와 관련하여, TCR은 (i) 서열번호 15 및 16, 41, 및 42 모두; (ii) 서열번호 23 및 24, 41, 및 42 모두; (iii) 서열번호 31 및 32, 41, 및 42 모두; (iv) 서열번호 39 내지 42 모두; (v) 서열번호 15 및 16, 41, 및 43 모두; (vi) 서열번호 23 및 24, 41, 및 43 모두; (vii) 서열번호 31 및 32, 41, 및 43 모두; 또는 (viii) 서열번호 39 및 40, 41, 및 43 모두의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 인간 가변 영역 및 뮤린 불변 영역을 포함하는 키메라 TCR을 제공하며, 이때 상기 TCR은 HLA-Cw8 분자의 배경에서 제공된 돌연변이 KRAS에 대한 항원 특이성을 갖는다. 뮤린 불변 영역은 임의의 하나 이상의 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 뮤린 불변 영역은 본 발명의 TCR이 도입되는 숙주 세포의 내인성 TCR과 본 발명의 TCR의 염기쌍오류(mispairing)를 감소시킬 수 있다. 다르게는 또는 추가로, 뮤린 불변 영역은 인간 불변 영역을 갖는 동일 TCR에 비해 본 발명의 TCR의 발현을 증가시킬 수 있다. 상기 키메라 TCR은 서열번호 44(야생형(WT) 뮤린 α쇄 불변 영역), 서열번호 45(WT 뮤린 β쇄 불변 영역) 또는 서열번호 44 및 45 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 TCR은 서열번호 44 및 45 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다. 키메라 TCR은 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 바와 같은 CDR 영역들 중 임의의 CDR 영역과 함께 본원에 기술된 뮤린 불변 영역들 중 임의의 뮤린 불변 영역을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, TCR은 (a) 서열번호 9 내지 14, 44, 및 45 모두; (b) 서열번호 17 내지 22, 44, 및 45 모두; (c) 서열번호 25 내지 30, 44, 및 45 모두; 또는 (d) 서열번호 33 내지 38, 44, 및 45 모두의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 키메라 TCR은 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 가변 영역들 중 임의의 가변 영역과 함께 본원에 기술된 뮤린 불변 영역들 중 임의의 뮤린 불변 영역을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, TCR은 (i) 서열번호 15 및 16, 44, 및 45; (ii) 서열번호 23 및 24, 44, 및 45; (iii) 서열번호 31 및 32, 44, 및 45; 또는 (iv) 서열번호 39 및 40, 44, 및 45의 아미노산 서열들을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 치환된 불변 영역을 포함한다. 이와 관련하여, TCR은 α 및 β 쇄 중 하나 또는 둘 다의 불변 영역에 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 치환(들)을 갖는, 본원에 기술된 임의의 TCR의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, TCR은 α 및 β 쇄 중 하나 또는 둘 다의 뮤린 불변 영역에 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 치환(들)을 갖는 뮤린 불변 영역을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, TCR은 α쇄의 뮤린 불변 영역에 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 치환(들) 및 β쇄의 뮤린 불변 영역에 1개의 아미노산 치환을 갖는 뮤린 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환된 불변 영역을 포함하는 TCR은 유리하게, 비치환된 (야생형) 불변 영역을 포함하는 모 TCR에 비해 돌연변이 KRAS+ 표적 인식의 증가, 숙주 세포에 의한 발현의 증가, 내인성 TCR과의 염기쌍오류의 감소 및 항-종양 활성의 증가 중 하나 이상을 제공한다. 일반적으로, TCR α 및 β쇄의 뮤린 불변 영역들의 치환된 아미노산 서열들, 서열번호 46 및 47은 각각 비치환된 뮤린 불변 영역 아미노산 서열 서열번호 44 및 45 각각의 전체 또는 일부분에 상응하며, 이때 서열번호 46은 서열번호 44와 비교할 때 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 치환(들)을 가지고, 서열번호 47은 서열번호 45와 비교할 때 1개의 아미노산 치환을 갖는다. 이와 관련하여, 본 발명의 한 실시양태는, (a) (i) 위치 48의 X가 Thr 또는 Cys이고; (ii) 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고; (iii) 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고; (iv) 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp인 서열번호 46(α쇄의 불변 영역); 및 (b) 위치 57의 X가 Ser 또는 Cys인 서열번호 47(β쇄의 불변 영역)의 아미노산 서열들을 포함하는 TCR을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 46을 포함하는 TCR은 서열번호 44(α쇄의 비치환된 뮤린 불변 영역)를 포함하지 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 47을 포함하는 TCR은 서열번호 45(β쇄의 비치환된 뮤린 불변 영역)를 포함하지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환된 불변 영역은 시스테인-치환된 TCR을 제공하도록 α 및 β쇄 중 하나 또는 둘 다의 불변 영역에 시스테인 치환을 포함한다. α 및 β쇄중의 대향 시스테인들은, 치환된 TCR의 α 및 β쇄의 불변 영역들을 서로에 연결시키고 비치환된 뮤린 불변 영역을 포함하는 TCR에는 존재하지 않는 다이설파이드 결합을 제공한다. 이와 관련하여, 상기 TCR은, 서열번호 44의 위치 48의 천연 Thr(Thr48) 및 서열번호 45의 위치 57의 천연 Ser(Ser57) 중 하나 또는 둘 다가 Cys로 치환될 수 있는, 시스테인-치환된 TCR일 수 있다. 바람직하게는, 서열번호 44의 천연 Thr48 및 서열번호 45의 천연 Ser57이 둘 다 Cys로 치환된다. 한 실시양태에서, 상기 시스테인-치환된 TCR은, 위치 48의 X가 Cys이고, 위치 112의 X가 천연 Ser이고, 위치 114의 X가 천연 Met이고, 위치 115의 X가 천연 Gly인 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 불변 영역, 및 위치 57의 X가 Cys인 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 불변 영역을 포함한다. 본 발명의 시스테인-치환된 TCR은 본원에 기술된 임의의 CDR들 또는 가변 영역들에 더하여 치환된 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환된 아미노산 서열은, 소수성 아미노산에 의한, α 및 β쇄 중 하나 또는 둘 다의 불변 영역의 막관통(TM) 도메인내 1개, 2개 또는 3개 아미노산의 치환을 포함하여 소수성 아미노산-치환된 TCR을 제공한다. 상기 TCR의 TM 도메인 내의 소수성 아미노산 치환(들)은, TM 도메인에 소수성 아미노산 치환(들)이 결여된 TCR에 비해 TCR의 TM 도메인의 소수성을 증가시킬 수 있다. 이와 관련하여, 상기 TCR은, 서열번호 44의 천연 Ser112, Met114 및 Gly115 중 1개, 2개 또는 3개가 독립적으로 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp; 바람직하게는 Leu, Ile 또는 Val로 치환될 수 있는 소수성 아미노산-치환된 TCR이다. 바람직하게, 서열번호 44의 천연 Ser112, Met114 및 Gly115의 3개 모두는 독립적으로 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp; 바람직하게는 Leu, Ile 또는 Val로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 소수성 아미노산-치환된 TCR은, 위치 48의 X가 천연 Thr이고, 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고, 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고, 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp인 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 불변 영역, 및 위치 57의 X가 천연 Ser인 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 불변 영역을 포함하며, 이때 서열번호 46을 포함하는 소수성 아미노산-치환된 TCR은 서열번호 44(α쇄의 비치환된 뮤린 불변 영역)를 포함하지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 소수성 아미노산-치환된 TCR은, 위치 48의 X가 천연 Thr이고, 위치 112의 X가 Leu이고, 위치 114의 X가 Ile이고, 위치 115의 X가 Val인 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 불변 영역, 및 위치 57의 X가 천연 Ser인 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 불변 영역을 포함한다. 본 발명의 소수성 아미노산-치환된 TCR은 본원에 기술된 임의의 CDR들 또는 가변 영역들에 더하여 치환된 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환된 아미노산 서열은, 소수성 아미노산에 의한, α 및 β쇄 중 하나 또는 둘 다의 불변 영역의 막관통(TM) 도메인내 1개, 2개 또는 3개 아미노산의 치환(들)과 함께 α 및 β쇄 중 하나 또는 둘 다의 불변 영역에 시스테인 치환을 포함한다(본원에서 "시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 TCR"로도 지칭됨). 이와 관련하여, 상기 TCR은, 서열번호 46의 천연 Thr48이 Cys로 치환되고; 서열번호 46의 천연 Ser112, Met114 및 Gly115 중 1개, 2개 또는 3개가 독립적으로 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp; 바람직하게는 Leu, Ile 또는 Val로 치환되고; 서열번호 47의 천연 Ser57이 Cys로 치환된, 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 TCR이다. 바람직하게, 서열번호 46의 천연 Ser112, Met114 및 Gly115의 3개 모두는 독립적으로 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp; 바람직하게는 Leu, Ile 또는 Val로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 TCR은, 위치 48의 X가 Cys이고, 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고, 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고, 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp인 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄, 및 위치 57의 X가 Cys인 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄를 포함하며, 이때 서열번호 46은 서열번호 44(비치환된 α쇄)를 포함하지 않고, 서열번호 47은 서열번호 45(비치환된 β쇄)를 포함하지 않는다. 바람직하게, 상기 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 TCR은, 위치 48의 X가 Cys이고, 위치 112의 X가 Leu이고, 위치 114의 X가 Ile이고, 위치 115의 X가 Val인 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄, 및 위치 57의 X가 Cys인 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄를 포함한다. 이와 관련하여, 상기 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 TCR은 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 불변 영역 및 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 불변 영역을 포함한다. 본 발명의 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 TCR은 본원에 기술된 임의의 CDR 또는 가변 영역에 더하여 치환된 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 TCR은 TCR의 α쇄 및 TCR의 β쇄를 포함할 수 있다. 본 발명의 TCR의 상기 α쇄 및 β쇄는 각각 독립적으로 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명 TCF의 α쇄는 서열번호 50, 52, 54, 또는 56의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 유형의 α쇄는 TCR의 임의의 β쇄와 쌍을 형성할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR의 β쇄는 서열번호 51, 53, 55, 또는 57의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 TCR은 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 50 및 51 둘 다, 서열번호 52 및 53 둘 다, 서열번호 54 및 55 둘 다, 또는 서열번호 56 및 57 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 TCR은 (1) 서열번호 50 및 51 둘 다; (2) 서열번호 52 및 53 둘 다; (3) 서열번호 54 및 55 둘 다; 또는 (4) 서열번호 56 및 57 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 의해 본원에 기술된 임의의 TCR의 기능성 부분을 포함하는 폴리펩티드가 또한 제공된다. 본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드"는 올리고펩티드를 포함하고, 하나 이상의 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산들의 단일쇄를 말한다.
본 발명의 폴리펩티드와 관련하여, 기능성 부분은, 상기 기능성 부분이 그의 일부인 TCR의 연속 아미노산들을 포함하는 임의의 부분일 수 있으나, 상기 기능성 부분은 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합해야 한다. 용어 "기능성 부분"은, TCR과 관련하여 사용될 때, 상기 기능성 부분이 그의 일부인 TCR(모 TCR)의 생물 활성을 유지하는, 본 발명의 TCR의 임의의 부분 또는 단편을 말한다. 상기 기능성 부분들은, 예를 들어, 모 TCR과 유사한 정도로, 동일한 정도로 또는 더 높은 정도로, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하거나(예를 들어, HLA-Cw*0802 분자의 배경내에서), 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 유지하는, TCR의 상기 부분들을 포함한다. 모 TCR과 관련하여, 기능성 부분은, 예를 들어, 모 TCR의 약 10%, 25%, 30%, 50%, 68%, 80%, 90%, 95% 이상을 차지할 수 있다.
기능성 부분은, 추가의 아미노산이 모 TCR의 아미노산 서열에서 발견되지 않는 부분의 아미노 또는 카복시 말단에서 또는 양쪽 말단 모두에서 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직하게, 추가의 아미노산은 기능성 부분의 생물학적 기능, 예를 들어, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하고/하거나; 암을 검출, 치료 또는 예방하는 등의 능력을 갖는 생물학적 기능을 저해하지 않는다. 보다 바람직하게, 추가의 아미노산은, 모 TCR의 생물 활성에 비해, 생물 활성을 증대시킨다.
폴리펩티드는 본 발명의 TCR의 α 및 β쇄 중 어느 하나 또는 둘 다의 기능성 부분, 예를 들어, 본 발명의 TCR의 α쇄 및/또는 β쇄의 가변 영역(들)의 CDR1, CDR2 및 CDR3 중 하나 이상을 포함하는 기능성 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열번호 9(α쇄의 CDR1), 서열번호 10(α쇄의 CDR2), 서열번호 11(α쇄의 CDR3), 서열번호 12(β쇄의 CDR1), 서열번호 13(β쇄의 CDR2), 서열번호 14(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 조합의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열번호 17(α쇄의 CDR1), 서열번호 18(α쇄의 CDR2), 서열번호 19(α쇄의 CDR3), 서열번호 20(β쇄의 CDR1), 서열번호 21(β쇄의 CDR2), 서열번호 22(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 조합의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열번호 25(α쇄의 CDR1), 서열번호 26(α쇄의 CDR2), 서열번호 27(α쇄의 CDR3), 서열번호 28(β쇄의 CDR1), 서열번호 29(β쇄의 CDR2), 서열번호 30(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 조합의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열번호 33(α쇄의 CDR1), 서열번호 34(α쇄의 CDR2), 서열번호 35(α쇄의 CDR3), 서열번호 36(β쇄의 CDR1), 서열번호 37(β쇄의 CDR2), 서열번호 38(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 조합의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 폴리펩티드는 (a) 서열번호 9 내지 14 둘 다; (b) 서열번호 17 내지 22 둘 다; (c) 서열번호 25 내지 30 둘 다; 또는 (d) 서열번호 33 내지 38 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는, 예를 들어, 상기에 나타낸 CDR 영역들의 조합을 포함하는 본 발명의 TCR의 가변 영역을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 폴리펩티드는 서열번호 15(α쇄의 가변 영역), 서열번호 16(β쇄의 가변 영역), 서열번호 15 및 16 둘 다, 서열번호 23(α쇄의 가변 영역), 서열번호 24(β쇄의 가변 영역), 서열번호 23 및 24 둘 다, 서열번호 31(α쇄의 가변 영역), 서열번호 32(β쇄의 가변 영역), 서열번호 31 및 32 둘 다, 서열번호 39(α쇄의 가변 영역), 서열번호 40(β쇄의 가변 영역), 또는 서열번호 39 및 40 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 폴리펩티드는 (i) 서열번호 15 및 16 둘 다, (ii) 서열번호 23 및 24 둘 다, (iii) 서열번호 31 및 32 둘 다, 또는 (iv) 서열번호 39 및 40 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 상기에 나타낸 본 발명의 TCR의 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 폴리펩티드는 또한 서열번호 41(α쇄의 인간 불변 영역), 서열번호 42(β쇄의 인간 불변 영역), 서열번호 43(β쇄의 인간 불변 영역), 서열번호 44(α쇄의 WT 뮤린 불변 영역), 서열번호 45(β쇄의 WT 뮤린 불변 영역), 서열번호 46(α쇄의 치환된 뮤린 불변 영역), 서열번호 47(β쇄의 치환된 뮤린 불변 영역), 서열번호 48(α쇄의 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 뮤린 불변 영역), 서열번호 49(α쇄의 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 뮤린 불변 영역), 서열번호 44 및 45 둘 다, 서열번호 46 및 47 둘 다, 또는 서열번호 48 및 49 둘 다, 서열번호 41 및 42 둘 다, 또는 서열번호 41 및 43 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 폴리펩티드는 또한 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에시 기술된 임의의 CDR 영역 또는 가변 영역과 함께 (i) 서열번호 44 및 45 둘 다, (ii) 서열번호 46 및 47 둘 다, (iii) 서열번호 48 및 49 둘 다, (iv) 서열번호 41 및 42 둘 다, 또는 (v) 서열번호 41 및 43 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 본원에서 기술된 TCR의 전체 길이의 α 또는 β쇄를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 폴리펩티드는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 또는 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또는, 본 발명의 폴리펩티드는 본원에서 기술된 TCR의 두 쇄 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드는 서열번호 50 및 51 둘 다, 서열번호 52 및 53 둘 다, 서열번호 54 및 55 둘 다, 또는 서열번호 56 및 57 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 폴리펩티드는 (1) 서열번호 50 및 51 둘 다; (2) 서열번호 52 및 53 둘 다; (3) 서열번호 54 및 55 둘 다; 또는 (4) 서열번호 56 및 57 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 폴리펩티드를 1개 이상 포함하는 단백질을 제공한다. "단백질"은 1개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 분자를 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 (a) 서열번호 9 내지 11의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 12 내지 14의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (b) 서열번호 17 내지 19의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 20 내지 22의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (c) 서열번호 25 내지 27의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 28 내지 30의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 (d) 서열번호 33 내지 35의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 36 내지 38의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 단백질은 (i) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (ii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (iii) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 (iv) 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 단백질은 또한 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 불변 영역들 중 임의의 불변 영역을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 한 실시양태에서, 제 1 폴리펩티드 쇄는 또한 (i) 서열번호 46의 위치 48의 X가 Thr 또는 Cys이고; (ii) 서열번호 46의 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met, 또는 Trp이고; (iii) 서열번호 46의 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, 또는 Trp이고; (iv) 서열번호 46의 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met, 또는 Trp인 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함할 수 있고; (B) 제 2 폴리펩티드 쇄는 또한 서열번호 47의 위치 57의 X가 Ser 또는 Cys인 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄는 또한 서열번호 41(인간 α쇄의 불변 영역), 서열번호 44(뮤린 α쇄의 WT 불변 영역) 또는 서열번호 48(α쇄의 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 뮤린 불변 영역)의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 제 2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 42(인간 β쇄의 불변 영역), 서열번호 43(인간 β쇄의 불변 영역), 서열번호 45(뮤린 β쇄의 WT 불변 영역), 또는 서열번호 49(β쇄의 시스테인-치환되고 소수성 아미노산-치환된 뮤린 불변 영역)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 본 발명의 단백질은 (1) 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (2) 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (3) 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 (4) 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다. 이 경우에, 본 발명의 단백질은 TCR일 수 있다. 또는, 예를 들어, 단백질이 서열번호 50 및 51 둘 다, 서열번호 52 및 53 둘 다, 서열번호 54 및 55 둘 다, 또는 서열번호 55 및 56 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 포함하는 경우, 또는 상기 단백질의 제 1 및/또는 제 2 폴리펩티드 쇄(들)이 다른 아미노산 서열, 예를 들어, 면역글로불린 또는 그의 일부를 암호화하는 아미노산 서열을 추가로 포함하는 경우, 본 발명의 단백질은 융합 단백질일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 또한 1개 이상의 다른 폴리펩티드와 함께 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드를 1개 이상 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 상기 다른 폴리펩티드는 융합 단백질의 별개의 폴리펩티드로서 존재할 수 있거나, 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드들 중 하나와 인프레임(in frame)으로(나란히) 발현되는 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 다른 폴리펩티드는, 면역글로불린, CD3, CD4, CD8, MHC 분자, CD1 분자, 예를 들어, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 펩티드성 또는 단백질성 분자, 또는 그의 일부를 암호화할 수 있다.
융합 단백질은 본 발명의 폴리펩티드의 1개 이상의 카피 및/또는 다른 폴리펩티드의 1개 이상의 카피를 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 본 발명의 폴리펩티드 및/또는 다른 폴리펩티드의 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 카피를 포함할 수 있다. 융합 단백질을 제조하는 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 재조합 방법을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 α쇄 및 β쇄를 결합시키는 링커 펩티드를 포함하는 단일 단백질로서 발현될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 추가로 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 유리하게 숙주 세포에서 재조합 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질의 발현을 촉진할 수 있다. 링커 펩티드는 임의의 적합한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커 펩티드는 서열번호 58을 포함할 수 있다. 숙주 세포에 의한 링커 펩티드를 포함하는 구조물의 발현시, 링커 펩티드는 절단되어 분리된 α 및 β쇄를 생성할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 전장 α쇄, 전장 β쇄, 및 상기 α 및 β쇄 사이에 위치한 링커 펩티드를 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 단백질은 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드를 1개 이상 포함하는 재조합 항체 또는 그의 항원 결합부일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "재조합 항체"는 본 발명의 폴리펩티드 1개 이상, 및 항체 또는 그의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 재조합(예를 들어, 유전자 조작된) 단백질을 말한다. 항체 또는 그의 항원 결합부의 폴리펩티드는 중쇄, 경쇄, 중쇄 또는 경쇄의 가변 영역 또는 불변 영역, 단일쇄 가변 단편(scFv), 또는 항체의 Fc, Fab 또는 F(ab)2' 단편 등일 수 있다. 항체 또는 그의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄는 재조합 항체의 별개의 폴리펩티드로 존재할 수 있다. 또는, 항체 또는 그의 항원 결합부의 폴리펩티드 쇄는 본 발명의 폴리펩티드와 인프레임으로(나란히) 발현되는 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 항체 또는 그의 항원 결합부의 폴리펩티드는, 본원에 기술된 임의의 항체 및 항체 단편들을 포함하여 임의의 항체 또는 임의의 항체 단편의 폴리펩티드일 수 있다.
본 발명의 범위에는 본원에 기술된 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 기능성 변이체들이 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "기능성 변이체"는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질에 대해 실질적이거나 상당한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 말하며, 상기 기능성 변이체는, 상기 변이체가 유래된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생물 활성을 유지한다. 기능성 변이체들은, 예를 들어, 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 유사한 정도, 동일한 정도 또는 더 높은 정도로, 모 TCR이 항원 특이성을 가지거나 모 폴리펩티드 또는 단백질이 특이적으로 결합하는 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는, 본원에 기술된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질(모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질)의 변이체들을 포함한다. 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 관련하여, 기능성 변이체는, 예를 들어, 아미노산 서열에 있어서 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 각각 적어도 약 30%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일할 수 있다.
기능성 변이체는, 예를 들어, 1개 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 당해 분야에 공지되어 있으며, 특정한 물리적 및/또는 화학적 성질을 갖는 1개의 아미노산이 동일한 화학적 또는 물리적 성질을 갖는 또 다른 아미노산으로 교환되는 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 또 다른 산성 아미노산 대신 치환된 산성 아미노산(예, Asp 또는 Glu), 비극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 대신 치환된 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예, Ala, Gly, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val 등), 또 다른 염기성 아미노산 대신 치환된 염기성 아미노산(Lys, Arg 등), 극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 대신 치환된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Cys, Gln, Ser, Thr, Tyr 등) 등일 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 기능성 변이체들은 1개 이상의 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이 경우, 비-보존적 아미노산 치환이 기능성 변이체의 생물 활성을 저해하거나 억제하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게, 비-보존적 아미노산 치환은 기능성 변이체의 생물 활성을 증대시켜, 기능성 변이체의 생물 활성이 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질에 비해 증가된다.
TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 다른 성분들, 예를 들어, 다른 아미노산들이 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생물 활성을 실질적으로 변화시키지 않도록, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 필수적으로 본원에서 기술된 특정 아미노산 서열 또는 서열들로 이루어질 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은, 예를 들어, 필수적으로 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, (1) 서열번호 50 및 51 둘 다; (2) 서열번호 52 및 53 둘 다; (3) 서열번호 54 및 55 둘 다; 또는 (4) 서열번호 56 및 57 둘 다의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 또한, 예를 들어, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 필수적으로 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 40, (i) 서열번호 15 및 16 둘 다; (ii) 서열번호 23 및 24 둘 다; (iii) 서열번호 31 및 32 둘 다; 또는 (iv) 서열번호 39 및 40 둘 다의 아미노산 서열(들)로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 필수적으로 (a) 서열번호 9 내지 14 모두; (b) 서열번호 17 내지 22 모두; (c) 서열번호 25 내지 30 모두; 또는 (d) 서열번호 33 내지 38 모두의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은, 상기 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질이 그의 생물 활성, 예를 들어, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하거나; 포유동물에서 암을 검출하거나; 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 등의 능력을 유지하는 한, 많은 아미노산들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 약 50 내지 약 5000개 아미노산 범위의 길이, 예를 들어, 50, 70, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000개 이상 아미노산의 길이일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 폴리펩티드는 또한 올리고펩티드를 포함한다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 1개 이상의 천연 아미노산 대신 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 상기 합성 아미노산은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 아미노사이클로헥산 카복실산, 노르류신, α-아미노 n-데카노산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, N'-벤질-N'-메틸-라이신, N',N'-다이벤질-라이신, 6-하이드록시라이신, 오르니틴, α-아미노사이클로펜탄 카복실산, α-아미노사이클로헥산 카복실산, α-아미노사이클로헵탄 카복실산, α-(2-아미노-2-노르보난)-카복실산, α,γ-다이아미노부티르산, α,β-다이아미노프로피온산, 호모페닐알라닌 및 α-3급-부틸글리신을 포함한다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 글리코실화되거나, 아미드화되거나, 카복실화되거나, 포스포릴화되거나, 에스터화되거나, N-아실화되거나, 예를 들어, 다이설파이드 가교를 통해 환화되거나, 산 부가염으로 전환되고/되거나 선택적으로 이량체화 또는 중합체화되거나, 접합될 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질은, 예를 들어, 신생 합성과 같은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 표준 재조합 방법을 이용하여 본원에 기술된 핵산을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2012)] 참조). 또는, 본원에 기술된 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질은 신펩(Synpep)(미국 캘리포니아주 더블린 소재), 펩티드 테크놀로지스 코포레이션(Peptide Technologies Corp.)(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재), 및 멀티플 펩티드 시스템즈(Multiple Peptide Systems)(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)와 같은 회사들에 의해 상업적으로 합성될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 합성, 재조합, 단리 및/또는 정제될 수 있다.
본 발명의 범위에는 임의의 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질(임의의 기능성 부분 또는 그의 변이체 포함), 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 집단, 또는 항체 또는 그의 항원 결합부를 포함하는 접합체, 예를 들어, 생물접합체가 포함된다. 접합체뿐 아니라, 일반적으로 접합체를 합성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "핵산"은 "폴리뉴클레오티드", "올리고뉴클레오티드" 및 "핵산 분자"를 포함하고, 일반적으로 DNA 또는 RNA의 중합체를 의미하며, 상기 DNA 또는 RNA는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있고, 비변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드들 사이에서 발견되는 포스포다이에스터 대신에 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드간 결합, 예를 들어, 포스포로아미데이트 결합 또는 포스포로티오에이트 결합을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산은 상보적 DNA(cDNA)를 포함한다. 일반적으로, 핵산은 임의의 삽입, 결실, 전환 및/또는 치환을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 일부 경우에서, 본원에서 논의된 바와 같이, 핵산이 1개 이상의 삽입, 결실, 전환 및/또는 치환을 포함하는 것이 적절할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 핵산은 재조합체이다. 본원에서 사용된 용어 "재조합체"는 (i) 천연 또는 합성 핵산 분절을 살아있는 세포에서 복제될 수 있는 핵산 분자에 연결시킴으로써 살아있는 세포 밖에서 구성되는 분자, 또는 (ii) 상기 (i)에서 기술된 분자들의 복제로부터 생성되는 분자를 말한다. 본 발명의 목적에 있어서, 복제는 시험관내 복제 또는 생체내 복제일 수 있다.
핵산은 당해 분야에 공지된 절차를 이용하여 화학 합성 및/또는 효소적 접합 반응에 기반하여 구성될 수 있다(예를 들어, 그린 및 샘브룩 등(Green and Sambrook, et al.)의 상기 문헌 참조). 예를 들어, 핵산은, 천연 뉴클레오티드, 또는 분자의 생물학적 안정성을 증가시키거나 하이브리드화시 생성된 이중체의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드(예를 들어, 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드)를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 상기 핵산을 생성하기 위해 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예로는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카복시하이드록시메틸) 우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, 베타-D-갈락토실쿠에오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실쿠에오신, 5'-메톡시카복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 와이부톡소신, 슈도우라실, 쿠에오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스터, 3-(3-아미노-3-N-2-카복시프로필) 우라실 및 2,6-다이아미노퓨린이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또는, 본 발명의 1개 이상의 핵산은 마크로몰레큘라 리소시즈(Macromolecular Resources)(미국 콜로라도주 포트콜린스 소재) 및 신테겐(Synthegen)(미국 텍사스주 휴스턴 소재)과 같은 회사에서 구입할 수 있다.
핵산은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 임의의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 63 내지 70(표 1) 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 63 및 64 둘 다, 서열번호 65 및 66 둘 다, 서열번호 67 및 68 둘 다, 또는 서열번호 69 및 70 둘 다의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
| TCR ID | TCR 쇄 | 나타낸 TCR 쇄 가변 영역의 뉴클레오티드 서열 |
| 1 | 알파 (TRAV4*01) |
서열번호 63 (야생형) |
| 베타 (TRBV5-6*01) (A) |
서열번호 64 (야생형) |
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| 2 | 알파 (TRAV4*01) |
서열번호 65 (코돈-최적화됨) |
| 베타 (TRBV5-6*01) (C) |
서열번호 66 (코돈-최적화됨) |
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| 3 | 알파 (TRAV4*01) |
서열번호 67 (야생형) |
| 베타 (TRBV5-6*01) (B) |
서열번호 68 (야생형) |
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| 4 | 알파 (TRAV12-2*01) |
서열번호 69 (야생형) |
| 베타 (TRBV10-2*01) |
서열번호 70 (야생형) |
본 발명의 한 실시양태에서, 핵산은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 코돈-최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 임의의 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되지 않고, 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화는 mRNA 전사체의 번역 효율을 증가시키는 것으로 생각된다. 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화는 천연 코돈을, 동일 아미노산을 암호화하지만 세포내에서 더 용이하게 이용가능한 tRNA에 의해 번역되어 번역 효율을 증가시킬 수 있는 또 다른 코돈으로 치환시키는 것을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 서열의 최적화는 또한 번역을 저해하는 2차 mRNA 구조물을 감소시켜 번역 효율을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열, 또는 엄격한 조건하에서 본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열에 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
엄격한 조건하에서 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열은 바람직하게는 고 엄격성 조건하에서 하이브리드화된다. "고 엄격성 조건"은, 뉴클레오티드 서열이 비-특이적 하이브리드화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 하이브리드화되는 것을 의미한다. 고 엄격성 조건은, 정확한 상보적 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 서열과 매치된 몇개의 소영역들(예를 들어, 3 내지 10개 염기)을 갖게 된 랜덤 서열로부터의 단지 몇개의 산재된 미스매치 만을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 식별하는 조건을 포함한다. 상보성을 갖는 상기 소영역은 14 내지 17개 이상 염기의 전장 보체보다 더 용이하게 용융되며, 고 엄격성 하이브리드화로 인해 상기 소영역들을 용이하게 식별할 수 있게 된다. 비교적 고 엄격성 조건은, 예를 들어, 약 50 내지 70 ℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 바와 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함한다. 상기 고 엄격성 조건은, 존재하는 경우, 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이의 미스매치를 거의 허용하지 않으며, 임의의 본 발명의 TCR의 발현을 검출하는데 특히 적합하다. 일반적으로, 조건은 증가하는 양의 폼아미드를 첨가함으로써 더 엄격하게 될 수 있는 것으로 인지된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 핵산과 적어도 약 70% 이상, 예를 들어, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 이와 관련하여, 핵산은 필수적으로 본원에 기술된 임의의 뉴클레오티드 서열로 이루어질 수 있다.
본 발명의 핵산은 재조합 발현 벡터내에 혼입될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본 발명의 임의의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 재조합 발현 벡터는 α쇄, β쇄 및 링커 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 목적에 있어서, 용어 "재조합 발현 벡터"는, 구조물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 벡터가 세포내에서 발현된 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건하에서 세포와 접촉하는 경우, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 발현을 허용하는 유전자-변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 구조물을 의미한다. 본 발명의 벡터는 전체로서는 천연이 아니다. 그러나, 상기 벡터들의 일부는 천연일 수 있다. 본 발명의 재조합 발현 벡터는, 단일-가닥 또는 이중-가닥이고 합성되거나 부분적으로 천연 공급원으로부터 수득될 수 있고 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있는, DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연, 비-천연 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 유형 모두의 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있으며, 임의의 적합한 숙주 세포를 형질전환시키거나 형질감염시키는데 사용될 수 있다. 적합한 벡터로는 플라스미드 및 바이러스와 같은, 증식 및 팽창성장을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 다를 위해 설계된 벡터들이 포함된다. 벡터는 pUC 시리즈(퍼멘타스 라이프 사이언시즈(Fermentas Life Sciences)), pBluescript 시리즈(스트라타진(Stratagene), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재), pET 시리즈(노바겐(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨 소재), pGEX 시리즈(파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech), 스웨덴 웁살라 소재), 및 pEX 시리즈(클론테크(Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예를 들어, λGT10, λGT11, λZapII(스트라타진), λEMBL4 및 λNM1149도 또한 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예로는 pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 및 pBIN19(클론테크)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예로는 pEUK-Cl, pMAM 및 pMAMneo(클론테크)가 포함된다. 바람직하게, 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 재조합 발현 벡터는 MSGV1 벡터이다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는, 예를 들어, 그린 및 샘브룩 등의 상기 문헌에 기술된 표준 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 원형 또는 선형인 발현 벡터 구조물들은 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 기능성인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어, ColEl, 2μ 플라스미드, λ, SV40, 소 유두종바이러스 등으로부터 유도될 수 있다.
바람직하게, 재조합 발현 벡터는, 적절한 대로, 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지를 고려하여, 벡터가 그 안에 도입될 숙주 세포의 유형(예를 들어, 세균, 진균, 식물 또는 동물)에 특이적인 조절 서열, 예를 들어, 전사 및 번역 개시 및 종료 코돈을 포함한다.
재조합 발현 벡터는 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포의 선별을 가능하게 하는 1개 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생물제 내성, 예를 들어, 항생물질, 중금속 등에 대한 내성, 원영양성을 제공하는 영양요구성 숙주 세포에서의 상보성 등을 포함한다. 본 발명의 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들어, 네오마이신/G418 내성 유전자, 하이그로마이신 내성 유전자, 히스티디놀 내성 유전자, 테트라사이클린 내성 유전자 및 암피실린 내성 유전자를 포함한다.
재조합 발현 벡터는, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 상기 서열과 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 천연 또는 비천연 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선별, 예를 들어, 강한 프로모터, 약한 프로모터, 유도성 프로모터, 조직-특이적 프로모터 및 발달-특이적 프로모터의 선별은 전문가의 통상의 기술에 속한다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열과 프로모터의 결합도 또한 전문가의 기술에 속한다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터 또는 바이러스 프로모터, 예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, SV40 프로모터, RSV 프로모터, 및 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴-말단 반복서열에서 발견되는 프로모터일 수 있다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 다를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 사멸되게 하는 유전자를 말한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포에 약제, 예를 들어, 약물에 대한 민감성을 제공하고 세포가 약제와 접촉하거나 약제에 노출될 때 세포가 사멸되게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 디아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 니트로리덕타제, 및 유도성 카스파제 9 유전자 시스템을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 또한 본원에 기술된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "숙주 세포"는 본 발명의 재조합 발현 벡터를 함유할 수 있는 임의 유형의 세포를 말한다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 식물, 동물, 진균 또는 조류(algae)일 수 있거나, 원핵 세포, 예를 들어, 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 1차 세포일 수 있다, 즉 유기체, 예를 들어, 인간으로부터 직접 단리될 수 있다. 숙주 세포는 부착 세포 또는 현탁된 세포, 즉, 현탁액 중에서 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, DH5α 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증식시키거나 복제할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 원핵 세포, 예를 들어, DH5α 세포이다. 재조합 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 생성할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 포유동물 세포이다. 가장 바람직하게, 숙주 세포는 인간 세포이다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 유래할 수 있고, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있지만, 숙주 세포는 바람직하게는 말초혈 림프구(PBL) 또는 말초혈 단핵 세포(PBMC)이다. 보다 바람직하게, 숙주 세포는 T 세포이다.
본 발명의 목적에 있어서, T 세포는, 배양된 T 세포, 예를 들어, 1차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들어, Jurkat, SupT1 등으로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 수득된 T 세포와 같은 임의의 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 수득되는 경우, T 세포는 혈액, 골수, 림프절, 흉선 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 많은 공급원들로부터 수득될 수 있다. T 세포는 또한 농축되거나 정제될 수 있다. 바람직하게, T 세포는 인간 T 세포이다. T 세포는 임의 유형의 T 세포일 수 있으며, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD4+ 헬퍼 T 세포, 예를 들어, Th1 및 Th2 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포(예, 세포독성 T 세포), 종양 침윤 림프구(TIL), 기억 T 세포(예, 중추 기억 T 세포 및 작동인자 기억 T 세포), 나이브(naive) T 세포 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있다.
본원에 기술된 숙주 세포를 1개 이상 포함하는 세포들의 집단도 또한 본 발명에 의해 제공된다. 세포 집단은, 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하지 않는 1개 이상의 다른 세포, 예를 들어, 숙주 세포(예, T 세포), 또는 T 세포 이외의 다른 세포, 예를 들어, B 세포, 대식세포, 호중구, 적혈구, 간세포, 내피 세포, 상피 세포, 근육 세포, 뇌 세포 등에 더하여, 기술된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 이종 집단일 수 있다. 또는, 세포 집단은 실질적으로, 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포로 주로 이루어지는(예를 들어, 필수적으로 이루어지는) 동종 집단일 수 있다. 상기 집단은 또한, 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는 단일 숙주 세포의 클론들이어서 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는, 세포들의 클론성 집단일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 세포 집단은 본원에 기술된 바와 같은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 클론성 집단이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 집단내 세포들의 수는 급속하게 증식될 수 있다. T 세포의 수의 증식은, 예를 들어, 미국 특허 제 8,034,334 호; 미국 특허 제 8,383,099 호; 미국 특허출원 공개 제 2012/0244133 호; 문헌[Dudley et al., J. Immunother., 26:332-342 (2003)]; 및 [Riddell et al., J. Immunol . Methods, 128:189-201 (1990)]에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같은 많은 방법들 중 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, T 세포의 수의 증식은 OKT3 항체, IL-2, 및 피더(feeder) PBMC(예를 들어, 방사선조사된 동종이계 PBMC)와 함께 T 세포를 배양함으로써 수행된다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 및 숙주 세포(그의 집단 포함)는 단리되고/되거나 정제될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단리된"은 그의 천연 환경으로부터 옮겨진 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "정제된"은 순도가 증가된 것을 의미하고, 이때 "순도"는 상대적 용어이며 반드시 절대 순도로 이해되는 것은 아니다. 예를 들어, 순도는 적어도 약 50%일 수 있거나, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%보다 클 수 있거나, 100%일 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포(그의 집단 포함)(이하에서 이들 모두는 총괄하여 "본 발명의 TCR 물질"로 지칭된다)는 약학 조성물과 같은 조성물로 제형화될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포(그의 집단 포함), 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 임의의 본 발명의 TCR 물질을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 1개 초과의 본 발명의 TCR 물질, 예를 들어, 폴리펩티드 및 핵산, 또는 2개 이상의 상이한 TCR을 포함할 수 있다. 또는, 약학 조성물은 또 다른 약학적으로 활성인 약제(들) 또는 약물(들), 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어, 아스파라기나제, 부설판, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등과 함께 본 발명의 TCR 물질을 포함할 수 있다.
바람직하게, 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다. 약학 조성물과 관련하여, 담체는 고려중인 특정한 본 발명의 TCR 물질에 통상적으로 사용되는 임의의 담체일 수 있다. 투여가능한 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있거나 명백하며, 예를 들어, 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed., Pharmaceutical Press (2012)]에 보다 상세히 기술되어 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 사용 조건하에서 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않는 물질인 것이 바람직하다.
담체의 선택은 부분적으로, 특정한 본 발명의 TCR 물질에 의해서뿐 아니라, 본 발명의 TCR 물질을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해서 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 다양한 적절한 제형들이 존재한다. 적절한 제형은 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 종양내 또는 복강내 투여를 위한 임의의 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 TCR 물질을 투여하기 위해 1개 초과의 많은 경로가 이용될 수 있으며, 특정한 경우에, 특정한 경로가 또 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 TCR 물질은 주사에 의해, 예를 들어, 정맥내로 투여된다. 본 발명의 TCR 물질이 본 발명의 TCR을 발현하는 숙주 세포인 경우, 주사용의 세포를 위한 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 생리 식염수(수중 약 0.90%(w/v)의 NaCl, 수중 약 300 mOsm/L NaCl, 또는 물 리터 당 약 9.0 g NaCl), 노르모솔(NORMOSOL) R 전해질 용액(애보트(Abbott), 미국 일리노이주 시카고 소재), 플라스마-라이트 A(PLASMA-LYTE A)(박스터(Baxter), 미국 일리노이주 디어필드 소재), 수중 약 5% 덱스트로스, 또는 링거스(Ringer's) 락테이트와 같은 임의의 등장성 담체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 인간 혈청 알부민으로 보충된다.
본 발명의 목적에 있어서, 투여되는 본 발명의 TCR 물질의 양 또는 용량(예를 들어, 본 발명의 TCR 물질이 1개 이상의 세포인 경우 세포의 수)은, 대상 또는 동물에서 타당한 시간대에 걸쳐, 예를 들어, 치료 또는 예방적 반응을 수행하기에 충분해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 TCR 물질의 용량은, 투여 시간으로부터 약 2 시간 이상, 예를 들어, 12 내지 24 시간 이상의 기간동안 암 항원(예, 돌연변이 KRAS)에 결합하거나, 암을 검출, 치료 또는 예방하기에 충분해야 한다. 특정 실시양태에서, 상기 기간은 훨씬 더 길 수 있다. 용량은, 특정한 본 발명의 TCR 물질의 효능 및 동물(예, 인간)의 병태뿐 아니라, 치료될 동물(예, 인간)의 체중에 의해 결정될 것이다.
투여되는 용량을 결정하기 위한 많은 분석법들이 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 각각에 상이한 용량의 T 세포가 제공되는 일군의 포유동물들 중에서 한 포유동물에게 상기 T 세포의 제공 용량을 투여시 표적 세포가 용해되거나 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 발현하는 T 세포에 의해 IFN-γ가 분비되는 정도를 비교하는 것을 포함하는 분석법을 이용하여 포유동물에게 투여될 출발 용량을 결정할 수 있다. 특정 용량의 투여시 표적 세포가 용해되거나 IFN-γ가 분비되는 정도는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다.
본 발명의 TCR 물질의 용량은 특정한 본 발명의 TCR 물질의 투여에 수반될 수 있는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 또한 결정될 것이다. 전형적으로, 주치의가, 연령, 체중, 일반 건강상태, 식단, 성별, 투여될 본 발명의 TCR 물질, 투여 경로, 및 치료되는 암의 중증도와 같은 다양한 요인들을 고려하여, 각 개개 환자를 치료하는 본 발명의 TCR 물질의 투여량을 결정할 것이다. 본 발명의 TCR 물질이 세포 집단인 실시양태에서, 주입 당 투여되는 세포의 수는, 예를 들어, 약 1 x 106 내지 약 1 x 1012 세포 이상으로 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 1 x 106보다 적은 수의 세포가 투여될 수 있다.
당해 분야에 통상의 기술을 가진 자라면, 본 발명의 TCR 물질의 치료 또는 예방 효능이 변형을 통해 증가되도록, 본 발명의 TCR 물질이 많은 방법으로 변형될 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 TCR 물질은 직접적으로 또는 가교를 통해 간접적으로 화학요법제에 접합될 수 있다. 화합물을 화학요법제에 접합시키는 실행은 당해 분야에 공지되어 있다. 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자라면, 본 발명의 TCR 물질의 기능에 필수적이지 않은, 본 발명의 TCR 물질상의 부위가 가교 및/또는 화학요법제를 부착시키기에 이상적인 부위이지만, 상기 가교 및/또는 화학요법제는 본 발명의 TCR 물질에 일단 부착되면 본 발명의 TCR 물질의 기능, 즉, 돌연변이 KRAS에 결합하거나 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 저해하지 않아야 함을 인지할 것이다.
본 발명의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 및 세포 집단은 암을 치료하거나 예방하는 방법에 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 특정 이론에 결부되지 않고, 본 발명의 TCR은 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하여, TCR(또는 관련된 본 발명의 폴리펩티드 또는 단백질)이 세포에 의해 발현될 때 돌연변이 KRAS를 발현하는 표적 세포에 대한 면역 반응을 매개할 수 있는 것으로 생각된다. 이와 관련하여, 본 발명은, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터, 또는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 재조합 벡터를 포함하는 임의의 숙주 세포 또는 세포 집단을, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는, 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터, 또는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 재조합 벡터를 포함하는 임의의 숙주 세포 또는 세포 집단을 제공한다.
용어 "치료하다" 및 "예방하다" 뿐 아니라 그로부터 파생된 단어들은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 반드시 100% 또는 완전한 치료 또는 예방을 의미하지는 않는다. 더 정확히 말하면, 당해 분야에 통상의 기술의 가진 자가 잠재적인 이점 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인지하는 다양한 정도의 치료 또는 예방이 존재한다. 이와 관련하여, 본 발명의 방법은 포유동물에서 암의 다양한 임의 수준의 치료 또는 예방을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 치료 또는 예방은 치료되거나 예방되는 암의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료 또는 예방은 종양의 관해를 촉진하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적에 있어서, "예방"은 암, 또는 그의 증상 또는 병태의 개시를 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 다르게는 또는 추가로, "예방"은 암, 또는 그의 증상 또는 병태의 재발을 예방하거나 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법도 또한 제공된다. 상기 방법은 (i) 포유동물로부터의 1개 이상의 세포를 포함하는 샘플을 본원에 기술된 임의의 본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 또는 약학 조성물과 접촉시킴으로써 복합체를 생성하는 단계, 및 상기 복합체를 검출하는 단계를 포함하며, 이때 상기 복합체의 검출은 포유동물에서 암의 존재를 나타낸다.
포유동물에서 암을 검출하는 본 발명의 방법과 관련하여, 세포들의 샘플은 전세포(whole cell), 그의 용해물, 또는 전세포 용해물의 분획, 예를 들어, 핵 또는 세포질 분획, 전체 단백질 분획 또는 핵산 분획을 포함하는 샘플일 수 있다.
본 발명의 검출 방법에 있어서, 접촉은 포유동물과 관련하여 시험관내에서 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 바람직하게, 접촉은 시험관내 접촉이다.
또한, 상기 복합체의 검출은 당해 분야에 공지되어 있는 다양한 방법을 통해 일어날 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 또는 세포 집단은, 예를 들어, 방사성동위원소, 형광단(예, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예, 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제) 및 원소 입자(예, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지로 표지될 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 숙주 세포 또는 세포 집단이 투여되는 경우, 상기 세포는 포유동물에 동종이계 또는 자기유래성인 세포일 수 있다. 바람직하게, 상기 세포는 포유동물에 자기유래성이다.
본 발명의 방법과 관련하여, 암은, 급성 림프구성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상횡문근육종, 뼈암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관 또는 항문직장의 암, 눈의 암, 간내 담관의 암, 관절의 암, 목, 담낭 또는 흉막의 암, 코, 비강 또는 중이의 암, 구강암, 질암, 외음부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 결장암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 자궁경부암, 위장 유암종, 신경교종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 하인두암, 콩팥암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비-호지킨 림프종, 구강인두암, 난소암, 음경암, 췌장암, 복막, 대망 및 장간막 암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 요관암 및 방광암 중 임의의 암을 포함한 임의의 암일 수 있다. 바람직한 암은 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암이다. 바람직하게, 폐암은 폐 선암이고, 난소암은 상피성 난소암이고, 췌장암은 췌장 암종이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 암은, G12D 돌연변이를 갖는 돌연변이 KRAS 아미노산 서열을 발현하는 암이다.
본 발명의 방법에서 언급된 포유동물은 임의의 포유동물일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "포유동물"은 마우스 및 햄스터와 같은 설치목의 포유동물, 및 토끼와 같은 중치목의 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 포유동물을 말한다. 포유동물은 고양이과(고양이) 및 개과(개)를 포함한 식육목의 포유동물인 것이 바람직하다. 포유동물은 소과(소) 및 돼지과(돼지)를 포함한 우제목, 또는 말과(말)를 포함한 기제목의 포유동물인 것이 보다 바람직하다. 포유동물은 영장목, 세보이드(Ceboid) 또는 시모이드(Simoid)(원숭이), 또는 진원류목(인간 및 유인원)의 포유동물인 것이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 포유동물은 인간이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 예시하지만, 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안됨은 물론이다.
실시예
차세대 서열분석
키아겐 올프레프(QIAGEN ALLPREP) DNA/RNA 키트(키아겐(Qiagen), 네덜란드 벤로 소재)를 제조사의 제안에 따라 사용하여 다양한 종양 및 매치된 정상 성분채집 샘플들로부터 게놈 DNA(gDNA) 및 전체 RNA를 정제하였다. 1개 샘플(Tu-Pri)을 포르말린-고정하고 파라핀-포매시키고(FFPE), 제조사(코바리스(Covaris), 미국 매사추세츠주 워번 소재)에 의해 지시된 바와 같이 코바리스 TRUXTRACTM FFPE DNA 키트를 사용하여 gDNA를 추출하였다. 전체-엑솜 라이브러리 구축 및 약 20,000개 암호화 유전자들의 엑손 포획은 휴먼 올 엑손(Human ALL EXON) V6 RNA 유인물(bait)(에이질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재)과 커플링된 쌍-말단 라이브리러를 위한 에이질런트 테크놀로지스 SURESELECTXT 표적 농축 시스템을 이용하여 준비하였다. 이어서, 전체-엑솜 서열분석(WES) 라이브러리를 넥스트시크(NEXTSEQ) 500 데스트탑 서열분석기(일루미나(Illumina), 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 상에서 서열분석하였다. 상기 라이브러리는 새로운 종양 조직 샘플로부터의 gDNA 3 ㎍ 및 FFPE 종양 샘플로부터의 gDNA 200 ng를 제조사의 프로토콜에 따라 사용하여 준비하였다. 쌍-말단 서열분석은 일루미나 고-처리 유세포 키트(300 주기)를 사용하여 초기에 v1의 시약/유세포 키트에 이어 v2의 시약/유세포 키트 상에서의 후속의 동일한 라이브러리 준비 작업을 이용하여 수행하였다. RNA-seq 라이브러리는 일루미나 트루시크(ILLUMINA TRUSEQ) RNA 가닥 라이브러리 준비 키트를 제조사의 프로토콜에 따라 사용하여 2 ㎍의 총 RNA를 사용하여 제조하였다. RNA-seq 라이브러리는 넥스트시크 500 데스크탑 서열분석기(일루미나, 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 상에서 쌍-말단 서열분석하였다.
정렬, 처리 및
변이체
검출
WES를 위해, 노보크래프트(Novocraft)(말레이시아 셀랑고르 소재)(novocraft.com/)로부터의 NOVOALIGN MPI 프로그램을 사용하여 인간 게놈 구조 hg19에 대해 정렬을 수행하였다. 복제물들은 피카드(Picard)의 MARKDUPLICATES 도구를 사용하여 표시하였다. 인델(in/del) 재정렬 및 염기 재조정은 GATK 최고 실행 작업흐름(broadinstitute.org/gatk)에 따라 수행하였다. 데이터 정리 후에, SAMTOOLS 유틸리티(samtools.sourceforge.net)를 사용하여 파일업(pileup) 파일을 생성하고, VARSCAN2 플랫폼-독립 돌연변이 검출기(varscan.sourceforge. net)를 사용하여 다음의 기준을 이용하여 체세포 변이체들을 검출하였다: 10 이상의 종양 및 정상 판독수, 10% 이상의 변이 대립유전자 빈도, 및 4 이상의 종양 변이체 판독물. 이어서, 상기 변이체들을 ANNOVAR 소프트웨어 도구(annovar.openbioinformatics. org)를 사용하여 주석을 붙였다.
RNA-seq를 위해, STAR(github.com/alexdobin/STAR) 2단계 방법을 이용하여 인간 게놈 구조 hg19에 대해 정렬을 수행하였다. 복제물들은 피카드의 MARKDUPLICATES 도구를 사용하여 표시하였다. 판독물을 분할하고 GATK SPLITNTRIM 도구를 사용하여 트리밍하였다. 그 후에 인델 재정렬 및 염기 재조정은 GATK 도구상자를 사용하여 수행하였다. 최종 재조정된 bam 파일 및 SAMTOOLS MPILEUP 도구를 사용하여 파일업 파일을 생성하였다. 최종적으로, VARSCAN2 플랫폼-독립 돌연변이 검출기를 사용하여 변이체들을 검출하였다.
WES 및 RNA-seq를 3개의 전이성 새 종양 샘플들(Tu-1, Tu-2A, 및 Tu-2B)에 수행하였다. 이어서, 7%의 최소 엑솜 빈도 및 최소한 3개의 교번 판독물들을 갖는 변이체들을, 서열분석 또는 지도화 오류에서 비롯되는 것으로 보이는 위양성 검출을 제거하기 위해 통합 게놈학 뷰어(Integrated Genomics Viewer, IGV) 도구(브로드 인스티튜트(Broad Institute), 미국 매사추세츠주 케임브리지 소재)를 사용하여 수동으로 큐레이팅하였다. 클론성이거나 우세한 클론 집단들에서 나타나기 쉬운 돌연변이에 초점을 맞추기 위해, 61개의 돌연변이를 더 많은 2개 이상의 종양 샘플들에서의 그의 검출에 기반하여 추가의 분석을 위해 선택하였다. 상기 61개 돌연변이들 중 하나는 KRAS이었다(표 2). 이들은 최소한 1개 WES 및 1개 RNA-seq 라이브러리에서 확인된 29개 및 2개 이상의 전이성 병변들로부터의 WES 라이브러리에서 확인된 32개를 포함하였다.
| 유전자 상징 | KRAS |
| 전사체 ID | NM_004985 |
| 돌연변이 위치 | chr12:25398284 |
| 돌연변이 유형* | NS SNV |
| cDNA 변화 | c.G35A |
| 아미노산 변화 | p.G12D |
| % 돌연변이 판독물 †( 엑솜 ) | 27 |
| % 돌연변이 판독물 †(RNA) | 38 |
| FPKM ‡ | 7.94 |
종양 침윤 림프구(
TIL
), 주입
TIL
, 및 항원 제시 수지상 세포(DC)의 생성
TIL, 주입 TIL 및 수지상 세포를 문헌[Tran et al., Science, 350: 1387-90 (2015)]에 기술된 바와 같이 생성하였다. 간략하게, 외과적으로 절제된 종양을 약 1 내지 2 mm 크기의 24개 단편들로 절단하고 각각의 단편을 고용량 IL-2(6000 IU/ml, 카이론(Chiron), 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재)를 함유하는 완전 배지(CM) 2 ml를 함유하는 24-웰 플레이트의 별개의 웰에 배치하였다. CM은 10% 사내(in-house) 인간 혈청, 2 mM L-글루타민, 25 mM HEPES 및 10 ㎍/ml 겐타마이신으로 보충된 RPMI 배지를 함유하였다. TIL 단편 배양물 #6을 처리를 위해 선택하고, 따라서 5% 인간 AB 혈청, 3000 IU/ml의 IL-2 및 30 ng/ml의 OKT3 항체(밀테나이 바이오텍(Miltenyi Biotec), 독일 베르기슈 글라트바흐 소재)로 보충된 50/50 배지 400 ml 중에 1 대 100의 비로 방사선조사된 PBMC를 사용하여 기체-투과성 G-REX100 플라스크에서 급속 증식 절차에 적용시켰다. 50/50 배지는 CM과 AIM-V 배지의 1 대 1 혼합물을 함유하였다. 모든 세포들은 37 ℃에서 5% CO2하에 배양하였다.
플라스틱 부착 방법을 이용하여 말초혈 단핵구로부터 미성숙 DC를 생성하였다. 간략하게, 환자 성분채집물을 해동하고, 세척하고, AIM-V 배지(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재)를 사용하여 7.5-10e6 세포/ml로 맞춘 다음, 조직 배양 플라스크(162 cm2 표면적)에서 약 1e6 세포/cm2로 배양하고 37 ℃, 5% CO2에서 배양하였다. 90 분후에, 비-부착 세포들을 수거하고 플라스크내 부착 세포들은 AIM-V 배지로 철저히 세척한 다음, AIM-V 배지를 사용하여 60 분동안 더 배양하였다. 배지 및 비-부착 세포를 제거한 다음, 플라스크내 부착 세포를 AIM-V 배지로 다시 철저히 세척한 후, DC 배지를 사용하여 배양하였다. DC 배지는 5% 인간 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민, 800 IU/ml GM-CSF(류카인(Leukine)(사르그라모스팀)) 및 200 U/ml IL-4(페프로테크(Peprotech), 미국 뉴저지주 로키힐 소재)를 함유하는 RPMI를 함유하였다. 제 2 일 내지 제 3 일에, 새로운 DC 배지를 배양물에 첨가하였다. 배양 개시 4 또는 5 일후에 DC를 냉동보존하였다. DC는 배양 개시후 제 4 일 내지 제 6 일 사이에 실험에 사용하였다.
돌연변이-반응성 T 세포의 확인 및 공-배양 실험
상세한 방법은 문헌[Tran et al., Science, 350: 1387-90 (2015)]에 기술되어 있다. 간략하게, 전체-엑솜 및 전사체 서열분석에 의해 61개의 돌연변이를 확인하였다. 이들 61개 돌연변이 중 하나는 KRAS이었다(표 2). 각각의 돌연변이에 대해, 모 단백질을 갖는 어느 한 측면상의 12개 아미노산이 측면에 위치한 돌연변이를 암호화하는 미니유전자를 생성하고 나란히 합성하여 탠덤 미니유전자(TMG) 구조물을 생성하였다. 61개 돌연변이를 암호화하는 5개의 TMG들(TMG 1 내지 5)을 제조하고, 시험관내에서 RNA로 전사시킨 다음, 환자 자신의 HLA-I 및 HLA-II 분자의 배경에서 모든 돌연변이들의 처리 및 제시를 허용하는 자기유래성 항원 제시 DC 내에 전기천공시켰다(표 4). 야생형 및 돌연빈이 KRAS에 대한 TMG들은 표 3에 나타내었다. 표 4에 나타낸 HLA 데이터는 문헌 [Bai et al., BMC Genomics, 15: 325 (2014)]에 기술된 바와 같은 알고리즘 PHLAT를 사용하여 차세대 서열분석 데이터로부터 측정하였다. 이어서, 환자들로부터의 24개의 개별적인 TIL 배양물들을 상기 TMG-발현 DC들과 공배양하였고, IFN-γ 효소-결합 면역스팟(ELISPOT) 분석법(도 1A) 및 T-세포 활성화 마커 4-1BB 및 OX40의 유세포 분석에 의해 T-세포 반응성을 측정하였다. TMG-1에 대해 반응성인 다수의 TIL 배양물들이 확인되었다. TMG-1에서 어느 돌연변이된 항원이 TIL 배양물 #6에 의해 인식되었는지를 확인하기 위해, TMG-1에서 암호화된 펩티드들을 합성하고(서모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)(미국 매사추세츠주 월섬 소재) 및 젠스크립트 인코포레이티드(GenScript Inc.)(미국 뉴저지주 피스카타웨의 타운쉽 소재)) 이어서 개별적으로 밤새 DC 상에 펄스화시킨 후 TIL 배양물 #6과 공배양하였다(도 1B).
| 유전자 상징 | KRAS |
| 아미노산 변화 | p.G12D |
| 야생형 미니유전자(아미노산) | MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLI (서열번호 61) |
| 돌연변이 미니유전자(아미노산) | MTEYKLVVVGADGVGKSALTIQLI (서열번호 62) |
| TMG 구조물 | 1 |
| HLA -I | HLA -II | ||||||||||
| A | A | B | B | C | C | DRB1 | DRB1 | DQA1 | DQA1 | DQB1 | DQB1 |
| 02:01 | 03:01 | 14:01 | 44:03 | 08:02 | 16:01 | 07:01 | 02:01 | 02:02 | |||
하기의 HPLC 정제된 펩티드들(젠스크립트 인코포레이티드)을 펩티드 적정 실험에 사용하였다: 야생형(WT)-9량체: GAGGVGKSA(서열번호 7); 돌연변이된 (G12D)-9량체: GADGVGKSA(서열번호 8); WT-10량체: GAGGVGKSAL(서열번호 5); G12D-10량체: GADGVGKSAL(서열번호 6).
세포내 사이토카인 염색(ICS) 및 유세포분석을 이용하여 사이토카인 IFN-γ, TNF 및 IL-2, 및 문헌[Tran et al., Science, 344: 641-5 (2014)]에 기술된 바와 같은 탈과립화 마커 CD107a의 발현을 측정하였다. 간략하게, 표적 및 작동인자 세포를 96-웰 플레이트의 웰들에서 합치고 골지스탑(GOLGISTOP) 및 골지플러그(GOLGIPLUG) 단백질 수송 억제제(둘 다 ½ 권장 농도에서)를 둘 다 배양물(BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재)에 첨가하였다. t = 자극 6 시간후에, 세포를 사이토픽스(CYTOFIX)/사이토펌(CYTOPERM) 키트(BD 바이오사이언시즈)를 제조사의 설명에 따라 사용하여 처리하였다. 세포는 FACSCANTOII 유세포분석기 상에서 획득하였으며 데이터는 FLOWJO 소프트웨어(트리스타 인코포레이티드(TreeStar Inc.), 미국 오리건주 애슐랜드 소재)를 사용하여 분석하였다. 부울(Boolean) 게이트 분석을 이용하여 나타낸 수의 작동인자 기능을 발현하는 세포(사이토카인 및 탈과립화 마커)의 백분율을 측정하였다.
KRAS
G12D
-반응성 T-세포 클론의 확인
4개의 KRASG12D-반응성 TCR들을 다양한 방법을 이용하여 확인하였다. 주입백 내에서 우세한 TRBV5-6(Vβ5.2) 클론을 TIL 단편 배양물 #6으로부터 단리한 후 급속 증식시켰다. 간략하게, TIL 배양물 #6을 항-Vβ5.2-PE(피코에리트린) 항체(베크만 코울터(Beckman Coulter), 미국 일리노이주 샴버그 소재)로 염색하고, Vβ5.2+ 세포를 제조사(밀테나이 바이오텍)에 의해 지시된 바와 같이 자석 미세비드에 접합된 항-PE 특이적 항체를 사용하여 농축시켰다. 전체 RNA를 Vβ5.2+ T 세포로부터 단리한(RNEASY MINI 키트, 키아겐) 다음, TCR-알파 및 베타 쇄 불변영역 프라이머를 사용하여 제조사(스마터 레이스((SMARTER RACE) cDNA 증폭 키트, 클론테크)에 의해 지시된 바와 같이 5'RACE에 적용시켰다. 알파 및 베타 쇄 불변영역 프라이머들의 서열은 다음과 같았다: TCR-알파, 5'― GCC ACA GCA CTG TTG CTC TTG AAG TCC ―3' (서열번호 59); TCR-베타, 5'― CAG GCA GTA TCT GGA GTC ATT GAG ―3 (서열번호 60). 상기 키트의 프로그램 1을 연장 시간을 변경하여(3 분 대신 2 분) PCR에 이용하였다. 이어서, TCR PCR 산물을 표준 아가로스 겔 전기영동 및 겔 추출(자이모겐)에 의해 단리한 후 생성물을 서열분석하였다(마크로겐(Macrogen), 대한민국 서울 소재).
주입백 내 두번째 및 세번째 순위의 TCR도 또한 KRASG12D-반응성이었으며, 세포 이식 40 일 후에 성분채집 샘플을 KRASG12D 긴 펩티드로 밤새 펄스화된 DC로 먼저 자극함으로써 단리하였다. 이어서, 밤새 자극 후 T-세포 활성화 마커 4-1BB를 상향조절시킨 Vβ5.2-양성 및 음성 CD8+ T 세포를 FACS에 의해 따로따로 분류하였다. Vβ5.2+ 세포를 더 증식시킨 후 전술한 바와 같이 5'RACE에 적용한 후에, TCR PCR 산물을 TOPO-TA 클로닝하고 개개 콜로니들을 서열분석하여 TCR-알파 및 베타 쇄를 확인하였다. 문헌[Pasetto et al., Cancer Immunol . Res., (2016)]에 기술된 바와 같이 Vβ5.2-음성 세포를 단일-세포, 다중체 TCR PCR에 적용하여 TCR-알파 및 베타 쇄를 확인하였다.
네번째 KRASG12D-반응성 TCR(주입백 내에서 45번째 순위)을 또 다른 단일-세포 기술 접근방법을 이용하여 상이한 TIL 단편(TIL 단편 #5)으로부터 확인하였다. 간략하게, TIL 배양물 #5를 TMG-1(KRASG12D을 암호화하는)으로 형질감염됨 DC와 공-배양하고, 4 시간(h) 후에 TIL을 수거하고 FLUIDIGM C1 시스템(플루이딤(Fluidigm), 미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재)에 적용하여 제조사의 프로토콜에 따라 단일-세포 RNA-seq 샘플을 제조하였다. 이어서, 단일-세포 RNA-seq 샘플을 ILLUMINA MISEQ 시스템에 의해 서열분석하고, 데이터를 사내 생물정보학 프로그램에 의해 분석하였다. 자극시 IFN-γ 전사체의 상향조절을 나타낸 샘플들로부터 TCR-알파 및 베타 서열들을 추출하였다.
KRAS
G12D
-반응성 T 세포의
생체내
추적
샘플내 KRASG12D-반응성 T 세포의 빈도를 측정하기 위해, KRASG12D-반응성 T-세포 클론들의 TCR 서열을 먼저 확인하였고, 상기 서열들을, 나타낸 샘플들로부터의 TCR-Vβ 심층 서열분석 데이터에 대해 정보를 얻었다. 샘플내 인프레임 증식성 TCR 판독물의 수는 522,499 내지 1,990,345의 범위였다.
유세포분석
항체
하기의 항-인간 유세포분석 항체들을 본 보고서에 이용하였다: CD3-AF700(클론: UCHT1, 바이오레전드(BioLegend)), CD8-PE-Cy7(클론: SK1, BD 바이오사이언시즈), CD4-APC-Cy7(클론: SK3, 바이오레전드), OX40-FITC(클론: Ber-ACT35, BD 바이오사이언시즈), 4-1BB-APC(클론: 4B4-1, 바이오레전드), 및 Vβ5.2-PE(베크만 코울터). 형광색소 접합된 항-마우스 TCR-베타 불변 영역 항체(H57-597, 이바이오사이언스(eBioscience))를 사용하여 TCR의 형질도입 효율을 평가하였다. IO 테스트 베타 마크(IO TEST Beta Mark) TCR V 키트를 사용하여 TCR-Vβ 레퍼토리(베크만 코울터)를 평가하였다.
돌연변이-반응성 T 세포의 확인 및 주입 생성물의 생성
이전에 기술된 방법[Lu et al., Clin. Cancer Res., 20: 3401-10 (2014); Tran et al., Science, 344: 641-5 (2014); Tran et al., Science, 350: 1387-90 (2015)]을 이용하여 환자 4095로부터의 TIL이 그녀의 전이성 폐 종양에 의해 발현된 체세포 돌연변이를 인식하였는지를 검사하였다. TIL 배양물 #6은 최고 빈도의 KRASG12D-반응성 CD8+ T 세포를 함유하였으므로 세포 주입 전에 문헌[Tran et al., Science, 344: 641-5 (2014)]에 기술된 바와 같이 2-주 급속 증식 절차에 적용시켰다.
KRAS
G12D
-특이적 T-세포 클론의
생체내
추적
환자의 주입 생성물로부터 단리된 gDNA, 치료전의 3개의 별개의 폐 결절, 진행성 병변(병변 3), 및 말초혈에, 세포 주입(어댑티브 바이오테크놀로지스(Adaptive Biotechnologies), 미국 워싱턴주 시애틀 소재) 전에 및 세포 주입후 다양한 시점에서 T-세포 수용체(TCR)-Vβ 심층 서열분석을 수행하여 KRASG12D-반응성 TCR 서열들의 빈도에 대한 정보를 얻었다.
KRAS
G12D
-특이적
TCR의
반응성 평가
4개의 KRASG12D-반응성 TCR을 확인하고, TCR-알파 및 베타 쇄 서열을 합성한 다음 MSGV1 레트로바이러스 벡터(젠스크립트 인코포레이티드) 내에 클로닝하였다. TCR을 암호화하는 레트로바이러스 상등액을 생성하고 문헌[Tran et al., Science, 344: 641-5 (2014)]에 기술된 바와 같이 자기유래성 말초혈 T 세포를 형질도입하는데 이용하였다. 이어서, TCR-형질도입된 T 세포를, 적정 용량의 다양한 KRAS 펩티드, 또는 제한 HLA-C*08:02 대립유전자[Tran et al., Science, 350: 1387-90 (2015)]를 안정하게 발현하거나 발현하지 않는 KRASG12D-양성 췌장암 세포주가 부하된 자기유래성 말초혈 단핵세포(PBMC)와 공배양하였다. 다음 날 IFN-γ ELISPOT 분석법 및 T-세포 활성화 마커 4-1BB 및 OX40의 유세포 분석에 의해 T-세포 반응성을 측정하였다[Tran et al., Science, 350: 1387-90 (2015)].
실시예
1
본 실시예는 KRASG12D 돌연변이-반응성 CD8+ T 세포의 생체내 빈도를 보여준다.
환자는 대장 선암 및 다수의 양측 폐 전이를 갖는 49세의 여성이었다. 상기 환자는 이전에 S상 결장절제술후 12 주기의 FOLFOX 화학요법을 받은 후 방광 봉합선에 4182 cGy 방사선조사를 받았다. 상기 치료 직후에, 상기 환자는 FDG 친화적 양측 폐 결절의 수 및 크기에 증가를 경험하였다. 우측 하엽 결절의 생검은 전이성 대장 선암과 일치하였다.
환자는 암 돌연변이를 표적화하는 T 세포를 함유하는 생체외 증식된 종양-침윤 림프구(TIL)의 입양 이식이 전이성 고형암의 퇴행을 매개할 수 있는지를 검사하기 위해 설계된 임상연구 심의 위원회-승인된 제 2상 임상 시험(ClinicalTrials.gov number, NCT01174121)에 등록되었다. 기준선 CT 스캔은 암 진행의 유일한 기원으로서 폐 질환을 나타내었다. 3개의 폐 병변을 비디오-보조 흉강경 수술(VATS)을 이용하여 절제하고 24개의 개별적인 TIL 배양물들을 다수의 종양 단편들로부터 생성하였다. 상기 3개 병변들은 또한 종양에 의해 발현된 돌연변이를 확인하기 위해 전체-엑솜 및 전사체 서열분석에 적용하였다(표 2). 각각의 TIL 배양물을 상기 돌연변이들에 대한 반응성에 대해 평가하였다. 환자의 TIL은 KRASG12D 돌연변이를 특이적으로 인식한 CD8+ T 세포를 함유한 것으로 밝혀졌다(도 1A 및 B). 최고 빈도의 KRASG12D-반응성 CD8+ T 세포를 나타낸 TIL 배양물을 선택하였다. 선택된 세포들의 수를 처리를 위해 증식시켰다(도 1B 및 C). 세포 주입 전에, 환자를, 2 일동안 60 mg/kg 사이클로포스파미드에 이어 5 일동안 25 mg/m2 플루다라빈을 포함하는 골수비파괴성, 림프고갈 화학요법 요법에 적용시켰다[Dudley et al., J. Clin . Oncol., 23: 2346-57 (2005)]. 환자는 1.48 x 1011 TIL의 단일 주입 후, 5개 용량의 인터루킨-2(IL-2)를 720,000 IU/kg로 투여받아 피로를 그치게 했다. 치료는 잘 허용되었으며 환자는 세포 주입 2주 후에 집으로 귀가시켰다. 주입 생성물의 약 75%가 KRASG12D 돌연변이를 특이적으로 인식하는 CD8+ T 세포를 함유하였고, 상기 T 세포들의 대부분은 다수의 작동인자 사이토카인(IFN-γ, TNF, 및 IL-2)을 생성하였고 세포용해 잠재성을 나타내었다. 7개의 전이성 폐 병변은 모두 세포 이식 40 일후의 첫번째 추적검사에서 퇴행되었고, 6/7 병변이 대략 치료 9개월후에 1개 병변(병변 3)이 진행될 때까지 계속 퇴행되거나 완전히 반응하였다. 좌측 하부 폐의 VATS 절제를 대략 세포이식 9개월 후에 수행하여 유일한 진행성 병변(병변 3) 뿐 아니라 PET 음성이고 병리학 분석에서 간 종양 세포없이 완전히 괴사성이었던 반응성 병변(병변 2)도 제거하였다. 환자는 페 절제 3 개월 후에 임상적으로 질병이 없는 상태를 유지하였다.
주입 TIL 생성물은 다양한 빈도의, 적어도 4개의 KRASG12D-반응성 T-세포 클론형들을 함유하였다. 주입 생성물중 3개의 최고 빈도 TCR은 KRASG12D에 대해 반응성으로, 주입백의 49.5%, 19.1%, 및 6.9%를 차지한 반면, 4번째 KRASG12D-반응성 TCR은 45번째의 가장 높은 빈도였고 주입백의 0.04%에만 존재하였다(도 2A 내지 2D 및 표 5). 주입 1 주일 전에 상기 KRASG12D-반응성 TCR들 중 어느 것도 환자의 말초혈에서 검출되지 않았다(빈도 < 0.0002%)(도 2A 내지 2D). 세포 이식 후에, KRASG12D-반응성 TCR의 생착률에 현저한 차이가 관찰되었다. 가장 우세한 주입된 T-세포 클론형(약 7.3 x 1010 세포)은 세포 이식 40 일 후의 혈액에서는 검출되지 않았으나, 나머지 KRASG12D-반응성 T-세포 클론들은 상기 시점에서 검출되었다(도 2A 내지 2D). 말초혈에서 잔존하는 KRASG12D-반응성 T-세포는 대략 세포 이식 9개월 후에 모든 말초혈 T 세포의 10.4%, 4.5%, 및 0.005%를 나타내었고, 그때 말초혈에서 가장 우세한 T-세포 클론은 TRBV10-02 돌연변이 KRASG12D-반응성 TCR이었다(도 2A 내지 2D 및 표 5). 말초혈에 비해 진행성 종양에서 KRASG12D-반응성 T-세포 클론의 농축은 없는 것으로 보였다(도 2A 내지 2D).
실시예
2
본 실시예는 KRASG12D-반응성 TCR의 특이성 및 민감성을 보여준다.
TCR을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 실시예 1의 4개의 KRASG12D-반응성 T-세포 클론형들 각각으로부터 클로닝하였다. 각각의 TCR을 MSGV1-레트로바이러스 벡터 내에 클로닝하였다. 상기 4개 TCR 각각의 알파 및 베타 쇄의 아미노산 서열들을 표 6에 나타내었다.
| TCR -α/ TCR -β 유전자 이름 |
가변 영역
알파쇄
아미노산
서열 |
가변 영역
베타쇄
아미노산
서열 |
| TRAV4/TRBV5-6 (A) | 서열번호 15 | 서열번호 16 |
| TRAV12-2/TRBV10-2 | 서열번호 39 | 서열번호 40 |
| TRAV4/TRBV5-6 (B) | 서열번호 31 | 서열번호 32 |
| TRAV4/RBV5-6 (C) | 서열번호 23 | 서열번호 24 |
MSGV1-레트로바이러스 벡터내에 클로닝된 뉴클레오티드 서열은 TCR 알파쇄의 가변 영역(표 6에 나타냄) 및 뮤린 TCR 알파쇄 불변 영역에 이어, P2A 링커 서열(서열번호 58), 및 TCR 베타쇄의 가변 영역(표 6에 나타냄) 및 뮤린 TCR 베타쇄 불변 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 암호화하였다. 상기 TCR은 또한 소수성 아미노산에 의한, 알파쇄의 뮤린 불변 영역의 TM 도메인내 3개 아미노산의 치환(들)과 함께 α 및 β 쇄 둘 다의 뮤린 불변 영역에 시스테인 치환을 포함하도록 변형시켰다. 4개 TCR 각각의 전장 아미노산 서열들을 표 7에 나타내었다. 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되지 않고, 뮤린 TCR 알파 및 베타 불변 쇄는 내인성 TCR과의 염기쌍오류를 감소시킬 수 있고 숙주 세포에 의한 도입 TCR의 발현을 촉진할 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 도입된 TCR 알파 및 베타 쇄의 증대된 발현 및 쌍형성은 TCR 알파 불변 쇄에 소수성 아미노산을 혼입하고 알파 및 베타 쇄 불변 영역 사이에 제 2의 다이설파이드 결합을 도입함으로써 달성될 수 있는 것으로 생각된다.
| TCR -α/ TCR -β 유전자 이름 | 알파쇄 아미노산 서열 | 베타쇄 아미노산 서열 |
| TRAV4/TRBV5-6 (A) | 서열번호 50 | 서열번호 51 |
| TRAV12-2/TRBV10-2 | 서열번호 56 | 서열번호 57 |
| TRAV4/TRBV5-6 (B) | 서열번호 54 | 서열번호 55 |
| TRAV4/TRBV5-6 (C) | 서열번호 52 | 서열번호 53 |
자기유래성 말초혈 T 세포를 상기 4개 TCR 중 하나를 발현하도록 유전자 변형시켰다. 도입된 TCR의 세포 표면 발현을 TCR 유전자 변형 10 일 후에 뮤린 TCR-β 불변 영역(mTCR-β)에 대한 유세포 분석에 의해 평가하였는데, 그 이유는 TCR이 뮤린 TCR-알파 및 베타 불변 영역을 갖도록 설계되었기 때문이다. 벡터 형질도입된 세포가 음성 대조군으로 사용되었다. 데이터는 CD8+ T 세포 상에 게이팅하였다. 뮤린 TCR-β 불변 영역을 발현하는 세포들의 백분율을 표 8에 나타내었다.
| 형질도입된 벡터 | % |
| TRAV4/TRBV5-6 (A) | 83 |
| TRAV12-2/TRBV10-2 | 83 |
| TRAV4/TRBV5-6 (B) | 83 |
| TRAV4/TRBV5-6 (C) | 79 |
| 빈 벡터(대조군) | 0 |
TCR-조작된 T 세포를 적정량의 KRAS 야생형(WT) 또는 G12D 돌연변이 9량체 또는 10량체 펩티드와 함께 배양된 자기유래성 PBMC와 밤새 공배양하였다. T-세포 활성화 마커 4-1BB를 발현하는 세포의 백분율을 측정하였다. 결과는 도 3A 내지 3D에 나타내었다. 4개 TCR 중 3개가 9개 아미노산 길이의 KRASG12D 펩티드 GADGVGKSA(서열번호 8)에 대해 우선적으로 반응성인 반면, 1개의 TCR은 10개 아미노산 길이의 KRASG12D 펩티드 GADGVGKSAL(서열번호 6)에 대해서만 반응성이었다(도 3A 내지 3D). 모든 TCR은 돌연변이에 특이적이었으며 야생형 KRAS 펩티드를 인식하지 않았다(도 3A 내지 3D). 펩티드 적정 실험은 TCR이 자기유래성 PBMC 상에 펄스화될 때 1 내지 10 nM 사이의 농도에서 펩티드를 인식할 수 있음을 보여주었다(도 3A 내지 3D).
TCR-조작된 T 세포를 HLA-C*08:02 대립유전자를 발현하지 않거나 발현하는 2개의 KRASG12D-양성 췌장암 세포주들(MDA-Panc48 또는 HPAC) 중 하나와 밤새 공배양하였다. IFN-γ 분비를 ELISPOT 분석에 의해 측정하고 4-1BB 발현은 유세포분석에 의해 측정하였다. 결과는 도 4A 내지 4B에 나타내었다. TCR들은 이들이 KRASG12D 돌연변이 및 HLA-C*08:02 대립유전자를 둘 다 발현한 경우에만 췌장암 세포주를 특이적으로 인식하였다(도 4A 내지 4B).
실시예
3
본 실시예는 TRAV12-2/TRBV10-2 TCR(서열번호 56 및 57)이 HLA 대립유전자 C*08:02 또는 C*05:01의 배경에서 돌연변이 KRAS를 인식함을 보여준다.
자기유래성 말초혈 T 세포를 실시예 2에서 기술된 바와 같이 4개의 TCR들 중 하나를 발현하도록 유전자 변형시켰다. COS7 세포를 전장 야생형 (wt) KRAS 또는 KRAS-G12D 유전자 및 HLA 대립유전자 C*07:01, C*08:02, 또는 C*05:01로 동시-형질감염시킨 후, 나타낸 KRASG12D-반응성 TCR 형질도입 세포와 공배양하였다. 세포들을 다음 날 유세포분석에 의해 4-1BB 발현에 대해 분석하였다. 결과는 도 5A 내지 5D에 나타내었다. 데이터는 TCR-형질도입된 (마우스 TCRβ+) CD8+ T 세포 상에 게이팅하였다. HLA-C*07:01이 음성 대조군 HLA 대립유전자로 사용되었다.
본원에 인용된 공개공보, 특허출원 및 특허를 포함하여 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 참고로 도입된 것으로 개별적으로 및 구체적으로 지적되고 본원에 전체적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히 하기 특허청구범위의 맥락에서) 단수형 용어, "적어도 하나" 및 유사한 지시대상들의 사용은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 하나 이상의 대상들의 목록이 뒤따르는 용어 "적어도 하나"의 사용(예를 들어, "적어도 하나의 A 및 B")은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 열거된 대상들로부터 선택된 하나의 대상(A 또는 B) 또는 열거된 대상 2개 이상의 임의의 조합(A 및 B)을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 용어 "이루어지는", "갖는", "포함하는" 및 "함유하는"은, 달리 언급되지 않는 한, 제약을 두지 않는(open-ended) 용어(즉, "포함하지만, 그로 한정되지는 않는"을 의미)로서 이해해야 한다. 본원에서 값들의 범위의 인용은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지 그 범위내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서 이용되는 것 뿐이며, 각각의 별개의 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서에 도입된다. 본원에 기술된 모든 방법들은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예, 또는 예시적 용어(예를 들어, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며 달리 주장되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두는 것이 아니다. 명세서의 어떤 용어도 임의의 비-청구된 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 지시하는 것으로 이해해서는 안된다.
본 발명을 실시하기 위해 본 발명자들에게 공지된 가장 우수한 방식을 포함하여 본 발명의 바람직한 실시양태들이 본원에 기술되어 있다. 상기 바람직한 실시양태들의 변화들이 상기 설명을 읽을 때 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 명백해 질 수 있다. 본 발명자들은 숙련된 전문가들이 상기 변화를 적절하게 이용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 것을 바란다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용될 때 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용된 대상의 모든 변경 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변화안에서 전술한 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE
SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
<120> ANTI-KRAS-G12D T CELL RECEPTORS
<130> 728242
<140> PCT/US2017/044615
<141> 2017-07-31
<150> US 62/369,883
<151> 2016-08-02
<160> 70
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
<210> 2
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys
165 170 175
Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met
180 185
<210> 3
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
<210> 4
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
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Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
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Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
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Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
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85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
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Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys
165 170 175
Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met
180 185
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu
1 5 10
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu
1 5 10
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala
1 5
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Asn Ile Ala Thr Asn Asp Tyr
1 5
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Gly Tyr Lys Thr Lys
1 5
<210> 11
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Cys Leu Val Gly Asp Met Asp Gln Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Cys Ala Ser Ser Leu Gly Glu Gly Arg Val Asp Gly Tyr Thr Phe
1 5 10 15
<210> 15
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly
20 25 30
Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp
35 40 45
Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile
50 55 60
Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe
65 70 75 80
Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser
85 90 95
Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Val Gly Asp Met Asp Gln
100 105 110
Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Thr Leu Ser Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 16
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Lys Ser Gly His
35 40 45
Asp Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
Ile Phe Gln Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Gln Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly His Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Leu Gly Glu Gly Arg Val Asp Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Val
130
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Asn Ile Ala Thr Asn Asp Tyr
1 5
<210> 18
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Gly Tyr Lys Thr Lys
1 5
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Cys Leu Val Gly Asp Met Asp Gln Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe
1 5 10 15
<210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Ser Gly His Asp Thr
1 5
<210> 21
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu
1 5
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Cys Ala Ser Ser Leu Gly Arg Ala Ser Asn Gln Pro Gln His Phe
1 5 10 15
<210> 23
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly
20 25 30
Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp
35 40 45
Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile
50 55 60
Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe
65 70 75 80
Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser
85 90 95
Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Val Gly Asp Met Asp Gln
100 105 110
Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Thr Leu Ser Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 24
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Lys Ser Gly His
35 40 45
Asp Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
Ile Phe Gln Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Gln Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly His Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Leu Gly Arg Ala Ser Asn Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Ser Ile Leu
130
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Asn Ile Ala Thr Asn Asp Tyr
1 5
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Gly Tyr Lys Thr Lys
1 5
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Cys Leu Val Gly Asp Arg Asp Gln Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe
1 5 10 15
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ser Gly His Asp Thr
1 5
<210> 29
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu
1 5
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Cys Ala Ser Ser Phe Gly Gln Ser Ser Thr Tyr Gly Tyr Thr Phe
1 5 10 15
<210> 31
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly
20 25 30
Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp
35 40 45
Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile
50 55 60
Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe
65 70 75 80
Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser
85 90 95
Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Val Gly Asp Arg Asp Gln
100 105 110
Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Thr Leu Ser Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 32
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Lys Ser Gly His
35 40 45
Asp Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
Ile Phe Gln Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Gln Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly His Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Phe Gly Gln Ser Ser Thr Tyr Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Val
130
<210> 33
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Asp Arg Gly Ser Gln Ser
1 5
<210> 34
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ile Tyr Ser Asn Gly Asp
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Cys Ala Ala Ala Met Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Trp Ser His Ser Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Ser Ala Ala Ala Asp Ile
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Cys Ala Ser Ser Asp Pro Gly Thr Glu Ala Phe Phe
1 5 10
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<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu
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Ala Met Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Leu Val Arg Pro
130
<210> 40
<211> 130
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Met Gly Thr Arg Leu Phe Phe Tyr Val Ala Leu Cys Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly His Arg Asp Ala Gly Ile Thr Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Glu Thr Gly Arg Gln Val Thr Leu Met Cys His Gln Thr Trp Ser His
35 40 45
Ser Tyr Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Leu Gly His Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Ala Ala Ala Asp Ile Thr Asp Lys Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asp Gly Tyr Val Val Ser Arg Ser Lys Thr Glu Asn Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Thr Arg Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Asp Pro Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Val
130
<210> 41
<211> 141
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 41
Xaa Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
1 5 10 15
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
20 25 30
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr
35 40 45
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
85 90 95
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
100 105 110
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
115 120 125
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135 140
<210> 42
<211> 177
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
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50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
85 90 95
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100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Phe
<210> 43
<211> 179
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
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Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Ser Arg Gly
<210> 44
<211> 137
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 44
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser
100 105 110
Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 45
<211> 173
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 45
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys
50 55 60
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala
65 70 75 80
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe
85 90 95
His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro
100 105 110
Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly
115 120 125
Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu
130 135 140
Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser
145 150 155 160
Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
165 170
<210> 46
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is Thr or Cys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (112)..(112)
<223> Xaa is Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (114)..(114)
<223> Xaa is Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (115)..(115)
<223> Xaa is Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met, or Trp
<400> 46
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Xaa
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Xaa
100 105 110
Val Xaa Xaa Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 47
<211> 173
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (57)..(57)
<223> Xaa is Ser or Cys
<400> 47
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Xaa Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys
50 55 60
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala
65 70 75 80
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly
115 120 125
Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu
130 135 140
Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser
145 150 155 160
Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
165 170
<210> 48
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu
100 105 110
Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 49
<211> 173
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys
50 55 60
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala
65 70 75 80
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe
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His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro
100 105 110
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115 120 125
Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu
130 135 140
Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser
145 150 155 160
Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
165 170
<210> 50
<211> 266
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly
20 25 30
Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp
35 40 45
Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile
50 55 60
Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe
65 70 75 80
Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser
85 90 95
Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Val Gly Asp Met Asp Gln
100 105 110
Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Thr Leu Ser Val Ser
115 120 125
Ser Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro
130 135 140
Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln
145 150 155 160
Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys
165 170 175
Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile
180 185 190
Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu
195 200 205
Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu
210 215 220
Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu
225 230 235 240
Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn
245 250 255
Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 51
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Lys Ser Gly His
35 40 45
Asp Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
Ile Phe Gln Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Gln Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly His Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Leu Gly Glu Gly Arg Val Asp Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val
130 135 140
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
195 200 205
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
210 215 220
Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu
225 230 235 240
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly
245 250 255
Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
260 265 270
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
275 280 285
Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys
290 295 300
Asn Ser
305
<210> 52
<211> 266
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly
20 25 30
Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp
35 40 45
Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile
50 55 60
Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe
65 70 75 80
Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser
85 90 95
Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Val Gly Asp Met Asp Gln
100 105 110
Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Thr Leu Ser Val Ser
115 120 125
Ser Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro
130 135 140
Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln
145 150 155 160
Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys
165 170 175
Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile
180 185 190
Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu
195 200 205
Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu
210 215 220
Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu
225 230 235 240
Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn
245 250 255
Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 53
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Lys Ser Gly His
35 40 45
Asp Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
Ile Phe Gln Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Gln Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly His Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Leu Gly Arg Ala Ser Asn Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Ser Ile Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val
130 135 140
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
195 200 205
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
210 215 220
Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu
225 230 235 240
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly
245 250 255
Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
260 265 270
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
275 280 285
Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys
290 295 300
Asn Ser
305
<210> 54
<211> 266
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly
20 25 30
Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp
35 40 45
Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile
50 55 60
Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe
65 70 75 80
Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser
85 90 95
Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Val Gly Asp Arg Asp Gln
100 105 110
Ala Gly Thr Ala Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Thr Leu Ser Val Ser
115 120 125
Ser Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro
130 135 140
Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln
145 150 155 160
Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys
165 170 175
Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile
180 185 190
Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu
195 200 205
Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu
210 215 220
Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu
225 230 235 240
Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn
245 250 255
Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 55
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys
20 25 30
Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Lys Ser Gly His
35 40 45
Asp Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe
50 55 60
Ile Phe Gln Tyr Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Gln Arg Gly Asn Phe Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly His Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Phe Gly Gln Ser Ser Thr Tyr Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val
130 135 140
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
195 200 205
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
210 215 220
Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu
225 230 235 240
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly
245 250 255
Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
260 265 270
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
275 280 285
Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys
290 295 300
Asn Ser
305
<210> 56
<211> 269
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu
20 25 30
Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp
35 40 45
Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser
50 55 60
Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu
85 90 95
Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Ala
100 105 110
Ala Met Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Leu Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn
180 185 190
Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile
195 200 205
Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp
210 215 220
Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe
225 230 235 240
Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
245 250 255
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 57
<211> 303
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
Met Gly Thr Arg Leu Phe Phe Tyr Val Ala Leu Cys Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly His Arg Asp Ala Gly Ile Thr Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Glu Thr Gly Arg Gln Val Thr Leu Met Cys His Gln Thr Trp Ser His
35 40 45
Ser Tyr Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Leu Gly His Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Ala Ala Ala Asp Ile Thr Asp Lys Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asp Gly Tyr Val Val Ser Arg Ser Lys Thr Glu Asn Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Thr Arg Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Asp Pro Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Val Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe
130 135 140
Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val
145 150 155 160
Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
165 170 175
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala
180 185 190
Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val
195 200 205
Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val
210 215 220
Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro
225 230 235 240
Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp
245 250 255
Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr
260 265 270
Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu
275 280 285
Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
290 295 300
<210> 58
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
1 5 10 15
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 59
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
gccacagcac tgttgctctt gaagtcc 27
<210> 60
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
caggcagtat ctggagtcat tgag 24
<210> 61
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile
20
<210> 62
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile
20
<210> 63
<211> 388
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
atgaggcaag tggcgagagt gatcgtgttc ctgaccctga gtactttgag ccttgctaag 60
accacccagc ccatctccat ggactcatat gaaggacaag aagtgaacat aacctgtagc 120
cacaacaaca ttgctacaaa tgattatatc acgtggtacc aacagtttcc cagccaagga 180
ccacgattta ttattcaagg atacaagaca aaagttacaa acgaagtggc ctccctgttt 240
atccctgccg acagaaagtc cagcactctg agcctgcccc gggtttccct gagcgacact 300
gctgtgtact actgcctcgt gggtgacatg gaccaggcag gaactgctct gatctttggg 360
aagggaacca ccttatcagt gagttcca 388
<210> 64
<211> 400
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
atgggccccg ggctcctctg ctgggcactg ctttgtctcc tgggagcagg cttagtggac 60
gctggagtca cccaaagtcc cacacacctg atcaaaacga gaggacagca agtgactctg 120
agatgctctc ctaagtctgg gcatgacact gtgtcctggt accaacaggc cctgggtcag 180
gggccccagt ttatctttca gtattatgag gaggaagaga gacagagagg caacttccct 240
gatcgattct caggtcacca gttccctaac tatagctctg agctgaatgt gaacgccttg 300
ttgctggggg actcggccct ctatctctgt gccagcagct tgggtgaggg aagagtggac 360
ggctacacct tcggttcggg gaccaggtta accgttgtag 400
<210> 65
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
atgcgccagg tggctcgcgt aatcgtgttt ctgactctga gcactctgtc actcgccaag 60
acgacccagc ccatttcaat ggactcatac gaaggtcagg aggtgaatat cacatgctcc 120
cacaataaca ttgctacaaa cgattacatt acatggtatc aacagtttcc ctctcaaggg 180
cctcgattca taatacaagg gtataagacc aaagttacga atgaggtcgc atccctcttt 240
attcccgccg accggaagag ttctactctt tccctgccta gggtgagcct gagtgatact 300
gctgtttact actgcctggt tggagacatg gaccaggcgg gaactgccct catattcggc 360
aagggcacga cactctctgt gtcatct 387
<210> 66
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
atggggccag gcctgctttg ctgggcgctg ctgtgcctcc tgggtgccgg tttggtggac 60
gctggtgtaa ctcagtcccc aacacatctg atcaagacac gcggccagca ggttacactg 120
cgctgttcac ccaagagtgg gcacgataca gtttcctggt accagcaagc tctgggtcaa 180
ggacctcagt ttatattcca atattacgaa gaggaggagc gccagcgcgg aaatttccca 240
gacagattct ccgggcacca gtttcccaac tactcatctg agctgaacgt taacgccctg 300
ctgctgggag actccgctct ctacctgtgc gcatctagcc tcgggagggc tagtaaccag 360
ccccagcact tcggcgacgg aaccaggctg tctattctg 399
<210> 67
<211> 388
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
atgaggcaag tggcgagagt gatcgtgttc ctgaccctga gtactttgag ccttgctaag 60
accacccagc ccatctccat ggactcatat gaaggacaag aagtgaacat aacctgtagc 120
cacaacaaca ttgctacaaa tgattatatc acgtggtacc aacagtttcc cagccaagga 180
ccacgattta ttattcaagg atacaagaca aaagttacaa acgaagtggc ctccctgttt 240
atccctgccg acagaaagtc cagcactctg agcctgcccc gggtttccct gagcgacact 300
gctgtgtact actgcctcgt gggtgacagg gaccaggcag gaactgctct gatctttggg 360
aagggaacca ccttatcagt gagttcca 388
<210> 68
<211> 400
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
atgggccccg ggctcctctg ctgggcactg ctttgtctcc tgggagcagg cttagtggac 60
gctggagtca cccaaagtcc cacacacctg atcaaaacga gaggacagca agtgactctg 120
agatgctctc ctaagtctgg gcatgacact gtgtcctggt accaacaggc cctgggtcag 180
gggccccagt ttatctttca gtattatgag gaggaagaga gacagagagg caacttccct 240
gatcgattct caggtcacca gttccctaac tatagctctg agctgaatgt gaacgccttg 300
ttgctggggg actcggccct ctatctctgt gccagcagct ttggacagtc aagcacatat 360
ggctacacct tcggttcggg gaccaggtta accgttgtag 400
<210> 69
<211> 397
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
atgaaatcct tgagagtttt actagtgatc ctgtggcttc agttgagctg ggtttggagc 60
caacagaagg aggtggagca gaattctgga cccctcagtg ttccagaggg agccattgcc 120
tctctcaact gcacttacag tgaccgaggt tcccagtcct tcttctggta cagacaatat 180
tctgggaaaa gccctgagtt gataatgttc atatactcca atggtgacaa agaagatgga 240
aggtttacag cacagctcaa taaagccagc cagtatgttt ctctgctcat cagagactcc 300
cagcccagtg attcagccac ctacctctgt gccgcggcga tggatagcag ctataaattg 360
atcttcggga gtgggaccag actgctggtc aggcctg 397
<210> 70
<211> 391
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 70
atgggcacca ggctcttctt ctatgtggcc ctttgtctgc tgtgggcagg acacagggat 60
gctggaatca cccagagccc aagatacaag atcacagaga caggaaggca ggtgaccttg 120
atgtgtcacc agacttggag ccacagctat atgttctggt atcgacaaga cctgggacat 180
gggctgaggc tgatctatta ctcagcagct gctgatatta cagataaagg agaagtcccc 240
gatggctatg ttgtctccag atccaagaca gagaatttcc ccctcactct ggagtcagct 300
acccgctccc agacatctgt gtatttctgc gccagcagtg accccggcac tgaagctttc 360
tttggacaag gcaccagact cacagttgta g 391
Claims (54)
- (a) 서열번호 9의 알파 쇄 상보성 결정 영역(CDR)1 아미노산 서열, 서열번호 10의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열, 서열번호 11의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열, 서열번호 12의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 13의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 14의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열;
(b) 서열번호 17의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 18의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열, 서열번호 19의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열, 서열번호 20의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 21의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 22의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열;
(c) 서열번호 25의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 26의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열, 서열번호 27의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열, 서열번호 28의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 29의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 30의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열; 또는
(d) 서열번호 33의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 34의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열, 서열번호 35의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열, 서열번호 36의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 37의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 38의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열
을 포함하고, KRAS G12D-특이적인, 단리되거나 정제된 T 세포 수용체(TCR). - 제 1 항에 있어서,
(i) 서열번호 15의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 16의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(ii) 서열번호 15의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(iii) 서열번호 23의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(iv) 서열번호 31의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 32의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(v) 서열번호 39의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 40의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(vi) 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 16의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(vii) 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(viii) 서열번호 23의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(ix) 서열번호 31의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 32의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열; 또는
(x) 서열번호 39의 아미노산 21 내지 132와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 40의 아미노산 22 내지 130과 99% 이상 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(i) 서열번호 15 및 16의 아미노산 서열;
(ii) 서열번호 15 및 24의 아미노산 서열;
(iii) 서열번호 23 및 24의 아미노산 서열;
(iv) 서열번호 31 및 32의 아미노산 서열;
(v) 서열번호 39 및 40의 아미노산 서열;
(vi) 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129 및 서열번호 16의 아미노산 22 내지 133;
(vii) 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129 및 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133;
(viii) 서열번호 23의 아미노산 20 내지 129 및 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133;
(ix) 서열번호 31의 아미노산 20 내지 129 및 서열번호 32의 아미노산 22 내지 133; 또는
(x) 서열번호 39의 아미노산 21 내지 132 및 서열번호 40의 아미노산 22 내지 130
을 포함하는 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(A) (i) 서열번호 46의 위치 48의 X가 Thr 또는 Cys이고,
(ii) 서열번호 46의 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고,
(iii) 서열번호 46의 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고,
(iv) 서열번호 46의 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp인,
서열번호 46의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열; 및
(B) 서열번호 47의 위치 57의 X가 Ser 또는 Cys인, 서열번호 47의 아미노산 서열과 99% 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(A) (i) 서열번호 46의 위치 48의 X가 Thr 또는 Cys이고,
(ii) 서열번호 46의 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고,
(iii) 서열번호 46의 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고,
(iv) 서열번호 46의 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp인,
서열번호 46의 아미노산 서열; 및
(B) 서열번호 47의 위치 57의 X가 Ser 또는 Cys인, 서열번호 47의 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(1) 서열번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(2) 서열번호 52의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 53의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(3) 서열번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 53의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(4) 서열번호 54의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 55의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(5) 서열번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 57의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(6) 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 51의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(7) 서열번호 52의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(8) 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(9) 서열번호 54의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 55의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열; 또는
(10) 서열번호 56의 아미노산 21 내지 269와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 57의 아미노산 22 내지 303과 99% 이상 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(1) 서열번호 50 및 51의 아미노산 서열;
(2) 서열번호 52 및 53의 아미노산 서열;
(3) 서열번호 50 및 53의 아미노산 서열;
(4) 서열번호 54 및 55의 아미노산 서열;
(5) 서열번호 56 및 57의 아미노산 서열;
(6) 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266 및 서열번호 51의 아미노산 22 내지 306;
(7) 서열번호 52의 아미노산 20 내지 266 및 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306;
(8) 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266 및 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306;
(9) 서열번호 54의 아미노산 20 내지 266 및 서열번호 55의 아미노산 22 내지 306; 또는
(10) 서열번호 56의 아미노산 21 내지 269 및 서열번호 57의 아미노산 22 내지 303
을 포함하는 단리되거나 정제된 TCR. - KRAS G12D-특이적인 TCR의 기능성 부분을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드로서,
상기 기능성 부분이
(a) 서열번호 9의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 10의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열, 서열번호 11의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열, 서열번호 12의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 13의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 14의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열;
(b) 서열번호 17의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 18의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열, 서열번호 19의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열, 서열번호 20의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 21의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 22의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열;
(c) 서열번호 25의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 26의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열, 서열번호 27의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열, 서열번호 28의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 29의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 30의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열; 또는
(d) 서열번호 33의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 34의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열, 서열번호 35의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열, 서열번호 36의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 37의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 38의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드. - 제 8 항에 있어서,
(i) 서열번호 15의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 16의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(ii) 서열번호 15의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(iii) 서열번호 23의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(iv) 서열번호 31의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 32의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(v) 서열번호 39의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 40의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(vi) 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 16의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(vii) 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(viii) 서열번호 23의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(ix) 서열번호 31의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 32의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열; 또는
(x) 서열번호 39의 아미노산 21 내지 132와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 40의 아미노산 22 내지 130과 99% 이상 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드. - 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(i) 서열번호 15 및 16의 아미노산 서열;
(ii) 서열번호 15 및 24의 아미노산 서열;
(iii) 서열번호 23 및 24의 아미노산 서열;
(iv) 서열번호 31 및 32의 아미노산 서열;
(v) 서열번호 39 및 40의 아미노산 서열;
(vi) 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129 및 서열번호 16의 아미노산 22 내지 133;
(vii) 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129 및 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133;
(viii) 서열번호 23의 아미노산 20 내지 129 및 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133;
(ix) 서열번호 31의 아미노산 20 내지 129 및 서열번호 32의 아미노산 22 내지 133; 또는
(x) 서열번호 39의 아미노산 21 내지 132 및 서열번호 40의 아미노산 22 내지 130
을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드. - 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(A) (i) 서열번호 46의 위치 48의 X가 Thr 또는 Cys이고,
(ii) 서열번호 46의 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고,
(iii) 서열번호 46의 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고,
(iv) 서열번호 46의 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp인,
서열번호 46의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열; 및
(B) 서열번호 47의 위치 57의 X가 Ser 또는 Cys인, 서열번호 47의 아미노산 서열과 99% 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드. - 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(A) (i) 서열번호 46의 위치 48의 X가 Thr 또는 Cys이고,
(ii) 서열번호 46의 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고,
(iii) 서열번호 46의 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고,
(iv) 서열번호 46의 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp인,
서열번호 46의 아미노산 서열; 및
(B) 서열번호 47의 위치 57의 X가 Ser 또는 Cys인, 서열번호 47의 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드. - 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(1) 서열번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(2) 서열번호 52의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 53의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(3) 서열번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 53의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(4) 서열번호 54의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 55의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(5) 서열번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 57의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(6) 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 51의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(7) 서열번호 52의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(8) 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열;
(9) 서열번호 54의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 55의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열; 또는
(10) 서열번호 56의 아미노산 21 내지 269와 99% 이상 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 57의 아미노산 22 내지 303과 99% 이상 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드. - 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(1) 서열번호 50 및 51의 아미노산 서열;
(2) 서열번호 52 및 53의 아미노산 서열;
(3) 서열번호 50 및 53의 아미노산 서열;
(4) 서열번호 54 및 55의 아미노산 서열;
(5) 서열번호 56 및 57의 아미노산 서열;
(6) 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266 및 서열번호 51의 아미노산 22 내지 306;
(7) 서열번호 52의 아미노산 20 내지 266 및 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306;
(8) 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266 및 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306;
(9) 서열번호 54의 아미노산 20 내지 266 및 서열번호 55의 아미노산 22 내지 306; 또는
(10) 서열번호 56의 아미노산 21 내지 269 및 서열번호 57의 아미노산 22 내지 303
을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드. - KRAS G12D-특이적인 TCR의 기능성 부분을 포함하는 단리되거나 정제된 단백질로서,
상기 기능성 부분이
(a) 서열번호 9의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 10의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 11의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 12의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 13의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 14의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(b) 서열번호 17의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 18의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 19의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 20의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 21의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 22의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(c) 서열번호 25의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 26의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 27의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 28의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 29의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 30의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는
(d) 서열번호 33의 알파 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 34의 알파 쇄 CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 35의 알파 쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 36의 베타 쇄 CDR1 아미노산 서열, 서열번호 37의 베타 쇄 CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 38의 베타 쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는 단리되거나 정제된 단백질. - 제 15 항에 있어서,
(i) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 15의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 16의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(ii) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 23의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 24의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(iii) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 15의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 24의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(iv) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 31의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 32의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 39의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 40의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(vi) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 16의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(vii) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(viii) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 23의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(ix) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 31의 아미노산 20 내지 129와 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 32의 아미노산 22 내지 133과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(x) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 39의 아미노산 21 내지 132와 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 40의 아미노산 22 내지 130과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는,
단리되거나 정제된 단백질. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
(i) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나;
(ii) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하거나;
(iii) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하거나;
(iv) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하거나;
(vi) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129를 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 16의 아미노산 22 내지 133을 포함하거나;
(vii) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 15의 아미노산 20 내지 129를 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133을 포함하거나;
(viii) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 23의 아미노산 20 내지 129를 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 24의 아미노산 22 내지 133을 포함하거나;
(ix) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 31의 아미노산 20 내지 129를 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 32의 아미노산 22 내지 133을 포함하거나;
(x) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 39의 아미노산 21 내지 132를 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 40의 아미노산 22 내지 130을 포함하는,
단리되거나 정제된 단백질. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
(A) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 46의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하되,
(i) 서열번호 46의 위치 48의 X가 Thr 또는 Cys이고,
(ii) 서열번호 46의 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고,
(iii) 서열번호 46의 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고,
(iv) 서열번호 46의 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고;
(B) 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 47의 아미노산 서열과 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하되, 서열번호 47의 위치 57의 X가 Ser 또는 Cys인,
단리되거나 정제된 단백질. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
(A) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하되,
(i) 서열번호 46의 위치 48의 X가 Thr 또는 Cys이고,
(ii) 서열번호 46의 위치 112의 X가 Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고,
(iii) 서열번호 46의 위치 114의 X가 Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 또는 Trp이고,
(iv) 서열번호 46의 위치 115의 X가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met 또는 Trp이고;
(B) 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하되, 서열번호 47의 위치 57의 X가 Ser 또는 Cys인,
단리되거나 정제된 단백질. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
(1) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 51의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(2) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 52의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 53의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(3) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 50의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 53의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(4) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 54의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 55의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(5) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 56의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 57의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(6) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 51의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(7) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 52의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(8) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(9) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 54의 아미노산 20 내지 266과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 55의 아미노산 22 내지 306과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(10) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 56의 아미노산 21 내지 269와 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 57의 아미노산 22 내지 303과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는,
단리되거나 정제된 단백질. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
(1) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나;
(2) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하거나;
(3) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하거나;
(4) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나;
(5) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나;
(6) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 51의 아미노산 22 내지 306을 포함하거나;
(7) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 52의 아미노산 20 내지 266을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306을 포함하거나;
(8) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 50의 아미노산 20 내지 266을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 53의 아미노산 22 내지 306을 포함하거나;
(9) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 54의 아미노산 20 내지 266을 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 55의 아미노산 22 내지 306을 포함하거나;
(10) 제 1 폴리펩티드 쇄가 서열번호 56의 아미노산 21 내지 269를 포함하고, 제 2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 57의 아미노산 22 내지 303을 포함하는,
단리되거나 정제된 단백질. - 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 TCR, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 폴리펩티드, 또는 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리되거나 정제된 핵산.
- 제 22 항에 따른 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 제 23 항에 따른 재조합 발현 벡터를 포함하는 단리되거나 정제된 숙주 세포.
- 제 24 항에 따른 하나 이상의 단리되거나 정제된 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포 집단.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 TCR, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 폴리펩티드, 또는 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 단백질, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 22 항에 따른 핵산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 23 항에 따른 재조합 발현 벡터 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 24 항에 따른 숙주 세포 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 25 항에 따른 숙주 세포 집단 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서, 상기 방법이
(a) 암 세포를 포함하는 샘플을 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 TCR, 제 8항 또는 제 9 항에 따른 폴리펩티드, 또는 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 단백질과 접촉시킴으로써 복합체를 형성하는 단계; 및
(b) 상기 복합체를 검출하는 단계
를 포함하고, 상기 복합체의 검출이 포유동물에서 암의 존재를 나타내는, 방법. - 제 31 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 TCR, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 폴리펩티드, 또는 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 단백질을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 22 항에 따른 핵산을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 23 항에 따른 재조합 발현 벡터를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 24 항에 따른 숙주 세포를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 25 항에 따른 숙주 세포 집단을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 33 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인 약학 조성물. - 제 23 항의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하여 TCR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 생산하는 단계를 포함하는, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생산 방법.
- 숙주 세포 내로 제 23 항에 따른 재조합 발현 벡터를 도입하여 숙주 세포를 생산하는 단계를 포함하는, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 발현하는 숙주 세포의 생산 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, TCR. - 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 폴리펩티드. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 단백질. - 제 22 항에 있어서,
포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 핵산. - 제 23 항에 있어서,
포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 재조합 발현 벡터. - 제 24 항에 있어서,
포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 숙주 세포. - 제 25 항에 있어서,
포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 숙주 세포 집단. - 제 41 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, TCR. - 제 42 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, 폴리펩티드. - 제 43 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, 단백질. - 제 44 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, 핵산. - 제 45 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, 재조합 발현 벡터. - 제 46 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, 숙주 세포. - 제 47 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, 숙주 세포 집단.
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- 2024-01-25 US US18/423,020 patent/US20240209059A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017048593A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | T cell receptors recognizing hla-cw8 restricted mutated kras |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| New England Journal of Medicine 375(23):2255-2262(2016.12.08.) |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |