JP2017513948A - グアニジン化合物、及びその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を抑制するためのグアニジン化合物及びその用途に関する。より具体的には、本発明は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を抑制し、細胞の代謝を再プログラミングすることにより、ＯＸＰＨＯＳに関連する疾患、特に癌を予防又は治療するための薬学組成物に関する。【代表図】図３

Description

本発明は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）を抑制するためのグアニジン化合物及びその用途に関する。より具体的には、本発明は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を抑制し、細胞の代謝を再プログラミングすることにより、ＯＸＰＨＯＳに関連する疾患、特に癌の予防又は治療用薬学組成物に関する。
細胞の代謝は、その成長のためにＡＴＰ及びバイオマスのような資源を生産するのに必須である。ＡＴＰを生成する代謝経路は、ミトコンドリアで解糖過程とＯＸＰＨＯＳである。正常細胞では、ミトコンドリアでＯＸＰＨＯＳを通じてＡＴＰを生成するから、1個のグルコース分子当たり３８個のＡＴＰ分子が生成される、しかし、急激に成長する細胞は、ＡＴＰを生成するのに解糖過程を使用し、乳酸が、この過程の最終的な代謝物になる。長い間、酸素は、ＯＸＰＨＯＳ中に電子を受け入れる分子であるため、ＯＸＰＨＯＳ依存性は、酸素の利用可能性により決定されると考えられて来た。最近の研究は、酸素がＯＸＰＨＯＳの決定的な要因ではなく、むしろ急激に成長する細胞におけるバイオマス及びＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨに対する要求がＯＸＰＨＯＳより解糖過程の使用を積極的に選択することを示した。癌細胞は、変換された代謝及び制御されない増殖を最もよく示す例である。１９２０年代にオットー・ワールブルク（Otto Warburg）博士は、癌細胞が主に解糖過程を利用し、乳酸を高いレベルで生成することに注目した。癌代謝の高い糖分解の特性は、現在「ワールブルク効果」と呼ばれている。解糖代謝の特性により癌細胞が機能障害ミトコンドリアを有することができると推測するようになった。しかし、最近の研究は、癌細胞、特に癌の幹細胞型の集団、移動する癌細胞、循環する癌細胞の転移におけるＯＸＰＨＯＳの重要性を示した。
メトホルミンは、糖尿病の治療に使用されるビグアニドである。これは、臨床的に長期間使用されているＯＸＰＨＯＳ抑制剤として知られている。多数の回顧的疫学研究は、癌の発生率がメトホルミンで治療を受けた糖尿病患者でより低いことを指摘した。メトホルミンの抗癌効果は、乳癌、結腸癌、前立腺癌及び肺癌の試験管内及び生体内実験により立証された。メトホルミンの効能は、陽イオンの特性に起因したその弱い効能及び分布に制限され、したがって、細胞に流入されるのには有機カチオントランスポーター1（OCT1）に依存する。多くの研究者がＯＸＰＨＯＳ阻害剤の抗癌効果を実証するために、より強力なビグアニド及び抗糖尿病剤であるフェンホルミンを使用した。フェンホルミンは、メトホルミンより親油性であり、細胞に流入するのにＯＣＴ１に少ない依存性であることを示した。いくつかの研究は、フェンホルミンが腫瘍の成長阻害活性を有し、また、標的療法に対する細胞の耐性の上昇を防止することを示した（YuanP、Proc Natl Acad Sci. 2013、110(45):pp18226-18231）。フェンホルミンは、成長が遅い癌細胞又は薬剤耐性及び疾患再発に関与するＪＡＲＩＤｌＢｈｉｇｈ細胞の増殖を抑制することを示した（RoeschA、Cancer Cell、2013、23(6)、pp811-825）。
過去１０年間、主な抗癌療法は、腫瘍の遺伝子阻害剤又はキナーゼ及び成長因子受容体のような信号伝達タンパク質の開発に集中した。反応速度は、ほとんどの場合、微々たるものであった。最善の治療による初期の反応は明らかに有望なように見えたが、患者のほとんどは、はるかに攻撃的で薬剤耐性の癌の形で再発した。再発の実際のメカニズムを明らかにすることが依然として必要であるが、同一のターゲットに対する二次変異又は相違する信号伝達経路の活性化のような多数の再発のメカニズムが報告された。薬剤耐性の克服にフェンホルミンの機構はまだ明確ではない。ＯＸＰＨＯＳ抑制は、標的治療との共同−治療時、再プログラミング後に更なる再プログラミングを防止することができるため、エネルギー危機を起こしたり、ＯＸＰＨＯＳにより成長の進行が遅い集団の成長を防止することができる。
メトホルミンは、制限された効能及び組織分布を有し、フェンホルミンは、致命的な安全性の問題のために市場から撤収されている。したがって、糖尿病の治療のために使用される従来のビグアニドは抗癌剤としての制限が伴う。
YuanP、Proc Natl Acad Sci. 2013、110(45):pp18226-18231 RoeschA、Cancer Cell、2013、23(6)、pp811-825
本発明は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）を抑制し細胞の代謝を再プログラミングする改善された活性を有するグアニジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の他の具体例は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）に関連する疾患の予防又は治療用薬学組成物、又は本発明の化合物を、これを必要とする個体に投与することを含む、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）に関連する疾患の予防又は治療方法を提供することである。
本発明のまた他の具体例は、グアニジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗癌薬学組成物を提供することである。
上記の技術的課題を達成するために、本発明の具体例は、少量の化合物を使用する場合でも、従来の薬物に比べて癌細胞の成長、癌転移及び癌再発に優れた抑制効果を有するグアニド化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体に関する。
また、本発明の具体例は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）抑制又は、細胞の代謝を再プログラミングするためのグアニジン化合物の用途に関する。
本発明のより完全な理解とそれに関連する多くの利点は、詳細な説明を添付された図面と共に考慮して参照することにより、さらによく理解することができるため、これから明確に分かるだろう。
実施例１から得られた化合物のＡ５４９細胞に対するダサチニブとの併用処理の効果を示す。 実施例１から得られた化合物のＵ９３７細胞に対するＧＤＣ０９４１との併用処理の効果を示す。 実施例１から得られた化合物のＡ５４９細胞に対するＧＤＣ０９４１との併用処理の効果を示す。 実施例１から得られた化合物のＨＩ９７５細胞に対するダサチニブとの併用処理の効果を示す。 実施例１０４から得られた化合物のＨＩ９７５細胞に対するダサチニブとの併用処理の効果を示す。 ＳＫ−ＭＥＬ−２３９細胞を利用した異種移植モデルにおけるベムラフェニブに対する実施例１の化合物又はフェンホルミンの治療効果を示す。
以下、本発明をより詳細に説明する。
他の様態において、本発明は、化学式１及び化学式６を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を含む化合物を提供する。
他の様態において、本発明は、化学式１を有するグアニジン化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体からなる群から選択される化合物を提供する：
［化学式１］
上記式において、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ａは、単結合又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ７）−、−Ｃ（ Ｏ ）ＮＨ−又は− Ｏ −、−Ｓ−であり、ここで、Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、単結合又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ６はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜７−員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、６〜１２−員ヘテロアリール基、７〜１１−員ベンゾシクロアルキル、及び７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾシクロアルキル、及びベンゾヘテロシクロアルキルは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲ８及びＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つで置換されていても良い。
一つの様態において、本発明は、化学式６を有するグアニジン化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体からなる群から選択される化合物を提供する：
［化学式６］
上記式において、
Ｒ１及びＲ２は独立的にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ６−Ｃ１２アリールであるか；又は隣接する置換基と連結され、３〜７−員の飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＹはＮＨ又はＯであり、
Ｒ１７は−ＯＲ１８、−ＳＲ１９又は−ＮＲ２０Ｒ２１であり、ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ６−Ｃ９アリールアルキルであり、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ６−Ｃ９アリールアルキルは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つで置換されていても良い。
他の様態において、本発明は、化学式１及び化学式６を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体だけでなく、追加の多様な化合物を提供する。
本発明で使用される用語「アルキル」とは、直鎖状又は分枝型の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル、イソプロピル）などが挙げられる。アルキルは、少なくともハロゲン、例えば、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ又はＩで置換されることができ、その基の例としては、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌなどが含まられ。
本発明で使用される用語「アリールアルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。本発明で使用された用語「アルコキシ」とは、酸素原子に結合された「アルキル」基を含有する官能基を意味する。「アルキル」とは、前記で定義されている。本発明で使用された用語「ハロアルコキシ」とは、酸素原子に結合された「ハロアルキル」基を含有する官能基を意味する。「アルキル」とは、前記で定義されている。
本発明で使用される用語「シクロアルキル」とは、環化アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基は、スピロ環又は架橋環を含むモノ−又はポリサイクリック環系を含むことができる。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１０個の環炭素原子を含有するシクロアルキルラジカルを意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニル及びアダマンチルのような基を含む。
前記用語「ベンゾシクロアルキル」とは、シクロアルキル環に融合された一つ以上の芳香族環を有する部分を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体を挙げることができる。例としては、インダン、インデン及びヒドロナフタレンを含む。
本発明で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」とは、一つ以上の環−形成原子がＯ、Ｎ、又はＳのようなヘテロ原子である非芳香族複素環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロプラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル及びオキサジアジニルを含む。
前記用語「ベンゾヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル環に融合された一つ以上の芳香族環を有する部分を意味する。
本発明で使用される用語「アリール」とは、６〜１２個の環炭素原子を有する置換又は非置換の単環式又は二環式芳香族炭化水素環系を意味する。例としては、非置換又は置換のフェニル及びナフチル基を含む。
本発明で使用される用語「ヘテロアリール」とは、一つ以上の環炭素原子がＯ、Ｎ、又はＳのような少なくとも一つのヘテロ原子で置換されている５〜１０個の環炭素原子を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びキノキサリニルを含む。
化学式１を有する化合物の例としては、Ａが−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、化学式１で定義されたものと同様な場合、化学式２で表されることができる：
［化学式２］
上記式において、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎは、１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｒ６はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜７−員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、６〜１２−員ヘテロアリール基、７〜１１−員ベンゾシクロアルキル、及び７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾシクロアルキル、及びベンゾヘテロシクロアルキルは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｓ０２ＮＨ２、ＯＲ８及びＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つで置換することができる。
化学式２において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、前記化合物は化学式２ａで表される：
［化学式２ａ］
上記化学式２ａにおいて、Ｒ１、ｎ、及びＲ６は、化学式２で定義された通りである。
化学式２において、Ｒ６はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜７−員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、６〜１２員ヘテロアリール基、７〜１１−員ベンゾシクロアルキル、及び７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つである。したがって、化学式２を有する化合物の例としては、（１）Ｒ６がＣ６−Ｃ１２アリール基又は６〜１２−員ヘテロアリール基である化合物；（２）Ｒ６がＣ３−Ｃ１０シクロアルキル又は３〜７−員ヘテロシクロアルキルである化合物；及び（３）Ｒ６が置換又は非置換の７〜１１−員ベンゾシクロアルキル又は７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルである化合物を含むことができる。
化学式２を有する化合物の例としては、化学式３で表されることができる：
［化学式３］
上記式において、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎは、１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立的に水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲ８及びＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つであるか；又は
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、隣接する置換基に連結され、３〜７−員の飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する。
化学式３において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、前記化合物は化学式３ａで表される：
［化学式３ａ］
化学式３ａにおいて、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＮは化学式３で定義されている通りである。
化学式１を有する化合物の例としては、Ａが単結合であり、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎである場合、化学式４で表されることができる：
［化学式４］
上記式において、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎは、１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｒ６はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜７−員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、６〜１２−員ヘテロアリール基、７〜１１−員ベンゾシクロアルキル、及び７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾシクロアルキル、及びベンゾヘテロシクロアルキルは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲ８及びＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つで置換することができる。
化学式４において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、前記化合物は化学式４ａで表される：
［化学式４ａ］
上記化学式４ａにおいて、Ｒ１、Ｒ６及びＮは化学式４で定義されている通りである。
化学式４において、Ｒ６はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜７−員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、６〜１２−員ヘテロアリール基、７〜１１−員ベンゾシクロアルキル、及び７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つである。したがって、化学式２を有する化合物の例としては、（１）Ｒ６がＣ６−Ｃ１２アリール基又は６〜１２−員ヘテロアリール基である化合物；（２）Ｒ６がＣ３−Ｃ１０シクロアルキル又は３〜７−員ヘテロシクロアルキルである化合物；及び（３）Ｒ６が置換又は非置換の７〜１１−員ベンゾシクロアルキル又は７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルである化合物を含むことができる。
化学式４を有する化合物の例は、化学式５で表されることができる：
［化学式５］
上記式において、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎは、１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立的に水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、及びＯＲ８（ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つであるか；又は
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、隣接する置換基に連結され、３〜７−員の飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する。
化学式５において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、前記化合物は化学式５ａで表される：
［化学式５ａ］
上記化学式５ａにおいて、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＮは化学式５で定義されている通りである。
本発明の他の実施例では、化学式６を有する化合物を含む：
［化学式６］
上記式において、
Ｒ１及びＲ２は独立的にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ６−Ｃ１２アリールであるか；又は隣接する置換基と連結され、３〜７員の飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＹはＮＨ又はＯであり、
Ｒ１７は−ＯＲ１８、−ＳＲ１９又は−ＮＲ２０Ｒ２１であり、ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ６−Ｃ９アリールアルキルであり、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ６−Ｃ９アリールアルキルは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つで置換することができる。
化学式６において、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、前記化合物は化学式６ａで表される：
［化学式６ａ］
上記化学式６ａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＲ６は化学式６で定義されている通りである。
他の様態において、本発明は化学式１及び化学式６を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体だけでなく、追加の多様な化合物を提供する。本発明の具体例としては、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎ−１−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２，５−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−クロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−フルオロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−メトキシ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−フルオロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−メチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−メタンスルホンアミン）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フェノキシ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−イソプロピル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３，４−ジメチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２，４−ジメチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フルオロ−２−メチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２，４−ジメチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３，４−ジフルオロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−モルホリノエチル）ビグアニド、
Ｎ−１−（２−メチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−ブロモ−４−フルオロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ビグアニド、
Ｎ−１−（２−ブロモ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フェネチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３，４−ジメチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−４−シクロプロピルエチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）ビグアニド、
Ｎ−１−（１−（２−ナフタレン）メチル）ビグアニド、
Ｎ−１−２−シクロヘキシルエチルビグアニド、
Ｎ−１−（２，４−ジクロロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２，３−ジクロロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ビグアニド
Ｎ−１−（２−クロロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２，３−ジクロロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２−メチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２−ブロモ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（３−フルオロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（３−クロロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２−フルオロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２，６−ジフルオロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド、
Ｎ−１−（２−（ナフタレン−１−イル）メチル）ビグアニド、
Ｎ−１−（４−シクロプロピル−３−メチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−（４−シクロプロピルフェニル）プロピル）ビグアニド、
Ｎ−１−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンビグアニド、
Ｎ−１−（４−フェニル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（３−クロロ−４−メチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−クロロ−３−フルオロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−クロロ−４−フルオロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（３，４−ジメチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２−シクロペンチル）エチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フェノキシ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（４−クロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（４−クロロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（３，４−ジメチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−クロロ−３−メチル）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（１−アダマンチル）メチルビグアニド、
Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（２−メチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（１−シクロヘキシル）メチルビグアニド、
Ｎ−１−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチルビグアニド、
Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタン）ビグアニド、
Ｎ−１−（４−ブロモ−３−メチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）エチル）ビグアニド、
Ｎ−１−（３，４−ジブロモ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−ヨード）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−ヨード−３−ブロモ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−ブロモ−３−クロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−ヨード−４−クロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−ヨード−４−ブロモ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−ブロモ−４−クロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−ヨード−３−メトキシ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（３−クロロ−４−ヨード）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−メトキシ−４−ヨード）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−メトキシ−４−クロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−メトキシ−４−ブロモ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−−（チオフェン−２−イルメチル）ビグアニド、
Ｎ−１−（３，４−ジフルオロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（３−フェニルプロピル）ビグアニド、
Ｎ−１−（４−フルオロ−２−メチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（３−フルオロ−４−メチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（２，４，６−トリフルオロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（４−メチル）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−２−フルオロ）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フルオロ）フェニルプロピルビグアニド、
Ｎ−１−（４−メトキシ）フェニルプロピルビグアニド、
Ｎ−１−（２−ヨード）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（３−ヨード）ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−フェニル）プロパン−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−フェニルプロピル）ビグアニド、
Ｎ−１−フェネチル−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−１−メチル−ビグアニド、
Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ−１−メチル−Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチル−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−メチル−Ｎ−１−フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−Ｎ−２−メチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−Ｎ−２−メチルビグアニド、
Ｎ−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−Ｎ−２−ブチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチル−Ｎ−２−ブチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド、
Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチル−Ｎ−２−ブチルビグアニド、
Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチルビグアニド、
Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
Ｎ２，Ｎ４−ジフェネチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−フェネチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ３−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジクロロフェネチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−１−（３，４−ジクロロ）フェネチル−Ｎ５−メチルビグアニド、
Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−シクロヘキシル−Ｎ−５−ベンジルビグアニド、
Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド、
Ｎ−１−プロピル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド、
Ｎ−１−プロピル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−メトキシ−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−（４−メチル）ベンジルビグアニド、
４−メチルスルホニル−Ｎ−（Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
１−（３，４−ジメチルフェネチル）グアニド、
１−（フェネチル）グアニド、
１−（４−トリフルオロメトキシフェネチル）グアニド、
イソインドリン−２−カルボキシイミドアミド、
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）グアニド、
１−（４−メチルフェネチル）グアニド、
１−（２−クロロフェネチル）グアニド、
１−（３，４−ジクロロフェネチル）グアニド、
１−（４−フルオロフェネチル）グアニド、
１−（２−フルオロフェネチル）グアニド、
１−（チオフェン−２−イル−エチル）グアニド、
１−（チオフェン−２−イル−メチル）グアニド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）グアニド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルエチル）グアニド、
１−（４−フェノキシフェネチル）グアニド、
１−（４−イソプロピルフェネチル）グアニド、
１−（ベンジルオキシ）グアニド、
１−（３，４−ジクロロベンジル）グアニド、
１−（４−メチルベンジル）グアニド、
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）グアニド、
１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）グアニド、
１−（３，４−ジフルオロベンジル）グアニド、
１−（２，４−ジメチルフェネチル）グアニド、
１−（チオフェン−２−イルメトキシ）グアニド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）グアニド、
１−（２−（５−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）グアニド、
１−（パーフルオロフェネチル）グアニド、
１−（２−クロロベンジル）グアニド、
１−（２−メチルフェネチル）グアニド、
１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）グアニド、
１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）グアニド、
３−フェニルプロパンイミドアミド、
１−（３−フェニルプロピル）グアニド、
１−（２−メチルベンジル）グアニド、
１−（４−（アミノメチル）ベンジル）グアニド硫酸、
１−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）グアニド、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェネチル）グアニド、
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）グアニド、
１−（２，４−ジメチルベンジル）グアニド、
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）グアニド、
１−（２−モルホリノエチル）グアニド、
１−（４−フルオロフェネチル）−１−メチルグアニド、
（Ｓ）−１−（２−フェニルプロピル）グアニド、
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）グアニド、
１−（２−ブロモベンジル）グアニド、
１−（３−フルオロフェネチル）グアニド、
１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）グアニド、
１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）グアニド、
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）グアニド、
１−（４−シクロプロピルフェネチル）グアニド、
１−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）グアニド、
１−（４−ブロモベンジル）グアニド、
１−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）グアニド、
１−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−１−メチルグアニド、
１−（４−フェネチルフェネチル）グアニド、
１−メチル−１−（３−フェニルプロピル）グアニド、
５−フェニルピリミジン−２−アミン、
１−（２−シクロプロピルエチル）グアニド、
１−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェネチル）グアニド、
１−（１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）グアニド、
１−メチル−１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）グアニド、
１−（２−シクロブチルエチル）グアニド、
１−（４−フェニルフェネチル）グアニド、
１−（ナフタレン−１−イルメチル）グアニド、
１−（２−シクロヘキシルエチル）グアニド、
１−（ナフタレン−２−イルメチル）グアニド、
１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）グアニド、
Ｎ−（４−フェニル）ベンジルグアニド、
１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）グアニド、
１−（１−アダマンチルメチル）グアニド、
１−（４−フェノキシベンジル）グアニド、
１−（２−シクロペンチルエチル）グアニド、
１−（１−シクロヘキシルメチル）グアニド、
１−（４−クロロ−３−メチル）フェネチルグアニド、
１−（４−クロロ−３−メチルフェネチル）グアニド、
１−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）グアニド、
１−（４−ブロモ−３−クロロフェネチル）グアニド、
フェネチルアミノ（ジメチル−１−イル）メチルカルバイミダート、
３−（ベンジルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド、
３−（フェネチルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド
３−（プロピルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド、
ブチルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート、
フェネチルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート、
ベンジルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミドチオエート、
４−フルオロフェネチルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート、
１−（４−フルオロフェネチルホルムイミダート）グアニド、
１−（フェネチルホルムイミダート）グアニド、
１−（ブチルホルムイミダート）グアニド、
１−（ベンジルホルムイミダート）グアニド、
１−（ブチルホルムイミダート）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）グアニド、
１−（フェネチルホルムイミダート）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）グアニド、
Ｎ−１−（Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−Ｎ３−フェネチルグアニド、
Ｎ−１−（アミノスルホニル）−Ｎ−３−フェネチルグアニド、
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
１−フェネチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
１−（オキサゾール−２−イル）−３−フェネチルウレア、
１−ベンジル−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア、
１−（４−フルオロベンジル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
１−（４−フルオロベンジル）−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア、
１−エチル−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア、
１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
１−（４−フルオロフェネチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
１−ベンジル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
１−フェニル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
１−（オキサゾール−２−イル）−３−フェニルウレア、
１，１−ジメチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルウレア、
Ｎ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−Ｎ−５−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルビグアニド、
Ｎ−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−１−カルバモイル−Ｎ−３−ジメチルグアニド、
Ｎ−１−フェニル−Ｎ−３−カルバモイルグアニド、
Ｎ−１−ブチル−Ｎ−３−カルバモイルグアニド、
Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−３−カルバモイルグアニド、
Ｎ−１−イミドアミジル−Ｎ−３−フェニルウレア、
Ｎ−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシアミド、
Ｎ−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
Ｎ−（イミドアミジル）−Ｎ−（４−フルオロ）フェネチルウレア、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン、
Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−５−アセチルビグアニド、
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ビグアニド、及び
Ｎ−カルバムイミドイルイソインドリン−２−カルボキシイミドアミド。
化学式３で表示される特定の化合物の合成を反応式（１）に示す。
反応式（１）
Ｒ１がＨである場合：
Ｒ１がＨでない場合：
１当量のＴＭＳＯＴｆをジクロロエタン中のアミン（２）に添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。１当量のジシアナミド（１）を混合物に添加し、反応混合物を６時間還流させる。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却する。前記混合物に、１２Ｎ塩酸溶液を加え、１時間の間にさらに攪拌する。前記混合物から沈殿物をジクロロエタンで洗浄し、かつ、最少量のメタノールに溶解させる。前記溶液に過剰のエチルアセテートを添加し、かつ、組残留物を生成するために１時間さらに攪拌した。前記残留物をエチルアセテートで洗浄した後、減圧下で乾燥して、目的とする固体生成物を回収した。
化学式５で表示される特定の化合物の合成を反応式（２）に示す。
反応式（２）
ＤＭＦ中のアミンに１−アミジノピラゾールＨＣｌ（１当量）及びイソプロピルアミン（３当量）を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。前記反応終了後、残留物を生成するため、前記混合物の溶媒を減圧下で減少させた。前記残留物を１２ＮのＨＣｌ溶液で精製処理し、目的の生成物を得た。
化学式６で表示される特定の化合物の合成を反応式（３）に示す。
反応式（３）
シアノグアニジンをアルコール又はチオールに溶解し、１２Ｎ ＨＣｌ溶液を添加する。前記反応混合物を２時間還流し、減圧下で濃縮して組残留物を生成する。前記残留物を精製し、目的とする生成物を得る。
トリエチルアミン（２当量）をアセトニトリル中のグアニジン溶液に添加し、室温で３０分間撹拌する。反応混合物にアセチルクロライド（１当量）を滴下する。滴下終了後、前記反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して組残留物を生成する。前記残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、目的とする生成物を得た。
本発明のグアニジン化合物は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）阻害剤として機能することができる。本発明で使用される用語「ＯＸＰＨＯＳ阻害剤」とは、酸化的リン酸化に関与するタンパク質を直接阻害するか、又は酸化的リン酸化に関与するタンパク質の発現を抑制することにより、酸化的リン酸化、例えば、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を抑制するアゴニストを意味する。従来ＯＸＰＨＯＳ阻害剤は、メトホルミン、フェンホルミン及びブポルミンである。 メトホルミンは、ミトコンドリア複合体1阻害剤であり、ミトコンドリアＯＸＰＨＯＳを標的とすることができる。
したがって、本発明は、ミトコンドリアＯＸＰＨＯＳ抑制又は細胞代謝の再プログラミングのためのグアニジン化合物の用途に関する。より具体的には、本発明は、ミトコンドリアのＯＸＰＨＯＳに関連する疾患の予防又は治療用薬学組成物に関する。
前記疾患は、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝、冠動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリック症候群、癌、筋肉痛、筋細胞の損傷及び横紋筋融解からなる群から選ばれた少なくとも一つである。
前記糖尿病は、インスリン−非依存性糖尿病である。
前記癌は、子宮がん、乳癌、胃癌、脳癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、血液癌、肝癌であり得るが、これに限定されない。
本発明のグアニジン化合物は、少量の化合物を使用する場合でも、従来の薬物に比べて癌細胞の成長、癌転移及び癌の再発に対して優れた抑制効果を有する。
本発明の前記化合物は、改善された効能、及び低いグルコース条件下での抗癌活性を有する改善されたグアニド化合物である。本発明のＯＸＰＨＯＳ阻害剤の役割は、癌の増殖阻害に限定されず、癌幹細胞型集団の減少、再発、及び併用における他の抗癌剤の有効性を高める。
本発明の一様態は、本発明のグアニジン化合物を、これを必要とする個体に投与することを含む、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を抑制、及び、細胞の代謝を再プログラミングすることにより、ＯＸＰＨＯＳに関連する疾患、特に癌の予防又は治療する方法を提供する。
本発明の前記化合物は、他の薬剤又は治療方法、例えば、化学療法剤、抗癌剤、抗癌抗体薬物、放射線、免疫療法剤及びキナーゼ阻害剤とを併用して使用することができる。前記併用剤は結合された形、又は分離された形で投与することができる。
本発明の化合物と併用される化学療法剤は、（制限なしに）アルキル化剤、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（CytoxanTM）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオ ホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（TaxolTM）、ナベルベン、レトロゾール、アナストラゾール、カペシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む。抗癌抗体は、トラスツズマブ（ハーセプチン）及びベバシズマブ（アバスチン）を含む。免疫療法剤は、インターフェロン、抗−ＰＤ１抗体、抗−ＣＴＬＡ４抗体、ＩＤＯ１阻害剤及び養子Ｔ細胞又はＮ細胞を含む他の免疫細胞治療剤を含む。キナーゼ阻害剤は、ダサチニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、又はチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲファチニブ含むが、これらに限定されない。
［ミトコンドリア複合体Ｉの阻害測定］
ミトコンドリア内の電子伝達複合体は、５つの複合体で構成されている。複雑体Ｉは、解糖過程及びＴＣＡサイクルで生成されたＮＡＤＨから電子を受けて電子を複合体ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに移動させ、前記電子は最終的にＯ２に伝達され、水分子が生成される。電子移動中にプロトン勾配が発生し、この化学的勾配は、複合体ＶからＡＴＰを合成することができる駆動源となる。複合体Ｉのミトコンドリア抑制は、複合体ＩＶで酸素消費速度（OCR）を測定することにより間接的に評価される。ミトコンドリアＥＴＣが抑制される場合、解糖過程は上方調節され、乳酸の生産が増加する。細胞の外側の溶液は、乳酸が細胞の外側に移送されることにより、酸性（低ｐＨ）となる。ＯＣＲ及び細胞外酸性化速度（ECAR）は、ＸＦ分析器（Seahorse Biosciences）により測定される。 本発明の化合物は、細胞代謝を解糖に向け直すことにより、複合Iおよびより高いECARの阻害により低いOCRを引き起こした。
［低グルコース状態での細胞毒性分析］
正常細胞は、低グルコースのようなエネルギーのストレス条件下で相補メカニズムを有すると想定されるため、酸化的リン酸化（OXPHOS）の抑制は、通常のグルコース状態で細胞に細胞毒性ではない。しかし、ＯＸＰＨＯＳ阻害剤は、グルコース欠乏条件（BirsoyK、2014）において細胞に対して細胞毒性効果を示す。グルコース欠乏状態は、潜在的に乏しい血管新生に起因する腫瘍微小環境で観察される。したがって、前記ＯＸＰＨＯＳ阻害剤は、腫瘍微小環境を示す可能性のある低グルコース状態の癌細胞に対して抗癌効果を示すことができる。
本発明の化合物は、０．７５ｍＭのグルコース補充剤を含むメラノーマであるＳＫ−ＭＥＬ−２８に対する細胞毒性が評価された。細胞毒性効果は、フェンホルミンにより引き起こされる細胞毒性と比較された。低グルコース条件での細胞毒性は、ミトコンドリア内の酸素消費量の抑制と関連付けられる。
［生体内異種移植の研究］
本発明の化合物は、マウスにおける異種移植ヒト癌モデルを用いて生体内で評価した。本発明の化合物は、経口又は腹腔内注射で投与された。腫瘍細胞株は、単層培養で試験管内で培養した。破損した免疫系を有する雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用し、各マウスに腫瘍の発生のための腫瘍細胞を右脇腹に皮下接種した。腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に達したときに治療を開始した。
本発明における化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機酸又は無機酸を用いて形成された酸付加塩であってもよい。前期有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸モノアミド、グルタミン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸、アントラニル酸、ジクロロ酢酸、アミノオキシ酢酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸塩を含んでもよい。前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸及びホウ酸塩を含んでもよい。前記酸付加塩は、例えば、ａ）本発明の化合物と酸を直接混合するか、ｂ）本発明の化合物又は酸を溶媒又は水性溶媒に溶解させ混合するか、又はｃ）本発明の化合物と酸を溶媒又は水性溶媒で混合することのような一般的な塩の製造方法により製造することができる。
したがって、本発明のまた他の具体例は、グアニド化合物又はその薬学的塩を有効成分として含む薬学組成物を提供する。本発明における前記薬学組成物は、優れた癌細胞増殖抑制効果を有し、したがって、各種癌に対する抗癌剤として使用することができ、癌の具体的な例としては、乳癌、肺癌、メラノーマ、膵臓癌、脳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮がん、精巣癌、腎臓癌、頭頸部がん、肝臓がん、リンパ腫、白血病、子宮内膜がん、胆管がん種が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の前記薬学組成物は、有効成分以外に、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む。本発明で使用される「薬学的に許容可能な担体」とは、投与するための薬学的活性化合物を剤形化するのに有用であり、使用条件の下で実質的に非毒性であり、非感受性である公知の薬学的賦形剤を意味する。このような賦形剤の正確な比率は、活性化合物の溶解度と化学的特性、及び選択された投与経路だけでなく、標準的な薬学的慣行により決定される。
本発明の前記薬学組成物は、生理学的に許容可能な賦形剤、崩壊剤、甘味料、結合剤、被覆材、膨張剤、潤滑剤、滑沢剤、香味剤などの補助剤を使用して目的の投与方法に適した形に製剤化することができる。
前記薬学組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、注射剤又は液剤の形態で製剤化することができる。前記薬学組成物及び薬学的に許容可能な担体の製剤は、当業界に公知となった技術に基づいて適切に選択することができる。
一方、本発明で使用される「個体」とは、特定の疾患、障害又は病態を有する哺乳動物のような温血動物を意味し、例えば、ヒト、オランウータン、チンパンジー、マウス、ラット、犬、牛、鶏、豚、ヤギ、羊などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
前記用語「治療」又は「治療する」とは、症状を軽減させたり、症状の原因を一時的又は恒久的に削除したり、症状の出現及び疾患、障害又は病態の進行を予防又は減速させることを含むが、これらに限定されない。
本発明の薬学組成物の有効成分の有効量は、疾患の治療を成すのに要求される量を意味する。したがって、疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含有された有効成分及び他の成分の種類及び含量、剤形の種類及び患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、同時に使用される薬物を含む多様な因子に応じて調節することができる。例えば、成人の場合、化学式１の化合物は、１日１回〜数回投与時、合計５０〜３０００ｍｇ／ｋｇの容量で投与することができる。
本発明におけるグアニド誘導体は、少量でも従来の薬物に比べて優れた癌細胞増殖抑制、癌転移及び癌再発抑制効果を有し、したがって、乳癌、肺がん、メラノーマ、膵臓癌、脳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮がん、睾丸癌、腎臓癌、頭頸部がん、肝臓がん、リンパ腫、白血病、子宮内膜がん、胆管がん種などを含む、多様ながんの治療と癌細胞増殖抑制及び癌細胞転移の抑制に有用に使用することができる。
［実施例］
以下、本発明を実施例及び比較例を通じてより詳しく説明する。しかし、下記実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲はどのような方法であっても、これらにより限定されない。
実施例１：Ｎ−１−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミン（１．１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。前記反応溶液にシアノグアニド（０．５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で６時間還流下で還流攪拌した。反応が完了した後、反応生成物を室温で維持し、１２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加して１時間攪拌した。生成された固体を濾過し、ジクロロメタン１０ｍｌで洗浄し、少量のメタノールに溶解させた後、エチルアセテート２０ｍｌを添加して室温で１時間攪拌した。前記固体を濾過し、エチルアセテート１０ｍｌで洗浄し、真空下で乾燥して白色固体の表題化合物（１．１ ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
９．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒｓ，．２Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２：Ｎ−１−（２，５−ジクロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２，５−ジクロロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様の方法で白色固体の表題化合物（６３０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ ７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３：Ｎ−１−（２−クロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−クロロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様の方法で白色固体の表題化合物（１．７３ｇ、９４．２％）を得た。
Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４０、２４２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４：Ｎ−１−（２，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２，４−ジクロロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１．５９ｇ、９０．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２７４、２７６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５：Ｎ−１−（３−フルオロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−フルオロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（８００ｍｇ、６１．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６：Ｎ−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−トリフルオロメトキシフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１５４ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．２（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｂｓ、２Ｈ）、２．９８（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７：Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−トリフルオロメチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２０３ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｂｓ、２Ｈ）、２．９４（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８：Ｎ−１−（３−メトキシ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−メトキシフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（９８０ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）２．８３（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９：Ｎ−１−（２−フルオロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−フルオロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（８００ｍｇ、４５．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈ２ｚ、２Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０：Ｎ−１−（４−メチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−メチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１６１ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．１６（ｂｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｂｓ、２Ｈ）、２．７８（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１１：Ｎ−１−（４−メタンスルホンアミン）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−メタンスルホンアミン）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１７２ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９９（ｂｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１２：Ｎ−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−４−フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３００ｍｇ、４９．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２１（ｓ、４Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）ＬＣＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３：Ｎ−１−（４−フェノキシ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−フェノキシフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２８０ｍｇ、４６．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４：Ｎ−１−（４−イソプロピル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−イソプロピルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２８０ｍｇ、６２．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２１（ｓ、４Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）ＬＣＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５：Ｎ−１−（３，４−ジメチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３，４−ジメチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６９６ｍｇ、９６．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、６Ｈ）ＬＣＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６：Ｎ−１−（２，４−ジメチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２，４−ジメチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６２６ｍｇ、８６．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、６Ｈ）ＬＣＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７：Ｎ−１−（４−フルオロ−２−メチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−フルオロ−２−メチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３５０ｍｇ、６５．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８：Ｎ−１−（２，４−ジメチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２，４−ジメチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２３０ｍｇ、３０．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１９：Ｎ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−フルオロ−３−メトキシフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１２ｍｇ、３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２０：Ｎ−１−（３，４−ジフルオロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３，４−ジフルオロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（８４ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｂｓ、２Ｈ）、３．３９（ｂｓ、２Ｈ）、２．８１（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２１：Ｎ−１−（２−モルホリノエチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−モルホリノエチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４２３ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．４（ｂｓ、１Ｈ）、７．０８（ｂｓ、５Ｈ）、３．８７（ｂｓ、４Ｈ）、３．５１（ｂｓ、２Ｈ）、３．３４（ｂｓ、４Ｈ）、３．２１（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２１５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２２：Ｎ−１−（２−メチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−メチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３５０ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３５（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２４２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２３：Ｎ−１−（３−ブロモ−４−フルオロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１．０２ｇ、７５．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、 ７．２７（ｔ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２４：Ｎ−１−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−フルオロ−４−メチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４００ｍｇ、５４．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２２４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２５：Ｎ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２６０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）ＬＣＭＳ：２１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２６：Ｎ−１−（２−ブロモ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−ブロモフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７００ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、ｍＨ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２７：Ｎ−１−（４−フェネチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにＮ−（４−フェネチル）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、９．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２４ 〜 ７．１４（ｍ、９Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２８：Ｎ−１−（３，４−ジメチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３，４−ジメチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２０ｍｇ、８４．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ ７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２９：Ｎ−１−４−シクロプロピルエチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにシクロプロピルエチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２０ｍｇ、４．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ ３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１６（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３０：Ｎ−１−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２８０ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）． ２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３１：Ｎ−１−（１−（２−ナフタレン）メチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに１−ナフチルメチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１．６５ｇ、９３．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３２：Ｎ−１−２−シクロヘキシルエチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−シクロヘキシルエチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６５０ｍｇ、８３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３３：Ｎ−１−（２，４−ジクロロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２，４−ジクロロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７４０ｍｇ、８８．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６０．０、２６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３４：Ｎ−１−（２，３−ジクロロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２，３−ジクロロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７２０ｍｇ、８５．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６０．０、２６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３５：Ｎ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにピペロニルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４８０ｍｇ、７６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３６：Ｎ−１−（２−クロロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−クロロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６８０ｍｇ、７３．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３７：Ｎ−１−（２，３−ジクロロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２，３−ジクロロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（８７０ｍｇ、８３．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ：２６０．０、２６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３８：Ｎ−１−（２−メチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−メチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（８９０ｍｇ、７６．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．１７（ｂｒｓ、１）、８．４５（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３９：Ｎ−１−（２−ブロモ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−ブロモベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７８０ｍｇ、７６．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４０：Ｎ−１−（３−フルオロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−フルオロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４００ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４１：Ｎ−１−（３−クロロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−クロロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７８０ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４２：Ｎ−１−（２−フルオロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−フルオロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７３０ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４３：Ｎ−１−（２，６−ジフルオロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２，６−ジフルオロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２７４ｍｇ、４０．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４４：Ｎ−１−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６６ｍｇ、３５．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）６．９７（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４５：Ｎ−１−（２−（ナフタレン−１−イル）メチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−ナフチルメチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６１０ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４６：Ｎ−１−（４−シクロプロピル−３−メチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−シクロプロピル−３−メチル）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、７．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４７：Ｎ−１−１−（３−（４−シクロプロピルフェニル）プロピル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−（４−シクロプロピルフェニル）プロピルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１７７ｍｇ、２１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４８：Ｎ−１−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１５１ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７．０４（ｍ、３Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４９：Ｎ−１−（４−フェニル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−フェニルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１７０ｍｇ、２１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５０：Ｎ−１−（３−クロロ−４−メチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（３−クロロ−４−メチル）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１４０ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：２５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５１：Ｎ−１−（４−クロロ−３−フルオロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−クロロ−３−フルオロ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３１５ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｂｓ、２Ｈ）、２．８７（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５２：Ｎ−１−（３−クロロ−４−フルオロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（３−クロロ−４−フルオロ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１８８ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５３：Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにフェネチルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２００ｍｇ、９４．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）ＬＣＭＳ：２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４：Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（３，４−ジメチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３，４−ジメチルベンジルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６６０ｍｇ、９６．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１６（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５：Ｎ−１−（２−シクロペンチル）エチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（２−シクロペンチル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３２０ｍｇ、９７．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．１８（２Ｈ）ＬＣＭＳ：１９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６：Ｎ−１−（４−フェノキシ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−フェノキシ）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４２０ｍｇ、９７．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７：Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（４−クロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−クロロフェネチルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（８７０ｍｇ、９８．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３２（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝７．８ＨＺ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）ＬＣＭＳ：２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８：Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにフェネチルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（８２０ｍｇ、９８．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６０．０、２６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５９：Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（４−クロロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−クロロベンジルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７００ｍｇ、９９．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６０：Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（３，４−ジメチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３，４−ジメチルフェネチルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４６０ｍｇ、９９．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：２７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１：Ｎ−１−（４−クロロ−３−メチル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−クロロ−３−メチル）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１８０ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｂｓ、２Ｈ）、２．８０（ｂｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６２：Ｎ−１−（１−アダマンチル）メチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（１−アダマンチル）メチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（５６０ｍｇ、９７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ９．２１（ｓ、０．５Ｈ）、９．０５（ｓ、１．５Ｈ）、８．５２（ｓ、３Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．５２（ｍ、５Ｈ）
ＬＣＭＳ：２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３：Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３，４−ジクロロベンジルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（９１０ｍｇ、９４．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）ＬＣＭＳ：３１６．２、３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４：Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（２−メチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−メチルベンジルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３２０ｍｇ、９６．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）ＬＣＭＳ：２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５：Ｎ−１−（１−シクロヘキシル）メチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに１−シクロヘキシルメチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４２０ｍｇ、４０．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ９．４３（ｓ、０．５Ｈ）、９．０４（ｓ、１．５Ｈ）、８．５０（ｓ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．１７（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：１９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６：Ｎ−１−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１５０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、６Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６７：Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタン）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１４ｍｇ、９７．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、９Ｈ）、１．７４（ｓ、９Ｈ）、ＬＣＭＳ：３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８：Ｎ−１−（４−ブロモ−３−メチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−ブロモ−３−メチル）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１２９ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２８４．１ ２８６．１（Ｍ、Ｍ＋２Ｈ＋）
実施例６９：Ｎ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）エタンアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ２６４．２ ［Ｍ＋１］
実施例７０：Ｎ−１−（３，４−ジブロモ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（３，４−ジブロモ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１５ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ ３６２．０ ３６５．０
実施例７１：Ｎ−１−（４−ヨード）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−ヨード）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４５ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ３３２．０ ［Ｍ＋１］
実施例７２：Ｎ−１−（４−ヨード−３−ブロモ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−ヨード−３−ブロモ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６６ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ４０９．９ ４１０．９ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例７３：Ｎ−１−（４−ブロモ−３−クロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−ブロモ−３−クロロ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１４０ｍｇ、５３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．７１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ３１８．０ ３２０８．０ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例７４：Ｎ−１−（３−ヨード−４−クロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（３−ヨード−４−クロロ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７７ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ３６６．０ ３６８．０ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例７５：Ｎ−１−（３−ヨード−４−ブロモ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（３−ヨード−４−ブロモ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、１６．３．％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ４０９．９、４１１．０ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例７６：Ｎ−１−（３−ブロモ−４−クロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（３−ブロモ−４−クロロ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７２ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ ３１８．０ ３２０
実施例７７：Ｎ−１−（４−ヨード−３−メトキシ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−ヨード−３−メトキシ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１６８ｍｇ、６９％）を得た。
６００ＭＨｚ ＤＭＳＯ ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ３６２．０ ［Ｍ＋１］
実施例７８：Ｎ−１−（３−クロロ−４−ヨード）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（３−クロロ−４−ヨード）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１２６ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ ３６６．０、３６８．０ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例７９：Ｎ−１−（２−メトキシ−４−ヨード）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（２−メトキシ−４−ヨード）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７０ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ３６２．０ ［Ｍ＋１］
実施例８０：Ｎ−１−（２−メトキシ−４−クロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（２−メトキシ、４−クロロ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（２５ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ２７０．１、２７２．１ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例８１：Ｎ１−（２−メトキシ−４−ブロモ）フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（２−メトキシ、４−ブロモ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３８ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ ３１５．１、３１７．１ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例８２：Ｎ−１−２−（チオフェン−２−イルメチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−チオフェンメチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１４７ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８３：Ｎ−１−（３，４−ジフルオロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３，４−ジフルオロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（７５ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８４：Ｎ−１−（３−フェニルプロピル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにフェニルプロピルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（４５ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．３（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｂｓ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８５：Ｎ−１−（４−フルオロ−２−メチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−フルオロ−２−メチル）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（３９０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．２７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８６：Ｎ−１−（３−フルオロ−４−メチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（３−フルオロ−４−メチル）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（５９ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．２７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８７：Ｎ−１−（２，４，６−トリフルオロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（２，４，６−トリフルオロ）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（６８ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２４６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８８：Ｎ−１−（４−メチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−メチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（５３０ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８９：Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−２−フルオロ）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−ヒドロキシ−２−フルオロ）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１８．４ｍｇ、１２．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０：Ｎ−１−（４−フルオロ）フェニルプロピルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１９．３ｍｇ、５．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、１．８８（ｑ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１：Ｎ−１−（４−メトキシ）フェニルプロピルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（９２ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２：Ｎ−１−（２−ヨード）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−ヨードベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１０５ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３：Ｎ−１−（３−ヨード）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに３−ヨードベンジルアミンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１１６ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４：Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−フルオロ）フェネチルアミンを使用し、シアノグアニドの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルシアノグアニドを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（１６０ｍｇ、１２．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５：Ｎ−１−（２−フェニル）プロパン−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
２−フェニル−１−プロパンアミン（３．０ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（６０ｍｌ）に室温で溶解した。前記溶液にＮ，Ｎ−ジメチルシアノグアニド（１．８６ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）及び塩酸塩（１．９３ｍｌ、２２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間還流撹拌した。反応生成物を真空下で蒸留し、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：ｌを使用してクロマトグラフィーにより分離した。前記生成物を少量のメタノールに溶解させた後、１２Ｎ塩酸塩（３．８６ｍｌ、４４．３８ｍｍｏｌ）を添加して攪拌した後、真空下で蒸留して白色固体の表題化合物（２．２ｇ、３８．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．７１（Ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６：Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−フェネチルアミンの代わりに、フェネチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（１．１ｇ、収率：６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３２（ｍ、５Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７：Ｎ−１−（２−フェニルプロピル）ビグアニド塩酸塩
実施例９５に使用されたＮ，Ｎ−ジメチルシアノグアニドの代わりに、シアノグアニドを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（２２０ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８：Ｎ−１−フェネチル−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
実施例９５に使用された２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、１−メチル−フェネチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（２．２ｇ、３８．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．７１（Ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９：Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−１−メチルビグアニド塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルシアノグアニジンの代わりに、シアノグアニドを使用し、２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、１−（４−フルオロ）フェネチル−１−メチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（１７０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．７１（Ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００：Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
実施例９５に使用された２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、１−（４−フルオロ）フェネチル−１−メチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（３８０ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０１：Ｎ−１−メチル−Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチルビグアニド塩酸塩
実施例９５に使用されたＮ，Ｎ−ジメチルシアノグアニジンの代わりに、シアノグアニドを使用し、２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、１−メチル−１−（４−メトキシ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（５０ｍｇ、５．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０２：Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチル−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、１−メチル−１−（４−メトキシ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（４１０ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２７８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３：Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、（４−メトキシ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（３４０ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２１（ｍ、２Ｈ０９、６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４：Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルシアノグアニジンの代わりに、シアノグアニドを使用し、２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、（４−フルオロ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（２３８ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３（ｔ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５：Ｎ−１−メチル−Ｎ−１−フェネチルビグアニド塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルシアノグアニジンの代わりに、シアノグアニドを使用し、２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、１−メチル−１−フェネチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（０．１２ｇ、３．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３８（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０６：Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチルビグアニド塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルシアノグアニジンの代わりに、シアノグアニドを使用し、２−フェニル−１−プロパンアミンの代わりに、（４−メトキシ）フェネチルアミンを使用する以外は、実施例９５と同様な方法で白色固体の表題化合物（６３５ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．２１（ｍ、２Ｈ）６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０７：Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレア（１．６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ） エチルアルコール（５０ｍｌ）に室温で溶解した。前記溶液にグアニド塩酸塩（２．３６ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）及び酸化水銀（３．５７ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間還流撹拌した。反応生成物を真空下で蒸留し、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：ｌを使用してクロマトグラフィーにより分離した。生成物を少量のメタノールに溶解させた後、１２Ｎ塩酸塩（１．５ｍｌ、１６．４６ｍｍｏｌ）を添加して攪拌した後、真空下で蒸留して白色固体の表題化合物（３４０ｍｇ、１６．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、５Ｈ）ＬＣＭＳ：２２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０８：Ｎ−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−Ｎ−２−メチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−メチル−３−チオフェネチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（１０Ｏｍｇ、２８．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）６ ７．２７（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．０４、ｓ ２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１０９：Ｎ−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−Ｎ−２−メチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エチル）−３−メチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（２００ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１０：Ｎ−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−Ｎ−２−ブチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エチル）−３−ブチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（１８０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ６．７４（ｄ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、１．５１（ｑ、２Ｈ）、１．３５（ｑ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：３０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１１：Ｎ−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（２４７ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、５Ｈ）ＬＣＭＳ：３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１２：Ｎ−１−（４−トリフルオロエトキシ）フェネチル−Ｎ−２−ブチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−ブチル−３−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（３４８ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｑ、２Ｈ）、１．３９（ｑ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１３：Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−メチル−３−（４−トリフルオロ）フェネチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（１２２ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１４：Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチル−Ｎ−２−ブチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−ブチル−３−（４−トリフルオロ）フェネチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（１５５ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、１．６１（ｑ、２Ｈ）、１．３８（ｑ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１５：Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチルビグアニド塩酸塩
１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−メチル−３−メチル−３−フェネチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（１０５ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２３４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１６：Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
グアニド塩酸塩の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニド塩酸塩を使用し、１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−メチル−３−メチル−３−フェネチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（７５ｍｇ、３８．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、６Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１７：Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド塩酸塩
グアニド塩酸塩の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニド塩酸塩塩酸塩を使用し、１−メチル−３−フェネチルチオウレアの代わりに、１−メチル−３−メチル−３−フェネチルチオウレアを使用する以外は、実施例１０７と同様な方法で白色固体の表題化合物（２００ｍｇ、３７．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１８：Ｎ２，Ｎ４−ジフェネチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン塩酸塩
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンをジクロロメタンに溶解し、１当量のフェネチルアミンを添加して１０℃で１０分間攪拌した。１０℃。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、アンモニウム溶液で２時間還流撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去して表題化合物（９４ｍｇ、３３．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１１９：Ｎ−２−フェネチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン塩酸塩
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を−１０℃でジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、−１０℃で１０分間攪拌した。次いで、前記反応生成物をＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーで分離して白色固体の表題化合物（２０ｍｇ、４．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、６Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）
ＬＣＭＳ：３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２０：Ｎ−３−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンの代わりに、２，４−ジクロロ−１，２，４−トリアゾールを使用する以外は、実施例１１８と同様な方法で白色固体の表題化合物（４２ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１２１：Ｎ−３−（３，４−ジクロロ）フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンの代わりに、２，４−ジクロロ−１，２，４−トリアゾールを使用し、フェネチルアミンの代わりに、３，４−ジクロロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１１８と同様な方法で白色固体の表題化合物（３８ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１２２：Ｎ−１−（３，４−ジクロロ）フェネチル−Ｎ５−メチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミン（５．０ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムジシアンアミド（２．１９ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）及び農塩酸塩（２．２９ｍｌ、２６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１５時間還流撹拌した。反応が完了した後、反応を室温で維持し、水及びエチルアセテートで分離した。有機層を真空下で蒸留し、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用してクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の３，４−ジクロロフェネチルシアンアミド（２．２ｇ、３２．５％）を得た。
３，４−ジクロロフェネチルシアンアミド（２．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（０．５８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を室温でフラスコに加え、１５時間攪拌下に１１０〜１３０℃で加熱した。生成物をＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物（０．５３ｇ、２０．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）； ＬＣＭＳ ２８８．１、２９０．１ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例１２３：Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、１８．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：２０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４：Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（１４０ｍｇ、９６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３１（ｓ、４Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、５Ｈ）ＬＣＭＳ：２２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２５：Ｎ−１−シクロヘキシル−Ｎ−５−ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにベンジルを使用し、メチルアミンの代わりに、シクロヘキシルアミンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（１８０ｍｇ、９５．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３７（ｍ、５Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｍ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２６：Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルアミンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（１６０ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、４Ｈ）； ＬＣＭＳ ２７４．２ ［Ｍ＋１］
実施例１２７：Ｎ−１−プロピル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルアミンを使用し、メチルアミンの代わりに、プロピルアミンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、９９．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）６．９７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｓ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）； ＬＣＭＳ ３０２．１ ［Ｍ＋１］
実施例１２８：Ｎ−１−プロピル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
メチルアミンの代わりに、プロピルアミンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、９９．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）； ＬＣＭＳ ３１６．１、３１８．１ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例１２９：Ｎ−１−メトキシ−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
メチルアミンの代わりに、メトキシアミンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（１９０ｍｇ、４７．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ ３０４．１、３０６．１ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例１３０：Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−（４−メチル）ベンジルビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに４−メチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（３２ｍｇ、３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）； ＬＣＭＳ ２２０．１ ［Ｍ＋１］
実施例１３１：４−メチルスルホニル−Ｎ−（Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
メチルアミンの代わりに、４−トリフルオロメトキシアニリンを使用し、３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに（４−メチルスルホニル）ピペリジンを使用する以外は、実施例１２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（１５０ｍｇ、５３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３２：Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド塩酸塩
Ｓ，Ｓ’−ジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（０．５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を密封チューブに入れ、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１０ｍｌの４０％メチルアミン水溶液を密封チューブに添加し、９０℃で１８時間還流撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を真空下で濃縮し、１０ｍｌのジクロロメタンで凝固して固体生成物を得た。ろ過した後、前記生成物を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥して白色固体の表題化合物（２５５ｍｇ、６６．５％）を得た。
２−シアノ−１，３−ジメチルグアニジン（１５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及び２−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、２時間１６０℃で撹拌した。反応が完了した後、前記フラスコを室温に冷却し、２０ ｍｌのメタノールを添加した。反応生成物をガラスフィルターで濾過し、メタノール１０ｍｌで洗浄した。前記濾過溶液に４０ｍｌのエチルアセテート及び１当量でＨＣｌを添加し、固体生成物を得た。前記固体生成物を濾過してエチルアセテートで洗浄した後、真空下乾燥して白色固体の表題化合物（３５６ｍｇ、９５．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、６Ｈ）； ＬＣＭＳ ３０２．１ ３０４．１ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例１３３：１−（３，４−ジメチルフェネチル）グアニド塩酸塩
１−アミジノパラゾール塩酸塩（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメチルフェネチルアミン（１．９６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｌ ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を真空蒸留により除去し、水及び塩化メチレンで抽出した。水層を真空下で蒸留し、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を少量のメタノールに溶解させた後、１２Ｎ ＨＣｌ（０．９ｍｌ、１０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、前記生成物にエチルアセテート３０ｍｌを加え、３０分間攪拌した。生成された固体を濾過し、エチルアセテートで洗浄した後、真空下乾燥して白色固体の表題化合物（０．８５ｇ、２７．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、６Ｈ）ＬＣＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３４：１−（フェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、フェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１１ｍｇ、４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．２９（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：１６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３５：１−（４−トリフルオロメトキシフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−トリフルオロメトキシフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（２５９ｍｇ、７８．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３６：イソインドリン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、イソインドリンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４００ｍｇ、６０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４１（ｓ、４Ｈ）、５．１２（ｓ． １Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）
ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３７：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−アミノインダンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（２７６ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１７６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３８：１−（４−メチルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−メチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３０７ｍｇ、７０．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．１６（ｑ、Ｊ＝８ Ｈｚ、４Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３９：１−（２−クロロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−クロロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４００ｍｇ、８３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１９８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４０：１−（３，４−ジクロロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、３，４−ジクロロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３００ｍｇ、５４．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４１：１−（４−フルオロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−フルオロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３２４ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４２：１−（２−フルオロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−フルオロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３５６ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、ｌＨ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４３：１−（チオフェン−２−イル−エチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−チオフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３２１ｍｇ、７６．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１７０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４４：１−（チオフェン−２−イル−メチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（チオフェン−２−イル−メチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３２３ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７４９（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１５６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４５：１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、ピペロニルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３１９ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１９４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４６：１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルエチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、ホモピペロニルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４０９ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４７：１−（４−フェノキシフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−フェノキシフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（３５０ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４８：１−（４−イソプロピルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−イソプロピルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（２２０ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２０（ｓ、４Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）ＬＣＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４９：１−（ベンジルオキシ）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（１２ｍｇ、９．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：１６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５０：１−（３，４−ジクロロベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、３，４−ジクロロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（２７０ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２１８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５１：１−（４−メチルベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−メチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（１９０ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、４Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１６４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５２：１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（２８０ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５３：１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２，４，６−トリフルオロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（１３０ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．４ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５４：１−（３，４−ジフルオロベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、３，４−ジフルオロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（４０ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５５：１−（２，４−ジメチルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２，４−ジメチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（３８０ｍｇ、６２．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６，８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、６Ｈ）ＬＣＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５６：１−（チオフェン−２−イルメトキシ）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、０−（チオフェン−２−イルメチル）ヒドロキシルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（３８０ｍｇ、６２．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．５２（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：１７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、０−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ヒドロキシルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（１２ｍｇ、１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５８：１−（２−（５−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−（４−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（４．０９ｍｇ、５．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ−６．０ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５９：１−（パーフルオロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−（パーフルオロフェニル）エタンアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（１４．５ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．５０（ｔ、Ｊ＝６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６ Ｈｚ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２５４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６０：１−（２−クロロベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−クロロベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（８ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６１：１−（２−メチルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−メチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（３４０ｍｇ、４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６２：１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（３１６ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１６５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６３：１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−（ピリジン−３−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（２４６ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１６５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６４：３−フェネチルプロパンイミドアミド塩酸塩
出発物質として５００ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロパンニトリルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、−１０℃に冷却した。反応溶液をＨＣｌガスで２０分間バブリングして飽和させた後、室温で１時間攪拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、密封チューブに注いだ後、５ ｍｌのアンモニウム溶液（２Ｍエタノール）を添加し、８０℃で１８時間反応させた。濃縮された生成物を少量のメタノールに溶解させた後、１２Ｎ ＨＣｌ（０．２８ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した後、エチルアセテート１０ ｍｌを添加して３０分間攪拌した。生成された固体を濾過し、エチルアセテートで洗浄した後、真空下乾燥して白色固体の表題化合物（８１ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ８．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝ ７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：１４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６５：１−（３−フェニルプロピル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、３−フェニルプロピルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（５９ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６６：１−（２−メチルベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−メチルベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（４２０ｍｇ、６２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６７：１−（４−（アミノメチル）ベンジル）グアニド硫酸
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−（アミノメチル）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（９６ｍｇ、３２％）を得た。
Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２０）δ ７．５０（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１６．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１５ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１７９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６８：１−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−フルオロ−２−メチルベンジル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（４６０ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６９：１−（４−フルオロ−２−メチルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−フルオロ−２−メチルフェネチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（３２０ｍｇ、４２．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２０）δ ７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４４５（ｍ、１Ｈ）、７．２３７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、７０２８（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７０：１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（６２ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１８２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７１：１−（２，４−ジメチルベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（２，４−ジメチルベンジル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（３８０ｍｇ、６２．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７２：１−（３，４−ジフルオロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（３，４−ジフルオロフェネチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で、白色の表題化合物（１７１ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２００（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７３：１−（２−モルホリノエチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（２−モルホリノエチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４８７ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ３．５８（ｓ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）
ＬＣＭＳ：１７３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７４：１−（４−フルオロフェネチル）−１−メチルグアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−フルオロフェネチル）−１−メチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（２３０ｍｇ、４３．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７５：（Ｓ）−１−（２−フェニルプロピル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（２５０ｍｇ、４７．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７６：１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３５．５ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝９ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７７：１−（２−ブロモベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−ブロモベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１７７ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４８９（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２８．１、２３０．０（（Ｍ−Ｈ＋、Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７８：１−（３−フルオロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、３−フルオロフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１３６ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３４（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７９：１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４４０ｍｇ、３７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４６、２４７（Ｍ、Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８０：１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（２−フルオロ−４−メチルベンジル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１２０ｍｇ、１７．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１８２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８１：１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（５００ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）ＬＣＭＳ：１７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８２：１−（４−シクロプロピルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−シクロプロピルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１１Ｏｍｇ、３０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８３：１−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、６Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８４：１−（４−ブロモベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−ブロモベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３２０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２２８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８５：１−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４８５ｍｇ、５８．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．３０（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８６：１−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−１−メチルグアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−１−メチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（６１ｍｇ、２０．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１９６．１ ［Ｍ＋１］
実施例１８７：１−（４−フェネチルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−フェネチルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１１Ｏｍｇ、４０．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２４〜７．１２（ｍ、９Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８８：１−メチル−１−（３−フェニルプロピル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、１−メチル−１−（３−フェニルプロピル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１１０ｍｇ、４０．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．３０（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８９：５−フェニルピリミジン−２−アミン塩酸塩
５−ブロモピリミジン−２−アミン３３ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸１１２ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ触媒剤及び炭酸ナトリウム２Ｍ溶液（１．５４ｍｌ）を反応容器に入れ、窒素環境下、１００℃で加熱した。１８時間後、反応溶液にエチルアセテートを添加し、水で抽出した。有機層を真空下で蒸留し、ＥＡ：Ｈｅｘ＝２：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物（９２ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ ８．５３（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、１Ｈ）ＬＣＭＳ：１７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９０：１−（２−シクロプロピルエチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−シクロプロピルエチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（６２ｍｇ、１９．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．２８（ｔ、２Ｈ）、１．４７（ｑ、２Ｈ）、０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．４９（ｍ、１Ｈ）、０．１０（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９１：１−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−シクロプロピル−２−フルオロフェネチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４６ｍｇ、２．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９２：１−（１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４００ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２１８．１ ［Ｍ＋１］
実施例１９３：１−メチル−１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、１−メチル−１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（７５ｍｇ、１０．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２１８．１ ［Ｍ＋１］
実施例１９４：１−（２−シクロブチルエチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−シクロブチルエチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１４ｍｇ、３．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：１４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９５：１−（４−フェニルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、４−フェニルフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４０ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５９（ｍ、４Ｈ）７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９６：１−（ナフタレン−１−イルメチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、１−ナフタレンメチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４８０ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈａ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９７：１−（２−シクロヘキシルエチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−シクロヘキシルエチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４００ｍｇ、５３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｄ、１Ｈ）、１．５０（ｑ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：１７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９８：１ １−（ナフタレン−２−イルメチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、２−ナフチルメタンアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（２００ｍｇ、３７．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９９：１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルグアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１１０ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２００：Ｎ−（４−フェニル）ベンジルグアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−フェニル）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１７０ｍｇ、２８．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０１：１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、１−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチルアミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３９ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）
ＬＣＭＳ：２１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０２：１−（１−アダマンチルメチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（１−アダマンチルメチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（２８０ｍｇ、４７．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｍ、５Ｈ）ＬＣＭＳ：２０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０３：１−（４−フェノキシベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−フェノキシベンジル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４０ｍｇ、７．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０４：１−（２−シクロペンチルエチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（２−シクロペンチルエチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（９０ｍｇ、１０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：１２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０５：１−（１−シクロヘキシルメチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（１−シクロヘキシルメチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１５０ｍｇ、１７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｑ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：１５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］
実施例２０６：１−（４−クロロ−３−メチルフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−クロロ−３−メチルフェネチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（６１ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２０７：１−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−ブロモ−３−メチルベンジル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（７３ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：２４２．０ ２４４．０（Ｍ、Ｍ＋２Ｈ＋）
実施例２０８：１−（４−ブロモ−３−クロロフェネチル）グアニド塩酸塩
ジメチルフェネチルアミンの代わりに、（４−ブロモ−３−クロロフェネチル）アミンを使用する以外は、実施例１３３と同様な方法で白色固体の表題化合物（２５ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｑ、２ Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ：２７６．０ ２７８．０ ［Ｍ、Ｍ＋２］
実施例２０９：３−（ベンジルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニド（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（６ｍＬ）の混合溶液に濃縮ＨＣｌ（０．１２６ｍｌ）を添加し、１８時間還流撹拌した。反応生成物を真空濃縮し、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物（１８２ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１０：３−（フェネチルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド塩酸塩
ベンジルアルコールの代わりに、フェネチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（２３ｍｇ、収率：４．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ ７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６ Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３５．１ ［Ｍ＋１］
実施例２１１：３−（プロピルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド塩酸塩
ベンジルアルコールの代わりに、ブチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（１２ｍｇ、収率：６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）４．１３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７３．２ ［Ｍ＋１］
実施例２１２：ブチル イミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、Ｎ１−ピロリジンシアノグアニドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、ブタノールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（１４５ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（ｂｓ、２Ｈ）、７．２４（ｂｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３７９（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．２ ［Ｍ＋１］
実施例２１３：フェネチルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、Ｎ１−ピロリジンシアノグアニドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、フェネチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（１４５ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．３２（ｍ、５Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６１．２ ［Ｍ＋１］
実施例２１４：ベンジルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミドチオエート塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、Ｎ１−ピロリジンシアノグアニドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、ベンジルチオールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（２９０ｍｇ、１３．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ ７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７３．５ ［Ｍ＋１］
実施例２１５：４−フルオロフェネチルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、Ｎ１−ピロリジンシアノグアニドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、４−フルオロフェネチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（２７ｍｇ、４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ ７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．１ ［Ｍ＋１］
実施例２１６：１−（４−フルオロフェネチルホルムイミダート）グアニド塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、ジシアンアミドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、４−フルオロフェネチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（３００ｍｇ、２２．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．１ ［Ｍ＋１］
実施例２１７：１−（フェネチルホルムイミダート）グアニド塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、ジシアンアミドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、フェネチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（１７ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｂｓ、６ Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０８．１ ［Ｍ＋１］
実施例２１８：１−（ブチルホルムイミダート）グアニド塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、ジシアンアミドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、ブチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（６ｍｇ、２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１９：１−（ベンジルホルムイミダート）グアニド塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、ジシアンアミドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（１３０ｍｇ、１４．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４２（ｍ、２Ｈ）７．３５（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２０：１−（ブチルホルムイミダート）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）グアニド塩酸塩
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、Ｎｌ−ホモピペロニルシアノグアニドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、ブチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（８ｍｇ、２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：３０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２１：１−（フェネチルホルムイミダート）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）グアニド
Ｎ１−ジメチルシアノグアニドの代わりに、Ｎ１−ホモピペロニルシアノグアニドを使用し、ベンジルアルコールの代わりに、フェネチルアルコールを使用する以外は、実施例２０９と同様な方法で白色固体の表題化合物（１６ｍｇ、３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：１６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２２：Ｎ−１−（Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−Ｎ−３−フェネチルグアニド塩酸塩
４ｇの（Ｚ）−メチルＮ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−Ｎ’−フェネチルカルバイミドチオエート（４．７ｍｍｏｌ）を密封チューブに注ぎ、アンモニウム溶液を添加した後、８０℃で１８時間反応させた。反応生成物を室温に冷却し、真空下で濃縮した後、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製した。前記生成物を少量のメタンオールに溶解させた後、１２Ｎ塩酸塩（０．２８ｍｌ、３．４１ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、反応生成物を１０ ｍｌのエチルアセテートを添加して３０分間攪拌した。生成された固体を濾過し、エチルアセテートで洗浄した後、真空下乾燥して白色固体の表題化合物（７９０ｍｇ、５４．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２９３．１ ［Ｍ＋Ｎａ］
実施例２２３：Ｎ−１−（アミノスルホニル）−Ｎ−３−フェネチルグアニド塩酸塩
（Ｚ）−メチルＮ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−Ｎ’−フェネチルカルバイミドチオエートの代わりに、（Ｚ）−メチル Ｎ−スルファモイル−Ｎ’−フェネチルカルバイミドチオエートを使用する以外は、実施例２２２と同様な方法で白色固体の表題化合物（２７０ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｂｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｓ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：２４３．４ ［Ｍ＋Ｈ］
実施例２２４：Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
３，４−ジアミノトルエン（０．８８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を室温でＨ２０（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ピロールシアノグアニド（１．０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及び１２Ｎ ＨＣｌ（１．３ｍｌ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加して２時間還流撹拌した。反応生成物を室温に冷却し、１０％水酸化カリウム溶液を添加した後、生成された固体をろ過した。得られた固体を少量のメタンオールに溶解させた後、１２Ｎ ＨＣｌ（１．３ｍｌ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し、真空下で蒸留して白色固体の表題化合物（５００ｍｇ、２４．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２５：Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
３，４−ジアミノトルエンの代わりに、１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼンを使用する以外は、実施例２２４と同様な方法で白色固体の表題化合物（８６０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、１．９８（ｓ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２６：Ｎ−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
３，４−ジアミノトルエンの代わりに、１，２−ジアミノ−４−トリフルオロメトキシベンゼンを使用する以外は、実施例２２４と同様な方法で白色固体の表題化合物（２０ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、４Ｈ）、１．９５（ｓ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：３１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２７：Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
３，４−ジアミノトルエンの代わりに、１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼンを使用する以外は、実施例２２４と同様な方法で白色固体の表題化合物（４６０ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、４Ｈ）、１．９８（ｓ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２８：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
３，４−ジアミノトルエンの代わりに、１，２−ジアミノベンゼンを使用する以外は、実施例２２４と同様な方法で白色固体の表題化合物（３００ｍｇ、３１．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｓｍ ２Ｈ）、３．５０（ｓ、４Ｈ）、１．９８（ｓ、４Ｈ）ＬＣＭＳ：２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２９：１−フェネチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
チアゾール−２−アミン（０．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル溶液（２０ｍｌ）に溶解し、フェネチルイソシアネート（０．８３ｍｌ、５．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、生成物を真空下で蒸留し、ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３を使用し、クロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を少量のメチロールに溶解し、１２Ｎ ＨＣｌ（０．４３ｍｌ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した後、真空下で蒸留して白色固体の表題化合物（７９０ｍｇ、５６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２４８．２ ［Ｍ＋１］
実施例２３０：１−（オキサゾール−２−イル）−３−フェネチルウレア塩酸塩
チアゾール−２−アミンの代わりに、２−アミノオキサゾールを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（１５ｍｇ、５．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３２．２ ［Ｍ＋ｌ
実施例２３１：１−ベンジル−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
チアゾール−２−アミンの代わりに、２−アミノオキサゾールを使用し、フェネチルイソシアネートの代わりに、ベンジルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（２３ｍｇ、１０．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３２：１−（４−フルオロベンジル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
フェネチルイソシアネートの代わりに、４−フルオロベンジルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（２３ｍｇ、６．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５２．２ ［Ｍ＋１］＋
実施例２３３：１−（４−フルオロベンジル）−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
チアゾール−２−アミンの代わりに、２−アミノオキサゾールを使用し、フェネチルイソシアネートの代わりに、４−フルオロベンジルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、１６．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９６４（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２３６．２ ［Ｍ＋１］
実施例２３４：１−エチル−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
チアゾール−２−アミンの代わりに、２−アミノオキサゾールを使用し、フェネチルイソシアネートの代わりに、エチルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（６６ｍｇ、２０．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５０（ｓ． １Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：１５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３５：１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
フェネチルイソシアネートの代わりに、エチルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（６６ｍｇ、２０．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：１７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３６：１−（４−フルオロフェネチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
フェネチルイソシアネートの代わりに、４−フルオロフェネチルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（２００ｍｇ、１６．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３７：１−ベンジル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
フェネチルイソシアネートの代わりに、ベンジルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（５５ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６ Ｈｚ、２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３４．０ ［Ｍ＋１］
実施例２３８：１−フェニル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア
フェネチルイソシアネートの代わりに、フェニルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（２７２ｍｇ、４１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２０．１ ［Ｍ＋１］
実施例２３９：１−（オキサゾール−２−イル）−３−フェニルウレア
フェネチルイソシアネートの代わりに、フェニルイソシアネートを使用し、アミノチアゾールの代わりに、アミノオキサゾールを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（４４ｍｇ、１８．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０４．２ ［Ｍ＋１］
実施例２４０：１，１−ジメチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
フェネチルイソシアネートの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（５３ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．４４（ｄ、Ｊ＝４．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝４．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、６ Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７２．１ ［Ｍ＋１］
実施例２４１：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルウレア
フェネチルイソシアネートの代わりに、フェニルイソシアネートを使用し、アミノチアゾールの代わりに、アミノイミダゾールを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（１８ｍｇ、４１．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０３．２ ［Ｍ＋１］
実施例２４２：Ｎ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−Ｎ−５−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルビグアニド塩酸塩
Ｎ−（Ｎ−シアノカバーイミド日）ジメチル−１−カルボキシアミド（１０Ｏｍｇ、０．６４ ｍｍｏｌ）のブタノール（６ｍｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．０８５ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１８時間攪拌した。反応生成物をＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物（１７ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｂｓ、６ Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１ ［Ｍ＋１］
実施例２４３：Ｎ−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
Ｎ１−ピロリジンシアノグアニド（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）に２Ｎ ＨＣｌ溶液（６ｍｌ）を添加し、３時間還流撹拌した。反応生成物の２０ ｍｌのエチルアセテートを添加し、ろ過した。得られた固体をエチルアセテートで洗浄した後、真空下乾燥して白色固体の表題化合物（２３０ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ ３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １５７．２ ［Ｍ＋１］
実施例２４４：Ｎ−１−カルバモイル−Ｎ−３−ジメチルグアニド塩酸塩
Ｎ１−ピロリジンシアノグアニドの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルシアンアミドを使用する以外は、実施例２４３と同様な方法で白色固体の表題化合物（２８０ｍｇ、８８．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ ３．１５（ｓ、６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １３１．２ ［Ｍ＋１］
実施例２４５：Ｎ−フェニルカルバモイル−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
Ｎ１−ピロリジンシアノグアニドの代わりに、Ｎ１−フェニルシアノグアニドを使用する以外は、実施例２４３と同様な方法で白色固体の表題化合物（３００ｍｇ、７４．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｂｓ、１Ｈ）、８．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７９．０ ［Ｍ＋１］
実施例２４６：Ｎ−１−ブチル−Ｎ−３−カルバモイルグアニド塩酸塩
Ｎ１−ピロリジンシアノグアニドの代わりに、Ｎ１−ブチルシアンアミドを使用する以外は、実施例２４３と同様な方法で白色固体の表題化合物（４０ｍｇ、１７．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｂｓ、６ Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １５９．２ ［Ｍ＋１］
実施例２４７：Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−３−カルバモイルグアニド塩酸塩
Ｎ１−ピロリジンシアノグアニドの代わりに、Ｎ１−フェネチルシアンアミドを使用する以外は、実施例２４３と同様な方法で白色固体の表題化合物（１０ｍｇ、４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｂｓ、６ Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０７．１ ［Ｍ＋１］
実施例２４８：Ｎ−１−イミドアミジル−Ｎ−３−フェニルウレア塩酸塩
１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）グアニドをアセトニトリルに溶解し、１〜２当量のエチルアミンを添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、１当量のフェニルカルボニルクロライドを添加した。２時間後、溶媒を真空蒸留により除去し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解した後、１時間攪拌した。溶媒を真空蒸留により除去し、エチルアセテート２０ｍｌを添加して３０分間攪拌した後、生成された固体を濾過して白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７９．０ ［Ｍ＋１］
実施例２４９：Ｎ−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシアミド
１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）グアニドの代わりに、ピロリジン−１−カルボキシイミドアミドを使用し、フェニルカルボニルクロライドの代わりに、ピロリジン−１−カルボニルクロライドを使用する以外は、実施例２４８と同様な方法で白色固体の表題化合物（８４ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．２ ［Ｍ＋１］
実施例２５０：Ｎ−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド
ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド（５６５ｍｇ、５ ｍｍｏｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加した後、フェニルイソシアネート（０．５４ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応生成物を真空下で濃縮し、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．４３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１ ［Ｍ＋１］
実施例２５１：Ｎ−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩
実施例２５０で得られた化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１０ ｍｌのメタンオールに溶解し、農縮ＨＣｌ０．５ ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。エチルアセテート２０ｍｌを加えて反応生成物を３０分間攪拌し、固体をろ過した。前記固体をエチルアセテートで洗浄された後、真空下乾燥して白色固体の表題化合物（２１ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９０（ｍ、１Ｈ）、１０．２４（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１ ［Ｍ＋１］
実施例２５２：Ｎ−（イミドアミジル）−Ｎ−（４−フルオロ）フェネチルウレア塩酸塩
チアゾール−２−アミンの代わりに、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンを使用し、フェネチルイソシアネートの代わりに、４−フルオロフェネチルイソシアネートを使用する以外は、実施例２２９と同様な方法で白色固体の表題化合物（８ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン塩酸塩
２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヒドロヨージド（０．１ ｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ ｍＬ）に溶解し、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．０４７ ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１８時間還流撹拌した。反応が完了した後、生成物を真空下で濃縮し、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を少量のメチロールに溶解し、１当量の１２Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で撹拌して白色固体の表題化合物（４５ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ，４Ｈ）ＬＣＭＳ：１９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５４：Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン塩酸塩
２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヒドロヨージド（０．１ ｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ ｍＬ）に溶解し、（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．０５３ ｍｌ、０．４１ ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１８時間還流撹拌した。反応が完了した後、生成物を真空下で濃縮し、ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１を使用し、クロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を少量のメチロールに溶解し、１当量の１２Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で１時間攪拌して白色固体の表題化合物（６８ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５５：Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−５−アセチルビグアニド塩酸塩
アセトヒドラジド（０．１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２４ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に実施例２の化合物（０．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で６時間還流撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を室温に維持し、１２Ｎ ＨＣｌ（０．１６ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加して１時間攪拌した。生成された固体を濾過し、ジクロロメタン１０ｍｌで洗浄し、少量のエタノールに完全に溶解させた後、エチルアセテート１０ｍｌを添加し、室温で１時間攪拌した。生成された固体を濾過し、エチルアセテート１０ｍｌで洗浄し、真空下で乾燥して白色固体の表題化合物（１７０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：２６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５６：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ビグアニド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに２−アミノインダンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（９０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｂｓ、２Ｈ）、２．８８（ｂｓ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：２１８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２５７：Ｎ−カルバムイミドイルイソインドリン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩
３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりにイソインドリンを使用する以外は、実施例１と同様な方法で白色固体の表題化合物（５６２ｍｇ、７８．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１７６（Ｍ＋Ｈ＋）
試験例１：ＯＣＲ抑制及びＥＣＡＲ向上試験
Ａ５４９細胞を、米国ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＣＣＬ−２）から購入し、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び抗生剤−抗真菌剤（ＬｉｆｅｔｅｃＨ、ＣＡ）が添加されたＲＰＭＩ １６４０で培養した。Ａ５４９細胞を０．５％のトリプシンＥＤＴＡで分離し、３０００個の細胞を１ｍｇ／ｍｌのポリ−Ｄ−リジン（Ｓｉｇｍａ、Ｐ６４０７）がコーティングされたＸＦ ９６ウェル培養培地にプレーティングした。Ａ５４９細胞を、３７℃の温度、５％のＣＯ２の条件下で２４時間ウェルに付着されるようにした。ＸＦ分析器のセンサーカートリッジを３７℃で２４時間、透明な９６ウェルプレート内の２０μｌのＣａｌｉｂｒａｎｔ溶液（Ｓｅａｈｏｒｓｅ、ＭＡ）に浸した。本発明の化合物をＦＢＳのないＲＰＭＩ １６４０で希釈し、ＸＦ ９６ウェルプレート上のＡ５４９細胞に移した後、３７℃及び５％のＣＯ２で２３時間さらに培養した。培養後、化合物溶液を１５ｍＭのＤ−グルコース（Ｓｉｇｍａ）、１５ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＣＡ）及び４ｍＭのＬ−グルタミンを添加した予熱及びｐＨ調節（ｐＨ ７．４）されたＸＦ分析培地（Ｓｅａｈｏｒｓｅ）で交換した。本発明の化合物をＸＦ分析培地に準備し、分析プレートに添加した。前記分析プレートを１時間ＸＦ分析器で平衡化し、センサーカートリッジで判読を開始した。細胞毒性の分析は、化合物の細胞毒性の抑制を補正するためにＣｙｑｕａｎｔ（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＣＡ）を使用して行った。前記化合物を０、０．５、１、５、１０及び２０μＭの濃度で試験し、抑制値からＩＣ５０値を得た。即ち、前記化合物の各濃度におけるＯＣＲ抑制値から、ＩＣ５０をプリズムの用量反応曲線フィッティングにより計算した。
表１から、ＯＣＲ ＩＣ５０のレベルは、次のように評価される。
Ａレベル：ＩＣ５０＜２μＭ
Ｂレベル：ＩＣ５０＝２〜５μＭ
Ｃレベル：ＩＣ５０＞５μＭ。
前記化合物の試験結果により、前記化合物をＡ、Ｂ及びＣに分類した。前記試験結果を表１に要約した。試験化合物は、良いＯＣＲ抑制効果を有し、優れたＯＸＰＨＯＸ阻害剤であることを提示する。ＯＣＲ抑制活性を有するほとんどの化合物は、増加したＥＣＡＲを示した。

試験例２：低グルコース状態における細胞毒性
ＡＴＣＣ（MA）から購入したメラノーマ細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２８（HTB-72）を１０％のＦＢＳ及び抗生剤−抗真菌剤（Lifetechnologies、CA）が添加されたＲＰＭＩ １６４０培地（Lifetechnologies、CA）で培養した。ＲＰＭＩ １６４０（-Glucose）を使用して低グルコース培地を製造し、０．７５ｍＭのグルコースにＳｉｇｍａ社から購入したＤ−（＋）−グルコース溶液を供給した。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞を０．５％のトリプシン−ＥＤＴＡを使用して培養プレートから分離し、５０００個の細胞を低グルコース培地を有する９６ウェルプレートにプレーティングした。３７℃、５％のＣ０２で２４時間培養した後、前記細胞を７２時間ＦＢＳ無添加培地に本発明の化合物と処理した。細胞毒性をＭＴＴ（ＡＭＲＥＳＣＯ、ＯＨ）の分析により測定した。ＮＡＤＨ−依存性細胞の酸化還元酵素は、ＭＴＴを紫色のその不溶性テトラゾリウムに還元させる。酵素は、細胞数又は細胞のエネルギー状態に依存する。５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ溶液１０μｌを分析プレートの各ウェルに添加し、ブランクウェルは省略した。プレートを３７℃、５％のＣ０２で２時間インキュベーションした。ＭＴＴ溶液を各ウェルから除去し、ＤＭＳＯ１００μｌを添加した。プレートを５５０ｎｍの波長でＶＩＣＴＯＲ Ｘ３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒで判読した。表２においてＩＣ５０のレベルは、下記基準で評価される。
Ａレベル：ＩＣ５０＜５μＭ
Ｂレベル：ＩＣ５０＝５〜１０μＭ
Ｃレベル：ＩＣ５０＞１０μＭ。
化合物を０．７５ｍＭのグルコースでＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に処理したとき、細胞群の半分を死滅させるための化合物の濃度（ＩＣ５０レベル）に応じて化合物をＡ、Ｂ及びＣに分類した。試験結果を表１に要約した。試験化合物は、低濃度で優れた細胞死滅効果を示し、したがって、優れた抗癌活性を示すことを提示する。
実験例３：試験管内の組み合わせ研究
Ａ５４９、Ｈ１９７５（CRL5908、ATCC）又はＵ９３７細胞株（CRL1593.2ＴＭ、ATCC）を１０％のＦＢＳ及び抗生剤−抗真菌剤（Lifetechnologies、CA）が添加されたＲＰＭＩ１６４０培地（Lifetechnologies、CA）で培養した。ダサチニブ（Combi-Blocks、San Diego、CA）は、ＣＭＬの治療用として承認されたＢｃｒ−Ａｂｌ−チロシンキナーゼ阻害剤及びＳｒｃ系チロシンキナーゼ阻害剤である。ＧＤＣ０９４（Selleckchem、Houston、TX）は、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、多様な癌細胞に効果的である。Ｈ１９７５又はＡ５４９細胞を０．５％のトリプシン−ＥＤＴＡ（Lifetechnologies、CA）を使用して培養プレートから分離し、懸濁させた。Ｕ９３７細胞を遠心分離を用いて遠心した。Ａ５４９細胞を３，０００細胞／ウェルの密度で播種し、Ｈ１９７５又はＵ９３７細胞を９６ウェルプレートに５，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％のＣ０２で２４時間付着が起きるようにした。併用療法試験の前に、各化合物のＩＣ５０を各細胞株から得た。
本発明の化合物の四つの濃度のうち、最高濃度はＩＣ８０と定められ、最低濃度は約ＩＣ３０にした。他の抗癌剤の濃度は、ＩＣ８０〜ＩＣ３０の範囲にあった。９６ウェルプレート内の培地を製造された化合物溶液に交換した。Ｕ９３７細胞を除いた細胞の生存性を決定するために、処理７２時間後にＤ−ＰＢＳ中、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ１０μｌ（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＣＡ）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％のＣ０２で２時間培養した。ＤＭＳＯ１００μｌを各ウェルからＭＴＴ溶液を除去した後に添加し、５５０ｎｍの波長でＶＩＣＴＯＲ Ｘ３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒで判読した。
Ｕ９３７細胞の生存性の分析のために、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ単一溶液（MTS、Promega、Madison、WI）２０μｌを各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％のＣ０２で培養した。２時間後、プレートを４９０ｎｍの波長でＶＩＣＴＯＲ Ｘ３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒで判読した。組み合わせ指数（ＣＩ値）をＣａｌｃｕｓｙｎ（Biosoft、UK）を使用して計算した。組み合わせ指数の分析によると、１より小さい指数は相乗効果を示し、指数１は拮抗効果を示す。試験結果を図１〜５に示した。
実施例１の化合物とダサチニブとの併用療法を５４９細胞に対して試験した。具体的には、０．０５μＭのダサチニブ及び実施例１の化合物を組み合わせて処理した場合、ＣＩ値は０．２８９であり、高い相乗効果を示した。０．０５μＭのダサチニブと８μＭのフェンホルミンとを組み合わせて処理した場合、これらは相乗効果を示さなかった。即ち、Ａ５４９細胞に対して処理されたフェンホルミン及びダサチニブ試験結果と比較し、実施例１の化合物は、高い相乗効果を示した（図１）。図１は、Ａ５４９細胞に対するダサチニブと実施例１の化合物との併用処理効果を示す。
また、実施例１及び１０４の化合物をダサチニブと組み合わせてＨ１９７５細胞に対して試験した。０．２μＭのダサチニブと８μＭ又は４０μＭの実施例１の化合物とを処理した場合、及び０．２μＭのダサチニブと８μＭ、４０μＭ又は２００μＭの実施例１０４の化合物とを処理した場合、これらは低い併用処理の効果を示した（図４及び図５）。図４は、Ｈ１９７５細胞に対するダサチニブと実施例１の化合物との併用処理の効果を示す。図５は、Ｈ１９７５細胞に対するダサチニブと実施例１０４の化合物との併用処理の効果を示す。
Ｕ９３７細胞及びＡ５４９細胞に対して実施例１の化合物とＧＤＣ０９４１とを併用した場合、１未満のＣＩ値を示した。フェンホルミンの効果と比較すると、実施例１の化合物がＵ９３７細胞に対しては、フェンホルミンの１／１０の濃度で、Ａ５４９細胞に対しては、フェンホルミンの半分の濃度で、フェンホルミンと同様な効果を示した。即ち、実施例１の化合物とＧＤＣ０９４１との併用して使用された場合、Ｕ９３７細胞及びＡ５４９細胞に対してフェンホルミンより高い相乗効果を示した（図２及び３）。図２は、Ｕ９３７細胞に対するＧＤＣ０９４１と実施例１の化合物との併用処理の効果を示す。図３は、Ａ５４９細胞に対するＧＤＣ０９４１と実施例１の化合物との併用処理の効果を示す。
試験例４：抗癌活性に対する生体内におけるＯＸＰＨＯＳ抑制剤試験
ＳＫ−ＭＥＬ−２３９腫瘍細胞株を試験管内で空気中５％のＣ０２環境下、３７℃で１０％の熱不活性化ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及びＬ−グルタミン（２ｍＭ）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地に単層として維持した。腫瘍細胞を０．５％のトリプシン−ＥＤＴＡ処理しながら週２回一般的に継代培養した。指数成長期の成長細胞を収穫し、腫瘍細胞接種に対して計数した。
体重約１８−２２ｇの６−８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスをＶｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒから購入した。各マウスに腫瘍が発生するように０．１ ｍｌのＰＢＳ中、ＳＫ−ＭＥＬ−２３９腫瘍細胞（１×１０７）を右側脇腹に皮下接種した。腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に達したときに処理を開始した。
１００ｍｇ／ｋｇのフェンホルミン及び１５ｍｇ／ｋｇのベムラフェニブを１日２回経口摂食を通じて投与し、１００ｍｇ／ｋｇのＨＬＰＯ１（ＨＬ１７６００１００１）を１日１回に２１日間投与した。キャリパーを使用して腫瘍容積を２次元で週２回測定し、容積を式：Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２を使用してｍｍ３で表示した（ここで、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長短径である）。Ｔ／Ｃ値（パーセント単位）は、抗腫瘍効果の指標である。Ｔ及びＣは、それぞれ処理群及び対照群の平均容積である。試験結果を図６及び表３に示した。図６は、ＳＫ−ＭＥＬ−２３９細胞を使用した異種移植モデルでベムラフェニブに対する実施例１の化合物又はフェンホルミンの処理の効果を示す。
試験の結果、フェンホルミン及び実施例１の化合物を、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇの濃度で処理した場合、対照群に比べて腫瘍容積の著しい減少を示した。フェンホルミンは１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日２回投与した。しかし、実施例１の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与し、これは、より少量の実施例１の化合物を使用で、フェンホルミンと同様な効果を達成することができることを意味する。また、実施例１の化合物と１５ｍｇ／ｋｇのベムラフェニブとを併用処理した場合、ベムラフェニブの単一投与と比較し、腫瘍容積を減少させた。しかし、フェンホルミンとベムラフェニブとの併用処理は、ベムラフェニブの単一投与と比較し、腫瘍容積の有意な減少を示さなかった。このような結果は、実施例１の化合物とベムラフェニブとの併用は、フェンホルミンより有利であることを示唆する。

Claims (20)

  1. 化学式１を有する化合物、化学式６を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体からなる群から選択される化合物：
    ［化学式１］
    ［上記式において、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ａは、単結合又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ７）−、−Ｃ（０）ＮＨ−又は−０−、−Ｓ−であり、ここで、Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は、単結合又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、
    Ｒ６はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜７−員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、６〜１２員ヘテロアリール基、７〜１１−員ベンゾシクロアルキル、及び７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾシクロアルキル、及びベンゾヘテロシクロアルキルは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲ８及びＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つで置換されていても良い］、
    ［化学式６］
    ［上記式において、
    Ｒ１及びＲ２は独立的にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ６−Ｃ１２アリールであるか；又は隣接する置換基と連結され、３〜７員の飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ＹはＮＨ又はＯであり、
    Ｒ１７は−ＯＲ１８、−ＳＲ１９又は−ＮＲ２０Ｒ２１であり、ここで、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０及びＲ２１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ６−Ｃ９アリールアルキルであり、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ６−Ｃ９アリールアルキルは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つで置換されていても良い］。
  2. 前記化学式１を有する化合物が化学式２を有するグアニジン化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ［化学式２］
    上記式において、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ｎは、１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
    Ｒ６はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜７−員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、６〜１２員ヘテロアリール基、７〜１１−員ベンゾシクロアルキル、及び７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾシクロアルキル、及びベンゾヘテロシクロアルキルは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｓ０２ＮＨ２、ＯＲ８及びＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つで置換されていても良い。
  3. 前記化学式２において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化学式１を有する化合物が化学式３を有するグアニジン化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ［化学式３］
    上記式において、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ｎは、１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立的に水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｓ０２ＮＨ２、ＯＲ８及びＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つであるか；又は
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、隣接する置換基に連結され、３〜７員の飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する。
  5. 前記化学式３において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記化学式１を有する化合物が化学式４を有するグアニジン化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ［化学式４］
    上記式において、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ｎは、１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
    Ｒ６はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜７−員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、６〜１２員ヘテロアリール基、７〜１１−員ベンゾシクロアルキル、及び７〜１１−員ベンゾヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも一つであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾシクロアルキル、及びベンゾヘテロシクロアルキルは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｓ０２ＮＨ２、ＯＲ８及びＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つで置換されていても良い。
  7. 前記化学式４において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項５に記載の化合物。
  8. 前記化学式１を有する化合物が化学式５を有するグアニジン化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ［化学式５］
    上記式において、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ、好ましくはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ｎは、１〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立的に水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９アリールアルキル、Ｓ０２ＮＨ２、及びＯＲ８（ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ６−Ｃ１２アリールである）からなる群から選択される少なくとも一つであるか；又は
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、隣接する置換基に連結され、３〜７員の飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する。
  9. 前記化学式５において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項７に記載の化合物。
  10. 前記化学式６において、Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｎ−１−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，５−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−クロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−フルオロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−メトキシ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−フルオロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−メチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−メタンスルホンアミン）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フェノキシ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−イソプロピル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３，４−ジメチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，４−ジメチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フルオロ−２−メチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，４−ジメチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３，４−ジフルオロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−モルホリノエチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−（２−メチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−ブロモ−４−フルオロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−（２−ブロモ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フェネチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３，４−ジメチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−４−シクロプロピルエチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−（１−（２−ナフタレン）メチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−２−シクロヘキシルエチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，４−ジクロロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，３−ジクロロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−（２−クロロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，３−ジクロロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−メチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−ブロモ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−フルオロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−クロロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−フルオロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，６−ジフルオロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド
    Ｎ−１−（２−（ナフタレン−１−イル）メチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−（４−シクロプロピル−３−メチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−（４−シクロプロピルフェニル）プロピル）ビグアニド、
    Ｎ−１−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フェニル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−クロロ−４−メチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−クロロ−３−フルオロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−クロロ−４−フルオロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（３，４−ジメチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−シクロペンチル）エチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フェノキシ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（４−クロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（４−クロロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−イソプロピル−Ｎ−５−（３，４−ジメチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−クロロ−３−メチル）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（１−アダマンチル）メチルビグアニド、
    Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（２−メチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（１−シクロヘキシル）メチルビグアニド、
    Ｎ−１−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチルビグアニド、
    Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタン）ビグアニド、
    Ｎ−１−（４−ブロモ−３−メチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）エチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−（３，４−ジブロモ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−ヨード）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−ヨード−３−ブロモ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−ブロモ−３−クロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−ヨード−４−クロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−ヨード−４−ブロモ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−ブロモ−４−クロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−ヨード−３−メトキシ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−クロロ−４−ヨード）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−メトキシ−４−ヨード）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−メトキシ−４−クロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−メトキシ−４−ブロモ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−−（チオフェン−２−イルメチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−（３，４−ジフルオロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−フェニルプロピル）ビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フルオロ−２−メチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−フルオロ−４−メチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（２，４，６−トリフルオロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−メチル）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−ヒドロキシ−２−フルオロ）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フルオロ）フェニルプロピルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−メトキシ）フェニルプロピルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−ヨード）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（３−ヨード）ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−フェニル）プロパン−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−フェニルプロピル）ビグアニド、
    Ｎ−１−フェネチル−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−１−メチル−ビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ−１−メチル−Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチル−１−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−フルオロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−メチル−Ｎ−１−フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−メトキシ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−Ｎ−２−メチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−Ｎ−２−メチルビグアニド、
    Ｎ−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−Ｎ−２−ブチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェネチル−Ｎ−２−ブチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチル−Ｎ−２−メチルビグアニド、
    Ｎ−１−（４−トリフルオロメチル）フェネチル−Ｎ−２−ブチルビグアニド、
    Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチルビグアニド、
    Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−ジメチルビグアニド、
    Ｎ２，Ｎ４−ジフェネチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ２−フェネチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ３−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
    Ｎ３−（３，４−ジクロロフェネチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
    Ｎ−１−（３，４−ジクロロ）フェネチル−Ｎ５−メチルビグアニド、
    Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−シクロヘキシル−Ｎ−５−ベンジルビグアニド、
    Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−プロピル−Ｎ−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ビグアニド、
    Ｎ−１−プロピル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−メトキシ−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
    Ｎ−１−メチル−Ｎ−５−（４−メチル）ベンジルビグアニド、
    ４−メチルスルホニル−Ｎ−（Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド、
    Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−５−（３，４−ジクロロ）フェネチルビグアニド、
    １−（３，４−ジメチルフェネチル）グアニド、
    １−（フェネチル）グアニド、
    １−（４−トリフルオロメトキシフェネチル）グアニド、
    イソインドリン−２−カルボキシイミドアミド、
    １−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）グアニド、
    １−（４−メチルフェネチル）グアニド、
    １−（２−クロロフェネチル）グアニド、
    １−（３，４−ジクロロフェネチル）グアニド、
    １−（４−フルオロフェネチル）グアニド、
    １−（２−フルオロフェネチル）グアニド、
    １−（チオフェン−２−イル−エチル）グアニド、
    １−（チオフェン−２−イル−メチル）グアニド、
    １−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）グアニド、
    １−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルエチル）グアニド、
    １−（４−フェノキシフェネチル）グアニド、
    １−（４−イソプロピルフェネチル）グアニド、
    １−（ベンジルオキシ）グアニド、
    １−（３，４−ジクロロベンジル）グアニド、
    １−（４−メチルベンジル）グアニド、
    １−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）グアニド、
    １−（２，４，６−トリフルオロベンジル）グアニド、
    １−（３，４−ジフルオロベンジル）グアニド、
    １−（２，４−ジメチルフェネチル）グアニド、
    １−（チオフェン−２−イルメトキシ）グアニド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）グアニド、
    １−（２−（５−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）グアニド、
    １−（パーフルオロフェネチル）グアニド、
    １−（２−クロロベンジル）グアニド、
    １−（２−メチルフェネチル）グアニド、
    １−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）グアニド、
    １−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）グアニド、
    ３−フェニルプロパンイミドアミド、
    １−（３−フェニルプロピル）グアニド、
    １−（２−メチルベンジル）グアニド、
    １−（４−（アミノメチル）ベンジル）グアニド硫酸、
    １−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）グアニド、
    １−（４−フルオロ−２−メチルフェネチル）グアニド、
    １−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）グアニド、
    １−（２，４−ジメチルベンジル）グアニド、
    １−（３，４−ジフルオロフェネチル）グアニド、
    １−（２−モルホリノエチル）グアニド、
    １−（４−フルオロフェネチル）−１−メチルグアニド、
    （Ｓ）−１−（２−フェニルプロピル）グアニド、
    １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）グアニド、
    １−（２−ブロモベンジル）グアニド、
    １−（３−フルオロフェネチル）グアニド、
    １−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）グアニド、
    １−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）グアニド、
    １−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）グアニド、
    １−（４−シクロプロピルフェネチル）グアニド、
    １−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）グアニド、
    １−（４−ブロモベンジル）グアニド、
    １−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）グアニド、
    １−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−１−メチルグアニド、
    １−（４−フェネチルフェネチル）グアニド、
    １−メチル−１−（３−フェニルプロピル）グアニド、
    ５−フェニルピリミジン−２−アミン、
    １−（２−シクロプロピルエチル）グアニド、
    １−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェネチル）グアニド、
    １−（１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）グアニド、
    １−メチル−１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）グアニド、
    １−（２−シクロブチルエチル）グアニド、
    １−（４−フェニルフェネチル）グアニド、
    １−（ナフタレン−１−イルメチル）グアニド、
    １−（２−シクロヘキシルエチル）グアニド、
    １−（ナフタレン−２−イルメチル）グアニド、
    １−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）グアニド、
    Ｎ−（４−フェニル）ベンジルグアニド、
    １−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）グアニド、
    １−（１−アダマンチルメチル）グアニド、
    １−（４−フェノキシベンジル）グアニド、
    １−（２−シクロペンチルエチル）グアニド、
    １−（１−シクロヘキシルメチル）グアニド、
    １−（４−クロロ−３−メチル）フェネチルグアニド、
    １−（４−クロロ−３−メチルフェネチル）グアニド、
    １−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）グアニド、
    １−（４−ブロモ−３−クロロフェネチル）グアニド、
    フェネチルアミノ（ジメチル−１−イル）メチルカルバイミダート、
    ３−（ベンジルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド、
    ３−（フェネチルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド、
    ３−（プロピルホルムイミダート）−１，１−ジメチルグアニド、
    ブチルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート、
    フェネチルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート、
    ベンジルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミドチオエート、
    ４−フルオロフェネチルイミノ（ピロリジン−１−イル）メチルカルバイミダート
    １−（４−フルオロフェネチルホルムイミダート）グアニド、
    １−（フェネチルホルムイミダート）グアニド、
    １−（ブチルホルムイミダート）グアニド、
    １−（ベンジルホルムイミダート）グアニド、
    １−（ブチルホルムイミダート）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）グアニド、
    １−（フェネチルホルムイミダート）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）グアニド、
    Ｎ−１−（Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−Ｎ３−フェネチルグアニド、
    Ｎ−１−（アミノスルホニル）−Ｎ−３−フェネチルグアニド、
    Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
    Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
    Ｎ−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
    Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
    １−フェネチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
    １−（オキサゾール−２−イル）−３−フェネチルウレア、
    １−ベンジル−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア、
    １−（４−フルオロベンジル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
    １−（４−フルオロベンジル）−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア、
    １−エチル−３−（オキサゾール−２−イル）ウレア、
    １−エチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
    １−（４−フルオロフェネチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
    １−ベンジル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
    １−フェニル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
    １−（オキサゾール−２−イル）−３−フェニルウレア、
    １，１−ジメチル−３−（チアゾール−２−イル）ウレア、
    １−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルウレア、
    Ｎ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−Ｎ−５−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルビグアニド、
    Ｎ−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
    Ｎ−１−カルバモイル−Ｎ−３−ジメチルグアニド、
    Ｎ−１−フェニル−Ｎ−３−カルバモイルグアニド、
    Ｎ−１−ブチル−Ｎ−３−カルバモイルグアニド、
    Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−３−カルバモイルグアニド、
    Ｎ−１−イミドアミジル−Ｎ−３−フェニルウレア、
    Ｎ−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシアミド、
    Ｎ−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド、
    Ｎ−（イミドアミジル）−Ｎ−（４−フルオロ）フェネチルウレア、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン、
    Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン、
    Ｎ−１−フェネチル−Ｎ−５−アセチルビグアニド、
    １−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ビグアニド、及び
    Ｎ−カルバムイミドイルイソインドリン−２−カルボキシイミドアミド、
    これらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物及びプロドラッグ誘導体からなる群から選択された化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項による化合物又はその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、ミトコンドリアの酸化的リン酸化に関連する疾患を予防又は治療するための薬学組成物。
  13. 前記疾患が、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝、冠動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリック症候群、がん、筋肉痛、筋細胞の損傷（myocyte damage）及び横紋筋融解からなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１１に記載の薬学組成物。
  14. 前記糖尿病がインスリン−非依存性糖尿病である請求項１３に記載の薬学組成物。
  15. 前記癌が、子宮がん、乳癌、胃癌、脳癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、血液癌及び肝臓癌からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学組成物。
  16. 前記癌の治療が、癌の再発又は転移の抑制を含む、請求項１３に記載の薬学組成物。
  17. 化学療法剤、抗癌剤、抗癌抗体薬物、放射線、免疫療法剤及びキナーゼ阻害剤からなる群から選択された少なくとも一つの活性成分をさらに含む、請求項１２に記載の薬学組成物。
  18. 錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、注射剤又は液剤として製剤化される、請求項１２に記載の薬学組成物。
  19. 活性成分として、請求項１〜１１のいずれか一項による記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象体に投与することを含む、ミトコンドリアの酸化的リン酸化に関連する疾患を予防又は治療する方法。
  20. ミトコンドリアの酸化的リン酸化に関連する疾患の予防又は治療用薬剤の製造において、請求項１〜１１のいずれか一項による記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022510570A (ja) * 2018-11-14 2022-01-27 コリア リサーチ インスティチュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー グアニジン誘導体を含む発毛促進用組成物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2797574T3 (es) * 2013-02-07 2020-12-02 Immunomet Therapeutics Inc Derivados de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida, métodos de preparación de la misma y composición farmacéutica que comprende la misma
WO2015160220A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Hanall Biopharma Co., Ltd. Guanidine compounds and use thereof
BR112018004786B1 (pt) * 2015-09-11 2020-12-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft método para produzir sais de biguanida e s-triazinas
CN106748941A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 武汉福山生物科技有限公司 含硒化合物及其用途
WO2018106907A1 (en) * 2016-12-08 2018-06-14 Novatarg, Inc. Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therary
WO2019152977A2 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
JP7358403B2 (ja) 2018-06-05 2023-10-10 アンスティテュ・クリー ビグアニジルラジカルを含む新規化合物及びその使用
CN109096194B (zh) * 2018-10-09 2022-02-08 湖南师范大学 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途
KR102259733B1 (ko) * 2019-08-28 2021-06-02 주식회사 하임바이오 비구아나이드 계열 화합물의 제조 방법
CN111018748A (zh) * 2019-12-27 2020-04-17 广东省生物医药技术研究所 化合物(s)-1-(1-萘基)乙基双胍及其制备方法和应用
WO2022106505A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Institut Curie Dimers of biguanidines and their therapeutic uses
CN115087643B (zh) * 2021-01-15 2023-10-27 中国医药研究开发中心有限公司 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途
EP4071046B1 (en) * 2021-04-09 2023-06-07 AIRBUS HELICOPTERS DEUTSCHLAND GmbH A rotary wing aircraft with a firewall arrangement
CN114605291B (zh) * 2022-04-10 2023-11-14 烟台大学 蒽甲基-双胍类抗癌化合物及其制备方法和应用

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2961377A (en) * 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
GB973882A (en) * 1959-12-23 1964-10-28 Wellcome Found Benzyl-guanidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1040542A (en) * 1961-10-06 1966-09-01 Smith Kline French Lab New guanidine derivatives and process for preparing the same
JPS516950A (ja) * 1974-06-01 1976-01-20 Boehringer Mannheim Gmbh
JPH09509156A (ja) * 1994-02-03 1997-09-16 ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレーテッド 治療用グアニジン類
JP2005145973A (ja) * 2003-11-18 2005-06-09 L'oreal Sa 少なくとも一つの非水酸化物イミンを含む整髪組成物
US20100249108A1 (en) * 2009-03-31 2010-09-30 Arqule, Inc. Substituted dipyrido-pyrimido-diazepine and benzo-pyrido-pyrimido compounds
JP2012526554A (ja) * 2009-05-11 2012-11-01 バーグ バイオシステムズ，エルエルシー エピメタボリックシフター、多次元細胞内分子、または環境影響因子を使用する代謝性障害の診断のための方法
JP2013516461A (ja) * 2010-01-06 2013-05-13 ハナル バイオファーマ カンパニー リミテッド ビグアニド誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する薬学組成物
WO2014052305A2 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Thomas Jefferson University Method for treating breast cancer using mitochondrial poisons that interfere with over-expressed mitochondrial proteins

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3170925A (en) * 1965-02-23 L-subsmtuted
US2631152A (en) 1952-01-24 1953-03-10 American Cyanamid Co Guanylurea salts of penicillin
US3270036A (en) 1965-10-07 1966-08-30 Squibb & Sons Inc Adamantylbiguanides
FR1476752A (fr) * 1966-02-28 1967-04-14 Lipha Nouveaux dérivés hétérocycliques de la guanidine et leurs procédés de préparation
GB1215152A (en) * 1967-04-11 1970-12-09 Science Union & Cie Biguanide derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
CA1072962A (en) 1976-08-11 1980-03-04 George H. Douglas Process for preparing amidinoureas
AU7583881A (en) 1981-08-24 1983-03-08 Rorer International (Overseas) Inc. Promotion of feed efficiency in animals
AU1732095A (en) * 1994-02-02 1995-08-21 Chiron Vision Corporation A microkeratome and method and apparatus for calibrating a microkeratome
CA2345710C (en) 1997-10-02 2008-12-30 The University Of Western Ontario Preparation of radiolabelled haloaromatics via polymer-bound intermediates
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
JP2005097117A (ja) * 2000-06-30 2005-04-14 Chugai Pharmaceut Co Ltd 糖尿病治療剤
CA2499597C (en) 2002-09-20 2012-01-17 Unchalee Kositprapa Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives
AU2003289375A1 (en) 2002-12-17 2004-07-09 Hamari Chemicals, Ltd Novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivative
CA2582235A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
US7534418B2 (en) 2004-12-10 2009-05-19 The Regents Of The University Of Michigan Imaging agents
WO2006122546A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Forschungsverbund Berlin E.V. Nicht-peptidische inhibitoren der akap-pka-wechselwirkung
US20110263901A1 (en) 2008-01-23 2011-10-27 Dhananjay Govind Sathe Process of Preparation of Proguanil
US20100114898A1 (en) * 2008-10-06 2010-05-06 Teradata Us, Inc. Publication services
KR101083300B1 (ko) 2008-10-13 2011-11-14 한국화학연구원 Ｎ1-벤조［1,3］다이옥솔-5-일메틸-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR101041428B1 (ko) 2008-10-13 2011-06-14 한국화학연구원 Ｎ1-2-티오펜-2-일에틸-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
JP2015503582A (ja) 2012-01-06 2015-02-02 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド ビグアナイド組成物および代謝障害を治療する方法
CN102757285A (zh) * 2012-06-19 2012-10-31 阜阳富瑞雪化工科技有限公司 一种肥料缓释增效剂及其制备方法
WO2015026215A1 (ko) 2013-08-23 2015-02-26 가톨릭대학교 산학협력단 바이구아나이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2015160220A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Hanall Biopharma Co., Ltd. Guanidine compounds and use thereof

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2961377A (en) * 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
GB973882A (en) * 1959-12-23 1964-10-28 Wellcome Found Benzyl-guanidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1040542A (en) * 1961-10-06 1966-09-01 Smith Kline French Lab New guanidine derivatives and process for preparing the same
JPS516950A (ja) * 1974-06-01 1976-01-20 Boehringer Mannheim Gmbh
JPH09509156A (ja) * 1994-02-03 1997-09-16 ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレーテッド 治療用グアニジン類
JP2005145973A (ja) * 2003-11-18 2005-06-09 L'oreal Sa 少なくとも一つの非水酸化物イミンを含む整髪組成物
US20100249108A1 (en) * 2009-03-31 2010-09-30 Arqule, Inc. Substituted dipyrido-pyrimido-diazepine and benzo-pyrido-pyrimido compounds
JP2012526554A (ja) * 2009-05-11 2012-11-01 バーグ バイオシステムズ，エルエルシー エピメタボリックシフター、多次元細胞内分子、または環境影響因子を使用する代謝性障害の診断のための方法
JP2013516461A (ja) * 2010-01-06 2013-05-13 ハナル バイオファーマ カンパニー リミテッド ビグアニド誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する薬学組成物
WO2014052305A2 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Thomas Jefferson University Method for treating breast cancer using mitochondrial poisons that interfere with over-expressed mitochondrial proteins

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. １２, JPN6017039727, 1963, pages 229−240 *
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 17(9), JPN6017039715, 1968, pages 1845−54 *
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 28(9), JPN6017039714, 1979, pages 1525−31 *
BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 172, JPN6017039719, 1969, pages 334−337 *
COMPTES RENDUS DES SEANCES DE LA SOCIETE DE BIOLOGIE ET DE SES FILIALES, vol. 163（7）, JPN6017039721, 1969, pages 1524−1527 *
EUROPEAN J. BIOCHEM., vol. 5（3）, JPN6017039720, 1968, pages 402−8 *
FEBS LETTERS, vol. 59（1）, JPN6017039723, 1975, pages 48−51 *
JOURAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. ８１, JPN6017039728, 1959, pages 3728−36 *
JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY, vol. 39（4）, JPN6017039717, 2002, pages 569−575 *
MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 8（5）, JPN6017039726, 2012, pages 928−933 *
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7018002325 *
TETRAHEDRON, vol. Vol.10, JPN6018025995, 1960, pages 12−25 *
日本薬理学雑誌, vol. 64（2）, JPN6017039724, 1968, pages 21−28 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022510570A (ja) * 2018-11-14 2022-01-27 コリア リサーチ インスティチュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー グアニジン誘導体を含む発毛促進用組成物
JP7282335B2 (ja) 2018-11-14 2023-05-29 コリア リサーチ インスティチュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー グアニジン誘導体を含む発毛促進用組成物

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