JP2017506515A - 細胞増殖および組換え糖タンパク質産生におけるグリコシル化のモジュレーションの方法 - Google Patents
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Abstract
Description
組換え糖タンパク質は、典型的には、真核生物発現系を使用した発酵作製プロセスによって作製される。タンパク質の翻訳後グリコシル化は、タンパク質の可溶性、安定性、クリアランス、免疫原性、および免疫エフェクター機能のような重要な物理化学的および生物学的な特性および機能を遂行するために必須である。糖タンパク質のグリコシル化状態は厳密に制御されており、グリコシル化の小さい違いですら有意な効果を及ぼし得る。しかしながら、特に、N-グリコシル化においては、関与する酵素の数が多いため、その経路は真核細胞において実施される最も複雑な翻訳後修飾である。糖タンパク質において、糖は、アスパラギンの側鎖内のアミド窒素原子(N結合)、またはセリンもしくはトレオニンの側鎖内の酸素原子(O結合)のいずれかに付着している。グリコシル化は、小胞体におけるN結合の形成、いわゆる「コアグリコシル化」から始まる。この後、ポリペプチドはゴルジ装置へ輸送され、そこで、O結合型糖が付加され、N結合型糖鎖が、多くの異なる方式で、例えば、マンノース残基の除去、N-アセチルグルコサミン残基、ガラクトース残基、および/またはフコース残基、および/またはシアル酸残基の付加によって修飾される。
−培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度を増加させることによる、バイオマス生成の支援、
−培養培地中の亜鉛およびマンガンの各々の濃度を増加させ、任意で、鉄および銅の濃度を低下させることによる、発現されたN-グリコシル化糖タンパク質の成熟度の増加の支援、ならびに
−(i)培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度を減少させるか、または(ii)培養培地中の銅および鉄の各々の濃度を増加させ、亜鉛およびマンガンの各々の濃度を減少させることによる、未成熟非フコシル化糖タンパク質の産生の支援。
−(a)鉄−15μM〜80μM超;
−(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
−(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
−(d)マンガン−0.01μM〜3μM超。
(i)
−(a)鉄−0μM〜25μM;
−(b)銅−0μM〜0.1μM;
−(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
−(d)マンガン−0.01μM〜3μM超;または
(ii)
−(a)亜鉛−20μM〜50μM超;および
−(b)マンガン−0.01μM〜3μM超。
(i)
−(a)鉄−0μM〜35μM;
−(b)銅−0μM〜1μM;
−(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
−(d)マンガン−0μM〜0.01μM;または
(ii)
−(a)鉄−15μM〜80μM超;
−(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
−(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
−(d)マンガン−0μM〜0.01μM。
−(a)鉄−15μM〜80μM超;
−(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
−(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
−(d)マンガン−0.01μM〜3μM超。
(i)
−(a)鉄−0μM〜25μM;
−(b)銅−0μM〜0.1μM;
−(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
−(d)マンガン−0.01μM〜3μM超;または
(ii)
−(a)亜鉛−20μM〜50μM超;および
−(b)マンガン−0.01μM〜3μM超。
(i)
−(a)鉄−0μM〜35μM;
−(b)銅−0μM〜1μM;
−(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
−(d)マンガン−0μM〜0.01μM;または
(ii)
−(a)鉄−15μM〜80μM超;
−(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
−(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
−(d)マンガン−0μM〜0.01μM。
「調整」とは、本明細書において使用されるように、培養培地中の元素の濃度の増加または減少をさす。元素の濃度の増加または減少は、調整直前の培養期における培地中の元素の濃度と比べたものである。例えば、調整が、微量元素の増加であって、産生期の最初に必要とされる場合、これは、直前の増殖期の培地に含まれていた元素の濃度と比べた微量元素の濃度の増加である。
Asn アスパラギン
ADCC 抗体依存性細胞傷害
CTI 細胞時間積分
CDC 補体依存性細胞傷害
CMP シチジン一リン酸
CTP シチジン三リン酸
GDP グアノシン二リン酸
GTP グアノシン三リン酸
ICP-MS 誘導結合プラズマ質量分析
LDH 乳酸脱水素酵素
UDP ウリジン二リン酸
UTP ウリジン三リン酸
mAb モノクローナル抗体
PSB プライマリーシードバンク
PSE 偽標準誤差
RSME 設計標準誤差
Fuc L-フコース
Gal D-ガラクトース
GlcNAc N-アセチルグルコサミン
NANA N-アセチルノイラミン酸
Man D-マンノース
Man5 GlcNAc2 Man5
Man6 GlcNAc2 Man6
高マンノース GlcNAc2 Man5-8
コア GlcNAc2 Man3
G0 GlcNAc Fuc GlcNAc Man3 GlcNAc2
G0-F GlcNAc GlcNAc Man3 GlcNAc2
G1 GlcNAc Fuc GlcNAc Man3 GlcNAc2 Gal
G1-F GlcNAc GlcNAc Man3 GlcNAc2 Gal
G2 GlcNAc Fuc GlcNAc Man3 GlcNAc2 Gal2
G2 1SA GlcNAc Fuc GlcNAc Man3 GlcNAc2 Gal2 NANA1
複合型 GlcNAc Fuc GlcNAc Man3 GlcNAc2 Gal0-2
複合型-F GlcNAc GlcNAc Man3 GlcNAc2 Gal0-2
本発明は、バイオマス生成および/または発現された糖タンパク質のN-グリカン成熟度に影響を与えるため、培養中に、培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度を調整する工程を含む、真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製のための方法および培地に関する。
(i)解凍ストレス後の細胞の回復および細胞倍化時間の正常化のためのシードトレイン。細胞回復の速度および作製の規模に依って、14日〜例えば60日超、継続され得る。図1においては、これは21日継続されるものとして示されている。
(ii)n-x期(xは、典型的には、1〜5であり、好ましくは、1または2である)と呼ばれる増殖期または接種トレイン(nは産生期である)。図1には、n-1期およびn-2期が例示されている。細胞が増殖およびバイオマス生成を促進するのに適した培地へ接種される、これらの期は、増殖期とも呼ばれる。従って、n-x期は、典型的には、より大きい培養フォーマットのための培養物の増大および選択された化合物の洗浄除去のためのものである。n-x期が、n-1期およびn-2期からなる時、n-1段階およびn-2段階の各々は、例えば、2〜7日を要し、典型的には、各々3日または4日継続される;
(iii)適切な量および/または質での組換え糖タンパク質の産生のための産生期またはn-期。この期の継続期間は、例えば、組換え細胞の性質、ならびに発現された糖タンパク質の量および/または質にも依り得る。典型的には、この期は、約11日〜約20日継続されるであろう。図1においては、この期は14日継続されるものとして示されている。
A.バイオマス生成を支援するため:
−(a)鉄:15μM〜80μM超、
−(b)銅:0.3μM〜2.5μM超、
−(c)亜鉛:20μM〜50μM超、および
−(d)マンガン:0.01μM〜3μM超。
B.発現されたN-糖タンパク質の成熟度を増加させるため、例えば、成熟N-グリコシル化糖タンパク質の産生を支援するため:
(i)
−(a)鉄:0μM〜25μM、
−(b)銅:0μM〜0.1μM、
−(c)亜鉛:20μM〜50μM超、および
−(d)マンガン:0.01μM〜3μM超、または
(ii)
−(a)亜鉛:20μM〜50μM超、および
−(b)マンガン:0.01μM〜3μM超。
C.未成熟非フコシル化糖タンパク質の産生を支援するため:
(i)
−(a)鉄:0μM〜35μM、
−(b)銅:0μM〜1μM、
−(c)亜鉛:0μM〜20μM、および
−(d)マンガン:0μM〜0.01μM、または
(ii)
−(a)鉄:15μM〜80μM超、
−(b)銅:0.3μM〜2.5μM超、
−(c)亜鉛:0μM〜20μM、および
−(d)マンガン:0μM〜0.01μM。
細胞株
記載された研究のため、本発明者らは、9種の社内で生成された組換えCHO-K1細胞株を使用した:クローン1およびクローン2(いずれも同一のモノクローナル抗体を発現する)、クローン3(もう一つのモノクローナル抗体を発現する)、ならびにクローンA、クローンB、クローンC、クローンD、クローンE、およびクローンF(糖鎖改変型抗体を発現する)。クローン1と比較して、クローン2は、高レベルの高マンノースグリカン種(Man5)を示した。全てのクローンを、専用の既知組成無タンパク質社内培地、ならびに、以後、プラットフォームAおよびプラットフォームBと呼ばれるプロセスプラットフォームを使用して培養した。
細胞増殖および生存能を、トリパンブルー排除法(Strober,Curr.Protoc.Immunol.Appendix 3(2001))および自動CedexHiRes装置(Roche Innovatis,Bielefeld,Germany)を使用することによって分析した。代謝物、乳酸およびアンモニウムの定量化のため、細胞培養液を、細胞を分離するために遠心分離し、Cobas Integra 400 plus系(Roche,Mannheim,Germany)を使用して分析した。生成物力価を、Cobas Integra 400 plus系(Roche,Mannheim,Germany)またはZeckら(PLoS.One 7.7(2012)e40328)によって記載されたようなPorosA HPLC法のいずれかによって定量化した。
微量元素濃度を、無細胞培養上清およびICP-MS系(Agilent,Boblingen,Germany)のための社内の方法を使用して分析した。
DoE(実験計画法)による統計的実験計画は、特に、多くの要因が相互依存的に最終結果に影響を及ぼす生物学的反応および化学反応の最適化のための強力な周知の技術である。例えば、DoEは、細胞培養培地(Zhang et al.,Cytotechnology 65.3(2013)363-78)、発酵プロセス(Fu et al.,Biotechnology Progress 28.4(2012)1095-105)、タンパク質精製プロセス(Pezzini et al.,J.Chromatogr.A 1218.45(2011)8197-208)、および細胞培養条件(Chen et al.,Tissue Eng.Part C.Methods 17.12(2011)1211-21)の最適化のために成功裡に使用されている。
mAbグリコシル化の分析のため、採集された細胞培養液を、細胞分離のために遠心分離し、0.2μM膜ろ過によってろ過した。Reuschら(Anal.Biochem.432.2(2013)82−89)によって記載されたように、そして社内キャピラリー電気泳動プロトコルによって、mAbグリコシル化種を分析した。
マンガンおよび銅によるガラクトシル化の逆の制御
細胞培養パフォーマンスに対するこれらの微量元素の一般的な関連性を試験するため、本発明者らは、2種の異なるモノクローナル抗体をそれぞれ発現している、社内で生成された2種の組換えCHO-K1細胞株、クローン1およびクローン3を使用した。一部実施要因DoE計画(表5)を使用して、(特定のストック溶液の基本培地への添加によって実現された)異なる微量元素の統計的有意性を分析することができる。完全にコントロールされたロボット培養系を使用して、一部実施要因DoEアプローチを、各クローンに、反復して(クローン1については4回、クローン3については3回)適用した。
(方程式1)
・マンガン:>0.0963μM、線形モデルが最も高い濃度において最良の結果を示すため→最適濃度には未到達)。
・銅:<0.3142μM、線形モデルが最も低い濃度において最良の結果を示すため→最適濃度には未到達)。
細胞増殖およびグリコシル化に対する銅および鉄の逆の効果
細胞増殖およびグリコシル化モジュレーションを担う単一微量元素の効果および組み合わせ効果を同定するため、本発明者らは、組換えクローン2を使用して、完全実施要因DoE実験によって、高生理活性微量元素として公知の亜鉛、銅、鉄、およびマンガンの細胞増殖およびmAbグリコシル化に対する影響を分析した(表7)。クローン2は、高マンノースグリカン構造の内在性の上昇した形成レベルのため、レポーター細胞株として使用された。
・中レベルおよび高レベル(-0.2〜1は、25.416μM〜43.301μMを意味する)の亜鉛は、銅の正の効果を誘導する(図7C、F、G、H、I)。
・低レベル(-1〜-0.2は、13.900μM〜25.416μMを意味する)の亜鉛は、銅の負の効果を誘導する(図7D、E)。
・中レベル(-0.2は、25.416μMを意味する)の亜鉛は、銅の効果を消失させる(図7B、J)。
・マンガンの負の効果は、亜鉛および銅のレベルと無関係である。
・成熟グリカンのため:高G1および低Man5のための最適レベル
・未成熟グリカンのため:高Man5および低G1のための最適レベル。
銅、鉄、亜鉛、およびマンガンのモジュレーションによるガラクトシル化グリカン種および非フコシル化グリカン種の標的特異的な作製:バイオリアクター実験1
専用培地およびボーラスフィードプロセスプラットフォームBを使用して、調節された2L Quad発酵系(Sartorius,Gottingen,Germany)において、CHO-K1クローン2を14日間増殖させた。3日目、6日目、および9日目に、濃縮栄養素フィードを、培養開始体積の10%で添加した。標的特異的な微量元素モジュレーションを、6日目に、mAbグリコシル化を支援する特別培地の添加によって実施した。
(n/a、適用不可)
鉄、銅、亜鉛、およびマンガンによる細胞増殖およびmAbグリコシル化の標的特異的なモジュレーション:バイオリアクター実験2
CHO-K1クローン2を、培養物増大のため振とうフラスコにおいて増殖させ、細胞増殖およびタンパク質グリコシル化についての鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの影響を評価するため、産生流加培養のため、調節された2L Quad発酵系(Sartorius,Gottingen,Germany)において14日間増殖させた。専用培地およびプロセスプラットフォームBを使用した。濃縮栄養素フィードを、1日当たり初期培養開始体積の2.73%(v/v)で連続的に添加した。標的特異的な微量元素モジュレーションを、培養培地中および連続フィード中の特定の金属濃度(表11〜13)を使用して、接種トレイン(n-2期およびn-1期)において培養物を分割し、産生規模(n期)に移すことによって実施した。鉄、亜鉛、銅、およびマンガンのそれぞれの濃度は、具体的な細胞および培養系の消費速度(図13および14)に基づき、分割および培養における体積バランス(例えば、グルコースストック、消泡剤、塩基のような補正剤の添加)を考慮して計算された。鉄、亜鉛、銅、およびマンガンの実際の濃度は、ICP-MS(Agilent,Boblingen,Germany)によって測定され得る。
(na、適用不可)
(na、適用不可)
(na、適用不可)
[本発明1001]
真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製の方法であって、バイオマス生成および/または発現された糖タンパク質のN-グリカン成熟度に影響を与えるため、培養中に、培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度を調整する工程を含む、方法。
[本発明1002]
発現された糖タンパク質が、成熟N-グリコシル化糖タンパク質、成熟非フコシル化糖タンパク質、または未成熟非フコシル化糖タンパク質である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
バイオマス生成の増加を支援するため、鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度が増加させられる、本発明1001の方法。
[本発明1004]
発現されたN-糖タンパク質の成熟度を増加させるため、培養培地中の亜鉛およびマンガンの各々の濃度が増加させられ、かつ培養培地中の鉄および銅の各々の濃度が低下させられる、本発明1001の方法。
[本発明1005]
真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製の方法であって、発現された糖タンパク質のN-グリカン成熟度を増加させるため、培養中に、培養培地中の亜鉛およびマンガンの濃度を増加させる工程を含む、方法。
[本発明1006]
発現された糖タンパク質の糖質部分が、G0構造、G1構造、またはG2構造を有する、本発明1004または1005の方法。
[本発明1007]
未成熟非フコシル化糖タンパク質の産生の増加を支援するため、培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度が減少させられる、本発明1001の方法。
[本発明1008]
濃度が以下のように調整される、本発明1003の方法:
(a)鉄−15μM〜80μM超;
(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(d)マンガン−0.01μM〜3μM超。
[本発明1009]
濃度が以下のように調整される、本発明1004または1006の方法:
(a)鉄−0μM〜25μM;
(b)銅−0μM〜0.1μM;
(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(d)マンガン−0.01μM〜3μM超。
[本発明1010]
濃度が以下のように調整される、本発明1005または1006の方法:
(a)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(b)マンガン−0.01μM〜3μM超。
[本発明1011]
濃度が以下のいずれかに調整される、本発明1007の方法:
(i)
(a)鉄−0μM〜35μM;
(b)銅−0μM〜1μM;
(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
(d)マンガン−0μM〜0.01μM;または
(ii)
(a)鉄−15μM〜80μM超;
(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
(d)マンガン−0μM〜0.01μM。
[本発明1012]
糖タンパク質が真核細胞に対して外来性または内在性であり、任意で、糖タンパク質が構造糖タンパク質、ホルモン、抗体、または酵素である、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
糖タンパク質が抗体であり、任意で、該抗体が、治療用または診断用の抗体であり、任意で、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
真核細胞が哺乳動物細胞、酵母細胞、または昆虫細胞である、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの濃度が、増殖培養期および/または産生培養期に調整される、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかまたは全ての濃度の増加が、鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかもしくは全てを細胞が培養されている培地に添加すること、ならびに/または鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかもしくは全てが添加された新鮮培地へ細胞を分割することによって達成される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかまたは全ての生体利用可能な濃度の減少が、鉄、銅、亜鉛、およびマンガンをキレート剤によって錯体にすること、ならびに/または直前の培養期の培地と比較して低下した濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかもしくは全てを含有している新鮮培地へ細胞を播種することによって達成される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度が、培養中に、まず、バイオマス生成を支援するために調整され、次いで、発現されたN-糖タンパク質の成熟度を増加させるためにまたは未成熟非フコシル化糖タンパク質の産生を増加させるために調整される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製に適した培地であって、バイオマス生成および/または発現された糖タンパク質のN-グリカン成熟度に影響を与えるための濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々を含む、培地。
[本発明1020]
以下の濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンを含む、本発明1019の培地:
(a)鉄−15μM〜80μM超;
(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(d)マンガン−0.01μM〜3μM超。
[本発明1021]
バイオマス生成の増強を支援するための、真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製における、本発明1020の培地の使用。
[本発明1022]
以下の濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンを含む、本発明1019の培地:
(i)
(a)鉄−0μM〜25μM;
(b)銅−0μM〜0.1μM;
(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(d)マンガン−0.01μM〜3μM超;または
(ii)
(a)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(b)マンガン−0.01μM〜3μM超。
[本発明1023]
発現されたN-糖タンパク質の成熟度を増加させるための、真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製における、本発明1022の培地の使用。
[本発明1024]
以下のいずれかの濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンを含む、本発明1019の培地:
(i)
(a)鉄−0μM〜35μM;
(b)銅−0μM〜1μM;
(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
(d)マンガン−0μM〜0.01μM;または
(ii)
(a)鉄−15μM〜80μM超;
(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
(d)マンガン−0μM〜0.01μM。
[本発明1025]
未成熟非フコシル化糖タンパク質の産生を支援するための、真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製における、本発明1024の培地の使用。
Claims (25)
- 真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製の方法であって、バイオマス生成および/または発現された糖タンパク質のN-グリカン成熟度に影響を与えるため、培養中に、培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度を調整する工程を含む、方法。
- 発現された糖タンパク質が、成熟N-グリコシル化糖タンパク質、成熟非フコシル化糖タンパク質、または未成熟非フコシル化糖タンパク質である、請求項1記載の方法。
- バイオマス生成の増加を支援するため、鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度が増加させられる、請求項1記載の方法。
- 発現されたN-糖タンパク質の成熟度を増加させるため、培養培地中の亜鉛およびマンガンの各々の濃度が増加させられ、かつ培養培地中の鉄および銅の各々の濃度が低下させられる、請求項1記載の方法。
- 真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製の方法であって、発現された糖タンパク質のN-グリカン成熟度を増加させるため、培養中に、培養培地中の亜鉛およびマンガンの濃度を増加させる工程を含む、方法。
- 発現された糖タンパク質の糖質部分が、G0構造、G1構造、またはG2構造を有する、請求項4または5記載の方法。
- 未成熟非フコシル化糖タンパク質の産生の増加を支援するため、培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度が減少させられる、請求項1記載の方法。
- 濃度が以下のように調整される、請求項3記載の方法:
(a)鉄−15μM〜80μM超;
(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(d)マンガン−0.01μM〜3μM超。 - 濃度が以下のように調整される、請求項4または6記載の方法:
(a)鉄−0μM〜25μM;
(b)銅−0μM〜0.1μM;
(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(d)マンガン−0.01μM〜3μM超。 - 濃度が以下のように調整される、請求項5または6記載の方法:
(a)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(b)マンガン−0.01μM〜3μM超。 - 濃度が以下のいずれかに調整される、請求項7記載の方法:
(i)
(a)鉄−0μM〜35μM;
(b)銅−0μM〜1μM;
(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
(d)マンガン−0μM〜0.01μM;または
(ii)
(a)鉄−15μM〜80μM超;
(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
(d)マンガン−0μM〜0.01μM。 - 糖タンパク質が真核細胞に対して外来性または内在性であり、任意で、糖タンパク質が構造糖タンパク質、ホルモン、抗体、または酵素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 糖タンパク質が抗体であり、任意で、該抗体が、治療用または診断用の抗体であり、任意で、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項12記載の方法。
- 真核細胞が哺乳動物細胞、酵母細胞、または昆虫細胞である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの濃度が、増殖培養期および/または産生培養期に調整される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかまたは全ての濃度の増加が、鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかもしくは全てを細胞が培養されている培地に添加すること、ならびに/または鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかもしくは全てが添加された新鮮培地へ細胞を分割することによって達成される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかまたは全ての生体利用可能な濃度の減少が、鉄、銅、亜鉛、およびマンガンをキレート剤によって錯体にすること、ならびに/または直前の培養期の培地と比較して低下した濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンのいずれかもしくは全てを含有している新鮮培地へ細胞を播種することによって達成される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 培養培地中の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々の濃度が、培養中に、まず、バイオマス生成を支援するために調整され、次いで、発現されたN-糖タンパク質の成熟度を増加させるためにまたは未成熟非フコシル化糖タンパク質の産生を増加させるために調整される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製に適した培地であって、バイオマス生成および/または発現された糖タンパク質のN-グリカン成熟度に影響を与えるための濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンの各々を含む、培地。
- 以下の濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンを含む、請求項19記載の培地:
(a)鉄−15μM〜80μM超;
(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(d)マンガン−0.01μM〜3μM超。 - バイオマス生成の増強を支援するための、真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製における、請求項20記載の培地の使用。
- 以下の濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンを含む、請求項19記載の培地:
(i)
(a)鉄−0μM〜25μM;
(b)銅−0μM〜0.1μM;
(c)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(d)マンガン−0.01μM〜3μM超;または
(ii)
(a)亜鉛−20μM〜50μM超;および
(b)マンガン−0.01μM〜3μM超。 - 発現されたN-糖タンパク質の成熟度を増加させるための、真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製における、請求項22記載の培地の使用。
- 以下のいずれかの濃度の鉄、銅、亜鉛、およびマンガンを含む、請求項19記載の培地:
(i)
(a)鉄−0μM〜35μM;
(b)銅−0μM〜1μM;
(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
(d)マンガン−0μM〜0.01μM;または
(ii)
(a)鉄−15μM〜80μM超;
(b)銅−0.3μM〜2.5μM超;
(c)亜鉛−0μM〜20μM;および
(d)マンガン−0μM〜0.01μM。 - 未成熟非フコシル化糖タンパク質の産生を支援するための、真核細胞における発酵培養条件下での組換え糖タンパク質の作製における、請求項24記載の培地の使用。
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