JP2017506218A - 無菌クロマトグラフィーおよび製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年1月17日に出願された米国仮特許出願61/928,906号の優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
95%、96%、97%、98%または99%)を除去することを意味する。
当技術分野で公知の多種多様な異なるタイプのクロマトグラフィー樹脂(またはその組合せ)は、当技術分野で公知の方法を用いてガンマ線照射に曝露することができる。例えば、コバルト−60またはセシウム−137のような同位体がガンマ線源として使用される。ガンマ線照射に曝露されるクロマトグラフィー樹脂は充填されたクロマトグラフィーカラム内に存在することができる。他の例において、ガンマ線照射に曝露されるクロマトグラフィー樹脂は密封容器内に存在する(例えば、密封容器内のスラリー)。
本明細書に記載されている方法はガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含むクロマトグラフィーカラムの使用を含み、また本明細書に記載されている方法は少なくとも1つのガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含むクロマトグラフィーカラムを含む1つまたは2つのMCCSの使用を含む。ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂は本明細書に記載されている任意のタイプの樹脂(または当技術分野で公知の任意のタイプのクロマトグラフィー樹脂)であることができる。ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂は本明細書に記載されているかまたは当技術分野で公知の方法のいずれかを用いて製造することができる。
本明細書に記載の方法およびプロセスは1種またはそれ以上の低減したバイオバーデンの緩衝液を用いて実行することができる。当技術分野では理解されるように、低減したバイオバーデンの緩衝液はクロマトグラフィーのサイクルで使用される任意の種類の緩衝液(例えば、クロマトグラフィーのサイクルまたは本明細書に記載の単位操作のいずれかの工程で使用される緩衝液)であることができる。緩衝液のバイオバーデンを低減するための代表的な方法には、ろ過(0.2μm孔径のろ過)、オートクレーブ処理、およびガンマ線照射がある。緩衝液のバイオバーデンを低減するさらなる方法は当技術分野で公知である。低減したバイオバーデンの緩衝液は約1×10−3〜約1×10−12、約1×10−4〜約1×10−12、1×10−5〜約1×10−11、約1×10−5〜約1×10−10、約1×10−5〜約1×10−9、約1×10−6〜約1×10−9、または約1×10−6〜約1×10−8(両端を含む)の滅菌保証レベルを有することができる。
本明細書に記載の方法およびプロセスは変性用緩衝液の使用を含む。変性用緩衝液としては、タンパク質の変性を引き起こす結果となる充分な量の1つまたはそれ以上の化学的作用物質(例えば、洗剤(複数可)、還元剤(複数可)、酸(複数可)、カオトロピック剤(複数可)、有機溶媒(複数可)、もしくは架橋剤(複数可)、またはこれらの任意の組合せ)がある。変性用緩衝液に包含され得る非限定的な代表的な洗剤にはTriton X−100、ドデシル硫酸ナトリウム、およびエチルトリメチルアンモニウムブロミドがある。変性用緩衝液に包含され得る有機溶媒の非限定例にはエタノール、ブタノール、フェノール、プロパノール、およびメタノールがある。変性用緩衝液に包含され得る還元剤の非限定例には2−メルカプトエタノール、ジチオトレイトール、およびトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィンがある。変性用緩衝液に包含され得る酸の非限定例には酢酸、トリクロロ酢酸、およびスルホサリチル酸がある。変性用緩衝液に包含され得るカオトロピック剤の非限定例には尿素(例えば、6〜9M尿素)、チオ尿素、塩化グアニジン(例えば、5〜7M塩化グアニジン)、過塩素酸リチウム(例えば、4〜7M過塩素酸リチウム)、または酢酸リチウムがある。変性用緩衝液に包含され得る架橋剤の非限定例にはホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドがある。
本明細書に記載の組換えタンパク質は組換え治療用タンパク質であることができる。本明細書で提供された方法によって製造され得る組換え治療用タンパク質の非限定的な例には、免疫グロブリン(軽鎖および重鎖免疫グロブリンを含める)、抗体または抗体フラグメント(例えば、本明細書に記載の抗体フラグメントのいずれか)、酵素(例えば、ガラクトシダーゼ(例えば、アルファ−ガラクトシダーゼ)、Myozyme(登録商標)またはCerezyme(登録商標))、タンパク質(例えば、ヒトエリスロポエチン、腫瘍壊死因子(TNF)、またはインターフェロンアルファもしくはベータ)、または免疫原性もしくは抗原性タンパク質もしくはタンパク質フラグメント(例えば、ワクチンにおける使用のためのタンパク質)が挙げられる。各種のリソソーム貯蔵疾患を治療するのに使用することができる組換え治療用酵素の非限定例が図8に示されている。組換え治療用タンパク質は、少なくとも1つの多機能性組換えタンパク質足場を含む、人為的改変抗原結合性ポリペプチドであってよい(例えば、Gebauerら、Current Opin.Chem.Biol.13:245〜255、2009年;および米国特許出願公開第2012/0164066号(参照によって全部分を本明細書に組み入れる)で記載された、抗原結合性組換えタンパク質を参照されたい。)。抗体である組換え治療用タンパク質の非限定的な例には、パニツムマブ、オマリズマブ、アバゴボマブ(abagovomab)、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ(alacizumab)、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ(anatumomab)、アポリズマブ、アチヌマブ(atinumab)、トシリズマブ、バシリキシマブ(basilizimab)、ベクツモマブ(bectumomab)、ベリムマブ、ベバシズマブ、ビシロマブ、カナキヌマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、デンスマブ(densumab)、エクリズマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エタラシズマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ナタリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブおよびトラスツズマブが挙げられる。本明細書に記載の方法によって製造され得る組換え治療用抗体のさらなる例は、当技術分野で公知である。本方法によって製造/精製され得る組換え治療用タンパク質のさらなる非限定的な例には、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、アバタセプト、ガルスルファーゼ、ルトロピンアルファ、抗血友病因子、アガルシダーゼベータ、インターフェロンベータ−1a、ダーベポエチンアルファ、テネクテプラーゼ、エタネルセプト、凝固第IX因子、卵胞刺激ホルモン、インターフェロンベータ−1a、イミグルセラーゼ、ドルナーゼアルファ、エポエチンアルファおよびアルテプラーゼが挙げられる。
当技術分野で周知のように、クロマトグラフィーのサイクルにおける工程は、クロマトグラフィー樹脂、サイクルにおいて各々の工程を実行するのに使用される緩衝液、および標的とする組換えタンパク質(例えば、組換え治療用タンパク質)の生物物理学的な特性に応じて異なることができる。例えば、アフィニティークロマトグラフィーカラムは、標的とする組換えタンパク質を含む流体をアフィニティークロマトグラフィーカラムに装填し、カラムを洗浄して望ましくない生物学的材料(例えば、夾雑するタンパク質および/または小分子)を除去し、カラムに結合した標的とする組換えタンパク質を溶出し、カラムを再平衡化する工程を含むことができる。標的とする組換えタンパク質が装填工程でクロマトグラフィー樹脂に結合するカチオンおよび/またはアニオン交換クロマトグラフィーカラムを用いるクロマトグラフィーのサイクルは、標的とするタンパク質を含む流体をカラムに装填し、カラムを洗浄して望ましくない生物学的材料を除去し、カラムに結合した標的とする組換えタンパク質を溶出し、カラムを再平衡化する工程を含むことができる。他の例において、望ましくない生物学的材料が装填工程中にクロマトグラフィー樹脂に結合するが標的とする組換えタンパク質は結合しないカチオンおよび/またはアニオン交換クロマトグラフィーカラムを用いるクロマトグラフィーのサイクルは、標的とするタンパク質を含む流体をカラムに装填し、通過画分中の標的とする組換えタンパク質を収集し、カラムを再平衡化する工程を含むことができる。当技術分野で周知のように、クロマトグラフィーサイクルにおける単一の工程のいずれも単一の緩衝液または複数の緩衝液(例えば、2種またはそれ以上の緩衝液)を含むことができ、クロマトグラフィーサイクルにおける単一の工程のいずれか1つまたはそれ以上が緩衝液勾配を含むことができる。クロマトグラフィーの単一のサイクルの様々な周知の局面の組合せのいずれも、例えば、異なるクロマトグラフィー樹脂(複数可)、流量(複数可)、緩衝液(複数可)、カラムのボイド容積(複数可)、カラムのベッド容積(複数可)、各々の工程で使用される緩衝液の体積(複数可)、標的とするタンパク質を含む流体の体積(複数可)、ならびに各々の工程で使用される緩衝液(複数可)の数および種類を、任意の組合せでこれらの方法に使用することができる。
本明細書に、ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を用いてクロマトグラフィーを実行する方法が提供される。これらの方法は、ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含むクロマトグラフィーカラムを準備すること、このカラムによって、クロマトグラフィー樹脂を変性用緩衝液に曝露することを含む第1のサイクルのクロマトグラフィーを実行すること、該カラムによって少なくとも1つの追加のサイクルのクロマトグラフィーを実行することを含む。ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂は、任意のタイプのクロマトグラフィー樹脂であることができ、および/または本明細書に記載されているかまたは当技術分野で公知のガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂のいずれかであることができる。クロマトグラフィーカラムは、本明細書に記載されているかまたは当技術分野で公知のガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含むクロマトグラフィーカラムのいずれかであることができる。組換えタンパク質は組換え治療用タンパク質(例えば、本明細書に記載されているかまたは当技術分野で公知の組換え治療用タンパク質のいずれか)であることができる。
本明細書に、精製された組換えタンパク質(例えば、組換え治療用タンパク質)を製造するための一体化され、クローズドなまたは実質的にクローズドな、連続的な方法が提供される。これらの方法は、実質的に細胞を含まない組換えタンパク質(例えば組換え治療用タンパク質)を含有する液体培養培地を準備することを含む。
実質的に細胞を含まない組換えタンパク質(例えば、組換え治療用タンパク質)を含む液体培養培地は任意の起源に由来することができる。例えば、液体培養培地は組換え細胞培養物(例えば、組換え細菌、酵母、または哺乳類細胞培養物)から得ることができる。液体培養培地は、流加式細胞(例えば、哺乳類細胞)培養物(例えば、組換えタンパク質を分泌する哺乳類細胞の培養物を含む流加式バイオリアクター)または潅流細胞(例えば、哺乳類細胞)培養物(例えば、組換えタンパク質を分泌する哺乳類細胞の培養物を含む潅流バイオリアクター)から得ることができる。液体培養培地はまた、組換えタンパク質を分泌する細菌または酵母細胞の培養物からの清澄化液体培養培地であることもできる。
本明細書に記載の方法は、MCCSまたは2つまたはそれ以上の(例えば、2つ、3つ、4つ、5つのまたは6つの)マルチカラムクロマトグラフィーシステム(MCCS)(例えば、MCCS1およびMCCS2)の使用を含む。MCCSは、2つもしくはそれ以上のクロマトグラフィーカラム、2つもしくはそれ以上のクロマトグラフィー膜、または少なくとも1つのクロマトグラフィーカラムと少なくとも1つのクロマトグラフィー膜との組合せを含み得る。非限定的な例において、MCCS(例えば、本明細書の方法のいずれかにおけるMCCS、MCCS1および/またはMCCS2)は、4つのクロマトグラフィーカラム、3つのクロマトグラフィーカラムおよび1つのクロマトグラフィー膜、3つのクロマトグラフィーカラム、2つのクロマトグラフィーカラム、2つのクロマトグラフィー膜、ならびに、2つのクロマトグラフィーカラムおよび1つのクロマトグラフィー膜を含み得る。クロマトグラフィーカラムおよび/またはクロマトグラフィー膜の組合せのさらなる例については、当業者ならば限定を伴うことなく、MCCS(例えば、本明細書に記載の方法のいずれかにおけるMCCS、MCCS1および/またはMCCS2)における使用のために想定することができる。MCCS内に存在する個々のクロマトグラフィーカラムおよび/またはクロマトグラフィー膜は、同一であってもよいし(例えば、同じ形状、容積、樹脂、捕獲機構および単位操作を有していてもよいし)、または異なっていてもよい(例えば、異なる形状、容積、樹脂、捕獲機構および単位操作のうち1つまたはそれ以上を有していてもよい)。MCCS(例えば、本明細書に記載の方法のいずれかにおけるMCCS、MCCS1および/またはMCCS2)内に存在する個々のクロマトグラフィーカラム(複数可)および/またはクロマトグラフィー膜(複数可)は、同じ単位操作(例えば、捕獲する単位操作、精製する単位操作またはポリッシュする単位操作)を実行することもできるし、または異なる単位操作(例えば、例えば捕獲すること、精製すること、ポリッシュすること、ウィルスを不活性化すること、組換えタンパク質を含む流体のイオン濃度および/またはpHを調節すること、ならびにろ過することからできた群より選択される異なる単位操作)を実行することもできる。例えば、本明細書に記載の方法の例において、MCCSまたはMCCS1内の少なくとも1つのクロマトグラフィーカラムおよび/またはクロマトグラフィー膜は組換えタンパク質を捕獲するという単位操作を実行する。
本方法は、MCCSまたはMCCS1を用いて組換えタンパク質を捕獲する工程を含む。当技術分野において認識することができるように、組換えタンパク質を含む液体培養培地は、種々の異なる手段を用いてMCCSまたはMCCS1上に連続的に供給することができる。例えば、液体培養培地はMCCSまたはMCCS1中に能動的にポンプで送ることができ、または液体培養培地は重力を用いてMCCSまたはMCCS1中に供給することができる。液体培養培地はMCCSまたはMCCS1中に供給する前にリザーバ(例えば、保持タンク)に貯蔵することができ、または、液体培養培地は細胞(例えば、組換えタンパク質を培地中に分泌する哺乳類細胞)の培養物を含むバイオリアクターからMCCSまたはMCCS1中に能動的にポンプで送ることができる。
MCCS、MCCS1、および/またはMCCS2は組換えタンパク質を精製しポリッシュするという単位操作を実行するのに使用することができる。例えば、MCCS2を使用して組換えタンパク質を精製しポリッシュする操作を実行することができ、MCCS2からの溶出液はタンパク質原薬である。MCCS、MCCS1および/またはMCCS2は、組換えタンパク質を精製する単位操作を実行するために使用することができる少なくとも1つ(例えば、2つ、3つ、または4つ)のクロマトグラフィーカラムまたはクロマトグラフィー膜、および組換えタンパク質をポリッシュする単位操作を実行するために使用することができる少なくとも1つ(例えば、2つ、3つ、または4つ)のクロマトグラフィーカラムまたはクロマトグラフィー膜を含むことができる。
本明細書に記載の方法のいくつかは、さらに、液体培養培地を含むバイオリアクター(例えば、潅流またはフェドバッチバイオリアクター)で、組換えタンパク質を分泌する細胞(例えば、組換え哺乳類細胞)を培養する工程を含み、ここでは細胞(例えば、哺乳類細胞)を実質的に含まないある容積の液体培養培地がバイオリアクター(例えば、潅流バイオリアクター)から連続的または定期的に除去され、MCCSまたはMCCS1中に供給される。バイオリアクターは、例えば、約1L〜約10,000L(例えば、約1L〜約50L、約50L〜約500L、約500L〜約1000L、500L〜約5000L、約500L〜約10,000L、約5000L〜約10,000L、約1Lから約10,000Lの間、約1Lから約8,000Lの間、約1L〜約6,000L、約1Lから約5,000Lの間、約100Lから約5,000Lの間、約10Lから約100Lの間、約10Lから約4,000Lの間、約10Lから約3,000Lの間、約10Lから約2,000Lの間、または約10Lから約1,000Lの間)の容積を有することができる。バイオリアクター内に存在する液体培養培地の量は、例えば、約0.5L〜約5,000L(例えば、約0.5L〜約25L、約25L〜約250L、約250L〜約500L、250L〜約2500L、約250L〜約5,000L、約2500L〜約5,000L、約0.5Lから約5,000Lの間、約0.5Lから約4,000Lの間、約0.5Lから約3,000Lの間、約0.5Lから約2,500Lの間、約50Lから約2,500Lの間、約5Lから約50Lの間、約5Lから約2,000Lの間、約5Lから約1,500Lの間、約5Lから約1,000Lの間、または約5Lから約500Lの間)であることができる。細胞の培養は、例えば、フェドバッチバイオリアクターまたは潅流バイオリアクターを用いて実行することができる。細胞の培養(例えば、哺乳類細胞の培養)の非限定的な例およびいろいろな局面は以下に記載されており、いかなる組合せで使用することもできる。
本明細書に記載の方法のいくつかで培養される細胞は細菌(例えば、グラム陰性細菌)、酵母(例えば、サッカロマイセス・セリビジアエ(Saccharomyces cerevisiae)、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、ハンセヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)、クルイベロミセス・ラクチス(Kluyveromyces lactis)、シゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)、ヤロウィア・リポリチカ(Yarrowia lipolytica)、またはアークスュラ・アデニニボランス(Arxula adeninivorans))、または哺乳類細胞であることができる。哺乳類細胞は懸濁液中で、または接着細胞として増殖する細胞であることができる。本明細書に記載の方法のいずれかで培養することができる哺乳類細胞の非限定的な例として:チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(例えば、CHO DG44細胞またはCHO−K1s細胞)、Sp2.0、骨髄腫細胞(例えば、NS/0)、B−細胞、ハイブリドーマ細胞、T−細胞、ヒト胚性腎臓(HEK)細胞(例えば、HEK 293EおよびHEK 293F)、アフリカミドリザル腎臓上皮(Vero)細胞、およびメイディン・ダービー(Madin−Darby)イヌ(コッカースパニエル(Cocker Spaniel))腎臓上皮(MDCK)細胞がある。接着細胞を培養するいくつかの例で、培養物はまた複数のマイクロキャリア(例えば、1つまたはそれ以上の細孔を含むマイクロキャリア)を含むこともできる。本明細書に記載の方法のいずれかで培養することができる追加の哺乳類細胞は当技術分野で公知である。
液体培養培地は当技術分野で公知である。液体培養培地(例えば、第1および/または第2の組織培養培地)は哺乳類の血清(例えば、ウシ胎児血清およびウシ血清)、および/または成長ホルモンまたは増殖因子(例えば、インスリン、トランスフェリン、および上皮増殖因子)を補充することができる。あるいは、または加えて、液体培養培地(例えば、第1および/または第2の液体培養培地)は既知組成液体培養培地、動物由来成分を含まない液体培養培地、無血清液体培養培地、または血清含有液体培養培地であることができる。既知組成液体培養培地、動物由来成分を含まない液体培養培地、無血清液体培養培地、および血清含有液体培養培地の非限定的な例は市販されている。
本明細書に記載のバイオリアクターのいずれかの内面は、少なくとも1つのコーティング(例えば、ゼラチン、コラーゲン、ポリ−L−オルニチン、ポリスチレン、およびラミニンの少なくとも1つのコーティング)、ならびに当技術分野で公知のように、O2、CO2、およびN2を液体培養培地中にスパージするための1つまたはそれ以上の口、および液体培養培地をかき混ぜるための撹拌機構を有し得る。バイオリアクターは制御加湿雰囲気中で(例えば、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、もしくは95%より高い湿度、または100%の湿度で)細胞培養物をインキュベートすることができる。バイオリアクターはまた、バイオリアクターからある体積の液体培養培地を取り出すことができる機械的装置、および場合により、その機械的装置内に、液体培養培地のバイオリアクターからの移動過程の間に液体培養培地から細胞を除去するフィルター(例えば、米国仮特許出願第61/878,502号に記載されているATFシステムまたは細胞ろ過システム)を装備することもできる。
哺乳類細胞の培養工程は約31℃〜約40℃の温度で実行することができる。熟練した実務者には認識されるように、温度は、培養工程中特定の時点で、例えば、1時間または1日単位で変えることができる。例えば、温度は、バイオリアクターに細胞(例えば、哺乳類細胞)を最初に播種した後約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、もしくは約20日またはそれ以上で変化またはシフトする(例えば、上昇もしくは低下する)ことができる。例えば、温度は上方へシフト(例えば、最大もしくは約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または最大もしくは約20℃の変化)することができる。例えば、温度は下方へシフト(例えば、最大もしくは約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または最大もしくは約20℃の変化)することができる。
本明細書に記載の培養工程は、さらに、バイオリアクター内の液体培養培地を最高または約15%のCO2(例えば、最高もしくは約14%CO2、12%CO2、10%CO2、8%CO2、6%CO2、5%CO2、4%CO2、3%CO2、2%CO2、または最高もしくは約1%CO2)を含む雰囲気に曝露することを含むことができる。
本明細書に記載の培養工程は潅流バイオリアクターを用いて実行することができる。潅流バイオリアクター内での細胞(例えば、哺乳類細胞)の培養は、第1の容積の第1の液体培養培地(例えば、任意の濃度の哺乳類細胞を含む、例えば、実質的に細胞を含まない第1の容積の第1の液体培養培地)のバイオリアクターからの除去、および第2の容積の第2の液体培養培地を第1の液体培養培地に添加することを含む。除去と添加は同時もしくは順次に、またはこれら2つの組合せで実行することができる。さらに、除去と添加は、(例えば、バイオリアクターの容積または第1の液体培養培地の容積の0.1%〜800%(例えば、1%から700%の間、1%から600%の間、1%から500%の間、1%から400%の間、1%から350%の間、1%から300%の間、1%から250%の間、1%から100%の間、100%から200%の間、5%から150%の間、10%から50%の間、15%から40%の間、8%から80%の間、または4%から30%の間)の容積をある所与の時間期間にわたって(例えば、24時間の期間にわたって、約1時間〜約24時間の増加する時間期間にわたって、または24時間を超える増加する時間期間にわたって)除去し取り替える速度で)連続的に、または定期的に(例えば、3日毎に一回、2日毎に一回、1日に一回、1日に二回、1日に三回、1日に四回、または1日に五回)、またはこれらの任意の組合せで実行することができる。定期的に実行する場合、(例えば、約24時間の期間内、約1時間〜約24時間の増加する時間期間内、または24時間を超える増加する時間期間内に)除去されるかまたは取り替えられる容積は、例えば、バイオリアクターの容積または第1の液体培養培地の容積の0.1%〜800%(例えば、1%から700%の間、1%から600%の間、1%から500%の間、1%から400%の間、1%から300%の間、1%から200%の間、1%から100%の間、100%から200%の間、5%から150%の間、10%から50%の間、15%から40%の間、8%から80%の間、または4%から30%の間)であることができる。除去される第1の液体培養培地の第1の容積および添加される第2の液体培養培地の第2の容積は、いくつかの例において、培養期間の全体または一部の間、各々の24時間の期間(または代わりに、約1時間〜約24時間の増加する時間期間もしくは24時間を超える増加する時間期間)にわたっておよそ同じに保つことができる。当技術分野で公知のように、第1の液体培養培地の第1の容積を除去する速度(容積/単位時間)および第2の液体培養培地の第2の容積を添加する速度(容積/単位時間)は変えることができる。第1の液体培養培地の第1の容積を除去する速度(容積/単位時間)および第2の液体培養培地の第2の容積を添加する速度(容積/単位時間)はほぼ同じであることができ、または異なることができる。
本明細書に記載の培養工程はフェドバッチバイオリアクターを用いて実行することができる。フェドバッチバイオリアクターでの細胞の培養は、大半の培養期間にわたって、第1の液体培養培地への第2の容積の第2の液体培養培地の添加(例えば、定期的または連続的な添加)を含む。第2の液体培養培地の添加は、連続的に(例えば、バイオリアクターの容積または第1の液体培養培地容積の0.1%〜300%(例えば、1%〜250%、1%〜100%、100%〜200%、5%〜150%、10%〜50%、15%〜40%、8%〜80%、または4%〜30%)の容積をある所与の時間期間にわたって(例えば、24時間の期間にわたって、約1時間〜約24時間の増加する時間期間にわたって、または24時間を超える増加する時間期間にわたって)添加する速度で)、または定期的に(例えば、3日毎に一回、2日毎に一回、1日に一回、1日に二回、1日に三回、1日に四回、または1日に五回)、またはこれらの任意の組合せで実行することができる。定期的に実行する場合、(例えば、約24時間の期間内、約1時間〜約24時間の増加する時間期間内、または24時間を超える増加する時間期間内に)添加される容積は、バイオリアクターの容積または第1の液体培養培地容積の、例えば、0.1%〜300%(例えば、1%〜200%、1%〜100%、100%〜200%、5%〜150%、10%〜50%、15%〜40%、8%〜80%、または4%〜30%)であることができる。添加される第2の液体培養培地の第2の容積は、いくつかの例において、培養期間の全体または一部の間、各々の24時間の期間(または、代わりに、約1時間〜約24時間の増加する時間期間または24時間を超える増加する時間期間)にわたってほぼ同じに保つことができる。当技術分野で公知のように、第2の容積の第2の液体培養培地を添加する速度(容積/単位時間)は培養期間の全体または一部の間変えることができる。例えば、添加される第2の液体培養培地の容積は、培養期間中、各々の24時間の期間(または代わりに、1時間〜約24時間の増加する時間期間または24時間を超える増加する時間期間)にわたって変化する(例えば、次第に増大する)ことができる。例えば、培養期間中、各々の24時間の期間(または代わりに、約1時間〜24時間超の増加する時間期間または24時間を超える増加する時間期間)内に添加される第2の液体培養培地の容積は、培養期間の間中、(例えば、次第にまたは互い違いの増加によって)バイオリアクター容積または第1の液体培養培地容積の0.5%〜約20%である容積からバイオリアクター容積または第1の液体培養培地容積の約25%〜約150%まで増大することができる。第2の容積の第2の液体培養培地を添加する速度(容積/単位時間)は培養期間の全体または一部にわたってほぼ同じであることができる。
MCCSまたはMCCS1およびMCCS2を含む本明細書に記載の方法を実行するのに有用な生物学的製造システムの例は米国仮特許出願第61/775,060号および同第61/856,390号(参照によって組み入れる)に記載されている。これらの代表的なシステムにおいて、少なくとも1つ(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ)のガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含むクロマトグラフィーカラムはMCCS内に、またはMCCS1および/またはMCCS2内に存在する。例えば、全システムが全部で2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20の、ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含むクロマトグラフィーカラムを含むことができる。例えば、MCCS、MCCS1、および/またはMCCS2は(または各々が)ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含む1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10のクロマトグラフィーカラムを含むことができる。
MCCSまたはMCCS1は、流体(例えば、実質的に細胞を含まない液体培養培地)がそれぞれMCCSまたはMCCS1に入るために通過することができる入口を含むことができる。入口はこのような目的のために当技術分野で公知のいかなる構造であることもできる。入口への流体管の挿入後その入口からの流体の有意な漏出を起こすことなく流体がその入口を通ってMCCSまたはMCCS1に入るように流体管を挿入することが可能な、例えば、ネジ、リブ、またはシールを含むことができる。本システムに使用することができる非限定的な入口は公知であり、当業者は理解できるであろう。
代表的なシステムにおける第2のMCCS(MCCS2)は少なくとも2つのクロマトグラフィーカラム、少なくとも2つのクロマトグラフィー膜、または少なくとも1つのクロマトグラフィーカラム(複数可)および少なくとも1つのクロマトグラフィー膜(複数可)、ならびに出口を含む。MCCS2は、本明細書に記載の代表的なMCCSのいずれかであることができ、または本明細書に記載のMCCSの代表的な特徴のいずれか1つまたはそれ以上を(任意の組合せで)有することができる。MCCS2内に存在するクロマトグラフィーカラム(複数可)および/またはクロマトグラフィー膜(複数可)は:本明細書に記載の形状、大きさ、体積(ベッド容積)、および/または単位操作のいずれか1つまたはそれ以上を有することができる。クロマトグラフィーカラム(複数可)および/またはクロマトグラフィー膜(複数可)は本明細書に記載または当技術分野で公知の代表的な樹脂のいずれかを含むことができる。例えば、MCCS2内に存在する1つまたはそれ以上のクロマトグラフィーカラムおよび/またはクロマトグラフィー膜に含まれる樹脂は、捕獲機構(例えば、プロテインA結合捕獲機構、プロテインG結合捕獲機構、抗体もしくは抗体フラグメント結合捕獲機構、基質結合捕獲機構、補因子結合捕獲機構、タグ結合捕獲機構、および/またはアプタマー結合捕獲機構)を利用する樹脂であることができる。有用な樹脂としては、例えば、カチオン交換樹脂、アニオン交換樹脂、分子ふるい樹脂、および疎水性相互作用樹脂がある。樹脂のさらなる例は当技術分野で公知である。MCCS2内に存在するクロマトグラフィーカラム(複数可)および/またはクロマトグラフィー膜は同じおよび/または異なる樹脂(例えば、本明細書に記載の、または当技術分野で組換えタンパク質の精製に使用することが知られている樹脂のいずれか)を含むことができる。
アニオン交換および疎水性特性の両方を有する二モードクロマトグラフィー樹脂(AE樹脂)の結合能力に対するガンマ線照射の効果を研究するために一組の実験を実行した。これらの実験で用いたAE樹脂はCapto Adhere(GE Healthcare Life Sciences)であり、これはN−ベンジル−N−メチルエタノールアミンリガンド、75μmの平均粒径、および0.09〜0.12mmolのCl−1/mL培地のイオン容量を有していた。AE樹脂を未処理のままとするか(バージン)または樹脂のバイオバーデンを低減するために処理した(25kGyのガンマ線照射に曝露した)。照射は50mMリン酸ナトリウム、pH7.0中にスラリー化された0.2mLの樹脂を用いて実行した。
複数のサイクルの間のクロマトグラフィー樹脂の結合能力に対するガンマ線照射の効果を試験するために実験を実行した。マルチカラムクロマトグラフィーで、使用したカラムの各々にタンパク質(液体培養培地中のFabrazyme(登録商標))をその結合能力まで装填した。カラムの平衡化および洗浄を20mM MES(2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸)、pH7.0で実行した。溶出緩衝液、200mMアルギニン、270mM MES、20%エチレングリコール pH7.5を用いて、結合したタンパク質をカラムから溶出した。この実施例において、その全ライフサイクルにわたるガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂の性能を試験するために、未処理のAEまたは25kGyガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂(実施例1に記載したようにして製造)を含有するカラムを、マルチカラムクロマトグラフィーシステム(MCCS)を用いてサイクルにかけたか、または単一のカラムを用いてMCCS条件を模倣する条件下で繰り返しサイクルのクロマトグラフィーを実行した(各々のカラムにはその静的結合能力まで装填した後洗浄および溶出を実行した)。この実施例に記載されている実験における洗浄および溶出工程は各々段階的に実行した。
本発明をその詳細な説明と共に記載して来たが、以上の記載は説明することを意図したものであり、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことと理解されたい。他の局面、利点、および変更は以下の特許請求の範囲内に入る。
Claims (68)
- ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を用いてクロマトグラフィーを実行する方法であって、
(a)ガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含有するクロマトグラフィーカラムを準備すること;
(b)該カラムによって、該クロマトグラフィー樹脂を変性用緩衝液に曝露することを含む第1のサイクルのクロマトグラフィーを実行すること;および
(c)該カラムによって少なくとも1つの追加のサイクルのクロマトグラフィーを実行すること:
を含む、前記方法。 - (b)および/または(c)においてサイクルを実行することが、
(a)組換えタンパク質を含有する液体に該クロマトグラフィー樹脂を曝露することにより該組換えタンパク質を捕獲する工程;
(b)該クロマトグラフィー樹脂を洗浄用緩衝液に曝露することにより該クロマトグラフィー樹脂を洗浄する工程;
(c)該クロマトグラフィー樹脂を溶出緩衝液に曝露することにより該組換えタンパク質を溶出する工程;
(d)該クロマトグラフィー樹脂を該変性用緩衝液に曝露することにより該クロマトグラフィー樹脂を再生する工程:
を含む、請求項1に記載の方法。 - 組換えタンパク質を含有する液体が液体培養培地である、請求項2に記載の方法。
- (b)および(c)におけるサイクルが閉鎖され一体化されたシステムを用いて実行される、請求項1に記載の方法。
- 緩衝液が低減したバイオバーデンの緩衝液である、請求項4に記載の方法。
- 低減したバイオバーデンの緩衝液がろ過により調製される、請求項5に記載の方法。
- 変性用緩衝液が尿素、グアニジン塩酸塩、およびTriton(商標) X−100のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- (b)のサイクルが、変性用緩衝液への曝露後約0.5M〜約1.5Mの水酸化ナトリウムを含む洗浄用緩衝液にクロマトグラフィー樹脂を曝露することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- カラムがマルチカラムクロマトグラフィーシステム(MCCS)の一部である、請求項1に記載の方法。
- MCCSが定期的向流クロマトグラフィーシステム(PCCS)である、請求項9に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂がアニオン交換クロマトグラフィー樹脂、カチオン交換クロマトグラフィー樹脂、サイズ排除クロマトグラフィー樹脂、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂、アフィニティークロマトグラフィー樹脂、またはこれらの任意の組合せである、請求項1に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂がアニオン交換クロマトグラフィー樹脂である、請求項11に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が約10kGy〜約40kGyの線量のガンマ線照射で処理されている、請求項1に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が約15kGy〜約35kGyの線量のガンマ線照射で処理されている、請求項13に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が約20kGy〜約30kGyの線量のガンマ線照射で処理されている、請求項14に記載の方法。
- 4またはそれ以上の追加のサイクルのクロマトグラフィーが実行される、請求項1に記載の方法。
- 9またはそれ以上の追加のサイクルのクロマトグラフィーが実行される、請求項16に記載の方法。
- 14またはそれ以上の追加のサイクルのクロマトグラフィーが実行される、請求項17に記載の方法。
- 19またはそれ以上の追加のサイクルのクロマトグラフィーが実行される、請求項18に記載の方法。
- 24またはそれ以上の追加のサイクルのクロマトグラフィーが実行される、請求項19に記載の方法。
- 29またはそれ以上の追加のサイクルのクロマトグラフィーが実行される、請求項20に記載の方法。
- 39またはそれ以上の追加のサイクルのクロマトグラフィーが実行される、請求項18に記載の方法。
- (c)が少なくとも4日の期間にわたって連続的に実行される、請求項1に記載の方法。
- (c)が少なくとも5日の期間にわたって連続的に実行される、請求項23に記載の方法。
- (c)が少なくとも7日の期間にわたって連続的に実行される、請求項24に記載の方法。
- (c)が少なくとも14日の期間にわたって連続的に実行される、請求項25に記載の方法。
- (c)が少なくとも28日の期間にわたって連続的に実行される、請求項26に記載の方法。
- 組換えタンパク質が組換え治療用タンパク質である、請求項2に記載の方法。
- 精製された組換えタンパク質を製造するための一体化され、クローズドな、連続的な方法であって、
(a)実質的に細胞を含まない、組換えタンパク質を含む液体培養培地を準備すること;および
(b)各サイクル中に変性用緩衝液に曝露されるガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含有する少なくとも1つのクロマトグラフィーカラムを含むマルチカラムクロマトグラフィーシステム(MCCS)に該液体培養培地を連続的に供給すること;
を含み、
該方法は低減したバイオバーデンの緩衝液を利用し、一体化されており、該液体培養培地から該精製された組換えタンパク質であるMCCSからの溶出液まで連続的に稼動する、前記方法。 - MCCSが少なくとも2つの異なる単位操作を実行する、請求項29に記載の方法。
- MCCSの使用がカラム切り替えを包含する、請求項30に記載の方法。
- MCCS内のカラムの全てがガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含有する、請求項29に記載の方法。
- MCCSが組換えタンパク質を捕獲する、およびウィルスを不活化するという単位操作を実行する、請求項29に記載の方法。
- MCCSが組換えタンパク質を捕獲する、および精製するという単位操作を実行する、請求項29に記載の方法。
- MCCSが定期的向流クロマトグラフィーシステムである、請求項29に記載の方法。
- MCCSがアフィニティークロマトグラフィー、カチオン交換クロマトグラフィー、アニオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、もしくは疎水性相互作用クロマトグラフィー、またはこれらの任意の組合せのための複数のカラムを含む、請求項29に記載の方法。
- MCCSがアフィニティークロマトグラフィー用のカラムを含み、該アフィニティークロマトグラフィーがプロテインA結合捕獲機構、基質結合捕獲機構、抗体−または抗体フラグメント結合捕獲機構、アプタマー結合捕獲機構、および補因子結合捕獲機構:からなる群から選択される捕獲機構によって実行される、請求項36に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィーがプロテインA結合捕獲機構によって実行され、組換えタンパク質が抗体または抗体フラグメントである、請求項37に記載の方法。
- 組換えタンパク質が治療用組換えタンパク質である、請求項29に記載の方法。
- 精製された組換えタンパク質を医薬組成物中に配合することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 変性用緩衝液が尿素、グアニジン塩酸塩、およびTriton(商標) X−100のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項29に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が、各サイクルにおいて変性用緩衝液への曝露後約0.5M〜約1.5Mの水酸化ナトリウムを含む洗浄用緩衝液に曝露される、請求項29に記載の方法。
- 組換えタンパク質を製造するための一体化され、クローズドな、連続的な方法であって、(a)実質的に細胞を含まない、組換えタンパク質を含む液体培養培地を準備すること;(b)該液体培養培地を第1のマルチカラムクロマトグラフィーシステム(MCCS1)に連続的に供給すること;
(c)該MCCS1を用いて該液体培養培地から該組換えタンパク質を捕獲すること;
(d)該MCCS1から該組換えタンパク質を含む溶出液を生産し、該溶出液を第2のマルチカラムクロマトグラフィーシステム(MCCS2)に連続的に供給すること;
(e)該組換えタンパク質を該溶出液から該MCCS2に連続的に供給し、その後該組換えタンパク質を溶出することにより、精製された組換えタンパク質を生産すること:
を含み、ここで:
該方法は低減したバイオバーデンの緩衝液を利用し、一体化されており、かつ該液体培養培地から該精製された組換えタンパク質まで連続的に稼動し、該MCCS1および/またはMCCS2内の少なくとも1つのカラムはガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含有するクロマトグラフィーカラムであり、該クロマトグラフィー樹脂は該方法において各サイクル中に変性用緩衝液に曝露される、前記方法。 - MCCS1および/またはMCCS2が少なくとも2つの異なる単位操作を実行する、請求項43に記載の方法。
- 該MCCS1もしくは該MCCS2、または両方の使用がカラム切り替えを包含する、請求項43に記載の方法。
- MCCS1が組換えタンパク質を捕獲する、およびウィルスを不活化するという単位操作をさらに実行する、請求項43に記載の方法。
- MCCS2が組換えタンパク質を精製する、およびポリッシュするという単位操作を実行する、請求項43に記載の方法。
- 該MCCS1および/またはMCCS2が少なくとも2つのクロマトグラフィーカラムを利用する、請求項43に記載の方法。
- MCCS1およびMCCS2内のクロマトグラフィーカラム(複数可)の全てがガンマ線照射されたクロマトグラフィー樹脂を含有するクロマトグラフィーカラムである、請求項43に記載の方法。
- MCCS1が第1の定期的向流クロマトグラフィーシステム(PCCS1)である、請求項43に記載の方法。
- 捕獲が、アフィニティークロマトグラフィー、カチオン交換クロマトグラフィー、アニオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、またはこれらの任意の組合せを用いて実行される、請求項43に記載の方法。
- 捕獲が、プロテインA結合捕獲機構、基質結合捕獲機構、抗体または抗体フラグメント結合捕獲機構、アプタマー結合捕獲機構、および補因子結合捕獲機構:からなる群から選択される捕獲機構を有するアフィニティークロマトグラフィーを用いて実行される、請求項51に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィーがプロテインA結合捕獲機構によって実行され、組換えタンパク質が抗体または抗体フラグメントである、請求項52に記載の方法。
- MCCS2が第2の定期的向流(PCCS2)クロマトグラフィーシステムである、請求項43に記載の方法。
- 組換えタンパク質が治療用の組換えタンパク質である、請求項43に記載の方法。
- 精製された組換えタンパク質を医薬組成物中に配合することをさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 少なくとも4日の期間連続的に実行される、請求項29または43に記載の方法。
- 少なくとも5日の期間連続的に実行される、請求項57に記載の方法。
- 少なくとも7日の期間連続的に実行される、請求項58に記載の方法。
- 少なくとも14日の期間連続的に実行される、請求項59に記載の方法。
- 少なくとも28日の期間連続的に実行される、請求項59に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂がアニオン交換クロマトグラフィー樹脂、カチオン交換クロマトグラフィー樹脂、サイズ排除クロマトグラフィー樹脂、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂、アフィニティークロマトグラフィー樹脂、またはこれらの任意の組合せである、請求項29または43に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂がアニオン交換クロマトグラフィー樹脂である、請求項62に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が約10kGy〜約40kGyの線量のガンマ線照射で処理されている、請求項29または43に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が約15kGy〜約35kGyの線量のガンマ線照射で処理されている、請求項64に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が約20kGy〜約30kGyの線量のガンマ線照射で処理されている、請求項65に記載の方法。
- 変性用緩衝液が尿素、グアニジン塩酸塩、およびTriton(商標) X−100のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項43に記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が、該変性用緩衝液への曝露後約0.5M〜約1.5Mの水酸化ナトリウムを含む洗浄用緩衝液に曝露される、請求項43に記載の方法。
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