JP2017503009A - ペプチド模倣薬化合物及びその抗体−薬剤複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
Ab−(L−D)p
で表される抗体−薬剤複合体に関し、
Abは抗体であり、
Lは下記の式:
−Str−(PM)−Sp−
で表されるペプチド模倣薬リンカーであり、
式中、
StrはABに共有結合しているストレッチャー単位であり、
Spは結合または薬剤部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
PMは、
Wは−NH−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルであり、
Yはヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキレニルまたは−C1−C6アルキレン−NH−であり、
R1はそれぞれ独立してC1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は、それぞれ独立してH、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR3及びR2はともにC3−C7シクロアルキルを形成可能であり、
R4及びR5は、それぞれ独立してC1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、あるいはR4及びR5はともにC3−C7シクロアルキル環を形成可能であり、
pは1〜8の整数であり、
Dは式Aまたは式B:
式中、
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はC1とC2またはC2とC3の間に二重結合の任意の存在を示し、
R22はH、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−Rm、CO2Rm及びCORmから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意でさらに選択され、そこでRDはRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R66及びR99はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R77はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
QはO、S及びNHから独立して選択され、
R11はHまたはRmであるか、あるいはQがOである場合、SO3Mであり、そこでMは金属カチオンであり、
Rm及びRpはそれぞれ任意に置換されたC1-8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、C5-20アリール及びC5-20ヘテロアリールの基から独立して選択され、そして任意に、NRmRp基に関して、Rm及びRpは、それらが付着している窒素原子とともに、任意に置換された4員、5員、6員または7員ヘテロシクロ環を形成し、
R12、R16、R19、R21及びR17はそれぞれR22、R66、R99、R11及びR77について定義されたとおりであり、
R”はC3−C12アルキレン基であって、その鎖は1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって中断され得、及び/または芳香族環、例えばベンゼンまたはピリジンであり、それらの環は任意に置換され、
X及びX’はO、S及びN(H)から独立して選択され、
RCはキャッピング基である。
Yがヘテロアリールであり、
R4及びR5はともにシクロブチル環を形成する、式(I)の抗体複合体にも関する。
Yが
Strが下記の式:
式中、R6はC1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、(C1−C8アルキレン)O−及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンはハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基に置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Spが
−Ar−Rb−
であり、
式中、Arはアリールまたはヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、
式(I)の抗体複合体にも関する。
Strが式:
式中、R7はC1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキレン)O−、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)から選択され、各Rcは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Spが
−Ar−Rb−
であり、
式中、Arはアリールまたはヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、
式(I)の抗体−薬剤複合体にも関する。
Ab−(L−D)p
で表され,
式中、Abは抗体であり、
Lは下記の式:
R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2はそれぞれ独立してH、C1−C10アルキルである、
式(I)の抗体−薬剤複合体にも関する。
Ab−(L−D)p
で表され、
式中、Abは抗体であり、
Lは下記の式:
R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5はともにC3−C7シクロアルキル環を形成する、
式(I)の抗体−薬剤複合体にも関する。
Ab−(L−D)p
で表され、
式中、Abは抗体であり、
Lは下記の式:
R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH 2である、
式(I)の抗体−薬剤複合体にも関する。
式中、
Strは下記の式:
式中、R6はC1−C10アルキレン及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンはハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基に置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Pは1、2、3または4である、
式(I)の抗体−薬剤複合体にも関する。
式中、
Strは下記の式:
式中、R6はC1−C10アルキレン及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンはハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基に置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Pは1、2、3または4である、
式(I)の抗体−薬剤複合体にも関する。
Strが下記の式:
R6はC1−C6アルキレンであり、
Spが、−Ar−Rb−であって、式中、Arはアリールであり、Rbは(C1−C3アルキレン)−C(=O)−O−である、
上記のいずれか1つの抗体−薬剤複合体にも関する。
式中、
R1はC1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
pは1、2、3または4である、
上記のいずれか1つの抗体−薬剤複合体にも関する。
式中、
pは1、2、3または4であり、
R1はC1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5はそれぞれ独立してC1−C6アルキルであり、当該アルキルは未置換であるか、あるいはR4及びR5はC3−C7シクロアルキル環を形成可能である、
上記のいずれか1つの抗体−薬剤複合体にも関する。
式中、
Strは抗体に共有結合可能なストレッチャー単位であり、
Spは結合または薬剤部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
R1はC1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5はそれぞれ独立して、C1−C10アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、またはR4及びR5はC3−C7シクロアルキル環を形成可能であり、
Dは式Aまたは式B:
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はC1とC2またはC2とC3の間に二重結合の任意の存在を示し、
R22はH、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−Rm、CO2Rm及びCORmから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意にさらに選択され、そこでRDはRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R66及びR99はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R77はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
QはO、S及びNHから独立して選択され、
R11はHまたはRmであるか、あるいはQがOである場合、SO3Mであり、そこでMは金属カチオンであり、
Rm及びRpはそれぞれ任意に置換されたC1-8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、C5-20アリール及びC5-20ヘテロアリールの基から独立して選択され、そして任意にNRmRp基に対して、Rm及びRpは、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された4員、5員、6員または7員のヘテロシクロ環を形成し、
R12、R16、R19、R21及びR17はそれぞれR22、R66、R99、R11及びR77について定義されたとおりであり、
R”はC3−C12アルキレン基であり、その鎖は1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって中断され得、及び/または芳香族環、例えばベンゼンまたはピリジンであり、それらの環は任意に置換され、
X及びX’はO、S及びN(H)から独立して選択され、
RCはキャッピング基である。
式中、R6はC1−C10アルキレンであり、R4及びR5はともにC3−C7シクロアルキル環を形成する。
式中、
Strは抗体に共有結合可能なストレッチャー単位であり、
Spは薬剤部分に共有結合している任意のスペーサー単位であり、
Yはヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルケニル、C1−C6アルケニルまたは−C1−C6アルケニル−NH−であり、
R1はC1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2はそれぞれ独立してH、C1−C10アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはR3及びR2はともにC3−C7シクロアルキルを形成可能であり、
Dは式Aまたは式B:
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はC1とC2またはC2とC3の間に二重結合の任意の存在を示し、
R22はH、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−Rm、CO2Rm及びCORmから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意にさらに選択され、そこでRDはRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R66及びR99はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R77はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
QはO、S及びNHから独立して選択され、
R11はHまたはRmであるか、あるいはQがOである場合、SO3Mであり、そこでMは金属カチオンであり、
Rm及びRpはそれぞれ任意に置換されたC1-8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、C5-20アリール及びC5-20ヘテロアリールの基から独立して選択され、そして任意にNRmRp基に対して、Rm及びRpは、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された4員、5員、6員または7員のヘテロシクロ環を形成し、
R12、R16、R19、R21及びR17はそれぞれR22、R66、R99、R11及びR77について定義されたとおりであり、
R”はC3−C12アルキレン基であり、その鎖は1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって中断され得、及び/または芳香族環、例えばベンゼンまたはピリジンであり、それらの環は任意に置換され、
X及びX’はO、S及びN(H)から独立して選択され、
RCはキャッピング基である。
式中、R6はC1−C10アルキレンである、非ペプチド化合物にも関する。
Strが下記の式:
式中、R6はC1−C10アルキレン、C3−C8シクロアルキル、O−(C1−C8アルキレン)及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンはハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基に置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Spが、−Ar−Rb−であって、式中、Arはアリールまたはヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、
上記いずれか1つの非ペプチド化合物にも関する。
Strが式:
式中、R7はC1−C10アルキレン、C1−C10アルキレン−O、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)からなる群から選択され、各Rcは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Spが、−Ar−Rb−であって、式中、Arはアリールまたはヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、
非ペプチド化合物にも関する。
上記の通り、PMは、
PM1において、Wは−NH−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、
上記の通りにStrはAbに共有結合しているストレッチャー単位である。
式中、R6はC1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、(C1−C8アルキレン)O−及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンはハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基に置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Spは、−Ar−Rb−であって、式中、Arはアリールまたはヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である。
式中、R7はC1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキレン)O−、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)から選択され、各Rcは独立してHまたはC1−C6アルキルである。
Spは薬剤部分に共有結合している結合またはスペーサー単位である。
幾つかの実施形態において、−Str−PM−Sp−は
RC基はPBD部分のN10位から取り外し、N10−C11のイミン結合、カルビノールアミン、置換カルビノールアミン、QR11がOSO3Mである場合に重亜硫酸塩の付加物、チオカルビノールアミン、置換チオカルビノールアミン、または置換カルビナルアミンを残してもよい。
式中、アスタリスクはN10位への付着箇所を示し、G2は末端基であり、L3は共有結合または劈開可能なリンカーL1であり、L2は共有結合であるか、またはOC(=O)とともに自壊性リンカーを形成する。あるいは、L3はPMであってもよく、L2とOC(=O)とともにSpを形成してもよい。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−及び
−NHC(=O)NH−
から選択される結合により接続されてもよい。
式中、アスタリスクはN10位への付着箇所を示し、波線はリンカーL1への付着箇所を示し、Yは−N(H)−、−O−、−C(=O)N(H)−または−C(=O)O−であり、nは0〜3である。フェニレン環は本明細書に記載されるように、1つ、2つまたは3つの置換基により任意に置換される。一実施形態において、フェニレン基はハロ、NO2、RまたはORにより任意に置換される。
式中、アスタリスク、波線、Y及びnは上記の定義通りである。各フェニレン環は本明細書に記載されるように、1つ、2つまたは3つの置換基により任意に置換される。一実施形態において、置換基Yを有するフェニレン環は任意に置換され、Y置換基Yのないフェニレン環は未置換である。一実施形態において、置換基Yを有するフェニレン環は未置換であり、Y置換基Yのないフェニレン環は任意に置換される。
式中、アスタリスク、波線、Y及びnは上記の定義通りであり、EはO、SまたはNRであり、DはN、CH、またはCRであり、FはN、CH、またはCRである。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−、
−Trp−Cit−
から選択され、Citはシトルリンである。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−
から選択される。
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z、Alloc;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
式中、アスタリスクはN10位への付着箇所を示し、波線はリンカーL1の残る部分への付着箇所またはAへの付着箇所を示す。好ましくは、波線はAへの付着箇所を示す。Lysアミノ酸の側鎖は、上記の通りに、例えばBoc、Fmoc、またはAllocにより保護されてもよい。
式中、アスタリスク及び波線は上に定義されるとおりである。
式中、アスタリスク及び波線は上に定義されるとおりである。
式中、アスタリスクはL3への付着箇所を示し、nは0〜6であり、G4はOH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2及びハロから選択される。OH、SH、NH2及びNHRの基は保護される。一実施形態において、nは1〜6であり、好ましくはnは5である。一実施形態において、G4はOR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’及びNRR’である。一実施形態において、G4はOR、SR及びNRR’である。好ましくは、G4はOR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。最も好ましくはG4はOMeである。
式中、アスタリスクはL3への付着箇所を示し、n及びG4は上に定義されるとおりである。
式中、アスタリスクはL3への付着箇所を示し、nは0または1であり、mは0〜50であり、G4はOH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2及びハロから選択される。好適な実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜2、好ましくは4〜8、最も好ましくは4または8である。別の実施形態において、nは1であり、mは10〜50、好ましくは20〜40である。OH、SH、NH2及びNHR基が保護されている。一実施形態において、G4はOR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’及びNRR’である。一実施形態において、G4はOR、SR及びNRR’である。好ましくは、G4はOR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくはG4はOMeである。
式中、アスタリスクはL3への付着箇所を示し、n、m及びG4は上に定義されるとおりである。
式中、nは1〜20であり、
mは0〜6であり、G4はOH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2及びハロから選択される。一実施形態において、nは1〜10である。別の実施形態において、nは10〜50、好ましくは20〜40である。一実施形態において、nは1である。一実施形態において、mは1である。OH、SH、NH2及びNHR基が保護されている。一実施形態において、G4はOR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’及びNRR’である。一実施形態において、G4はOR、SR及びNRR’である。好ましくは、G4はOR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくはG4はOMeである。
式中、
アスタリスクはL3への付着箇所を示し、n、m及びG4は上に定義されるとおりである。
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はC1とC2またはC2とC3の間に二重結合の任意の存在を示し、
R22はH、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−Rm、CO2Rm及びCORmから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意にさらに選択され、そこでRDはRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R66及びR99はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R77はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
QはO、S及びNHから独立して選択され、
R11はHまたはRmであるか、あるいはQがOである場合、SO3Mであり、そこでMは金属カチオンであり、
Rm及びRpはそれぞれ任意に置換されたC1-8アルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から独立して選択され、そして任意にNRmRp基に対して、Rm及びRpは、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された4員、5員、6員または7員のヘテロシクロ環を形成し、
R12、R16、R19、及びR17はそれぞれR22、R66、R99、R77及びR77について定義されたとおりであり、
R”はC3−C12アルキレン基であり、その鎖は1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって中断され得、及び/または芳香族環、例えばベンゼンまたはピリジンであり、それらの環は任意に置換され、
X及びX’はO、S及びN(H)から独立して選択される。
BMPR1B、
E16、
STEAP1、
0772P、
MPF、
Napi3b、
Sema5b、
PSCAhlg、
ETBR、
MSG783、
STEAP2、
TrpM4、
CRIPTO、
CD21、
CD79b、
FcRH2、
HER2、
NCA、
MDP、
IL20Rα、
ブレビカン、
EphB2R、
ASLG659、
PSCA、
GEDA、
BAFF−R、
CD22、
CD79a、
CXCR5、
HLA−DOB、
P2X5、
CD72、
LY64、
FcRH1、
IRTA2、
TENB2、
PMEL17、
TMEFF1、
GDNF−Ra1、
Ly6E、
TMEM46、
Ly6G6D、
LGR5、
RET、
LY6K、
GPR19、
GPR54、
ASPHD1、
チロシナーゼ、
TMEM118、
GPR172A、
MUC16及び
CD33。
STEAP1、
Napi3b、
STEAP2、
TrpM4、
CRIPTO、
CD21、
CD79b、
FcRH2、
HER2、
CD22、
CD79a、
CD72、
LY64、
Ly6E、
MUC16及び
CD33。
上記いずれか1つの抗体−薬剤複合体にも関する。
特に明記しない限り、本明細書に使用される場合、以下の語及び表現は以下の意味を有することが意図される:商品名が本明細書で使用される場合、出願人は、その商品名製品の製剤、そのジェネリック薬剤、及びその商品名製品の活性医薬品成分を独立して含むことを意図する。
−C(=O)NR1R2、アミノ基について定義されるように、R1及びR2は独立してアミノ置換基である。アミド基の例には、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)NHCH2CH3、及び−C(=O)N(CH2CH3)2ならびに、R1及びR2が、結合する窒素原子と共に、複素環式の構造を形成するアミド基、たとえば、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル、及びピペロチノカルボニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
親化合物の電荷を安定させる有機または無機の任意の部分であり得る。さらに、薬理学的に許容される塩は一つ以上の電荷を帯びた原子をその構造に含む可能性がある。複数の電荷を帯びた原子が薬理学的に許容される塩の一部であるいくつかの例は複数の対イオンを持つことが可能である。従って、薬理学的に許容される塩は一つ以上の電荷を帯びた原子及び/または一つ以上の対イオンを有することができる。
発明の治療的な抗体薬複合体(ADC)の医薬組成物は、典型的に、薬理学的に許容される非経口ビヒクルとともに、及び、単位投薬量注射可能の形態で、例えばボーラス、静脈内の、腫瘍内部のような、非経口投与のために調製される。望まれる純度を有する抗体薬複合体(ADC)は、凍結乾燥された製剤または水溶液の形で、任意に、薬理学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition,Osol,A. Ed.)と一緒に混合される。
発明の化合物は、野生型または元の抗体の一つ以上のアミノ酸がシステインアミノ酸と入れ替えられるシステイン操作された抗体を含む抗体薬複合体を含む。抗体のどんな形でも、そのように操作、すなわち変異させることができる。たとえば、親Fab抗体断片を操作して、以下「ThioFab」と称する、システイン操作されたFabを形成することができる。同様に、元のモノクローナル抗体を操作して「ThioMab」生成し得る。注意すべきは、単点突然変異が、ThioFabで一つの操作されたシステイン残基を得るのに対し、IgG抗体の二量体性質のために、単点突然変異は2つの操作されたシステイン残基をThioMabで得る。置換された(「操作された」)システイン(Cys)残基を伴う変異体は、新しく導入され、操作されたシステインチオールグループの反応性のために評価される。チオール反応性の値は0〜1.0の範囲の相対的な数で、どんなシステイン操作された抗体についても測定することができる。発明のシステイン操作された抗体のチオール反応性値は、0.6〜1.0、0.7〜1.0、または0.8〜1.0の範囲にある。突然変異生成によってシステイン操作された抗体を調製するために、出発ポリペプチドのアミノ酸配列変形をコードするDNAは、本技術分野で知られて種々の方法によって調製される。これらの方法は、以下を含むが、これに限定されるものではない:ポリペプチドをコードする初期に用意されたDNAの、部位特異的な(またはオリゴヌクレオチドによって媒介される)突然変異生成、PCR突然変異生成とカセット突然変異生成による調製。また、組み換え型抗体の変形は、制限断片操作によって、または、合成オリゴヌクレオチドを伴う共通部分拡張PCRによって生成され得る。突然変異誘発性プライマーは、システインコドン置き換えをコード化する。突然変異によるシステイン操作された抗体をコードするDNAを生み出すために、標準的な突然変異生成技術は使用することができる。一般的なガイダンスは、SambrookらMolecular Cloning、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor,N.Y.,1989、とAusubelらCurrent Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing and Wiley−Interscience,New York,N.Y.,1993に見出される。システインアミノ酸は抗体で反応部位で設計され得、そして、内部チェーンまたは分子間ジスルフィド連結を形成しない(Junutula,ら.,2008b Nature Biotech.,26(8):925−932;Dornanら(2009)Blood114(13):2721−2729;US7521541;US7723485;国際公開第200号9/052249,Shenら(2012)Nature Biotech.,30(2):184−191;Junutulaら(2008)Jour of Immun.Methods332:41−52)。操作されたシステインチオールは、リンカー試薬、または、マレイミドまたはアルファ−ハロアミドのようなチオール反応性の、求電子基を有する本発明のリンカー−薬中間体と反応し、システイン操作された抗体(ThioMabs)と薬(D)部分を有するADCを形成し得る。薬部分の位置は、このように設計、制御、及び知ることができる。一般的には、操作されたシステインチオール基が高収率でチオール反応性リンカー試薬またはリンカー−薬中間体と反応することから、薬の負荷を制御することができる。重鎖または軽鎖上の単一の部位での置換によってシステインアミノ酸を導入すために抗体を操作することは、対称形の抗体の上で2つの新しいシステインを与える。2に近い薬物負荷と、共役製品ADCに近均一性が達成されうる。
システイン操作された抗体を含むがそれに限定されず、癌の治療において発明の抗体薬複合体において有用であり得る抗体は、細胞表面レセプターに対する抗体と腫瘍関連抗原(TAA)が挙げられるが、それに限定されない。ある特定の腫瘍関連抗原は技術で知られており、周知の技術で用いられる方法と情報を用いて、抗体を生み出すために、調製されることができる。癌診断と治療の効果的細胞標的を発見する試みにおいて、研究者は、一つ以上の通常の非癌細胞の表面と比較して、一つ以上の特定の種類の癌細胞の表面で発現される、膜貫通であるか、さもなければ腫瘍関連のポリペプチドを特定しようとしている。しばしば、そのような腫瘍関連のポリペプチドは、非癌細胞の表面上と比較して、癌細胞の表面で、より豊かに発現される。そのような腫瘍関連の細胞表面抗原ポリペプチドの識別は、抗体ベースの治療法によって、具体的な標的癌細胞が破壊する能力を与える。
腫瘍関連抗原TAAの例は、下記のそれらを含むが、これに限定されるものではない。便宜上、National Center for Biotechnology Information(NCBI)の核酸とタンパク質配列識別の慣例に従い、これらの抗原(その全ては当該技術で知られている)に関する情報を、以下に記載され、名前、他の名前、Genbank登録番号と主要引例を含む。下記のTAAと対応する核酸とタンパク質配列は、GenBankのような公共データベースで利用できる。抗体が標的とする腫瘍関連抗原は、引用文献に見られる配列に対し、少なくとも70%、80%、85%、90%、または95%の配列同一性を有するすべてのアミノ酸配列変形とアイソフォームを含む。そしてそれらは、TAAが引用文献にみられる配列を持っているため、ほぼ同一の生物学的特徴を持っている。たとえば、変形配列があるTAAは一般的に、対応する羅列された配列を有するTAAと結合する抗体と結合できる。特に、ここにおいて引用される配列と参考文献の開示は、参考文献により明示的に組み込まれる。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質受容体タイプ1B,Genbank登録番号NM_001203)
ten Dijke,P.,らScience264(5155):101−104(1994),Oncogene 14(11):1377−1382(1997));国際公開第2004063362号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許第2003134790−A1号(頁38−39);国際公開第2002102235号(請求項13;頁296);国際公開第2003055443号(頁91−92);国際公開第200299122号(実施例2;頁528−530);国際公開第2003029421号(請求項6);国際公開第2003024392号(請求項2;図112);国際公開第200298358号(請求項1;頁183);国際公開第200254940号(頁100−101);国際公開第200259377号(頁349−350);国際公開第200230268号(請求項27;頁376);国際公開第200148204号(実施例;図4)
NP_001194骨形態形成タンパク質受容体、タイプIB/pid=NP_001194.1−
相互参照:MIM:603248;NP_001194.1;AY065994
Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2),283−288(1999),Nature395(6699):288−291(1998),Gaugitsch,H.W.,ら(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267−11273);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200299074号(請求項19;頁127−129);国際公開第200286443号(請求項27;頁222,393);国際公開第2003003906号(請求項10;頁293);国際公開第200264798号(請求項33;頁93−95);国際公開第200014228号(請求項5;頁133−136);米国特許第2003224454号(図3);国際公開第2003025138号(請求項12;頁150);
NP_003477溶質輸送体ファミリー7(カチオン性アミノ酸輸送体,y+系),メッンバ5/pid=NP_003477.3−ホモ・サピエンス
相互参照:MIM:600182;NP_003477.3;NM_015923;NM_003486_1
Cancer Res.61(15),5857−5860(2001),Hubert,R.S.,ら(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9(25):14523−14528);国際公開第2004065577号(請求項6);国際公開第2004027049号(図1L);EP1394274(実施例11);国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許第2003157089号(実施例5);米国特許第2003185830号(実施例5);米国特許第2003064397号(図2);国際公開第200289747号(実施例5;頁618−619);国際公開第2003022995号(実施例9;図13A,実施例53;頁173,実施例2;図2A);NP_036581 6回膜貫通型前立腺上皮抗原
相互参照:MIM:604415;NP_036581.1; NM_012449_1
J.Biol.Chem.276(29):27371−27375(2001));国際公開第2004045553号(請求項14);国際公開第200292836号(請求項6;図12);国際公開第200283866号(請求項15;頁116−121);米国特許第2003124140号(実施例16);相互参照:GI:34501467;AAK74120.3;AF361486_1
J.Biol.Chem.277(22):19665−19672(2002),Genomics62(2):281−284(1999),Feild,J.A.,ら(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578−582);国際公開第2004022778号(請求項2);EP1394274(実施例11);国際公開第2002102235号(請求項13;頁326);EP875569(請求項1;頁17−19);国際公開第200157188号(請求項20;頁329);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第200175177号(請求項24;頁139−140);
相互参照:MIM:604217;NP_006415.1;NM_006424_1
Nagase T.,ら(2000)DNARes.7(2):143−150);国際公開第2004000997号(請求項1);国際公開第2003003984号(請求項1);国際公開第200206339号(請求項1;頁50);国際公開第200188133号(請求項1;頁41−43,48−58);国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003101400号(請求項11);
Accession:Q9P283;EMBL;AB040878;BAA95969.1.Genew;HGNC:10737;
相互参照:GI:37182378;AAQ88991.1;AY358628_1
Nakamuta M.,らBiochem.Biophys.Res.Commun.177,34−39,1991;Ogawa Y.,らBiochem.Biophys.Res.Commun.178,248−255,1991;Arai H.,らJpn.Circ.J.56,1303−1307,1992;Arai H.,らJ.Biol.Chem.268,3463−3470,1993;Sakamoto A.,Yanagisawa M.,らBiochem.Biophys.Res.Commun.178,656−663,1991;Elshourbagy N.A.,らJ.Biol.Chem.268,3873−3879,1993;Haendler B.,らJ.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1−S4,1992;Tsutsumi M.,らGene228,43−49,1999;StrausbergR.L.,らProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002;Bourgeois C.,らJ.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116−3123,1997;Okamoto Y.,らBiol.Chem.272,21589−21596,1997;Verheij J.B.,らAm.J.Med.Genet.108,223−225,2002;HofstraR.M.W.,らEur.J.Hum.Genet.5,180−185,1997;Puffenberger E.G.,らCell79,1257−1266,1994;Attie T.,ら,Hum.Mol.Genet.4,2407−2409,1995;Auricchio A.,らHum.Mol.Genet.5:351−354,1996;Amiel J.,らHum.Mol.Genet.5,355−357,1996;Hofstra R.M.W.,らNat.Genet.12,445−447,1996;Svensson P.J.,らHum.Genet.103,145−148,1998;Fuchs S.,らMol.Med.7,115−124,2001;Pingault V.,ら(2002)Hum.Genet.111,198−206;国際公開第2004045516号(請求項1);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004040000号(請求項151);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200261087号(図1);国際公開第2003016494号(図6);国際公開第2003025138号(請求項12;頁144);国際公開第200198351号(請求項1;頁124−125);EP522868(請求項8;図2);国際公開第200177172号(請求項1;頁297−299);米国特許第2003109676号;米国特許第6518404号(図3);米国特許第5773223号(請求項1a;Col31−34);国際公開第2004001004号;
国際公開第2003104275号(請求項1);国際公開第2004046342号(実施例2);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003083074号(請求項14;頁61);国際公開第2003018621号(請求項1);国際公開第2003024392号(請求項2;図93);国際公開第200166689号(実施例6);
相互参照:LocusID:54894;NP_060233.2;NM_017763_1
Lab.Invest.82(11):1573−1582(2002));国際公開第2003087306号;米国特許第2003064397号(請求項1;図1);国際公開第200272596号(請求項13;頁54−55);国際公開第200172962号(請求項1;図4B);国際公開第2003104270号(請求項11);国際公開第2003104270号(請求項16);米国特許第2004005598号(請求項22);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許第2003060612号(請求項12;図10);国際公開第200226822号(請求項23;図2);国際公開第200216429号(請求項12;図10);
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Xu,X.Z.,らProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692−10697(2001),Cell109(3):397−407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813−30820(2003));米国特許第2003143557号(請求項4);国際公開第200040614号(請求項14;頁100−103);国際公開第200210382号(請求項1;図9A);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200230268号(請求項27;頁391);米国特許第2003219806号(請求項4);国際公開第200162794号(請求項14;図1A−D);
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Ciccodicola,A.,らEMBO J.8(7):1987−1991(1989),Am. J.Hum.Genet.49(3):555−565(1991));米国特許第2003224411号(請求項1);国際公開第2003083041号(実施例1);国際公開第2003034984号(請求項12);国際公開第200288170号(請求項2;頁52−53);国際公開第2003024392号(請求項2;図58);国際公開第200216413号(請求項1;頁94−95,105);国際公開第200222808号(請求項2;図1);米国特許第5854399号(実施例2;Col17−18);米国特許第5792616号(図2);
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Fujisakuら(1989)J. Biol.Chem.264(4):2118−2125);Weis J.J.,らJ.Exp.Med.167,1047−1066,1988;Moore M.,らProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84,9194−9198,1987;Barel M.,らMol.Immunol.35,1025−1031,1998;Weis J.J.,らProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639−5643,1986;Sinha S.K.,ら(1993)J.Immunol.150,5311−5320;国際公開第2004045520号 (実施例 4); 米国特許第2004005538号(実施例1);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第2004045520号(実施例4);国際公開第9102536号(図9.1−9.9);国際公開第2004020595号(請求項1);
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Coussens L.,らScience(1985)230(4730):1132−1139);Yamamoto T.,らNature319,230−234,1986;Semba K.,らProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497−6501,1985;Swiercz J.M.,らJ.Cell Biol.165,869−880,2004;Kuhns J.J.,らJ.Biol.Chem.274,36422−36427,1999;Cho H.−S.,らNature421,756−760,2003;Ehsani A.,ら(1993)Genomics15,426−429; 国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004027049号(図1I);国際公開第2004009622号;国際公開第2003081210号;国際公開第2003089904号(請求項9);国際公開第2003016475号(請求項1);米国特許第2003118592号;国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第2003055439号(請求項29;図1A−B);国際公開第2003025228号(請求項37;図5C);国際公開第200222636号(実施例13;頁95−107);国際公開第200212341号(請求項68;図7);国際公開第200213847号(頁71−74);国際公開第200214503号(頁114−117);国際公開第200153463号(請求項2;頁41−46);国際公開第200141787号(頁15);国際公開第200044899号(請求項52;図7);国際公開第200020579号(請求項3;図2);米国特許第5869445号(請求項3;Col31−38);国際公開第9630514号(請求項2;頁56−61);EP1439393(請求項7);国際公開第2004043361号(請求項7);国際公開第2004022709号;国際公開第200100244号(実施例3;図4);
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Barnett T.,らGenomics3,59−66,1988;Tawaragi Y.,らBiochem.Biophys.Res.Commun.150,89−96,1988;Strausberg R.L.,らProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899−16903,2002;国際公開第2004063709号;EP1439393(請求項7);国際公開第2004044178号(実施例4);国際公開第2004031238号;国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200286443号(請求項27;頁427);国際公開第200260317号(請求項2);
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Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899−16903(2002));国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200264798号(請求項33;頁85−87);JP05003790(図6−8);国際公開第9946284号(図9);
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Clark H.F.,らGenome Res.13,2265−2270,2003;Mungall A.J.,らNature425,805−811,2003;Blumberg H.,らCell104,9−19,2001;Dumoutier L.,らJ.Immunol.167,3545−3549,2001;Parrish−Novak J.,らJ.Biol.Chem.277,47517−47523,2002;Pletnev S.,ら(2003)Biochemistry42:12617−12624;Sheikh F.,ら(2004)J.Immunol.172,2006−2010;EP1394274(実施例11);米国特許第2004005320号(実施例5);国際公開第2003029262号(頁74−75);国際公開第2003002717号(請求項2;頁63);国際公開第200222153号(頁45−47);米国特許第2002042366号(頁20−21);国際公開第200146261号(頁57−59);国際公開第200146232号(頁63−65);国際公開第9837193号(請求項1;頁55−59);
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Gary S.C.,らGene256,139−147,2000;Clark H.F.,らGenome Res.13,2265−2270,2003;Strausberg R.L.,らProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002;米国特許第2003186372号(請求項11);米国特許第2003186373号(請求項11);米国特許第2003119131号(請求項1;図52);米国特許第2003119122号(請求項1;図52);米国特許第2003119126号(請求項1);米国特許第2003119121号(請求項1;図52);米国特許第2003119129号(請求項1);米国特許第2003119130号(請求項1);米国特許第2003119128号(請求項1;図52);米国特許第2003119125号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200202634号(請求項1);
Chan,J.and Watt,V.M.,Oncogene6(6),1057−1061(1991)Oncogene10(5):897−905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309−345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177−244(2000));国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200053216号(請求項1;頁41);国際公開第2004065576号(請求項1);国際公開第2004020583号(請求項9);国際公開第2003004529号(頁128−132);国際公開第200053216号(請求項1;頁42);
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米国特許第20040101899号(請求項2);国際公開第2003104399号(請求項11);国際公開第2004000221号(図3);米国特許第2003165504号(請求項1);米国特許第2003124140号(実施例2);米国特許第2003065143号(図60);国際公開第2002102235号(請求項13;頁299);米国特許第2003091580号(実施例2);国際公開第200210187号(請求項6;図10);国際公開第200194641号(請求項12;図7b);国際公開第200202624号(請求項13;図1A−1B);米国特許第2002034749号(請求項54;頁45−46);国際公開第200206317号(実施例2;頁320−321,請求項34;頁321−322);国際公開第200271928号(頁468−469);国際公開第200202587号(実施例1;図1);国際公開第200140269号(実施例3;頁s190−192);国際公開第200036107号(実施例2;頁205−207);国際公開第2004053079号(請求項12);国際公開第2003004989号(請求項1);国際公開第200271928号(頁233−234, 452−453);WO0116318;
Reiter R.E.,らProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735−1740,1998;Gu Z.,らOncogene19,1288−1296,2000;Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783−788;国際公開第2004022709号;EP1394274(実施例11);米国特許第2004018553号(請求項17);国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第200281646号(請求項1;頁164);国際公開第2003003906号(請求項10;頁288);国際公開第200140309号(実施例1;図17);米国特許第2001055751号(実施例1;図1b);国際公開第200032752号(請求項18;図1);国際公開第9851805号(請求項17;頁97);国際公開第9851824号(請求項10;頁94);国際公開第9840403号(請求項2;図1B);
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AAP14954lipoma HMGIC fusion−partner−like protein/pid=AAP14954.1−Homo sapiens
Species:Homo sapiens(human)
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Thompson,J.S.,らScience293(5537),2108−2111(2001);国際公開第2004058309号;国際公開第2004011611号;国際公開第2003045422号(実施例;頁32−33);国際公開第2003014294号(請求項35;図6B);国際公開第2003035846号(請求項70;頁615−616);国際公開第200294852号(Col136−137);国際公開第200238766号(請求項3;頁133);国際公開第200224909号(実施例3;図3);
相互参照:MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600
Wilsonら(1991)J.Exp.Med.173:137−146;国際公開第2003072036号(請求項1;図1);
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,pI:4.84,MW:25028TM:2[P]Gene Chromosome:19q13.2,Genbank登録番号NP_001774.10)
国際公開第2003088808号,米国特許第20030228319号;国際公開第2003062401号(請求項9);米国特許第2002150573号(請求項4,頁s13−14);国際公開第9958658号(請求項13,図16);国際公開第9207574号(図1);米国特許第5644033号;Haら(1992)J.Immunol.148(5):1526−1531;Muellerら(1992)Eur.J.Biochem.22:1621−1625;Hashimotoら(1994)Immunogenetics40(4):287−295;Preud’hommeら(1992)Clin.Exp.Immunol.90(1):141−146;Yuら(1992)J.Immunol.148(2)633−637;Sakaguchiら(1988)EMBOJ.7(11):3457−3464;
国際公開第2004040000号;国際公開第2004015426号;米国特許第2003105292号(実施例2);米国特許第6555339号(実施例2);国際公開第200261087号(図1);国際公開第200157188号(請求項20,頁269);国際公開第200172830号(頁s12−13);国際公開第200022129号(実施例1,頁s152−153,実施例2,頁s254−256);国際公開第9928468号(請求項1,頁38);米国特許第5440021号(実施例2,col49−52);国際公開第9428931号(頁s56−58);国際公開第9217497号(請求項7,図5);Dobnerら(1992)Eur.J.Immunol.22:2795−2799;Barellaら(1995)Biochem.J.309:773−779;
Tonnelleら(1985)EMBO J.4(11):2839−2847;Jonssonら(1989)Immunogenetics29(6):411−413;Beckら(1992)J.Mol.Biol.228:433−441;Strausbergら(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA99:16899−16903;Serveniusら(1987)J.Biol.Chem.262:8759−8766;Beckら(1996)J.Mol.Biol.255:1−13;Naruseら(2002)Tissue Antigens59:512−519;国際公開第9958658号(請求項13,図15);米国特許第6153408号(Col35−38);米国特許第5976551号(col168−170);米国特許第6011146号(col145−146);Kasaharaら(1989)Immunogenetics30(1):66−68;Larhammarら(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111−14119;
Leら(1997)FEBS Lett.418(1−2):195−199;国際公開第2004047749号;国際公開第2003072035号(請求項10);Touchmanら(2000)Genome Res.10:165−173;国際公開第200222660号(請求項20);国際公開第2003093444号(請求項1);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003029277号(頁82);
国際公開第2004042346号(請求項65);国際公開第2003026493号(頁s51−52,57−58);国際公開第200075655号(頁s105−106);Von Hoegenら(1990)J.Immunol.144(12):4870−4877;Strausbergら(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA99:16899−16903;
米国特許第2002193567号;国際公開第9707198号(請求項11,頁s39−42);Miuraら(1996)Genomics38(3):299−304;Miuraら(1998)Blood92:2815−2822;国際公開第2003083047号;国際公開第9744452号(請求項8,頁s57−61);国際公開第200012130号(頁s24−26);
国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項6,図18E−1−18−E−2);Davisら(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA98(17):9772−9777;国際公開第2003089624号(請求項8);EP1347046(請求項1);国際公開第2003089624号(請求項7);
国際公開第2003024392号(請求項2,図97);Nakayamaら(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124−127;国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項3,図18B−1−18B−2);
国際公開第2004074320号(SEQ ID NO810);JP2004113151(SEQ ID NOS2,4,8);国際公開第2003042661号(SEQ ID NO580);国際公開第2003009814号(SEQ ID NO411);EP1295944(頁s69−70);国際公開第200230268号(頁329);国際公開第200190304号(SEQ ID NO2706);米国特許第2004249130号;米国特許第2004022727号;国際公開第2004063355号;米国特許第2004197325号;米国特許第2003232350号;米国特許第2004005563号;米国特許第2003124579号;Horie ら(2000)Genomics67:146−152;Uchidaら(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.266:593−602;Liangら(2000)Cancer Res.60:4907−12;Glynne−Jonesら(2001)Int J Cancer.Oct15;94(2):178−84;
一実施形態において、抗体はBMPR1Bに結合し、
一実施形態において、抗体はE16に結合し、
一実施形態において、抗体はSTEAP1に結合し、
一実施形態において、抗体は0772Pに結合し、
一実施形態において、抗体はMPFに結合し、
一実施形態において、抗体はNapi3bに結合し、
一実施形態において、抗体はSema5bに結合し、
一実施形態において、抗体はPSCA hlgに結合し、
一実施形態において、抗体はETBRに結合し、
一実施形態において、抗体はMSG783に結合し、
一実施形態において、抗体はSTEAP2に結合し、
一実施形態において、抗体はTrpM4に結合し、
一実施形態において、抗体はCRIPTOに結合し、
一実施形態において、抗体はCD21に結合し、
一実施形態において、抗体はCD79bに結合し、
一実施形態において、抗体はFcRH2に結合し、
一実施形態において、抗体はHER2に結合し、
一実施形態において、抗体はNCAに結合し、
一実施形態において、抗体はMDPに結合し、
一実施形態において、抗体はIL20Rαに結合し、
一実施形態において、抗体はブレビカンに結合し、
一実施形態において、抗体はEphB2Rに結合し、
一実施形態において、抗体はASLG659に結合し、
一実施形態において、抗体はPSCAに結合し、
一実施形態において、抗体はGEDAに結合し、
一実施形態において、抗体はBAFF−Rに結合し、
一実施形態において、抗体はCD22に結合し、
一実施形態において、抗体はCD79aに結合し、
一実施形態において、抗体はCXCR5に結合し、
一実施形態において、抗体はHLA−DOBに結合し、
一実施形態において、抗体はP2X5 に結合し、
一実施形態において、抗体はCD72に結合し、
一実施形態において、抗体はLY64に結合し、
一実施形態において、抗体はFcRH1に結合し、
一実施形態において、抗体はIRTA2に結合し、
一実施形態において、抗体はTENB2に結合し、
一実施形態において、抗体はPMEL17に結合し、
一実施形態において、抗体はTMEFF1に結合し、
一実施形態において、抗体はGDNF−Ra1に結合し、
一実施形態において、抗体はLy6Eに結合し、
一実施形態において、抗体はTMEM46に結合し、
一実施形態において、抗体はLy6G6Dに結合し、
一実施形態において、抗体はLGR5に結合し、
一実施形態において、抗体はRETに結合し、
一実施形態において、抗体はLY6Kに結合し、
一実施形態において、抗体はGPR19に結合し、
一実施形態において、抗体はGPR54に結合し、
一実施形態において、抗体はASPHD1に結合し、
一実施形態において、抗体はチロシナーゼに結合し、
一実施形態において、抗体はTMEM118に結合し、
一実施形態において、抗体はGPR172Aに結合し、
一実施形態において、抗体はCD33に結合する。
277:35035−35043、表III及びIV、35038頁、(ii)米国特許第20040001827号、[0076]及び(iii)国際公開第01/45746号、12−13頁に教授される、ABP配列を含む融合タンパク質を含み、これら全てが本明細書に、参照することによって組み込まれる。抗体は、例えば、米国特許第4816567号に記載され既知であるように、組み替えの方法及び組成物を使用して生成可能である。幾つかの実施形態において、抗体は真核生物宿主の細胞(例えば哺乳類宿主の細胞)にて生成される。幾つかの実施形態において、抗体は原核生物の細胞(例えばE.coli)にて生成される。
薬剤負荷は抗体あたりの平均薬剤部分数である。薬剤負荷は抗体(Ab)につき1〜8の薬剤(D)であってもよく、すなわち、1、2、3、4、5、6、7及び8の薬剤が抗体に共有結合している。ADCの組成物は範囲1〜8の薬剤と共役される抗体の収集を含む。共役反応によるADCの組成物において抗体あたりの平均薬剤数は、質量分析、ELISAアッセイ、電気泳動及びHPLCのような従来の手段によって特定可能である。pに対してADCの量的分布も特定可能である。ELISAでは、特定のADC組成物におけるpの平均値を特定可能である(Hamblettら(2004)Clin. Cancer Res.10:7063−7070;Sandersonら(2005)Clin.Cancer Res. 11:843−852)。しかし、p値(薬剤)の分布は抗体−抗原結合及びELISAの検知制限により特定できない。また抗体−薬剤複合検知のためのELISAアッセイは、薬剤部分、例えば重鎖または軽鎖断片、または特定のアミノ酸残渣が、どこで抗体に付着するかを特定しない。幾つかの場合には、均一ADCの分離、精製及び特性化は、pがADCからの特定数値であり他の薬剤負荷を有する場合、逆位相HPLCまたは電気泳動のような手段により達成可能である。幾つかの抗体−薬剤複合体において、pは抗体にて付着部位数により制限されることがある。例えば、抗体は1つのみ、または複数のシステインチオル基を有するか、または1つのみ、またはそれらを介しリンカーを付着可能である複数の十分反応的なチオル基を有してもよい。より高い薬剤負荷、例えばp>5は、ある特定の抗体−薬剤複合体において凝集、不溶性、毒性または細胞透過性の損失を引き起こすことがある。
非制限の例示的なADCのPBD二量体成分は式AまたはB:
式中、
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はC1とC2またはC2とC3の間に二重結合の任意の存在を示し、
R22はH、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−Rm、CO2Rm及びCORmから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意にさらに選択され、そこでRDはRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R66及びR99はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R77はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
QはO、S及びNHから独立して選択され、
R11はHまたはRmであるか、あるいはQがOである場合、SO3Mであり、そこでMは金属カチオンであり、
Rm及びRpはそれぞれ任意に置換されたC1-8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、C5-20アリール及びC5-20ヘテロアリールの基から独立して選択され、そして任意にNRmRp基に対して、Rm及びRpは、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された4員、5員、6員または7員のヘテロシクロ環を形成し、
R12、R16、R19、R21及びR17はそれぞれR22、R66、R99、R11及びR77について定義されたとおりであり、
R”はC3−C12アルキレン基であり、その鎖は1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって中断され得、及び/または芳香族環、例えばベンゼンまたはピリジンであり、それらの環は任意に置換され、
X及びX’はO、S及びN(H)から独立して選択され、
RCはキャッピング基である。
幾つかの実施形態において、例示的なADCのPBD二量体成分は式B(II):
式中、
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
OHに接続する波線はSまたはR構成を示し、
RV1及びRV2は独立してH、メチル、エチル及びフェニル(そのフェニルは、特に第4位で、フルオロにより任意に置換してもよい)及びC5-6ヘテロシクロアルキルから選択され、
nは0または1である。幾つかの実施形態において、RV1及びRV2は独立してH、フェニル及び4−フルオロフェニルから選択される。
式中、
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
OHに接続する波線はSまたはR構成を示し、
RV1及びRV2は独立してH、メチル、エチル及びフェニル(そのフェニルは、特に第4位で、フルオロにより任意に置換してもよい)及びC5-6ヘテロシクロアルキルから選択され、nは0または1である。
式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して任意に置換C5-20アリールまたはC5-20ヘテロアリールであり、nは0または1である。Ar1及びAr2は同一であっても異なってもよい。
式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して任意に置換C5-20アリールまたはC5-20ヘテロアリールであり、nは0または1である。Ar1及びAr2は同一であっても異なってもよい。
XはCH2(n=1〜5)、NまたはOであり、
R77及びR17は独立してORm及びNR22bから選択され、Rmは1〜5の炭酸原子を含む、一次、二次または三次アルキル鎖であり、
R22a、R12a、R22b及びR12bはそれぞれ独立してH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−C20アリール(置換アリールを含む)、C5−C20ヘテロアリール基、−NH2、−NHMe、−OH及びSHから選択され、そこで幾つかの実施形態において、アルキル、アルケニル及びアルキニル鎖は5つの炭酸原子まで含み、
R66及びR16は独立してH、OR、NHR及びNR22bから選択され、Rは1〜5の炭酸原子を含む、一次、二次または三次アルキル鎖であり、
R99及びR19は独立してH、Me及びOMeから選択され、
R11aはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5-20アリール(ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルで置換されるアリールを含み)及びC5−C20ヘテロアリール基から選択され、そこで幾つかの実施形態において、アルキル、アルケニル及びアルキニル鎖は5つの炭酸原子まで含み、
R11は、H、C1−C8アルキルまたは保護基(例えばアセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、9−フルオレニルメチルエノキシカルボニル(Fmoc)またはバリンーシトルリンーPABのような自壊単位を含む部分)であり、
R11aはH、C1−C8アルキルまたは保護基であり、
R1、R22a、R12a、R22b、R12bまたはR11aの1つの水素またはA環の間の−OCH2CH2(X)nCH2CH2O−スペーサーの水素はADCのリンカーに接続する結合で置換される。
例示的なADCのPDB二量体部分は、(波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示す)
式VIIIに記載の二量体中間体の合成において1つの可能な経路を以下に示す。
式(II)の化合物の合成は国際公開第2006/111759号に記載され、Gregsonら(J.Med.Chem.2001、44、1161−1174)にも記載される。それらに記載される化合物(II)の調製は、参照することによって明示的に本明細書に組み込まれる。
Rev.2011 111(4)、2815−2864に考案されるものを含む。
本発明の抗体−薬剤複合体(ADC)が様々な病気または疾患(例えば、腫瘍抗原の過度発言を特徴とするもの)の治療に使用されることが企図される。例示的な病状または過剰増殖性の疾患は良性または悪性の固形腫瘍及び、白血病及びリンパの悪性腫瘍のような血液学の疾患を含む。他にも、ニューロンの、グリアの、アストロシタル、視床下部の、腺の、マクロフェージの、上皮の、間質の、胞胚腔の、炎症の、血管形成の、及びジコメ駅を含めて、免疫系の、疾患を含む。ある特定の実施形態において、上記のように、抗NaPi3b抗体を含む本発明のADCは、固形腫瘍、例えば卵巣腫瘍、の療法に使用される。別の実施形態においては、上記のように、抗CD33抗体を含む本発明のADCは、血液学悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大造血リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ細胞白血病、複数の骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び骨髄性細胞白血病(MCL)、またB細胞関係の癌及び増殖症を含む、療法に使用される。米国特許第8226945号;Liら(2013)Mol.Cancer Ther.12(7):1255−1265;Polsonら(2010)Leukemia24:1566−1573;Polsonら(2011)Expert Opin.Investig.Drugs20(1):75−85を参照。それらの内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
一般的な実験方法
分析HPLC方法
水の移動相(A)(ギ酸0.1%)及びアセトニトロリル(B)(ギ酸0.1%)を使用するLC/MS(Shimadzu LCMS−2020)。勾配:初期組成物5%Bは0.25分にわたって保持され、それから2分間で5%Bから100%Bまで増加された。組成物は0.50分で100%Bに保持され、それから0.05分で5%Bに戻され、0.05分にわたって保持された。合計勾配ラン時間は3分であった。流量は0.8mL/分であった。波長検知範囲:190〜800nm。炉温度:50°C。コラム:Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7μm 2.1x50mm。
逆位相超高性能の液体クロマトグラフィー (UPLC)は、調製業務のためにPhenomenex Gemini NX5μC−18 150x21.20mmコラムにて行われた。すべての実験は下記の勾配条件下で行われた:初期固定組成物13%Bから15分で75%Bまで増加され、2.0分で75%Bに保持され、それから0.10分以内に75%Bから13%Bに減少され、2.90分にわたって13%に保持された。勾配ランの合計期間は20.00分であった。使用された溶離液は溶媒A(H2Oに0.1%ギ酸)及び溶媒B(CH3CNに0.1%ギ酸)であった。使用された流量は分取HPLCに対して20.0mL/分であった。検知は254及び280nmであった。
a)アリル1−[[(1S)−1−[[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル]−4−ウレイド−ブチル]カルバモイル]シクロブタンカルボン酸塩(18)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.84(s、3H)、3.81(s、3H)、2.25(s、3H).
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.97(s、1H)、7.73(d、J=9.2Hz、1H)、7.36−7.29(m、5H)、6.01(s、1H)、5.40(dd、J=5.2Hz、1H)、5.08−4.99(m、2H)、4.58(dd、J=2.8Hz、1H)、2.99−2.94(m、2H)、2.21−2.02(m、4H)、1.02−1.33(m、2H)、0.86−0.77(m、6H).
2:LCMS(ESI):保持時間=0.973分、M+H+=488.0。方法=10−80/2分。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.53(s、1H)、8.08(s、1H)、7.66(d、J=9.6Hz、1H)、7.54(dd、J=6.8、2.0Hz、2H)、7.26(d、J=8.4Hz、2H)、6.02(t、J=5.6Hz、1H)、5.94−5.87(m、1H)、5.48(dd、J=8.8、6.8Hz、1H)、5.41(s、2H)、5.28(dd、J=17.2、1.6Hz、1H)、5.16(dd、J=10.4、1.2Hz、1H)、5.13(t、J=5.6Hz、1H)、4.58(dd、J=9.2、6.8Hz、1H)、4.49−4.46(m、2H)、4.44(d、J=5.6Hz、2H)、3.04−2.97(m、2H)、2.14−2.01(m、3H)、1.29−1.23(m、2H)、0.85(d、J=6.8Hz、3H)、0.78(d、J=6.8Hz、3H).
機器: SHIMADZU LC−8A
コラム: synergi−10μm、250×50mmI.D.
移動相: H2O(2‰FAを添加、v/v)はAでMeCNはBである
勾配: B 10−50%
流量: 80mL/分
監視波長: 220nm/254nm
ラン長: 22分/25分
機器: Thar SFC 80
コラム: Chiral PAK AD、5μm ,Daicel Chemical Industries、Ltd
250×30mm I.D.
移動相: A: Supercritical CO2、B:EtOH(0.1%のNH3H2O含有 )、60ml/分でA:B=70:30
コラム温度: 38oC
ノズル圧力: 100Bar
ノズル温度: 60oC
蒸発器温度: 20oC
トリマー温度: 25oC
波長: 220nm
実施例1: [4−[[(2S)−2−[4−[(1S)−1−[6−(2,5−ジオキソピロール−1−イル)ヘキサノイルアミノ]−2−メチル−プロピル]トリアゾール1−イル]−5−ウレイド−ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル (6S,6aS)−3−[5−[[(6aS)−2−メトキシ−8−メチレン−11−オキソ−7,9−ジヒドロ−6aH−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]oxy]ペントキシ]−6−ヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチレン−11−オキソ−6,6a,7,9−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンe−5−カルボン酸塩 (PBD−LD2)の調製
乾燥THF(25mL)中でアルゴン雰囲気下で室温でトリエチルアミン(0.55g、0.76mL 5.5mmol、2.2当量)をモノアロック保護ビスアニリン1 (1.98g、2.5mmol、1.0当量)及びトリフォスジェン(0.27g、0.9mmol、0.36当量) の攪拌された溶液に添加した。反応混合物を40°Cまで加熱し、試薬をメタノールで処理し、LCMSでメチルカルバメートとして分析した
)、3.59(d、J=2.4Hz、1H)、1.83−1.74(m、1H)、0.96(dd、J=6.4、4.8Hz、6H).
H2O(7mL)中のK2CO3(0.96g、7.0mmol、5.0当量)溶液をMeOH(40mL)中の酢酸塩3(1.82g、1.39mmol、1.0当量)に添加した。反応混合物は1時間室温で攪拌された。メタノールは蒸発減圧下で、残渣はH2O(100mL)で希釈され、1Mクエン酸でpH3まで酸性化された。混合物はDCM(5 x100mL)で抽出された。組み合わせた抽出物は飽和ブライン(200mL)で洗浄され、乾燥され(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、白い泡(1.51g、88%)として生成物を得た。分析データ:RT1.57分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1222 ([M + H]+.、45 )。
安定化された45重量% 2−ヨードキシベンゼン酸(IBX)(1.78g、2.9mmol、2.4当量)を脱水DMSO(90mL)中のビス−アルコール4(1.46g、1.19mmol、1.0当量)溶液に、一度に添加した。溶液を30°Cで32時間攪拌した。反応混合物をDCM(5x150mL)で抽出されたH2O(500mL)に添加した。組み合わせた抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(300mL)、H2O (300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。溶媒は回転蒸発で減圧下で除去され、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[勾配溶出CHCl3/MeOH 0%〜8%で1%ずつの増加]による精製で白い固形物(0.8g、55%)として生成物を得た。分析データ:保持時間1.52分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1218 ([M + H]+.,100 )。
Pd(PPh3)4 (14mg、12.4 μmol 0.05当量)を、脱水DCM(20mL)中で、アルゴン雰囲気下で、ビスアロック化合物 5 (0.30g、0.25mmol、1.0当量)及びピルロリジン (39mg、45μL、0.86mmol、2.2当量)の溶液に添加した。溶液を室温で30分で攪拌し濁った懸濁液を得た。溶媒を減圧下で半分で蒸発させ、それからジエチルエーテルで希釈した。沈殿生成物は、濾過により回収され、ジエチルエーテル(x2)で洗浄された。これでは白い粉末としてさらに精製せず生成物を得た(0.25g、100%)。分析データ:保持時間1.15分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1032 ([M + H]+.,10 ).
EEDQ (12.6mg、51 μmol、1.5当量)を脱水DCM/MeOH(5mL/1mL)のアミン/イミン6 (35mg、34 μmol、1.0当量)及びマレイミドカプロン酸 (7.2mg、34 μmol 1.0当量)の溶液に添加した。溶液を室温で18時間攪拌した。EEDQ(12.6mg、51 μmol、1.5当量)の追加部分を添加し、反応をさらに18時間攪拌した。溶媒は減圧下で蒸発させられ、残渣は分取HPLCで精製され、凍結乾燥後に、白い泡として生成物を得た(5.5mg、13%)。分析データ:保持時間1.41分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1225 ([M + H]+.,60)。
(a) 4−((S)−2−(4−((S)−1−(6−(2−ブロモアセタミド)ヘキサナミド)−2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール1−イル)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(11S,11aS)−11−ヒドロキシ−7−メトキシ−8−((5−(((S)−7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イル)オキシ)ペンチル)オキシ)−2−メチレン−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンe−10(5H)−カルボン酸塩(9a)
EEDQ(36mg、0.15mmol、1.5当量)を脱水DCM/MeOH(6mL/3mL)中のアミン/イミン6(101mg、98 μmol、1.0当量)及びブロモアセタミドカプロン酸8a(30mg、0.12mmol 1.2当量)溶液に添加した。溶液を室温で5日間に攪拌した。溶媒は減圧下で蒸発させられ、残渣は分取HPLCで精製され凍結乾燥上で、白い泡として生成物を得た(25mg、20%)。分析データ:保持時間1.42分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1267 ([M + H]+.,20).
EEDQ(36mg、0.15mmol、1.5当量)を脱水DCM/MeOH(6mL/3mL)中のアミN/イミン6(100mg、98 μmol、1.0当量)及びNメチルブロモアセタミドカプロン酸8b(30mg、0.12mmol 1.2当量)の溶液に添加した。溶液を室温で5日間攪拌した。溶媒は減圧下で蒸発させられ、残渣は分取HPLCで精製され凍結乾燥上で、白い泡として生成物を得た(16mg、13%)。分析データ:保持時間1.44分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1280 ([M + H]+.,20 )。
(a) 6−(2,5−diオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピルロル−1−イル)−N−((S)−1−(1−((S)−1−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール4−イル)−2−メチルプロピル)駅真毎度(12)
(ii) AcOH、THF、H2O
(iii) IBX、DMSO
(iv) 95% TFA
AcOH/H2O (1.5/1) (42mL)をTHF (17mL)中の化合物14(0.934g、0.6mmol、1.0当量)の溶液に添加し、結果の溶液を室温で72時間攪拌した。反応混合物を飽和ナトリウム水素カルボネート溶液でpH8まで塩基性化した。混合物をDCM(4 x100mL)で抽出し、組み合わせた抽出物を飽和ナトリウム水素カルボネート(300mL)、H2O (200mL)、飽和ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[勾配溶出CHCl3/MeOH2%〜9%で、1%ずつの増加]で精製し、生成物を白い泡として(0.573g、72%)。分析データ:保持時間1.6分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1347 ([M + H]+.,100)。
安定化された45重量% 2−ヨードキシベンゼン酸(IBX)( 0.635g、1.02mmol、2.4当量)を脱水DMSO(90mL)中のビス−アルコール(15)(0.573g、0.425mmol、1.0当量)溶液に一度に添加した。溶液を30°Cで21時間攪拌した。さらなる部分のIBX(26mg、42.5 μmol、0.1当量)を添加し、反応をさらに24時間続けた。反応混合物をブライン溶液(500mL)に添加しDCM(5 x150mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(300mL)、H2O (200mL)、ブライン(300mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。溶媒は回転蒸発で減圧下で除去され、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[勾配溶出CHCl3/MeOH 0%〜6%で1%ずつの増加]による精製は白い固形物(0.35g、61%)として生成物を得た。分析データ:保持時間1.53分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1343 ([M + H]+.,97).
95%トリフルオロ酢酸(16mL)の低温(氷浴)溶液を氷浴で冷却された化合物16に添加した。溶液は0°Cで15分で攪拌され、LCMSで完了と示された。反応混合物を、トリフルオロ酢酸溶液を中和させるために氷及び飽和ナトリウム水素カルボネートの混合物に滴下して加えた。混合物を10%MeOH/CHCl3 (4 x100mL)で抽出し、組み合わせた抽出物を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、生成物を黄色い固形物 (0.337g、106%)として得た。分析データ:保持時間1.45分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1225 ([M + H]+.,100).
(a) アリル (5−((5−(5−アミノ−4−((S)−2−(((テルト−ブチルdiメチルシリル)オキシ)メチル)−4−メチレンピルロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェノキシ)ペンチル)オキシ)−2−((S)−2−(((テルト−ブチルdiメチルシリル)オキシ)メチル)−4−メチレンピルロリジン−1−カルボニル)−4−メトキシフェニル)カルバメート (17)
(ii) TBAF、THF
(iii) IBX、DMSO
(iv) Pd(PPh3)4、ピルロリジン、CH2Cl2
(v) BOP−Cp、DIEA、DMF
脱水THF(25mL)中でアルゴン雰囲気下で室温でトリエチルアミン(1.85g、0.26mL 1.85mmol、2.2当量)をモノアロック保護ビスアニリン17(0.79g、0.84mmol、1.0当量)及びトリフォスジェン(90mg、0.3mmol、0.36当量) の攪拌された溶液に添加した。反応混合物を40°Cまで加熱し、試薬をメタノールで処理し、LCMSでメチルカルバメートとして分析した。
テトラ−N−ブチルフッ化アンモニウム(THF中で1.0 M、1.1mL、2.2当量)をアルゴン雰囲気下で脱水THF(20mL)中のビス−TBS化合物19(0.7g、0.5mmol、1.0当量)溶液に添加した。反応混合物は室温で15分攪拌された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をDCMに再溶解し、ブラインで洗浄し(x1)、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、淡黄色の油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[勾配溶出EtOAc/MeOH5%〜15%で、2.5%ずつの増加]で精製し、生成物を白い泡として (0.46g、79%)得た。分析データ:保持時間1.55分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1181 ([M + H]+.,100).
安定化された45 重量% 2−ヨードキシベンゼン酸(IBX)(0.545g、0.88mmol、2.4当量)を脱水DMSO(31mL)中のビス−アルコール20(0.43g、0.365mmol、1.0当量)溶液に一つの部分として添加した。溶液を30°Cで18時間攪拌した。反応混合物をブライン溶液に添加し、DCM(5 x 75mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)、H2O(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。溶媒は回転蒸発で減圧下で除去され、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[勾配溶出CHCl3/MeOH 0%〜6%で1%ずつの増加]による精製は白い泡(0.21g、48%)として生成物を得た。分析データ:保持時間1.48分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1177 ([M + H]+.,100).
Pd(PPh3)4 (6mg、5.1 μmol 0.06当量)をアルゴン雰囲気下で脱水DCM(5mL)中の化合物 21 (0.1g、85 μmol、1.0当量)及びピルロリジン(15mg、17μL、0.21mmol、2.5当量)の溶液に添加した。溶液を室温で35分攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(xs)で希釈し、濾過で回収された生成物を沈殿し、ジエチルエーテル(x2)で洗浄した。これでは、さらに精製せず白い粉末として生成物を得た。分析データ:保持時間1.34分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1035 ([M + H]+.,100).
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(15mg、20μL、116 μmol、3.0当量)をbis(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)塩化ホスフィン(12mg、46.4 μmol、1.2当量)及び酸 22 (40mg、39.1 μmol、1.0当量)の脱水DMF(5mL)中の溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら添加した。5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピルロル−1−イル)ペンタン−1−塩化アンモニウム23(9mg、39.1 μmol、1.0当量)を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をクエン酸で反応停止処理し、DCM(3 x 50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)減圧下で蒸発させて、黄色い固形物を得て分取HPLCで精製し、生成物を白い泡として凍結乾燥 (4.5mg、10%)上で得た。分析データ:保持時間1.42分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1199 ([M + H]+.,60).
縮小と再酸化による複合体かのためのシステイン操作された抗体の調製
いくつかの場合において、システイン操作された抗体は、発明のリンカー−薬中間体との複合体に反応するよう作られている、表4にあるように、還元剤(例えばDTT(クレランドの試薬(ジチオスレイトール))またはTCEP(塩酸トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン)を使った処理によって(Getzら(1999)Anal.Biochem.Vol−273:73−80;Soltec Ventures,Beverly,MA)。全長、CHO細胞で発現されたシステイン操作されたモノクローナル抗体(ThioMabs)(Gomezら(2010)Biotechnology and Bioeng.105(4):748−760、Gomezら(2010)Biotechnol.Prog.26:1438−1445)は、例えば、新しく導入されたシステイン残基とシステインの間で形成され得る培養基に存在するジスルフィド結合を減らすために50倍過剰のDTTにより室温で終夜還元された。
操作された抗体シスチンをグルタチオンで混合ジスルフィドとして及び/またはCHO細胞で発現されるシスチンとしてブロックした。これらのシスチンは、複合化の前に「脱ブロック」されなければならなかった。
上記の例の還元と再酸化手順の後、抗体はPBS(リン酸緩衝食塩水)緩衝液に溶かされて、氷の上で冷やされる。過剰は、およそ1.5モルから20当量のマレイミドまたはブロモアセトアミドのようなチオール反応性官能基とのリンカー−薬中間体まで、DMSOで溶かされて、アセトニトリルと水の中で希釈し、冷却して還元し、再酸化されたPBSの中の抗体に加えられる。およそ1時間後に、反応を停止させて、任意の反応していない抗体チオール基をキャップするために、マレイミドの過剰が加えられる。複合体混合物は、過剰な薬−リンカー中間体と他の不純物を除去するために、HiTrap SP FFコラムを通して載せられて溶出され得る。反応混合物は遠心性限外濾過によって濃縮される。そして、システイン操作された抗体薬複合体はPBSにあるG25樹脂を通しての溶出によって精製されて、脱塩され、無菌状態の下で0.2のμmフィルタで濾過され、保管のために冷凍される。
次いで、選ばれたリンカーが試験されて、試験管内及び生体内分析において活性であるとわかった。劈開データが、下の表に示される。
ペプチドリンカーのように、ADCのための非ペプチドリンカーは、適当な薬リリースのために適切にリソソームで劈開可能であることが期待される。細胞の消化細胞小器官として、酸性pHで最適加水分解活動を示す多少のプロテアーゼで、リソソームは富化される。カテプシンBは代表的なリソソームプロテアーゼであり、ADCペプチドリンカー(参照)の起動に寄与することが示されている。最初のスクリーンとして、抗体との結合にふさわしい劈開可能リンカー薬構成を確認するために精製されたカテプシンBを使って、分析が開発された。ノルフロキサシンが、リンカー−薬の薬構成要素を表すのに用いられた。支配ペプチド(例えばValCit)に比しての劈開のパーセンテージ、所定の時点で、ならびに劈開反応(KmとVmax)の運動パラメータが測定された。分析の詳しい説明が、下で示される。この分析から、いろいろなタンパク分解性に活発で構造的に多様なリンカーが、特定されて、ADCを作る際に、後で使われた。
以下のプロトコルを使用して、細胞増殖分析によって、ADCの効能を測定した:(CELLTITER GLO(商標)Luminescent Cell Viability Assay,Promega Corp.Technical Bulletin TB288;Mendozaら(2002)Cancer Res.62:5485−5488)。
1,媒体でおよそ104の細胞(SKBR−3、BT474、MCF7またはMDA−MB−468)を含んでいる細胞培養の100mlの分割量を、96穴、不透明な壁のプレートの各々の穴に置いた。
2.対照穴は媒体を含んで準備されて、細胞はなかった。
3.ADCが実験の穴に加えられて、3〜5日の間培養された。
4.プレートを、およそ30分の間室温に平衡させた。
5.各々の穴に存在する細胞培養培地の量と等しいCELLTITER GLO(商標)試薬の量が加えられた。
6.含有物を、細胞溶解を誘発するために、軌道シェーカーの上で2分間混ぜた。
7.プレートを、発光信号を安定化させるために、10分の間室温で暖めた。
8.発光を記録して、RLU=相対的な発光単位としてグラフので報告した。
標準偏差エラーバーとともに、データを各複製セットにつき、発光の平均としてプロットする。プロトコルは、CELLTITER GLO(商標)発光細胞の修正版である。
媒体:SK−BR−3は、50/50/10%FBS/グルタミン/250のμg/mLG−418で成長。OVCAR−3は、RPMI/20%FBS/グルタミンで成長。
1.抗CD33抗体薬複合体(ADC)の有効性を、HL−60またはEOL−1(ヒトの急性脊髄性白血病)のマウス異種移植片モデルで調査した。HL−60細胞系は、ATCCから得られ(米国菌培養収集所;Manassas、VA)、EOL−1細胞系は、DSMZから得られた(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures;Braunschweig,Germany)。
生物学的データ
ADCリンカー−薬剤の構造体
NaPi3bヒト化抗体:
一実施形態において、本発明のADCのNapi3b抗体は、3つの軽鎖超可変領域及び3つの重鎖超可変領域(配列番号1−6)を含み、それらの配列を以下に示す。
一実施形態において、本発明のADCの抗CD33抗体は、3つの軽鎖の超可変領域及び3つの重鎖の超可変領域を含み、それらの配列(配列番号11−16)を以下に示す。
一実施形態において、本発明のADCの抗CD33抗体は、可変軽鎖配列配列番号31の可変軽鎖配列及び配列番号32の可変軽鎖配列を含む。
下記のADCは上記の体外測定で試験され、活性であることが判明された。該ADCの活性は下記の表に示される。
以下のADCは上記の対内測定で試験され、活性であることが判明された。該ADCの活性度は図1〜3及び下記の説明に示される。図1はOVCAR3X2.1のヒト卵巣腫瘍のあるSCIDベージュマウスにおけるNaPi3bのADCの有効性比較を示す。NaPi3b PBDのADC1−1及びADC2−1は両方共、ビヒクル群と比べて腫瘍成長に対して用量依存的な阻害を示した。非標的対照gDまたはCD33 PBDのADCは腫瘍成長に対して顕著な効果があったが、同用量では対応するNaPi3b PBDのADCの効果の方がより良好であった。
Claims (40)
- 式(I):
Ab−(L−D)p
で表される抗体−薬剤複合体であって、
式中、
Abは、抗体であり、
Lは、下記の式:
−Str−(PM)−Sp−
で表されるペプチド模倣薬リンカーであり、
式中、
Strは、ABに共有結合しているストレッチャー単位であり、
Spは、結合または薬剤部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
PMは、下記の式:
Wは、−NH−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルであり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキレンまたは−C1−C6アルキレン−NH−であり、
各R1は、独立してC1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は、それぞれ独立してH、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR3及びR2はともにC3−C7シクロアルキルを形成可能であり、
R4及びR5は、それぞれ独立してC1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、あるいはR4及びR5はともにC3−C7シクロアルキル環を形成可能であり、
pは1〜8の整数であり、
Dは式Aまたは式B:
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はC1とC2またはC2とC3の間に二重結合の任意の存在を示し、
R22は、H、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−Rm、CO2Rm及びCORmから独立して選択され、また任意にハロまたはジハロからさらに選択され、そこでRDは、Rm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R66及びR99は、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R77は、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11は、HまたはRmであるか、あるいはQがOである場合、SO3Mであり、そこでMは金属カチオンであり、
Rm及びRpはそれぞれ任意に置換されたC1-8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアリル、C3-8ヘテロシクリル、C5-20アリール及びC5-20ヘテロアリール基から独立して選択され、そして任意にNRmRp基に対して、Rm及びRp基は、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された4員、5員、6員または7員ヘテロシクロ環を形成し、
R12、R16、R19、R21及びR17は、それぞれR22、R66、R99、R11及びR77について定義されたとおりであり、
R”は、C3−C12アルキレン基であり、その鎖は1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって中断され得、及び/または芳香族環、例えばベンゼンまたはピリジンであり、それらの環は任意に置換され、
X及びX’は、O、S及びN(H)から独立して選択され、
RCはキャッピング基である、
抗体−薬剤複合体。 - Yはヘテロアリールであり、R4及びR5はともにシクロブチル環を形成する、請求項1に記載の前記抗体−薬剤複合体。
- Yは、
- Strは、下記の式で表される化学部分であって、
R6は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、(C1−C8アルキレン)O−及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基で置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Spは、−Ar−Rb−であり、式中、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、
請求項1または2に記載の抗体−薬剤複合体。 - Strは、下記の式を有し、
Spは、−Ar−Rb−であり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、
請求項1または2に記載の前記抗体−薬剤複合体。 - Ab−(L−D)p
で表され、
式中、Abは、抗体であり、
Lは、下記の式:
R1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は、それぞれ独立してH、C1−C10アルキルである、
請求項1または4に記載の前記抗体−薬剤複合体。 - Ab−(L−D)p
で表され、
式中、Abは抗体であり、
Lは下記の式:
R1は、C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5は、ともにC3−C7シクロアルキル環を形成する、
請求項1または4に記載の抗体−薬剤複合体。 - Ab−(L−D)p
で表され、
式中、Abは抗体であり、
Lは下記の式:
R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である、
請求項1または4に記載の抗体−薬剤複合体。 - 下記の式:
式中、
R6はC1−C10アルキレン及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンはハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基で置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Pは1、2、3または4である、
請求項6に記載の抗体−薬剤複合体。 - 下記の式:
式中、
R6はC1−C10アルキレン及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンはハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基で置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Pは1、2、3または4である、
請求項7に記載の抗体−薬剤複合体。 - Yはヘテロアリール、アリールまたはアルケニルであり、R6はC1−C10アルキレンである、請求項4〜6または9のいずれか1つに記載の抗体−薬剤複合体。
- Yは
- Yは
- Yは
- Strは下記の式:
R6はC1−C6アルキレンであり、
Spは、−Ar−Rb−であり、式中、Arはアリールであり、Rbは(C1−C3アルキレン)−C(=O)−O−である、
請求項9〜14のいずれか1つに記載の化合物。 - 下記の式:
式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
pは1、2、3または4である、
請求項1、4、6または9に記載の抗体−薬剤複合体。 - 下記の式:
式中、
pは1、2、3または4であり、
R1はC1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5はそれぞれ独立してC1−C6アルキルであり、前記アルキル は非置換であるか、あるいはR4及びR5はC3−C7シクロアルキル環を形成可能である、
請求項1、4、7または10に記載の抗体−薬剤複合体。 - 式(IV):
式中、
Strは抗体に共有結合可能なストレッチャー単位であり、
Spは結合または薬剤部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
R1はC1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5はそれぞれ独立してC1−C10アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、またはR4及びR5はC3−C7シクロアルキル環を形成可能であり、
Dは式Aまたは式B:
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はC1とC2またはC2とC3の間に二重結合の任意の存在を示し、
R22はH、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−Rm、CO2Rm及びCORmから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意にさらに選択され、そこでRDはRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R66及びR99はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R77はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
QはO、S及びNHから独立して選択され、
R11はHまたはRmであるか、あるいはQがOである場合、SO3Mであり、そこでMは金属カチオンであり、
Rm及びRpはそれぞれ任意に置換されたC1-8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアリル、C3-8ヘテロシクリル、C5-20アリール及びC5-20ヘテロアリールの基から独立して選択され、そして任意にNRmRp基に対して、Rm及びRpは、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された4員、5員、6員または7員のヘテロシクロ環を形成し、
R12、R16、R19、R21及びR17はそれぞれR22、R66、R99、R11及びR77について定義されたとおりであり、
R”はC3−C12アルキレン基であり、その鎖は1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって中断され得、及び/または芳香族環、例えばベンゼンまたはピリジンであり、それらの環は任意に置換され、
X及びX’はO、S及びN(H)から独立して選択され、
RCはキャッピング基である、
非ペプチド化合物。 - 下記の式:
式中、R6はC1−C10アルキレンであり、R4及びR5はともにC3−C7シクロアルキル環を形成する、
請求項21に記載の化合物。 - 下記の式:
- 式:
式中、
Strは抗体に共有結合可能なストレッチャー単位であり、
Spは薬剤部分に共有結合している任意のスペーサー単位であり、
Yはヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルケニル、C1−C6アルケニルまたは−C1−C6アルケニル−NH−であり、
R1はC1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2はそれぞれ独立してH、C1−C10アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはR3及びR2はともにC3−C7シクロアルキルを形成可能であり、
Dは式Aまたは式B:
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はC1とC2またはC2とC3の間に二重結合の任意の存在を示し、
R22はH、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−Rm、CO2Rm及びCORmから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意にさらに選択され、そこでRDはRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R66及びR99はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R77はH、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRp、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
QはO、S及びNHから独立して選択され、
R11はHまたはRmであるか、あるいはQがOである場合、SO3Mであり、そこでMは金属カチオンであり、
Rm及びRpはそれぞれ任意に置換されたC1-8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアリル、C3-8ヘテロシクリル、C5-20アリール及びC5-20ヘテロアリールの基から独立して選択され、そして任意にNRmRp基に対して、Rm及びRpは、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された4員、5員、6員または7員のヘテロシクロ環を形成し、
R12、R16、R19、R21及びR17はそれぞれR22、R66、R99、R11及びR77について定義されたとおりであり、
R”はC3−C12アルキレン基であり、その鎖は1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって中断され得、及び/または芳香族環、例えばベンゼンまたはピリジンであり、それらの環は任意に置換され、
X及びX’はO、S及びN(H)から独立して選択され、
RCはキャッピング基である、
化合物。 - 下記の式:
式中、
R6はC1−C10アルキレンである、
請求項18に記載の化合物。 - 下記の式:
- Strは下記の式:
式中、R6はC1−C10アルキレン、C3−C8シクロアルキル、O−(C1−C8アルキレン)及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンはハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基に置換されてもよく、各Raは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Spは、−Ar−Rb−であり、式中、Arはアリールまたはヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、
請求項18または21に記載の化合物。 - R6はC1−C6アルキルであり、Spは、−Ar−Rb−であり、式中、Arはアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、請求項24に記載の化合物。
- R6は−(CH2)qであり、1〜10である、請求項18及び21に記載の化合物。
- Strは式:
式中、R7はC1−C10アルキレン、C1−C10アルキレン−O、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)からなる群から選択され、式中、各Rcは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Spは、−Ar−Rb−であり、式中、Arはアリールまたはヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)−C(=O)O−である、
請求項18及び21に記載の化合物。 - R6はC1−C10アルキレンであり、Spは、−Ar−Rb−であり、式中、Arはアリールであり、Rbは(C1−C6アルキレン)−C(=O)O−である、請求項23に記載の化合物。
- pは2である、請求項1〜17のいずれか1つに記載の抗体−薬剤複合体。
- 前記抗体は、以下からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドに結合する、請求項1〜17のいずれか1つに記載の抗体−薬剤複合体:
BMPR1B、
E16、
STEAP1、
0772P、
MPF、
Napi3b、
Sema5b、
PSCA hlg、
ETBR、
MSG783、
STEAP2、
TrpM4、
CRIPTO、
CD21、
CD79b、
FcRH2、
HER2、
NCA、
MDP、
IL20Rα、
ブレビカン、
EphB2R、
ASLG659、
PSCA、
GEDA、
BAFF−R、
CD22、
CD79a、
CXCR5、
HLA−DOB、
P2X5、
CD72、
LY64、
FcRH1、
IRTA2、
TENB2、
PMEL17、
TMEFF1、
GDNF−Ra1、
Ly6E、
TMEM46、
Ly6G6D、
LGR5、
RET、
LY6K、
GPR19、
GPR54、
ASPHD1、
チロシナーゼ、
TMEM118、
GPR172A、
MUC16及び
CD33。 - 疾患を治療することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、請求項1に記載の抗体−薬剤複合体の有効量を前記ヒトに投与することを含む、方法。
- 請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 前記抗体は、以下からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドに結合する、請求項30に記載の抗体−薬剤複合体:
STEAP1、
Napi3b、
STEAP2、
TrpM4、
CRIPTO、
CD21、
CD79b、
FcRH2、
HER2、
CD22、
CD79a、
CD72、
LY64、
Ly6E、
MUC16及び
CD33。 - 前記抗体は、CD33に結合する、請求項1〜17のいずれか1つに記載の抗体−薬剤複合体。
- 前記抗CD33抗体は、
配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、
配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、
配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、
配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、
配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、
配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、
を含む、請求項34に記載の抗体−薬剤複合体。 - 前記抗CD33抗体は、
配列番号17のアミノ酸配列を含むVLドメインと、
配列番号18のアミノ酸配列を含むVHドメインと、
を含む、請求項34に記載の抗体−薬剤複合体。 - 前記抗体はNaPi3bに結合する、請求項1〜17のいずれか1つに記載の抗体−薬剤複合体。
- 前記NaPi3b抗体は、
配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、
配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、
配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、
配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、
配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、
配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、
を含む、請求項34に記載の抗体−薬剤複合体。 - 前記抗NaPi3b抗体は、
配列番号7のアミノ酸配列を含むVLドメインと、
配列番号8のアミノ酸配列を含むVHドメインと、
を含む、請求項34に記載の抗体−薬剤複合体。 - 前記抗NaPi3b抗体は、
配列番号9のアミノ酸配列と、
配列番号10のアミノ酸配列と、
を含む、請求項34に記載の抗体−薬剤複合体。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020517609A (ja) * | 2017-04-18 | 2020-06-18 | メディミューン リミテッド | ピロロベンゾジアゼピン複合体 |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
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PL2766048T3 (pl) | 2012-10-12 | 2015-05-29 | Medimmune Ltd | Pirolobenzodiazepiny i ich koniugaty |
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BR112016014126B1 (pt) * | 2013-12-16 | 2023-02-14 | Medimmune Limited | Composto não-peptídico, conjugados de anticorpo-fármaco do mesmo, uso dos ditos conjugados para o tratamento de câncer e composição farmacêutica que compreende os mesmos |
CN105873614B (zh) | 2013-12-16 | 2020-10-30 | 基因泰克公司 | 肽模拟化合物及其抗体-药物缀合物 |
EP3193940A1 (en) | 2014-09-10 | 2017-07-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
AR101844A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos y conjugados modificados genéticamente con cisteína |
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KR20170101895A (ko) | 2014-11-25 | 2017-09-06 | 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 | 피롤로벤조디아제핀-항체 접합체 |
KR20170086121A (ko) * | 2014-12-03 | 2017-07-25 | 제넨테크, 인크. | 4급 아민 화합물 및 그의 항체-약물 접합체 |
WO2016090040A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Anti-staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugates and uses thereof |
WO2016205176A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
GB201513607D0 (en) * | 2015-07-31 | 2015-09-16 | Feingold Jay M | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
TW201808936A (zh) | 2016-05-18 | 2018-03-16 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 吡咯并苯并二氮呯類及其共軛物 |
PL3458101T3 (pl) | 2016-05-20 | 2021-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania |
JP7022080B2 (ja) | 2016-05-27 | 2022-02-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 部位特異的抗体-薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法 |
US10639378B2 (en) | 2016-06-06 | 2020-05-05 | Genentech, Inc. | Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use |
US10526294B2 (en) | 2016-06-24 | 2020-01-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2018065501A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods for preparing antibody drug conjugates |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
AU2018217926B2 (en) | 2017-02-08 | 2019-10-03 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
JP7220203B2 (ja) | 2017-08-18 | 2023-02-09 | メドイミューン・リミテッド | ピロロベンゾジアゼピン複合体 |
US11628223B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-04-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugates comprising substituted benzo[e]pyrrolo[1,2-α][1,4]diazepines |
EP3717021A1 (en) | 2017-11-27 | 2020-10-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
US20220305127A1 (en) | 2017-12-21 | 2022-09-29 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN111018857B (zh) * | 2018-10-09 | 2023-06-02 | 嘉兴优博生物技术有限公司 | 靶向蛋白酶降解平台(ted) |
EP3870235A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-09-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use |
JP7401456B2 (ja) | 2018-11-14 | 2023-12-19 | 第一三共株式会社 | 抗cdh6抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
CA3120528A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bis-octahydrophenanthrene carboxamide derivatives and protein conjugates thereof for use as lxr agonists |
CN113227119A (zh) | 2018-12-10 | 2021-08-06 | 基因泰克公司 | 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽 |
EP3915973A4 (en) * | 2019-01-23 | 2023-02-01 | ABTIS Co., Ltd. | COMPOUND FOR PREPARING AN ANTIBODY-PAYLOAD CONJUGATE AND USE THEREOF |
JP2022523854A (ja) * | 2019-03-07 | 2022-04-26 | エービーエル バイオ インコーポレイテッド | 抗体-薬物コンジュゲート及びその用途 |
SG11202109860VA (en) | 2019-03-25 | 2021-10-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti-her2 antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
CN113631229A (zh) | 2019-03-25 | 2021-11-09 | 第一三共株式会社 | 抗体-吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物 |
EP3949988A4 (en) | 2019-03-27 | 2022-11-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DERIVATIVE CONJUGATE OF PYRROLOBENZODIAZEPINE AND A PARP INHIBITOR |
WO2021080608A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Medimmune, Llc | Branched moiety for use in conjugates |
MX2023000888A (es) | 2020-07-21 | 2023-02-22 | Genentech Inc | Inductores quimicos de degradacion conjugados con anticuerpo de brm y metodos de estos. |
JPWO2022050300A1 (ja) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | ||
WO2022079211A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Adc Therapeutics Sa | Glycoconjugates |
KR20230146521A (ko) | 2021-01-13 | 2023-10-19 | 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 | 항체-피롤로벤조디아제핀 유도체 접합체 |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
TW202334238A (zh) | 2021-11-30 | 2023-09-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 蛋白酶分解性遮蔽抗體 |
AR128331A1 (es) | 2022-01-26 | 2024-04-17 | Genentech Inc | Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpos y métodos de estos |
AR128330A1 (es) | 2022-01-26 | 2024-04-17 | Genentech Inc | Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpo y métodos de estos |
WO2024138128A2 (en) | 2022-12-23 | 2024-06-27 | Genentech, Inc. | Cereblon degrader conjugates, and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013041606A1 (en) * | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
JP2013523895A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | スピロゲン ディベロップメンツ エスアーエールエル | ピロロベンゾジアゼピン及びそれらのコンジュゲート |
WO2013177055A2 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Genentech, Inc. | ANTI-Ly6E ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
WO2006034488A2 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
EP2579897A1 (en) | 2010-06-08 | 2013-04-17 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
EP2691431B1 (en) * | 2011-03-29 | 2017-06-21 | Covestro Deutschland AG | Use of an aqueous preparation for the coating of wood surfaces to achieve a natural-touch effect |
EP3388435B1 (en) * | 2011-10-14 | 2023-05-03 | Seagen Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
BR112014008888A2 (pt) | 2011-10-14 | 2017-04-18 | Seattle Genetics Inc | pirrolobenzodiazepinas |
HUE025661T2 (en) | 2011-10-14 | 2016-04-28 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and their conjugates |
EP2906297B1 (en) * | 2012-10-12 | 2017-12-06 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
AU2014244245C1 (en) | 2013-03-13 | 2018-04-19 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
TWI692483B (zh) | 2013-05-31 | 2020-05-01 | 美商建南德克公司 | 抗壁磷壁酸抗體(anti-wall teichoic acid antibodies)及結合物 |
US9803002B2 (en) | 2013-05-31 | 2017-10-31 | Genentench, Inc. | Anti-wall teichoic antibodies and conjugates |
LT3004162T (lt) | 2013-05-31 | 2020-06-10 | Genentech, Inc. | Antikūnai prieš ląstelės sienelės teicho rūgštį ir konjugatai |
US9884126B2 (en) | 2013-05-31 | 2018-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-wall teichoic antibodies and conjugates |
EA201690195A1 (ru) | 2013-08-12 | 2016-05-31 | Дженентек, Инк. | Конъюгатные соединения антитело-лекарство на основе димера 1-(хлорметил)-2,3-дигидро-1h-бензо[e]индола и способы применения и лечения |
BR112016014126B1 (pt) * | 2013-12-16 | 2023-02-14 | Medimmune Limited | Composto não-peptídico, conjugados de anticorpo-fármaco do mesmo, uso dos ditos conjugados para o tratamento de câncer e composição farmacêutica que compreende os mesmos |
CN105873614B (zh) | 2013-12-16 | 2020-10-30 | 基因泰克公司 | 肽模拟化合物及其抗体-药物缀合物 |
MX2016007578A (es) | 2013-12-16 | 2016-10-03 | Genentech Inc | Compuestos de conjugado anticuerpo-farmaco dimerico de 1-(clorometil)-2,3-dihidro-1h-benzo [e] indol, y metodos de uso y tratamiento. |
EP3082875B1 (en) | 2013-12-16 | 2020-11-25 | Genentech, Inc. | Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof |
AR101844A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos y conjugados modificados genéticamente con cisteína |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
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Patent Citations (3)
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JP2013523895A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | スピロゲン ディベロップメンツ エスアーエールエル | ピロロベンゾジアゼピン及びそれらのコンジュゲート |
WO2013041606A1 (en) * | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
WO2013177055A2 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Genentech, Inc. | ANTI-Ly6E ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES AND METHODS OF USE |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020517609A (ja) * | 2017-04-18 | 2020-06-18 | メディミューン リミテッド | ピロロベンゾジアゼピン複合体 |
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