JP2022523854A - 抗体-薬物コンジュゲート及びその用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ガラクトーストリガー(trigger)モイエティとCBI(cyclopropabenzindole)を含む新規化合物、及びこれを用いて製造された抗体-薬物コンジュゲートに関する。
Description
本発明は、ガラクトーストリガー(trigger)モイエティとCBI(cyclopropabenzindole)を含む新規化合物、及びこれを用いて製造された抗体-薬物コンジュゲートに関する。
近年、様々な疾患を対象に、抗体を用いた診断又は治療方法が研究されている。特に、抗体の標的特異性のことから、抗体を用いた様々な治療方法が開発されており、抗体を含む様々な形態の医薬、例えば、抗体-薬物結合体(Antibody-Drug Conjugate,ADC)などが開発されている。このため、抗体又は抗体-薬物結合体に対して生体内安定性を増加させ、治療効果を極大化する方法も研究し続けられている。
このうち、ADCは、一般に、天然抗体に比べて生体内安定性が低いという短所があるが、天然抗体が持つ短所である低い治療効果を、薬物との結合によって改善しようと開発された。標的特異的抗体に、サイトトキシンなどの特定薬効を有する薬物が様々に結合した形態で開発されており、癌細胞特異的抗体に薬物を結合させて癌細胞死滅を誘導できる抗体-薬物結合体が商用化されたことがある。
薬物のうちDNAマイナーグルーブアルキル化剤(DNA minor groove alkylating agent)をペイロードとして含むADCに対する臨床が進行中である。このような薬物の例示として、PBD(pyrrolobenzodiazepine)ダイマー、CBI(cyclopropabenzindol)ベースのデュオカルマイシン誘導体が含まれる。特に、CBIの場合、多数の癌に対して細胞毒性を示すことが知られており、CBIダイマーも、非常に高いレベルの細胞毒性を示すことが報告されたことがある(Tietze et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2010,49,7336-7339)。
ターゲット癌細胞にまだ伝達される前にADCにおいてリンカーが偶発的に切断され、薬物の早期放出が進んで全身毒性の危険につながることがある。薬物が強力な細胞毒性を示す場合、危険性は増加し得る。これを防止するために、薬物を誘導体化してリソゾーム内部で切断される誘導体を使用すれば、誘導体がトリガー(プロドラッグ化機能基)として働くことにより、活性である細胞毒性薬物が放出されるまでにリンカーの他にトリガーも切断されなければならず、危険性を減少させることができる。
CBIにトリガーとしてカルバメート基、ホスフェート基が付着することが考慮されてきた。カルバメート基をトリガーとして用いる場合、リソゾーム及び/又は細胞質内でカルボキシエステラーゼによってカルバメート基が切断可能である。ホスフェート基をトリガーとして用いる場合、リソゾーム及び/又は細胞質内でホスファターゼによってホスフェート基が切断可能である。しかしながら、このような従来のトリガーも、安全性問題は依然として提起されている。
このような技術的背景の下に、本出願の発明者らは、従来のトリガーに比べてより一層ターゲット特異的な毒性を示し、向上した安全性を有するとともに効果的に薬物の活性を示すことができるトリガーモイエティを開発するために努力した結果、ガラクトースをトリガーとして含むプロドラッグ薬物をADCに使用できることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、前記抗体-薬物コンジュゲートを含む増殖性疾患の予防又は治療用組成物を提供することにある。
前記化学式で、R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-である。
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-である。
前記化学式で、R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-であり;
Wは、スぺーサであり;
L1は、リンカーである。
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-であり;
Wは、スぺーサであり;
L1は、リンカーである。
前記化学式で、
R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-であり;
Wは、スぺーサであり;
L2は、リンカーであり;
Abは、抗体又はその抗原結合断片である。
R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-であり;
Wは、スぺーサであり;
L2は、リンカーであり;
Abは、抗体又はその抗原結合断片である。
本発明は、また、前記コンジュゲートを含む増殖性疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
特に断りのない限り、本明細書で使われる技術的及び科学的用語はいずれも、本発明の属する技術の分野における熟練した専門家によって通常理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書における命名法は、本技術分野でよく知られており、通常用いられるものである。
前記化学式で、
R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-である。
R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-である。
前記化学式で、R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-であり;
Wは、スぺーサであり;
L1は、リンカーである。
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-であり;
Wは、スぺーサであり;
L1は、リンカーである。
前記化学式で、
R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-であり;
Wは、スぺーサであり;
L2は、リンカーであり;
Abは、抗体又はその抗原結合断片である。
R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり;
R2は、Cl又はBrであり;
R3は、単結合、-O-又は-NH-であり;
Wは、スぺーサであり;
L2は、リンカーであり;
Abは、抗体又はその抗原結合断片である。
前記化学式(I)、(II)及び(II)の化合物は、従来知られたことのない新規化合物であるとともに、化学式(I)の化合物は抗体-薬物複合体及びリンカー-薬物複合体の製造のための薬物+テザー(tether)、化学式(II)の化合物は抗体-薬物コンジュゲートの製造のためのリンカー-薬物複合体、そして化学式(III)の化合物は抗体-薬物コンジュゲート又はそのプロドラッグとして利用可能であるが、これに制限されない。
前記化学式(I)、(II)又は(III)においてR1はプロドラッグのトリガーを表し、図1に示すように、トリガーは細胞内で酵素によって除去され、細胞毒性薬物であるCBIダイマーを活性化させることができる。トリガーR1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースである。
本明細書において、プロドラッグは、トリガーR1によって不活性であるCBIダイマーが、生体内特定生理学的条件で酵素酸化(enzymatic oxidation)、還元(reduction)及び/又は加水分解などによって活性を示す薬物、例えば、細胞毒性特性を示すCBIダイマーに変換可能である化合物を意味できる。
本出願の発明者らは、トリガーとしてホスフェート基を含む場合、細胞毒性効能には優れるが、深刻な腎臓毒性が誘発されることがあり、このため、不可逆的腎臓障害を伴うことがあることを確認した。また、理論にかかわらないが、トリガーとしてホスフェート基を含むADCは血清で安定でないと判断される。
しかし、本発明によれば、R1に、ガラクトースのアイソマー形態であるD-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースをトリガーとして含むことによって、目的とするターゲット特異的細胞毒性を維持しながらも不所望の生体内毒性に関する問題を解決できることを確認した。
ガラクトースをトリガーとして用いる場合、これを活性化できる酵素がターゲット細胞、例えば、増殖性疾患を示す細胞、具体的に癌細胞で高く発現することがある。
一具現例において、R1は、D-ガラクトースβ-ピラノース又はD-ガラクトースα-ピラノースであり、このとき、酵素は、ガラクトシダーゼ、具体的に、ベータ-ガラクトシダーゼであり得る。ベータ-ガラクトシダーゼはリソゾーム酵素(lysosomal enzyme)であり、大部分の癌細胞において高いレベルのベータ-ガラクトシダーゼが発現し、腫瘍選別活性化酵素として判別可能であることが確認された(図2)。
一具現例において、前記化学式(II)又は(III)において次のモイエティは、CBIダイマーのそれぞれを連結し、薬理学的効果を増進させることができ、化学式(II)におけるスぺーサWとリンカーL1、及び化学式(III)におけるスぺーサWとリンカーL2及び薬物を安定的に結合させるためのテザー(tether)を表す。
前記テザーにおいて、R3は、単結合、-O-又は-NH-である。
前記化学式(II)及び化学式(III)において、リンカーLがスぺーサWに連結され、スぺーサは、ターゲットに薬物を伝達するために抗体が結合する場合、抗体と薬物との十分な距離を維持可能にする。場合によって、溶解度改善のための親水性モイエティを提供することができる。一部の具現例では、前記スぺーサを含めて“リンカー”と呼ぶことができる。
一具現例において、前記スぺーサWは、-R4-A-R5-、-R4-A-、-(CH2CH2R6)x-、-(CH2)r(R7(CH2)p)q-、-((CH2)pR7)q-、-(CH2)r(R7(CH2)p)qR8-、-((CH2)pR7)q(CH2)r-、-R8((CH2)pR7)q-又は-(CH2)r(R7(CH2)p)qR8CH2-であり、
ここで、R4及びR5はそれぞれ独立して、-(CH2)r(V(CH2)x)p(CH2)qであり、Aは直接結合又はペプチド結合であり、Vは単結合、O又はSであり、
R6は、-O-、C1-C8アルキレン、-NR9-又は-C(O)NR2-であり、
R7及びR8はそれぞれ独立して、単結合、-O-、-NR10-、-C(O)NR11-、-NR12C(O)-又はC3-C20ヘテロアリールであり、
R9~R12はそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C6-C20アリール又は(C1-C6アルキル)C3-C20ヘテロアリールであり、
xは1~5の整数で、rは0~10の整数で、pは0~10の整数で、qは0~20の整数であり、
選択的に、前記W内の1~10個の水素は、ヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソに置換されてよい。
ここで、R4及びR5はそれぞれ独立して、-(CH2)r(V(CH2)x)p(CH2)qであり、Aは直接結合又はペプチド結合であり、Vは単結合、O又はSであり、
R6は、-O-、C1-C8アルキレン、-NR9-又は-C(O)NR2-であり、
R7及びR8はそれぞれ独立して、単結合、-O-、-NR10-、-C(O)NR11-、-NR12C(O)-又はC3-C20ヘテロアリールであり、
R9~R12はそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C6-C20アリール又は(C1-C6アルキル)C3-C20ヘテロアリールであり、
xは1~5の整数で、rは0~10の整数で、pは0~10の整数で、qは0~20の整数であり、
選択的に、前記W内の1~10個の水素は、ヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソに置換されてよい。
一具現例において、前記化学式(II)又は前記化学式(III)において、Wは次を含むことができる:
(1)-R4-A-R5-又は-R4-A-、ここで、R4及びR5はそれぞれ独立して、-(CH2)r(V(CH2)x)p(CH2)qであり、Aは、直接結合又はペプチド結合であり、Vは、単結合、O又はSである。
xは、1~5の整数、具体的に1、2、3、4又は5であり、
rは、0~10の整数、具体的に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
pは、0~10の整数、具体的に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、又は具体的に0~7の整数、又は0~5の整数であり、
qは、0~20の整数、具体的に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15、又は具体的に0~10の整数、0~7の整数又は0~5の整数である。
rは、0~10の整数、具体的に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
pは、0~10の整数、具体的に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、又は具体的に0~7の整数、又は0~5の整数であり、
qは、0~20の整数、具体的に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15、又は具体的に0~10の整数、0~7の整数又は0~5の整数である。
(2)-(CH2CH2R6)x-で表される化合物を含んだり、-((CH2)pR7)q(CH2)r-で表される化合物を含んだり、或いは-(CH2)r(R7(CH2)p)qR8CH2-で表される化合物を含むことができる。
このとき、R6は、-O-、C1-C8アルキレン、-NR9-又は-C(O)NR13-であり、
R7及びR8はそれぞれ独立して、単結合、-O-、-NR10-、-C(O)NR11-、-NR12C(O)-、又はC3-C20、具体的にC3-C15、より具体的にC3-C12ヘテロアリールであり、
R9~R13はそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C6-C20、具体的にC3-C15、より具体的にC3-C12アリール、又は(C1-C6アルキル)C3-C20、具体的にC3-C15、より具体的にC3-C12ヘテロアリールである。
R7及びR8はそれぞれ独立して、単結合、-O-、-NR10-、-C(O)NR11-、-NR12C(O)-、又はC3-C20、具体的にC3-C15、より具体的にC3-C12ヘテロアリールであり、
R9~R13はそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C6-C20、具体的にC3-C15、より具体的にC3-C12アリール、又は(C1-C6アルキル)C3-C20、具体的にC3-C15、より具体的にC3-C12ヘテロアリールである。
xは、1~5の整数、具体的に1、2、3、4又は5であり、
rは、0~10の整数、具体的に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、又は具体的に0~7の整数又は0~5の整数であり、
pは、0~10の整数、具体的に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、又は具体的に0~7の整数又は0~5の整数であり、
qは、0~20の整数、具体的に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15、又は具体的に0~10の整数、0~7の整数又は0~5の整数である。
rは、0~10の整数、具体的に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、又は具体的に0~7の整数又は0~5の整数であり、
pは、0~10の整数、具体的に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、又は具体的に0~7の整数又は0~5の整数であり、
qは、0~20の整数、具体的に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15、又は具体的に0~10の整数、0~7の整数又は0~5の整数である。
前記化学式(II)におけるリンカーL1、又は化学式(III)におけるL2は、抗体と薬物を安定的に連結させ、体内循環時にターゲット細胞まで到達後に、抗体-薬物コンジュゲートが細胞内に入り込み、抗体-薬物間解離現象によって薬物がよく離れながらターゲット癌細胞に薬効を示すようにする役割を担う。
前記化学式(II)におけるリンカーL1は、ヒドロキシ、アルデヒド、ONH2、NH2、又はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を含む4~7-員又は5~7-員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、アルデヒド、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソから独立して選択される1~5個の置換基に置換されてよい。
前記化学式(III)におけるL2は、-CH2NH-、-ON=C(CH3)-、-ON=、又は、N、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を含む4~7-員又は5~7-員ヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、ヒドロキシ、アルデヒド、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソから独立して選択される1~5個の置換基に置換されてよい。
具体的に、リンカーL1又はL2は、NH2、-OH、-ONH2(ヒドロキシルアミン)、-NH2アルデヒド(ホルミル)、-CO2H、-SH、2-ホルミルピリジン、スルホンアミド、(ヘテロ)シクロオクチン、アジド(-N3)、又はマレイミド基を含むことができる。
aは、0又は1であり、
R13は、C1-C24アルキル、C3-C24シクロアルキル、C3-C24アリール、C3-C24ヘテロアリール、C3-C24アルキルアリール、C3-C24アルキルヘテロアリール、C3-C24アリールアルキル及びC3-C24ヘテロアリールアルキルから選択され、前記ヘテロアリールは、O、S及びNR14から選択されるヘテロ原子を含み、ここで、R14は、水素又はC1-C4アルキル基である。
R13は、C1-C24アルキル、C3-C24シクロアルキル、C3-C24アリール、C3-C24ヘテロアリール、C3-C24アルキルアリール、C3-C24アルキルヘテロアリール、C3-C24アリールアルキル及びC3-C24ヘテロアリールアルキルから選択され、前記ヘテロアリールは、O、S及びNR14から選択されるヘテロ原子を含み、ここで、R14は、水素又はC1-C4アルキル基である。
ここで、Q1は、シクロオクチニル又はヘテロシクロオクチニルであり、前記シクロオクチニル又はヘテロシクロオクチニルは、任意にC3-C12シクロアルキル、C3-C12アリール及びC3-C12ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される1又は2個の環と融合し、任意にヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソに置換され、
R13は、C1-C24アルキル、C3-C24シクロアルキル、C3-C24アリール、C3-C24ヘテロアリール、C3-C24アルキルアリール、C3-C24アルキルヘテロアリール、C3-C24アリールアルキル及びC3-C24ヘテロアリールアルキルから選択され、前記ヘテロアリールは、O、S及びNR14から選択されるヘテロ原子を含み、ここで、R14は、水素又はC1-C4アルキル基であり、
Sp1、Sp2、Sp3及びSp4は、スぺーサモイエティであって、それぞれ独立して、単結合、又は直鎖状又は分枝状C1-C200アルキレン、C2-C200アルケニレン、C2-C200アルキニレン、C3-C200シクロアルキレン、C5-C200シクロアルケニレン、C8-C200シクロアルキニレン、C7-C200アルキルアリーレン、C7-C200アリールアルキレン、C8-C200アリールアルケニレン及びC9-C200アリールアルキニレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アルキルアリーレン、アリールアルキレン、アリールアルケニレン及びアリールアルキニレンは、任意にO、S及びNR14から選択されるヘテロ原子に置換されるかそれを含み、
Z1及びZ2はそれぞれ独立して、O、C(O)及びN(R13)から選択され、
aはそれぞれ独立して、0又は1であり、
bはそれぞれ独立して、0又は1であり、
cは、0又は1であり、
dは、0又は1であり、
eは、0又は1であり、
fは、0~150の整数であり、
gは、0又は1であり、
iは、0又は1である。例えば、前記Q1は、下記化学式から選択されてよい:
R13は、C1-C24アルキル、C3-C24シクロアルキル、C3-C24アリール、C3-C24ヘテロアリール、C3-C24アルキルアリール、C3-C24アルキルヘテロアリール、C3-C24アリールアルキル及びC3-C24ヘテロアリールアルキルから選択され、前記ヘテロアリールは、O、S及びNR14から選択されるヘテロ原子を含み、ここで、R14は、水素又はC1-C4アルキル基であり、
Sp1、Sp2、Sp3及びSp4は、スぺーサモイエティであって、それぞれ独立して、単結合、又は直鎖状又は分枝状C1-C200アルキレン、C2-C200アルケニレン、C2-C200アルキニレン、C3-C200シクロアルキレン、C5-C200シクロアルケニレン、C8-C200シクロアルキニレン、C7-C200アルキルアリーレン、C7-C200アリールアルキレン、C8-C200アリールアルケニレン及びC9-C200アリールアルキニレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アルキルアリーレン、アリールアルキレン、アリールアルケニレン及びアリールアルキニレンは、任意にO、S及びNR14から選択されるヘテロ原子に置換されるかそれを含み、
Z1及びZ2はそれぞれ独立して、O、C(O)及びN(R13)から選択され、
aはそれぞれ独立して、0又は1であり、
bはそれぞれ独立して、0又は1であり、
cは、0又は1であり、
dは、0又は1であり、
eは、0又は1であり、
fは、0~150の整数であり、
gは、0又は1であり、
iは、0又は1である。例えば、前記Q1は、下記化学式から選択されてよい:
ここで、Uは、O又はNR15であり、ここで、R15は、水素、直線又は分枝状C1-C12アルキル、C4-C12アリール又はC4-C12ヘテロアリールであり、より具体的に、R15は、水素又はC1-C4アルキルである。
ここで、Q2は、トリアゾールと融合したシクロオクテニル、又はトリアゾールと融合したヘテロシクロオクテニルであり、前記シクロオクテニル又はヘテロシクロオクテニルは、任意にC3-C12シクロアルキル、C3-C12アリール及びC3-C12ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される1又は2個の環とさらに融合し、任意にヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソに置換され、前記Q2は、トリアゾールに含まれた窒素原子を介してAbと連結され、
Sp1、Sp2、Sp3及びSp4はスぺーサ部分であって、それぞれ独立して、単結合、又は直鎖状又は分枝状C1-C200アルキレン、C2-C200アルケニレン、C2-C200アルキニレン、C3-C200シクロアルキレン、C5-C200シクロアルケニレン、C8-C200シクロアルキニレン、C7-C200アルキルアリーレン、C7-C200アリールアルキレン、C8-C200アリールアルケニレン及びC9-C200アリールアルキニレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アルキルアリーレン、アリールアルキレン、アリールアルケニレン及びアリールアルキニレンは、任意に、O、S及びNR14から選択されるヘテロ原子に置換されるか或いはそれを含み、
Z1及びZ2はそれぞれ独立して、O、C(O)及びN(R13)から選択され、
aはそれぞれ独立して、0又は1であり、
bはそれぞれ独立して、0又は1であり、
cは、0又は1であり、
dは、0又は1であり、
eは、0又は1であり、
fは、0~150の整数であり、
gは、0又は1であり、
iは、0又は1である。
Sp1、Sp2、Sp3及びSp4はスぺーサ部分であって、それぞれ独立して、単結合、又は直鎖状又は分枝状C1-C200アルキレン、C2-C200アルケニレン、C2-C200アルキニレン、C3-C200シクロアルキレン、C5-C200シクロアルケニレン、C8-C200シクロアルキニレン、C7-C200アルキルアリーレン、C7-C200アリールアルキレン、C8-C200アリールアルケニレン及びC9-C200アリールアルキニレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アルキルアリーレン、アリールアルキレン、アリールアルケニレン及びアリールアルキニレンは、任意に、O、S及びNR14から選択されるヘテロ原子に置換されるか或いはそれを含み、
Z1及びZ2はそれぞれ独立して、O、C(O)及びN(R13)から選択され、
aはそれぞれ独立して、0又は1であり、
bはそれぞれ独立して、0又は1であり、
cは、0又は1であり、
dは、0又は1であり、
eは、0又は1であり、
fは、0~150の整数であり、
gは、0又は1であり、
iは、0又は1である。
例えば、Q2は、トリアゾールと融合したシクロオクテニルであり、前記シクロオクテニルは、C3-C6シクロアルキル及び/又はC3-C6アリールとさらに融合する。
例えば、スぺーサ部分であるSp1、Sp2、Sp3及びSp4はそれぞれ独立して、単結合、又は直鎖状又は分枝状C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C20シクロアルキレン、C5-C20シクロアルケニレン、C8-C20シクロアルキニレン、C7-C20アルキルアリーレン、C7-C20アリールアルキレン、C8-C20アリールアルケニレン及びC9-C20アリールアルキニレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アルキルアリーレン、アリールアルキレン、アリールアルケニレン及びアリールアルキニレンは、任意にO、S及びNR14から選択される1個~5個のヘテロ原子に置換されたり或いはこれを含むことができる。
本明細書において、“アルキル”は、脂肪族又は脂環族、飽和又は不飽和(不飽和、完全不飽和)炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去して得られた1価部分であり、飽和アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチルなど、飽和直鎖状アルキルは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル(アミル)、n-ヘキシル、n-へプチルなど、飽和分枝鎖状アルキルは、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチルなどを含むことができる。
本明細書において、“アルケニレン”は、少なくとも1個の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素二重結合を有する、任意の長さを有する炭素原子の線形又は分枝鎖1価炭化水素ラジカルを意味し、アルケニルラジカルは独立して、下記する1個以上の置換基に任意に置換されてよく、“シス”及び“トランス”配向を有するラジカルを含むことができる。
本明細書において、“シクロアルキル”は、環(cyclic)炭化水素化合物の脂環族環原子から水素原子を除去して得られた1価部分に関するものである。シクロアルキル基の例に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロプロパン、ジメチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、ジメチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、ジメチルシクロペンタン又はメチルシクロヘキサンのような飽和単環炭化水素化合物;
シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、メチルシクロプロペン、ジメチルシクロプロペン、メチルシクロブテン、ジメチルシクロブテン、メチルシクロペンテン、ジメチルシクロペンテン、又はメチルシクロへキセンのような不飽和単環炭化水素化合物を含むことができる。
シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、メチルシクロプロペン、ジメチルシクロプロペン、メチルシクロブテン、ジメチルシクロブテン、メチルシクロペンテン、ジメチルシクロペンテン、又はメチルシクロへキセンのような不飽和単環炭化水素化合物を含むことができる。
本明細書において、“ヘテロシクリル”は、複素環化合物の環原子から水素原子を除去して得られた1価部分に関するものである。
本明細書において、接頭辞(例えば、C1-12、C3-8など)は、炭素原子かヘテロ原子かに関係なく、環原子の数又は環原子の数の範囲のことを指す。例えば、本明細書で使われた用語“C3-6ヘテロシクリル”は、3~6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関するものである。
単環ヘテロシクリル基の例は、下記から誘導されたものを含むが、これに制限されない:
N1:アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、2H-又は3H-ピロール、ピぺリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼピン;
N2:イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペラジン;
O1:オキシラン、オキセタン、オキソラン、オキソール、オキサン、ジヒドロピラン、ピラン、オキセピン;
O2:ジオキソラン、ジオキサン及びジオキセパン;
O3:トリオキサン;
N1O1:テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン
S1:チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チエパン;
N1S1:チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン;
N2O1:オキサジアジン;
O1S1:オキサチオール、オキサチアン;及び
N1O1S1:オキサチアジン。
N1:アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、2H-又は3H-ピロール、ピぺリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼピン;
N2:イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペラジン;
O1:オキシラン、オキセタン、オキソラン、オキソール、オキサン、ジヒドロピラン、ピラン、オキセピン;
O2:ジオキソラン、ジオキサン及びジオキセパン;
O3:トリオキサン;
N1O1:テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン
S1:チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チエパン;
N1S1:チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン;
N2O1:オキサジアジン;
O1S1:オキサチオール、オキサチアン;及び
N1O1S1:オキサチアジン。
本明細書において、“アリール”とは、環原子を有する芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去して得られた1価部分のことを指す。C6-C20アリールは、6~20個の環原子を有するものであり、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られるモイエティを意味し、接頭辞(C6-C20)は、炭素原子かヘテロ原子かに関係なく、すなわち、いずれも炭素原子を含むか、一つ以上の任意ヘテロ原子を含むことができ、環原子の数又は環原子の数の範囲を指すことができる。
本明細書において、“ヘテロアリール”は、1以上のヘテロ原子を含むアリールであり、例えば、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、具体的に、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(アデニン又はグアニン)、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾトリアゾル、ベンゾチオフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾールから誘導された2個の融合環を有するC9、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンから誘導された2個の融合環を有するC10、ベンゾジアゼピンから誘導された2個の融合環を有するC11、カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、カルボリン、ペリミジン、ピリドインドールから誘導された3個の融合環を有するC13、アクリジン、キサンテン、チオキサンテン、オキサントレン、フェノキサチイン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジンから誘導された3個の融合環を有するC14を含むことができる。
本明細書において、“アルコキシ”は、-OR[ここで、Rはアルキル基]を意味し、例えは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどを挙げることができる。
本明細書において、“アルキレン”は、二重結合を含む炭化水素化合物であり、炭素数1~20、炭素数1~16、炭素数1~12、炭素数1~8又は炭素数1~4のアルキレン基を意味できる。前記アルキレン基は、直鎖状、分枝状又は環状アルキレン基でよく、任意に一つ以上の置換基に置換されてよい。
本明細書において、“薬学的に許容される塩”には、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)によって形成された酸付加塩を用いることができ、前記遊離酸には有機酸又は無機酸を用いることができる。
前記有機酸は、これに制限されるないが、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゾ酸、グルコン酸、メタスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4-トルエンスルホン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸を含む。また、前記無機酸は、これに制限されないが、塩酸、ブロム酸、硫酸及びリン酸を含む。
例えば、化合物が陰イオンであるか又は陰イオンであり得る作用基を有する場合(例えば、-COOHは-COO-であり得る。)、適切な陽イオンで塩を形成できる。適切な無機陽イオンの例は、アルカリ金属イオン、例えば、Na+及びK+、アルカリ土金属陽イオン、例えば、Ca2+及びMg2+、及び他の陽イオン、例えば、Al3+を含むが、それに限定されない。適切な有機陽イオンの例は、アンモニウムイオン(すなわち、NH4
+)及び置換されたアンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2
+、NHR3
+、NR4
+)を含むが、これに限定されない。
一部の適切な置換されたアンモニウムイオンの例は、次のものから誘導されたものである。:エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミンの他に、アミノ酸、例えば、リジン及びアルギニン。通常の4級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
化合物が陽イオンであるか又は陽イオンであり得る作用基を有する場合(例えば、-NH2は-NH3
+であり得る。)、適切な陰イオンで塩を形成できる。適切な無機陰イオンの例は、次の無機酸から誘導されたものを含むが、これに限定されない:塩酸、ブロム化水素酸、ヨード化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸などを挙げることができる。
適切な有機陰イオンの例は、次の有機酸から誘導されたものを含むが、これに限定されない:2-アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸などを挙げることができる。適当な重合体有機陰イオンの例には、次の重合体酸から誘導されたものを含むが、これらに限定されない: タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどを挙げることができる。
本明細書において、“溶媒和物(solvate)”とは、本発明に係る化合物と溶媒分子(solvent molecules)間の分子複合体(molecular complex)のことを指し、溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxide)、エチルアセテート、酢酸、エタノールアミン又はその混合溶媒と結合した本発明に係る化合物を含むが、これに制限されるものではない。
選択的に、アミノ酸又はペプチド、例えば、ジペプチドをさらに含むことができる。具体的に、Val-Cit、Phe-Cit、Phe-Lys、Val-Lys、Val-Glu、Val-Asp、Val-Ser又はVal-Glyのジペプチドを含むことができる。Val-Citジペプチドリンカーが好ましい。単一アミノ酸が含まれる場合、例えば、Cit、Glu、Lys又はSerを含むことができる。このようなアミノ酸又はペプチドを含むリンカーは、カテプシンBによって切断可能である。
本発明に係る化学式(II)の化合物は、抗体と結合して抗体-薬物コンジュゲートを形成するためのリンカー部分を有している、リンカー-薬物複合体であり得る。一具現例において、前記リンカーは、スぺーサを含む概念であり得る。
本発明に係る化学式(II)の化合物が有するリンカーは、薬物との結合のためにマレイミド、アルデヒド、アミノオキシル、2-PCA又はシクロオクチン基を有することができるが、これに制限されない。
例えば、本発明に係る化学式(II)の化合物が有するリンカーがマレイミド基を含む場合、本発明に係る抗体-薬物コンジュゲートの生成のために抗体に導入されたシステインアミノ酸を介してリンカーが抗体と連結されてよい。例えば、システインアミノ酸は加工されて薬物接合に利用可能であるが、抗体のフォールディングを撹乱させず、抗原結合及び効果器機能を変形させない位置でシステインに置換された抗体であるTHIOMABTM抗体を介して結合してよい。加工されたシステインチオール基を介して細胞毒性薬物に接合され得るので、均一な化学量論(例えば、単一加工システインを有する抗体において、抗体当たりに最大で薬物2)を含むTHIOMABTM抗体-薬物コンジュゲート(TDC)を得ることができる。
THIOMABTM抗体の他にも、システインアミノ酸を含む抗体であれば、下のようなマイケル反応(Michael reaction)によってマレイミドリンカーを有する化学式(II)の化合物と結合して抗体-薬物結合体を生成することができる。
例えば、抗体の軽鎖-Fab、重鎖-Fab又は重鎖-Fc内の特定のアミノ酸位置におけるように、薬物付着のために個別の位置に加工されたシステインを含むことができる。
システイン置換は、例えば、カーバットナンバリングに従って、重鎖において、Y33C、G162C、V184C、I195C、S420C、Y432C、Q434C、R19C、E46C、T57C、Y59C、A60C、M100cC、W103C、G162C、I195C、V258C、S420C、H425C、及びN430Cからなる群から選ばれてよい。また、カーバットナンバリングにしたがって、軽鎖において、Y55C、G64C、T85C、T180C、N430C、T31C、S52C、G64C、R66C、A193C及びN430Cからなる群から選択されるか、場合によって、LC-I106C、LC-R108C、LC-R142C、及びLC-K149Cからなる群から選ばれてもよい。
例えば、本発明に係る化学式(II)の化合物が有するリンカーが、アルデヒド基を含む場合、本発明に係る抗体-薬物コンジュゲートの生成のために、抗体タンパク質のN末端又はリジンアミノ酸のNH2とリンカー内のアルデヒド基を、下記のように還元的アルキル化(Reductive alkylation)させることにより、リンカーが抗体と連結されてよい。
例えば、本発明に係る化学式(II)の化合物が有するリンカーがアミノオキシル基を含む場合、本発明に係る抗体-薬物コンジュゲートの生成のために、抗体アミノ酸内のケトン基とリンカー内のアミノオキシル基を、下記のようにオキシムライゲーション(Oxime ligation)させることによって、リンカーが抗体と連結されてよい。
例えば、本発明に係る化学式(II)の化合物が有するリンカーが2-PCA(2-Pyridinecarboxaldehyde)を含む場合、本発明に係る抗体-薬物コンジュゲートの生成のために、抗体アミノ酸内のNH2とリンカー内の2-PCAを、下記のようにN末端イミダゾリジノン形成(N-terminal imidazolidinone formation)反応をさせることにより、リンカーが抗体と連結されてよい。
例えば、本発明に係る化学式(II)の化合物が有するリンカーがシクロオクチン基を含む場合、本発明に係る抗体-薬物コンジュゲートの生成のために、アジド基(-N3)を有するように変形された抗体内アジド基と、リンカー内のシクロオクチン基とを下記のようにクリック反応(click-reaction)させることにより、リンカーが抗体と連結されてよい。
上述したリンカーの種類及びこれを抗体と接合して抗体-薬物コンジュゲートを形成する具体的反応工程は、既に当業界に公知であり、通常の技術者が格別な努力無しで容易に行うことができる。前記リンカーの他にも、当業界に知られており、通常の技術者によって使用可能な様々なリンカーが本発明の抗体-薬物結合体の製造のために用いられてもよく、このようなリンカーと結合した抗体-薬物結合体の構造も、通常の技術者にとって容易に予測可能である。
本明細書において、抗体は、ターゲット細胞、例えば、癌細胞によって固有に発現又は過発現する抗原を認識し、高度の特異性で癌細胞に薬物モイエティを伝達するための標的作用剤として働き得る。抗原に抗体が結合すると、抗原-コンジュゲートが複合体を形成して内在化し、究極としてはリソゾームの内部に入り、薬物モイエティと抗体との間のリンカーが切断されながら薬物モイエティが放出され、細胞毒性効果が発揮される。
前記抗体は、例えば、次の抗原に結合できるが、これに制限されない:
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質受容体-IB型、ジェンバンク承認番号NM_001203);
(2)E16(LAT1、SLC7A5、ジェンバンク承認番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回の膜横断上皮抗原、ジェンバンク承認番号NM_012449);
(4)0772P(CA125、MUC16、ジェンバンク承認番号AF361486);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核細胞強化因子、メソテリン、ジェンバンク承認番号NM_005823);
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質運搬体族34(リン酸ナトリウム)、構成員2、第II型ナトリウム依存性ホスフェート輸送体3b、ジェンバンク承認番号NM_006424);
(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7個のトロンボスポンジン反復体(第1型及び類似第1型)、膜横断ドメイン(TM)及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B、ジェンバンク承認番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA2700050C12遺伝子、ジェンバンク承認番号AY358628);
(9)ETBR(エンドテリンB型受容体、ジェンバンク承認番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315、ジェンバンク承認番号NM_017763);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回の膜横断上皮抗原2、6回の膜横断前立腺タンパク質、ジェンバンク承認番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一時的受容体潜在的陽イオンチャネル、M亜族、構成員4、ジェンバンク承認番号NM_017636);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫由来成長因子、ジェンバンク承認番号NP_003203又はNM_003212);
(14)CD21(CR2(補体受容体2)又はC3DR(C3d/エプスタインバールウイルス受容体)又はHs.73792、ジェンバンク承認番号M26004);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(イムノグロブリン関連ベータ)、B29、ジェンバンク承認番号NM_000626);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼ固定タンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C、ジェンバンク承認番号NM_030764);
(17)HER2(ジェンバンク承認番号M11730)
(18)EGFR、HER3及びHER4から選択されたErbB受容体
(19)NCA(ジェンバンク承認番号M18728);
(20)MDP(ジェンバンク承認番号BC017023);
(21)IL20Rα(ジェンバンク承認番号AF184971);
(22)ブレビカン(ジェンバンク承認番号AF229053);
(23)EphB2R(ジェンバンク承認番号NM_004442);
(24)ASLG659(ジェンバンク承認番号AX092328);
(25)PSCA(ジェンバンク承認番号AJ297436);
(26)GEDA(ジェンバンク承認番号AY260763);
(27)BAFF-R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、NP_443177.1);
(28)CD22(B-細胞受容体CD22-Bアイソ型、NP-001762.1);
(29)CD79a(Igベータ(CD79B)と共有的に相互作用し、IgM分子と表面で複合体を形成するB細胞特異的タンパク質であるCD79A、CD79α、イムノグロブリン関連アルファは、B細胞分化に関与する信号を伝達。ジェンバンク承認番号NP_001774.1);
(30)CXCR5(CXCL13ケモキンによって活性化されたGタンパク質カップリングされた受容体であるバーキットリンパ腫受容体1は、リンパ球移動及び体液性免疫に作用し、HIV-2感染に参加し、AIDS、リンパ腫、骨髄腫及び白血病の発病と関連があると思われる。ジェンバンク承認番号NP_001707.1);
(31)HLA-DOB(ペプチドに結合してCD4+ Tリンパ球に提示する、MHCクラスII分子(Ia抗原)のベータサブユニット、ジェンバンク承認番号NP_002111.1);
(32)P2X5(細胞外ATPによってゲートされるイオンチャネルである、プリン性受容体P2Xリガンド-ゲートイオンチャネル5は、シナプス伝達及び神経発生に関与でき、その欠乏は特発性排尿筋不安定の病態生理に寄与し得る。ジェンバンク承認番号NP_002552.2);
(33)CD72(B-細胞分化抗原CD72、Lyb-2、ジェンバンク承認番号NP_001773.1);
(34)LY64(ロイシン豊富反復体(LRR)族の第I型膜タンパク質である、リンパ球抗原64(RP105)は、B細胞活性化及びアポトーシスを調節し、これの機能喪失は、全身性紅斑性ループス患者の疾病活性増加と関連がある。ジェンバンク承認番号NP_005573.1);
(35)FcRH1(C2型Ig様及びITAMドメインを含有するイムノグロブリンFcドメインに対する推定的受容体であるFc受容体様タンパク質1は、Bリンパ球分化に関与できる。ジェンバンク承認番号NP_443170.1)
(36)IRTA2(B細胞発生及びリンパ腫発生に働き得る推定的免疫受容体であるイムノグロブリン巨大族受容体転座関連2、転座による前記遺伝子脱調節は、いくつかのB細胞悪性腫瘍で起こる。ジェンバンク承認番号NP_112571.1);及び
(37)TENB2(成長因子のEGF/ヘレグリン族及びポリスタチンと関連のある推定的膜横断プロテオグリカン、ジェンバンク承認番号AF179274)
(38)MAGE-C1/CT7(精巣癌過発現タンパク質)
(39)アンドロゲン受容体(androgen receptor)、PTEN、ヒトカリクレイン関連ペプチダーゼ3(human kallikrein-related peptidase 3)(前立腺癌で過発現するタンパク質)
(40)CD20
(41)CD30
(42)CD33
(43)CD52
(44)EpCam
(45)CEA
(46)gpA33
(47)ムチン(Mucins)
(48)TAG-72
(49)炭酸脱水酵素IX(Carbonic anhydrase IX)
(50)PSMA
(51)葉酸受容体(folate receptor)(FOLR遺伝子によって発現するタンパク質ファミリ。葉酸と高い結合力を有しており、5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-methyltetrahydrofolate)を細胞内に運搬する。)
(52)ガングリオシド(GD2、GD3、GM2)
(53)糖水和物Lewis-Y
(54)VEGF
(55)VEGFR
(56)aVb3
(57)a5b1
(58)ERB3
(59)c-MET
(60)EphA3
(61)TRAIL-R1、TRAIL-R2
(62)RANKL
(63)FAP
(64)テネイシン(Tenascin)
(65)ROR1
(66)BCMA、又は
(67)CLL1。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質受容体-IB型、ジェンバンク承認番号NM_001203);
(2)E16(LAT1、SLC7A5、ジェンバンク承認番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回の膜横断上皮抗原、ジェンバンク承認番号NM_012449);
(4)0772P(CA125、MUC16、ジェンバンク承認番号AF361486);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核細胞強化因子、メソテリン、ジェンバンク承認番号NM_005823);
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質運搬体族34(リン酸ナトリウム)、構成員2、第II型ナトリウム依存性ホスフェート輸送体3b、ジェンバンク承認番号NM_006424);
(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7個のトロンボスポンジン反復体(第1型及び類似第1型)、膜横断ドメイン(TM)及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B、ジェンバンク承認番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA2700050C12遺伝子、ジェンバンク承認番号AY358628);
(9)ETBR(エンドテリンB型受容体、ジェンバンク承認番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315、ジェンバンク承認番号NM_017763);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回の膜横断上皮抗原2、6回の膜横断前立腺タンパク質、ジェンバンク承認番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一時的受容体潜在的陽イオンチャネル、M亜族、構成員4、ジェンバンク承認番号NM_017636);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫由来成長因子、ジェンバンク承認番号NP_003203又はNM_003212);
(14)CD21(CR2(補体受容体2)又はC3DR(C3d/エプスタインバールウイルス受容体)又はHs.73792、ジェンバンク承認番号M26004);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(イムノグロブリン関連ベータ)、B29、ジェンバンク承認番号NM_000626);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼ固定タンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C、ジェンバンク承認番号NM_030764);
(17)HER2(ジェンバンク承認番号M11730)
(18)EGFR、HER3及びHER4から選択されたErbB受容体
(19)NCA(ジェンバンク承認番号M18728);
(20)MDP(ジェンバンク承認番号BC017023);
(21)IL20Rα(ジェンバンク承認番号AF184971);
(22)ブレビカン(ジェンバンク承認番号AF229053);
(23)EphB2R(ジェンバンク承認番号NM_004442);
(24)ASLG659(ジェンバンク承認番号AX092328);
(25)PSCA(ジェンバンク承認番号AJ297436);
(26)GEDA(ジェンバンク承認番号AY260763);
(27)BAFF-R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、NP_443177.1);
(28)CD22(B-細胞受容体CD22-Bアイソ型、NP-001762.1);
(29)CD79a(Igベータ(CD79B)と共有的に相互作用し、IgM分子と表面で複合体を形成するB細胞特異的タンパク質であるCD79A、CD79α、イムノグロブリン関連アルファは、B細胞分化に関与する信号を伝達。ジェンバンク承認番号NP_001774.1);
(30)CXCR5(CXCL13ケモキンによって活性化されたGタンパク質カップリングされた受容体であるバーキットリンパ腫受容体1は、リンパ球移動及び体液性免疫に作用し、HIV-2感染に参加し、AIDS、リンパ腫、骨髄腫及び白血病の発病と関連があると思われる。ジェンバンク承認番号NP_001707.1);
(31)HLA-DOB(ペプチドに結合してCD4+ Tリンパ球に提示する、MHCクラスII分子(Ia抗原)のベータサブユニット、ジェンバンク承認番号NP_002111.1);
(32)P2X5(細胞外ATPによってゲートされるイオンチャネルである、プリン性受容体P2Xリガンド-ゲートイオンチャネル5は、シナプス伝達及び神経発生に関与でき、その欠乏は特発性排尿筋不安定の病態生理に寄与し得る。ジェンバンク承認番号NP_002552.2);
(33)CD72(B-細胞分化抗原CD72、Lyb-2、ジェンバンク承認番号NP_001773.1);
(34)LY64(ロイシン豊富反復体(LRR)族の第I型膜タンパク質である、リンパ球抗原64(RP105)は、B細胞活性化及びアポトーシスを調節し、これの機能喪失は、全身性紅斑性ループス患者の疾病活性増加と関連がある。ジェンバンク承認番号NP_005573.1);
(35)FcRH1(C2型Ig様及びITAMドメインを含有するイムノグロブリンFcドメインに対する推定的受容体であるFc受容体様タンパク質1は、Bリンパ球分化に関与できる。ジェンバンク承認番号NP_443170.1)
(36)IRTA2(B細胞発生及びリンパ腫発生に働き得る推定的免疫受容体であるイムノグロブリン巨大族受容体転座関連2、転座による前記遺伝子脱調節は、いくつかのB細胞悪性腫瘍で起こる。ジェンバンク承認番号NP_112571.1);及び
(37)TENB2(成長因子のEGF/ヘレグリン族及びポリスタチンと関連のある推定的膜横断プロテオグリカン、ジェンバンク承認番号AF179274)
(38)MAGE-C1/CT7(精巣癌過発現タンパク質)
(39)アンドロゲン受容体(androgen receptor)、PTEN、ヒトカリクレイン関連ペプチダーゼ3(human kallikrein-related peptidase 3)(前立腺癌で過発現するタンパク質)
(40)CD20
(41)CD30
(42)CD33
(43)CD52
(44)EpCam
(45)CEA
(46)gpA33
(47)ムチン(Mucins)
(48)TAG-72
(49)炭酸脱水酵素IX(Carbonic anhydrase IX)
(50)PSMA
(51)葉酸受容体(folate receptor)(FOLR遺伝子によって発現するタンパク質ファミリ。葉酸と高い結合力を有しており、5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-methyltetrahydrofolate)を細胞内に運搬する。)
(52)ガングリオシド(GD2、GD3、GM2)
(53)糖水和物Lewis-Y
(54)VEGF
(55)VEGFR
(56)aVb3
(57)a5b1
(58)ERB3
(59)c-MET
(60)EphA3
(61)TRAIL-R1、TRAIL-R2
(62)RANKL
(63)FAP
(64)テネイシン(Tenascin)
(65)ROR1
(66)BCMA、又は
(67)CLL1。
前記抗体は、例えば、抗BCMA抗体、抗ROR1抗体、抗Her2抗体、抗NaPi2b抗体及び抗CLL1抗体からなる群で選択されてよいが、これに制限されるものではない。具体的実施例において、抗BCMA抗体及び抗ROR1抗体としては、次の抗体をADC製作に使用した。
抗Her2抗体には、公知のトラスツズマブ(Trastuzumab)の配列を、抗NaPi2b抗体には、公知の10H1抗体の配列(10H1VL:配列番号17、10H1VH:配列番号18)を、そして抗CLL1抗体には、公知の6E7(N54A)抗体(6E7(N54A)VL:配列番号18、6E7(N54A)VH:配列番号19)の配列を用いた。
本明細書で使われる用語“抗体(antibody)”とは、特定抗原に特異的に結合するポリペプチド又はタンパク質のことを意味する。前記抗体には、抗原に特異的に結合する完全な抗体形態の他に、該抗体の抗原結合断片も含まれる。
完全な抗体は、2個の全長の軽鎖及び2個の全長の重鎖を有する構造であり、それぞれの軽鎖は重鎖とジスルフィド結合で連結されている。重鎖定常領域は、ガンマ(γ)、ミュー(μ)、アルファ(α)、デルタ(δ)及びエプシロン(ε)タイプを有し、サブクラスとして、ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ3)、ガンマ4(γ4)、アルファ1(α1)及びアルファ2(α2)を有する。軽鎖の定常領域は、カッパ(κ)及びラムダ(λ)タイプを有する。
抗体の抗原結合断片又は抗体断片とは、抗原結合機能を保有している断片のことを意味し、Fab、F(ab’)、F(ab’)2及びFvなどを含む。抗体断片のうちFabは、軽鎖及び重鎖の可変領域と軽鎖の定常領域及び重鎖の最初の定常領域(CH1)を有する構造であり、1個の抗原結合部位を有する。Fab’は、重鎖CH1ドメインのC末端に一つ以上のシステイン残基を含むヒンジ領域(hinge region)を有するという点でFabと異なる。F(ab’)2抗体は、Fab’のヒンジ領域のシステイン残基がジスルフィド結合をなしながら生成される。Fvは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域だけを有している最小の抗体片である。二本鎖Fv(two-chain Fv)は、非共有結合で重鎖可変領域と軽鎖可変領域とが連結されており、一本鎖Fv(single-chain Fv,scFv)は一般に、ペプチドリンカーを介して重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とが共有結合で連結されたり又はC末端で直接連結され、二本鎖Fvと同様にダイマーのような構造をなすことができる。このような抗体断片は、タンパク質加水分解酵素を用いて得ることができ(例えば、全抗体をパパインで制限切断すればFabが得られ、ペプシンで切断すればF(ab’)2断片が得られる。)、遺伝子組換え技術を用いて作製してもよい。
重鎖定常領域は、ガンマ(γ)、ミュー(μ)、アルファ(α)、デルタ(δ)又はエプシロン(ε)のいずれか一アイソタイプから選択されてよい。例えば、定常領域は、ガンマ1(IgG1)、ガンマ3(IgG3)又はガンマ4(IgG4)である。軽鎖定常領域は、カッパ又はラムダ型であってよい。
本明細書で使われる用語“重鎖”とは、抗原に特異性を付与するための十分な可変領域配列を有するアミノ酸配列を含む可変領域ドメインVH及び3個の定常領域ドメインCH1、CH2及びCH3を含む全長重鎖及びその断片を全て意味する。また、本明細書で使われる用語“軽鎖”とは、抗原に特異性を付与するための十分な可変領域配列を有するアミノ酸配列を含む可変領域ドメインVL及び定常領域ドメインCLを含む全長軽鎖及びその断片を全て意味する。
本発明の抗体は、単一クローン抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Fvs(scFV)、一本鎖抗体、Fab断片、F(ab’)断片又はジスルフィド結合Fvs(sdFV)抗体、又はこれらの抗体のエピトープ結合断片などを含むが、これに限定されるものではない。
前記単一クローン抗体は、実質的に同質的抗体集団から得た抗体、すなわち、集団を占めている個々の抗体が、微量で存在し得る可能な天然発生的突然変異以外は同一であるものを指す。単一クローン抗体は高度に特異的であるため、単一抗原部位に対抗して誘導される。典型的に、異なる決定因子(エピトープ)に対して指示された異なる抗体を含む通常の(ポリクロナール)抗体製剤とは違い、それぞれのモノクローナル抗体は抗原上の単一決定因子に対して指示される。
“エピトープ”は、抗体が特異的に結合可能なタンパク質決定部位(determinant)を意味する。エピトープは、一般に化学的に活性である表面分子群、例えば、アミノ酸又は糖側鎖で構成され、一般に、特定の3次元の構造的特徴の他に、特定の電荷特性も有する。立体的エピトープ及び非立体的エピトープは、変性溶媒の存在下で前者に対する結合は消失されるが、後者に対しては消失されないという点で区別される。
前記“ヒト化”形態の非ヒト(例えば、ネズミ科(murine))抗体は、非ヒト免疫グロブリンから由来した最小配列を含有するキメラ抗体である。大部分の場合、ヒト化抗体は、受容者の超可変領域からの残基を、目的とする特異性、親和性及び能力を保有している非ヒト種(供与者抗体)、例えば、マウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類の超可変領域からの残基に置き換えたヒト免疫グロブリン(受容者抗体)である。
前記“ヒト抗体”とは、ヒト免疫グロブリンから由来する分子であり、相補性決定領域、構造領域を含む抗体を構成する全てのアミノ酸配列がヒトの免疫グロブリンで構成されているものを意味する。
重鎖及び/又は軽鎖の一部が特別な種から由来したり、又は特別な抗体部類又は亜部類に属する抗体内の相応する配列と同一であるか或いはそれと相同性であるのに対し、残りの鎖はさらに他の種から由来したり、又はさらに他の抗体部類又は亜部類に属する抗体内の相応する配列と同一であるか或いはそれと相同性である“キメラ”抗体(免疫グロブリン)の他、目的とする生物学的活性を示す前記抗体の断片も含まれる。
本願に使われているような“抗体可変ドメイン”は、相補性決定領域(CDR;すなわち、CDR1、CDR2、及びCDR3)、及び骨格領域(FR)のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖及び重鎖部分のことを指す。VHは、重鎖の可変ドメインのことを指す。VLは、軽鎖の可変ドメインのことを指す。
“相補性決定領域”(CDR;すなわち、CDR1、CDR2、及びCDR3)は、抗原結合のために必要な存在である抗体可変ドメインのアミノ酸残基のことを指す。各可変ドメインは典型的に、CDR1、CDR2及びCDR3として確認された3個のCDR領域を有する。
“骨格領域”(FR)は、CDR残基以外の可変ドメイン残基である。各可変ドメインは典型的に、FR1、FR2、FR3及びFR4として確認された4個のFRを有する。
本発明の抗体又は抗原結合断片は、本明細書に記載された抗体の配列の他に、その生物学的均等物も含むことができる。例えば、抗体の結合親和度及び/又はその他生物学的特性をより改善させるために、抗体のアミノ酸配列に更なる変化を与えることができる。このような変形は、例えば、抗体のアミノ酸配列残基の欠失、挿入及び/又は置換を含む。このようなアミノ酸変異は、アミノ酸側鎖置換体の相対的類似性、例えば、疎水性、親水性、電荷、サイズなどに基づいてなる。アミノ酸側鎖置換体のサイズ、形態及び種類に対する分析により、アルギニン、リジン(lysine)及びヒスチジンはいずれも陽電荷を帯びた残基であり;アラニン、グリジン及びセリンは、類似のサイズを有し;フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシンは類似の形態を有するということがわかる。したがって、このような考慮事項に基づき、アルギニン、リジン及びヒスチジン;アラニン、グリジン及びセリン;そしてフェニルアラニン、トリプトファン及びチロシンは生物学的に機能均等物といえる。
上述した生物学的均等活性を有する変異を考慮すると、本発明の抗体又はこれをコードする核酸分子は、配列番号に記載された配列と実質的な同一性(substantial identity)を示す配列も含むものと解釈される。前記の実質的な同一性は、上記の本発明の配列と任意の他の配列を最大限に対応するようにアラインし、当業界における通常のアルゴリズムを用いてアラインされた配列を分析した場合に、少なくとも90%の相同性、最も好ましくは少なくとも95%の相同性、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上の相同性を示す配列を意味する。配列比較のためのアラインメント方法は、当業界に公知されている。NCBI BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)は、NCBIなどから接近可能であり、インターネット上でBLASTP、BLASTM、BLASTX、TBLASTN及びTBLASTXのような配列分析プログラムと連動して用いることができる。BLASTは、www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/で接続可能である。このプログラムを用いた配列相同性比較方法は、www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/blast_help.htmlで確認できる。
これに基づき、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、明細書に記載の明示された配列又は全体と比較して、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の相同性を有することができる。このような相同性は、当業界に公知の方法による配列比較及び/又は整列によって決定されてよい。例えば、配列比較アルゴリズム(すなわち、BLAST又はBLAST 2.0)、手動整列、肉眼検査を用いて本発明の核酸又はタンパク質のパーセント配列相同性を決定することができる。
場合によって、本発明の抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を分離して抗体又はその抗原結合断片を組み換えて生産することができる。核酸を分離し、これを複製可能なベクター内に挿入して、さらにクローニングしたり(DNAの増幅)又はさらに発現させる。これに基づき、本発明は、さらに他の観点において、前記核酸を含むベクターに関する。
“核酸”は、DNA(gDNA及びcDNA)及びRNA分子を包括的に含む意味を有し、核酸において基本構成単位であるヌクレオチドは、自然のヌクレオチドの他に、糖又は塩基部位が変形された類似体(analogue)も含む。本発明の重鎖及び軽鎖可変領域をコードする核酸の配列は変形されてよい。前記変形は、ヌクレオチドの追加、欠失、又は非保存的置換又は保存的置換を含む。
前記抗体を暗号化するDNAは、通常の過程を用いて(例えば、抗体の重鎖と軽鎖を暗号化するDNAと特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって)容易に分離又は合成する。多くのベクターが入手可能である。ベクター成分には一般に、次のいずれか一つ以上が含まれるが、それに制限されない:信号配列、複製起点、一つ以上のマーカー遺伝子、増強因子要素、プロモーター、及び転写終結配列。
本明細書で使われる用語、“ベクター”は、宿主細胞で目的遺伝子を発現させるための手段であり、プラスミドベクター;コスミドベクター;バクテリオファージベクター、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター及びアデノ関連ウイルスベクターのようなウイルスベクターなどを含む。前記ベクターにおいて抗体をコードする核酸はプロモーターと作動的に連結されている。
“作動的に連結”とは、核酸発現調節配列(例えば、プロモーター、シグナル配列、又は転写調節因子結合位置のアレイ)と他の核酸配列間の機能的な結合を意味し、これによって、前記調節配列は前記他の核酸配列の転写及び/又は解読を調節する。
原核細胞を宿主とする場合には、転写を進行させ得る強力なプロモーター(例えば、tacプロモーター、lacプロモーター、lacUV5プロモーター、lppプロモーター、pLλプロモーター、pRλプロモーター、rac5プロモーター、ampプロモーター、recAプロモーター、SP6プロモーター、trpプロモーター及びT7プロモーターなど)、解読の開始のためのリボソーム結合座及び転写/解読終結配列を含むのが一般である。また、例えば、真核細胞を宿主とする場合には、哺乳動物細胞のゲノムから由来したプロモーター(例えば、メタロチオニンプロモーター、β-アクチンプロモーター、ヒトヘモグロビンプロモーター及びヒト筋肉クレアチンプロモーター)又は哺乳動物ウイルスから由来したプロモーター(例えば、アデノウイルス後期プロモーター、ワクシニアウイルス7.5Kプロモーター、SV40プロモーター、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、HSVのtkプロモーター、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモーター、HIVのLTRプロモーター、モロニーウイルスのプロモーターエプスタインバールウイルス(EBV)のプロモーター及びラウス肉腫ウイルス(RSV)のプロモーター)が利用でき、転写終結配列としてポリアデニル化配列を一般に有する。
場合によって、ベクターはそれから発現する抗体の精製を容易にするために、他の配列と融合されてもよい。融合される配列は、例えば、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(Pharmacia,USA)、マルトース結合タンパク質(NEB,USA)、FLAG(IBI,USA)及び6x His(hexahistidine;Qiagen,USA)などがある。
前記ベクターは、選択標識として当業界において通常用いられる抗生剤耐性遺伝子を含み、例えば、アンピシリン、ゲンタマイシン、カベニシリン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、カナマイシン、ジェネティシン、ネオマイシン及びテトラサイクリンに対する耐性遺伝子がある。
本発明は、さらに他の観点において、前記言及されたベクターで形質転換された細胞に関する。本発明の抗体を生成させるために用いられた細胞は、原核生物、酵母又は高等真核生物細胞でよいが、これに制限されるものではない。
エシェリキアコリ(Escherichia coli)、バチルスサブチリス及びバチルスチューリンゲンシスのようなバチルス属菌株、ストレプトマイセス(Streptomyces)、シュードモナス(Pseudomonas)(例えば、シュードモナスプチダ(Pseudomonas putida))、プロテウスミラビルス(Proteus mirabilis)及びスタフィロコカス(Staphylococcus)(例えば、スタフィロコカスカルノサス(Staphylocus carnosus))のような原核宿主細胞を用いることができる。
ただし、動物細胞に対する関心が最も大きく、有用な宿主細胞株の例は、COS-7、BHK、CHO、CHOK1、DXB-11、DG-44、CHO/-DHFR、CV1、COS-7、HEK293、BHK、TM4、VERO、HELA、MDCK、BRL3A、W138、Hep G2、SK-Hep、MMT、TRI、MRC5、FS4、3T3、RIN、A549、PC12、K562、PER.C6、SP2/0、NS-0、U20S、又はHT1080でよいが、これに制限されるものではない。
前記細胞は、各種の培地で培養できる。市販用の培地はいずれも培養培地として使用可能である。当業者に公知のその他全ての必須補充物が適度の濃度で含まれてよい。培養条件、例えば、温度、pHなどが発現のために選別された宿主細胞と共に既に用いられており、これは当業者にとって明白であろう。
前記抗体又はその抗原結合断片の回収は、例えば、遠心分離又は限外濾過によって不純物を除去し、その結果を、例えば、親和クロマトグラフィーなどを用いて精製することができる。追加のその他精製技術、例えば、陰イオン又は陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーなどを用いることができる。
本発明は、さらに他の観点において、抗体-薬物コンジュゲートを有効成分として含む増殖性疾患、例えば腫瘍又は癌の予防又は治療用組成物又は薬学組成物に関する。
本発明は、例えば、(a)抗体-薬物コンジュゲートの薬剤学的有効量;及び、(b)薬剤学的に許容される担体を含む増殖性疾患、例えば腫瘍又は癌の予防又は治療用薬剤学的組成物であり得る。本発明は、また、前記抗体-薬物コンジュゲートを増殖性疾患、例えば腫瘍又は癌患者に投与する段階を含む腫瘍の予防又は治療方法であり得る。本発明はさらに、前記抗体-薬物コンジュゲートの増殖性疾患、例えば腫瘍又は癌に対する予防又は治療用途であり得る。
前記腫瘍又は癌と関連して、治療用に好適な腫瘍又は癌の非制限的な例は、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、リンパ腫、結腸癌、中皮腫、胃癌、肺癌、前立腺癌、腺癌腫、肝癌又は乳癌などであり得るが、これに制限されるものではない。腫瘍又は癌には不応又は再発癌が含まれてよい。
前記薬学組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができ、前記担体は、薬物の製剤化に通常用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルジネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどからなる群から選ばれる1種以上であり得るが、これに限定されるものではない。前記薬学組成物は、また、薬学組成物の製造に通常用いられる希釈剤、賦形剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤からなる群から選ばれる1種以上をさらに含むことができる。
前記薬学組成物は、経口又は非経口で投与できる。非経口投与の場合には、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、内皮投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与及び直腸内投与などで投与できる。経口投与時にタンパク質又はペプチドが消化されるため、経口用組成物は、活性薬剤をコーティングするか、胃における分解から保護されるように剤形化することができる。また、前記組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与されてよい。
前記薬学組成物の有効量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食べ物、投与時間、投与間隔、投与経路、排泄速度及び反応感応性のような要因によって様々に処方されてよい。例えば、前記薬学組成物の1日投与量は、0.001~1000mg/kg、具体的に0.01~100mg/kg、より具体的に0.1~50mg/kg、さらに具体的に0.1~20mg/kg範囲であり得るが、これに制限されるものではない。前記1日投与量は、単位容量の形態で単一の製剤として製剤化されたり、適切に分量して製剤化されたり、或いは多回容量容器内に内入させて製造されてよい。
前記薬学組成物は、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液、シロップ剤又は乳化液の形態であるか、エキス剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤などの形態に剤形化でき、剤形化のために分散剤又は安定化剤をさらに含むことができる。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されると解釈されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって明らかであろう。
製造例:薬物の合成
以下の製造例において、共通に、1H NMRスペクトルはBruker Avance 400MHzで記録されている。
以下の製造例において、共通に、1H NMRスペクトルはBruker Avance 400MHzで記録されている。
LCMSは、ESI(+)イオン化モードで作動するShimadzu LCMS 2011(カラム:Shim-pack XR-ODS(3.0*30mm、2.2m))の四極質量分析機で測定した。流量:0.8mL/min、取得時間:3分又は1.5分、波長:UV220、オーブン温度:50℃。
Prep-HPLCは、次の条件で行われた:カラム:Fuji C18(300x25)、YMC(250x20)。波長:220nm;移動相:CH3CN(0.05% NH3H2O又は0.225% FA);B水(0.1% NH3H2O又は0.225% FA);流速:30mL/min;注入量:3mL;実行時間:20分、平衡:3分
MeOH(7mL)及びEtOAc(7mL)中化合物1A(700mg、1.65mmol)及び10%乾燥Pd/C(140mg)の混合物を真空下で脱気し、H2で数回ファージングした。混合物をH2(balloon、15psi)で20℃で4時間撹拌した。TLCは、より大きい極性を持つ一つの新しいスポットが形成されていることを示した。混合物をセライトで濾過し、濾過液を濃縮し乾燥し、白色固体として化合物1(549mg、収率99.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (9H, s), 3.43 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.85-4.01 (2H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.19-4.30 (1H, m), 6.24 (1H, brs), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.59-7.80 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.0 Hz).
20℃で無水DCM(10mL)中化合物1(300mg、0.899mmol)の撹拌溶液に4A MS(2g)を追加した。次に、混合物を20℃で30分間撹拌した。化合物5-1(576mg、1.17mmol)を添加した後、混合物を-10℃に冷却し、DCM(5mL)中BF3・Et2O(64mg、0.45mmol)を滴加した。次に、混合物を-10℃で1時間撹拌した。その後、混合物を0℃で2時間加熱した。TLCは、微量の出発物質が依然として残存することを示し、大きい極性を持つ新規主要位置が形成されていることを示した。混合物をフィルタリングして除去し、濾過液をsat.aq.NaHCO3(20mL)でクエンチングした。有機層が分離された。残りの水相をDCM(15mL*2)で抽出した。混合した有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮した後、乾燥させた。残留物をバッチ2と混合し、PE:EtOAc/5:1を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製した。
20℃でDCM(10mL)中化合物1(249mg、0.746mmol)撹拌溶液に4A MS(1.5g)を追加した。次に、混合物を20℃で30分間撹拌した。化合物5-1(478mg、0.970mmol)を添加した後、混合物を-10℃に冷却し、DCM(5mL)中BF3・Et2O(53mg、0.373mmol)を滴加した。次に、混合物を-10℃で1時間撹拌した。その後、混合物を0℃で2時間維持した。TLCは、微量の出発物質が依然として残存することを示し、大きい極性を持つ一つの新規の主要位置が形成されていることを示した。混合物をフィルターに通して除去し、濾過液をsat.aq.NaHCO3(20mL)でクエンチングした。有機層が分離された。残りの水相をDCM(15mL*2)で抽出した。混合した有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮後に乾燥させた。残留物をバッチ1と混合し、PE:EtOAc/5:1を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、白色固体として化合物5-2(1.19g、crude)を得た。白色固体として化合物1の出発物質35mgを回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (9H, s, overlap water signal), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s, overlap EtOAc signal), 2.11 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.45 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.91-4.05 (2H, m), 4.10-4.19 (1H, m, overlap EtOAc signal), 4.20-4.43 (4H, m), 5.20 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 5.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.53 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 7.6 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.49-7.57 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J= 8.0 Hz).
無水DCM(15mL)中の化合物5-2(1.19g、crude)の撹拌溶液に0℃でBF3・Et2O(890mg、6.27mmol)を滴加した。その後、混合物を20℃に温め、2時間撹拌した。TLCは、反応がよく進行されていることを示した。混合物をsat.aq.NaHCO3(15mL)でクエンチングした。有機層が分離された。残りの水相をDCM(15mL*2)で抽出した。混合した有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮後に乾燥させた。残留物を、PE:EtOAc/2:1~1:1を使用するシリカゲルカラム溶出液で精製し、白色固体としてde-Boc中間体(782mg、2ステップ収率84%)を得た。28mgの化合物5-2を回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s, overlap EtOAc signal), 2.11 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.52 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.77-3.87 (2H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.12-4.25 (3H, m, overlap EtOAc signal), 4.31 (1H, dd, J = 10.8, 6.8 Hz), 5.11-5.20 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 10.4, 8.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.20-7.20 (1H, m, overlap CDCl3 signal), 7.45-7.52 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
20℃で無水DMF(6mL)中de-Boc中間体(643mg、1.14mmol)と化合物1-7(190mg、0.380mmol)との混合物に、EDCI(219mg、1.14mmol)を添加した。次に、混合物を20℃で16時間撹拌した。TLCは出発物質が依然として残存し、所望の生成物が観察されていることを示した。溶媒を減圧下で除去した。混合物を水(15mL)でクエンチングし、EtOAc(15mL*3)で抽出した。混合した有機層を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4を流して濃縮及び乾燥させた。残留物を、PE:EtOAc/2:1~1:2を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、黄色固体である化合物5-3(448mg、収率:74%)を得た。また、163mgのde-Boc中間体を回収した(LCMS:純度75%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.20 (18H, m, overlap EtOAc signal), 2.23 (6H, s), 3.43-3.57 (2H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.06-4.10 (1H, m, overlap EtOAc signal), 4.19-4.65 (15H, m), 5.12-5.27 (2H, m), 5.32-5.44 (2H, m, overlap CH2Cl2 signal), 5.50-5.62 (2H, m), 5.70-5.82 (2H, m), 6.92-7.13 (2H, m), 7.19-7.39 (7H, m, overlap CDCl3signal), 7.40-7.50 (2H, m), 7.51-7.64 (4H, m), 7.65-7.76 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.13-8.27 (3H, m), 8.47 (2H, d, J = 18.4 Hz).
無水DCM(4mL)中化合物5-3(250mg、0.157mmol)及びピぺリジン(134mg、1.57mmol)溶液を20℃で16時間撹拌した。TLCは、反応がよく進行されていることを示した。溶媒を減圧下で除去した。不純物をDCM:MeOH/50:1~25:1を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、黄色固体として化合物5-4(176mg、収率82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.24 (24H, m), 3.35-3.59 (4H, m), 3.99-4.62 (16H, m), 5.20-5.30 (2H, m), 5.37-5.47 (2H, m), 5.56 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.75 (2H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.26-7.34 (1H, m, overlap CDCl3 signal), 7.36-7.74 (7H, m), 7.80 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.05-8.20 (3H, m), 8.44 (2H, d, J = 7.6 Hz).
MeOH(2mL)及びDCM(2mL)中化合物5-4(100mg、0.073mmol)溶液に、MeOH(0.5mL)中NaOMe(8.0mg、0.15mmol)を0℃で加下した。次に、混合物を0℃で2時間撹拌した。クルード(crude)LCMSは、所望の生成物MSが観察されていることを示した。混合物をAcOH(9.0mg、0.15mmol)でクエンチングした。次に、混合物を25℃で濃縮及び乾燥させ、黄色固体としてクルード化合物5-5(79mg)を得た。次に、79mgのクルード化合物5-5を、次の段階に直接使用した。
DMF(2mL)中化合物5-5(79mg、crude)、化合物1-3(24mg、0.076mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。クルード(crude)LCMSは、所望の生成物MSが観察されていることを示した。溶媒をprep-HPLC(0.05% NH3H2O)で精製した。MeCNの大部分は減圧下で除去された。残りの水相を凍結乾燥させ、黄色固体として純粋PD001(20mg、2段階の収率:22%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.27 (2H, m), 1.42-1.60 (4H, m), 2.13 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.48-3.74 (10H, m), 3.75-3.88 (4H, m), 3.89-4.08 (4H, m), 4.24-4.40 (4H, m), 4.48-4.74 (8H, m), 4.92-5.05 (4H, m), 5.38 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.96 (2H, s), 7.29-7.45 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.63 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.86-8.01 (4H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.33 (2H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 8.38-8.48 (2H, m).
AcOH(5mL)中6-アミノヘキサン酸(6-aminohexanoic acid:500mg、3.81mmol)溶液に、フラン-2,5-ジオン(374mg、3.81mmol)を添加した。混合物を、N2下に25℃で2時間撹拌した。次に、混合物をN2下に110℃で16時間撹拌した。TLCは、他の位置が観察されていることを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物に水(10mL)を添加して得られた溶液をEtOAc(20mL*3)で抽出し、混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥、濾過した後、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル:エチルアセテート/1:1~1:2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として化合物1-2(525mg、収率:65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.29 (2H, m), 1.40-1.57 (4H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.36-3.41 (2H, m, overlap with water signal), 6.93-7.07 (2H, s), 12.00 (1H, brs).
DCM(5mL)中化合物1-2(525mg、2.49mmol)、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(300mg、2.61mmol)及びDIC(336mg、2.66mmol)溶液を、25゜C、16時間、N2下で撹拌した。TLCは、他の位置が観察されていることを示した。反応物に水(10mL)を添加して得られた溶液を、EtOAc(15mL*4)で抽出した。混合した有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル:エチルアセテート/2:1~1:1~1:2)を用いたシリカゲルクロマトグラフィー溶出液で精製し、白色固体として不純化合物1-3(643mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.45 (2H, m), 1.61-1.65 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 2.59 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.82 (4H, s), 3.52 (2H, t, J= 7.2 Hz), 6.68 (2H, m).
DMF(10mL)中5-ブロモ-2-ヨード-フェノール(1.0g、3.35mmol)、tert-ブチルアクリレート(1.50g、11.7mmol)、Pd(OAc)2(15mg、0.67mmol)、トリ-o-トリルホスフィン化合物(79mg、0.26mmol)及びEt3N(1.02g、10.0mmol)溶液をN2下で110℃、16時間撹拌した。TLCは、所望の生成物が観察されていることを示した。反応混合物を60mLの水でクエンチングして得られた溶液をEtOAc(40mL*4)で抽出した。混合した有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル:エチルアセテート/24:1~20:1~6:1を用いたCombi Flash溶出液で精製し、黄色固体として化合物1-5(963mg、収率:83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (18H, s), 6.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 16.4 Hz), 10.42 (1H, brs).
THF(20mL)中化合物1-5(2.00g、5.77mmol)及び化合物1-5A(2.45g、8.66mmol)溶液を、N2下で0℃、30分間撹拌した。透明溶液が白色エマルジョンになると、Ph3P(2.57g、9.81mmol)を0℃混合物に追加し、N2下で10分間撹拌した。次に、DIAD(1.75g、8.66mmol)を混合物0℃に滴加した(白色エマルジョンはオレンジ色の透明溶液になる)。その後、得られた溶液をN2下で1時間、25℃に温める。TLCは、所望の生成物が観察されていることを示した。1N aq.HCl(60mL)を反応混合物に添加して得られた溶液をEtOAcで抽出した(50mL*3)。混合した有機層を塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテルに続いて石油エーテル:エチルアセテート/7:1を用いたCombi Flash溶出液で精製し、無色オイルの不純化合物1-6(3.67g)を製造した。
DCM(80mL)中化合物1-6(3.67g、不純)の溶液にTFA(19.3g、169mmol)を添加した。混合物を25℃、16時間撹拌した。モニタリングはない。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をtert-ブチルメチルエーテル(60mL)で粉砕後に濾過した。フィルターケーキをtert-ブチルメチルエーテル(20mL*3)で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させ、白色固体として化合物1-7(2.12g、2段階の収率:74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.46 (2H, m), 4.13-4.27 (3H, m), 4.31-4.43 (2H, m), 6.59 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.66-7.77 (3H, m), 7.80-7.92 (3H, m), 12.40 (2H, brs).
MeOH(1mL)及びDCM(1mL)中化合物5-4(50mg、0.036mmol)溶液に、0℃ MeOH(0.1mL)中NaOMe(4.0mg、0.073mmol)溶液を滴加した。次に、混合物を0℃で3.5時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.828維持時間で93%であることを示した(MS Calcd:1031;MS Found:1034[M+3H]+)。混合物をAcOH(4.6mg)でクエンチングした。その後、混合物を25℃で濃縮して乾燥させた後、黄色固体としてクルード化合物5-5(41mg)を得た。41mgのクルード化合物5-5を次の段階に直接使用した。
DMF(1mL)中化合物5-5(41mg、crude)、化合物5-6(11mg、crude)及びDIPEA(10mg、0.079mmol)混合物を15゜Cで16時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.845維持時間で89%であることを示した(MS Calcd:1143;MS Found:1149[M+6H+)。反応混合物をprep-HPLC(0.225% FA)によって精製した。MeCNの大部分は、減圧下で除去された。残りの水相を凍結乾燥し、黄色固体としてクルードPD005(11mg)を得た。また、H NMRは、微量のアルデヒド信号陽性子が観察されていることを示した。
DCM(2mL)中化合物5-6b(8.4mg、0.064mmol)溶液に、HOBt(9.5mg、0.070mmol)、EDCI(13mg、0.070mmol)及びDIEA(9.1mg、0.070mmol)を添加した。次に、混合物を15℃で10分間撹拌した。化合物5-4(80mg、0.058mmol)を反応混合物に添加した。製造された混合物を15℃で2時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消耗していることを示した。一つの新規位置が形成された。混合物を水(10mL)でクエンチングし、DCM(6mL*3)で抽出した。混合した有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAcを用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、黄色固体として化合物5-5A(81mg、収率:94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.75 (4H, m), 1.95-2.05 (12H, m), 2.06-2.16 (12H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 3.42-3.55 (3H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 3.92-4.05 (2H, m), 4.10-4.38 (9H, m, overlap EtOAc signal), 4.42-4.64 (4H, m), 5.12-5.26 (2H, m), 5.30-5.42 (2H, m), 5.50-5.60 (2H, m), 5.67-5.77 (2H, m), 6.91-7.06 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m, overlap CDCl3 signal), 7.35-7.48 (3H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.76 (3H, m), 7.77-7.84 (1H, m), 8.09-8.19 (2H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.37-8.50 (2H, m), 9.71 (1H, s).
MeOH(0.5mL)及びDCM(0.5mL)中化合物5-5A(25mg、0.017mmol)の撹拌溶液に、0℃ MeOH(0.1mL)中NaOMe(1.8mg、0.034mmol)を滴加した。その後、混合物を0℃で2時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.834維持時間で98%であることを示した(MS Calcd.:1143;MS Found:1144[M+H]+)。次に、混合物を水(5mL)でクエンチングし、15℃減圧下で溶媒を除去した。製造された黄色沈殿物を濾過によって収集した。ケーキを水(10mL)で希釈し、凍結乾燥させ、黄色固体としてクルードPD005(11mg)を得た。約6mgのクルードをH NMRチェックに使用し、クルード5mgを供給した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.19-1.60 (4H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m, overlap DMSO signal), 3.45-4.76 (30H, m), 4.90-5.05 (4H, m), 5.35-5.53 (2H, m), 7.18-8.05 (13H, m), 8.15-8.50 (4H, m,), 9.61 (0.5H, m).
MeOH(1mL)及びDCM(1mL)中化合物5-5A(56mg、0.038mmol)の撹拌溶液に、0℃、MeOH(0.2mL)中NaOMe(4.1mg、0.076mmol)を滴加した。次に、混合物を0℃で2時間撹拌した。クルードLCMSは、所望の生成物Mが観察されていることを示した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.857維持時間で98%であることを示した(MS Calcd.:1143;MS Found:1169[M+Na]+)。
次に、混合物を水(10mL)でクエンチングし、溶媒を15゜C減圧下で除去した。製造された黄色沈殿物を濾過によって収集した。ケーキを水(10mL)で希釈し、凍結乾燥させ、黄色固体としてクルードPD005(27mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.19-1.60 (4H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m, overlap DMSO signal), 3.45-4.76 (30H, m), 4.90-5.05 (4H, m), 5.35-5.51 (2H, m), 7.21-8.01 (13H, m), 8.15-8.50 (4H, m,), 9.61 (0.4H, m).
エチル6-オキソヘキサノエート(546mg、3.45mmol)、TsOH(15mg、0.08mmol)及びH2O(1.2mL)溶液を、N2下で90゜Cで16時間撹拌した。TLCは、他の位置が観察されていることを示した。反応混合物を水(10mL)にクエンチングしたし、得られた溶液をEtOAc(15mL*4)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。残留物を石油エーテル:エチルアセテート/1:1~2:3を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、無色オイルとして化合物5-6b(383mg、収率:85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.53 (4H, m), 2.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 9.66 (1H, s), 12.01 (1H, brs).
DCM(4mL)中化合物5-6b(383mg、2.94mmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(356mg、3.09mmol)溶液にN2下でDIC(397mg、3.15mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。TLCは、極性のより低い他の位置が観察されていることを示した。反応混合物を濾過し、濾過液を水(10mL)でクエンチングし、有機層を分離した。その後、水相をDCM(10mL*3)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥し濾過後に真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル:エチルアセテート/3:2~2:3)を用いたシリカゲルカラム溶離液で精製し、白色固体として不純化合物5-6(204mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.78 (4H, m), 2.49-2.51 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.84 (4H, s), 9.77 (1H, s).
化合物6-3(349mg、0.635mmol)と化合物6-2(220mg、0.635mmol)及びDMF(3mL)中K2CO3(105mg、0.762mmol)混合物を60゜Cにで加熱し、16時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が1.088維持時間に59%であることを示した(MS Calcd:723.4;MS Found:746.3[M+Na]+)。溶媒を高い程度に減圧して除去した。混合物を水(20mL)でクエンチングし、EtOAc(15mL*3)で抽出した。混合した有機層を水(20mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮後に乾燥させ、褐色オイルとして化合物6-4を得た(0.45g、収率98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.56 (18H, m), 3.39 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.61-3.68 (24H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.02 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 16.0 Hz).
化合物6-2の合成過程は、先に記載のPD001に対する実施例と同一である。
THF(4mL)中化合物6-4(450mg、0.622mmol)溶液に、10℃でPPh3(196mg、0.746mmol)を添加し、混合物を1℃で1時間撹拌した。その後、H2O(1mL)を混合物に追加し、得られた混合物を10℃で16時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.967維持時間で21%であることを示した(MS Calcd:697.4;MS Found:698.4[M+H]+)。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、EtOAcに続いてDCM:MeOH/5:1を使用し、その後、MeOH:NH3H2O/100:1溶出液で精製し、褐色オイルとして化合物6-5(285mg、収率66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.64 (18H, m, overlap water signal), 2.88 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.62-3.75 (22H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 16.4 Hz).
2個の活性陽性子は観察されなかった。
THF(1mL)及びH2O(1mL)中化合物6-5(235mg、0.337mmol)溶液に、10゜C Fmoc-Cl(96mg、0.37mmol)及びNaHCO3(31mg、0.37mmol)を追加した。その後、混合物を10℃で2時間撹拌した。クルードLC-MSは生成物の純度が1.155維持時間で84%であることを示した(MS Calcd:919.5;MS Found:942.5[M+Na]+)。混合物を水(5mL)でクエンチングし、EtOAc(5mL*3)で抽出した。混合した有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮後に乾燥させ、無色オイルとしてクルード化合物6-11(325mg)を得、FmocClが含まれていた。
TFA(2mL)中化合物6-11(325mg、crude)及びDCM(3mL)の混合物を10゜Cで16時間撹拌した。クルードLC-MSは、0.890維持時間で生成物の純度が87%であることを示した(MS Calcd:807.4;MS Found:830.3[M+Na]+)。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(5mL)で粉砕し、白色固体として化合物6-12(191mg、2段階の収率:70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ3.10-3.17 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, m, overlap water signal), 3.45-3.58 (24H, m), 3.59-3.64 (2H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.18-4.32 (5H, m), 4.42 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.46 (1H, brs), 6.65 (2H, dd, J = 16.0, 14.4 Hz), 7.27-7.36 (4H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.57 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.66-7.74 (3H, m), 7.81 (1H, d, J= 16.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.6 Hz), 12.4 (2H, brs).
DMF(2mL)中化合物6-12(90mg、0.11mmol)、化合物6-9(188mg、0.334mmol)及びEDCI(64mg、0.33mmol)の混合物を10゜Cで16時間撹拌した。TLCは、所望の生成物が観察されていることを示した。高い程度の減圧下で溶媒を除去した。残留物を、PE:EtOAc/2:1~EtOAc:MeOH/50:1を用いたCombi Flash溶出液で精製し、黄色固体として化合物13(96mg、収率45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.09 (12H, m, overlap EtOAc signal), 2.16 (6H, d, J = 10.4 Hz), 2.24 (6H, s), 3.35-3.43 (2H, m), 3.47-3.84 (30H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 4.11-4.62 (15H, m, overlap EtOAc signal), 5.17-5.27 (2H, m), 5.34-5.43 (2H, m), 5.46-5.62 (3H, m), 5.69-5.80 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.25-7.36 (4H, m, overlap CDCl3 signal), 7.37-7.50 (4H, m), 7.53-7.66 (5H, m), 7.69-7.80 (4H, m), 7.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 15.2 Hz, overlap DMF signal), 8.17 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 12.0 Hz).
化合物6-9に対する製造工程は、先に記載のPD001に対する実施例と同一である。
DCM(1mL)中ピぺリジン(86mg、1.0mmol、0.1mL)及び化合物6-13(96mg、0.051mmol)溶液を10゜Cで3時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消耗しており、一つの新規主要位置が形成されていることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、DCM:MeOH/100:1~9:1のCombi flash溶出液で精製し、黄色固体として化合物6-14(75mg、収率:78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.09 (12H, m, overlap EtOAc signal), 2.17 (6H, d, J = 10.4 Hz), 2.24 (6H, s), 3.11-3.18 (2H, m), 3.48-3.87 (30H, m), 3.97-4.70 (18H, m, overlap EtOAc signal), 5.16-5.26 (2H, m), 5.36-5.46 (2H, m), 5.51-5.63 (2H, m), 5.68-5.79 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.24-7.37 (3H, m, overlap CDCl3 signal), 7.40-7.49 (2H, m), 7.53-7.65 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MeOH(2mL)及びDCM(1mL)中化合物6-14(87mg、0.052mmol)溶液に、10゜CでK2CO3(14mg、0.10mmol)を添加した。その後、混合物を10℃で1時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.836維持時間で90%であることを示した(MS Calcd.:1339.5;MS Found:1340.9[M+H]+)。TLCは、出発物質が完全に消耗していることを示した。混合物をAcOH(10mg)でクエンチングした。混合物を濃縮して乾燥させた後、黄色固体としてクルード化合物6-15(74mg)を得、クルードを次の段階に直接使用した。
DMF(1mL)中化合物6-15(74mg、crude)、化合物6-6(16mg、0.061mmol)及びDIEA(8.6mg、0.066mmol)の混合物を10℃で5時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.842維持時間で94%であることを示した(MS Calcd:1490.5;MS Found:1493.5[M+2]+)。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、prep-HPLC(0.225% FA)によって精製した。残った水溶液を凍結乾燥させ、PD006(8mg)を得、7mgの不純物を得た。不純PD006をprep-HPLC(0.225% FA)で追加精製した。残った水溶液を凍結乾燥させ、黄色固体としてPD006(4mg)を得た。総12mgのPD006を得、2段階の収率は16%であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.24-2.37 (2H, m, overlap DMSO signal), 3.08-3.21 (2H, m), 3.24-4.10 (46H, m, overlap water signal), 4.26-4.77 (12H, m), 4.88-5.02 (4H, m), 5.34-5.47 (2H, m), 6.99 (1.1H, s), 7.30-7.64 (8H, m), 7.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.83-7.94 (4H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.29-8.46 (4H, m).
0゜CでDCM(300mL)中テトラエチレングリコール(30.0g、154mmol)、Et3N(11.7g、116mmol)及びDMAP(944mg、7.72mmol)の混合物に、TsCl(14.7g、77.2mmol)を添加した。反応混合物を10℃で16時間撹拌した。TLCは、2個の新しい位置が観察され、出発物質が完全に消耗していることを示した。反応混合物を水(100mL)でクエンチングし、有機層を分離した。その後、残った混合液をDCM(100mL*4)で抽出した。混合した有機層を塩水(400mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。残留物をEtOAcに続いてDCM:MeOH/20:1を用いて、シリカゲルカラム溶出液で精製し、無色オイル化合物6-3B(9.33g)及び無色オイル化合物6-3B(7.16g)を得た。その後、DCM:MeOH/50:1~20:1を用いて、Combi Flash溶出液で不純オイル7.16gを精製し、無色オイル化合物6-3B(4.89g)を得た。したがって、総14.2gの化合物6-3Bを得、収率は26%であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 2.48-2.62 (1H, brs), 3.58-3.71 (14H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, dd, J = 6.4 Hz, 1.6 Hz).
DCM(300mL)中テトラエチレングリコール(10.0g、51.5mmol)溶液に、TsCl(9.82g、51.5mmol)、KI(855mg、5.15mmol)及びAg2O(14.3g、61.8mmol)の混合物を15゜Cで添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。TLCは、より大きい極性の他の位置が観察されていることを示し、出発物質が完全に消耗していることを示した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過液を真空で濃縮した。残留物を石油エーテル:エチルアセテート/1:1MeOHを用いたCombi Flash溶出液で精製し、無色オイルとして化合物6-3B(11.8g、収率:66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32-2.44 (1H, brs), 2.45 (3H, s), 3.60-3.71 (14H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz).
DMF(20mL)中化合物6-3B(1.66g、4.76mmol)溶液にNaN3(465mg、7.15mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。TLCは、より低い極性の他の位置が観察され、出発物質が完全に消耗していることを示した。反応混合物を水(50mL)でクエンチングし、得られた溶液をEtOAc(50mL*4)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物を、DCM:MeOH/40:1~30:1を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、淡黄色オイル不純化合物6-3C(800mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.46-2.72 (1H, brs), 3.34-3.45 (2H, m), 3.59-3.64 (2H, m), 3.66-3.71 (10H, m), 3.71-3.75 (2H, m).
DCM(16mL)中化合物6-3C(800mg、impure)溶液に、Et3N(517mg、5.11mmol)及びTsCl(974mg、5.11mmol)を0゜Cで添加した後、16時間15゜Cで温めた。TLCは、極性の低い他の位置が観察されていることを示した。混合物を水(20mL)でクエンチングし、有機層を分離した。その後、残った混合液をDCM(15mL*3)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。石油エーテル:エチルアセテート/2:1~1:1を用いたシリカゲルカラム溶出液によって残留物を精製し、無色オイルとして化合物6-3D(1.01g、2工程の収率:57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 3.35-3.46 (2H, m), 3.62-3.72 (12H, m), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz).
0℃ THF(33mL)中NaH(780mg、19.5mmolミネラルオイルの中60%純度)の懸濁液に、THF(3mL)中の化合物6-3A(3.41g、17.6mmol)をN2下で滴加した。反応物を10℃で1.5時間撹拌した。次に、THF(3mL)中化合物6-3D(3.28g不純)を、ナトリウムアルコラートの還流溶液に滴下した。次に、混合物を16時間還流した(70℃)。TLCは、新しい位置が観察されていることを示した。反応混合物を室温に冷却した後、THFを真空で除去した。残留物を水(30mL)でクエンチングし、得られた溶液を、混合溶媒(DCM:MeOH/10:1)(50mL*5)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮してクルード化合物6-3E(3.47g、crude)を得、次の段階に直接使用した。
DCM(30mL)中化合物6-3E(3.03g、crude)溶液にEt3N(1.12g、11.1mmol)を添加し、TsCl(2.12g、11.1mmol)を0℃で混合物に添加した。反応混合物を10℃で温め、16時間撹拌した。TLCは、他の新しい位置が観察されていることを示した。反応混合物を水(40mL)でクエンチングし、有機層を分離した。その後、残りの水相をDCM(30mL*5)で抽出した。次に、混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル:エチルアセテート/3:1EtOAcを用いてシリカゲルカラム溶出液で精製し、不純化合物6-3(1.82g)を得た。不純な固体を、石油エーテル:エチルアセテート/2:1に続いてEtOAcを用いてCombi Flash溶出液で精製し、黄色オイルとして化合物6-3(1.26g、2工程の収率:26%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 3.40-3.53 (2H, m), 3.54-3.83 (28H, m), 4.14-4.24 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz).
DCM(10mL)中3-マレイミドプロピオン酸(1.00g、5.91mmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(714mg、6.21mmol)溶液にEDCI(1.21g、6.33mmol)を添加し、混合物をN2下で15゜Cで16時間撹拌した。TLCは、より小さい極性の他の位置が観察されていることを示した。水(15mL)で反応をクエンチングし、有機層を分離した。その後、残存水相をDCM(20mL*3)で抽出した。混合した有機層を、無水Na2SO4で乾燥し濾過後に、真空で濃縮した。残留物を石油エーテル:エチルアセテート/1:2を用いてシリカゲルカラム溶出液で精製し、白色固体として化合物6-6(1.18g、収率:75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.84 (4H, s), 3.04 (2H, t, J = 14.0 Hz), 3.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.76 (2H, s).
DCM(1mL)中(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)6-オキソヘキサノエート(16mg、0.072mmol)、DIPEA(15mg、0.12mmonl)及び化合物6-14(100mg、0.0596mmol)を10℃で16時間撹拌した。TLCは、一つの極性がより低い新しい位置が形成されていることを示した。混合物を水(8mL)でクエンチングし、DCM(8mL*3)で抽出した。混合した有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc:MeOH/10:1を用いるprep-TLC溶出液で精製し、黄色固体として化合物8-1(59mg、収率:55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.76 (4H, m, overlap water signal), 2.03-2.10 (12H, m), 2.13-2.27 (14H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.49-3.85 (30H, m), 3.99-4.63 (16H, m), 5.22 (2H, dd, J = 10.4, 3.2 Hz), 5.40 (2H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 5.57 (2H, d, J = 2.8 Hz), 5.70-5.79 (2H, m), 6.41 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J= 15.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.26-7.36 (2H, m, overlap CDCl3 signal), 7.41-7.48 (2H, m), 7.54-7.65 (3H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.14-8.20 (2H, m), 8.46 (2H, d, J = 11.6 Hz), 9.77 (1H, t, J = 1.6 Hz).
化合物(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)6-オキソヘキサノエート((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)6-oxohexanoate)及び化合物6-14の合成は、PD006の製造例と同一である。
MeOH(1mL)及びDCM(0.5mL)中化合物8-1(59mg、0.033mmol)及びK2CO3(9.1mg、0.065mmol)の混合物を15゜Cで1時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が維持時間0.796で99.9%であることを示した(MS Calcd:1451.5;MS Found:1455.1[M+3]+)。混合物をAcOH(4mg)でクエンチングした。得られた混合物をprep-HPLC(0.225% FA)で精製した。MeCNの大部分は減圧下で除去された。残った混合液を凍結乾燥させ、黄色固体としてPD008(16mg、収率:33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.36-1.56 (4H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.33-2.44 (2H, m, overlap DMSO-d6signal), 3.08-3.22 (2H, m, overlap water signal), 3.24-4.11 (44H, m, overlap water signal), 4.24-4.74 (12H, m), 4.86-5.04 (4H, m), 5.24-5.57 (2H, m), 7.27-7.64 (8H, m), 7.68-7.94 (6H, m), 8.28-8.49 (4H, m), 9.64 (0.6H, s).
2,5-ジブロモベンゼン(5.00g、17.8mmol)及びtert-ブチルアクリレート(6.84g、53.4mmol)のEt3N(50mL)溶液に、トリス-o-トリ(o-トリル)-ホスフィン(433mg、1.42mmol)とジアセトキシパラジウムをN2下で追加した(80mg、0.36mmol)。混合物を100℃で16時間撹拌した。TLCは、化合物1が完全に消耗していないことを示した。次に、tert-ブチルアクリレート(4.00g)、トリス-o-トリルホスファン(224mg)及びジアセトキシパラジウム(80mg)を反応混合物に添加した。その後、混合物を100℃で20時間撹拌した。TLCは、より大きい極性の他の位置が観察されていることを示した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物にEtOAc(50mL)を添加後に濾過し、濾過液を真空で濃縮した。残留物を、PE:EtOAc/50:1を用いたCombi flash溶出液で精製し、黄色固体として化合物2(5.72g、収率:85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (18H, s), 6.34 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.6 Hz).
氷浴槽で冷却したアセトン(70mL)中化合物2(6.98g、18.6mmol)溶液にZn(9.73g、149mmol)を加えた後、H2O(35mL)中NH4Cl(3.98g、74.4mmol)溶液を加えた。混合物を5℃で4時間撹拌し、TLCは、より大きい極性の他の位置が観察され、出発物質が完全に消耗していることを示した。反応混合物にEtOAc(50mL*4)を添加し、上端の透明な溶液を収集した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物を、PE:EtOAc/16:1を用いたCombi Flash溶出液で精製し、黄色固体として化合物3(5.22g、収率:81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (18H, s, overlap water signal), 3.99 (2H, brs), 6.26-6.38 (2H, m), 6.81 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 16.0 Hz).
DMA(6mL)中化合物3(300mg、0.484mmol)、TsOH(8mg、0.05mmol)、化合物9-5(251mg、0.726mmol)及びEDCI(464mg、2.42mmol)の混合物を10℃で16時間撹拌した。TLCは、より大きい極性の他の位置が観察されていることを示した。DMAは真空で除去された。残留溶液を水(10mL)でクエンチングし、得られた溶液を、EtOAc:MeOH=3:1(30mL*6)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物を、EtOAcに続いてEtOAc:MeOH/10:1を使用するシリカゲルカラム溶出液で精製し、黄色オイルとして化合物6(319mg、収率:69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (18H, s), 2.71 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.44-3.67 (26H, m), 3.71-3.75 (2H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 4.16-4.24 (1H, m), 4.38-4.40 (2H, m), 5.45 (1H, brs), 6.33-6.45 (2H, m), 7.26-7.32 (3H, m, overlap CDCl3 signal), 7.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.51-7.61 (4H, m), 7.69-7.76 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.76 (1H, brs).
DCM(3mL)中化合物6(319mg、0.337mmol)溶液にTFA(1.09g、9.52mmol)を追加した。混合物を10℃で16時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.801維持時間で純度95%であることを示した(MS Calcd.:834.3;MS Found:835.0[M+H]+)。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(10mL)で粉砕して濾過した。フィルターケーキをEtOAc(5mL)で洗浄し、白色固体として化合物7(244mg、収率:86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.68 (2H, m, overlap DMSO-d6 signal), 3.09-3.17 (2H, m), 3.44-3.58 (26H, m, overlap water signal), 3.62-3.79 (2H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 4.22-4.42 (2H, m), 6.48-6.61 (2H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.66-7.72 (4H, m), 7.84-7.90 (3H, m), 9.88 (1H, brs), 12.48 (2H, brs).
DMF(4mL)中の化合物7(244mg、0.292mmol)及び化合物6-9(494mg、0.877mmol)の溶液に、10℃でEDCI(168mg、0.877mmol)を追加した。次に、混合物を10℃で16時間撹拌した。TLCは、より大きい極性の他の位置が観察されていることを示した。DMFを真空で除去し、残留物を水(10mL)でクエンチングした。得られた溶液をEtOAc:MeOH=20:1(15mL*6)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物を、PE:EtOAc/1:1~0:1~EtOAc:MeOH/20:1を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、黄色固体として化合物8(469mg、収率:83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.04 (12H, m, overlap water signal), 2.11-2.14 (6H, m), 2.15-2.23 (6H, m), 2.71-2.82 (2H, m), 3.39-3.62 (26H, m), 3.67-3.73 (2H, m), 3.75-3.83 (2H, m), 3.92-4.06 (4H, m), 4.11-4.57 (15H, m) (overlap EtOAc signal), 5.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.35-5.40 (2H, m), 5.50-5.56 (3H, m), 5.74 (2H, t, J= 8.0 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.27-7.36 (2H, m, overlap CDCl3signal), 7.37-7.46 (5H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 7.71-7.76 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.98-8.04 (1H, m), 8.17 (3H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 8.95 (1H, brs).
化合物6-9の合成は、PD005の製造例と同一である。
DCM(3mL)中化合物8(197mg、0.102mmol)溶液にピぺリジン(0.3mL)を10℃で追加した。混合物を10℃で1.5時間撹拌した。TLCは、より大きい極性の他の位置が観察されていることを示した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(10mL)でクエンチングした。得られた溶液をDCM(15mL*4)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物を、EtOAcに続いてDCM:MeOH/50:1~10:1のシリカゲルカラム溶出液で精製し、黄色固体として化合物9(96mg、収率:55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.10 (12H, m, overlap water signal), 2.11-2.18 (6H, m), 2.19-2.28 (6H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 3.16-3.16 (2H, m), 3.48-3.76 (28H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 3.84-3.90 (2H, m), 3.91-4.06 (4H, m), 4.13-4.39 (8H, m), 4.46-4.63 (4H, m), 5.23 (2H, d, J = 10.8 Hz), 5.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.52-5.61 (2H, m), 5.68-5.80 (2H, m), 6.98 (2H, t, J= 15.6 Hz), 7.38-7.49 (3H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.67-7.89 (4H, m), 7.83 (2H, d, J = 15.2 Hz), 7.93-8.04 (2H, m), 8.12-8.20 (2H, m), 8.34-8.51 (2H, m), 10.04 (1H, brs).
DCM(1mL)及びMeOH(2mL)中化合物9(120mg、0.0704mmol)溶液にK2CO3(19mg、0.14mmol)を追加した。混合物を10℃で30分間撹拌した。クルードLC-MSは、新しいピークが観察され、化合物9が完全に消費されていることを示した(MS Calcd.:1702.5)(化合物10のMSは1500を超えており、MSと見ることができない)。反応混合物にCH3COOH(19mg)を追加した。混合物を10℃で5分間撹拌し、真空で濃縮し、黄色固体として化合物10(92mg、クルード)を得た。
DMF(1mL)中化合物10(92mg、クルード)及びDIEA(14mg、0.11mmol)溶液に、10゜で化合物6-6(28mg、0.11mmol)を追加した。混合物を10℃で16時間撹拌した。クルードLC-MSは、新しいピークが観察され、化合物10が完全に消費されていることを示した(MS Calcd.:1366.5)(PD009のMSは1500を超えており、MSと見ることができない)。得られた混合物をprep-HPLC(0.225% FA)で精製した。MeCNの大部分は減圧下で除去された。残った混合液を凍結乾燥させ、黄色固体としてPD009(40mg、2段階の収率:37%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64-2.74 (2H, m) 3.09-3.18 (2H, m), 3.46-3.71 (33H, m, overlap water signal), 3.73-4.12 (12H, m), 4.23-4.70 (11H, m) 4.91-5.00 (4H, m), 5.34-5.44 (2H, m), 6.99 (1.4H, s), 7.27 (2H, d, J = 15.2 Hz), 7.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.66-7.81 (2H, m), 7.84-7.91 (4H, m), 7.98-8.10 (2H, m), 8.32-8.41 (4H, m), 10.00 (1H, brs).
化合物6-6の合成は、PD006の製造例と同一である。
バッチ1
0℃ THF(20mL)中NaH(536mg、13.4mmolミネラルオイル中60%)の懸濁液に、THF(5mL)中のトリエチレングリコール(2.41g、16.1mmol)をN2下で滴下した。反応物を、5℃で1.5時間撹拌した。次に、THF(5mL)中化合物6-3D(2.00g、5.36mmol)をナトリウムアルコラート還流溶液に滴下した。次に、混合物をN2下で16時間還流(70゜C)した。TLCは、他の新しい位置が観察され、化合物6-3Dが完全に消耗していることを示した。反応混合物をバッチ2と混合した。
0℃ THF(20mL)中NaH(536mg、13.4mmolミネラルオイル中60%)の懸濁液に、THF(5mL)中のトリエチレングリコール(2.41g、16.1mmol)をN2下で滴下した。反応物を、5℃で1.5時間撹拌した。次に、THF(5mL)中化合物6-3D(2.00g、5.36mmol)をナトリウムアルコラート還流溶液に滴下した。次に、混合物をN2下で16時間還流(70゜C)した。TLCは、他の新しい位置が観察され、化合物6-3Dが完全に消耗していることを示した。反応混合物をバッチ2と混合した。
バッチ2
0℃ THF(20mL)中NaH(536mg、13.4mmolミネラルオイル中60%)の懸濁液に、THF(5mL)中トリエチレングリコール(2.41g、16.1mmol)をN2下で滴下した。反応物を5℃で1.5時間撹拌した。次に、THF(5mL)中化合物6-3D(2.00g、5.36mmol)を、ナトリウムアルコラート還流溶液に滴下した。次に、混合物をN2下で16時間還流(70゜C)した。TLCは、他の新しい位置が観察され、化合物6-3Dが完全に消耗していることを示した。反応混合物をバッチ1と共に水(50mL)でクエンチングした。有機層を分離した後、残った混合液をDCM:MeOH=10:1(50mL*4)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物をDCM:MeOH/100:1~50:1のシリカゲルカラム溶出液で精製し、ピンクオイルの化合物9-2’(3.03g、2バッチ収率:80%)を得た。
0℃ THF(20mL)中NaH(536mg、13.4mmolミネラルオイル中60%)の懸濁液に、THF(5mL)中トリエチレングリコール(2.41g、16.1mmol)をN2下で滴下した。反応物を5℃で1.5時間撹拌した。次に、THF(5mL)中化合物6-3D(2.00g、5.36mmol)を、ナトリウムアルコラート還流溶液に滴下した。次に、混合物をN2下で16時間還流(70゜C)した。TLCは、他の新しい位置が観察され、化合物6-3Dが完全に消耗していることを示した。反応混合物をバッチ1と共に水(50mL)でクエンチングした。有機層を分離した後、残った混合液をDCM:MeOH=10:1(50mL*4)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物をDCM:MeOH/100:1~50:1のシリカゲルカラム溶出液で精製し、ピンクオイルの化合物9-2’(3.03g、2バッチ収率:80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.41 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.62-3.76 (26H, m).
化合物6-3Dの合成は、PD006の製造例と同一である。
0゜C THF(5mL)中化合物9-2’(328mg、0.933mmol)の溶液に、NaH(4.0mg、0.093mmol、ミネラルオイル中60%)を追加し、混合物を0゜Cで1時間撹拌した。次に、tert-ブチルアクリレート(239mg、1.87mmol)を混合物に添加した。反応混合物を5℃で16時間撹拌した。TLCは、極性が低い他の位置が観察されていることを示した。微量の化合物9-2’が依然として残っていた。水(10mL)で反応をクエンチングさせ、得られた溶液をDCM:MeOH=10:1(15mL*4)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物を、PE:EtOAc/1:1~1:4を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、無色オイルとして化合物9-3(322mg、収率:72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.62-3.72 (28H, m).
THF(10mL)中化合物9-3(1.49g、3.11mmol)の溶液にN2下でPPh3(896mg、3.42mmol)を追加した。混合物を10℃で1時間撹拌した後、H2O(5mL)を混合物に添加した。次に、混合物をN2下に10℃で16時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.742維持時間で3%純度であることを示した(MS Calcd.:453.2;MS Found:454.2[M+H]+)。真空下でTHFを除去した。残りの溶液を水(10mL)でクエンチングし、得られた溶液をEtOAc:PE=3:1(30mL*2)で抽出した。残った水層を真空で濃縮し、無色オイルとして化合物9-3’(1.52g、crude)(水分含有)を製造した。
THF(10mL)及びH2O(10mL)中化合物9-3’(1.52g)(クルード、水分含有)溶液に、Fmoc-Cl(897mg、3.47mmol)及びNaHCO3(291mg、3.47mmol)を追加した。混合物を10℃で16時間撹拌した結果、TLCは、極性のより低い他の位置が観察されていることを示した。真空下でTHFを除去し、残った溶液を水(20mL)でクエンチングした。得られた溶液をEtOAcで抽出した(40mL*5)。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。残留物を、PE:EtOAc/1:1~0:1を用いてシリカゲルカラム溶出液で精製し、無色オイルとして化合物9-4’(1.25g、2工程の収率:59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39-3.43 (2H, m), 3.62-3.73 (28H, m), 4.22-4.26 (1H, m), 4.42 (2H, d, J =7.2 Hz), 5.45 (1H, brs), 7.31-7.35 (2H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.62 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.2 Hz).
DCM(12mL)中化合物9-4’(1.25g、1.85mmol)溶液にTFA(5.95g、52.2mmol)を追加した。混合物を10℃で16時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.816維持時間で純度95%であることを示した(MS Calcd.:619.3;MS Found:642.0[M+Na]+)。反応混合物を真空で濃縮し、無色オイルとして化合物9-5(1.17g、収率:100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.13 (2H, dd, J= 11.6 Hz, 5.6 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.48-3.49 (24H, m), 3.59 (2H, t, J= 6.4 Hz), 4.19-4.23 (1H, m), 4.29 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.29-7.39 (3H, m), 7.42 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.2 Hz)。(1個の活性陽性子も観察されなかった。)
DCM(2mL)中化合物9(120mg、0.0704mmol)、(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)6-オキソヘキサノエート(24mg、0.11mmol)及びDIEA(18mg、0.14mmol)の混合物を10℃で16時間撹拌した。TLCは、極性のより低い一つの主要位置が観察されていることを示した。反応混合物をprep-TLC(EtOAc:MeOH/20:1で溶離液)で精製し、黄色固体として化合物10(72mg、収率:56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.76 (4H, m), 2.01-2.10 (12H, m), 2.11-2.30 (14H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.36-3.76 (28H, m), 3.78-3.86 (2H, m), 3.90-4.07 (4H, m), 4.12-4.39 (8H, m), 4.45-4.63 (4H, m), 5.23 (2H, d, J = 10.0 Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.56 (2H, s), 5.74 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.93-7.07 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 7.69-7.78 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.02 (1H, d, J= 14.8 Hz), 8.13-8.21 (3H, m), 8.43 (2H, d, J= 7.2 Hz), 9.10 (1H, brs), 9.75 (1H, s).
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)6-オキソヘキサノエート化合物の合成は、PD006の製造例と同一である。化合物9の合成は、PD009の製造例と同一である。
DCM(1mL)及びMeOH(2mL)中化合物10(72mg、0.040mmol)及びK2CO3(11mg、0.079mmol)の混合物を10゜Cで1時間撹拌した。クルードLC-MSは、0.831維持時間で生成物の純度が91%であることを示した(MS Calcd.:1478.5;MS Found:1481.1[M+3]+)。反応混合物をAcOH(12mg)でクエンチングした。得られた混合物をprep-HPLC(0.225% FA)で精製した。MeCNの大部分は減圧下で除去された。残った混合液を凍結乾燥させ、黄色固体としてPD010(24mg、収率:41%)を得た。このバッチ(24mg)をes8455-193-p1(2mg)のバッチと混合した。その後、総26mgのPD010を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.30-.154 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.63-2.78 (2H, m, overlap DMSO signal), 3.08-3.24 (2H, m, overlap water signal), 3.25-4.11 (46H, m), 4.26-4.42 (2H, m), 4.45-4.77 (8H, m), 4.81-5.10 (4H, m), 5.29-5.54 (2H, brs), 7.18-7.33 (2H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.51-7.62 (2H, m), 7.64-7.96 (7H, m), 8.04-8.14 (1H, m), 8.26-8.47 (4H, m), 9.64 (1H, s), 10.00 (1H, s).
DMF(6mL)中化合物11-1(1.30g、1.94mmol)、化合物3(672mg、1.94mmol)及びK2CO3(322mg、2.33mmol)の混合物を60℃で16時間撹拌した。TLCは、化合物11-1の出発物質が依然として残っていることを示した。新しい位置が観察された。混合物を水(50mL)でクエンチングし、DCM(20mL*3)で抽出した。混合した有機層を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮して乾燥させた。残留物を、EtOAc:PE/1:1EtOAcを持つComib flash溶出液で精製し、無色オイルとしてクルード化合物11-2(710mg、DMF含有)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (18H, d, J = 4.0 Hz), 3.56-3.73 (22H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 3.86-3.90 (2H, m), 3.92-3.96 (2H, m), 4.21-4.26 (2H, m), 4.37-4.42 (2H, m), 6.30 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.04 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 7.84-7.91 (3H, m).
化合物11-1の合成は、PD001の実施例と同一である。
MeOH(7M、10mL)中NH3と化合物11-2(738mg、クルード)溶液を15℃で16時間撹拌した。白色沈殿物が形成された後、白色沈殿物をフィルタリングした。濾過液を濃縮後に乾燥させ、無色オイルとして化合物11-3(582mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.48 (18H, d, J = 4.4 Hz), 3.46-3.54 (22H, m), 3.55-3.66 (6H, m), 3.79-3.85 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 4.37-4.42 (2H, m), 5.98 (2H, brs), 6.60-6.71 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.73 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 18.4 Hz).
H2O(5mL)及びTHF(5mL)中化合物11-3(580mg、0.812mmol)、Fmoc-Cl(231mg、0.894mmol)及びNaHCO3(75mg、0.89mmol)の混合物を15℃で2時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が1.003維持時間で43%の純度であることを示した(MS Calcd:935.5;MS Found:958.5[M+Na]+)。混合物を、EtOAcで抽出した(6mL*4)。混合した有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮後に乾燥させた。残留物を、PE:EtOAc/1:1~EtOAc、続いてEtOAc:MeOH/10:1を用いてシリカゲルカラム溶出液で精製し、無色オイルとして化合物11-4(558mg、収率:73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (18H, d, J = 4.8 Hz), 3.61-3.79 (26H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 4.19-4.30 (3H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.27 (1H, brs).
DCM(5mL)中化合物11-4(558mg、0.596mmol)及びTFA(3.08g、27.0mmol、2mL)溶液を15゜Cで16時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.827維持時間で85%純度であることを示した(MS Calcd.:823.3;MS Found:846.3[M+Na]+)。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、PE:EtOAc/1:1(10mL)で粉砕し、白色固体として化合物11-5(433mg、収率:88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.41-3.87 (30H, m, overlap water signal), 4.21-4.32 (3H, m), 4.40 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.59-6.72 (2H, m), 7.26-7.37 (3H, m), 7.38-7.47 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.65-7.75 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.46 (1H, brs), 12.43 (2H, brs).
DMF(3mL)中化合物11-5(240mg、0.291mmol)と化合物6-9(493mg、クルード)の混合物に、15℃でEDCI(168mg、0.874mmol)を追加した。次に、混合物を15℃で16時間撹拌した。TLCは、黄色を有する主要位置一つが観察されていることを示した。大部分のDMFは減圧下で除去された。残留物を、EtOAcに続いてEtOAc:MeOH/25:1を用いるシリカゲルカラム溶離液で精製し、黄色固体として生成物(541mg)を得た。クルード約165mgを次の段階(de-Fmoc reaction)に使用したが、肯定的な結果が得られなかった。その後、残り(375mg)をEtOAc(40mL)に溶解し、水(40mL*3)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥して濃縮後に乾燥させ、純粋な化合物11-6(340mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.11 (12H, m, overlap EtOAc signal), 2.17 (6H, d, J= 11.2 Hz), 2.24 (6H, s), 3.45-3.84 (28H, m), 3.97-4.40 (19H, m, overlap EtOAc signal), 4.42-4.63 (5H, m), 5.18-5.26 (2H, m), 5.36-5.44 (2H, m), 5.52-5.60 (2H, m), 5.70-5.80 (2H, m), 6.97 (1H, d, J= 15.2 Hz), 7.17 (1H, s), 7.25-7.37 (4H, m, overlap CDCl3 signal), 7.38-7.49 (4H, m), 7.53-7.64 (5H, m), 7.69-7.79 (4H, m), 7.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.14-8.20 (2H, m), 8.34 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 11.6 Hz).
THF(2mL)中化合物11-6(280mg、0.146mmol)及びピぺリジン(172mg、2.03mmol,0.2mL)溶液を15゜Cで1時間撹拌した。TLCは、一つの新しい位置が観察されていることを示した。出発物質は完全に消耗していた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc:MeOH/10:1を用いるprep-TLC溶出液で精製し、黄色固体として化合物11-7(116mg、収率:47%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 (12H, d, J = 4.4 Hz), 2.17 (6H, d, J = 10.4 Hz), 2.24 (6H, s), 3.47-3.85 (30H, m), 3.97-4.63 (18H, m), 5.17-5.27 (2H, m), 5.35-5.44 (2H, m), 5.52-5.62 (2H, m), 5.70-5.80 (2H, m), 6.98 (1H, d, J= 15.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.26-7.37 (2H, m, overlap CDCl3 signal), 7.40-7.49 (2H, m), 7.52-7.65 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.84 (1H, d, J= 15.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.13-8.21 (2H, m), 8.45 (2H, d, J= 11.6 Hz).
MeOH(1mL)及びTHF(1mL)中化合物11-7(116mg、0.068mmol)及びK2CO3(19mg、0.146mmol)混合物を15゜Cで1時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が維持時間0.772で86%であることを示した(MS Calcd:1355.5;MS Found:1357.2[M+2]+)。混合物をAcOH(50mg)でクエンチングした。混合物を、prep-HPLC(0.225% FA)で精製した。MeCNの大部分を減圧下で除去し、残った水溶液を凍結乾燥させ、黄色固体としてPD011(45mg、収率:48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.18-4.10 (48H, m, overlap water signal), 4.27-4.72 (12H, m), 4.87-5.02 (2H, m), 5.39 (2H, brs), 7.30-7.64 (8H, m), 7.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.81-7.97 (4H, m), 8.28-8.49 (4H, m).
DCM(50mL)中オクタエチレングリコール(5.00g、13.5mmol)及びEt3N(1.37g、13.5mmol)溶液に15℃でTosCl(2.57g、13.5mmo)を添加した。次に、混合物を15℃で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が消耗され、2個の新しい位置が形成されていることを示した。混合物を水(50mL)でクエンチングし、有機層を分離した。残りの水相をDCM(30mL*2)で抽出した。混合した有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮後に乾燥させた。残留物をEtOAcに続いてEtOAc:MeOH/9:1を用いたCombi flash溶出液で精製し、無色オイルとして化合物2(3.59g、収率:51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.59-3.76 (30H, m), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz).
THF(30mL)中化合物2(3.58g、6.82mmol)溶液に、2-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1.11g、6.82mmol)及びPPh3(2.33g、8.87mmol)を0゜CでN2下で添加した。次に、混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、DIAD(1.66g、8.19mmol)を混合物に0℃で追加した。得られた混合物をN2下に15℃で16時間撹拌した。TLCは、新しい位置が観察されていることを示し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、PE:EtOAc/1:1EtOAcを用いてCombi flash溶出液で精製し、化合物3(3.91g、収率:86%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 3.56-3.73 (26H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 4.37-4.42 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.75-7.88 (6H, m).
DMF(2mL)中化合物6-14(107mg、0.0638mmol)及び化合物12-1a(25mg、原油)溶液に、DIEA(13mg、0.10mmol)を添加した。混合物をN2下で15℃で16時間撹拌した。TLCは、より低い極性の他の黄色位置が観察されていることを示した。DMFは真空で除去された。残留物を水(10mL)でクエンチングした。得られた溶液をDCM(15mL*4)で抽出した。混合した有機層を水(50mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。残留物を、EtOAc:MeOH/10:1を用いるprep-TLC溶出液で精製し、黄色固体として化合物12-1(81mg、原油)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.08 (12H, m), 2.09-2.24 (12H, m), 3.50-3.84 (32H, m), 3.98-4.37 (13H, m), 4.43-4.62 (4H, m), 5.20 (2H, d, J = 10.0 Hz), 5.38 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.50-5.57 (2H, m), 5.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.27-7.35 (2H, m, overlap CDCl3 signal), 7.39-7.47 (2H, m), 7.51-7.62 (4H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.94-8.09 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m), 8.36-8.48 (3H, m), 10.07 (1H, s).
化合物6-14の合成は、PD006の実施例と同一である。
DCM(0.2mL)及びMeOH(0.4mL)中化合物12-1(81mg、クルード)の溶液に、K2CO3(12mg、0.090mmol)を添加した。混合物を15℃で1時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.787維持時間で純度99%であることを示した(MS Calcd.:1474.2;MS Found:1496.2[M+Na]+)。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をpre-HPLC(0.225% FA)で精製した。MeCNの大部分は減圧下で除去された。残った混合液を凍結乾燥させ、黄色固体としてPD012(31mg、2段階の収率:33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.68 (28H, m), 3.71-4.16 (15H, m), 4.26-4.82 (15H, m), 4.88-5.07 (4H, m ), 5.39 (2H, brs), 7.25-7.64 (8H, m), 7.57 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.81-8.02 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.17-8.36 (4H, m), 8.37-8.46 (2H, m), 8.81 (1H, brs), 10.02 (1H, s).
0℃ MeOH(25mL)中SOCl2(8.83g、74.2mmol)溶液に、2,6-ピリジンジカルボン酸(2.00g、12.0mmol)を添加した。混合物を70℃で3時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が維持時間0.752で純度99%であることを示した(MS Calcd.:195.1;MS Found:195.9[M+H]+)。反応混合物をsat.aq.NaHCO3(30mL)でクエンチングし、得られた溶液をEtOAc(30mL*6)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮し、白色固体として化合物1(2.33g、収率:99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (6H, s), 8.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.32 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MeOH(35mL)中化合物1(2.33g、11.9mmol)撹拌溶液にNaBH4(1.71g、45.1mmol)を0℃で徐々に添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.297維持時間で97%純度であることを示した(MS Calcd.:167.1;MS Found:167.7[M+H]+)。反応混合物をsat.aq.NaHCO3(200mL)でクエンチングし、得られた溶液をDCM(100mL*6)で抽出した。混合した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過後に真空で濃縮した。残留物を、PE:EtOAc/1:1~EtOAcを用いるシリカゲルカラム溶出液で精製し、白色固体として化合物2(832mg、収率:42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, brs), 4.02 (3H, s), 4.88 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.2 Hz).
1,2-ジクロロエタン(25mL)中化合物2(832mg、4.98mmol)溶液にMnO2(4.33g、50.0mmol)を15℃で添加し、混合物を90℃で2時間加熱した。クルードLC-MSは、生成物の純度が0.386維持時間で98%の純度であることを示した(MS Calcd.:165.1;MS Found:165.7[M+H]+)。混合物をセライトで濾過し、濾過液を蒸発させ、白色固体として化合物3(606mg、収率:73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (3H, s), 8.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.22 (1H, s).
THF(6mL)及びH2O(6mL)中化合物3(606mg、3.67mmol)溶液に0℃でLiOH(132mg、5.50mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。TLCは、より大きい極性の他の新しい位置が観察され、出発物質が完全に消耗していることを示した。反応混合物を真空で濃縮し、残った溶液をpH=4の1N aq.HClでクエンチングした。得られた溶液をEtOAc:THF=10:1(20mL*8)で抽出し、白色固体として不純生成物(466mg)を得た。不純生成物をTBME:PE=1:1(10mL)で粉砕して濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、白色固体として化合物4(444mg、原油)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.09 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz), 8.20 (1H, t, J= 7.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz), 10.03 (1H, s). (Note: There is a active proton was not observed)
DMF(1.5mL)中化合物4(100mg、クルード)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(80mg、0.695mmol)溶液に、15゜C、N2下でEDCI(136mg、0.708mmol)を添加し、混合物を15゜Cで4時間撹拌した。クルードLC-MSは、生成物の純度が1.289維持時間で96%純度であることを示した(MS Calcd.:248.1;MS Found:248.9[M+H]+)。DMFを真空下で除去し、残留物を、PE:EtOAc/2:3を用いたシリカゲルカラム溶出液で精製し、白色固体として化合物12-1a(51mg不純)を得た。
製造例9:PD013の合成
シナフィックス(Synaffix)の米国登録特許第9,636,421号に記載の方法によってリンカーを作製した。作製されたリンカーは、製造例8の方法と同じ方法でリンカー-薬物複合体を作製した。
シナフィックス(Synaffix)の米国登録特許第9,636,421号に記載の方法によってリンカーを作製した。作製されたリンカーは、製造例8の方法と同じ方法でリンカー-薬物複合体を作製した。
実施例1.正常細胞と比較した腫瘍細胞株におけるベータ-ガラクトシダーゼ過発現
腫瘍細胞株においてベータ-ガラクトシダーゼ発現は、ウェスタンブロッティングで確認した。15種の細胞株(各1×107個)をPBSで洗浄した後に遠心分離し、細胞ペレット(cell pellet)を得た。細胞内に入っているタンパク質は、M-PER(R)哺乳類タンパク質抽出試薬(mammalian protein extract reagent)(Thermo,78501)で細胞を溶解後に抽出した。細胞ペレットにM-PER(R)哺乳類タンパク質抽出試薬200ulを入れてピペッティングした後、10分間反応させた。反応液を遠心分離し、上澄液を取った。上澄液中のタンパク質は、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce,23225)を用いて濃度を測定した。各細胞株のタンパク質抽出物10ugをSDS-PAGE電気泳動をした。電気泳動済みゲルは、iBlot移送システム(transfer system)を用いてPVDFメンブレン(Invitrogen,IB401002)にタンパク質を移動させた。メンブレンは、4% BSA(PBS)で常温で2時間ブロッキングさせた後、抗ベータ-ガラクトシダーゼ抗体(1/10000,abcam,ab128993)を処理し、4℃で15時間反応させた。1X PBST(1XPBS+0.05% Tween20)で3回洗浄後に抗ウサギIgG HRP(1/3000,pierce,65-6120)を処理し、常温で1時間反応させた。1X PBSTで3回洗浄後にECL溶液(GE healthcare,RPN2232)を処理し、タンパク質を検出した。ベータ-ガラクトシダーゼの発現を確認したメンブレンを、β-アクチンの発現を確認するためにストリッピングした。ストリッピングしたメンブレンは、4% BSA(PBS)で常温で2時間ブロッキングさせた後、抗アクチン抗体(1/1000,Santacruz,SC-47778)を4℃で15時間反応させた。1X PBST(1XPBS+0.05% Tween20)で3回洗浄後に、抗マウスIgG HRP(1/10000,Pierce,31432)を処理し、常温で1時間反応させた。1X PBSTで3回洗浄後にECL溶液を処理し、タンパク質を検出した。
腫瘍細胞株においてベータ-ガラクトシダーゼ発現は、ウェスタンブロッティングで確認した。15種の細胞株(各1×107個)をPBSで洗浄した後に遠心分離し、細胞ペレット(cell pellet)を得た。細胞内に入っているタンパク質は、M-PER(R)哺乳類タンパク質抽出試薬(mammalian protein extract reagent)(Thermo,78501)で細胞を溶解後に抽出した。細胞ペレットにM-PER(R)哺乳類タンパク質抽出試薬200ulを入れてピペッティングした後、10分間反応させた。反応液を遠心分離し、上澄液を取った。上澄液中のタンパク質は、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce,23225)を用いて濃度を測定した。各細胞株のタンパク質抽出物10ugをSDS-PAGE電気泳動をした。電気泳動済みゲルは、iBlot移送システム(transfer system)を用いてPVDFメンブレン(Invitrogen,IB401002)にタンパク質を移動させた。メンブレンは、4% BSA(PBS)で常温で2時間ブロッキングさせた後、抗ベータ-ガラクトシダーゼ抗体(1/10000,abcam,ab128993)を処理し、4℃で15時間反応させた。1X PBST(1XPBS+0.05% Tween20)で3回洗浄後に抗ウサギIgG HRP(1/3000,pierce,65-6120)を処理し、常温で1時間反応させた。1X PBSTで3回洗浄後にECL溶液(GE healthcare,RPN2232)を処理し、タンパク質を検出した。ベータ-ガラクトシダーゼの発現を確認したメンブレンを、β-アクチンの発現を確認するためにストリッピングした。ストリッピングしたメンブレンは、4% BSA(PBS)で常温で2時間ブロッキングさせた後、抗アクチン抗体(1/1000,Santacruz,SC-47778)を4℃で15時間反応させた。1X PBST(1XPBS+0.05% Tween20)で3回洗浄後に、抗マウスIgG HRP(1/10000,Pierce,31432)を処理し、常温で1時間反応させた。1X PBSTで3回洗浄後にECL溶液を処理し、タンパク質を検出した。
ウェスタンブロッティング結果として、15種の腫瘍細胞株においてベータ-ガラクトシダーゼが発現することを確認した。また、TCGA(The Cancer Genome Atlas)資料分析時に、mRNAレベルで正常組織に比べて腫瘍組織においてベータ-ガラクトシダーゼの発現が高い傾向を示した(図2)。図2は、ベータ-ガラクトシダーゼ遺伝子であるGLB1の腫瘍組織及び正常組織内mRNA発現比率を示すものであり、ベータ-ガラクトシダーゼが正常組織に比べて腫瘍組織内で高く発現するという事実を示す。特に、子宮癌の場合、腫瘍組織におけるGLB1発現が2倍以上も高く、乳癌組織もGLB1を68%以上過発現した。このことから、腫瘍細胞において発現の高いベータ-ガラクトシダーゼを、腫瘍選別活性化酵素として使用可能であることを確認した。
実施例2.リンカー-薬物複合体単独効能評価
ベータ-ガラクトシダーゼを含むように製造されたリンカー-薬物複合体自体の細胞毒性を評価した。具体的に、DMSOに溶かしたリンカー-薬物複合体を、それぞれ、細胞培養用培地に200nMから30pMまで3倍連続希釈して試料を準備し、これを種々の癌細胞株に処理し、最終的に細胞を100nMにおいて15pM濃度のリンカー-薬物複合体に露出させた。その後、6日間細胞を培養した後、細胞の生存程度をCCK-8細胞係数キットを用いて観察し、細胞毒性を評価した。評価結果を表2に要約し、代表的な反応曲線を図3に表示した。表2及び図3から確認されるように、PD003は、大部分の細胞において細胞毒性を示さず、その結果、IC50を設定することかできなかった。これに対し、PD001は、種々の細胞で細胞毒性を示し、そのIC50値が表2に記載されている。
ベータ-ガラクトシダーゼを含むように製造されたリンカー-薬物複合体自体の細胞毒性を評価した。具体的に、DMSOに溶かしたリンカー-薬物複合体を、それぞれ、細胞培養用培地に200nMから30pMまで3倍連続希釈して試料を準備し、これを種々の癌細胞株に処理し、最終的に細胞を100nMにおいて15pM濃度のリンカー-薬物複合体に露出させた。その後、6日間細胞を培養した後、細胞の生存程度をCCK-8細胞係数キットを用いて観察し、細胞毒性を評価した。評価結果を表2に要約し、代表的な反応曲線を図3に表示した。表2及び図3から確認されるように、PD003は、大部分の細胞において細胞毒性を示さず、その結果、IC50を設定することかできなかった。これに対し、PD001は、種々の細胞で細胞毒性を示し、そのIC50値が表2に記載されている。
このような実験の結果から、癌細胞内にベータ-ガラクトースを分解するベータ-ガラクトシダーゼが適切に存在し、したがって、PD001が様々な癌細胞内のベータ-ガラクトシダーゼによって活性化され、細胞毒性を示し得ることが確認できた。PD003が活性化を示さなかったという事実は、ベータ-グルコースモイエティはベータ-グルコシダーゼの基質になり得ないことを間接的に示す。また、以下の実施例から、PD001は、ADC形態で製造した場合単独物質に比べてより高い細胞毒性を示すが、これは、ADC形態が薬物の伝達と活性化に、より一層効率的であるとの事実を裏付ける。
実施例3.抗体と薬物を結合させた抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の製造
抗体と薬物を結合させたADC製造のために、既存抗体軽鎖のリジン(Lysine:K)149番(Kabatナンバリングに従う。以下同じ)をシステイン(Cystein:C)に突然変異化させ、ジチオトレイトール(dithiothreitol:DTT)のような還元剤を反応させて、抗体軽鎖K153Cにチオール基を生成した後(K153C T)、生成されたチオール基と薬物の二硫化結合を通じて抗体と薬物とを接合した。具体的に、限外濾過/透析濾過(Ultrafilteration/Diafiltration:UF/DF)によって抗体を5mg/ml以上として準備し、1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HCl)、pH8.8、500mMエチレンジアミンテトラ酢酸(Ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)を添加し、最終抗体の濃度が5mg/ml、75mM Tris-HCl、2mM EDTAとなるようにした。準備した抗体に100mMジチオトレイトール(dithiothreitol:DTT)を、抗体:DTTモル比が1:20となるように加え、25℃で16.5時間反応させて、抗体軽鎖のシステイン149番に二硫化結合(disulfide bond)で連結された遊離システイン(Free-Cystein)を外した。この過程をデキャッピング(Decapping)といい、その後、デキャッピングされた抗体だけを分離するために、陽イオンクロマトグラフィー(Cation exchange chromatography:CEX)精製方法を用いた。反応物は、SPHP-Aバッファ[10mMコハク酸(succinate)、pH5.0]で平衡化したhitrap SPHPカラム(GE Healthcare)に、SPHP-Bバッファ[50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HCl)、pH7.5、0.5M塩化ナトリウム(Sodium chloride)]で溶出した。デキャッピングされた抗体を再び結合させるために、1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HCl、pH7.5)を用いて酸化(Oxidation)させる抗体を75mMトリスHCl(pH7.5)で準備し、酸化型ビタミンCであるジヒドロアスコルビン酸(dehydroascorbic acid,DHAA)を、抗体:DHAA比を1:20添加し、25℃で光を遮断して2時間再酸化(Reoxidation)させた。その後、再酸化された抗体だけを分離するために、陽イオンクロマトグラフィー(Cation exchange chromatography:CEX)精製方法を用いて、SPHP-Cバッファ[10mMコハク酸(succinate)pH5.0、0.5M塩化ナトリウム(Sodium chloride)]で溶出した。精製された抗体は、限外濾過/透析濾過(Ultrafilteration/Diafiltration:UF/DF)によって5mg/ml以上に濃縮した。その後、抗体-薬物結合体を作るために、1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HCl)、pH8.0に反応させる抗体を、最終濃度5mg/ml、100mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HC)、pH8.0として準備し、抗体:薬物モル比が1:10になるように加え、25℃で16.5時間反応させた。その後、抗体-薬物結合体だけを分離するために、陽イオンクロマトグラフィー(Cation exchange chromatography:CEX)精製方法を用いて、SPHP-Cバッファ[10mMコハク酸(succinate)pH5.0、0.5M塩化ナトリウム(Sodium chloride)]で溶出した。その後、DAR2イン抗体-薬物結合体だけを分離するために、疎水性相互反応クロマトグラフィー(Hydrophobic interaction chromatography:HIC)を用いた。このために、ハイトラップブチル(Hitrap Butyl)HPカラム(GE Healthcare)を、HIC-Aバッファ[50mMリン酸カリウム(Potassium phosphate)、pH7.0、1.0M硫酸アンモニウム(Ammonium sulfate)]で平衡化し、HIC-Bバッファ[50mMリン酸カリウム(Potassium phosphate)、pH7.0、30%イソプロピルアルコール(2-Propanol)]で溶出した。その後、イソプロピルアルコール(2-Propanol)を除去するために、限外濾過/透析濾過(Ultrafilteration/Diafiltration:UF/DF)を用いて抗体をHAバッファ[20mMヒスチジン(Histidine)、pH5.5、240mMスクロース(sucrose)]に交換し、最終抗体-薬物結合体を製造した。
抗体と薬物を結合させたADC製造のために、既存抗体軽鎖のリジン(Lysine:K)149番(Kabatナンバリングに従う。以下同じ)をシステイン(Cystein:C)に突然変異化させ、ジチオトレイトール(dithiothreitol:DTT)のような還元剤を反応させて、抗体軽鎖K153Cにチオール基を生成した後(K153C T)、生成されたチオール基と薬物の二硫化結合を通じて抗体と薬物とを接合した。具体的に、限外濾過/透析濾過(Ultrafilteration/Diafiltration:UF/DF)によって抗体を5mg/ml以上として準備し、1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HCl)、pH8.8、500mMエチレンジアミンテトラ酢酸(Ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)を添加し、最終抗体の濃度が5mg/ml、75mM Tris-HCl、2mM EDTAとなるようにした。準備した抗体に100mMジチオトレイトール(dithiothreitol:DTT)を、抗体:DTTモル比が1:20となるように加え、25℃で16.5時間反応させて、抗体軽鎖のシステイン149番に二硫化結合(disulfide bond)で連結された遊離システイン(Free-Cystein)を外した。この過程をデキャッピング(Decapping)といい、その後、デキャッピングされた抗体だけを分離するために、陽イオンクロマトグラフィー(Cation exchange chromatography:CEX)精製方法を用いた。反応物は、SPHP-Aバッファ[10mMコハク酸(succinate)、pH5.0]で平衡化したhitrap SPHPカラム(GE Healthcare)に、SPHP-Bバッファ[50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HCl)、pH7.5、0.5M塩化ナトリウム(Sodium chloride)]で溶出した。デキャッピングされた抗体を再び結合させるために、1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HCl、pH7.5)を用いて酸化(Oxidation)させる抗体を75mMトリスHCl(pH7.5)で準備し、酸化型ビタミンCであるジヒドロアスコルビン酸(dehydroascorbic acid,DHAA)を、抗体:DHAA比を1:20添加し、25℃で光を遮断して2時間再酸化(Reoxidation)させた。その後、再酸化された抗体だけを分離するために、陽イオンクロマトグラフィー(Cation exchange chromatography:CEX)精製方法を用いて、SPHP-Cバッファ[10mMコハク酸(succinate)pH5.0、0.5M塩化ナトリウム(Sodium chloride)]で溶出した。精製された抗体は、限外濾過/透析濾過(Ultrafilteration/Diafiltration:UF/DF)によって5mg/ml以上に濃縮した。その後、抗体-薬物結合体を作るために、1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HCl)、pH8.0に反応させる抗体を、最終濃度5mg/ml、100mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris-HC)、pH8.0として準備し、抗体:薬物モル比が1:10になるように加え、25℃で16.5時間反応させた。その後、抗体-薬物結合体だけを分離するために、陽イオンクロマトグラフィー(Cation exchange chromatography:CEX)精製方法を用いて、SPHP-Cバッファ[10mMコハク酸(succinate)pH5.0、0.5M塩化ナトリウム(Sodium chloride)]で溶出した。その後、DAR2イン抗体-薬物結合体だけを分離するために、疎水性相互反応クロマトグラフィー(Hydrophobic interaction chromatography:HIC)を用いた。このために、ハイトラップブチル(Hitrap Butyl)HPカラム(GE Healthcare)を、HIC-Aバッファ[50mMリン酸カリウム(Potassium phosphate)、pH7.0、1.0M硫酸アンモニウム(Ammonium sulfate)]で平衡化し、HIC-Bバッファ[50mMリン酸カリウム(Potassium phosphate)、pH7.0、30%イソプロピルアルコール(2-Propanol)]で溶出した。その後、イソプロピルアルコール(2-Propanol)を除去するために、限外濾過/透析濾過(Ultrafilteration/Diafiltration:UF/DF)を用いて抗体をHAバッファ[20mMヒスチジン(Histidine)、pH5.5、240mMスクロース(sucrose)]に交換し、最終抗体-薬物結合体を製造した。
本発明に係るADC、そして対照群としてD-グルコースβ-ピラノース又はグルクロニドをトリガーとして用いたADC及び異なる薬物と連結させたADCの名称及び具体的構成は、表3に示されている。各抗体のVH及びVL配列は、表1に記載の通りである。
実施例4.ADCの特性確認
4-1.製造されたADCの純度確認
製造されたADCの純度は、サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(SE-HPLC)で測定した。Agilent 1200シリーズHPLC機器においてTosoh TSKgel G3000SWxlカラム(Tosoh bioscience)を用いて、各試料の溶出される位置と曲線下面積(area under the curve:AUC)を比較し、D20106及びD20109の純度を決定した。ADCの主要ピークの純度は97%以上であり、全体工程収率(抗体基準)は20%以上であることを確認した。その結果を、図4及び図5にそれぞれ示した。
4-1.製造されたADCの純度確認
製造されたADCの純度は、サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(SE-HPLC)で測定した。Agilent 1200シリーズHPLC機器においてTosoh TSKgel G3000SWxlカラム(Tosoh bioscience)を用いて、各試料の溶出される位置と曲線下面積(area under the curve:AUC)を比較し、D20106及びD20109の純度を決定した。ADCの主要ピークの純度は97%以上であり、全体工程収率(抗体基準)は20%以上であることを確認した。その結果を、図4及び図5にそれぞれ示した。
4-2.製造されたADCの薬物-抗体比率確認
ADCの薬物-抗体の比率(drug-to-antibody ratio:DAR)は、液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)方法で決定した。1mg/mlのADC(PBS中)抗体100μg当たり1ユニットのPNGaseF(NEB)を加え、37℃で15時間インキュベーションしてNグリカンを除去した。Waters UPLC I-class装備とWaters Synapt G2-Sとで構成されたLC/MS装備にAcquity UPLC BEH200 SEC 1.7μm(4.6*150mm)カラムを装着した後、30%(v/v)アセトニトリル、0.1%(v/v)ギ酸、及び0.05%トリフルオロ酢酸(Trifluoroacetic acid:TFA)の移動相で平衡化させた。ここに、N-グリカンの除去された試料5μgをローディングしてLC/MSを行った。LC/MSの結果から得た分子量分布から各化学種の相対含有量を加重平均してDARを決定した。その結果を図6及び図7にそれぞれ示した、図6及び図7によれば、D20106及びD20109のDARは、2程度を示した。このような結果から、PD006及びPD009が期待したDAR数を示しながら抗体と結合したことを確認した。
ADCの薬物-抗体の比率(drug-to-antibody ratio:DAR)は、液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)方法で決定した。1mg/mlのADC(PBS中)抗体100μg当たり1ユニットのPNGaseF(NEB)を加え、37℃で15時間インキュベーションしてNグリカンを除去した。Waters UPLC I-class装備とWaters Synapt G2-Sとで構成されたLC/MS装備にAcquity UPLC BEH200 SEC 1.7μm(4.6*150mm)カラムを装着した後、30%(v/v)アセトニトリル、0.1%(v/v)ギ酸、及び0.05%トリフルオロ酢酸(Trifluoroacetic acid:TFA)の移動相で平衡化させた。ここに、N-グリカンの除去された試料5μgをローディングしてLC/MSを行った。LC/MSの結果から得た分子量分布から各化学種の相対含有量を加重平均してDARを決定した。その結果を図6及び図7にそれぞれ示した、図6及び図7によれば、D20106及びD20109のDARは、2程度を示した。このような結果から、PD006及びPD009が期待したDAR数を示しながら抗体と結合したことを確認した。
4-3.製造されたADCの試験管内(in vitro)ターゲット特異的細胞毒性確認
(1)多発性骨髄腫細胞株における試験管内細胞毒性
BCMAを発現する多発性骨髄腫細胞株であるMM NCI-H929(Multiple myeloma NCI-H929)細胞株を用いて、抗BCMA抗体を含むADCであるD20103(B58PD001)、D20106(B58PD006)及びD20109(B58PD009)の試験管内細胞毒性を確認した。具体的に、RPMI(ATCC)、10% FBS(Gibco)、0.05mMベータ-メルカプトエタノール、及びAntibiotic-Antimycotic(Gibco)を含有した培地で培養したH929細胞株(ATCC,CRL-9068TM)を、20,000個ずつ96ウェルの各ウェルに50μl体積で分注した後、同培養培地に希釈したADCを50μlずつ分注した。ADCの濃度は、連続希釈によって200nMにおいて5pMであった。その後、細胞を37℃、5% CO2で約6日間培養した。培養の終了した後、10μlのWST-8(Dojindo)を各ウェルに加え、追加培養した。SpectraMaxプレートリーダを用いて450nm波長で吸光度を測定した。吸光度とADC濃度との反応曲線は、4PLカーブフィッティングを行って、50%アポトーシス濃度であるIC50値(nM)を算出した。その結果を図8に示した。D20103、D20106及びD20109はいずれも優れた薬物効能(potency)を示し、特に、PD009を含むD20109は、効能が最も優れている。PD009は、接合工程後に濾過して量を比較した時、PD006に比べてその量が多かったし、同一条件においてDARの高いADCがより多く製造された。これと関連して、次表4は、接合工程のうち、反応後陽イオン交換樹脂精製結果を示す。このようなPD009の工程上の特徴は、相対的に高い溶解度に起因し、よって、PD009がより工程親和的であると分析される。
(1)多発性骨髄腫細胞株における試験管内細胞毒性
BCMAを発現する多発性骨髄腫細胞株であるMM NCI-H929(Multiple myeloma NCI-H929)細胞株を用いて、抗BCMA抗体を含むADCであるD20103(B58PD001)、D20106(B58PD006)及びD20109(B58PD009)の試験管内細胞毒性を確認した。具体的に、RPMI(ATCC)、10% FBS(Gibco)、0.05mMベータ-メルカプトエタノール、及びAntibiotic-Antimycotic(Gibco)を含有した培地で培養したH929細胞株(ATCC,CRL-9068TM)を、20,000個ずつ96ウェルの各ウェルに50μl体積で分注した後、同培養培地に希釈したADCを50μlずつ分注した。ADCの濃度は、連続希釈によって200nMにおいて5pMであった。その後、細胞を37℃、5% CO2で約6日間培養した。培養の終了した後、10μlのWST-8(Dojindo)を各ウェルに加え、追加培養した。SpectraMaxプレートリーダを用いて450nm波長で吸光度を測定した。吸光度とADC濃度との反応曲線は、4PLカーブフィッティングを行って、50%アポトーシス濃度であるIC50値(nM)を算出した。その結果を図8に示した。D20103、D20106及びD20109はいずれも優れた薬物効能(potency)を示し、特に、PD009を含むD20109は、効能が最も優れている。PD009は、接合工程後に濾過して量を比較した時、PD006に比べてその量が多かったし、同一条件においてDARの高いADCがより多く製造された。これと関連して、次表4は、接合工程のうち、反応後陽イオン交換樹脂精製結果を示す。このようなPD009の工程上の特徴は、相対的に高い溶解度に起因し、よって、PD009がより工程親和的であると分析される。
(2)マントル細胞リンパ腫細胞株における試験管内細胞毒性
ROR1を発現させるヒトマントル細胞リンパ腫(Mantle Cell Lymphoma)細胞株であるMino及びJeko-1を用いて、抗ROR1抗体を含むADCであるD20204(C2E3-PD001)の試験管内細胞毒性を確認した。対照群としては、(i)同じ抗ROR1抗体であるC2E3を含むか、トリガーとしてD-ガラクトースβ-ピラノースではなくD-グルコースβ-ピラノースを含むPD003を薬物として含むC2E3-PD003、そして(ii)同じ抗ROR1抗体であるC2E3及び従来薬物MMAEを含むC2E3-CAAX-MMAEを使用した。具体的に、RPMI(ATCC)、20% FBS(jeko-1)(Gibco)又は15% FBS(mino)、Antibiotic-Antimycotic(Gibco)を含有した培地で培養したJeko-1細胞株(ATCC,CRL-3006TM)、Mino細胞株(ATCC,CRL-3000TM)を、20,000個ずつ96ウェルの各ウェルに50μl体積で分注した後、細胞毒性確認実験をした。以降の実験方法は、抗BCMA ADCと同一であった。
ROR1を発現させるヒトマントル細胞リンパ腫(Mantle Cell Lymphoma)細胞株であるMino及びJeko-1を用いて、抗ROR1抗体を含むADCであるD20204(C2E3-PD001)の試験管内細胞毒性を確認した。対照群としては、(i)同じ抗ROR1抗体であるC2E3を含むか、トリガーとしてD-ガラクトースβ-ピラノースではなくD-グルコースβ-ピラノースを含むPD003を薬物として含むC2E3-PD003、そして(ii)同じ抗ROR1抗体であるC2E3及び従来薬物MMAEを含むC2E3-CAAX-MMAEを使用した。具体的に、RPMI(ATCC)、20% FBS(jeko-1)(Gibco)又は15% FBS(mino)、Antibiotic-Antimycotic(Gibco)を含有した培地で培養したJeko-1細胞株(ATCC,CRL-3006TM)、Mino細胞株(ATCC,CRL-3000TM)を、20,000個ずつ96ウェルの各ウェルに50μl体積で分注した後、細胞毒性確認実験をした。以降の実験方法は、抗BCMA ADCと同一であった。
その結果を表5及び図9に示した。Mino細胞株では、対照群であるC2E3-CAAX-MMAEに比べてD20204が細胞毒性がより高く、トリガーとしてグルコースを含むC2E3-PD003は細胞毒性を示さなかった。Jeko-1では、D20204がC2E3-CAAX-MMAEよりも多少低い細胞毒性を示し、PD003は全く細胞毒性を示さなかった。このことから、トリガーとしてガラクトースを有する本発明のADCが、トリガーとしてグルコースを有するADCに比べて顕著に優れたターゲット特異的細胞毒性を示すことを確認した。
(3)胃癌細胞株及び乳癌細胞株における試験管内細胞毒性
Her2を発現させる胃癌細胞株(NCI-N87)及び乳癌細胞株(HCC1954)を用いて、抗Her2抗体を含むADCであるD20001(T-PD001)の試験管内細胞毒性を確認した。対照群としては、同じ薬物であるPD001に抗BCMA抗体が連結されたD20103(B58-PD001)を使用した。具体的に、RPMI(ATCC)、10% FBS(Gibco)、Antibiotic-Antimycotic(Gibco)を含有した培地で培養したNCI-N87細胞株(ATCC,CRL-5822TM)とHCC1954細胞株(ATCC,CRL-2338TM)を、10,000個又は5000個ずつ96ウェルの各ウェルに50μl体積で分注した後、ターゲット特異的細胞毒性確認実験をした。以降の実験方法は、抗BCMA ADCと同一であった。
Her2を発現させる胃癌細胞株(NCI-N87)及び乳癌細胞株(HCC1954)を用いて、抗Her2抗体を含むADCであるD20001(T-PD001)の試験管内細胞毒性を確認した。対照群としては、同じ薬物であるPD001に抗BCMA抗体が連結されたD20103(B58-PD001)を使用した。具体的に、RPMI(ATCC)、10% FBS(Gibco)、Antibiotic-Antimycotic(Gibco)を含有した培地で培養したNCI-N87細胞株(ATCC,CRL-5822TM)とHCC1954細胞株(ATCC,CRL-2338TM)を、10,000個又は5000個ずつ96ウェルの各ウェルに50μl体積で分注した後、ターゲット特異的細胞毒性確認実験をした。以降の実験方法は、抗BCMA ADCと同一であった。
その結果を表6及び図10に示した。Her2を発現させるNCI-N87、HCC1954細胞株は、D20001による細胞毒性を示したのに対し、抗BCMA ADCであるD20103による細胞毒性は見られなかった。このことから、本発明に係るADCは、ADCに含まれた抗体の種類に従うターゲット特異的細胞毒性を有することを確認した。
(4)卵巣癌細胞株における試験管内細胞毒性
NaPi2bを発現させる卵巣癌細胞株(OVCAR-3)を用いて、抗NaPi2b抗体を含むADCであるD20002(10H1-PD001)の試験管内細胞毒性を確認した。対照群としては、同じ薬物であるPD001に抗BCMA抗体が連結されたD20103(B58-PD001)を使用した。具体的に、RPMI(ATCC)、20% FBS(Gibco)、Antibiotic-Antimycotic(Gibco)を含有した培地で培養したOVCAR-3細胞株(ATCC,HTB-161TM)を、5000個ずつ96ウェルの各ウェルに50μl体積で分注した後、in vitro細胞毒性確認実験をした。以降の実験方法は、抗BCMA ADCと同一であった。
NaPi2bを発現させる卵巣癌細胞株(OVCAR-3)を用いて、抗NaPi2b抗体を含むADCであるD20002(10H1-PD001)の試験管内細胞毒性を確認した。対照群としては、同じ薬物であるPD001に抗BCMA抗体が連結されたD20103(B58-PD001)を使用した。具体的に、RPMI(ATCC)、20% FBS(Gibco)、Antibiotic-Antimycotic(Gibco)を含有した培地で培養したOVCAR-3細胞株(ATCC,HTB-161TM)を、5000個ずつ96ウェルの各ウェルに50μl体積で分注した後、in vitro細胞毒性確認実験をした。以降の実験方法は、抗BCMA ADCと同一であった。
その結果を図11に示した。図11によれば、D20002を含むADCは、1.53nMのIC50を示すことを確認した。非バインダー(Non-binder)/バインダー(Binder)の比率が100以上であって、固形癌細胞株のうち最も反応性に優れている。これに対し、抗BCMA ADCであるD20103による細胞毒性は見られなかった。このことから、本発明に係るADCは、ADCに含まれた抗体の種類に従うターゲット特異的細胞毒性を有することを確認した。
(5)まとめ
D-ガラクトースβ-ピラノースをトリガーとして含む薬物を含むように製造された本発明のADCの試験管内細胞毒性を、様々な対照群ADCと比較してみた結果、本発明に係るADCの大部分は、様々な細胞株において1nM以下のIC50を示したところ、優れた薬物としての可能性を試験管内試験から確認できた(表7)。
D-ガラクトースβ-ピラノースをトリガーとして含む薬物を含むように製造された本発明のADCの試験管内細胞毒性を、様々な対照群ADCと比較してみた結果、本発明に係るADCの大部分は、様々な細胞株において1nM以下のIC50を示したところ、優れた薬物としての可能性を試験管内試験から確認できた(表7)。
4-4.生体内(in vivo)ターゲット特異的細胞毒性確認
ADCの生体内ターゲット特異的細胞毒性を確認するために、様々な癌細胞株の異種移植マウスモデルにおける腫瘍抑制効能を試験した。具体的に、0.5又は1×107個の癌細胞をマトリゲル(Matrigel)と混合した後、6~8週齢の雌Fox chase SCIDマウス(CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIccorl)又はヌードマウスの横腹に皮下注射した。マウスは、平均腫瘍サイズが150~200mm3に達した時、順次に各実験群に配置された。ADC及び対照群は、各グループにおいて尾静脈から投与され、陰性対照群としては、PBS(ビークル)が使用された。腫瘍のサイズは、バーニャキャリパスを用いて腫瘍の長軸及び短軸を測定して決定され、腫瘍の体積は、次の式で計算された:
腫瘍体積(mm3)=(0.5)×(長軸)×(短軸)2
ADCの生体内ターゲット特異的細胞毒性を確認するために、様々な癌細胞株の異種移植マウスモデルにおける腫瘍抑制効能を試験した。具体的に、0.5又は1×107個の癌細胞をマトリゲル(Matrigel)と混合した後、6~8週齢の雌Fox chase SCIDマウス(CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIccorl)又はヌードマウスの横腹に皮下注射した。マウスは、平均腫瘍サイズが150~200mm3に達した時、順次に各実験群に配置された。ADC及び対照群は、各グループにおいて尾静脈から投与され、陰性対照群としては、PBS(ビークル)が使用された。腫瘍のサイズは、バーニャキャリパスを用いて腫瘍の長軸及び短軸を測定して決定され、腫瘍の体積は、次の式で計算された:
腫瘍体積(mm3)=(0.5)×(長軸)×(短軸)2
(1)ヒトマントル細胞リンパ腫細胞異種移植マウスモデルにおける細胞毒性
ROR1を発現させるヒトマントル細胞リンパ腫(Mantle Cell Lymphoma)細胞株であるJeko-1を用いた異種移植マウスモデルにおいて、D20204(C2E3-PD001)の生体内細胞毒性を確認した。対照群としてはC2E3抗体、及び薬物としてMMAFを含むC2E3-mc-MMAFを使用し、4mg/kg、ADC単一容量、毎週3回投与の条件で行った。
ROR1を発現させるヒトマントル細胞リンパ腫(Mantle Cell Lymphoma)細胞株であるJeko-1を用いた異種移植マウスモデルにおいて、D20204(C2E3-PD001)の生体内細胞毒性を確認した。対照群としてはC2E3抗体、及び薬物としてMMAFを含むC2E3-mc-MMAFを使用し、4mg/kg、ADC単一容量、毎週3回投与の条件で行った。
その結果を図12に示した。D20204は、試験管内試験ではIC50が10nMを超えたが(図9)、生体内試験では、MMAFが接合されたADCに比べても著しく優れた効果を示した。
(2)ヒト多発性骨髄腫細胞異種移植マウスモデルにおける細胞毒性
BCMAを発現する多発性骨髄腫細胞株であるNCI-H929を用いた異種移植マウスモデルにおいて、D20106(B58-PD006)及びD20109(B58-PD009)の生体内細胞毒性を確認した。具体的には、6~7週齢のFox chase SCIDマウスを使用し、1×107個のNCl-H929細胞をマトリゲルと混合してマウス横腹部の皮下に移植し、腫瘍のサイズが平均180~200mm3である時点に薬物を投与した。D20106、D20109の両物質はそれぞれ、3つの容量(2.5mpk、1.25mpk、0.625mpk)で単回投与し、腫瘍のサイズを週に2回測定し、3週間観察した。
BCMAを発現する多発性骨髄腫細胞株であるNCI-H929を用いた異種移植マウスモデルにおいて、D20106(B58-PD006)及びD20109(B58-PD009)の生体内細胞毒性を確認した。具体的には、6~7週齢のFox chase SCIDマウスを使用し、1×107個のNCl-H929細胞をマトリゲルと混合してマウス横腹部の皮下に移植し、腫瘍のサイズが平均180~200mm3である時点に薬物を投与した。D20106、D20109の両物質はそれぞれ、3つの容量(2.5mpk、1.25mpk、0.625mpk)で単回投与し、腫瘍のサイズを週に2回測定し、3週間観察した。
図13に示すように、D20106及びD20109はいずれも多発性骨髄腫細胞異種移植モデルにおいて優れた細胞毒性を示した。具体的に、D20106及びD20109は、NCI-H929腫瘍の成長を効果的に抑制し、D20106が低い濃度(0.625mpk)で投与された群以外の全ての処置群において腫瘍の消失が観察された。
(3)急性骨髄性白血病細胞異種移植マウスモデルにおける細胞毒性
CLL-1を発現させる急性骨髄性白血病(acute myeloid lymphoma,AML)細胞株であるEOL-1及びHL-60を用いた異種移植マウスモデルにおいて、D20502(6E7-PD009)の生体内細胞毒性を確認した。具体的には、6~7週齢のFox chase SCIDマウスを使用し、5×106個のEOL-1或いはHL-60細胞をマトリゲルと混合してマウス横腹部の皮下に移植し、腫瘍のサイズが平均180~200mm3である時点に、薬物を投与した。D20502は、2mpk単一容量で単回投与し、腫瘍のサイズを週に2回測定し、3週間観察した。
CLL-1を発現させる急性骨髄性白血病(acute myeloid lymphoma,AML)細胞株であるEOL-1及びHL-60を用いた異種移植マウスモデルにおいて、D20502(6E7-PD009)の生体内細胞毒性を確認した。具体的には、6~7週齢のFox chase SCIDマウスを使用し、5×106個のEOL-1或いはHL-60細胞をマトリゲルと混合してマウス横腹部の皮下に移植し、腫瘍のサイズが平均180~200mm3である時点に、薬物を投与した。D20502は、2mpk単一容量で単回投与し、腫瘍のサイズを週に2回測定し、3週間観察した。
図14に示すように、2mpk投与容量において、D20502は両AML異種移植モデルにおいて腫瘍の成長を効果的に抑制し、投与後2週となる時点では全ての腫瘍が消失されたことが観察された。
4-5.最大許容容量決定のための単回投与齧歯類毒性試験1
PD001又はPD006を含むADCの毒性を評価し、最大許容容量を決定するために、単回投与齧歯類毒性試験を行った。具体的に、7~8週齢の雌SDラットを、次表8のように順にグルーピングし、グループ全体において類似の平均体重を有するようにした。5~45mpk ADC容量を尾静脈から投与し、血液学的分析及び血清生化学的分析のために、3日目、18日目及び35日目に血液サンプルを採取した。残りの動物はいずれも34日目に犠牲させ、主要臓器に対する組織病理学的分析を実施した。対照群であるGroup 1には賦形剤である20mMヒスチジンpH6.0、7%トレハロースを投与した。
PD001又はPD006を含むADCの毒性を評価し、最大許容容量を決定するために、単回投与齧歯類毒性試験を行った。具体的に、7~8週齢の雌SDラットを、次表8のように順にグルーピングし、グループ全体において類似の平均体重を有するようにした。5~45mpk ADC容量を尾静脈から投与し、血液学的分析及び血清生化学的分析のために、3日目、18日目及び35日目に血液サンプルを採取した。残りの動物はいずれも34日目に犠牲させ、主要臓器に対する組織病理学的分析を実施した。対照群であるGroup 1には賦形剤である20mMヒスチジンpH6.0、7%トレハロースを投与した。
(1)体重変化
全ての動物に対してDay 1(投与前)、2、4、8、15、19、22、25、28、31、34及びDay 35に小動物用体重計を用いて体重を測定した。死亡及び瀕死動物は、発見すると否や当該動物の体重を測定した後、解剖検査を実施した。
全ての動物に対してDay 1(投与前)、2、4、8、15、19、22、25、28、31、34及びDay 35に小動物用体重計を用いて体重を測定した。死亡及び瀕死動物は、発見すると否や当該動物の体重を測定した後、解剖検査を実施した。
体重変化に対する確認結果を、図15に示した。図15に示すように、45mpk容量を投与したGroup 4及びGroup 7以外は、体重減少を示さなかった。最大容量を投与したGroup 4及びGroup 7は、実験終了日以前に全ての個体が死亡した。
(2)血液学的分析
血液学的検査によってADCの毒性を評価した。投与後Day 3(1次採血)、Day 18(2次採血)及びDay 35(3次採血)に静脈採血を行い、動物は、採血前に一晩絶食(水は提供)した。血液約0.5mLを、抗凝固剤であるEDTA-2Kの入っているCBCボトルに注入した後、自動血液分析機を用いて血中白血球数値の変化を図16に示した。分析の結果、高容量で投与したGroup 4及びGroup 7以外は、注目すべき毒性は観察されなかった。投与物質による毒性によって白血球数値が一時的に減少したが、時間が経過するにつれて回復する様相が観察された。
血液学的検査によってADCの毒性を評価した。投与後Day 3(1次採血)、Day 18(2次採血)及びDay 35(3次採血)に静脈採血を行い、動物は、採血前に一晩絶食(水は提供)した。血液約0.5mLを、抗凝固剤であるEDTA-2Kの入っているCBCボトルに注入した後、自動血液分析機を用いて血中白血球数値の変化を図16に示した。分析の結果、高容量で投与したGroup 4及びGroup 7以外は、注目すべき毒性は観察されなかった。投与物質による毒性によって白血球数値が一時的に減少したが、時間が経過するにつれて回復する様相が観察された。
(3)血清生化学的分析
血中生化学的パラメータであるALT(alanine aminotransferase)、AST(aspartate aminotransferase)及び血中尿素窒素(blood urea nitrogen,BUN)に対する分析から、ADCの毒性を確認した。投与後Day 3(1次採血)、Day 18(2次採血)及びDay 35(3次採血)に静脈採血を行い、血液約1mLを凝固活性剤(clot activator)の入っている5mL真空採血管に注入し、15~20分間室温に放置して凝固させた後、10分間遠心分離して得た血清を用いて血液生化学分析機で検査した。その結果を図17に示した。分析の結果、同様に、45mpk容量を投与したGroup 4及びGroup 7以外は、注目すべき毒性は観察されなかった
血中生化学的パラメータであるALT(alanine aminotransferase)、AST(aspartate aminotransferase)及び血中尿素窒素(blood urea nitrogen,BUN)に対する分析から、ADCの毒性を確認した。投与後Day 3(1次採血)、Day 18(2次採血)及びDay 35(3次採血)に静脈採血を行い、血液約1mLを凝固活性剤(clot activator)の入っている5mL真空採血管に注入し、15~20分間室温に放置して凝固させた後、10分間遠心分離して得た血清を用いて血液生化学分析機で検査した。その結果を図17に示した。分析の結果、同様に、45mpk容量を投与したGroup 4及びGroup 7以外は、注目すべき毒性は観察されなかった
(4)病理学的分析の結果
表9は、解剖検査時に観察した臓器別症状である。胸腺の萎縮がG2、G3、G4、G7などのADC投与群から観察されたが、これは、白血球の減少による現象で、試験物質による直接的な影響ではないと判断された。その他、瀕死動物の脾臓や胃、リンパ節で所見が観察されたが、組織病理的変化を伴わないか、自然発生的変化であったので、ADCの毒性による症状ではないものと判断された。
表9は、解剖検査時に観察した臓器別症状である。胸腺の萎縮がG2、G3、G4、G7などのADC投与群から観察されたが、これは、白血球の減少による現象で、試験物質による直接的な影響ではないと判断された。その他、瀕死動物の脾臓や胃、リンパ節で所見が観察されたが、組織病理的変化を伴わないか、自然発生的変化であったので、ADCの毒性による症状ではないものと判断された。
表10は、組織病理結果である。腎臓の細尿管で巨大核細胞形成が観察され、容量-反応相関性があることから、試験物質によるものと判断された。特に、当該現象は、D20103でのみ観察され、D20106では観察されなかったので、リンカーに使用したPEGグループが腎臓毒性を減らすのに関与したと推定された。
4-6.最大許容容量決定のための単回投与齧歯類毒性試験2
PD006又はPD009を含むADCの毒性を評価し、最大許容容量を決定するために、下表11のような実験群を設定し、ラット単回投与毒性試験を行った。
PD006又はPD009を含むADCの毒性を評価し、最大許容容量を決定するために、下表11のような実験群を設定し、ラット単回投与毒性試験を行った。
投与、飼育、体重測定の試験方法は、上の4-5で前述した通りである。投与3日目、14日目及び35日目に採血し、血液自動分析機を用いて血液学的検査を行ったし、試験終了時に安楽死させ、解剖検査、病理検査を行った。対照群であるGroup 1には賦形剤である20mMヒスチジン、pH6.0、7%トレハロースを投与した。
試験動物の体重変化は、図18に示されている。全ての実験群において、投与後2週間に体重が減少する急性毒性反応が観察されたが、最高容量投与群であるG4及びG7以外には回復する様相を示した。G4、G7は、投与後3週以後に徐々に回復する様相を示した。36日目に見られる全群の体重減少は、犠牲前の絶食による変化である。
また、血液学的検査による白血球数値変化測定結果が図19に示されている。体重変化に見られたのと類似の様相が観察され、最高容量投与群以外の残り群では、投与14日目に白血球が減少する毒性が観察され、試験終了日である投与35日目に回復する様相を示した。しかし、最高容量投与群であるG4、G7群では、白血球数字が回復する様相が観察されなかった。
したがって、体重と白血球数の両指標に基づき、PD006を含むD20106の最大許容容量(maximum tolerated dose,MTD)は20mpk、そしてPD009を含むD20109の最大許容容量は10mpkに設定した。
4-7.類似物質と比較するための単回投与齧歯類毒性試験
トリガーとしてβ-ガラクトースを含むペイロードが、類似の構造を有する他のトリガーを含むペイロードに比べて毒性側面においてより優れるという事実を証明するために、次のような構造を有するβ-グルクロニド(glucuronide)及びCBIベースのペイロードであるGT70を合成し、これに基づいてADCを作製し、毒性を比較した。GT70をリンカー-薬物として用いてB58抗体に接合した以外は、実施例2と同じ方法でADCを製造し、D20111と名付けた。
トリガーとしてβ-ガラクトースを含むペイロードが、類似の構造を有する他のトリガーを含むペイロードに比べて毒性側面においてより優れるという事実を証明するために、次のような構造を有するβ-グルクロニド(glucuronide)及びCBIベースのペイロードであるGT70を合成し、これに基づいてADCを作製し、毒性を比較した。GT70をリンカー-薬物として用いてB58抗体に接合した以外は、実施例2と同じ方法でADCを製造し、D20111と名付けた。
D20109及びD20111をそれぞれSDラットに単回投与後に、28日間観察し、体重の変化と血液学的、血液生化学的変化を観察して毒性発現の有無と回復を観察した。単回毒性試験の細部方法は、実施例4-5に記載の通りであり、実験群の構成は、次表12の通りである。
実験結果は図20に示されている。全ての毒性学指標において容量依存的な反応を示し、高容量投与群(Group 3及びGroup 5)において、低容量投与群(Group2及びGroup4)に比べて高い毒性反応が観察された。体重変化を観察した時、同一容量レベルでD20109投与群はD20111投与群に比べて体重減少幅が少なく、実験終了日に体重も相対的に多く回復した(図20)。血液学的指標の一つである血中白血球個数で毒性を比較した時にも、D20109投与群はD20111投与群に比べて白血球減少幅が小さく、回復する様相を示した(図20)。特に、雄に対する赤血球個数を評価すれば、D20111高容量投与群は、実験終了時まで回復しない様相を示した(図20)。このことから、β-ガラクトースはADCのトリガーとして用いられた時、類似構造を有する他の物質に比べて顕著に優れた安定性を有するという事実を確認した。
本発明に係るガラクトーストリガーを含むペイロードが結合したADCは、癌又は腫瘍細胞において多く発現するベータ-ガラクトシダーゼによってガラクトースが除去されてはじめて、細胞毒性を示すターゲット特異的特性を有するので、薬物の早期放出及びこれによる全身毒性危険を顕著に低減することができる。さらに、本発明に係るガラクトーストリガーを含むADCは、類似の他の構造を有するトリガー、例えば、グルコース又はグルクロニドをトリガーとして有するADCに比べても優れた薬物効能、そして体内における低い毒性を示すことが確認された。すなわち、本発明によってガラクトーストリガーを適用したペイロードを用いて、従来のプロドラッグと比較して毒性が少なく、体内で安定性が高く、効能に優れ、治療ウィンドウ(treatment window)が広いADCを製造することができる。
以上、本発明の内容の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界における通常の知識を有する者にとって、このような具体的記述は単に好ましい実施態様に過ぎず、これによって本発明の範囲が制限されない点は明らかであろう。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付する請求項とそれらの等価物によって定義されるといえよう。
Claims (13)
- 前記Wは、
-R4-A-R5-、-R4-A-、-(CH2CH2R6)x-、-(CH2)r(R7(CH2)p)q-、-((CH2)pR7)q-、-(CH2)r(R7(CH2)p)qR8-、-((CH2)pR7)q(CH2)r-、-R8((CH2)pR7)q-、又は-(CH2)r(R7(CH2)p)qR8CH2-であり、
ここで、R4及びR5はそれぞれ独立して、-(CH2)r(V(CH2)x)p(CH2)qで、Aは、直接結合又はペプチド結合で、Vは、単結合、O又はSであり、
R6は、-O-、C1-C8アルキレン、-NR9-又は-C(O)NR13-であり、
R7及びR8はそれぞれ独立して、単結合、-O-、-NR10-、-C(O)NR11-、-NR12C(O)-又はC3-C20ヘテロアリールであり、
R9~R13はそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C6-C20アリール、又は(C1-C6アルキル)C3-C20ヘテロアリールであり、
xは1~5の整数で、rは0~10の整数で、pは0~10の整数で、qは0~20の整数であり、
前記W内の1~10個の水素は、ヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソに置換可能である、請求項2に記載の化合物、その製薬上許容される塩又は溶媒和物。 - 前記L1は、
ヒドロキシ、アルデヒド、ONH2、NH2、又は、N、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を含む4~7-員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、アルデヒド、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソから独立して選択される1~5個の置換基に置換可能であるか、又は
下の化学式(I-a)又は(I-b)の構造を有し:
R13はC1-C24アルキル、C3-C24シクロアルキル、C3-C24アリール、C3-C24ヘテロアリール、C3-C24アルキルアリール、C3-C24アルキルヘテロアリール、C3-C24アリールアルキル及びC3-C24ヘテロアリールアルキルから選択され、前記ヘテロアリールは、O、S及びNR14から選択されるヘテロ原子を含み、ここで、R14は水素又はC1-C4アルキル基であり、
Sp1、Sp2、Sp3及びSp4は、スぺーサ部分であって、それぞれ独立して、単結合、又は直鎖状又は分枝状C1-C200アルキレン、C2-C200アルケニレン、C2-C200アルキニレン、C3-C200シクロアルキレン、C5-C200シクロアルケニレン、C8-C200シクロアルキニレン、C7-C200アルキルアリーレン、C7-C200アリールアルキレン、C8-C200アリールアルケニレン及びC9-C200アリールアルキニレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アルキルアリーレン、アリールアルキレン、アリールアルケニレン及びアリールアルキニレンは、任意にO、S及びNR14から選択されるヘテロ原子に置換されるか或いはそれを含み、
Z1及びZ2はそれぞれ独立して、O、C(O)及びN(R13)から選択され、
aはそれぞれ独立して、0又は1であり、
bはそれぞれ独立して、0又は1であり、
cは、0又は1であり、
dは、0又は1であり、
eは、0又は1であり、
fは、0~150の整数であり、
gは、0又は1であり、
iは、0又は1である、請求項2に記載の化合物、その製薬上許容される塩又は溶媒和物。 - 前記Wは、
-R4-A-R5-、-R4-A-、-(CH2CH2R6)x-、-(CH2)r(R7(CH2)p)q-、-((CH2)pR7)q-、-(CH2)r(R7(CH2)p)qR8-、-((CH2)pR7)q(CH2)r-、-R8((CH2)pR7)q-、又は-(CH2)r(R7(CH2)p)qR8CH2-であり、
ここで、R4及びR5はそれぞれ独立して、-(CH2)r(V(CH2)x)p(CH2)qで、Aは直接結合又はペプチド結合で、Vは単結合、O又はSであり、
R6は、-O-、C1-C8アルキレン、-NR9-又は-C(O)NR13-であり、
R7及びR8はそれぞれ独立して、単結合、-O-、-NR10-、-C(O)NR11-、-NR12C(O)-又はC3-C20ヘテロアリールであり、
R9~R13はそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C6-C20アリール又は(C1-C6アルキル)C3-C20ヘテロアリールであり、
xは1~5の整数で、rは0~10の整数で、pは0~10の整数で、qは0~20の整数であり、
前記W内の1~10個の水素は、ヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソに置換可能である、請求項7に記載の抗体-薬物コンジュゲート。 - 前記L2は、
-CH2NH-、-ON=C(CH3)-、-ON=、-CH=、CH=N-、又は、N、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を含む4~7-員ヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、ヒドロキシ、アルデヒド、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソから独立して選択される1~5個の置換基に置換可能であるか;又は
次の化学式(II-a)又は(II-b)の構造を有し:
前記シクロオクテニル又はヘテロシクロオクテニルは、任意にC3-C12シクロアルキル、C3-C12アリール及びC3-C12ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される1又は2個の環とさらに融合し、任意にヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、ONH2又はオキソに置換され、前記Q2は、トリアゾールに含まれた窒素原子を介してAbと連結され、
Sp1、Sp2、Sp3及びSp4はスぺーサ部分であって、それぞれ独立して、単結合、又は直鎖状又は分枝状C1-C200アルキレン、C2-C200アルケニレン、C2-C200アルキニレン、C3-C200シクロアルキレン、C5-C200シクロアルケニレン、C8-C200シクロアルキニレン、C7-C200アルキルアリーレン、C7-C200アリールアルキレン、C8-C200アリールアルケニレン及びC9-C200アリールアルキニレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アルキルアリーレン、アリールアルキレン、アリールアルケニレン及びアリールアルキニレンは、任意にO、S及びNR14から選択されるヘテロ原子に置換されるか或いはそれを含み、
Z1及びZ2はそれぞれ独立して、O、C(O)及びN(R13)から選択され、
aはそれぞれ独立して、0又は1であり、
bはそれぞれ独立して、0又は1であり、
cは、0又は1であり、
dは、0又は1であり、
eは、0又は1であり、
fは、0~150の整数であり、
gは、0又は1であり、
iは、0又は1である、請求項7に記載の抗体-薬物コンジュゲート。 - 前記リンカーが抗体に導入されたシステイン、リジン、アジド基、ケトン基又は抗体タンパク質のN末端を介して抗体と連結されることを特徴とする、請求項7に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体は、抗BCMA抗体、抗ROR1抗体、抗Her2抗体、抗NaPi2b抗体及び抗CLL1抗体からなる群から選ばれる、請求項7に記載のコンジュゲート。
- 請求項7~12のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む、増殖性疾患の予防又は治療用医薬組成物。
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