JP2022515885A - 切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用 - Google Patents

切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022515885A
JP2022515885A JP2021538388A JP2021538388A JP2022515885A JP 2022515885 A JP2022515885 A JP 2022515885A JP 2021538388 A JP2021538388 A JP 2021538388A JP 2021538388 A JP2021538388 A JP 2021538388A JP 2022515885 A JP2022515885 A JP 2022515885A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
cancer
antibody
value
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021538388A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020141460A5 (ja
Inventor
パーク，デギョ
ウ，スン，ホ
キム，スンヨン
パーク，スホ
チョ，ジョンウン
ジュン，トゥファン
ソ，ドンフン
リ，ジェホ
リ，サングァン
ユン，サンヒョン
ハ，ジヒョン
リ，ヒャン，スク
パーク，オック
ソ，ボムソク
キム，セナ
ソル，ミナ
ソン，ジナ
Original Assignee
イントゥーセル，インコーポレーティッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イントゥーセル，インコーポレーティッド filed Critical イントゥーセル，インコーポレーティッド
Publication of JP2022515885A publication Critical patent/JP2022515885A/ja
Publication of JPWO2020141460A5 publication Critical patent/JPWO2020141460A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

切断可能なリンカーを含む化合物、その使用、及びそれを調製するための中間化合物が提供され、より詳細には、本発明の切断可能なリンカーを含む化合物は、特定の機能または活性を有する活性剤（例えば、薬物、毒素、リガンド、検出用プローブ等）と、活性剤を選択的に放出させることができる－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－官能基と、外部刺激によって化学反応、物理化学反応、及び／または生物学的反応を誘発する官能基とを含んでもよく、また、所望の標的受容体に対して結合特異性を有するリガンド（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等）をさらに含んでもよい。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、２０１９年１月３日に出願された米国仮特許出願第６２／７８８，０３９号の利益を主張する。当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、様々ながんにわたって有効性を有する、抗腫瘍剤の強力なクラスとして台頭している。ＡＤＣは共通して、細胞結合剤または標的化部分、リンカー、及び細胞傷害性薬剤の３つの明確に異なる特徴部から構成される。ＡＤＣのリンカー構成成分は、望ましい標的特異性、すなわち腫瘍細胞において高い活性を有するが、健常細胞においては活性が低い標的型の抗がん剤の開発において重要な特徴部である。
したがって、ＡＤＣの調製に有用な改善されたリンカーが必要とされている。
式（Ｉ’）のコンジュゲート、
（Ｄ－Ｌ）ｎ－（ＣＢ）ｃｂ
（Ｉ’）
またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
式中、
ＣＢは標的化部分であり、
ｃｂ及びｎは、各々独立して、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
各Ｄ－Ｌは独立して、式（Ｉ’’）または式（I''')の構造を有する基であり、
Figure 2022515885000002
 各Ｑは独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによりＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は、各出現において独立して、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
各Ｌ’は独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’と－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
各Ｘは独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒｂ）２－、または－Ｎ（Ｒｃ）－、好ましくは－Ｏ－であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’は、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応して（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑは、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
Ｅは、０、１、または２の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、３～５員環、好ましくは３～４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする。
ある特定の好ましい実施形態では、Ｅは０である。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物と、担体（例、薬学的に許容される担体）とを含む、組成物（例、薬学的組成物）に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、例えば、療法、画像化において、センサとして、分子スイッチとして、分子マシンとして、及び／またはナノマシンとして使用するための、式（Ｉ’）のコンジュゲート、及びかかるコンジュゲートを含む組成物を提供する。
一部の実施形態のでは、本発明は、活性剤の細胞への送達方法において使用するための、式（Ｉ’）のコンジュゲート及びその薬学的組成物を提供し、ここで、標的化部分は、標的細胞に関連する分子に結合するように選択される。特に、本発明の化合物、コンジュゲート、及び組成物は、標的細胞ががん細胞であり、標的化部分が、がん細胞に関連する（かつ健常細胞には関連しないか、または少なくとも健常細胞よりも腫瘍細胞に優先的に関連する）分子に結合するように選択される場合等に、哺乳動物（例、ヒト）において異常な細胞成長を阻害するかまたは増殖性障害を治療するのに有用であり得る。
本発明の式（Ｉ’）のコンジュゲート及びその薬学的組成物は、哺乳動物（例、ヒト）においてがん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植片拒絶、ループス、筋炎、感染症、ＡＩＤＳ等の免疫不全症、及び炎症性疾患等の病態を治療するのに有用であり得る。
化合物Ａ－１の酵素的切断アッセイの結果を示す。 化合物Ａ－２の酵素的切断アッセイの結果を示す。 化合物Ａ－３の酵素的切断アッセイの結果を示す。 化合物Ａ－４の酵素的切断アッセイの結果を示す。 化合物Ｂ－１の酵素的切断アッセイの結果を示す。 様々な血漿における化合物Ａ－２の安定性試験の結果を示す。 様々な血漿における化合物Ａ－２の安定性試験の結果を示す。
一部の実施形態では、本発明は、切断可能なリンカーを含む化合物及びコンジュゲートならびにそれらの使用に関する。本明細書に開示される代表的な化合物及びコンジュゲートは、所望の機能または活性を有する活性剤（例、化学的因子、生物学的因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、薬物、毒素、リガンド、検出用プローブ等）と、既定の条件下で化学反応（例、物理化学反応及び／または生物学的反応）を経て、求核性ヘテロ原子を放出させる官能基と、求核性ヘテロ原子の近位に位置付けられ、それにより分子内環化反応において求核性ヘテロ原子と反応して活性剤を放出させ得る－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－官能基とを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、所望の標的受容体、または標的細胞に関連する他の分子に対して結合特異性を有する、標的化部分（例、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等）をさらに含む。
定義
「アルキル」という用語の意味は、当該技術分野で理解されている。例えば、単独でまたは「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」等といったより大きい部分の一部として使用される「アルキル」は、完全に飽和である直鎖または分岐炭化水素を指してもよい。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、別途規定されない限り、１～約２０個の炭素原子、好ましくは１～約１０個の炭素原子を有する非環式基である。直鎖及び分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも称される。２つの可能な原子価を有するアルキル基は、アルキレンにあるように、接尾辞「エン」を付けて言及されることがある。例示的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン等が含まれる。
その上、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含んでもよく、このうち後者は、置換基が炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換えているアルキル部分を指す。かかる置換基には、別途明記されない場合、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分が含まれ得る。当業者であれば、適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることを理解しよう。例えば、置換アルキルの置換基には、アルキル基、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル基（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮ等の置換及び非置換形態が含まれてもよい。例示的な置換アルキルは下記に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ等でさらに置換され得る。
例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等といった化学部分と併せて使用されるときの「Ｃｘ～Ｃｙ」という用語は、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含んでもよく、ここで、「ｘ」及び「ｙ」は、１～約２０から選択される整数であり、かつｘは、ｙよりも少ない値の整数であり、ｘ及びｙは同じ値ではない。例えば、「Ｃｘ～Ｃｙ－アルキル」という用語は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチル等といったハロアルキル基を含む、鎖内にｘ～ｙの数の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。「Ｃ２～Ｃｙ－アルケニル」及び「Ｃ２～Ｃｙ－アルキニル」という用語は、長さ及び可能な置換の点で上述のアルキルに類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含有する、置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。ヘテロアルキルに適用されるとき、「Ｃｘ～Ｃｙ」は、その基が鎖内にｘ～ｙの数の炭素及びヘテロ原子を含有することを示す。アリール基及びシクロアルキル基等の炭素環式構造に適用されるとき、「Ｃｘ～Ｃｙ」は、その環が環内にｘ～ｙの数の炭素原子を含むことを示す。
「アルコキシ」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、酸素が結合した、例えば、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指してもよい。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が含まれる。
「ハル」、「ハロ」、及び「ハロゲン」という用語は、全体を通して互換的に使用され、フッ素すなわちフルオロ（Ｆ）、塩素すなわちクロロ（Ｃｌ）、臭素すなわちブロモ（Ｂｒ）、またはヨウ素すなわちヨード（Ｉ）を指す。
「シクロアルキル」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、例えば、完全に飽和である置換または非置換の環式炭化水素を指してもよい。シクロアルキルには、単環式環及び二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別途規定されない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択されてもよい。シクロアルキルには、２つの環の間で１個、２個、もしくは３個、またはそれよりも多くの原子が共有される二環式分子が含まれる。「縮合シクロアルキル」という用語は、環の各々が他方の環と２個の隣接した原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択されてもよい。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式炭化水素である。
「アリール」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、例えば、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環式芳香族基を指してもよい。好ましくは、この環は、５員～７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語にはまた、２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が含まれる。
「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、例えば、環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香環構造、好ましくは３員～１０員環、より好ましくは３員～７員環を指してもよい。かかる複素環にはまた、２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、これらの環のうちの少なくとも１つが複素環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が含まれる。
「ヘテロアリール」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、例えば、環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５員～７員環、より好ましくは５員～６員環を指してもよい。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語にはまた、２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、これらの環のうちの少なくとも１つが複素芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が含まれる。
「置換される」という用語は、置換基が当該部分の１個または複数の炭素またはヘテロ原子上の水素を置き換えている部分を指す。当業者であれば、「置換」または「～で置換される」には、かかる置換が当該置換原子及び置換基の許容される原子価に準拠していること、ならびに置換が安定な化合物、例えば、再配置、環化、脱離等によって等で自発的に転換を経ることがない化合物をもたらすこと、という黙示的条件が含まれることを理解しよう。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを企図する。
一部の実施形態では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐状及び非分岐状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であり得、同じであることも、または異なることもできる。本発明の目的において、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容可能な置換基を有してもよい。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アルキル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分等の、本明細書に記載される任意の置換基が含まれ得る。当業者であれば、適切な場合、置換基自体が置換され得ることを理解しよう。「非置換」との明確な定めのない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変化形態を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換された変化形態及び非置換の変化形態の両方を黙示的に含む。
投与が企図される「対象」という用語は、例えば、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例、幼児、子供、青年）または成人対象（例、若年成人、中年成人、または高齢成人））及び／または他の霊長動物（例、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌ等の商業的に意義のある哺乳動物を含めた哺乳動物；及び／またはニワトリ、カモ、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウ等の商業的に意義のあるトリを含めたトリを含む。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用されるとき、障害または病態を「予防する」治療薬とは、例えば、統計標本において、未治療の対照標本と比べて治療された標本における障害もしくは病態の発生率を低減するか、または未治療の対照標本と比べて障害もしくは病態の１つもしくは複数の症状の発症を遅延させるかもしくはその重症度を低減する化合物を指し得る。
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、予防的治療及び／または治療的治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）を含む。「予防的または治療的」治療という用語は当該技術分野で認識され、対象となる組成物のうちの１つまたは複数を宿主に投与することを含む。それが望まれない病態（例、宿主動物の疾患または他の望まれない状態）の臨床的発現前に投与される場合、治療は、予防的であり（すなわち、それは望まれない病態の発症に対して宿主を保護する）、一方で、それが望まれない病態の発現後に投与される場合、治療は、治療的である（すなわち、それは既存の望まれない病態またはその副作用を減少させる、改善させる、または安定化することを意図する）。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、単独で使用されてもよいし、または別の種類の治療化合物もしくは薬剤と共同投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）されてもよい。本明細書で使用されるとき、「共同投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という語句は、先に投与された治療化合物が体内でまだ有効である間に第２の化合物が投与される（例、これら２つの化合物が対象において同時に有効である（これは２つの化合物の相乗効果を含み得る））ような、２つ以上の異なる治療化合物の任意の形態の投与を指す。例えば、複数の異なる治療化合物及びコンジュゲートは、同じ製剤中でもまたは別個の製剤中でも、同時にまたは順次に、のいずれでも投与され得る。ある特定の実施形態では、複数の異なる治療化合物及びコンジュゲートは、互いの１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与され得る。故に、かかる治療を受ける対象は、複数の異なる治療化合物及びコンジュゲートの複合効果から恩恵を受けることができる。
「異常な細胞成長」及び「増殖性障害」という用語は、本明細書で互換的に使用される。本明細書で使用される「異常な細胞成長」とは、別途指定されない限り、正常な調節機構とは独立した細胞成長を指す（例、接触阻害の喪失）。これには、例えば、下記の異常な成長が含まれる：（１）変異したチロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、（３）受容体型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞。
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的に無制御な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより詳細な例としては、扁平上皮癌（例、上皮性扁平上皮癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ））、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含めた肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、消化管癌を含めた胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌（ｈｅｐａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、ならびに頭部／脳及び頸部癌が挙げられる。
本発明の化合物及びコンジュゲート
本開示は、式（Ｉ’）のコンジュゲート、
（Ｄ－Ｌ）ｎ－（ＣＢ）ｃｂ
（Ｉ’）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ＣＢは標的化部分であり、
ｃｂ及びｎは、各々独立して、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
各Ｄ－Ｌは独立して、式（Ｉ’’）または式（I''')の構造を有する基であり、
Figure 2022515885000003
 各Ｑは独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによりＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は、各出現において独立して、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であり、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
各Ｌ’は独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’と－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
各Ｘは独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒｂ）２－、または－Ｎ（Ｒｃ）－、好ましくは－Ｏ－であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’は、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応して（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑは、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
Ｅは、０、１、または２の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、３～５員環、好ましくは３～４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする。
ある特定の好ましい実施形態では、Ｅは０である。
各活性剤は、下記により詳細に記載されるような任意の好適な活性剤であり得る。多くの慣習的なコンジュゲーション方法は、安定な結合を形成するためにアミン基またはヒドロキシル基等のある特定の官能基を有することを必要とするが、本明細書における開示は、本明細書に開示されるコンジュゲートにおいて安定な結合を形成しながらも、誘発基を活性化する既定の条件下での放出を依然として許容するために、フェノール及び第三級アミン等の官能基を用いて接続を形成するための戦略を提供する。
多くの好適な誘発基は当該技術分野で既知であり、下記のＹに関して説明される部分等、例示的な誘発基及びそれらを活性化する条件が下記で考察される。いくつかの誘発基はＮ、Ｏ、またはＳ原子を含むが、非求核性形態にある。例えば、ＮＯ２基は、還元条件下で、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応し得るＮＨ２基またはＮＨＯＨ基に還元される誘発基であり、アセテート基は、加水分解条件下で、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応し得るヒドロキシル基に加水分解される誘発基である。他の誘発基はＮ、Ｏ、またはＳ原子を含まないが、活性化されると、求核性Ｎ、Ｏ、またはＳ原子に変換される。例えば、ボロネート基は、酸化条件下で（過酸化物等）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応し得るヒドロキシル基に変換される誘発基である。好ましくは、誘発基は、それを活性化する条件が、標的化部分等のコンジュゲートの他の部分を切断することも分解することもなく選択的な活性化をもたらすように選択される。ひとたび求核性Ｎ、Ｏ、またはＳ原子が生成すると、その原子は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－部分を分子内攻撃して環を形成して、部分（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－Ｈを排出し、ここで、Ｈは、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－部分に元々結合していたＱまたはＬ’のヘテロ原子に結合している。
ｗが０である実施形態では、ｑは１であり、Ｑはヘテロ原子を介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に直接結合している。したがって、誘発基を活性化することにより求核性ヘテロ原子が生成し、この求核性ヘテロ原子は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－部分を分子内攻撃して環を形成して、活性剤Ｑ－Ｈを排出し、ここで、Ｈは、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に元々結合していたヘテロ原子に結合している。
ｗが１である実施形態では、Ｌ’は、Ｑの複数の発生例の結合を許容するように選択されてもよく、Ｑは同じであっても、または異なっていてもよい。したがって、Ｑの各出現例は、スペーサー部分を介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に間接的に結合している。かかる実施形態では、誘発基を活性化することにより求核性ヘテロ原子が生成し、この求核性ヘテロ原子は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－部分を分子内攻撃して環を形成して、部分（Ｑ）ｑ－Ｌ’－Ｈを排出し、ここで、Ｈは、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に元々結合していたＬ’におけるヘテロ原子に結合している。かかる実施形態では、放出されたヘテロ原子は、活性剤（複数可）Ｑ（Ｑが第四級アンモニウムとしてＬ’に結合していた第三級アミンを有する場合等）またはＱ－Ｈを排出する分子内反応を誘発する。例えば、ヘテロ原子は、Ｑ－Ｈのヒドロキシルとともに形成されたエステル部分と分子内環化反応を経て、環を形成するとともに活性剤Ｑ－Ｈをはじき出してもよい。代替として、ヘテロ原子は、活性剤ＱまたはＱ－Ｈを排出する分子内互変異性化を経てもよい。
Ａｒは、誘発基の活性化後の反応を容易にするために分子内環化を経る部分が近接して保持されるような、二環または他の多環の環を含めた任意の好適な環であり得る。芳香環及び複素芳香環の平面状の性質は、かかる環上の置換基の強固な幾何形状により反応性部分の好都合な配置が確実となることから好ましいが、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニル等の他の種類の環も同様の幾何形状を強いることができる。５員もしくは６員環、及び／または環内のヘテロ原子の数もしくは素性、及び／または他方の環上の置換基（例、電子供与置換基または電子求引置換基）は、結果として生じる環の結合角に基づいて環化速度を調節するように選択され得る。同様に、シクロアルキル環及びヘテロシクリル環のより柔軟な立体構造は、分子内環化速度を緩徐化することが所望される場合に有用であり得る。
Ｚ’は、Ａｒを１つまたは複数のＣＢ基に接続する任意の好適な連結基であり得る。典型的には、連結基は、含まれ得る任意のアルキル鎖の疎水性の性質と均衡を保つために、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分、ペプチド配列、電荷担持部分（カルボキシレート、アミン、窒素含有環等）等の部分を含めることによって、水への溶解度（可溶化基）を促進するとともにコンジュゲートの凝集を妨げるのに十分に親水性であるべきである。モジュール式でコンジュゲートを調製することがしばしば有利であるため、Ｚ’は、連結単位、すなわち１つの反応性部分の別の反応性部分へのコンジュゲーションからもたらされる官能基を含有してもよい。代表的な連結単位が下記でより詳細に考察され（例、可変のＺに関連して）、一般的な連結基には、アミド、トリアゾール、オキシム、カルバメート等が含まれる。代表的なＺ’基としては、下記でより詳細に考察されるようなＬ１’－Ｚ基が挙げられる。一部の実施形態では、各ＣＢに結合したＤ－Ｌ基の全てが同一である一方で、他の実施形態では、各ＣＢが２つ以上の明確に異なるＤ－Ｌ基に結合していてもよい。例えば、いくつかのＤ－Ｌ基は、第１の条件下で活性化される誘発基を有してもよい一方で、他のＤ－Ｌ基は、第２の条件下で活性化される誘発基を有してもよく、これにより例えば、１つの活性剤が第１の条件下で選択的に放出され得るが、第２の活性剤が第２の条件下で選択的に放出され得るようになる。
本開示はまた、式（Ｉ’’）または式（I''')に記載されるような、式（Ｉ’）中の基Ｄ－Ｌの形成において中間体または試薬としての役目を果たし得る化合物も提供する。故に、一部の実施形態では、式（Ｉａ）または式(Ｉａ’）の化合物、
Figure 2022515885000004
 またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
各Ｑは独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は、各出現において独立して、不在、式（Ｉａ）または式（Ｉａ’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（Ｉａ）または式（Ｉａ’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
各Ｌ’は独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に結合した連結基であり、Ｌ’と－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
各Ｘは独立して、－Ｏ－、－ＣＲａ ２－、または－ＮＲ’－、好ましくは－Ｏ－であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’は、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応して（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑは、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
Ｅは、０、１、または２の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員環、好ましくは３～４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする。
一部の実施形態では、Ｚ’は各出現において独立して、反応性基（例えば、前駆体基）である。
ある特定の好ましい実施形態では、Ｅは０である。
式（Ｉ’）、（Ｉａ）、及び（Ｉａ’）のある特定の実施形態では、－Ｙ’は、－（ＣＨ２）ｙＮＲ’’－、－（ＣＨ２）ｙＯ－、または－（ＣＨ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、Ｒ’’は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり、ｙは、０または１の値を有する整数である。一部のかかる実施形態では、ＴＧは、β－ガラクトシド、β－グルクロニド、またはβ－ガラクトシド及びβ－グルクロニドの組み合わせである。
式（Ｉ’）、（Ｉａ）、及び（Ｉａ’）の一部の実施形態では、（Ｌ’）ｗは、各Ｑを－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に連結し、各Ｑは、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによりＬ’基のうちの１つに連結され、Ｑのヘテロ原子を含めて－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－結合を形成する、活性剤である。
他の実施形態では、（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－は、下記から選択され、
Figure 2022515885000005
 式中、
各Ｑは、独立してヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによりＬ’に連結された活性剤であり、
Ｘ４は、不在であるか、またはＱのヘテロ原子を含めて－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、もしくは－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－結合を形成し、
Ｘ１は、－Ｏ－または－ＮＲａ－であり、
Ｘ２は、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｘ３は、－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、
ｗ’は、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒｂ）２－、または－Ｎ（Ｒｃ）－、好ましくは－Ｏ－であり、
各Ｚ’’は独立して、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、置換されていないか、または１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、置換されていないか、または、例えば、アルキル、－（ＣＨ２）ｕＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び－（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｕは、１～約１０の値を有する整数である。
一部のかかる実施形態では、（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－は、下記から選択される：
Figure 2022515885000006
さらに、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉａ’）によるコンジュゲートまたは式（Ｉａ）による化合物を調製するための中間体を提供し、それらの式中の（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗは、（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗの結合を許容するように、ハロゲン（好ましくはフッ素）等の脱離基によって置き換えられる。
ある特定のかかる実施形態では、Ｚ’は、化合物をＣＢ等の誘発剤に（例、上記でより詳細に考察されるような式（Ｉ’）の化合物を調製するため）、固体表面に（例、ビーズ、ナノ粒子、固体支持アレイ、またはセンサ粒子を形成するため）、または目的とする任意の他の分子もしくは支持体に結合させるために使用され得る、反応性基（例、Ｚに関して下記でより詳細に考察されるような前駆体基）を含む。ある特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、下記から選択され、
Figure 2022515885000007
Figure 2022515885000008
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルである。
他の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、下記から選択される：
Figure 2022515885000009
Figure 2022515885000010
依然として他の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、下記から選択される：
Figure 2022515885000011
Figure 2022515885000012
他の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、下記から選択される：
Figure 2022515885000013
ある特定の好ましい実施形態では、Ｚは、式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、または（Ｎ）の構造を有する連結基であり、
Figure 2022515885000014
 式中、
＊は、ＣＢへの結合点であり、
＊＊は、Ａｒへの結合点であり、
Ｒｅはアルキルであり、
Ｘ’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｘ４は、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｇ－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｈ－ＮＨ－であり、
Ｗｂ１及びＷｂ２は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022515885000015
 Ｌ２は、任意選択で存在するスペーサー部分であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１４アリール、及びＣ３～Ｃ８ヘテロアリール等の１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－（ＣＨ２）ｕＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、－（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｒｕ１、及び－（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、ここで、Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり、ｕは、１～約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、または天然アミノ酸部分等のアミノ酸部分であり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｏ、及びｑｑは、各々独立して、１～約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１～約１０の値を有する整数である。
他の実施形態では、Ｚは、式（Ｆ’）、（Ｇ’）、（Ｈ’）、（Ｊ’）、（Ｋ’）、（Ｌ’）、（Ｍ’）、または（Ｎ’）の構造を有する連結基である。
Figure 2022515885000016
Figure 2022515885000017
ある特定の好ましい実施形態では、ＣＢは、下記から選択される：
Figure 2022515885000018
ある特定の好ましい実施形態では、（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗは、下記から選択される：
Figure 2022515885000019
Figure 2022515885000020
Figure 2022515885000021
Figure 2022515885000022
また、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ’）の化合物、
Figure 2022515885000023
 またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中、
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、または－ＮＲ’－であり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、またはＣ２～Ｃ２０－ヘテロアリールであり、
Ａｒは、Ｃ５～Ｃ２０－芳香環、Ｃ２～Ｃ２０－複素芳香環、Ｃ２～Ｃ３０－縮合環、またはＣ５～Ｃ２０－芳香環－Ｃ２～Ｃ２０－複素芳香環であり、
Ｒは、Ａｒまたは－Ｌ１’－Ｚ－（ＣＢ）ｃｂ、好ましくは－Ｌ１’－Ｚ－（ＣＢ）ｃｂ上の置換基であり、
Ｌ１’は、ペプチド結合、アミノ結合、エーテル結合、トリアゾール結合、テトラゾール結合、糖結合、スルホンアミド結合、ホスホネート結合、スルホ結合、またはデンドリマー構造のうちの少なくとも１つをさらに含む、Ｃ１～Ｃ２００－アルキレンまたはＣ１～Ｃ２００アルキレンであり、
Ｚは、ＣＢ及びＬ１’を接続する連結単位または反応性基（例、ＣＢへの接続を可能にする前駆体基）であり、
Ｚ’は、各出現において独立して、不在、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であり、
ＣＢは、受容体に結合する特性を有するリガンド等の標的化部分であり、
ｃｂは、０、１、または２の値を有する整数であり、
ｎは、１、２、３、または４の値を有する整数であり、
Ｙは、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ａｒ１－ＮＯ２、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、
Figure 2022515885000024
 または－Ｙ’－ＴＧであり、好ましくは、Ｙは、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ａｒ１－ＮＯ２、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、
Figure 2022515885000025
 または－Ｙ’－ＴＧであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ａｒ１は、Ｃ６～Ｃ２０アリーレンであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｙ’は、－（ＣＨ２）ｘＮＲ’’－、－（ＣＨ２）ｘＯ－、または－（ＣＨ２）ｘＳ－であり、
Ｒ’’は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｘは、０または１の値を有する整数であり、
ＴＧは誘発基であり、
Ｑは、－Ｑ１または－Ｌ’－（Ｑ１）ｗであり、
Ｌ’は、一方の端に－Ｏ－または－ＮＲ’’’－を、他方の端に－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２Ｏ－を有する、Ｃ７～Ｃ３０－炭化水素スペーサーであり、ここで、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’’－が、Ｃ７～Ｃ３０炭化水素スペーサーにさらに含まれてもよく、このＣ７～Ｃ３０炭化水素スペーサーは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１４アリール、及びＣ３～Ｃ８ヘテロアリール等の１つまたは複数の置換基でさらに置換されており、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－（ＣＨ２）ｕＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、－（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｒｕ１、及び－（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、ここで、Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり、ｕは、１～約１０の値を有する整数であり、
Ｑ１は、－ＯＨ、－ＮＨ－、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＨ、－ＳＯ２ＮＨ２、または－ＣＯＯＨのうちの少なくとも１つの官能基を含む活性剤であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ５～Ｃ１４－アリール、またはＣ３～Ｃ８－ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、置換されているかまたは置換されておらず、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ９－シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ１０－ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、置換されているかまたは置換されておらず、
Ｒ’’’及びＲ’’’’は、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり、
ｗは、１、２、３、４、または５の値を有する整数である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、外部刺激によって分子内環化を誘導することができる官能基（例、Ｙ）を含む。ある特定の実施形態では、該官能基は、Ｘに対してオルト位に導入される。
一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ６～Ｃ１４－アリール、またはＣ２～Ｃ２０－ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ａｒは、Ｃ５～Ｃ２０－芳香環、Ｃ２～Ｃ２０－複素芳香環、Ｃ２～Ｃ３０－縮合環、またはＣ５～Ｃ２０－芳香環－Ｃ２～Ｃ２０－複素芳香環である。例えば、Ａｒは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、またはキノロン環であってもよい。好ましくは、Ａｒは、ベンゼン環またはナフタレン環である。一部の実施形態では、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ’）の化合物は、式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）による構造を有する化合物、
Figure 2022515885000026
Figure 2022515885000027
またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩ’）による構造を有する化合物、
Figure 2022515885000028
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の化合物であり、式中、Ｒは、水素、ハロゲン（ハル）、アルデヒド、アセタール、ケタール、－Ｒ＊、－ＯＲ＊、－ＳＲ＊、－ＮＲ＊Ｒ＊＊、－Ｃ（ハル）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＣ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ＊、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ＊、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ＊、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲ＊、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ＊、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊、－Ｓ（Ｏ）Ｒ＊、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、－ＯＰ（ＯＲ＊）２、－ＯＰ（ＯＲ＊）Ｎ（Ｒ＊＊）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＊）Ｎ（Ｒ＊＊）２、－ＰＲ＊、－Ｐ（Ｏ）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ＊、－Ｃ（Ｏ）ハル、－Ｃ（Ｓ）Ｒ＊、－ＣＯ２Ｒ＊、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ＊、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ＊、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ＊Ｒ＊＊、－Ｃ（＝ＮＲ＊）ＮＲ＊Ｒ＊＊、－ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ＊＊、－ＮＲ＊Ｓ（Ｏ）２ＯＲ＊＊、－ＮＲ＊Ｓ（Ｏ）Ｒ＊＊、－ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊＊、－ＳＳ－Ｒ＊、または－Ｒ＊ＳＳＲ＊＊から選択され、ここで、Ｒ＊及びＲ＊＊は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１８アルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、Ｃ３～Ｃ１５複素環、またはＣ３～Ｃ２０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の化合物であり、式中、Ｒは、水素または＊－（Ｌａ－Ａ１－Ｌｂ－Ｌｃ－Ｚ）ｍ－ＣＢであり、ここで、
Ｌａは、単結合またはＣ１～Ｃ２０－アルキレンであり、
Ａ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊－、－ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ＊－、－Ｏ－、－ＰＯ３－、－ＯＰＯ３－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－、または－ＳＯ３－であり、
Ｌｂは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－または－（ＣＨ２）ａ－であり、
Ｒ＊は、水素、Ｃ１～Ｃ１８－アルキル、Ｃ６～Ｃ２０－アリール、Ｃ３～Ｃ１５－複素環、またはＣ３～Ｃ２０ヘテロアリールであり、
ａは、１～約２０の値を有する整数であり、
Ｌｃは、単結合またはＣ１～Ｃ２０－アルキレンであり、
ｎは、１または２の値を有する整数であり、
Ｚは、ＣＢ及びＬｃを接続する連結単位であるか、または
Ｚは、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000029
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０－アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体であり、
Ｚ’は、各出現において独立して、不在、式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であり、
ＣＢは、受容体に結合可能であるリガンド等の標的化部分であり、
ｍは、０、１、または２の値を有する整数である。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の化合物であり、式中、Ｒは、水素または＊－Ｌａ－Ａ１－Ｌｂ－Ｌｃ－Ｚであり、ここで、
Ｌａは、単結合またはＣ１～Ｃ２０－アルキレンであり、
Ａ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊－、－ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ＊－、－Ｏ－、－ＰＯ３－、－ＰＯ４－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－、または－ＳＯ３－であり、
Ｌｂは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－または－（ＣＨ２）ａ－であり、
Ｒ＊は、水素、Ｃ１～Ｃ１８－アルキル、Ｃ６～Ｃ２０－アリール、Ｃ３～Ｃ１５－複素環、またはＣ３～Ｃ２０－ヘテロアリールであり、
ａは、１～約２０の値を有する整数であり、
Ｌｃは、単結合またはＣ１～Ｃ２０－アルキレンであり、
ｎは、１または２の値を有する整数であり、
Ｚは、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000030
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０－アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体であり、
Ｚ’は、各出現において独立して、不在、式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分である。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の化合物であり、式中、Ｒは、＊（－Ｌａ－Ａ１－Ｌｂ－Ｌｃ－Ｚ）ｍ－ＣＢであり、ここで、
Ｌａは、単結合またはＣ１～Ｃ２０－アルキレンであり、
Ａ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊－、－ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ＊－、－Ｏ－、－ＰＯ３－、－ＰＯ４－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－、または－ＳＯ３－であり、
Ｌｂは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－または－（ＣＨ２）ａ－であり、
Ｒ＊は、水素、Ｃ１～Ｃ１８－アルキル、Ｃ６～Ｃ２０－アリール、Ｃ３～Ｃ１５－複素環、またはＣ３～Ｃ２０－ヘテロアリールであり、
ａは、１～約２０の値を有する整数であり、
Ｌｃは、単結合またはＣ１～Ｃ２０－アルキレンであり、
ｎは、１または２の値を有する整数であり、
Ｚは、ＣＢ及びＬｃを接続する連結単位であり、
ＣＢは、受容体に結合する特性を有するリガンド等の標的化部分であり、
ｍは、１～２の値を有する整数である。
一部の実施形態では、本化合物は、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の化合物であり、式中、Ｌ’は、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’’－をさらに含むＣ７～Ｃ３０炭化水素スペーサーである。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の化合物であり、式中、Ｑは、下記から選択される－Ｌ’－（Ｑ１）ｗであり、
Figure 2022515885000031
 式中、
Ｑ１は、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＨ、及び－ＣＯＯＨから選択される少なくとも１つの官能基を含む活性剤であり、
Ｑ２は、－ＮＲ５Ｒ６を含む活性剤であり、
Ｘ１は、－Ｏ－または－ＮＲ’’’－であり、
Ｘ２及びＸ４は、各々独立して、不在であるか、または－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、及び－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－から選択され、
Ｘ３は、－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、
Ｚ’’は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、置換されていないか、または１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、上記で定義したものと同じであり、
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、またはＣ３～Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９及びＲ１０のアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－（ＣＨ２）ｕＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び－（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり、ｕは、１～約１０の値を有する整数であり、
Ｒ’’’は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり、
ｗは、１、２、３、４、または５の値を有する整数である。
ある特定の実施形態では、－Ｌ’－（Ｑ１）ｗは、
Figure 2022515885000032
 から選択される。
－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＨ、及び－ＣＯＯＨから選択される、Ｑ、Ｑ１、またはＱ２の少なくとも１つの官能基は、活性剤のＬ’への接続点としての役目を果たす。この官能基は、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、アミド結合、スルホンアミド結合、スルホネート結合、サルフェート結合、または他の好適な結合の一部として存在してもよく、つまり、この－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＨ、及び－ＣＯＯＨ部分は、活性剤がコンジュゲートの一部である間はそれ自体で存在しない。
一部の実施形態では、Ｑ２は、－ＮＲ５Ｒ６を含む活性剤であり、この活性剤は、第四級アミン構造で結合可能であり、例えば、活性剤の－ＮＲ５Ｒ６部分は、Ｌ’と第四級アミン結合を形成することが可能である。
式（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の一部の実施形態では、Ｒ４は、置換アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。一部のかかる実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－（ＣＨ２）ｕＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、－（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｒｕ１、及び－（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、ここで、Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１５－アルキル、Ｃ６～Ｃ２０－アリール、またはＣ３～Ｃ１０－ヘテロアリールであり、ｕは、１～約１０の値を有する整数である。
式（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の一部の実施形態では、Ｒ５及び／またはＲ６は、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ９－シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ１４－アリールである。
式（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の一部の実施形態では、Ｑまたは－（Ｌ’）ｗ－（Ｑ）ｑは、下記から選択される：
Figure 2022515885000033
Figure 2022515885000034
Figure 2022515885000035
ある特定の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の化合物が本明細書に提供され、式中、
Ｙは、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ａｒ１－ＮＯ２、－ＮＨＯＨ、－ＢＲ２Ｒ３、または－Ｙ’－ＴＧであり、好ましくは、Ｙは、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ａｒ１－ＮＯ２、－ＢＲ２Ｒ３、または－Ｙ’－ＴＧであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ａｒ１は、フェニレン、ビフェニレン、またはナフチレンであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｙ’は、－（ＣＨ２）ｘＮＲ’’－、－（ＣＨ２）ｘＯ－、または－（ＣＨ２）ｘＳ－であり、
Ｒ’’は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり、
ｘは、０または１の値を有する整数であり、
Ｒ’’は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり、
ＴＧは、β－ガラクトシド、β－グルクロニド、またはβ－ガラクトシド及びβ－グルクロニドの組み合わせ等の誘発基である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ’）の化合物は、下記から選択され、
Figure 2022515885000036
Figure 2022515885000037
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはアセチルであり、
Ｒは、水素、＊－Ｌａ－Ａ１－Ｌｂ－Ｌｃ－Ｚ、または式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、もしくは（Ｎ）の構造を有する基であり、
Figure 2022515885000038
 Ｌａは、単結合またはＣ１～Ｃ２０アルキレンであり、
Ａ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＰＯ３－、－ＰＯ４－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－、または－ＳＯ３－であり、
Ｌｂは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－または－（ＣＨ２）ａ－であり、
ａは、１～約２０の値を有する整数であり、
Ｌｃは、Ｃ１～Ｃ２０アルキレンであり、
Ｘ’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｗｂ１及びＷｂ２は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022515885000039
 Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、アミノ酸部分、－（ＣＨ２）ｓＣＯＲ１３、または－（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ）ｍ－ＣＢであり、
Ｘ’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｒｅは、Ｃ１～Ｃ８－アルキルまたは－（Ｌ１’－Ｚ）ｍ－ＣＢであり、
Ｘ４は、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｇ－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｈ－ＮＨ－であり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｏ、及びｑは、各々独立して、１～約１０の値を有する整数であり、
ｐは、１～約１０の値を有する整数であり、
ｓ及びｓ’’は、各々独立して、０～約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１～約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｚ’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000040
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０－シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０アルキルである））、またはリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）であり、
Ｚ’は、各出現において独立して、不在、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であり、
ＣＢは、下記から選択されるリガンドであり、
Figure 2022515885000041
 Ｑは、下記から選択される：
Figure 2022515885000042
Figure 2022515885000043
Figure 2022515885000044
活性剤の放出
上述したように、ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、誘発基を活性化する化学反応に次ぐ分子内環化反応を通して、１つまたは複数の活性剤（Ｑ、Ｑ１、Ｑ２によって表される）を解離させることが可能である。ある特定の実施形態では、化学反応は、物理化学反応及び／または生化学反応である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、Ａｒ上でＸ（例、Ｏ）に対して隣接した原子において導入された求核性官能基（ＹまたはＹ’）を含む。典型的には、求核性官能基は、下記でさらに詳述されるように、誘発基（ＴＧ）によってマスクされる。活性化されると、誘発基は、分子内環化において近くの－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－部分と反応する求核性官能基を放出させ、最終的には１つまたは複数の活性剤（Ｑ、Ｑ１、またはＱ２）を放出させる。一部のかかる実施形態では、１つまたは複数の活性剤は、化学反応、物理化学反応、及び／または生化学反応後に分子内環化反応を通して放出されるか（例えば、反応スキーム１を参照されたい）、あるいは活性剤は、分子内環化反応後に１，６－脱離または１，４－脱離を通して放出される（例えば、反応スキーム２を参照されたい）。
例として、Ｙが－Ｙ’－ＴＧである場合の機構が反応スキーム１に示される。
反応スキーム１：
Figure 2022515885000045
 Ｑが
Figure 2022515885000046
 である場合の機構が反応スキーム２に示される。
反応スキーム２：
Figure 2022515885000047
一部の実施形態では、放出されたときのＱ１は、－ＯＨ、－ＮＨ－、－ＳＨ、及び－ＣＯＯＨから選択される少なくとも１つの官能基を含む活性剤である。これらの実施形態によれば、本明細書にさらに記載されるように、Ｑ１は、－ＯＨ、－ＮＨ－、－ＳＨ、及び－ＣＯＯＨによって、例えば、エステル、アミド、チオエステル、カルバメート、尿素、オキシム、ヒドラゾン等から選択される官能基により、本明細書に記載されるような化合物にコンジュゲートされる。一部のかかる実施形態では、Ｑ２がＱ１の代わりに使用され、Ｑ２はアミン基含有薬物である。他の実施形態では、Ｑ２は、アンモニウム単位と結合可能である活性剤である。依然として他の実施形態では、Ｑ２は、Ｑ２放出の放出時に、アミン基を有するその元の形態で解離することが可能であり、ここで、活性剤は、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせであり得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、化学的及び生理的に安定である。一部のかかる実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、血中での活性剤の解離がほとんどない状態で所望の標的細胞に到達し、それによって薬物を選択的に放出する。
誘発基（ＴＧ）
一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、誘発基（ＴＧ）を含む。ＴＧは、生物学的反応等の化学反応によって切断可能、好ましくは選択的に切断可能な基である。概して、誘発基は、ＹまたはＹ’基の求核性質をマスクする役目を果たし、それによって、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートに安定性を提供する（例、コンジュゲートが標的位置に到達するかまたは既定の誘発条件を経験する前の、自壊または分子内環化を阻止することによって）。活性化されると、誘発基は、上述したように、求核性ＹまたはＹ’基を放出させ、自壊または分子内環化が起こることを可能にする。
一部の実施形態では、ＴＧは、ＴＥＶ、トリプシン、トロンビン、カテプシンＢ、カテプシン（ｃａｔｈｅｓｐｉｎ）Ｄ、カテプシンＫ、カスパーゼ１、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）等によって認識される配列（ペプチド配列等）もしくは部分を含み、これは酵素（例、酸化還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、脱離酵素、異性化酵素、連結酵素等）によって加水分解され得、及び／または、ホスホジエステル、リン脂質、エステル、β－ガラクトース、β－グルコース、フコース、オリゴ糖等から選択される部分を含んでもよい。
一部の実施形態では、ＴＧは、求核試薬条件下で切断され得る反応性化学部分または官能基を含む（例、シリルエーテル、２－Ｎ－アシルニトロベンゼンスルホンアミド、不飽和ビニルスルフィド、活性化後のスルホンアミド、マロンジアルデヒド－インドール誘導体、レブリノイルエステル、ヒドラゾン、またはアシルヒドラゾン）。
一部の実施形態では、ＴＧは、塩基性試薬条件下で切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、２－シアノエチルエステル、エチレングリコリルジスクシネート、２－スルホニルエチルエステル、アルキルチオエステル、またはチオフェニルエステル）。
一部の実施形態では、ＴＧは、光照射によって切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、２－ニトロベンジル誘導体、フェナシルエステル、８－キノリニルベンゼンスルホネート、クマリン、ホスホトリエステル、ビス－アリールヒドラゾン、またはビマンビ－チオプロピオン酸誘導体）。
一部の実施形態では、ＴＧは、還元剤条件によって切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、レブリネート、ニトロ、または４－ニトロベンジル誘導体）。
一部の実施形態では、ＴＧは、酸性条件を用いて切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、糖類、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート類似体、ジアルキルまたはジアリールジアルコキシシラン、オルトエステル、アセタール、アコニチル（ａｃｏｎｉｔｙｌ）、ヒドラゾン、β－チオプロピオネート、ホスホロアミデート、イミン、トリチル、ビニルエーテル、ポリケタール、及びアルキル２－（ジフェニルホスフィノ）ベンゾエート誘導体；アルキルエステル、８－ヒドロキシキノリンエステル、及びピコリン酸エステル）。
一部の実施形態では、ＴＧは、酸化条件下で切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、ボロネート、ビシナルジオール、パラメトキシベンジル誘導体、またはセレン化合物）。
ある特定の好ましい実施形態では、ＴＧは糖類を含み、これは酸性または酵素条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基は－ＮＯ２であり、これは還元条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基はボロネートであり、これは酸化条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基はエステルであり、これは酸性、塩基性、または酵素条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基はヒドラゾンであり、これは求核性条件下または酸性条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基はヒドロキシルアミンであり、これは還元条件下で切断され得る。
糖類誘発基
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、糖類誘発基、例えば、下記から選択される誘発基を含み、
Figure 2022515885000048
 式中、各Ｒ２１は独立して、水素であるか、またはＯ－Ｒ２１がヒドロキシ保護基（例、アセチル）であるように選択され、Ｒ２２は、水素または低級アルキル（例、Ｃ１～Ｃ６－アルキル）である。ある特定の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、有機合成において使用可能であり、これには、限定されないが、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、２－メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２－クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４－メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、１－エトキシエチルエーテル、１－メチル－１－メトキシエチルエーテル、２－（フェニルセレニル）エチルエーテル、ｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ－ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α－ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバル酸（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）エステル、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）エステル、安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸メチル、炭酸２，２，２－トリクロロエチル、炭酸アリル、ｐ－ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ－ニトロベンジルカーボネート、Ｓ－ベンジルチオカーボネート、Ｎ－フェニルカルバメート、硝酸エステル、２，４－ジニトロフェニルスルフェン酸エステル等が含まれるが、これらに限定されない。
誘発基としての保護基
一部の実施形態では、ＴＧは、化学反応、物理化学反応、及び／または生物学的反応によって切断可能な基である。ある特定の実施形態では、ＴＧは保護基である。一部のかかる実施形態では、保護基は、アミン基保護基、アルコール保護基、またはチオール保護基である。
アミン保護基
ある特定の実施形態では、アミン保護基は、有機合成において使用可能な全般的な保護基であり、これには、限定されないが、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、アルキルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、ベンジルカルバメート、ｐ－メトキシベンジルカルバメート、ｐ－ニトロベンジルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、メタンスルホンアミド等が含まれるが、これらに限定されない。
アルコール保護基
ある特定の実施形態では、アルコール保護基は、有機合成において使用可能な全般的な保護基であり、これには、限定されないが、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭエーテル）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭエーテル）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル（ＳＥＭエーテル）、フェニルチオメチルエーテル（ＰＴＭエーテル）、２，２－ジクロロ－１，１－ジフルオロエチルエーテル、ｐ－ブロモフェナシルエーテル、クロロプロピルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、４－メトキシベンジル、２，６－ジクロロベンジルエーテル、４－（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルエーテル、９－アントリルメチルエーテル、４－ピコリルエーテル、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭエーテル）、２－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭエーテル）、ビス（２－クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰエーテル）、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４－メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、１－エトキシエチルエーテル、１－メチル－１－メトキシエチルエーテル、２－（フェニルセレニル）エチルエーテル）、ｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ－ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α－ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリルエーテル、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳエーテル）、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳエーテル）、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバル酸（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）エステル、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）エステル、安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸（メシトエート（Ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））エステル、炭酸メチル、炭酸２，２，２－トリクロロエチル、炭酸アリル、ｐ－ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ－ニトロベンジルカーボネート、Ｓ－ベンジルチオカーボネート、Ｎ－フェニルカルバメート、硝酸エステル、２，４－ジニトロフェニルスルフェン酸エステル、ジメチルホスフィニルエステル（ＤＭＰエステル）、ジメチルチオホスフィニルエステル（ＭＰＴエステル）、アリールメタンスルホネート、アリールトルエンスルホネート等が含まれるが、これらに限定されない。
チオール保護基
ある特定の実施形態では、チオール保護基は、有機合成において使用可能であり、これには、限定されないが、Ｓ－ベンジルチオエーテル、Ｓ－ｐ－メトキシベンジルチオエーテル、Ｓ－ｏ－またはｐ－ヒドロキシルまたはアセトキシベンジルチオエーテル、Ｓ－ｐ－ニトロベンジルチオエーテル、Ｓ－４－ピコリルチオエーテル、Ｓ－２－ピコリルＮ－オキシドチオエーテル、Ｓ－９－アントリルメチルチオエーテル、Ｓ－９－フルオレニルメチルチオエーテル、Ｓ－メトキシメチルモノチオアセタール、Ａ－アセチル誘導体、Ｓ－ベンゾイル誘導体、Ｓ－（Ｎ－エチルカルバメート）、Ｓ－（Ｎ－メトキシメチルカルバメート）等が含まれるが、これらに限定されない。
連結基
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、共有結合により各ＣＢ及びＡｒを接続する連結基を含む。典型的な連結基は、例えばＣ１０～Ｃ１００直鎖状または分岐状、飽和または不飽和アルキレン等の、安定な非加水分解性部分である。ある特定の実施形態では、連結単位は、以下の４つの基準のうち、少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つを満たす：
（ｉ）アルキレン部分における少なくとも１つの－ＣＨ２－が、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－Ｐ－から選択される１つまたは複数のヘテロ原子で置換されている（すなわち、それによって置き換えられている）、
（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレンがアルキレン部分に含まれる、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合がアルキレン部分に含まれる、ならびに
（ｉｖ）アルキレンは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリールＣ１～Ｃ８アルキル、－（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び－（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換され得、ここで、ｓは、０～１０の値を有する整数であり、ｐは、１～約１０の値を有する整数である。
ある特定の実施形態では、連結単位は、以下のうちの少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つを含む：
（ｉ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－Ｐ－から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、
（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレン、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、ならびに
（ｉｖ）アルキレンは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリールＣ１～Ｃ８アルキル、－（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び－（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換され得、ここで、ｓは、０～１０の値を有する整数であり、ｐは、１～約１０の値を有する整数である。
他の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結基は、クリック化学反応を通して生産される官能基を含む。
代替的な実施形態では、連結単位は、クリック化学反応に関与可能な反応性官能基を含む。
クリック化学反応は、温和な条件下で行うことができる反応であり、生体分子内で一般的に見出されない官能基（例、アジド基、アセチレン基等）に対して極めて選択的である。したがって、この反応は、複合の誘発基、標的化部分等の存在下で実施することができる。さらに、クリック化学は、反応特異性が高い。例えば、アジド基とアセチレン基との間のクリック化学反応は、分子内に存在する他の官能基からの干渉を受けることなく選択的に進行する。例えば、アジド－アセチレンクリック化学は、高収率でトリアゾール部分をもたらし得る。
故に、一部の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結基は、
Figure 2022515885000049
 を含み、Ｖは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２１－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２－、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２４ＳＯ２－、または－ＳＯ２ＮＲ２５－、－ＮＲ２４－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－、もしくは－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－ＮＲ２５－であり得、Ｒ２１～Ｒ２５は、各々独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ６～Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ２０）ヘテロアリールであり得、ｒは、１～約１０の値を有する整数であり得、ｐは、０～約１０の値を有する整数であり得、ｑは、１～約１０の値を有する整数であり得、Ｌ’’は単結合であり得る。
他の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結単位は、式（Ａ）によって表される連結基であり、
＊＊－Ｌｃ－Ｗｂ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｗａ３－（Ｐ１）ａ－Ｙ２－Ｗａ２－Ｙ１－Ｗａ１－＊
（Ａ）
式中、
＊は、ＣＢへの結合点であり、
＊＊は、Ａｒへの結合点であり、
Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３は、各々独立して、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または（－ＣＨ２－）ｂであり、
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｐ１は、Ｗａ３及びＹ２を接続するリンカーであり、アミノ酸部分、ペプチド結合、またはアミド結合であり、
Ｌｃはアルキレンであり、
Ｙ２は、単結合、－Ｗａ４－（ＣＨ２）ｃ－Ｗｂ２－（ＣＨ２）ｄ－Ｗａ５－、または－Ｗａ６－（ＣＨ２）ｅ－ＣＲｅＲｆ－Ｘ－であり、
Ｒｅは、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたはＣＢ－Ｗａ７－Ｙ３－Ｗｃ１－（ＣＨ２）ｆ－であり、
Ｒｆは、Ｂ－Ｗａ７－Ｙ３－Ｗｃ１－（ＣＨ２）ｆ－であり、
Ｘは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｇ－Ｗａ８－または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｈ－Ｗａ９－であり、
Ｗａ４、Ｗａ５、Ｗａ６、Ｗａ７、Ｗａ８、及びＷａ９は、各々独立して、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨ２－であり、
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｗｃ１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｙ３は、－（ＣＨ２）ｉ－（Ｘ’ＣＨ２ＣＨ２）ｊ－（ＣＨ２）ｋ－であり、
Ｘ’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
ＣＢは、上記で定義したものと同じであり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊは、各々独立して、１～約１０の値を有する整数であり、
ｋ及びｙは、各々独立して、０～約１０の値を有する整数であり、
Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｑ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ－または－（ＣＨ２）ｑ－（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｏ－であり、
Ｘ’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
ｏ及びｑは、１～約１０の値を有する整数である。
一部の実施形態では、Ｐ１は、式（Ｂ）または（Ｃ）によって表される少なくとも１つの単位を含み、
Figure 2022515885000050
 式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８－アルキル、天然アミノ酸側鎖等のアミノ酸側鎖（例、Ｈ、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、Ｓ－メチルチオエーテル、ベンジル、インドール、ピロリジン、ピロリン、ヒドロキシメチル、チロシル、リジル、イミダゾール、グリシル、グルタミル、カルバモイルブタン酸、カルボキサミド、アスパラギン酸、１－ヒドロキシエチル、及び２－ヒドロキシエチル）、－（ＣＨ２）ｓＣＯＲ１３、または－（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ）ｍ－ＣＢであり、
Ｘ’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｚ及びＣＢは、上記で定義したものと同じであり、
ｐは、１～約１０の値を有する整数であり、
ｓ及びｓ’’は、０～約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１～約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数である。
式（Ｂ）または（Ｃ）の一部の実施形態では、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３、または－（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐは、１～約１０の値を有する整数であり、
ｓは、０～約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’は、０～約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１～約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’は、反応性基を含む連結基である。
式（Ｂ）または（Ｃ）の一部のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000051
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０－アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される連結単位の反応性前駆体である。
式（Ｂ）または（Ｃ）の他のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４またはＲ１５の残部に接続する、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000052
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０－アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成される連結単位である。
一部の実施形態では、Ｙ２は、単結合であるか、または下記から選択され、
Figure 2022515885000053
 式中、
Ｗｂ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022515885000054
 Ｒｅは、Ｃ１～Ｃ８－アルキルまたは－（Ｌ１’－Ｚ－）ｍＣＢであり、
Ｒｆは、Ｂ－Ｗｂ２’－（ＣＨ２）ｉ－（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｊ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｆ－であり、
Ｘａは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｇ－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｈ－ＮＨ－であり、
Ｗｂ２ ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（＝Ｏ）－であり、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊは、各々独立して、１～約１０の値を有する整数であり、
Ｘ’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｌ１’、Ｚ、ｍ、及びＢは、上記で定義したものと同じである。
ある特定の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結単位は、共有結合によって互いと接続された（ＣＨ２）ｂ、Ｌｃ、（Ｐ１）ａ、Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｙ１、及びＹ２基を含む連結基であり、ここで、
Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３は、各々独立して、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＨ２－であり、
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｐ１は、アミド結合、アミノ酸残基、またはペプチドであり、
Ｌｃはアルキレンであり、
Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｑ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ－または－（ＣＨ２）ｑ－（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ－であり、
Ｘ’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｙ２は、単結合、または下記から選択される基であり、
Figure 2022515885000055
Figure 2022515885000056
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
ａは０～１０であり、
ｂ、ｃ、及びｄは、各々独立して、１～約１０の値を有する整数であり、
ｏ及びｑは、各々独立して、１～約１０の値を有する整数である。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、天然アミノ酸側鎖である。他の実施形態では、Ｒ１２は、非天然アミノ酸側鎖である。
一部の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結単位は、式（Ａ）によって表される連結基であり、
＊＊－Ｌｃ－Ｗｂ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｗａ３－（Ｐ１）ａ－Ｙ２－Ｗａ２－Ｙ１－Ｗａ１－＊
（Ａ）
式中、
＊は、ＣＢへの結合点であり、
＊＊は、Ａｒへの結合点である。
一部のかかる実施形態では、Ｐ１は、下記であり、
Figure 2022515885000057
 式中、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、－（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、または－（ＣＨ２）ｐＮＨ２であり、
ｐは、１～約１０の値を有する整数であり、
ｓ及びｓ’’は、各々独立して、０～約１０の値を有する整数である。
一部の実施形態では、Ｐ１は、下記であり、
Figure 2022515885000058
 式中、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３、または－（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐは、１～約１０の値を有する整数であり、
ｓは、０～約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’は、０～約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１～約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’は、反応性基を含む連結基である。
Ｐ１の一部のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000059
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０－アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される連結単位の反応性前駆体である。
Ｐ１の他のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４またはＲ１５の残部に接続する、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000060
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０－アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成される連結単位である。
代替的な実施形態では、ＣＢ及びＡｒを接続する連結単位は、式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、または（Ｎ）によって表される連結基であり、
Figure 2022515885000061
 式中、
Ｒｅはアルキルであり、
Ｘ４は、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｇ－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｈ－ＮＨ－であり、
ｅ、ｇ、及びｈは、各々独立して、１～約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１～約１０の値を有する整数である。
式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、または（Ｍ）の一部の実施形態では、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３、または－（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐは、１～約１０の値を有する整数であり、
ｓは、０～約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’は、０～約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１～約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’は、反応性基を含む連結基である。
式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、または（Ｍ）の一部のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000062
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０－アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される連結単位の反応性前駆体である。
式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、または（Ｍ）の一部のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４またはＲ１５の残部に接続する、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000063
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０－アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成される連結単位である。
標的化部分
本発明の化合物及びコンジュゲートは、リガンドまたは標的化部分、ＣＢをさらに含み得る。一部の実施形態では、リガンドまたは標的化部分は、例えば、水素結合、金属配位、疎水性力、ファンデルワールス力、π－π相互作用、ハロゲン結合、静電効果、及び／または電磁効果等の非共有結合性の結合により、少なくとも１つの他の分子と特異的な相互作用を経ることができる、任意の分子認識要素である。ある特定の実施形態では、ＣＢは、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、リピボディ（ｒｅｐｅｂｏｄｙ）等から選択される。
本発明の化合物及びコンジュゲートは、１つまたは複数の標的化部分を含んでもよい。つまり、可変のｃｂは、１、２、３、４、５、１～１０、または１～２０から選択される整数値を有してもよい。
一部の実施形態では、ＣＢは、共有結合（例、ペプチド結合）によってコンジュゲートされた２つ以上の独立して選択される天然アミノ酸または非天然アミノ酸を含み、このペプチドは、ペプチド結合によってコンジュゲートされている２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはそれよりも多くの天然アミノ酸または非天然アミノ酸を含んでもよい。一部の実施形態では、リガンドは、より短いアミノ酸配列（例、天然タンパク質の断片または合成ポリペプチド断片）ならびに完全長タンパク質（例、予め操作された（ｐｒｅ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）タンパク質）を含む。
一部の実施形態では、ＣＢは、受容体に結合する、抗体、ホルモン、薬物、抗体類似体（例、非ＩｇＧ）、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド等から選択される。ある特定の実施形態では、ＣＢは、特定の臓器、組織、または細胞において薬物を選択的に標的化する。他の実施形態では、ＣＢは、正常細胞と比較してがん細胞において過剰発現される受容体に特異的に結合し、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）または抗体断片、及び低分子非抗体に分類され得る。好ましくは、ＣＢは、ライブラリスクリーンにおいて特定される、ペプチド、腫瘍細胞特異的ペプチド、腫瘍細胞特異的アプタマー、腫瘍細胞特異的炭水化物、腫瘍細胞特異的モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、及び抗体断片から選択される。
例示的なリガンドまたは標的化部分には、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ピリドキサール、アスコルビン酸、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンＢ１２、他の水溶性ビタミン（ビタミンＢ）、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）、ＲＧＤ（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ）、ＮＧＲ（Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ）、トランスフェリン、ＶＩＰ（血管作動性腸管ペプチド）受容体、ＡＰＲＰＧ（Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）ペプチド、ＴＲＸ－２０（チオレドキシン－２０）、インテグリン、ヌクレオリン、アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、エンドグリン、血管上皮成長因子受容体（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、低密度リポタンパク質受容体、トランスフェリン受容体、ソマトスタチン受容体、ボンベシン、神経ペプチドＹ、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、葉酸受容体、上皮成長因子受容体、トランスフォーミング成長因子、線維芽細胞成長因子受容体、アシアロ糖タンパク質受容体、ガレクチン－３受容体、Ｅ－セレクチン受容体、ヒアルロン酸受容体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、コレシストキニンＡ受容体、コレシストキニンＢ受容体、ジスコイジンドメイン受容体、ムチン受容体、オピオイド受容体、プラスミノーゲン受容体、ブラジキニン受容体、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、アンジオテンシンＡＴ１受容体、アンジオテンシンＡＴ２受容体、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（ＧＭ－ＣＳＦ受容体）、ガラクトサミン受容体、シグマ－２受容体、デルタ様３（ＤＬＬ－３）、アミノペプチダーゼＰ、メラノトランスフェリン、レプチン、破傷風毒素Ｔｅｔ１、破傷風毒素Ｇ２３、ＲＶＧ（狂犬病ウイルス糖タンパク質）ペプチド、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）、ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質非転移性ｂ）、Ｌｅｙ、ＣＡ６、ＣａｎＡｎｇ、ＳＬＣ４４Ａ４（溶質輸送体ファミリー４４メンバー４）、ＣＥＡＣＡＭ５（がん胎児性抗原関連細胞接着分子５）、ネクチン－４、炭酸脱水酵素９、ＴＮＮＢ２、５Ｔ４、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ７４、ＣＤ７０、ＰＭＥＬ１７、ＥｐｈＡ２（エフリンＡ２受容体）、Ｔｒｏｐ－２、ＳＣ－１６、組織因子、ＥＮＰＰ－３（ＡＧＳ－１６）、ＳＬＩＴＲＫ６（ＳＬＩＴ及びＮＴＲＫ様ファミリーメンバー６）、ＣＤ２７、ルイスＹ抗原、ＬＩＶ１、ＧＰＲ１６１（Ｇタンパク質共役受容体１６１）、ＰＢＲ（末梢型ベンゾジアゼピン（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ－ｔｙｐｅ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｏｉｎｅ）受容体）、ＭＥＲＴＫ（Ｍｅｒ受容体型チロシンキナーゼ）受容体、ＣＤ７１、ＬＬＴ１（レクチン様転写物１またはＣＬＥＤ２Ｄ）、インターロイキン－２２受容体、シグマ１受容体、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、ＤＬＬ３、Ｃ４．４ａ、ｃＫＩＴ、エフリンＡ、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＦＧＦＲ２ｂ（線維芽細胞成長因子受容体２ｂ）、Ｎ－アセチルコリン受容体、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体、ガストリン放出ペプチド受容体、骨形成タンパク質受容体１Ｂ型（ＢＭＰＲ１Ｂ）、Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）、ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）、０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）、ＭＰＦ（ＭＳＬＮ、メソテリン）、Ｎａｐｉ３ｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）、Ｓｅｍａ５ｂ（セマフォリン５ｂ）、ＥＴＢＲ（エンドセリン受容体Ｂ型）、ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４）、ＳＴＥＡＰ２（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２）、ＴｒｐＭ４（一過性受容器電位カチオン５チャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）、ＣＲＩＰＴＯ（奇形癌腫由来成長因子）、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＮＣＡ（ＣＥＡＣＭ６）、ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）、ＩＬ２０Ｒ－アルファ（ＩＮ２０Ｒａ）、ブレビカン（ＢＣＡＮ）、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）、ＣＤ２７６、ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ－Ｒ（ＢＲ３）、ＣＤ２２（ＢＬ－ＣＡＭ）、ＣＤ７９ａ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ－ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＩＴＧＡＶ（インテグリン、アルファ５）、ＩＴＧＢ６（インテグリン、ベータ６）、ＭＥＴ、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、アルファ）、ＡＸＬ、ＢＣＭＡ、ＣＴＡ（がん精巣（ｔｅｔｉｓ）抗原）、ＣＤ１７４、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＧＰＲ７８、ＣＤ２５、ＣＤ３２、ＬＧＲ５（ＧＰＲ４９）、ＣＤ１３３（プロミニン）、ＡＳＧ５、ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）、ＰＲＲ４（プロリンリッチタンパク質４）、ＧＣＣ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ）、Ｌｉｖ－１（ＳＬＣ３９Ａ６）、ＣＤ５６、ＣａｎＡｇ、ＴＩＭ－１、ＲＧ－１、Ｂ７－Ｈ４、ＰＴＫ７、ＣＤ１３８、クローディン、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、ＲＯＮ（ＭＳＴ１Ｒ）、ＣＤ２０、ＴＮＣ（テネイシンＣ）、ＦＡＰ、ＤＫＫ－１、ＣＤ５２、ＣＳ１（ＳＬＡＭＦ７）、アネキシンＡ１、Ｖ－ＣＡＭ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ－１、ＭＡＧＥ－１（黒色腫抗原コード遺伝子－１）、ＭＡＧＥ－３（黒色腫関連抗原３）、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＭＵＭ－１（多発性骨髄腫がん遺伝子１）、ＣＤＫ４、ＴＲＰ－１（ｇｐ７５）、ＴＡＧ－７２（腫瘍関連糖タンパク質－７２）、ガングリオシドＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＧＭ３、ＶＥＰ８、ＶＥＰ９、Ｍｙ１、ＶＩＭ－Ｄ５、Ｄ１５６－２２、ＯＸ４０、ＲＮＡＫ、ＰＤ－Ｌ１、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２等が含まれるが、これらに限定されない。
標的
一部の実施形態では、分子認識要素の標的（単数または複数）は、１つまたは複数の特定の細胞型または組織型に具体的に関連する。一部の実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の疾患状態に具体的に関連する。一部の実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の発生段階に具体的に関連する。例えば、細胞型特異的マーカーは典型的に、参照細胞集団におけるよりも、その細胞型において少なくとも２倍高いレベルで発現される。一部の実施形態では、細胞型特異的マーカーは、参照集団におけるその平均発現量よりも少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍高いレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定により、多くの、ほとんどの、または全ての他の種類の細胞から目的とする細胞型（単数または複数）を識別することが可能となり得る。一部の実施形態では、標的は、本明細書に記載されるようなタンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含み得る。
一部の実施形態では、ある物質は、それが核酸標的化部分等の標的化部分に特異的に結合する場合、「標的とされる」と見なされる。一部の実施形態では、核酸標的化部分等の標的化部分は、ストリンジェントな条件下で標的に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、ある臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連する１つまたは複数の標的（例、抗原）に特異的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、特定の臓器または臓器系に関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の細胞内標的（例、小器官、細胞内タンパク質）に特異的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、罹患した臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、特定の細胞型（例、内皮細胞、がん細胞、悪性細胞、前立腺癌細胞等）に関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の特定の組織型（例、肝臓組織対前立腺組織）に特有の標的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の特定の細胞型（例、Ｔ細胞対Ｂ細胞）に特有の標的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の特定の疾患状態（例、腫瘍細胞対健常細胞）に特有の標的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の特定の発生段階（例、幹細胞対分化細胞）に特有の標的に結合する標的化部分を含む。
一部の実施形態では、標的は、１つもしくは少数の細胞型に、１つもしくは少数の疾患に、及び／または１つもしくは少数の発生段階に排他的にまたは主として関連するマーカーであってもよい。細胞型特異的マーカーは典型的に、例えば、複数の（例、５～１０種以上の）異なる組織または臓器由来の細胞をおよそ等量で含有する混合物からなり得る参照細胞集団におけるよりも、その細胞型において少なくとも２倍高いレベルで発現される。一部の実施形態では、細胞型特異的マーカーは、参照集団におけるその平均発現量よりも少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍高いレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定により、多くの、ほとんどの、または全ての他の種類の細胞から目的とする細胞型（単数または複数）を識別することが可能となり得る。
一部の実施形態では、標的は、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含む。一部の実施形態では、標的は、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通型タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャネル、膜輸送体タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質、糖タンパク質等といった、タンパク質及び／またはその特徴的部分を含む。一部の実施形態では、標的は、糖タンパク質、糖（例、単糖類、二糖類、多糖類）、グリコカリックス（すなわち、ほとんどの真核細胞の外表面上にある炭水化物が豊富な辺縁帯）等といった、炭水化物及び／またはその特徴的部分を含む。一部の実施形態では、標的は、油、脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質等といった、脂質及び／またはその特徴的部分を含む。一部の実施形態では、標的は、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸といった、核酸及び／またはその特徴的部分を含む。
多数のマーカーが当該技術分野で既知である。典型的なマーカーとしては、細胞表面タンパク質、例えば、受容体が挙げられる。例示的な受容体には、トランスフェリン受容体；ＬＤＬ受容体；上皮成長因子受容体ファミリーメンバー（例、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）または血管内皮細胞成長因子受容体等の成長因子受容体、サイトカイン受容体、細胞接着分子、インテグリン、セレクチン、及びＣＤ分子が含まれるが、これらに限定されない。マーカーは、悪性細胞上で排他的にまたはより高い量で存在する分子、例えば、腫瘍抗原であり得る。
ナノ粒子
一部の実施形態では、標的化部分は、粒子（例、標的粒子）、好ましくはナノ粒子、任意選択で、標的に特異的にまたは好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）結合し得る標的化分子に結合させた標的型ナノ粒子を含む。一部の実施形態では、標的化粒子はそれ自体が本発明の化合物を導き（例えば、腫瘍細胞または組織における濃縮によって）、標的化粒子において追加の標的化分子は何ら結合していない。
本明細書における「ナノ粒子」とは、１０００ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子を意味する。一部の実施形態では、治療剤及び／または標的化分子は、例えばポリマーマトリックスにおいて、粒子の一団と結びつけられ得る。一部の実施形態では、標的化分子は、ポリマーマトリックスの表面と共有結合性で結びつけられ得る。一部の実施形態では、共有結合性の結びつきは、リンカーによって媒介される。一部の実施形態では、治療剤は、ポリマーマトリックスの表面と結びつけられ、ポリマーマトリックス内にカプセル封入され、ポリマーマトリックスによって包囲され、及び／またはポリマーマトリックス全体に分散させられ得る。例えば、米国特許第８，２４６，９６８号を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
一般に、本発明のナノ粒子は、任意の種類の粒子を含む。任意の粒子が本発明により使用され得る。一部の実施形態では、粒子は、生分解性かつ生体適合性である。一般に、生体適合性物質は、細胞に有毒でない。一部の実施形態では、物質は、細胞へのその添加によりもたらされる細胞死がある特定の閾値未満である場合、生体適合性と見なされる。一部の実施形態では、物質は、細胞へのその添加が有害作用を誘導しない場合、生体適合性と見なされる。一般に、生分解性物質は、治療的に意義のある一定期間（例、数週間、数ヶ月、または数年）をかけて生理的条件下で分解を経るものである。一部の実施形態では、生分解性物質は、細胞機構によって分解され得る物質である。一部の実施形態では、生分解性物質は、化学プロセスによって分解され得る物質である。一部の実施形態では、粒子は、生体適合性であると同時に生分解性である物質である。一部の実施形態では、粒子は、生体適合性であるが、生分解性ではない物質である。一部の実施形態では、粒子は、生分解性であるが、生体適合性ではない物質である。
多くの場合、各粒子が同様の特性を有するように、サイズ、形状、及び／または組成の点で比較的均一である粒子の集団を使用することが望ましい。例えば、粒子の少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、平均直径または最大寸法の５％、１０％、または２０％以内に該当する直径または最大寸法を有し得る。一部の実施形態では、粒子の集団は、サイズ、形状、及び／または組成に関して不均一であってもよい。様々な異なる粒子が本発明により使用され得る。一部の実施形態では、粒子は、球体または球状体である。一部の実施形態では、粒子は、球体または球状体である。一部の実施形態では、粒子は、平坦または板状である。一部の実施形態では、粒子は、立方体または直方体である。一部の実施形態では、粒子は、長円または楕円である。一部の実施形態では、粒子は、円柱、円錐、または角錐である。
一部の実施形態では、粒子は、ミクロ粒子（例、ミクロスフェア）である。一般に、「ミクロ粒子」は、１０００μｍ未満の直径を有する任意の粒子を指す。一部の実施形態では、粒子は、ピコ粒子（例、ピコスフェア（ｐｉｃｏｓｐｈｅｒｅｓ））である。一般に、「ピコスフェア」は、１ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子を指す。一部の実施形態では、粒子はリポソームである。一部の実施形態では、粒子はミセルである。
粒子は、中実であることも中空であることもでき、１つまたは複数の層（例、ナノシェル、ナノリング）を含み得る。一部の実施形態では、各層は、他の層（複数可）に対して固有の組成及び固有の特性を有する。例えば、粒子は、コアが１つの層であり、シェルが第２の層である、コア／シェル構造を有してもよい。粒子は、複数の異なる層を含んでもよい。一部の実施形態では、１つの層は実質的に架橋結合していてもよく、第２の層は実質的に架橋結合していない、といったものである。一部の実施形態では、１つの、少数の、または全ての異なる層が、送達対象の１つまたは複数の治療剤または診断剤を含んでもよい。一部の実施形態では、１つの層は送達対象の薬剤を含み、第２の層は送達対象の薬剤を含まない、といったものである。一部の実施形態では、各々個々の層が、送達対象の異なる薬剤または薬剤の組を含む。
一部の実施形態では、粒子は多孔質であり、多孔質とは、粒子が穴またはチャネルを含有することを意味し、これらの穴またはチャネルは典型的に、粒子のサイズと比較して小さい。例えば、粒子は、多孔質シリカ粒子、例えば、メソ多孔質シリカナノ粒子であってもよいし、またはメソ多孔質シリカのコーティングを有してもよい（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１７：４５７０）。粒子は、直径約１ｎｍ～約５０ｎｍの範囲、例えば、直径約１～２０ｎｍの孔を有してもよい。粒子の体積の約１０％～９５％は、孔またはチャネル内の空隙からなってもよい。
粒子は、コーティング層を有してもよい。生体適合性コーティング層の使用は、例えば、粒子が細胞に有毒な材料を含有する場合に有利であり得る。好適なコーティング材料には、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）等の天然タンパク質、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＰＥＧ誘導体等の生体適合性親水性ポリマー、リン脂質－（ＰＥＧ）、シリカ、脂質、ポリマー、デキストラン等の炭水化物、本発明のナノ粒子と結びつけることができる他のナノ粒子等が含まれるが、これらに限定されない。コーティングは、例えば、浸漬によって、交互積層（ｌａｙｅｒ－ｂｙ－ｌａｙｅｒ）技法を用いて、自己集合、コンジュゲーションによって等、様々なやり方で適用され得るか、または集合させられ得る。自己集合とは、高次構造の構成成分（例、分子）の互いに対する自然の引力に依存した、高次構造の自発的集合のプロセスを指す。それは典型的に、分子のランダムな移動、及びサイズ、形状、組成、または化学特性に基づく結合の形成を通して起こる。
ポリマーの例としては、ポリアルキレン（例、ポリエチレン）、ポリカーボネート（例、ポリ（ｌ，３－ジオキサン－２－オン））、ポリ無水物（例、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリヒドロキシ酸（例、ポリ（３－ヒドロキシアルカノエート））、ポリフマレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド（例、ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例、ポリラクチド、ポリグリコリド）、ポリ（オルトエステル）、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、及びポリアミンが挙げられる。一部の実施形態では、本発明によるポリマーには、２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７７．２６００の下で米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってヒトにおける使用が承認されたポリマーが含まれ、これには、ポリエステル（例、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン））；ポリ無水物（例、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、粒子は、非ポリマー粒子（例、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、無機材料、骨由来の材料、骨代用材を含むポリマー、ウイルス粒子等）であり得る。一部の実施形態では、送達対象の治療剤または診断剤は、かかる非ポリマー粒子の表面に結びつけられ得る。一部の実施形態では、非ポリマー粒子は、金属原子（例、金原子）の凝集体等、非ポリマー構成成分の凝集体である。一部の実施形態では、送達対象の治療剤または診断剤は、非ポリマー構成成分の凝集体の表面と結びつけられ及び／または非ポリマー構成成分の凝集体内にカプセル封入され、非ポリマー構成成分の凝集体によって包囲され、及び／または非ポリマー構成成分の凝集体の全体に分散させられ得る。
粒子（例、ナノ粒子、ミクロ粒子）は、当該技術分野で既知の任意の方法を用いて調製されてもよい。例えば、微粒子製剤は、ナノ沈殿、フローフォーカシング流体チャネル（ｆｌｏｗ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈａｎｎｅｌｓ）、噴霧乾燥、一重乳剤（ｓｉｎｇｌｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）及び二重乳剤（ｄｏｕｂｌｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、粉砕、微粒子乳剤手順、微細加工、ナノ加工、犠牲層、単純及び複合コアセルベーション等の方法、ならびに他の好適な方法によって形成され得る。代替または追加として、単分散半導体（ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）、導電性ナノ粒子、磁性ナノ粒子、有機ナノ粒子、及び他のナノ粒子のための水性溶媒及び有機溶媒の合成が記載されている（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８、Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５、及びＴｒｉｎｄａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３）。
カプセル封入薬剤の送達用のミクロ粒子の作製方法が文献に記載される（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ，Ｅｄ．，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，δ：２７５、及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，３５：７５５を参照されたい）。
核酸標的化部分
一部の実施形態では、標的化部分は、核酸標的化部分を含む。
一般に、核酸標的化部分は、臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連する構成成分（標的）に結合する任意のポリヌクレオチドである。
一部の実施形態では、核酸標的化部分は、アプタマーである。アプタマーは典型的に、特定の臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連する特定の標的構造に結合するポリヌクレオチドである。一般に、アプタマーの標的化機能は、アプタマーの３次元構造に基づく。一部の実施形態では、アプタマーの標的への結合は典型的に、アプタマー及び標的の両方の２次元及び／または３次元構造間の相互作用によって媒介される。一部の実施形態では、アプタマーの標的への結合は、アプタマーの一次配列のみに基づくのではなく、アプタマー及び／または標的の３次元構造（複数可）に左右される。一部の実施形態では、アプタマーは、塩基対合を途絶する構造（例、ヘアピンループ）によって中断される、相補的なワトソン・クリック型塩基対合を介してそれらの標的に結合する。
一部の実施形態では、核酸標的化部分は、シュピーゲルマー（ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒｓ）である（ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／０８８５６号、同第ＷＯ０２／１００４４２号、及び同第ＷＯ０６／１１７２１７号）。一般に、シュピーゲルマーは、標的（すなわち、鏡像アプタマー）に特異的に結合することができる合成の鏡像核酸である。シュピーゲルマーは、エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼの影響を受けにくくする構造的特長を特徴とする。
当業者であれば、標的に特異的に結合可能ないずれの核酸標的化部分（例、アプタマーまたはシュピーゲルマー）も本発明により使用され得ることを認識しよう。一部の実施形態では、本発明による使用対象の核酸標的化部分は、疾患、障害、及び／または病態に関連するマーカーを標的とし得る。一部の実施形態では、本発明による使用対象の核酸標的化部分は、がん関連の標的を標的とし得る。一部の実施形態では、本発明による使用対象の核酸標的化部分は、腫瘍マーカーを標的とし得る。いずれの種類のがん及び／またはいずれの腫瘍マーカーも、本発明による核酸標的化部分を用いて標的とされ得る。ほんの少数の例を挙げると、核酸標的化部分は、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、皮膚黒色腫、及び／または白血病に関連するマーカーを標的とし得る。
本発明の核酸（送達対象の核酸核酸（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）標的化部分及び／または機能的ＲＮＡ、例えば、下記でさらに詳細に記載されるＲＮＡｉ誘導実体、リボザイム、ｔＲＮＡ等）は、化学合成、酵素的合成、より長い前駆体の酵素的切断または化学的切断等を含むが、これらに限定されない、任意の利用可能な技法に従って調製されてもよい。
ＲＮＡの合成方法は当該技術分野で既知である（例えば、Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（ｅｄ．）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８４、及びＨｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（ｅｄ．）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖ．２８８（Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ．）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照されたい）。
核酸核酸標的化部分を形成する核酸は、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、炭化水素リンカー（例、アルキレン）もしくはポリエーテルリンカー（例、ＰＥＧリンカー）が１つもしくは複数のヌクレオシドの間に挿入された天然に存在するヌクレオシド、炭化水素もしくはＰＥＧリンカーが１つもしくは複数のヌクレオシドの間に挿入された修飾ヌクレオシド、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。一部の実施形態では、核酸核酸標的化部分のヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドは、核酸核酸標的化部分の結合親和性及び選択性が置換によって実質的に低減されないことを条件として（例、標的に対する核酸核酸標的化部分の解離定数は、約１×１０－３Ｍを超えるべきでない）、炭化水素リンカーまたはポリエーテルリンカーで置き換えられ得る。
本発明による核酸は、もっぱら天然に存在する核酸において見出される種類のヌクレオチドを含んでもよいか、あるいは、代わりに、１つもしくは複数のヌクレオチド類似体を含むか、または天然に存在する核酸の構造とはその他の点で異なる構造を有してもよいことが当業者には理解されよう。米国特許第６，４０３，７７９号、同第６，３９９，７５４号、同第６，２２５，４６０号、同第６，１２７，５３３号、同第６，０３１，０８６号、同第６，００５，０８７号、同第５，９７７，０８９号、及びその中の参考文献は、使用され得る多種多様な特定のヌクレオチド類似体及び修飾について開示している。Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．（ｅｄ．）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１ ｓｔ ｅｄ），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；ＩＳＢＮ：０８２４７０５６６１；１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）、及びその中の参考文献を参照されたい。例えば、２’－修飾には、ハロ基、アルコキシ基、及びアリルオキシ基が含まれる。一部の実施形態では、２’－ＯＨ基は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、またはＣＮから選択される基によって置き換えられ、ここで、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロは、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、またはＩである。修飾された結合の例としては、ホスホロチオエート結合及び５’－Ｎ－ホスホロアミダイト結合が挙げられる。
様々な異なるヌクレオチド類似体、修飾された骨格、または天然に存在しないヌクレオシド間結合を含む核酸が本発明において利用され得る。本発明の核酸は、天然ヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）または修飾ヌクレオシドを含んでもよい。修飾ヌクレオチドの例としては、塩基修飾ヌクレオシド（例、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、プソイドウリジン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノプリン、２－チオチミジン、３－デアザ－５－アザシチジン、２’－デオキシウリジン、３－ニトロピロール（３－ｎｉｔｏｒｐｙｒｒｏｌｅ）、４－メチルインドール、４－チオウリジン、４－チオチミジン、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、２－チオウリジン、５－ブロモシチジン、５－ヨードウリジン、イノシン、６－アザウリジン、６－クロロプリン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－アザアデノシン、８－アジドアデノシン、ベンズイミダゾール、Ｍｌ－メチルアデノシン、ピロロ－ピリミジン、２－アミノ－６－クロロプリン、３－メチルアデノシン、５－プロピニルシチジン、５－プロピニルウリジン、５－ブロモウリジン、５－フルオロウリジン、５－メチルシチジン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、Ｏ（６）－メチルグアニン、及び２－チオシチジン）、化学的または生物学的に修飾された塩基（例、メチル化された塩基）、修飾された糖（例、２’－フルオロリボース、２’－アミノリボース、２’－アジドリボース、２’－Ｏ－メチルリボース、Ｌ－鏡像異性ヌクレオシドのアラビノース、及びヘキソース）、修飾されたリン酸基（例、ホスホロチオエート結合及び５’－Ｎ－ホスホロアミダイト結合）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。核酸の化学合成用の天然及び修飾ヌクレオチドモノマーは、容易に入手可能である。場合によっては、かかる修飾を含む核酸は、天然に存在するヌクレオチドのみからなる核酸と比べて改善された特性を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される核酸修飾は、ヌクレアーゼ（例、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ等）による消化を低減する及び／または阻止するために利用される。例えば、核酸の構造は、消化を低減するために一方または両方の鎖の３’末端にヌクレオチド類似体を含めることによって安定化されてもよい。
修飾核酸は、分子の全長に沿って均一に修飾される必要はない。異なるヌクレオチド修飾及び／または骨格構造が核酸における種々の位置に存在してもよい。当業者であれば、ヌクレオチド類似体または他の修飾（複数可）が、核酸の機能が実質的に影響を受けないような、核酸の任意の位置（複数可）に位置してもよいことを理解しよう。ほんの一例を挙げると、修飾は、標的に特異的に結合する核酸標的化部分の能力が実質的に影響を受けないような、核酸標的化部分の任意の位置に位置してもよい。修飾領域は、一方または両方の鎖の５’末端及び／または３’末端にあってもよい。例えば、両方の鎖のうちいずれかの５’及び／または３’末端におけるおよそ１～５つの残基がヌクレオチド類似体である、及び／または骨格修飾を有する、修飾された核酸標的化部分が用いられてきた。修飾は、５’または３’末端の修飾であり得る。一方または両方の核酸鎖は、少なくとも５０％の未修飾ヌクレオチド、少なくとも８０％の未修飾ヌクレオチド、少なくとも９０％の未修飾ヌクレオチド、または１００％の未修飾ヌクレオチドを含んでもよい。
本発明による核酸は、米国特許出願公開第２００３／０１７５９５０号、同第２００４／０１９２６２６号、同第２００４／００９２４７０号、同第２００５／００２０５２５号、及び同第２００５／００３２７３３号に記載されるもの等の、例えば、糖、ヌクレオシド、またはヌクレオシド間結合に対する修飾を含んでもよい。本発明は、これらに記載される修飾のうちのいずれか１つまたは複数を有する任意の核酸の使用を包含する。例えば、いくつかの末端コンジュゲート、例えば、コレステロール等の脂質、リトコール酸、ラウリン酸（ａｌｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、または長いアルキル分岐鎖は、細胞の取り込みを改善することが報告されている。類似体及び修飾は、例えば、治療剤または診断剤の改善された送達、標的に対する核酸標的化部分の改善された特異的結合等をもたらすものを選択するために、例えば当該技術分野で既知の任意の適切なアッセイを用いて、試験されてもよい。一部の実施形態では、本発明による核酸は、１つまたは複数の非天然ヌクレオシド結合を含んでもよい。一部の実施形態では、３’－３’結合または５’－５’結合等の結合を生み出すために、核酸標的化部分の３’末端、５’末端、または３’末端及び５’末端の両方における１つまたは複数の内部ヌクレオチドが反転される。
一部の実施形態では、本発明による核酸は合成ではなく、むしろそれらの天然の環境から単離された天然に存在する実体である。
任意の方法を用いて、新規の核酸標的化部分を設計することができる（例えば、米国特許第６，７１６，５８３号、同第６，４６５，１８９号、同第６，４８２，５９４号、同第６，４５８，５４３号、同第６，４５８，５３９号、同第６，３７６，１９０号、同第６，３４４，３１８号、同第６，２４２，２４６号、同第６，１８４，３６４号、同第６，００１，５７７号、同第５，９５８，６９１号、同第５，８７４，２１８号、同第５，８５３，９８４号、同第５，８４３，７３２号、同第５，８４３，６５３号、同第５，８１７，７８５号、同第５，７８９，１６３号、同第５，７６３，１７７号、同第５，６９６，２４９号、同第５，６６０，９８５号、同第５，５９５，８７７号、同第５，５６７，５８８号、及び同第５，２７０，１６３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００６９９１０号、同第２００４／００７２２３４号、同第２００４／００４３９２３号、同第２００３／００８７３０１号、同第２００３／００５４３６０号、及び同第２００２／００６４７８０号を参照されたい）。
タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸に結合する核酸標的化部分が設計及び／または特定され得る。一部の実施形態では、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通型タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャネル、膜輸送体タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質等といったタンパク質及び／またはその特徴的部分に結合する核酸標的化部分が、本発明の複合体において使用するために設計及び／または特定され得る。一部の実施形態では、糖タンパク質、糖（例、単糖類、二糖類、及び多糖類）、グリコカリックス（すなわち、ほとんどの真核細胞の外表面上にある炭水化物が豊富な辺縁帯）等といった炭水化物及び／またはその特徴的部分に結合する核酸標的化部分が、本発明の複合体において使用するために設計及び／または特定され得る。一部の実施形態では、油、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質等といった脂質及び／またはその特徴的部分に結合する核酸標的化部分が、本発明の複合体において使用するために設計及び／または特定され得る。一部の実施形態では、ＤＮＡ核酸、ＲＮＡ核酸、修飾ＤＮＡ核酸、修飾ＲＮＡ核酸、ならびにＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸等といった核酸及び／またはその特徴的部分に結合する核酸標的化部分が、本発明の複合体において使用するために設計及び／または特定され得る。
核酸標的化部分（例、アプタマーまたはシュピーゲルマー）は、任意の利用可能な方法を用いて設計及び／または特定されてもよい。一部の実施形態では、核酸標的化部分は、核酸の候補混合物から核酸標的化部分を特定することによって設計及び／または特定される。
本発明の化合物の調製方法
本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、単純な調製方法を介して調製することができる（例えば、実施例１～７８を参照されたい）。かかる調製方法は、簡便な精製を可能にする。
故に、本発明の化合物の調製方法もまた本明細書に提供される。例えば、本発明の化合物は、反応スキーム３、４、５、６、または７のうちのいずれか１つに示されるように調製することができ、
反応スキーム３：
Figure 2022515885000064
 反応スキーム４：
Figure 2022515885000065
 反応スキーム５：
Figure 2022515885000066
 反応スキーム６：
Figure 2022515885000067
 反応スキーム７：
Figure 2022515885000068
 式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ、及びｎは、上記で定義したものと同じである。
また、化合物の調製方法も本明細書に提供され、該方法は、式（ＩＩｃ）の化合物、
Figure 2022515885000069
Figure 2022515885000070
またはその薬学的に許容される塩を、ハロゲン化スルホニル、
Figure 2022515885000071
 と反応させて、式（Ｉａａ）の化合物、
Figure 2022515885000072
 またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを含み、式中、
Ｘａは、ハロゲンであり、
Ｑは、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は不在であるか、または各出現において独立して、式（ＩＩｃ）、ハロゲン化スルホニル、もしくは（Ｉａａ）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、もしくは検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（ＩＩｃ）、ハロゲン化スルホニル、または（Ｉａａ）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に結合した連結基であり、Ｌ’と－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’は、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、これにより、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合し、
Ｏ及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応して（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑは、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員環、好ましくは３～４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする。
連結基の反応性基は、１，３－双極子環化付加反応、ヘテロディールス・アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素－炭素多重結合への付加、酸化反応、クリック反応、または任意の他の分子間カップリング反応に関与することが可能な部分であり得る。好ましくは、反応性基は、１，３－双極子環化付加、ヘテロディールス・アルダー、オキシム／ヒドラゾン縮合、またはクリック反応等の、生体分子に一般的でない反応パートナーとの選択的反応に関与するように選択される。
ある特定の好ましい実施形態では、連結基は、アルキンもしくはアジド（これは反応してトリアゾールを形成する）、アルキン及びニトリルオキシド（これは反応してイソキサゾールを形成する）、またはカルボニル（例、アルデヒドまたはケトン）、またはヒドラジンもしくはヒドロキシルアミン（これは反応してオキシムまたはヒドラゾンを形成する）を含んでもよい。
安定化基（例えば、ＰＥＧ）は、血液または非標的組織に存在し得る酵素による化学療法剤またはマーカーのクリアランス及び代謝を制限する。安定化基は、化学療法剤またはマーカーの分解をブロックするように働くことができ、また、薬剤またはマーカーの他の物理的特徴を提供する（例えば、リガンド薬物結合体の溶解度を増加させる、またはリガンド薬物結合体の凝集特性を減少させる）こともできる。安定化基はまた、製剤化形態または非製剤化形態のいずれかで保存中の化学療法剤またはマーカーの安定性を改善し得る。理想的には、薬剤またはマーカーをヒト血液中に３７℃で２時間保存することによって安定化剤を試験したときに、安定化剤が薬剤またはマーカーを分解から保護する役割を果たし、かつ所与のアッセイ条件下でヒト血液中に存在する酵素による作用物質またはマーカーの切断が２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満となる場合、安定化基は治療剤またはマーカーを安定化するのに有用である。本発明はまた、これらのリンカーを含有するコンジュゲートにも関する。
好適な安定化基の例としては、非アミノ酸、例えば、コハク酸、ジグリコール酸、マレイン酸、ポリエチレングリコール、ピログルタミン酸、酢酸、ナフチルカルボン酸、テレフタル酸、及びグルタル酸誘導体、ならびにアスパラギン酸のベーターカルボキシ基またはグルタミン酸のガンマ－カルボキシル基でペプチドのＮ末端に結合している非遺伝的にコードされたアミノ酸またはアスパラギン酸またはグルタミン酸が挙げられる。
一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の中間化合物を利用して、式（Ｉａａ）の化合物をもたらし、式中、Ａｒ、ＴＧ、Ｙ’、Ｚ’、及びＲａは、式（Ｉ’）のコンジュゲートまたは式（Ｉａ）もしくは(Ｉａ’）の化合物に関して上記で定義した通りである。
本発明は、これらの方法において有用である、上述の化合物をさらに提供する。
中間化合物
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、式（ＩＶ）による構造を有する中間化合物、
Figure 2022515885000073
 またはその薬学的に許容される塩を利用する方法によって調製することができ、式中、
Ｗは、水素、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－Ｇであり、
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、各々独立して、Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり、
Ｇは、ハロゲン（好ましくはフッ素）、イミダゾール、またはＮ－メチルイミダゾリウムであり、
Ｒは、置換基または－Ｌ１’－Ｚであり、
Ｌ１’は、任意選択でペプチド結合、アミノ結合、エーテル結合、トリアゾール結合、テトラゾール結合、糖結合、スルホンアミド結合、ホスホネート結合、スルホ結合、またはデンドリマー構造のうちの少なくとも１つを含む、Ｃ１～Ｃ２００－アルキレンであり、
Ｚは、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000074
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ１０アルキルである））、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体であり、
ｎは、１～４の値を有する整数であり、
Ｙは、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ａｒ１－ＮＯ２、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、
Figure 2022515885000075
 または－Ｙ’－ＴＧ等の、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ａｒ１－ＮＯ２、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、
Figure 2022515885000076
 または－Ｙ’－ＴＧであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１～５の整数であり、
Ａｒ１は、Ｃ６～Ｃ２０－アリーレンであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｙ’は、－（ＣＨ２）ｘＮＲ’’－、－（ＣＨ２）ｘＯ－、または－（ＣＨ２）ｘＳ－であり、
Ｒ’’は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｘは、０または１の整数であり、
ＴＧは誘発基である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、式（Ｖ）による構造を有する中間化合物、
Figure 2022515885000077
 またはその薬学的に許容される塩を利用する方法によって調製することができ、式中、
Ｗ、Ｌ１’、及びＺは、式（ＩＶ）に関して定義したのと同じであり、
ＴＧは、β－ガラクトシド、β－グルクロニド、またはβ－ガラクトシド及びβ－グルクロニドの組み合わせ等の誘発基である。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、式（ＶＩ）による構造を有する中間化合物、
Figure 2022515885000078
 またはその薬学的に許容される塩を利用する方法によって調製することができ、式中、
Ｗは、式（ＩＶ）に関して定義したのと同じであり、
Ｙは、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ａｒ１－ＮＯ２、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、または－Ｏ－ＴＧであり、
Ｒ１は、ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ａｒ１－ＮＯ２、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、または－Ｏ－ＴＧ等の、Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり、
ｒは、１～５の整数であり、
Ａｒ１は、フェニレン、ビフェニレン、またはナフタレンであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルであり、
ＴＧは、誘発基であるβ－ガラクトシド、β－グルクロニド、またはβ－ガラクトシド及びβ－グルクロニドの組み合わせである。
また、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の中間化合物、
Figure 2022515885000079
 またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中、
Ｇは、ハロゲン、イミダゾール、またはＮ－メチルイミダゾリウムであり、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル等の環を表し、
ＴＧは、活性化されると、Ｘ－ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
Ｙ’は、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｏ及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ｘ及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
Ｚ’は不在であるか、または各出現において独立して、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、もしくは検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
各Ｒａは独立して、水素もしくはアルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３員環等の３～５員環を形成する。
一部の実施形態では、中間化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物であり、式中、Ａｒ、ＴＧ、Ｙ’、Ｚ’、及びＲａは、式（Ｉ’）のコンジュゲートまたは式（Ｉａ）もしくは(Ｉａ’）の化合物に関して上記で定義した通りである。
好ましい実施形態では、中間化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物であり、式中、Ａｒは、アリール（例、フェニルまたはナフチル）である。
一部の実施形態では、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物である中間化合物が本明細書に提供され、式中、少なくとも１つのＺ’（例えば、（ＣＢ）ｃｂに接続されたＺ’）、任意選択で各Ｚ’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
Figure 2022515885000080
 ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ）、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択される１つまたは複数の基を含む連結基である。
他の実施形態では、中間化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物であり、式中、ｘは０である。一部のかかる実施形態では、ＴＧは、ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、
Figure 2022515885000081
 等の、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、
Figure 2022515885000082
 であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、３、４、または５の値を有する整数である。
代替的な実施形態では、中間化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物であり、式中、ＴＧは、β－ガラクトシド、β－グルクロニド、またはβ－ガラクトシド及びβ－グルクロニドの組み合わせを含む誘発基である。
特定の実施形態では、中間化合物は、
Figure 2022515885000083
 またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の他の実施形態では、中間化合物は、
Figure 2022515885000084
 またはその薬学的に許容される塩である。
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
一部の実施形態では、ＣＢは抗体であり、Ｑは薬物である。したがって、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、抗体を薬物部分にコンジュゲートして、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために使用されてもよい。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、１つまたは複数の薬物部分（複数可）を腫瘍関連抗原等の標的組織に選択的に送達するＡＤＣの能力に起因して、疾患、例えば、がんを治療する上での治療有効性を増加させ得る。故に、ある特定の実施形態では、本発明は、治療的使用、例えばがんの治療に向けた、ＡＤＣを提供する。
本発明のＡＤＣは、１つまたは複数の薬物部分に連結された抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体の特異性によって定められる。一実施形態では、抗体は、１つまたは複数の細胞傷害性薬物（複数可）に連結され、これが体内でがん細胞に送達される。
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例が下記に提供される。「薬物」、「薬剤」、及び「薬物部分」という用語は、本明細書で互換的に使用される。「連結される」及び「コンジュゲートされる」という用語もまた本明細書で互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合性で連結されることを示す。
一部の実施形態では、ＡＤＣは、以下の式（式ＶＩＩ）を有し、
（Ｄ－Ｌ）ｎ－Ａｂ（ＶＩＩ）
式中、Ａｂは抗体であり、（Ｄ－Ｌ）はリンカー－薬物部分である。リンカー－薬物部分は、リンカーＬ及び薬物部分Ｄでできている。薬物部分は、標的細胞に対して、例えば、細胞分裂停止活性、細胞傷害活性、または別様の治療活性を有してもよい。ｎは、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数である。好ましくは、Ｄ－Ｌは、式（Ｉ’’）または式（I''')の構造を有し、
Figure 2022515885000085
 各Ｑは独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は、各出現において独立して、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
各Ｌ’は独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’と－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
各Ｘは独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒｂ）２－、または－Ｎ（Ｒｃ）－、好ましくは－Ｏ－であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’は、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応して（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子の形成を生成する、誘発基であり、
ｑは、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
Ｅは、０、１、または２の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している原子と一緒に、３～５員環、好ましくは３～４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする。
ある特定の実施形態では、Ｅは０である。
一部の実施形態では、ｎは、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２の範囲の値を有するか、または１の値を有する整数である。ｃｂが１であり、かつｎが１であるとき、ＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、（Ｄ－Ｌ）中に存在する薬物の数と同等である。ｃｂが１以外であるとき、ＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、（Ｄ－Ｌ）中に存在する薬物の数対コンジュゲート中に存在する抗体の数の比と同等である。
コンジュゲーション用の例示的な薬物
本発明のＡＤＣは、１つまたは複数の活性剤（複数可）または薬物（複数可）が特定の細胞に送達されるため、例えば、抗がん療法でしばしば見られる副作用を低減し得る、標的療法を提供する。
例えば、薬物は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ；ＭｉｌｌｅｎｉｕｍＰｈａｒｍ．）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；スーテント（ＳＵ１１２４８；Ｐｆｉｚｅｒ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ；Ｓａｎｏｆｉ）；５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；ロイコボリン；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ；Ｗｙｅｔｈ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ、ＧＳＫ５７２０１６；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３３６）；ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６；Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ．）；ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）；ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）；アルキル化剤（例、チオテパまたはＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例、ブスルファン、インプロスルファンまたはピポスルファン）；アジリジン（例、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、またはウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミン、メチルメラミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン；アセトゲニン（例、ブラタシンまたはブラタシノン）；合成類似体であるトポテカンを含むカンプトテシン；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、またはビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成類似体を含む）；クリプトフィシン（例、クリプトフィシン１またはクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ－２１８９、及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；窒素マスタード（例、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、またはウラシルマスタード）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｕｓｕｒｅａ）（例、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、またはラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例、エンジイン抗生物質としての、カリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩ１から選択されるカリケアマイシンまたはダイネミシンＡを含むダイネミシン）；ビスホスホネート（例、クロドロネート）；エスペラミシン、ネオカルジノスタチン発色団または関連する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＬＩＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（例、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、またはデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、またはゾルビシン）；代謝拮抗剤（例、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））；葉酸類似体（例、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、またはトリメトレキサート）；プリン類似体（例、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、またはチオグアニン（ｔｈｉｇｕａｎｉｎｅ））；ピリミジン類似体（例、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、またはフロクスウリジン）；アンドロゲン（例、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、またはテストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌ）（例、アミノグルテチミド、ミトタン、またはトリロスタン）；葉酸補充剤（例、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ））；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド（例、マイタンシンまたはアンサマイトシン；トリコテセン（例、Ｔ－２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａ、またはアングイジン）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、またはアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（商標）パクリタキセルのクレモホール不含アルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒ，Ｉ１１．）、またはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）））；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；白金類似体（例、シスプラチンまたはカルボプラチン）；ビンブラスチン；白金；エトポシド、イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）（ＤＦＭＯ）；レチノイド（例、レチノイン酸）；カペシタビン；及びその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その酸、またはその誘導体からなる群から選択されてもよい。
有糸分裂阻害剤
一部の実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を１つまたは複数の有糸分裂阻害剤（複数可）にコンジュゲートして、がんの治療のためのＡＤＣを形成してもよい。本明細書で使用される「有糸分裂阻害剤」という用語は、がん細胞にとって特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂または細胞分裂を妨げる、細胞傷害性薬剤及び／または治療剤を指す。有糸分裂阻害剤は、しばしば微小管重合または微小管脱重合に影響を及ぼすことによって、微小管を途絶して細胞分裂が阻止されるようにする。故に、ある特定の実施形態では、抗体は、チューブリン重合を阻害することによって微小管形成を途絶する１つまたは複数の有糸分裂阻害剤（複数可）にコンジュゲートされる。一実施形態では、本発明のＡＤＣにおいて使用される有糸分裂阻害剤は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、またはＩｘｅｍｐｒａ（登録商標）（イキサベピロン）である。本明細書に開示されるＡＤＣにおいて使用され得る有糸分裂阻害剤の例が下記に提供される。上述のアウリスタチンが有糸分裂阻害剤の属に含まれる。
アウリスタチン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアウリスタチンにコンジュゲートしてもよい。アウリスタチンは、微小管のダイナミクス及びＧＴＰの加水分解に干渉し、それによって細胞分裂を阻害することによって抗がん活性を持つことが全般的に示されている、ドラスタチン類似体の群を代表する。例えば、アウリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、チューブリン上で抗がん薬ビンクリスチンと同じ部位に結合することによってチューブリン重合を阻害する化合物である、海洋天然産物のドラスタチン１０の合成類似体である（Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ，Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ，７０：１－７９（１９９７））。ドラスタチン１０、アウリスタチンＰＥ、及びアウリスタチンＥは、４つのアミノ酸を有する直鎖状ペプチドであり、このアミノ酸のうち３つはドラスタチンクラスの化合物に固有である。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態には、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤまたはアウリスタチンＤ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＥ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦまたはアウリスタチンＦ誘導体）、アウリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、及び５－ベンゾイル吉草酸－ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）が含まれるが、これらに限定されない。アウリスタチン誘導体の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３－００８３２６３号、同第２００５－０２３８６４９号、及び同第２００５－０００９７５１号、国際特許公開第ＷＯ０４／０１０９５７号、国際特許公開第ＷＯ０２／０８８１７２号、ならびに米国特許第６，３２３，３１５号、同第６，２３９，１０４号、同第６，０３４，０６５号、同第５，７８０，５８８号、同第５，６６５，８６０号、同第５，６６３，１４９号、同第５，６３５，４８３号、同第５，５９９，９０２号、同第５，５５４，７２５号、同第５，５３０，０９７号、同第５，５２１，２８４号、同第５，５０４，１９１号、同第５，４１０，０２４号、同第５，１３８，０３６号、同第５，０７６，９７３号、同第４，９８６，９８８号、同第４，９７８，７４４号、同第４，８７９，２７８号、同第４，８１６，４４４号、及び同第４，４８６，４１４号に記載され、これらの各々は参照により本明細書に援用される。
ドラスタチン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのドラスタチンにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成してもよい。ドラスタチンは、インド洋アメフラシ科Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから単離された短いペプチド化合物である（Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７６，９８，４６７７を参照されたい）。ドラスタチンの例としては、ドラスタチン１０及びドラスタチン（ｄｏｌａｔｓｔｉｎ）１５が挙げられる。Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａに由来する７つのサブユニットからなるデプシペプチドである、ドラスタチン１５は、同生物から得られる５つのサブユニットからなるペプチドである、抗チューブリン剤のドラスタチン１０に構造的に関連する強力な抗有糸分裂剤である。故に、一実施形態では、本発明のＡＤＣは、抗体と、本明細書に記載されるようなリンカーと、少なくとも１つのドラスタチンとを含む。上述のアウリスタチンは、ドラスタチン１０の合成誘導体である。
マイタンシノイド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのマイタンシノイドにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成してもよい。マイタンシノイドは、高等植物のＣｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ科、Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ科、及びＥｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ科の成員、ならびにセン類のいくつかの種から元々単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：１３５４－１３５６［１９７２］、Ｗａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ ３９０：［１９７３］、Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．４６：６６０－６６６［１９８３］、Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５１：８４５－８５０［１９８８］、及びＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ４６：１１７－１２０［１９９０］）。エビデンスにより、マイタンシノイドは、微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害し、それによって微小管の形成を阻止することにより有糸分裂を阻害することが示唆される（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号及びＲｅｍｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８９，１００２－１００５（１９７５）を参照されたい）。マイタンシノイドは、細胞培養モデルを用いてインビトロで、及び実験動物系を用いてインビボで、腫瘍細胞の成長を阻害することが示されている。その上、マイタンシノイドの細胞傷害作用は、例えば、メトトレキサート、ダウノルビシン、及びビンクリスチン等の従来の化学療法剤よりも１，０００倍大きい（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号を参照されたい）。
マイタンシン、マイタンシノール、マイタンシノールのＣ－３エステル、ならびに他のマイタンシノール類似体及び誘導体を含むものであるマイタンシノイド（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号及び同第６，４４１，１６３号を参照されたく、これらの各々は参照により本明細書に援用される）。マイタンシノールのＣ－３エステルは、天然に存在するものであるか、または合成由来であることができる。その上、天然に存在するＣ－３マイタンシノールエステル及び合成Ｃ－３マイタンシノールエステルはいずれも、単純なカルボン酸とのＣ－３エステル、またはＮ－メチル－Ｌ－アラニンの誘導体とのＣ－３エステルとして分類され得、このうち後者が前者よりも細胞傷害性である。合成マイタンシノイド類似体は、例えば、Ｋｕｐｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１，３１－３７（１９７８）に記載される。
本発明のＡＤＣにおいて使用するのに好適なマイタンシノイドは、天然の供給源から単離するか、合成的に生産するか、または半合成的に生産することができる。その上、マイタンシノイドは、最終的なコンジュゲート分子中で十分な細胞傷害作用がちょされる限り、任意の好適な様態で修飾することができる。例示的なマイタンシノイドであるメルタンシン（ＤＭ１）の構造が下記に提供される。
Figure 2022515885000086
マイタンシノイドの代表的な例としては、ＤＭ１（Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－マイタンシン；メルタンシン、薬物マイタンシノイド１とも称される）；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２：１２７も参照されたい）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メルカプト－１－オキソペンチル）－マイタンシン）、ＤＭ４（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－マイタンシン）、及びマイタンシノール（合成マイタンシノイド類似体）が挙げられるが、これらに限定されない。マイタンシノイドの他の例は、参照により本明細書に援用される、米国特許第８，１４２，７８４号に記載される。
アンサマイトシンは、種々の細菌性供給源から単離されたマイタンシノイド抗生物質の群である。これらの化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例としては、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３、及びアンサマイトシンＰ４が挙げられるが、これらに限定されない。
植物アルカロイド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの植物アルカロイド、例えば、タキサンまたはビンカアルカロイドにコンジュゲートしてもよい。植物アルカロイドは、ある特定の種類の植物に由来し、それから作製される化学療法治療薬である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ ｒｏｓｅａ）から作製されるが、一方で、タキサンは、太平洋イチイの木ｔａｘｕｓ）の樹皮から作製される。ビンカアルカロイド及びタキサンの両方はまた微小管阻害薬としても知られ、下記により詳細に記載される。
タキサン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのタキサンにコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用される「タキサン」という用語は、微小管作用の機構を有するとともに、タキサン環構造及び細胞分裂停止活性に必要とされる立体特異的な側鎖を含む構造を有する、抗新生物剤のクラスを指す。また、親水性誘導体及び疎水性誘導体の両方を含む様々な既知の誘導体も「タキサン」という用語の内に含まれる。タキサン誘導体には、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号に記載されるガラクトース及びマンノース誘導体、ＷＯ９９／１４２０９に記載されるピペラジノ及び他の誘導体、ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１、及び米国特許第５，８６９，６８０号に記載されるタキサン誘導体、ＷＯ９８／２８２８８に記載される６－チオ誘導体、米国特許第５，８２１，２６３号に記載されるスルフェンアミド誘導体、ならびに米国特許第５，４１５，８６９号に記載されるタキソール誘導体が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は参照により本明細書に援用される。タキサン化合物はまた、米国特許第５，６４１，８０３号、同第５，６６５，６７１号、同第５，３８０，７５１号、同第５，７２８，６８７号、同第５，４１５，８６９号、同第５，４０７，６８３号、同第５，３９９，３６３号、同第５，４２４，０７３号、同第５，１５７，０４９号、同第５，７７３，４６４号、同第５，８２１，２６３号、同第５，８４０，９２９号、同第４，８１４，４７０号、同第５，４３８，０７２号、同第５，４０３，８５８号、同第４，９６０，７９０号、同第５，４３３，３６４号、同第４，９４２，１８４号、同第５，３６２，８３１号、同第５，７０５，５０３号、及び同第５，２７８，３２４号に以前に記載されており、これらの全ては参照により明示的に援用される。タキサンのさらなる例としては、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、パクリタキセル（アブラキサン（登録商標）またはＴａｘｏｌ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、及びナノ粒子パクリタキセル（ＡＢＩ－００７／Ａｂｒａｘｅｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのドセタキセルにコンジュゲートしてもよい。一実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのパクリタキセルにコンジュゲートしてもよい。
ビンカアルカロイド
一実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのビンカアルカロイドにコンジュゲートしてもよい。ビンカアルカロイドは、チューブリンに作用して微小管の形成を阻止することにより、がん細胞が分裂する能力を阻害することによって働く、細胞周期特異的薬物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るビンカアルカロイドの例としては、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
抗腫瘍抗生物質
本発明のリンカーを用いて、抗体をがんの治療のための１つまたは複数の抗腫瘍抗生物質（複数可）にコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用されるとき、「抗腫瘍抗生物質」という用語は、ＤＮＡに干渉することによって細胞成長を妨げるものであり、微生物から作製される抗新生物薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を分解するか、またはＤＮＡ合成を減速もしくは停止させる。本明細書に開示されるＡＤＣに含まれ得る抗腫瘍抗生物質の例としては、下記により詳細に記載される、アクチノマイシン（例、ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリケアマイシン、及びデュオカルマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
アクチノマイシン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアクチノマイシンにコンジュゲートしてもよい。アクチノマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。アクチノマイシンの代表的な例としては、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ［別名、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＣ１］、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ，Ｉｎｃ．）、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ－８１、マゼスラマイシン（ｍａｚｅｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ネオスラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）Ａ、ネオスラマイシンＢ、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、プロトラカルシン（ｐｒｏｔｈｒａｃａｒｃｉｎ）Ｂ、ＳＧ２２８５、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シビロマイシン、及びトメイマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、Ｄは、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。ＰＢＤの例としては、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ－８１、マゼスラマイシン、ネオスラマイシンＡ、ネオスラマイシンＢ、ポロスラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２０００（ＳＪＧ－１３６）、ＳＧ２２０２（ＺＣ－２０７）、ＳＧ２２８５（ＺＣ－４２３）、シバノミシン、シビロマイシン、及びトメイマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。故に、一実施形態では、Ｄは、アクチノマイシン、例えば、アクチノマイシンＤ、またはＰＢＤ、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体である。
ＰＢＤの構造は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７号及び同第２０１３／００２８９１９号、ならびにＷＯ２０１１／１３０５９８ Ａ１に見出され得、これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。ＰＢＤの一般構造が下記に提供される。
Figure 2022515885000087
ＰＢＤは、それらの芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方における置換基の数、種類、及び位置、ならびにＣ環の飽和度において様々である。Ｂ環においては、全般的に、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子中心であるＮ１０－Ｃ１１位にイミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ－ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。既知の天然産物の全てがキラルＣ１１α位に（Ｓ）配置を有し、それによりＣ環からＡ環に向かって見たときにそれらに右回りのねじれを提供する。本明細書に開示されるリンカーを介して抗体にコンジュゲートされ得るＰＢＤのさらなる例は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７ Ａ１号及び同第２０１３／００２８９１９ Ａ１号、米国特許第７，７４１，３１９ Ｂ２号、ならびにＷＯ２０１１／１３０５９８ Ａ１及びＷＯ２００６／１１１７５９ Ａ１に見出され得、これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
アントラサイクリン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアントラサイクリンにコンジュゲートしてもよい。アントラサイクリンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。代表的な例としては、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；塩酸ドキソルビシン、ヒドロキシダウノルビシン、及びＲｕｂｅｘとも称される）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ、Ｐｆｉｚｅｒ）、及びイダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ；Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）が挙げられるが、これらに限定されない。故に、一実施形態では、Ｄは、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンである。
カリケアマイシン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのカリケアマイシンにコンジュゲートしてもよい。カリケアマイシンは、土壌生物Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａに由来するエンジイン抗生物質のファミリーである。カリケアマイシンは、ＤＮＡの副溝に結合し、２本鎖ＤＮＡ切断を誘導して、他の化学療法薬よりも１００倍増加した細胞死をもたらす（Ｄａｍｌｅ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３：３８６）。本発明による薬物コンジュゲートとして使用され得るカリケアマイシンの調製物が記載されており、米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号を参照されたい。使用され得るカリケアマイシンの構造類似体には、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ－アセチル－γ１Ｉ、ＰＳＡＧ、及びθＩ１が含まれるが、これらに限定されない（Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：３３３６－３３４２（１９９３）、Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：２９２５－２９２８（１９９８）、ならびに上述の米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号）。故に、一実施形態では、Ｄは、カリケアマイシンである。
デュオカルマイシン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのデュオカルマイシンにコンジュゲートしてもよい。デュオカルマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである（Ｎａｇａｍｕｒａ ａｎｄ Ｓａｉｔｏ（１９９８）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１２を参照されたい）。デュオカルマイシンは、ＤＮＡの副溝に結合し、Ｎ３位における核酸塩基アデニンをアルキル化する（Ｂｏｇｅｒ（１９９３）Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ６５（６）：１１２３、及びＢｏｇｅｒ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９２：３６４２）。デュオカルマイシンの合成類似体には、アドゼレシン、ビゼレシン、及びカルゼレシンが含まれるが、これらに限定されない。故に、一実施形態では、Ｄは、デュオカルマイシンである。
他の抗腫瘍抗生物質
前述のものに加えて、本発明のＡＤＣにおいて使用され得る追加の抗腫瘍抗生物質には、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン、及びプリカマイシン（別名、ミトラマイシン）が含まれる。
免疫調節剤
一部の実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用されるとき、「免疫調節剤」という用語は、免疫応答を刺激するかまたは修飾することができる薬剤を指す。一実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を強化する免疫刺激剤（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕａｔｏｒ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を阻止するかまたは減少させる免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄系細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球、及び顆粒球）またはリンパ系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）及びそれらの任意のさらなる分化細胞を調節し得る。代表的な例としては、ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｍｅｔｔｅ－ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）及びレバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る免疫調節剤の他の例としては、がんワクチン、サイトカイン、及び免疫調節遺伝子療法が挙げられるが、これらに限定されない。
がんワクチン
本発明のリンカーを用いて、抗体をがんワクチンにコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用されるとき、「がんワクチン」という用語は、腫瘍特異的免疫応答を引き出す組成物（例、腫瘍抗原及びサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチン、または本発明の場合には抗体及びがんワクチンを含むＡＤＣを投与することによって、対象自身の免疫系から引き出される。好ましい実施形態では、免疫応答は、体内の腫瘍細胞（例、原発性または転移性腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は全般的に、例えば、特定のがん細胞の表面上に存在する、またはがん形成を促すことが示される特定の感染病原体の表面上に存在する、特定の抗原または抗原の群の投与を伴う。一部の実施形態では、がんワクチンの使用は予防目的である一方で、他の実施形態では、その使用は治療目的である。本明細書に開示されるＡＤＣにおいて使用され得るがんワクチンの非限定的な例としては、組換え二価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン１６型及び１８型ワクチン（Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え四価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）６型、１１型、１６型、及び１８型ワクチン（Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ならびにシプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）が挙げられる。故に、一実施形態では、Ｄは、免疫刺激剤であるか、または免疫抑制剤であるかのいずれかのがんワクチンである。
サイトカイン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートしてもよい。「サイトカイン」という用語は全般的に、１つの細胞集団によって放出され、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用するタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位で免疫エフェクター細胞及び間質細胞を直接刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞の認識を強化する（Ｌｅｅ ａｎｄ Ｍａｒｇｏｌｉｎ（２０１１）Ｃａｎｃｅｒｓ ３：３８５６）。多数の動物腫瘍モデルにおける研究により、サイトカインが広範な抗腫瘍活性を有することが実証されており、これががん療法のためのいくつかのサイトカインベースの手法に変換されてきた（Ｌｅｅ ａｎｄ Ｍａｒｇｏｌｉ（上記参照））。近年、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２１を含めたいくつかのサイトカインが、進行がんを有する患者に対する治験に入っている（Ｌｅｅ ａｎｄ Ｍａｒｇｏｌｉ（上記参照））。
本発明のＡＤＣにおいて使用され得るサイトカインの例としては、副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）等の糖タンパク質ホルモン；肝臓成長因子（ｈｅｐａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミュラー管抑制因子；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞成長因子；インテグリン；トロンボポチエン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ等の神経成長因子；血小板成長因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子－Ｉ及び－ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β、及びγ等のインターフェロン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；顆粒球－マクロファージ－Ｃ－ＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；及び顆粒球－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；ＩＬ－１、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２等のインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦ及びＫｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、サイトカインという用語は、天然の供給源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び生来の配列のサイトカインの生物学的に活性な同等物を含む。故に、一実施形態では、Ｄは、サイトカインである。
コロニー刺激因子（ＣＳＦ）
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートしてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、赤血球の産生において骨髄を補助する成長因子である。いくつかのがん治療（例、化学療法）は白血球（これは感染症と戦うのに役立つ）に影響を及ぼす可能性があるため、白血球レベルの支持及び免疫系の強化の一助とするためにコロニー刺激因子が導入され得る。コロニー刺激因子はまた、新たな骨髄が白血球を産生し始めるのを助けるために、骨髄移植に次いで使用されてもよい。本明細書に開示されるＡＤＣにおいて使用され得るＣＳＦの代表的な例としては、エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（別名、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子及びＧＭ－ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン、及びオプレルベキン（組換えＩＬ－１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）が挙げられるが、これらに限定されない。故に、一実施形態では、Ｄは、ＣＳＦである。
遺伝子療法
本発明のリンカーを用いて、抗体を遺伝子療法用の少なくとも１つの核酸に（直接的にまたは担体を介して間接的に）コンジュゲートしてもよい。遺伝子療法は全般的に、遺伝子材料の細胞への導入を指し、この遺伝子材料はそうすることで疾患を治療するように設計されている。それが免疫調節（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕａｔｏｒｙ）剤に関するとき、遺伝子療法は、がん細胞増殖を阻害するかまたはがん細胞を殺傷する対象に元々備わっている能力を刺激するために使用される。一実施形態では、本発明のＡＤＣは、がんに関連する変異遺伝子またはその他の点で機能不全の（例、短縮型（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ））遺伝子を置き換えるために使用される機能的な治療的遺伝子をコードする核酸を含む。他の実施形態では、本発明のＡＤＣは、がんを治療するための治療的タンパク質をコードするか、または別様に治療的タンパク質の産生を可能にする核酸を含む。治療的遺伝子をコードする核酸は、抗体に直接コンジュゲートされ得るか、または代替として、担体を介して抗体にコンジュゲートされ得る。遺伝子療法用の核酸を送達するのに使用され得る担体の例としては、ウイルスベクターまたはリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル化剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を１つまたは複数のアルキル化剤（複数可）にコンジュゲートしてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るアルキル化剤の例としては、スルホン酸アルキル、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｍｅｓ）、メチルアミン誘導体、エポキシド、窒素マスタード、ニトロソ尿素、トリアジン、及びヒドラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホン酸アルキル
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのスルホン酸アルキルにコンジュゲートしてもよい。スルホン酸アルキルは、一般式、Ｒ－ＳＯ２－Ｏ－Ｒ１を有するアルキル化剤のサブクラスであり、式中、Ｒ及びＲ１は典型的に、アルキル基またはアリール基である。スルホン酸アルキルの代表的な例は、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；Ｂｕｓｕｌｆｅｘ ＩＶ（登録商標）、ＰＤＬ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）である。
窒素マスタード
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの窒素マスタードにコンジュゲートしてもよい。抗がん化合物のこのサブクラスの代表的な例としては、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、エストラムスチン（エストラムスチンリン酸ナトリウムまたはＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標））、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ｉｎｃ．）、及びメルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）またはＬ－Ｐａｍ（登録商標）すなわちフェニルアラニンマスタード；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ニトロソ尿素
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのニトロソ尿素にコンジュゲートしてもよい。ニトロソ尿素は、脂溶性であるアルキル化剤のサブクラスである。代表的な例としては、カルムスチン（ＢＣＮＵ［別名、ＢｉＣＮＵ、Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）－Ｎ－ニトロソ尿素、または１，３－ビス（２－クロロエチル）－１－ニトロソ尿素］、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、フォテムスチン（別名、Ｍｕｐｈｏｒａｎ（登録商標））、ロムスチン（ＣＣＮＵまたは１－（２－クロロ－エチル）－３－シクロヘキシル－１－ニトロソ尿素、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ニムスチン（別名、ＡＣＮＵ）、及びストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
トリアジン及びヒドラジン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのトリアジンまたはヒドラジンにコンジュゲートしてもよい。トリアジン及びヒドラジンは、窒素含有アルキル化剤のサブクラスである。一部の実施形態では、これらの化合物は自発的に分解するか、または代謝されてアルキルジアゾニウム中間体を生産し得、このアルキルジアゾニウム中間体は、アルキル基の核酸、ペプチド、及び／またはポリペプチドへの移動を容易にし、それによって変異原性、発がん性、または細胞傷害性効果を引き起こす。代表的な例としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ、Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ－Ｔａｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及びテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。
他のアルキル化剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのエチレンイミン、メチルアミン誘導体、またはエポキシドにコンジュゲートしてもよい。エチレンイミンは、典型的に少なくとも１つのアジリジン環を含有する、アルキル化剤のサブクラスである。エポキシドは、３つのみの環原子を有する環式エーテルを特徴とする、アルキル化剤のサブクラスを代表する。
エチレンイミンの代表的な例としては、チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ａｍｇｅｎ）、ジアジクオン（別名、アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ））、及びマイトマイシンＣが挙げられるが、これらに限定されない。マイトマイシンＣは、アジリジン環を含有する天然産物であり、ＤＮＡ架橋結合を介して細胞傷害作用（ｃｙｔｏｘｉｃｉｔｙ）を誘導すると思われる（Ｄｏｒｒ Ｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８５；４５：３５１０、Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｋ Ａ，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８５；４５：３５４１）。メチルアミン誘導体及びそれらの類似体の代表的な例としては、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ、ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）（別名、ヘキサメチルアミン及びヘキサスタット）が挙げられるが、これに限定されない。このクラスの抗がん化合物のエポキシドの代表的な例としては、ジアンヒドロガラクチトールが挙げられるが、これに限定されない。ジアンヒドロガラクチトール（１，２：５，６－ジアンヒドロデュルシトール（ｄｉａｎｈｙｄｒｏｄｕｌｃｉｔｏｌ））は、アジリジンに化学的に関連し、全般的に、上述したのと同様の機構によりアルキル基の移動を容易にする。ジブロモデュルシトール（Ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）は、ジアンヒドロガラクチトールに加水分解され、故に、エポキシドに対するプロドラッグである（Ｓｅｌｌｅｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ．１９６９；５３：３７７）。
抗血管新生剤
一部の実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートしてもよい。抗血管新生剤は、新たな血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、様々なやり方でそれらの効果を発揮する。一部の実施形態では、これらの薬剤は、成長因子がその標的に到達する能力に干渉する。例えば、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面上の特定の受容体に結合することによって血管新生の開始に関与する主要なタンパク質のうちの１つである。故に、ＶＥＧＦとその同系の受容体との相互作用を阻止する、ある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦが血管新生を開始するのを阻止する。他の実施形態では、これらの薬剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、ひとたび細胞表面上の特定の受容体が触発されると、他の化学シグナルのカスケードが開始して血管の成長を促進する。故に、ある特定の酵素、例として、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促すことが知られる、いくつかのチロシンキナーゼが、がん治療のための標的である。他の実施形態では、これらの薬剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。なおも他の実施形態では、これらの薬剤は、細胞成長を活性化してそれを促進する特定の標的を無能にするか、または血管細胞の成長に直接干渉する。３００種を超える物質において、多数の直接的及び間接的阻害効果を有する血管新生阻害特性が発見されている。
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る抗血管新生剤の代表的な例としては、アンジオスタチン、ＡＢＸ ＥＧＦ、Ｃ１－１０３３、ＰＫＩ－１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ－６２、ＥＭＤ ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ－Ｃ２２５（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ－７７４、エルロチニブ（ｔａｒｃｅｖａ）、アンジオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ １２－９５６６及びフルオロウラシルまたはドキソルビシンと併せて、カンスタチン（ｃａｎｓｔａｔｉｎ）、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉｏｚｏｌｅ）及びパクリタキセルと併せて、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ－２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン－１２、インターロイキン－２、ＮＭ－３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、アンジオザイム（リボザイム）、ＩＭＣ－１Ｃ１１、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、マリマスタット、プリノマスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、ＣＯＬ－３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルと併せて、ゲムシタビン及びシスプラチンと併せて、ならびにイリノテカン及びシスプラチンと併せてならびに放射線と併せて、テコガラン、テモゾロミド及びＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ－４７０、サリドマイド、ＣＣ－５０１３及びタキソテールと併せて、タムスタチン、２－メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦトラップ、ｍＴＯＲ阻害剤（デフォロリムス、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、チロシンキナーゼ阻害剤（例、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ、Ｂｒｙｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ ａｎｄ Ｏｎｙｘ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が挙げられるが、これらに限定されない。
代謝拮抗薬
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの代謝拮抗薬にコンジュゲートしてもよい。代謝拮抗薬は、細胞内の通常の物質に非常に類似した種類の化学療法治療薬である。細胞が代謝拮抗薬を細胞代謝に取り込むとき、結果は細胞にとってマイナスとなり、例えば、細胞は分裂することができない。代謝拮抗薬は、それらが干渉する物質に従って分類される。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る代謝拮抗薬（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｅｓ）の例としては、下記により詳細に記載されるような、葉酸アンタゴニスト（例、メトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシタビン、及びゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例、６－メルカプトプリン及び６－チオグアニン）、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、及びペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
葉酸拮抗薬
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの葉酸拮抗薬にコンジュゲートしてもよい。葉酸拮抗薬は、葉酸に構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。代表的な例としては、メトトレキサート、４－アミノ－葉酸（別名、アミノプテリン及び４－アミノプテロイン酸）、ロメトレキソール（ＬＭＴＸ）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｐｔａ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）、及びトリメトレキサート（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ、Ｂｅｎ Ｖｅｎｕｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられるが、これらに限定されない。
プリンアンタゴニスト
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのプリンアンタゴニストにコンジュゲートしてもよい。プリン類似体は、プリンとして知られる化合物の群に構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。プリンアンタゴニストの代表的な例としては、アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｓａｌｉｘ；Ｉｍｕｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ［別名、２－ＣｄＡ］、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ［別名、６－メルカプトエタノール］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ、Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ、別名、２’－デオキシコホルマイシン（ＤＣＦ））、６－チオグアニン（Ｌａｎｖｉｓ［別名、チオグアニン］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ピリミジンアンタゴニスト
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのピリミジンアンタゴニストにコンジュゲートしてもよい。ピリミジンアンタゴニストは、プリンとして知られる化合物の群に構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。ピリミジンアンタゴニストの代表的な例としては、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ、Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シタラビン（別名、シトシンアラビノシド及びアラビノシルシトシン、Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ、Ｅｉｓａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｅｆｕｄｅｘ、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、５－フルオロ－２’－デオキシウリジン５’－リン酸（ＦｄＵＭＰ）、５－フルオロウリジン三リン酸、及びゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ホウ素含有薬剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのホウ素含有薬剤にコンジュゲートしてもよい。ホウ素含有薬剤は、細胞増殖に干渉するがんの治療化合物のクラスに含まれる。ホウ素含有薬剤の代表的な例としては、ボロフィシン（ｂｏｒｏｐｈｙｃｉｎ）及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
化学保護剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートしてもよい。化学保護薬物は、身体を化学療法の特有の毒性作用に対して保護するのに役立つ化合物のクラスである。化学保護剤は、健常細胞を化学療法薬の毒性作用から保護しながら、同時に、投与された化学療法薬でがん細胞が治療されることを可能にするために、種々の化学療法とともに投与され得る。代表的な化学保護剤には、シスプラチンの蓄積用量に関連する腎毒性を低減するために使用される、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、アントラサイクリンの投与によって引き起こされる血管外漏出の治療のため（Ｔｏｔｅｃｔ）、及び抗腫瘍抗生物質ドキソルビシンの投与によって引き起こされる心臓関連の合併症の治療のための（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、デクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ならびにイホスファミド（ｉｆｏｃｆａｍｉｄｅ）による化学療法治療中の出血性膀胱炎を予防するために使用される、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれるが、これらに限定されない。
ホルモン剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのホルモン剤にコンジュゲートしてもよい。ホルモン剤（合成ホルモンを含む）は、内因性で産生される内分泌系のホルモンの産生または活性に干渉する化合物である。一部の実施形態では、これらの化合物は、細胞成長に干渉するか、または細胞傷害性効果を生み出す。非限定的な例としては、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、及びプロゲスチンが挙げられる。
抗ホルモン剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの抗ホルモン剤にコンジュゲートしてもよい。「抗ホルモン」剤とは、ある特定の内因性ホルモンの産生を抑制する、及び／またはその機能を阻止する薬剤である。一実施形態では、抗ホルモン剤は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、及びゴナドトロピン（ｇｏａｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモンを含む群から選択されるホルモンの活性に干渉し、それによって種々のがん細胞の成長に干渉する。抗ホルモン剤の代表的な例としては、アミノグルテチミド、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ、Ｂａｙｅｒ ＰＬＣ）、デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ Ｌｔｄ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゴセレリン（Ｚｏｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ロイプロリド（Ｐｒｏｓｔａｐ）、リュープロン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びトリプトレリン（Ｄｅｃａｐｅｔｙｌ、Ｆｅｒｒｉｎｇ）が挙げられるが、これらに限定されない。
コルチコステロイド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのコルチコステロイドにコンジュゲートしてもよい。コルチコステロイドは、炎症を減少させるために本発明のＡＤＣにおいて使用され得る。コルチコステロイドの例としては、グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の一部門であるＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
光活性治療剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートしてもよい。光活性治療剤には、処理された細胞が特定の波長の電磁放射線に曝露された際にその細胞を死滅させるように配備され得る化合物が含まれる。治療的に意義のある化合物は、組織を透過する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態では、当該化合物は無毒の形態で投与され、これは十分に活性化されると細胞または組織にとって有毒な光化学効果を生み出すことが可能である。他の好ましい実施形態では、これらの化合物は、がん性組織によって保持され、正常組織からは容易に取り除かれる。非限定的な例としては、種々のクロマゲン（ｃｈｒｏｍａｇｅｎｓ）及び色素が挙げられる。
オリゴヌクレオチド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのオリゴヌクレオチドにコンジュゲートしてもよい。オリゴヌクレオチドは、遺伝情報のプロセシングに干渉することによって働く短い核酸鎖でできている。一部の実施形態では、ＡＤＣにおいて使用するためのオリゴヌクレオチドは、未修飾の１本鎖及び／または２本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ分子である一方で、他の実施形態では、これらの治療的オリゴヌクレオチドは、化学修飾された１本鎖及び／または２本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ分子である。一実施形態では、ＡＤＣにおいて使用されるオリゴヌクレオチドは、比較的短く（１９～２５ヌクレオチド）、細胞に存在する核酸標的の全プールにおいて固有の核酸配列とハイブリッド形成する。重要なオリゴヌクレオチド技術のうちのいくつかとして、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を含む）、アプタマー、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、及びリボザイムが挙げられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドにコンジュゲートしてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ワトソン・クリックハイブリダイゼーションによりＲＮＡに結合するように設計される。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、コンジュゲートされた抗体の領域、ドメイン、部分、またはセグメントをコードするヌクレオチドに相補的である。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約５～約１００ヌクレオチド、約１０～約５０ヌクレオチド、約１２～約３５、及び約１８～約２５ヌクレオチドを含む。
ひとたび当該オリゴヌクレオチドが標的ＲＮＡに結合するとＲＮＡの機能を阻害するように利用され得る複数の機構が存在する（Ｃｒｏｏｋｅ ＳＴ．（１９９９）．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８９，３０－４２）。特徴が最もよく解明されているアンチセンス機構では、ＲＮａｓｅ Ｈ等の内因性細胞ヌクレアーゼ、またはＲＮＡ干渉機構に関連するヌクレアーゼによって、標的とされるＲＮＡの切断がもたらされる。しかしながら、スプライシングの調節または翻訳停止等の非触媒機構によって標的遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチドもまた、遺伝子機能の強力かつ選択的なモジュレーターであり得る。
最近よく注目されている別のＲＮａｓｅ依存性アンチセンス機構は、ＲＮＡｉである（Ｆｉｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｎａｔｕｒｅ，３９１，８０６－８１１、Ｚａｍｏｒｅ ＰＤ．（２００２）．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６，１２６５－１２６９．）。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、２本鎖ＲＮＡが配列特異的様式で遺伝子発現を阻害する転写後プロセスである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ効果は、比較的より長い２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の導入により達成される一方で、好ましい実施形態では、このＲＮＡｉ効果は、より短い２本鎖ＲＮＡ、例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び／またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の導入によって達成される。なおも別の実施形態では、ＲＮＡｉはまた、標的遺伝子に相補的なｄｓＲＮＡを生成するプラスミドの導入によっても達成され得る。前述の実施形態の各々では、２本鎖ＲＮＡは、細胞内の特定の標的配列の遺伝子発現に干渉するように設計される。概して、この機構は、ｄｓＲＮＡを短いＲＮＡに変換し、この短いＲＮＡがリボヌクレアーゼを相同なｍＲＮＡ標的に向け（Ｒｕｖｋｕｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９４：７９７（２００１）に要約される）、リボヌクレアーゼが次いで対応する内因性ｍＲＮＡを分解し、それによって遺伝子発現の調節をもたらすことを伴う。注目すべきことに、ｄｓＲＮＡは、抗増殖性特性を有することが報告されており、このこともまた治療用途の想定を可能にしている（Ａｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ ８８：９０６（１９９１））。例えば、合成ｄｓＲＮＡは、マウスにおいて腫瘍成長を阻害することが示されており（Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，６２：３５７－３６１（１９６９））、白血病マウスの治療において活性であり（Ｚｅｌｅｚｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３０：１２６－１２８（１９６９））、マウスの皮膚において化学的に誘導される腫瘍発生を阻害する（Ｇｅｌｂｏｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １６７：２０５－２０７（１９７０））。故に、好ましい実施形態では、本発明は、乳癌の治療のためのＡＤＣにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を可能にする。他の実施形態では、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド治療を開始するための組成物及び方法を提供し、ここで、ｄｓＲＮＡは、ｍＲＮＡレベルで標的細胞によるＥＧＦＲの発現に干渉する。上記で使用されるようなｄｓＲＮＡは、天然に存在するＲＮＡ、部分的に精製されたＲＮＡ、組換えにより生産されたＲＮＡ、合成ＲＮＡ、ならびに、非標準ヌクレオチド、非ヌクレオチド材料、ヌクレオチド類似体（例、ロックト核酸（ＬＮＡ））、デオキシリボヌクレオチド、及びそれらの任意の組み合わせの組み込みにより天然に存在するＲＮＡとは異なる、改変されたＲＮＡを指す。本発明のＲＮＡは、それが本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドベースの調節を媒介する能力を有するだけ十分に、天然ＲＮＡに類似する必要があるのみである。
アプタマー
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアプタマーにコンジュゲートしてもよい。アプタマーは、それが他の分子に結合する能力に基づいてランダムなプールから選択された核酸分子である。抗体のように、アプタマーは、並外れた親和性及び特異性をもって標的分子に結合することができる。多くの実施形態では、アプタマーは、複雑で配列依存的な３次元形状を呈し、このことは、それらが標的タンパク質と相互作用して、抗体－抗原相互作用に類似した緊密に結合した複合体をもたらし、それによって該タンパク質の機能に干渉することを可能にする。それらの標的タンパク質に緊密かつ特異的に結合するアプタマーの特にこの性能が、標的分子療法としてのそれらの有望性の根拠をなす。
ＣｐＧオリゴヌクレオチド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドにコンジュゲートしてもよい。細菌及びウイルスＤＮＡは、ヒトにおける自然免疫及び特異的免疫の両方の強力な活性化因子であることが知られる。これらの免疫学的特質は、細菌ＤＮＡにおいて見出される非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドモチーフに関連付けられてきた。これらのモチーフがヒトにおいてまれであるという事実に起因して、ヒト免疫系は、感染症の初期の指標としてこれらのモチーフを認識し、続いて免疫応答を開始する能力を進化させてきた。したがって、このＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチドを利用して、抗腫瘍免疫応答を開始させることができる。
リボザイム
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのリボザイムにコンジュゲートしてもよい。リボザイムは、約４０～１５５ヌクレオチド長の範囲の触媒ＲＮＡ分子である。特異的ＲＮＡ分子を認識して切断するリボザイムの能力により、それらは治療薬の有望な候補となっている。代表的な例としては、アンジオザイムが挙げられる。
放射性核種薬剤（放射性同位体）
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの放射性核種薬剤にコンジュゲートしてもよい。放射性核種薬剤は、放射性崩壊を経ることが可能である不安定な核を特徴とする薬剤を含む。放射性核種治療の成功の基礎は、放射性核種の十分な濃度及びがん細胞によるその長期的保持にかかっている。考慮すべき他の要因には、放射性核種の半減期、放出粒子のエネルギー、及び放出粒子が移動できる最大範囲が含まれる。好ましい実施形態では、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、及び２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。また、オージェ放出粒子を伴って実質的に崩壊する放射性核種も好ましい。例えば、Ｃｏ－５８、Ｇａ－６７、Ｂｒ－８０ｍ、Ｔｃ－９９ｍ、Ｒｈ－１０３ｍ、Ｐｔ－１０９、Ｉｎ－１１１ １、Ｓｂ－１１９、１－１２５、Ｈｏ－１６１、Ｏｓ－１８９ｍ、及びＩｒ－１９２。ベータ粒子を放出する有用な核種の崩壊エネルギーは、好ましくはＤｙ－１５２、Ａｔ－２１１、Ｂｉ－２１２、Ｒａ－２２３、Ｒｎ－２１９、Ｐｏ－２１５、Ｂｉ－２１１、Ａｃ－２２５、Ｆｒ－２２１、Ａｔ－２１７、Ｂｉ－２１３、及びＦｍ－２５５である。アルファ粒子を放出する有用な放射性核種の崩壊エネルギーは、好ましくは２，０００～１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００～８，０００ｋｅＶ、最も好ましくは４，０００～７，０００ｋｅＶである。有用である追加の有望な放射性同位体には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ、１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、１６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、１６９Ｙｂ等が含まれる。
放射線増感剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用される「放射線増感剤」という用語は、放射線増感対象の細胞の電磁放射線に対する感受性を増加させるため及び／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために治療上有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。放射線増感剤は、がん細胞の放射線療法に対する感受性を高めつつ、典型的には正常細胞に対する効果がはるかにより低い薬剤である。故に、放射線増感剤は、放射標識された抗体またはＡＤＣと併用され得る。放射線増感剤の追加は、放射標識された抗体または抗体断片単独での治療と比較したとき、強化された有効性をもたらし得る。放射線増感剤は、Ｄ．Ｍ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（ｅｄ．），Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９５）に記載される。放射線増感剤の例としては、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、タキサン、及びシスプラチンが挙げられる。
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射線によって活性化されてもよい。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の代表的な例としては、以下、すなわち、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５－ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５－ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。代替として、放射線増感剤は、光線力学的療法（ＰＤＴ）を用いて活性化されてもよい。光線力学的な放射線増感剤の代表的な例としては、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオホルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）ａ、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
トポイソメラーゼ阻害剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートしてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、正常な細胞周期の間にＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を触媒し、次いで切断及び再結合することによってＤＮＡ構造の変化を制御する酵素である、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用に干渉するように設計された化学療法剤である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例としては、カンプトテシン及びその誘導体イリノテカン（ＣＰＴ－１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例としては、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
チロシンキナーゼ阻害剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤にコンジュゲートしてもよい。チロシンキナーゼは、リン酸基をアミノ酸チロシンに結合させるように機能する細胞内の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼが機能する能力を妨げることによって、腫瘍成長が阻害され得る。本発明のＡＤＣで使用され得るチロシンキナーゼの例としては、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
他の薬剤
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る他の薬剤の例としては、アブリン（例、アブリンＡ鎖）、アルファ毒素、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア（ｄｉｐｔｈｅｒｉａ）毒素（例、ジフテリアＡ鎖及びジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、モデシンＡ鎖、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ内毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（例、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来））、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、サポリン、アルファ－サルシン、Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌエンテロトキシン－Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ、Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例、ＰＳ－３４１［ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、及びパノビノスタット）、ＣＯＸ－２阻害剤、置換尿素、熱ショックタンパク質阻害剤（例、ゲルダナマイシン及びその多数の類似体）、副腎皮質抑制薬、ならびにトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、ＷＯ９３／２１２３２を参照されたい）。他の薬剤にはまた、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ｉｎｃ．）、ヒドロキシ尿素、レバミソール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、及びトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）も含まれる。
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る前述の薬物部分の群は、ある特定の薬物の例が１つよりも多くのカテゴリーで見出され得る、例えば、アンサマイトシンは有糸分裂阻害剤及び抗腫瘍抗生物質のいずれでもあるという点で、排他的ではないことに留意すべきである。
本発明の化合物に関して、上記の薬物部分の全ての立体異性体、すなわちＤのキラル炭素におけるＲ配置及びＳ配置の任意の組み合わせが企図される。
「検出可能部分」または「マーカー」は、分光的、光化学的、生化学的、免疫化学的、放射性、または化学的手段によって検出可能である組成物を指す。例えば、有用な標識には、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素（例、ＥＬＩＳＡにおいて全般的に使用される酵素）、ビオチン－ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン（ｄｉｏｘｉｇｅｎｉｎ）、ハプテン、及び抗血清もしくはモノクローナル抗体が利用可能であるタンパク質、または標的に相補的な配列を有する核酸分子が含まれる。検出可能部分は、多くの場合、試料中で結合する検出可能部分の量を定量するのに使用可能である、測定可能なシグナル、例えば、放射性シグナル、色シグナル、または蛍光シグナルを生成する。シグナルの定量は、例えば、シンチレーション計数、密度計、フローセル分析、ＥＬＩＳＡ、または環状ペプチドもしくはその後消化されたペプチドの質量分析法（１つまたは複数のペプチドがアッセイされ得る）による直接分析によって遂行されてもよい。当業者は、目的とする標識化合物のための技法及び検出手段に精通している。これらの技法及び方法は慣習的であり、当該技術分野で周知である。
検出用プローブとは、（ｉ）検出可能シグナルを提供可能な材料、（ｉｉ）蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）等、第１のプローブまたは第２のプローブと相互作用して、第１のプローブまたは第２のプローブによって提供される検出可能シグナルを変化させることが可能な材料、（ｉｉｉ）抗原もしくはリガンドとの相互作用を安定化するか、または結合親和性を増加させることが可能な材料、（ｉｖ）電荷、疎水性度等の物理的パラメータにより電気移動度または細胞侵入性作用に影響を及ぼすことが可能な材料、あるいは（ｖ）リガンド親和性、抗原－抗体結合、またはイオン錯体形成を調整することが可能な材料を指す。
ある特定の実施形態では、ＦＲＥＴ技術を用いて、例えば、ドナー発色団を中心のＡｒ環及びアクセプター発色団をＱとして結合させることによって、誘発基を活性化する条件に曝露された分子からインタクトな分子を識別することができる。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、フルオレセイン、ローダミン、ランタニド蛍光体、及びこれらの誘導体等の画像化剤（例えば、フルオロフォアまたはキレート剤）としての開示化合物の使用である。フルオロフォアの例としては、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）（例えば、５－ＦＩＴＣ）、フルオレセインアミダイト（ＦＡＭ）（例えば、５－ＦＡＭ）、エオシン、カルボキシフルオレセイン、エリスロシン、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（例えば、Ａｌｅｘａ ３５０、４０５、４３０、４８８、５００、５１４、５３２、５４６、５５５、５６８、５９４、６１０、６３３、６４７、６６０、６８０、７００、または７５０）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）（例えば、５－ＴＡＭＲＡ）、テトラメチルローダミン（ＴＭＲ）、及びスルホローダミン（ＳＲ）（例えば、ＳＲ１０１）が挙げられるが、これらに限定されない。キレート剤の例としては、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン、１－グルタル酸－４，７－酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、及び１，２－ビス（ｏ－アミノフェノキシ）エタン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－四酢酸（ＢＡＰＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
抗体
ＡＤＣの抗体は、目的とする標的細胞の表面上で発現される抗原に、必ずしもそうではないが典型的には特異的に結合する、任意の抗体であってもよい。抗原は、必要ではないが、一部の実施形態では、それに結合したＡＤＣを細胞内部に移行させることが可能である。目的とする標的細胞には、アポトーシスの誘導が望ましい細胞が含まれ得る。標的抗原は、目的とする標的細胞上で発現される任意のタンパク質、糖タンパク質、多糖類、リポタンパク質等であってもよいが、典型的には、ＡＤＣが、例えば腫瘍細胞等の目的とする特異的細胞を選択的に標的とするように、標的細胞上で固有に発現され、かつ正常細胞もしくは健常細胞上では発現されないか、または正常細胞もしくは健常細胞と比較して標的細胞上で過剰発現されるかのいずれかのタンパク質であろう。当業者には理解されようが、選択される特異的抗原、及びそれ故に抗体は、目的とする所望の標的細胞の素性に左右されることになる。具体的な実施形態では、ＡＤＣの抗体は、ヒトへの投与に好適な抗体である。
抗体（Ａｂ）及び免疫グロブリン（Ｉｇ）は、同じ構造的特質を有する糖タンパク質である。抗体が特異的標的に対して結合特異性を示す一方で、免疫グロブリンには、抗体、及び標的特異性を欠いた他の抗体様分子の両方が含まれる。生来の抗体及び免疫グロブリンは通常、２本の同一の軽（Ｌ）鎖及び２本の同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）、続いていくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を、もう一方の端に定常ドメインを有する。
「ＶＨ」への言及は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、またはＦａｂの重鎖を含めた、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」への言及は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、またはＦａｂの軽鎖を含めた、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、特定の抗原に特異的に結合するか、または特定の抗原と免疫学的に反応性である免疫グロブリン分子を指し、これには、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体（例、二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディ）、ならびに例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧ、及びｓｃＦｖ断片を含めた抗体の抗原結合断片を含むが、これらに限定されない、ポリクローナル、モノクローナル、遺伝子操作された形態及び別様に修飾された形態の抗体が含まれる。「ｓｃＦｖ」という用語は、慣習的な抗体由来の重鎖及び軽鎖の可変ドメインが接合して１本の鎖を形成した１本鎖Ｆｖ抗体を指す。
抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであっても、または他の種に由来してもよい。抗体は、特異的抗原を認識してそれに結合することが可能である、免疫系によって生成されるタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は全般的に、複数の抗体上のＣＤＲによって認識される、エピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。故に、１つの抗原には、対応する抗体が１つよりも多くあってもよい。抗体には、完全長免疫グロブリン分子または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、目的とする標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位またはその一部を含有する分子が含まれ、かかる標的には、がん細胞、または自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、任意の種類（例、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）またはサブクラスの免疫グロブリン分子のものであり得る。免疫グロブリンは、任意の種に由来し得る。しかしながら、一態様では、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。
「抗体断片」という用語は、完全長抗体の一部分、全般的には標的結合領域または可変領域を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片が含まれる。「Ｆｖ」断片は、完全な標的認識及び結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、非共有結合性で緊密に会合している１本の重鎖可変ドメイン及び１本の軽鎖可変ドメインの二量体（ＶＨ－ＶＬ二量体）からなる。各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面上に標的結合部位を画成するのは、この配置によるものである。多くの場合、６つのＣＤＲが標的への結合特異性を抗体に付与する。しかしながら、一部の事例では、単一の可変ドメイン（または標的に特異的なＣＤＲを３つのみ含む、Ｆｖの半分）であっても、標的を認識してそれに結合する能力を有することができる。「１本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、１本のポリペプチド鎖において抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む。概して、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に、ｓｃＦｖが標的に結合するために所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをさらに含む。「単一ドメイン抗体」は、標的に対して十分な親和性を示す単一のＶＨまたはＶＬドメインから構成される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ラクダ化抗体である（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：２５－３８を参照されたい）。
Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含有する。Ｆａｂ’断片は、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端において抗体のヒンジ領域からの１つまたは複数のシステインを含む少数の残基が追加されていることにより、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）断片は、Ｆ（ａｂ’）２ペプシン消化産物のヒンジシステインにおけるジスルフィド結合の切断によって生み出される。抗体断片の追加の化学カップリングは、当業者に既知である。
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインはいずれも、相補性決定領域（ＣＤＲ）、別名、超可変領域を有する。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）と呼ばれる。当該技術分野では既知であるが、抗体の超可変領域を画成するアミノ酸位置／境界は、文脈及び当該技術分野で既知の種々の定義に応じて異なり得る。可変ドメイン内のいくつかの位置は、これらの位置が、一組の基準の下で超可変領域内にあるとされ得る一方で、異なる組の基準の下では超可変領域の外側にあるとされるという点で、ハイブリッドの超可変位置と見なされ得る。これらの位置のうちの１つまたは複数はまた、拡張された超可変領域においても見出され得る。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲ領域によって近接して一緒に保持され、他方の鎖からのＣＤＲとともに、抗体の標的結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．１９８７を参照されたい）。本明細書で使用されるとき、免疫グロブリンのアミノ酸残基の番号付けは、別途指定されない限り、Ｋａｂａｔらによる免疫グロブリンのアミノ酸残基の番号付けシステムに従って行われる。
ある特定の実施形態では、本開示のＡＤＣの抗体は、モノクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、単一のコピーまたはクローン（例えば、任意の真核、原核、またはファージクローンを含む）に由来する抗体を指し、それが生産される方法は指さない。好ましくは、本開示のモノクローナル抗体は、同種または実質的に同種の集団に存在する。モノクローナル抗体は、タンパク質に特異的に結合することが可能である、無傷の分子、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片等）の両方を含む。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片は、無傷の抗体のＦｃ断片を欠き、動物の循環系からより速やかに取り除かれ、無傷の抗体よりも非特異的な組織結合が少ない場合がある（Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ ２４：３１６）。本開示で有用なモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、及びファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせの使用を含めて、当該技術分野で既知の多種多様な技法を用いて調製することができる。本開示の抗体には、キメラ、霊長類化、ヒト化、またはヒト抗体が含まれる。
ほとんどの事例において、抗体は、遺伝子にコードされたアミノ酸のみから構成されるが、一部の実施形態では、コードされていないアミノ酸が特定の位置で組み込まれてもよい。化学量論組成及び結合位置の制御において使用するために抗体に組み込まれ得るコードされていないアミノ酸の例、ならびにかかる修飾抗体の作製方法は、Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１１（５）：１７６６－１７７１及びＡｘｕｐ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９（４０）：１６１０１－１６１０６で考察され、これらの内容全体は参照により本明細書に援用される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、キメラ抗体である。本明細書で使用される「キメラ」抗体という用語は、ラットまたはマウス抗体等の非ヒト免疫グロブリン由来の可変配列と、典型的にはヒト免疫グロブリンテンプレートから選定される、ヒト免疫グロブリンの定常領域とを有する抗体を指す。キメラ抗体の生産方法は当該技術分野で既知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９（４７１９）：１２０２－７、Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４－２２１、Ｇｉｌｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １２５：１９１－２０２、米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号、及び同第４，８１６３９７号を参照されたく、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、ヒト化抗体である。非ヒト（例、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の標的結合サブドメイン等）である。一般に、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになる。ヒト化抗体はまた、典型的にはヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分を含むこともできる。抗体のヒト化の方法は当該技術分野で既知である。例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－７、米国特許第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号、及びＱｕｅｅｎらに対する米国特許第６，１８０，３７０号、ＥＰ２３９４００、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０９９６７号、米国特許第５，２２５，５３９号、ＥＰ５９２１０６、ＥＰ５１９５９６、Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２８：４８９－４９８、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．７：８０５－８１４、Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：９６９－９７３、ならびに米国特許第５，５６５，３３２号を参照されたく、これらの全ては参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、ヒト抗体である。完全「ヒト」抗体は、ヒト患者の治療的治療に望ましい可能性がある。本明細書で使用されるとき、「ヒト抗体」には、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体が含まれ、またヒト免疫グロブリンライブラリから単離された抗体、または１つもしくは複数のヒト免疫グロブリンが遺伝子導入され、内因性免疫グロブリンを発現しない動物から単離された抗体が含まれる。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリを用いたファージディスプレイ法を含む、当該技術分野で既知の様々な方法によって作製することができる。米国特許第４，４４４，８８７号、同第４，７１６，１１１号、同第６，１１４，５９８号、同第６，２０７，４１８号、同第６，２３５，８８３号、同第７，２２７，００２号、同第８，８０９，１５１号、及び米国公開出願第２０１３／１８９２１８号を参照されたく、これらの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。ヒト抗体はまた、機能的な内因性免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いても生産され得る。例えば、米国特許第５，４１３，９２３号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６６１，０１６号、同第５，５４５，８０６号、同第５，８１４，３１８号、同第５，８８５，７９３号、同第５，９１６，７７１号、同第５，９３９，５９８号、同第７，７２３，２７０号、同第８，８０９，０５１号、及び米国公開出願第２０１３／１１７８７１号を参照されたく、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。加えて、Ｍｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌ．）、及びＲｅｇｅｎｅｒｏｎ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，Ｎ．Ｙ．）等の企業が、上述の技術と同様の技術を用いて、選択された抗原に対して向けられたヒト抗体を提供することに従事する可能性がある。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「ガイド選択（ｇｕｉｄｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）」と称される技法を用いて生成され得る。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を用いて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択をガイドする（Ｊｅｓｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：８９９－９０３）。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、霊長類化抗体である。「霊長類化抗体」という用語は、サル可変領域とヒト定常領域とを含む抗体を指す。霊長類化抗体の生産方法は当該技術分野で既知である。例えば、米国特許第５，６５８，５７０号、同第５，６８１，７２２号、及び同第５，６９３，７８０号を参照されたく、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、二重特異性抗体または二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）である。二重特異性及びＤＶＤ抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有する、多くの場合ヒトまたはヒト化抗体である、モノクローナル抗体である。ＤＶＤは、例えば、米国特許第７，６１２，１８１号に記載され、この開示は参照により本明細書に援用される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、誘導体化抗体である。例えば、限定するものではないが、誘導体化抗体は典型的に、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、ホスホリル化、アミド化、既知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク分解性切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合等によって修飾される。多数の化学修飾のうちのいずれも、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成等を含むが、これらに限定されない既知の技法によって実施することができる。追加として、誘導体は、例えば、ａｍｂｒｘ技術を用いて、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含有し得る（例えば、Ｗｏｌｆｓｏｎ，２００６，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３（１０）：１０１１－２を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、対応する野生型配列と比べて、定常領域により媒介される少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を改変するように修飾された配列を有する。例えば、一部の実施形態では、抗体は、未修飾抗体と比べて、定常領域により媒介される少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を低減するように、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への結合が低減されるように修飾され得る。ＦｃＲへの結合は、ＦｃＲとの相互作用に必要な特定の領域において抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを変異させることによって低減され得る（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９９１，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ １７３：１４８３－１４９１、及びＬｕｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７－２６６２を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、未修飾抗体と比べて、定常領域により媒介される少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を獲得するかまたは改善するように、例えば、ＦｃγＲとの相互作用を強化するように修飾される（例えば、ＵＳ２００６／０１３４７０９を参照されたい）。例えば、対応する野生型の定常領域よりも高い親和性でＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合する定常領域を有する抗体が、本明細書に記載される方法に従って生産され得る。
ある特定の具体的な実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、細胞表面受容体または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体等の、腫瘍細胞に結合する抗体である。がんの診断及び療法に有効な細胞標的を発見しようとする試みで、研究者らは、１つまたは複数の正常な非がん性細胞（複数可）上と比較して１つまたは複数の特定の種類（複数可）のがん細胞の表面上で特異的に発現される膜貫通型または別様の腫瘍関連ポリペプチドを特定しようとしてきた。多くの場合、かかる腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面と比較してがん細胞の表面上でより豊富に発現される。かかる細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原は、当該技術分野で既知であり、当該技術分野で周知の方法及び情報を用いて抗体の生成において使用するために調製され得る。
例示的な細胞表面受容体及びＴＡＡ
本明細書に記載されるＡＤＣの抗体の標的とされ得る細胞表面受容体及びＴＡＡの例としては、下記で表１に列挙される種々の受容体及びＴＡＡが挙げられるが、これらに限定されない。便宜上、これらの抗原に関する情報（これらの全ては当該技術分野で既知である）が下記に列挙され、これらはＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）の核酸及びタンパク質配列識別規約に従った名称、代替名、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号、及び主な参照（複数可）を含む。列挙される細胞表面受容体及びＴＡＡに対応する核酸及びタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋ等の公的データベースで入手可能である。
Figure 2022515885000088
Figure 2022515885000089
Figure 2022515885000090
Figure 2022515885000091
例示的な抗体
本開示のＡＤＣでの使用対象となる例示的な抗体には、３Ｆ８（ＧＤ２）、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）（ＣＡ－１２５（模倣物））、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）（ＥｐＣＡＭ）、アフツズマブ（ＣＤ２０）、アラシズマブペゴール（ＶＥＧＦＲ２）、ＡＬＤ５１８（ＩＬ－６）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、アルツモマブペンテト酸塩（Ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）（ＣＥＡ）、アマツキシマブ（メソテリン）、アナツモマブマフェナトクス（Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）（ＴＡＧ－７２）、アポリズマブ（ＨＬＡ－ＤＲ）、アルシツモマブ（ＣＥＡ）、バビツキシマブ（ホスファチジルセリン）、ベクツモマブ（ＣＤ２２）、ベリムマブ（ＢＡＦＦ）、ベシレソマブ（ＣＥＡ関連抗原）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ－Ａ）、ビバツズマブメルタンシン（Ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）（ＣＤ４４ ｖ６）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９）、ブレンツキシマブベドチン（（ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８））、カンツズマブメルタンシン（ムチンＣａｎＡｇ）、カンツズマブラブタンシン（Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）（ＭＵＣ１）、カプロマブペンデチド（前立腺癌細胞）、カルルマブ（ＭＣＰ－１）、カツマキソマブ（ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３）、ＣＣ４９（Ｔａｇ－７２）、ｃＢＲ９６－ＤＯＸ ＡＤＣ（ルイスＹ抗原）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、シタツズマブボガトクス（Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）（ＥｐＣＡＭ）、シクスツムマブ（ＩＧＦ－１受容体）、クリバツズマブテトラキセタン（ＭＵＣ１）、コナツムマブ（ＴＲＡＩＬ－Ｅ２）、ダセツズマブ（ＣＤ４０）、ダロツズマブ（インスリン様成長因子１受容体）、デラツムマブ（Ｄｅｒａｔｕｍｕｍａｂ）（（ＣＤ３８（環状ＡＤＰリボース加水分解酵素））、デムシズマブ（ＤＬＬ４）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬ）、デツモマブ（Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂ細胞リンパ腫細胞）、ドロジツマブ（ＤＲ５）、デュシギツマブ（Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）（ＩＬＧＦ２）、エクロメキシマブ（Ｄ３ガングリオシド）、エクリズマブ（Ｃ５）、エドレコロマブ（ＥｐＣＡＭ）、エロツズマブ（ＳＬＡＭＦ７）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）（ＩＬ－６）、エナバツズマブ（ＴＷＥＡＫ受容体）、エノチクマブ（ＤＬＬ４）、エンシツキシマブ（５ＡＣ）、エピツモマブシツキセタン（Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ）（エピシアリン）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、エルツマキソマブ（（ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３））、エタンシズマブ（Ｅｔａｎｃｉｚｕｍａｂ）（インテグリンαｖβ３）、ファルレツズマブ（葉酸受容体１）、ＦＢＴＡ０５（ＣＤ２０）、フィクラツズマブ（ＨＧＦ）、フィギツムマブ（ＩＧＦ－１受容体）、フランボツマブ（（ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５））、フレソリムマブ（ＴＧＦ－１）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、ガニツマブ（ＩＧＦ－Ｉ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＣＤ３３）、ギレンツキシマブ（（炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ））、グレムバツムマブベドチン（ＧＰＮＭＢ）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０）イクルクマブ（ＶＥＧＦＲ－１）、イゴボマブ（Ｉｇｏｖｏｍａｂ）（ＣＡ－１２５）、ＩＭＡＢ３６２（ＣＬＤＮ１８．２）、イムガツズマブ（ＥＧＦＲ）、インダツキシマブラブタンシン（Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）（ＳＤＣ１）、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）（ＣＤ５１）、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＤ２２）、イピリムマブ（ＣＤ１５２）、イラツムマブ（（ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８））、ラベツズマブ（ＣＥＡ）、ラムブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＰＤＣＤ１）、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）（ＴＲＡＩＬ－Ｒ２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ロルボツズマブメルタンシン（ＣＤ５６）、ルカツムマブ（ＣＤ４０）、ルミリキシマブ（（ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体））、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ－Ｒ１）、マルゲツキシマブ（Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）（ｃｈ４ＤＳ）、マツズマブ（ＥＧＦＲ）、ミラツズマブ（ＣＤ７４）、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（ＧＤ３ガングリオシド）、モガムリズマブ（ＣＣＲ４）、モキセツモマブパスドトクス（Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）（ＣＤ２２）、ナコロマブタフェナトクス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）（Ｃ２－４２抗原）、ナプツモマブエスタフェナトクス（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）（５Ｔ４）、ナルナツマブ（ＲＯＮ）、ナタリズマブ（インテグリンα４）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネスバクマブ（アンジオポエチン２）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ニボルマブ（ＩｇＧ４）、オカラツズマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、オララツマブ（ＰＤＧＦ－Ｒα）、オナルツズマブ（ヒト散乱因子受容体キナーゼ）、オンツキシズマブ（ＴＥＭ１）、オポルツズマブモナト（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏ）（ＥｐＣＡＭ）、オレゴボマブ（ＣＡ－１２５）、オトレルツズマブ（Ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（ＣＤ３７）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）パンコマブ（Ｐａｎｋｏｍａｂ）（ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化）、パルサツズマブ（Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）（ＥＧＦＬ７）、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）（ＨＥＲ３）、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（ＭＵＣ１）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ピジリズマブ（ＰＤ－１）、ピナツズマブベドチン（Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）（ＣＤ２２）、プリツムマブ（Ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）（ビメンチン）、ラコツモマブ（Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）、ラドレツマブ（Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）（フィブロネクチンのエキストラドメインＢ）、ラムシルマブ（ＶＥＧＦＲ２）、リロツムマブ（ＨＧＦ）、リツキシマブ（ＣＤ２０）、ロバツムマブ（ＩＧＦ－１受容体）、サマリズマブ（ＣＤ２００）、サツモマブペンデチド（ＴＡＧ－７２）、セリバンツマブ（ＥＲＢＢ３）、シブロツズマブ（Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）（ＦＡＰ）、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ（ＣＤ１９）、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ（ＣＤ３３）、シルツキシマブ（ＩＬ－６）、ソリトマブ（Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）（ＥｐＣＡＭ）、ソネプシズマブ（Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）（スフィンゴシン－１－リン酸）、タバルマブ（ＢＡＦＦ）、タカツズマブテトラキセタン（アルファ－胎児タンパク質）、タプリツモマブパプトクス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）（ＣＤ１９）、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）（テネイシンＣ）、テプロツムマブ（ＣＤ２２１）、ＴＧＮ１４１２（ＣＤ２８）、チシリムマブ（ＣＴＬＡ－４）、チガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）（ＴＲＡＩＬ－Ｒ２）、ＴＮＸ－６５０（ＩＬ－１３）、トベツマブ（ＣＤ４０ａ）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＴＲＢＳ０７（ＧＤ２）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４）、ツコツズマブセルモロイキン（ＥｐＣＡＭ）、ウブリツキシマブ（ＭＳ４Ａ）、ウレルマブ（４－１ＢＢ）、バンデタニブ（ＶＥＧＦ）、バンチクツマブ（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体）、ボロシキシマブ（インテグリンα５β１）、ボルセツズマブマフォドチン（Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）（ＣＤ７０）、ボツムマブ（腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８）、ザルツムマブ（ＥＧＦＲ）、ザノリムマブ（ＣＤ４）、及びザツキシマブ（Ｚａｔｕｘｉｍａｂ）（ＨＥＲ１）が含まれるが、これらに限定されない。
抗体の作製方法
ＡＤＣの抗体は、宿主細胞における免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子の組換え発現によって調製することができる。例えば、組換えにより抗体を発現させるためには、宿主細胞を、抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡ断片を担持する１つまたは複数の組換え発現ベクターでトランスフェクトし、それにより、この軽鎖及び重鎖を宿主細胞において発現させ、任意選択で、宿主細胞が培養される培地中に分泌させ、その培地から抗体を回収することができる。標準的な組換えＤＮＡ手法を用いて、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を得、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに組み込み、このベクターを宿主細胞に導入する。これは例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（ｅｄｓ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，１９８９）、及び米国特許第４，８１６，３９７号に記載されるようなものである。
一実施形態では、Ｆｃバリアント抗体は、それらのＦｃドメインにおける変化を除いてそれらの野生型同等物と同様である。かかるＦｃバリアント抗体をコードする核酸を生成するためには、通例の変異誘発技法を用いて、野生型抗体のＦｃドメインまたはＦｃドメインの一部分（「野生型Ｆｃドメイン」と称される）をコードするＤＮＡ断片を合成し、それを変異誘発のためのテンプレートとして用いて、本明細書に記載されるような抗体を生成することができる。代替として、当該抗体をコードするＤＮＡ断片を直接合成することができる。
ひとたび野生型ＦｃドメインをコードするＤＮＡ断片が得られると、これらのＤＮＡ断片は、例えば、定常領域の遺伝子を完全長抗体鎖の遺伝子に変換するように、標準組換えＤＮＡ技法によってさらに操作することができる。これらの操作において、ＣＨをコードするＤＮＡ断片は、抗体の可変領域または柔軟なリンカー等の、別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片に作動的に連結される。この関連で使用される「作動的に連結される」という用語は、当該２つのＤＮＡ断片によってコードされるアミノ酸配列がインフレームにとどまるように、これら２つのＤＮＡ断片が接合されることを意味するよう意図する。
Ｆｃバリアント抗体を発現させるためには、上述のようにして得られた部分的なまたは完全長の軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡを、これらの遺伝子が転写制御配列及び翻訳制御配列に作動的に連結されるように発現ベクターに挿入する。この関連において、「作動的に連結される」という用語は、ベクター内の転写制御配列及び翻訳制御配列が抗体遺伝子の転写及び翻訳を調節するというそれらの意図される機能を果たすように、抗体遺伝子がベクターにライゲーションされることを意味するよう意図する。発現ベクター及び発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合性であるように選定される。バリアント抗体軽鎖遺伝子（ｇｎｅ）及び抗体重鎖遺伝子は別個のベクターに挿入され得るか、または、より典型的には、双方の遺伝子が同じ発現ベクターに挿入される。
抗体遺伝子は、標準方法（例、抗体遺伝子断片及びベクター上の相補的な制限酵素部位のライゲーション、または制限酵素部位が何ら存在しない場合には平滑末端ライゲーション）によって発現ベクターに挿入される。バリアントＦｃドメイン配列の挿入前に、発現ベクターは、抗体の可変領域配列をすでに担持していることが可能である。追加としてまたは代替として、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を容易にするシグナルペプチドをコードし得る。抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、ベクターにクローニングされ得る。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）であり得る。
抗体鎖遺伝子に加えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞において抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を担持する。「調節配列」という用語は、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御するプロモーター、エンハンサー、及び他の発現制御要素（例、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図する。かかる調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９０）に記載される。調節配列の選択を含めた発現ベクターの設計は、形質転換対象の宿主細胞の選定、タンパク質の所望の発現レベル等のような要因に左右され得ることが当業者には理解されよう。哺乳類宿主細胞における発現に好適な調節配列には、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（ＣＭＶプロモーター／エンハンサー等）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）（ＳＶ４０プロモーター／エンハンサー等）、アデノウイルス（例、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））、及びポリオーマに由来するプロモーター及び／またはエンハンサー等の、哺乳類細胞において高レベルのタンパク質発現を導くウイルス性要素が含まれる。ウイルス性調節要素、及びそれらの配列のさらなる説明については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許第４，５１０，２４５号、及びＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号を参照されたい。
抗体鎖遺伝子及び調節配列に加えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞においてベクターの複製を調節する配列（例、複製起点）及び選択可能マーカー遺伝子等の追加の配列を担持することができる。選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする（例えば、全てＡｘｅｌらに対する米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、及び同第５，１７９，０１７号を参照されたい）。例えば、典型的には、選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞に対して、Ｇ４１８、ピューロマイシン、ブラストサイジン、ハイグロマイシン、またはメトトレキサート等の薬物に対する耐性を付与する。好適な選択可能マーカー遺伝子には、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子（ＤＨＦＲ－宿主細胞においてメトトレキサート選択／増幅とともに使用するため）及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）が含まれる。軽鎖及び重鎖の発現のために、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）が標準技法によって宿主細胞にトランスフェクトされる。「トランスフェクション」という用語の種々の形態は、外因性ＤＮＡを原核宿主細胞または真核宿主細胞に導入するために一般的に用いられる多種多様な技法、例えば、エレクトロポレーション法、リポフェクション法、リン酸カルシウム沈殿法、ＤＥＡＥ－デキストラントランスフェクション法等を包含することを意図する。
原核宿主細胞または真核宿主細胞のいずれにおいても抗体を発現させることが可能である。ある特定の実施形態では、抗体の発現は、適正に折り畳まれた、免疫学的に活性な抗体の最適な分泌を得るために、真核細胞、例えば、哺乳類宿主細胞において行われる。組換え抗体を発現させるための例示的な哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，１９８２，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１－６２１に記載されるような、ＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに使用される、Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０に記載されるＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、２９３細胞、及びＳＰ２／０細胞が含まれる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳類宿主細胞に導入されると、宿主細胞における抗体の発現または宿主細胞が成長させられる培養基中への抗体の分泌を可能にするのに十分な一定期間にわたって宿主細胞を培養することによって、抗体が生産される。抗体は、標準的なタンパク質精製法を用いて培養基から回収することができる。宿主細胞を用いて、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子等の、無傷の抗体の一部分を生産することもできる。
一部の実施形態では、ＡＤＣの抗体は、二機能性抗体であり得る。１本の重鎖及び１本の軽鎖が１つの抗原に特異的であり、他方の重鎖及び軽鎖が第２の抗原に特異的である、かかる抗体は、標準的な化学的架橋法により抗体を第２の抗体に架橋結合することによって生産され得る。二機能性抗体はまた、二機能性抗体をコードするように操作された核酸を発現させることによっても作製され得る。
ある特定の実施形態では、二重特異性抗体、すなわち、同じ結合部位を用いて１つの抗原及び第２の無関係な抗原に結合する抗体が、軽鎖及び／または重鎖ＣＤＲにおけるアミノ酸残基を変異させることによって生産され得る。例示的な第２の抗原には、炎症誘発性サイトカイン（例えば、リンホトキシン、インターフェロン－γ、またはインターロイキン－１等）が含まれる。二重特異性抗体は、例えば、抗原結合部位の周辺部におけるアミノ酸残基を変異させることによって生産され得る（例えば、Ｂｏｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２３：１６１０－１６１４を参照されたい）。二重機能性抗体は、二重特異性抗体をコードするように操作された核酸を発現させることによって作製され得る。
抗体はまた化学合成によっても生産され得る（例、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．，１９８４ Ｔｈｅ Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．に記載される方法によって）。抗体はまた無細胞プラットフォームを用いても生成され得る（例えば、Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉａ Ｎｏ．２，２００１（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を参照されたい）。
Ｆｃ融合タンパク質の組換え発現方法は、Ｆｌａｎａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３７８：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓに記載される。
ひとたび抗体が組換え発現によって生産されると、それは免疫グロブリン分子の精製のための当該技術分野で既知の任意の方法によって、例えば、クロマトグラフィー（例、イオン交換クロマトグラフィー、特にタンパク質Ａまたはタンパク質Ｇによる選択後の抗原に対する親和性クロマトグラフィーによる、親和性クロマトグラフィー、及びサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離法、較差溶解度法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）によって、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準技法によって精製され得る。
ひとたび単離されると、抗体は、所望であれば、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｏｒｋ ａｎｄ Ｂｕｒｄｏｎ，ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８０）を参照されたい）、またはＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）７５カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）上でのゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製され得る。
画像化化合物及びセンサ
ある特定の実施形態では、画像化組成物における及びセンサとしての開示される化合物の使用が本明細書に提供される。
センサは、バイオセンサ、化学センサ、または分子スイッチであり得る。バイオセンサは、特定の材料（例、がん細胞、ウイルス、種々の化学物質等）を、選択特異性を有するバイオ受容体（ｂｉｏ－ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素タンパク質、細胞、生体膜、ホルモン受容体等の生体材料に吸着し、それと反応することが可能であるように設計された部分）と反応させ、シグナル変換器（種々の方法を用いて特定の材料と生物学的受容体との間の反応を電気シグナルに変換するデバイス）を用いて測定を行うことによって、特定の材料の存在または量を特定することが可能であり、医療産業、環境産業、加工産業、軍事（化学戦争）、研究、食物等に利用され得る（例えば、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，２０１６，３２－４５、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｔｕｄ．２０１５，１９－２５、Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ５６８（２００６）２００－２１０、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ ２０１７，２１７－２３１、ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１５，７，２０１９０－２０１９９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏａｓｔａｌ Ｌｉｆｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６；４（３）：２００－２０２、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｃｅｌｌｓ，Ｂｌｏｏｄ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３９：２８１－２８８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １５９（２０１２）１５４－１６３を参照されたい）。
化学センサは、電気、抵抗、電位差等の電気特性、及び色、蛍光等の光学特性を用いる方法によって、臨床診断、医学研究、化学材料測定、環境測定等の多くの分野において特定の材料を迅速かつ正確に監視し、これにはガスセンサ（水素、酸素、一酸化炭素、イオンセンサ（カチオン、アニオン、ガス感受性イオン）、構成成分センサ（気相、液相、発光構成成分）、湿度センサ（相対湿度、絶対湿度、凝縮）、埃／煤センサ（浮遊埃、塵埃、煤、濁度）等が含まれる（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２０１５，４４，３３５８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１０，４５１－４５９、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１５，６，１１５０－１１５８、ＫＲ １０－１５４９３４７、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ ２０１６，１２０，７０５３－７０６１、ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１５，７，７０４－７１２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１０９６０－１０９６５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，２０４１２－２０４２０、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，１６８０－１６８３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，７８，７０２－７０５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，１２１２９－１２１３６、ＡＣＳ Ｍａｃｒｏ Ｌｅｔｔ．２０１４，３，１１９１－１１９５、Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，３６，３８６－３９３、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１０，４６，６５７５－６５７７；２０１３を参照されたい）。
分子スイッチは、２つ以上の安定な状態の間で可逆的に切り替え可能な分子である。この分子は、化学環境（ｐＨ等）の変化、光照射（例えば、特定の波長の光）、温度、電流、微小環境、またはリガンドの存在等の環境刺激に応答して状態間で切り替えられ得る。場合によっては、状態間での切り替えは、刺激の組み合わせに左右され得る。最古の形態の合成分子スイッチはｐＨ指示薬であり、これはｐＨの関数として明確に異なる色を表示する。合成分子スイッチは、分子コンピュータまたは反応性薬物送達系において適用されてもよい。分子スイッチはまた、多くの生物学的機能、例えば、アロステリック調節及び視力がそれらに基づくため、生物学においても重要である。
かかるバイオセンサ、化学センサ、及び分子スイッチは、ローダミン、フェノールレッド、オレンジアゾ色素、パパレッド（ｐａｐａ ｒｅｄ）、非スルホン化シアニン、スルホン化シアニン、化学発光フッ化物センサ（１，２－ジオキセタン誘導体）、及びＤ２Ａ色素（ＮＩＲ蛍光色素）等の追加の光反応性部分をさらに含んでもよい。代替として、光反応性部分は、以下と同様の官能基及び構造を有する化合物から選択されてもよく、
Figure 2022515885000092
 式中、
Ｒ１００は、ＨまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ１０１は、ＨまたはＳＯ３Ｈであり、Ｒ１０２は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、または－（ＣＨ２）ｚＣＯＯＨであり、
ｚは、３～８の整数であり、
Ｒ１０３及びＲ１０４は、各々独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０５及びＲ１０６は、各々独立して、水素、ＣＯＯＨ、またはＳＯ３Ｈである。
追加の光反応性部分が当該技術分野で既知である。例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，１６８０－１６８３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１０９６０－１０９６５、Ｄｙｅ Ｌａｓｅｒｓ，３ｒｄ Ｅｄ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９０）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，２０４１２－２０４２０を参照されたい）。
治療方法
標的指向性治療
本コンジュゲートの標的化部分は、細胞によって認識され、それによっていわゆる標的指向性治療を提供し得る。
一部の実施形態では、本コンジュゲートは、自己免疫疾患の治療のための標的指向性治療において使用するための活性剤を含む。一部のかかる実施形態では、活性剤は、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、エタネルセプト（ｅｎａｎｅｒｃｅｐｔ）、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサートシクロホスファミド、アミノカプロン酸、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ＤＨＥＡ、ダナゾール、ブロモクリプチン、メロキシカム、インフリキシマブ等から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、感染性疾患の治療のための標的指向性治療において使用するための活性剤Ｑを含む。一部のかかる実施形態では、Ｑは、ベータ－ラクタム系（ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン（ｂｅｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アズロシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、アミノグリコシド系（アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）、マクロライド系（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン）、テトラサイクリン系（デメクロサイクリン、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｌｉｎｅ）、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、キノロン系（シノキサシン、ナリジクス酸）、フルオロキノロン系（シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘｉｃｉｎ））、ポリペプチド系（バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ）、スルホンアミド系（スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファセタミド）、他の抗生物質（トリメトプリム、スルファメトキサゾール（ｓｙｌｆａｍｅｔｈａｚｏｌｅ）、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、リファンピシン、スペクチノマイシン、ニトロフラントイン）、一般の抗ウイルス剤（イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒａｄｉｎｅ）、ビダラビン、アシクロビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ホスカルネット、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫グロブリン（Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｍｉｎｓ）、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｏｎｅｓ））、ＨＩＶ感染治療剤（テノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、ネビラピン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル）等から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、腫瘍の治療のための活性剤の細胞への送達方法において使用するための活性剤Ｑを含み、ここで、標的化部分は、標的細胞（すなわち、がん細胞）と結合するように選択される。特に、本発明の化合物、コンジュゲート、及び組成物は、標的細胞ががん細胞であり、標的化部分が、がん細胞に関連する（かつ健常細胞には関連しないか、または少なくとも健常細胞よりも腫瘍細胞に優先的に関連する）分子に結合するように選択される場合等に、哺乳動物（例、ヒト）において異常な細胞成長を阻害するか、または増殖性障害を治療するのに有用であり得る。
一部のかかる実施形態では、活性剤は、細胞傷害性薬剤または免疫調節剤、抗がん剤、抗チューブリン剤、細胞傷害性薬剤等から選択される。好ましくは、細胞傷害性薬剤または免疫調節剤には、抗チューブリン剤、アウリスタチン、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ転写阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、葉酸拮抗薬、代謝拮抗薬、カルモジュリン阻害剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ素化（ｆｌｕｏｒｉｎｄａｔｅｄ）ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、マイタンシノイド、ニトロソ尿素、プラチノール、膜孔形成化合物、プリン代謝拮抗薬、ピューロマイシン、放射線増感剤、ラパマイシン、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド等が含まれ、抗がん剤には、メトトレキサート、タキソール、Ｌ－アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン（ｐｒｏｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、トポテカン、窒素マスタード、シトキサン、エトポシド、５－フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン（ｉｄａｒｉｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル等が含まれ、抗チューブリン剤には、タキサン（例、パクリタキセル、ドセタキセル）、Ｔ６７、ビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）（例、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、バッカチン誘導体、タキサン誘導体、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｏｌｏｎｅ）（例、エポチロンＡ、エポチロンＢ）、ノコダゾール、コルヒチン、コルセミド（ｃｏｌｃｉｍｉｄ）、エストラムスチン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎｓ）、セマドチン、マイタンシノイド、コンブレスタチン、ディスコデルモリド、エリュテロビン、アウリスタチン誘導体（ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ）等が含まれ、細胞傷害性薬剤には、アンドロゲン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、アスパラギナーゼ、５－アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ＣＣ－１０６５、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｎ）、シスプラチン、コルヒチン、シクロホスファミド、シタラビン、シチジンアラビノシド、サイトカラシンＢ、ダカルバジン、ダクチノマイシン（アクチノマイシン）、ダウノルビシン、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ＤＭ１、ＤＭ４、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エストロゲン、５－フルオロデオキシウリジン（ｆｌｕｏｒｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、グラミシジンＤ、ヒドロキシ尿素、イダルビシン（ｉｄａｒｉｂｉｃｉｎ）、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マイタンシン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン（ｍｅｒｃｅｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロイミダゾール、パクリタキセル、パリトキシン、プリカマイシン、プロカルビジン、リゾキシン、ストレプトゾトシン、テニポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、６－チオグアニン、チオＴＥＰＡ、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ＶＰ－１６、ＶＭ－２６；ＤＮＡ副溝結合剤（例、エンジイン、レキシトロプシン、ＣＢＩ化合物）、デュオカルマイシン、タキサン（例、パクリタキセル、ドセタキセル）、ピューロマイシン、ビンカアルカロイド、ＣＣ－１０６５、ＳＮ－３８、トポテカン、モルホリノ－ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、エキノマイシン、コンブレタスタチン、ネトロプシン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エストラムスチン、クリプトフィシン、セマドチン、マイタンシノイド、ディスコデルモリド、エリュテロビン、ミトキサントロン等が含まれる。
細胞増殖及びアポトーシス
本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、細胞においてアポトーシスを誘導するための方法において使用されてもよい。
アポトーシスの調節不全は、例えば、自己免疫障害（例、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、またはシェーグレン症候群）、慢性炎症性病態（例、乾癬、喘息、またはクローン病）、過剰増殖性障害（例、乳癌、肺癌）、ウイルス感染症（例、ヘルペス、パピローマ、またはＨＩＶ）、ならびに骨関節炎及びアテローム性動脈硬化症等の他の病態を含む、様々な疾患に関係があるとされている。本明細書に記載される化合物、コンジュゲート、及び組成物を用いて、これらの疾患のうちのいずれかを治療するか、または改善させてもよい。かかる治療は全般的に、当該疾患を患う対象に、治療的有益性を提供するのに十分な量の本明細書に記載される化合物、コンジュゲート、または組成物を投与することを伴う。投与される化合物、コンジュゲート、または組成物の抗体の素性は、治療されている疾患に左右されることになり、故に、抗体は、阻害が有益であろう細胞型において発現される細胞表面抗原に結合すべきである。達成される治療的有益性もまた、治療されている特定の疾患に左右されよう。ある特定の事例では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、単剤療法として投与されるとき、疾患自体または疾患の症状を治療するか、または改善させ得る。他の事例では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、当該阻害剤または本明細書に開示される化合物及び組成物と併せて、治療されている疾患または疾患の症状を治療するかまたは改善させる他の薬剤を含む、全体的な治療レジメンの一部であり得る。本明細書に開示される化合物及び組成物を補助するように、またはそれらとともに投与され得る、特定の疾患を治療するかまたは改善させるために有用な薬剤は、当業者には明らかであろう。
いずれの治療的レジメンにおいても絶対的治癒が常に望ましいものの、治癒の達成は、治療的有益性を提供することは必要とされない。治療的有益性は、疾患の進行を停止させるかもしくは緩徐化すること、治癒を伴わずに疾患を退行させること、及び／または疾患の症状を改善させるかもしくは疾患の症状の進行を緩徐化することを含んでもよい。統計的平均と比較した生存期間の延長及び／または改善された生活の質もまた、治療的有益性と見なされ得る。
アポトーシスの調節不全を伴い、世界的に顕著な健康負荷である１つの特定のクラスの疾患は、がんである。具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物及び組成物を用いて、がんを治療し得る。がんは、例えば、固形腫瘍または血液腫瘍であり得る。本明細書に開示される化合物及び組成物で治療され得るがんには、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄の癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、及び脾臓癌が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される化合物及び組成物は、抗体を用いて腫瘍細胞を特異的に標的とし、それによって、コンジュゲートされていない阻害剤の全身投与に関連し得る望ましくない副作用及び／または毒性を潜在的に回避するか、または改善させることができるため、がんの治療においてとりわけ有益であり得る。一実施形態は、内因性アポトーシスの調節不全を伴う疾患の治療方法に関し、該方法は、アポトーシス（ａｐｏｔｏｓｉｓ）の調節不全を伴う疾患を有する対象に、治療的有益性を提供するのに有効な量の本明細書に開示される化合物及び組成物を投与することを含み、ここで、本明細書に開示される化合物及び組成物のリガンドは、内因性アポトーシスが調節不全である細胞上の細胞表面受容体に結合する。一実施形態は、がんの治療方法に関し、該方法は、がんを有する対象に、本明細書に開示される化合物及び組成物を、治療的有益性を提供するのに有効な量で投与することを含み、ここで、リガンドは、がん細胞の表面上で発現される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合可能である。
腫瘍形成性がんの関連において、治療的有益性はまた、上記で考察した効果を含むことに加えて、治療されているがんの種類及び病期についての統計的平均と比較して腫瘍成長の進行を停止させるかもしくは緩徐化すること、腫瘍成長を退行させること、１つもしくは複数の腫瘍を根絶すること、及び／または患者生存期間を増加させることを具体的に含んでもよい。一実施形態では、治療されているがんは、腫瘍形成性がんである。
本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、治療的有益性を提供するために単剤療法として投与され得るか、あるいは他の化学療法剤及び／または放射性療法を補助するように、またはそれとともに投与され得る。本明細書に開示される化合物及び組成物が補助療法として利用され得る化学療法剤は、標的型（例えば、ＡＤＣ、タンパク質キナーゼ阻害剤等）であっても、または非標的型（例えば、放射性ヌクレオチド、アルキル化剤、及び挿入剤等の非特異的細胞傷害性薬剤）であってもよい。本明細書に開示される化合物及び組成物が補助的に投与され得る非標的型の化学療法剤には、メトトレキサート、タキソール、Ｌ－アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、トポテカン、窒素マスタード、シトキサン、エトポシド、５－フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ（ａｓｐｅｒａｇｉｎａｓｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、カリケアマイシン、及びドセタキセルが含まれるが、これらに限定されない。
単剤療法としてはがんを治療するのに有効でない場合がある本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、治療的有益性を提供するために他の化学療法剤または放射性療法を補助するように、またはそれとともに投与され得る。一実施形態は、腫瘍細胞を標準化学療法及び／または放射性療法に対して感作するのに有効な量で、本明細書に開示される化合物または組成物を投与する方法に関する。したがって、がんの治療の関連において、「治療的有益性」とは、化学療法剤及び／または放射性療法をまだ開始していないかもしくは耐性の徴候をまだ示していない患者、または耐性の徴候を示し始めた患者のいずれかにおいて、腫瘍を化学療法及び／または放射性療法に対して感作する手段として、本明細書に開示される化合物及び組成物を、化学療法剤及び／または放射性療法を補助するように、またはそれとともに投与することを含む。
薬学的組成物及びその投与
本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートを利用して、それを必要とする個体を治療し得る。ある特定の実施形態では、個体は、ヒト、または非ヒト哺乳動物等の哺乳動物である。ヒト等の動物に投与されるとき、本組成物または化合物は、好ましくは、例えば、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。
薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、水もしくは生理緩衝食塩水等の水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油等の油、もしくは注射用有機エステル等の他の溶媒もしくはビヒクルが含まれる。好ましい実施形態では、かかる薬学的組成物がヒトへの投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、上皮障壁を通過した輸送または拡散を迂回する、注射または埋め込み等の経路）である場合、水溶液は、発熱物質不含または実質的に発熱物質不含である。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つもしくは複数の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的とするように選定することができる。本薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成のための凍結乾燥剤（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤等の単位剤形にあり得る。本組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚貼付剤中に存在することもできる。本組成物はまた、軟膏またはクリーム等の、局所投与に好適な液剤中に存在することもできる。
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物等の化合物を安定化するか、その溶解度を増加させるか、またはその吸収を増加させるように作用する、生理的に許容される薬剤を含有し得る。かかる生理的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストラン等の炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオン等の酸化防止剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が含まれる。生理的に許容される薬剤を含めた薬学的に許容される担体の選定は、例えば、本組成物の投与経路に左右される。薬学的組成物の調製物は、自己乳化型薬物送達系または自己微乳化型薬物送達系であることができる。本薬学的組成物（調製物）はまた、例えば、本発明の化合物を内部に組み込んで有し得る、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであることもできる。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的単純である、無毒で生理的に許容される代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル封入材料等の、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であるとともに、患者にとって有害でないという意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤、（９）ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学的製剤に用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口で（例えば、水性または非水性液剤または懸濁剤中にあるような飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのパスタ剤）；口腔粘膜を通した吸収（例、舌下で）；肛門で、直腸で、または膣内で（例えば、ペッサリー、クリーム、または泡沫として）；非経口で（例えば、滅菌溶液または懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下、または髄腔内を含む）；経鼻的に；腹腔内に；皮下に；経皮的に（例えば 皮膚に適用される貼付剤として）；及び局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくは噴霧剤として、または点眼薬として）を含む、いくつかの投与経路のうちのいずれかによって対象に投与され得る。本化合物はまた、吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、滅菌水中に単に溶解させるか、または懸濁させてもよい。そのようなものに好適である適切な投与経路及び組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにその中で引用される特許に見出され得る。
製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよいし、薬学分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる活性成分の量は、治療されている宿主、特定の投与様式に応じて異なるであろう。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる活性成分の量は概して、治療効果を生み出すような化合物の量であろう。概して、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの活性成分の範囲であろう。
これらの製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物等の活性化合物を担体及び任意選択で１つまたは複数の副成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微細化した固体担体、または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで必要であれば、生成物を造形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを用いた）、凍結乾燥剤、散剤、顆粒剤、または水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液状乳剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチとして（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性基剤を用いた）、及び／または洗口剤として等の形態であってもよく、各々が活性成分として既定の量の本発明の化合物を含有する。その化合物、コンジュゲート、または組成物はまた、巨丸剤、舐剤、またはパスタ剤として投与されてもよい。
経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）を調製するために、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、及び／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア等の結合剤、（３）グリセロール等の保湿剤、（４）寒天－寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の滑沢剤、（１０）修飾及び未修飾シクロデキストリン等の錯化剤、ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、及び丸剤の場合、本薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物がまた、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いた軟質充填及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられてもよい。
錠剤は、圧縮またはまたは成形によって、任意選択で１つまたは複数の副成分とともに作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤、または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本薬学的組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤、及び顆粒剤等の他の固体剤形は、任意選択で刻み目が付けられ（ｓｃｏｒｅｄ）てもよいし、または腸溶性コーティング及び医薬製剤学分野で周知の他のコーティング等のコーティング及び外殻により調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するような様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／またはミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタに通した濾過によって、または、使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、それらが活性成分（複数可）を消化管のある特定の部分でのみ、またはその部分で優先的に、任意選択で遅延した様態で放出する組成物に属してもよい。使用され得る埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数とともにした、マイクロカプセル化形態にあることができる。
経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、再構成のための凍結乾燥剤、微粒子乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、シクロデキストリン及びその誘導体、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の可溶化剤及び乳化剤を含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤等のアジュバントを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、寒天－寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物として、懸濁化剤を含有してもよい。
直腸、膣内、または尿道投与用の本薬学的組成物の製剤は、坐剤として提示されてもよく、坐剤は１つまたは複数の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリシレートを含む１つまたは複数の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得、これは室温で固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
口腔への投与用の本薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または口腔噴霧剤、または口腔軟膏として提示されてもよい。
代替としてまたは追加として、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。かかるデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達にとりわけ有用であり得る。
膣内投与に好適な製剤にはまた、当該技術分野で適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡沫、または噴霧製剤も含まれる。
局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、パスタ剤、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含有してもよい。
散剤及び噴霧剤は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）ならびにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の通例の噴射剤を追加として含有し得る。
経皮吸収型貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御性送達を提供するという追加的利点を有する。かかる剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解させるかまたは分散させることによって作製することができる。皮膚を通した本化合物の流入（ｆｌｕｘ）を増加させるために吸収向上剤もまた用いることができる。かかる流入の速度は、速度制御膜を設けることによって、または本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤等もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。例示的な眼科用製剤は、米国公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載され、これらの内容は参照により本明細書に援用される。所望であれば、液状眼科用製剤は、涙液、房水、もしくは硝子体液の特性と同様の特性を有するか、またはかかる流体と適合性である。
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口で投与される」という語句は、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊椎内、及び胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射及び注入が含まれる。
非経口投与に好適な薬学的組成物は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含有し得る、１つまたは複数の薬学的に許容される等張性の水性もしくは非水性滅菌液剤、分散剤、懸濁剤、もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液もしくは滅菌注射用分散液中に再構成され得る滅菌散剤と組み合わせた、１つまたは複数の活性化合物を含む。
本発明の薬学的組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には要求される粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤等のアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の組み込みによって徹底されてもよい。また、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含めることも望ましい場合がある。加えて、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の組み込みによって、注射用剤型の長期的吸収がもたらされ得る。
場合によっては、薬物の効果を長期化するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐化することが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行され得る。すると、薬物の吸収速度はその溶解速度に左右され、溶解速度が今度は結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。代替として、非経口投与された薬物の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクル中に溶解させるかまたは懸濁させることによって遂行される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成させることによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたは微粒子乳剤に封入することによっても調製される。
本発明の方法において使用する場合、活性化合物は、それ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１～約９９．５％（より好ましくは約０．５～約９０．０％）の活性成分を含有する薬学的組成物として、与えられ得る。
本発明の一部の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の化合物／薬剤と共同投与される。
ある特定のかかる実施形態では、共同投与は同時である。ある特定のかかる実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の化合物と合剤にされる。ある特定の他のかかる実施形態では、本発明の化合物は、別個に、しかし１つまたは複数の追加の化合物と同時に投与される。ある特定のかかる実施形態では、共同投与は順次であり、本発明の化合物が、１つまたは複数の追加の化合物の投与の数分または数時間前または後に投与される。
本発明の化合物の導入方法はまた、再充電式デバイスまたは生分解性デバイスによっても可能にされ得る。タンパク質性の生物学的製剤を含めた薬物の制御性送達を得るために、種々の緩徐放出ポリマーデバイスが近年、開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含む、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を用いて、特定の標的部位での化合物の持続放出を得るための埋め込み剤を形成することができる。
本薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に有毒であることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量を得るように、変化させられてもよい。
選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物、コンジュゲート、または化合物及び／またはコンジュゲートの組み合わせ、あるいはそのエステル、塩、またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の排泄率、治療の継続期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態、及び以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む、多様な要因に左右されよう。
当該技術分野における通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる本薬学的組成物の治療上有効量を容易に決定して処方し得る。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで本薬学的組成物または化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。「治療上有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を指す。本化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴により異なることが全般的に理解される。有効量に影響を及ぼす他の要因には、患者の病態の重症度、治療されている障害、化合物の安定性、及び所望であれば、本発明の化合物とともに投与されている別の種類の治療剤が含まれ得るが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与によってより高い総用量が送達され得る。有効性及び投薬量の決定方法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２（参照により本明細書に援用される））。
一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である化合物の量であろう。かかる有効な用量は全般的に、上述の要因に左右されよう。
所望であれば、本活性化合物またはコンジュゲートの有効な１日用量は、任意選択で、単位剤形中で、１日全体を通して適切な間隔で別個に投与される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多くの部分用量として投与され得る。本発明のある特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与されよう。
この治療を受けている患者は、霊長動物、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジ等の他の哺乳動物、ならびに家禽及びペット一般を含めた、必要性のある任意の動物である。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはコンジュゲートは、単独で使用されても、または別の種類の治療剤と共同投与されてもよい。本明細書で使用されるとき、「共同投与」という語句は、先に投与された治療化合物またはコンジュゲートが体内で依然として有効である間に第２の化合物またはコンジュゲートが投与されるような、２つ以上の異なる治療化合物またはコンジュゲートの任意の形態の投与を指す（例、２つの化合物またはコンジュゲートは、患者において同時に有効であり、これは２つの化合物またはコンジュゲートの相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療化合物またはコンジュゲートは、同じ製剤中でもまたは別個の製剤中でも、同時にまたは順次に、のいずれでも投与され得る。ある特定の実施形態では、異なる治療化合物またはコンジュゲートは、互いの１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、１週間、またはそれよりも長い期間以内に投与され得る。故に、かかる治療を受ける個体は、異なる治療化合物またはコンジュゲートの複合効果から恩恵を受けることができる。
本発明は、本明細書に開示される化合物またはコンジュゲートの薬学的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、アルキル塩、ジアルキル塩、トリアルキル塩、またはテトラ－アルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｌ－アルギニン塩、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）塩、ベンザチン塩、ベタイン塩、水酸化カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ－イミダゾール塩、リチウム塩、Ｌ－リジン塩、マグネシウム塩、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、Ｚｎ塩、または他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩もまた、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との、種々の溶媒和物として存在し得る。かかる溶媒和物の混合物もまた調製され得る。かかる溶媒和物の供給源は、調製溶媒もしくは晶析溶媒中で固有の、またはかかる溶媒に偶発的な晶析溶媒に由来し得る。
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール等の油溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。
本発明はこれまで全般的に記載されたが、それは以下の実施例を参照してより容易に理解されよう。これらの実施例は、本発明のある特定の態様及び実施形態を例示説明する目的で含まれるにすぎず、本発明を限定することは意図しない。
合成プロトコル
略号
ＡｃＯ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＥＡ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｍ－ＣＰＢＡ：メタ－クロロ過安息香酸
ＴＢＤＭＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフレート
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＮＨＳ：Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール
ＢＥＭＰ：２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエチルアミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン
ＴＰＳＣｌ：トリフェニルクロロシラン
ｔｆａ：トリフルオロアセチル
ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＰＡ：２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＡｇＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸銀
（ＢｉｍＣ４Ａ）３：三カリウム５，５’，５’’－［２，２’，２’’－ニトリロトリス（メチレン）トリス（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２，１－ジイル）］トリペンタノエート水和物
［実施例１］Ｉｎｔ－ＴＧの調製
Figure 2022515885000093
β－Ｄ－ガラクトースペンタアセテート（Ａｌｆａ、ＣＡＳ ４１６３－６０－４、５．０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中３３％のＨＢｒ中に０℃で、Ｎ２雰囲気下で溶解させた。混合物を室温に温めた。室温で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥＡ（１０００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ（５．２ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７０（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例２］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１の調製
Figure 2022515885000094
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－１の調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のサリチルアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ ９０－０２－８、１４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ－ＴＧ（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥した分子ふるい（２．５ｇ）及びＡｇ２Ｏ（８４５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１時間撹拌した後、蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ×２）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－１（４４１ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，２Ｈ）ｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－２の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－１（２６０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２８３ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。５時間後、混合物を減圧下で濃縮した。ＥＡ（５０ｍＬ×２）及び重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－２（２７０ｍｇ、定量）を得た。化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－２を精製することなく次の反応で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋＋Ｎａ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－３の調製
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－２の溶液に、ヒドラジン水和物（２１μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、ＥＡ（３０ｍＬ×２）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－３（１６１ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋＋Ｎａ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－３（１６１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０２μＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（１２６μＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１（１４７ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．４８－５．４３（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋）．
［実施例３］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２の調製
Figure 2022515885000095
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－１の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－ホルミル－４－ヒドロキシ安息香酸（３ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）及び１１－アジド－３，６，９－トリオキサウンデカン－１－アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ １３４１７９－３８－７、５．９８ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５．１９ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．１５ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応物をＥＡ（６０ｍＬ×２）及びクエン酸（６０ｍＬ）で反応停止処理した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－１（２．５６ｇ、３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－２の調製
無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－１（１．４１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ－ＴＧ（１．７４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい（８ｇ）及びＡｇ２Ｏ（２．６８ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－２（１．８８ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１４Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－３の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－２（１．６９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で７時間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ×２）の添加によって反応停止処理した。混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－３（１．２５ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．４４（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１４Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８５（Ｍ＋）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２－３（７５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（５０４μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４５８μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでクエン酸（２０ｍｌ）の添加によって反応停止処理した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２（７９９ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，１５Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７９９（Ｍ＋）．
［実施例４］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ３の調製
Figure 2022515885000096
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ３－１の調製
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のサリチルアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び化合物Ｂｇ－Ｂｒ（８１３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥した分子ふるい（１．０ｇ）及びＡｇ２Ｏ（１．４２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ×２）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ－３－１（２１８ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．３１（ｍ，３Ｈ），５．２７－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，９Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋＋Ｎａ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ３－２の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ３－１（２１７．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３６７．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、４０ｍＬのＤＣＭを加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中に溶解させた。ヒドラジン（３６．２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）及び水（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１－３－２（１９５ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．２４（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，９Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋＋Ｎａ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ３の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ３－２（１９４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９０．８μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（２０９．８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ３（１８８．６ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．２１（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋＋Ｎａ）．
［実施例５］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ４の調製
Figure 2022515885000097
無水ピリジン（２０ｍＬ）中の２－ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（６５０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ４（４１０ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）．
［実施例６］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ６の調製
Figure 2022515885000098
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ６－１の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１，２－ジヒドロキシベンゼン（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１．６４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２４ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥＡ（３０ｍＬ×２）及び蒸留水（２０ｍＬ）を加えた。得られた有機層をブライン洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ６－１（１．２７ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，６Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ６の調製
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中のＩｎｔ－ＴＧ６－１（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びレブリン酸（３１０．５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（５５１．７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３．０７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ×２）を加え、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ６（３８０．１ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ） ６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）．
［実施例７］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ７の調製
Figure 2022515885000099
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（９９．７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をそれに０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ×２）で希釈し、有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに供して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ７（１７．４ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋＋Ｎａ）．
［実施例８］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ８の調製
Figure 2022515885000100
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ８－１の調製
アセトン（３０ｍＬ）中のカテコール（５００ｍｇ、０．４．５４ｍｍｏｌ）及び２－ニトロベンジル臭化物（３３３．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０１．６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、それをＥＡ（５０ｍＬ×２）及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ８－１（３００．３ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ８の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ８－１（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３４２μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（４２１．８μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、それをＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ８（４１０ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，４Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）．
［実施例９］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ９の調製
Figure 2022515885000101
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ９－１の調製
アセトン（１０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロキシナフタレン（９３０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ－ＴＧ（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を室温で、窒素下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物を蒸留水（２０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ×２）で希釈し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ９－１（５６０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１１（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ９の調製
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ９－１（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（０．１２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で希釈し、蒸留水（１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ９（２３０ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ） ２．０２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１０］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０の調製
Figure 2022515885000102
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－１の調製
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＮａＯＨ（７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間還流させた。反応が完了した後、混合物を４ＭのＨＣｌで酸性化し、濃縮して、ＣＨＣｌ３を除去した。ＥＡ（３０ｍＬ×３）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－１（４０８ｍｇ、生成物：ＨＰＬＣによりＳＭ＝４：６）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－２の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－１（４０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨＳ（３６３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６０４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた１１－アジド－３，６，９－トリオキサウンデカン－１－アミン（６３６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を４ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（３０ｍＬ×５）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－２（２８８ｍｇ、ＨＰＬＣにより純度５０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－３の調製
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－２（２８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ－ＴＧ（３０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい（１．５ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１０分間撹拌した後、Ａｇ２Ｏ（５０８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過を行った。濾液をＥＡ（２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－３（１９５ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７２５（Ｍ＋）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－４の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－３（１９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％ｍ－ＣＰＢＡ（１３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、７０％ｍ－ＣＰＢＡ（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をそれにさらに加え、混合物を０℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）で反応停止処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－４を精製することなく次の反応で直接使用した（１９９ｍｇ、粗）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７４１（Ｍ＋）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－５の調製
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－４（１９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）及び飽和クエン酸（２０ｍＬ）で反応停止処理した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－５（１４６ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７１３（Ｍ＋）．
化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０－５（１４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３３μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（９４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温で３時間撹拌し続けた。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）、飽和クエン酸（２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１０（３２ｍｇ、１９％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８２７（Ｍ＋）．
［実施例１１］化合物ＦＡ－Ｉｎｔの調製
Figure 2022515885000103
化合物ＦＡ－Ｉｎｔを、米国特許出願公開第２００７／０２７６０１８号（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載の方法と同様の方法によって得た。
［実施例１２］化合物ＩｎｔＣ－Ｌ－１の調製
Figure 2022515885000104
化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ａの調製
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２，２－（エチレンジオキシ）ビス（エチルアミン）（５０ｇ、３３７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させたＢｏｃ２Ｏ（１４．７ｇ、６７．４７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ×３）で反応停止処理した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮後、化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ａを精製することなく次の反応で直接使用した（１３．０１ｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．２０（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｂの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ａ（６ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）及びｚ－Ｌ－Ｇｌｕ－ＯＭｅ（５．９４ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１５．７２ｇ、３０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．５２ｍＬ、６０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ×６）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｂ（１０．６ｇ、定量）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），３．４４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋）．
化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｃの調製
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｂ（３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を室温で、Ｈ２下で加えた。混合物を３時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、次いで減圧下で濃縮した。化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｃをさらに精製することなく次の工程で直接使用した（２．２３ｇ、粗）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．５６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋）．
化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｄの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｃ（２．２３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及び化合物ＦＡ－Ｉｎｔ（２．１２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２．３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ×７）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｄ（４．０６ｇ、定量）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７６－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７８２（Ｍ＋）．
化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１の調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣｌ－Ｌ－１ｄ（４．６８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した（４．０８ｇ、粗）。
［実施例１３］化合物ＩｎｔＣ－Ｌの調製
Figure 2022515885000105
化合物Ｋ－１の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＬ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＭｅ（３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）及び４－ペンチン酸（９９２ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（７．８９ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（５．２６ｍＬ、３０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡ（８０ｍＬ×４）及び飽和クエン酸（６０ｍＬ）を混合物に加え、有機層をＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｋ－１（３．２９ｇ、９５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋）．
化合物Ｋ－２の調製
０℃、Ｎ２雰囲気下のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物Ｋ－１（３．２９ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解させたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０３ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで２時間温めた。混合物を飽和クエン酸水溶液で酸性化し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）を混合物に加えた。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物Ｋ－２をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（３．１５ｇ、粗）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋）．
化合物Ｋの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｋ－２（３．６９ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨＳ（１．６９ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．９３ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣である化合物Ｋをさらに精製することなく次の工程で直接使用した（４．７９ｇ、粗）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋＋Ｎａ）．
化合物ＩｎｔＣ－Ｌ－２の調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣ－Ｌ－１（４．０８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及び化合物Ｋ（４．７９ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２１ｍＬ、２９．９３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）を混合物に加え、ＥＡ（７０ｍＬ×７）で抽出した。そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＣ－Ｌ－２（１．１２ｇ、１９％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：９９１（Ｍ＋）．
化合物ＩｎｔＣ－Ｌ－３の調製
ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ－Ｌ－２（１．１２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５６ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで３時間温めた。混合物を２ＭのＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣である化合物ＩｎｔＣ－Ｌ－３をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（９９６ｍｇ、粗）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８８０（Ｍ＋）．
化合物ＩｎｔＣ－Ｌの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣ－Ｌ－３（９９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物ＩｎｔＣ－Ｌ（４０９ｍｇ、３２％）が生産された。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７８０（Ｍ＋）．
［実施例１４］化合物ＭＰＳ－Ｄ１の調製
Figure 2022515885000106
化合物ＭＰＳ－Ｄ１ａの調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４－アセチル安息香酸（９ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン塩酸塩（６．６６ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．９５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）、及び濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。混合物にアセトン（９０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物ＭＰＳ－Ｄ１ａ（６．１１ｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８（ｓ，４Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ）．
化合物ＭＰＳ－Ｄ１ｂの調製
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中のＭＰＳ－Ｄ１ａ（６．１１ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メトキシベンゼンチオール（２．５５ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、１時間さらに撹拌した。固体を濾過し、エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物ＭＰＳ－Ｄ１ｂ（５．５６ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
化合物ＭＰＳ－Ｄ１の調製
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）及び蒸留水（９０ｍＬ）中のＭＰＳ－Ｄ１ｂ（５．５６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（２５．０３ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で１４時間撹拌した後、混合物を蒸留水（１００ｍＬ）及びクロロホルム（１５０ｍＬ×３）で反応停止処理した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＭＰＳ－Ｄ１（５．２９ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋）．
［実施例１５］化合物ＭＰＳ－Ｄ２の調製
Figure 2022515885000107
化合物Ｌ－１ａの調製
無水ＤＣＭ（１７８ｍＬ）中のヘキサエチレングリコール（５．０ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（２９４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．９２ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ－１ａ（５．９８ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，２２Ｈ），２．８８（ｂｒ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｌ－１ｂの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｌ－１ａ（５．９８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１．３４ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ－１ｂ（４．１ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．７２－３．６０（ｍ，２２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ，１Ｈ）．
化合物Ｌ－１ｃの調製
アセトン（５６ｍＬ）中の化合物Ｌ－１ｂ（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジョーンズ試薬液（５ｍＬ）を－５℃で、Ｎ２雰囲気下でゆっくりと滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ－１ｃ（１．８５ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１８Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物Ｌ－１ｄの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｌ－１ｃ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（３０５μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２９２．５μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で希釈した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ－１ｄ（２７８．５ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１８Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
化合物Ｌ－１ｅの調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｌ－１ｄ（２７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮して、化合物Ｌ－１ｅ（２５５．３ｍｇ、８９．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１８Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
化合物ＭＰＳ－Ｄ２の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物Ｌ－１ｅ（２５５．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び化合物ＭＰＳ－Ｄ１（２４０．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２９．３μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＭＰＳ－Ｄ２（３０６ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９５（ｓ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１８Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ） １．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６６（Ｍ＋＋１）．
［実施例１６］化合物ＭＰＳ－Ｄ４の調製
Figure 2022515885000108
化合物ＭＰＳ－Ｄ３の調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物ＭＰＳ－Ｄ２（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加えた。反応物をＮ２雰囲気下で２時間かけて室温に昇温させた。反応が完了した後、混合物を、共溶媒としてトルエンを用いることによって減圧下で３回濃縮し、それによってＴＦＡを除去した。次いで、混合物をＤＭＦ中に再び溶解させ、ＮＨＳ（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、化合物ＭＰＳ－Ｄ３をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（１２７ｍｇ、粗）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７０７（Ｍ＋）．
化合物ＭＰＳ－Ｄ４の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣ－Ｌ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び化合物ＭＰＳ－Ｄ３（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＨＰＬＣによって精製すると、化合物ＭＰＳ－Ｄ４（７７ｍｇ、７３％）が生産された。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１３７３（Ｍ＋）．
［実施例１７］化合物ＭＰＳ－Ｄ５の調製
Figure 2022515885000109
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物ＭＰＳ－Ｄ１（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパルギルアミン（１０６μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応物を０℃に冷却し、ＰｙＢｏｐ（１．１７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２４μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）及び蒸留水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＭＰＳ－Ｄ５（５１０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．１１（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１８］化合物Ａ－１５－１の調製
Figure 2022515885000110
化合物Ａ－１５－１ａの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｚ－バリン（１．０１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルアニリン（４１２μＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（１．１８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加え、続いて室温で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－１５－１ａ（１．０５ｇ、７８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋）．
化合物Ａ－１５－１ｂの調製
化合物Ａ－１５－１ａ（１．０５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（３７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間、Ｈ２下で撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して化合物Ａ－１５－１ｂ（５６０ｍｇ、８６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ａ－１５－１の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物Ａ－１５－１ｂ（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド（２２３μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．１４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ×２）で反応停止処理した。この混合物にＥＡ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－１５－１（１８９ｍｇ、８１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋）．
［実施例１９］化合物ＰＯＳ－Ｄ１の調製
Figure 2022515885000111
化合物ＰＯＳ－Ｄ１ａの調製
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の４－ヒドロ安息香酸エチル（Ｅｔｈｙｌ ４－ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）（２０ｇ、１２０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８８ｍＬ、１８０５．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を還流状態で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、続いてＥｔＯＨで粉砕し、それによって化合物ＰＯＳ－Ｄ１ａ（１７．５３９ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋）．
化合物ＰＯＳ－Ｄ１ｂの調製
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物ＰＯＳ－Ｄ１ａ（１７．５４ｇ、１１５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＳ２（４５ｍＬ、７４９．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６．５ｇ、１１５．２８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。８５℃で１８時間撹拌した後、混合物にＥＡ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、次いでこれを１ＭのＨＣｌで酸性化した。有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサン粉砕に供して、化合物ＰＯＳ－Ｄ１ｂ（２０．７ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋）．
化合物ＰＯＳ－Ｄ１ｃの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物ＰＯＳ－Ｄ１ｂ（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．３ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．７６ｍＬ、２８．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温に温めた。次いで混合物を２時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル粉砕に供して、化合物ＰＯＳ－Ｄ１ｃ（５．１５ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋）．
化合物ＰＯＳ－Ｄ１ｄの調製
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物ＰＯＳ－Ｄ１ｃ（３．２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％ｍ－ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で５時間撹拌した後、７０％ｍ－ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。次いで混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で希釈した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥＡ＝１：１（１００ｍＬ）粉砕に供して、化合物ＰＯＳ－Ｄ１ｄ（３．２ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（４ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋）．
化合物ＰＯＳ－Ｄ１の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のテトラエチレングリコール（１７．３ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、臭化プロパルギル（５．９５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷／水で反応停止処理し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。エーテルによる残渣の粉砕によって３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－オール（５．８７ｇ、５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１４Ｈ），３．５９－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ））．
３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－オール（６６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び化合物Ｄ－４－５（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解させ、ＰＰｈ３（６６７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。２．２ＭのＤＥＡＤ（１．１７ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をそれに加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、ＥＡ（１５ｍＬ×２）及び蒸留水（１５ｍＬ）を加え、有機層を抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＰＯＳ－Ｄ１（２０５ｍｇ、３０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋）．
［実施例２０］化合物ＩｎｔＢ－Ｑ３の調製
Figure 2022515885000112
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ３－１の調製
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）／蒸留水（３ｍＬ）中のＰＮＵ－１５２９６８２（５２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、粗化合物ＩｎｔＢ－Ｑ３－１（５１ｍｇ、９９％）が生産された。ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋１）．
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ３の調製
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ－Ｑ３－１（５１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ジメチルアミノ）エチルアミン（６．１μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４μｌ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ－Ｑ３（３８ｍｇ、６７％）を生産した。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６９８（Ｍ＋１）．
［実施例２１］化合物Ｌ－２の調製
Figure 2022515885000113
化合物Ｌ－２を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，５０（１９），３９８６－３９９５に記載の合成と同様の合成経路によって合成した。
化合物Ｌ－２ａの調製
収率３０％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，１４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｌ－２ｂの調製
収率６８％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７４－３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物Ｌ－２ｃの調製
収率６３％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物Ｌ－２の調製
収率７６％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２２］化合物Ｌ－３の調製
Figure 2022515885000114
化合物Ｌ－３を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，６７，５０３２－５０３５に記載の合成と同様の合成経路によって合成した。
化合物Ｌ－３ａの調製
収率９２％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｑ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，８．８ Ｈｚ，４Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１６Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）
化合物Ｌ－３ｂの調製
収率６９％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１６Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）
化合物Ｌ－３の調製
収率８１％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．４９（ｍ，１６Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）
［実施例２３］化合物Ｌ－４の調製
Figure 2022515885000115
化合物Ｌ－４を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２（１９），５８１６－５８２５；２００９に記載の合成と同様の合成経路によって合成した。
化合物Ｌ－４ａの調製
収率５５％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２４Ｈ），２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物Ｌ－４の調製
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）
［実施例２４］化合物ＭＰＳ－Ｄ６の調製
Figure 2022515885000116
化合物ＭＰＳ－Ｄ６を、実施例１７及び実施例２１に記載の合成と同様の合成経路を介して合成した。
化合物ＭＰＳ－Ｄ６ａの調製 収率９１％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２０Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）
化合物ＭＰＳ－Ｄ６ｂの調製
収率９３％；ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋１）
化合物ＭＰＳ－Ｄ６ｃの調製
収率５４％．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋１）
化合物ＭＰＳ－Ｄ６の調製
収率７２％；ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８９９（Ｍ＋１）
［実施例２５］化合物ＭＰＳ－Ｄ７の調製
Figure 2022515885000117
化合物ＭＰＳ－Ｄ７を、実施例１７に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率８０％；ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１－７．９４（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１４Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２６］化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１６の調製
Figure 2022515885000118
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－ＴＧ６－１（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＴＯＭ－Ｃｌ（３１０μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９１μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で２時間撹拌した後、ＴＯＭ－Ｃｌ（３１０μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６６μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）をそれにさらに加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１６（１６５ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），１．２１－１．０８（ｍ，２１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）．
［実施例２７］化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０の調製
Figure 2022515885000119
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－１の調製
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－１を、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１５，１２，１８１３－１８３５に記載の合成と同様の合成経路によって合成した。
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－２の調製
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－２を、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０，４９，７３３６－７３３９及び国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／１１０９３５Ａ１号（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載の合成と同様の合成経路によって合成した。
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－３の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－１（８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及び化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－２（１１８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい及びＢＦ３・ＯＥｔ２（１４．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。２時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－３（１０５ｍｇ、６６％）を白色の泡状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．４（Ｍ＋１）．
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－４の調製
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－３（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、次いで１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを０℃で、Ｎ２雰囲気下で溶液に加えた。４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。
反応混合物を室温で４時間、Ｎ２下で撹拌した。化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－４をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（９０ｍｇ、９９％）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．２（Ｍ＋１）．
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－４（９０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、グルタル酸無水物（１８．８μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５２μＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）、及び４－ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０（３０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６７８．３（Ｍ＋１）．
［実施例２８］化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１３の調製
Figure 2022515885000120
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１３を、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１５，１２，１８１３－１８３５に記載の合成と同様の合成経路によって合成した。
［実施例２９］化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１４の調製
Figure 2022515885000121
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１４を、国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／０３８４２６Ａ１号（その内容全体が参照により本明細書に援用される）に記載の合成と同様の合成経路によって合成した。
［実施例３０］化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１５の調製
Figure 2022515885000122
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１５－１の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１０－１（５５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２６．８μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３０μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、１時間さらに撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１５－１（５０ｍｇ、８０％）淡黄色の泡状物質として単離した。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２７，（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１５の調製
化合物ＩｎｔＢ－Ｑ１５を、実施例６に記載の合成と同様の合成経路を介して合成した。
収率９９％；ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７６．２（Ｍ＋１）．
［実施例３１］化合物Ｉｎｔ－Ａ１の調製
Figure 2022515885000123
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンジルアルコール（１．２４ｇ、０．０１モル）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ａ１（２．１９ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）
［実施例３２］化合物Ｉｎｔ－Ａ２の調製
Figure 2022515885000124
 化合物Ｉｎｔ－Ａ２－１の調製
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のＤ－ピペコリン酸（１０ｇ、７７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（４．６６ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ）及び５ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃ（１．６５ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、Ｈ２ガスを注入しながら混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。濃縮後、化合物Ｉｎｔ－Ａ２－１を精製することなく次の反応で直接使用した（１１．３７ｇ、定量）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １４４ （Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ａ２の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－Ａ２－１（１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．７ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（１．３ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で加えた。一晩後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ａ２（８７０ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ２１９ （Ｍ＋１）．
［実施例３３］化合物Ａ－１の調製
Figure 2022515885000125
 化合物Ａ－１－１の調製
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１１－アジド－３，６，９－トリオキサウンデカン－１－アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ１３４１７９－３８－７、１．１７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．９２ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バルーンを介して四フッ化チオニルガス（ＣＡＳ１３７０９－５４－１）を導入し、同じ温度で３時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－１－１（１．０４ｇ、７５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３０３ （Ｍ＋１）．
化合物Ａ－１－２の調製
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－１－１（１．０４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ－ＴＧ１（１．９１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１０３μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌した後、混合物をクエン酸水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－１－２（２．１６ｇ、８７％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ７２３（Ｍ＋１）．
化合物Ａ－１－３の調製
化合物Ａ－１－２（６００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（８ｍＬ）に溶解させ、それにイミダゾール（１６９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間還流させた。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥＡ（２×２０ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－１－３（４８６ｍｇ、７６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ７７１（Ｍ＋１）．
化合物Ａ－１－４の調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物Ａ－１－３（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルトリフレート（３６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を乾燥ＡＣＮ（６ｍＬ）に溶解させ、次いでそれにＢＯＣ－チロシン－ＯＨ（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、ＥＡ（２×１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えて抽出を行い、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ－１－４（６６ｍｇ、２６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ９９８ （Ｍ＋１）．
化合物Ａ－１の調製
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物Ａ－１－４（２ｍｇ、２μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｍｇ、１０μｍｏｌ）を０℃で、窒素下で加えた。
混合物を３０分間撹拌し、次いで分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ－１（１．３ｍｇ、７８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ８５２ （Ｍ＋１＋Ｎａ）．
［実施例３４］化合物Ａ－２の調製
Figure 2022515885000126
 化合物Ａ－１（６１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び蒸留水（１．５ｍＬ）に窒素下で溶解し、次いで０℃に冷却した。冷却後、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調整した。混合物を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ－２（３１ｍｇ、６３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ８１６ （Ｍ＋１）．
［実施例３５］化合物Ａ－３の調製
Figure 2022515885000127
 化合物Ａ－３－１の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ－１－３（１３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルトリフレート（２４μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で濃縮することによって除去し、次いでそれに乾燥ＡＣＮ（５ｍＬ）を加えた。化合物Ｉｎｔ－Ａ－１（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に加えた。混合物を３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥＡ（２×１０ｍＬ）を加えて抽出を行った。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分離させ、分取ＨＰＬＣによって１回精製して、化合物Ａ－３－１（４４ｍｇ、２６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ９４１ （Ｍ＋１）．
化合物Ａ－３－２の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ－３－１（４４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（７１μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下で加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて抽出を行った。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－３－２（２７ｍｇ、７０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ８２７ （Ｍ＋１）．
化合物Ａ－３－３の調製
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ａ－３－２（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１ＭのＰＢｒ３（３９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下で加えた。２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×８ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－３－３（１８ｍｇ、６２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ８８９ （Ｍ＋１）．
化合物Ａ－３－４の調製
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物Ａ－３－３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ－Ａ－２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣに供して化合物Ａ－３－４（１３ｍｇ、６５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １０２７ （Ｍ－１）．
化合物Ａ－３の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ａ－３－４（１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下で加えた。３０分後、残渣を分取ＨＰＬＣに供して化合物Ａ－３（７．７ｍｇ、７１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ８５９ （Ｍ＋１）．
［実施例３６］化合物Ａ－４の調製
Figure 2022515885000128
 化合物Ａ－４－１の調製
Ｄ－ビオチン（１００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアミン（３１μＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、それにＥＤＣＩ（１１８ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（１７１μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後、ＥＡ（２×１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－４－１（１１ｍｇ、１０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ２８２ （Ｍ＋１）．
化合物Ａ－４の調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物Ａ－２（７．９ｍｇ、９．６８μｍｏｌ）及び化合物Ａ－４－１（４ｍｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（９７μＬ、９６．８ｍｍｏｌ）及び０．１ＭのＣｕＳＯ４（１９．４μＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣに供して、化合物Ａ－４（６ｍｇ、５７％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １０９７ （Ｍ＋１）．
［実施例３７］化合物Ｉｎｔ－Ｂ１の調製
Figure 2022515885000129
 ＤＣＭ中のＢｏｃ－Ｌ－チロシンメチルエステル（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９３７μＬ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＴＢＤＭＳＣｌ（２．２９６ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ１（２ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２５ （ｓ， ６Ｈ）．
［実施例３８］化合物Ｉｎｔ－Ｂ２の調製
Figure 2022515885000130
 Ｂｏｃ－Ｌ－チロシン（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（５７５．３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。それに４－ＤＭＡＰ（４３３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２．２ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、ＥＡ（３０ｍＬ×３）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて抽出を行い、次いで得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ２（１．２７ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３１７．２４（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
［実施例３９］化合物Ｉｎｔ－Ｂ３の調製
Figure 2022515885000131
 化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－１の調製
無水ＡＣＮ（１６ｍＬ）中の２－ニトロフェノール（４３６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ－ＴＧ（１．２９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい（３ｇ）及びＡｇ２Ｏ（２．１８ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－１（１．１９ｇ、８１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０．５（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－２の調製
化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－１（１．０９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、それにＺｎダスト（１．２１ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。６ＮのＨＣｌ（２８４μＬ、１８．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－２をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（９０９ｍｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９４ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４４０．２１（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－３の調製
化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－２（９４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、それにＴＥＡ（６０μＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。ＳＯＦ４ガスを反応混合物に注入し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－３（８７ｍｇ、７８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５４６．２８（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｂ３の調製
化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－３（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ－Ｂ１（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、それにＤＢＵ（５μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下で２時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ３（１０４ｍｇ、７８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ８２１．４４（Ｍ＋１）．
［実施例４０］化合物Ｂ－１の調製
Figure 2022515885000132
 化合物Ｉｎｔ－Ｂ３（８５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．２ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（２０μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１９．５μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を室温で、窒素下で添加した。混合物を室温で７日間撹拌した。それにＬｉＯＨ（２６５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を２ＮのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ４を有するように調整し、残渣を分取ＨＰＬＣにかけて化合物Ｂ－１（６．５ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ６８４．４６（Ｍ＋１）．
［実施例４１］化合物Ｂ－２及びＢ－３の調製
Figure 2022515885000133
 化合物Ｂ－２の調製
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－Ｂ２（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で、窒素下で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応が完了した後、反応物を２ＮのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ４を有するように調整し、残渣を分取ＨＰＬＣにかけて化合物Ｂ－２（１．８ｍｇ、２４％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ６６８．５４（Ｍ＋１）．
化合物Ｂ－３の調製
化合物Ｂ－３を上記と同様の合成経路を介して合成した（収率１７％）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ７２１．６１（Ｍ＋１）．
［実施例４２］化合物Ｂ－４の調製
Figure 2022515885000134
 化合物Ｂ－４－１の調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－Ｂ３（６０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中の３Ｍのナトリウムエトキシド（０．１０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下で加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、反応物を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３～４を有するように調整した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｂ－４－１（２５ｍｇ、５１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ６６７．４８（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
化合物Ｂ－４の調製
化合物Ｂ－４を上記と同様の合成経路を介して合成した（収率１０％）。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ６４３．３６（Ｍ＋１）．
［実施例４３］化合物Ｉｎｔ－Ｂ５の調製
Figure 2022515885000135
 化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－１の調製
実施例１２の化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－１の調製方法と同様の様態で化合物Ｉｎｔ－ＴＧ２（実施例３、１．７９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及び２－ニトロフェノール（６０５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を反応させ、それによって化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－１（１．４３ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－２の調製
実施例１２の化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－２の調製方法と同様の様態で化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－１（１．４３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を反応させ、それによって化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－２（１．２１ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９４ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４４０．４６（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－３の調製
実施例１２の化合物Ｉｎｔ－Ｂ３－３の調製方法と同様の様態で化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－２（１．２１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を反応させ、それによって化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－３（１．１ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９ － ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ－Ｂ５の調製
実施例１２の化合物Ｉｎｔ－Ｂ３の調製方法と同様の様態で化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、それによって化合物Ｉｎｔ－Ｂ５－３（１１２ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２８ － ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ － ７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０２ （ｍ， １２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ７９８．５４（Ｍ＋１）．
［実施例４４］化合物Ｂ－６の調製
Figure 2022515885000136
 実施例１３の化合物Ｂ－１の調製方法と同様の様態で化合物Ｉｎｔ－Ｂ４（調製実施例１５、２３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（４．７μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を反応させ、それによって化合物Ｂ－５（３．９ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２９ － ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．９２（ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ６８１．５１（Ｍ＋１）．
［実施例４５］化合物Ｌ－５の調製
Figure 2022515885000137
 化合物Ｌ－５ａの調製
乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のトリエチレングリコール（４０ｇ、２６６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１０１ｇ、５３３．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１２０ｇ、２１３３．４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で、Ｎ２雰囲気下で１７時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（４００ｍＬ×４）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物Ｌ－５ａを精製することなく次の反応で直接使用した（１２２ｇ、１００％、白色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物Ｌ－５ｂの調製
ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中の化合物Ｌ－５ａ（１２２ｇ、２６６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（５１ｇ、７９８ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ－５ｂ（４９．８ｇ、９３％）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６９－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）．
化合物Ｌ－５ｃの調製
ＥＡ（２４５ｍＬ）、ジエチルエーテル（２４５ｍＬ）、及び５％のＨＣｌ（４９５ｍＬ）中の化合物Ｌ－５ｂ（４２．９ｇ、２１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５６．２ｇ、２１４．３ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。有機層を除去した後、水層をＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮した。化合物Ｌ－５ｃ（４３．８ｇ、９７％、白色の油）をさらに精製することなく直接使用した。
化合物Ｌ－５ｄの調製
乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の化合物Ｌ－５ｃ（１０．７ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ２Ｏ（１２ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ－５ｄ（１３．９ｇ、９９％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６９－３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ） ．
化合物Ｌ－５の調製
乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の化合物Ｌ－５ｄ（５．７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。１７時間撹拌した後、それにＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間さらに撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ－５（３．７ｇ、６５％）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
［実施例４６］化合物Ｌ－６の調製
Figure 2022515885000138
 化合物イミノ硫黄－１の調製
乾燥ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の化合物Ｌ－５（３．６２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の均質溶液を室温で、Ｅｔ３Ｎ（４．０６ｍＬ、２９．１５ｍｍｏｌ）で処理した。バルーンを介して四フッ化チオニルガスを２時間導入した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝１：２）によって精製して、化合物Ｌ－６（３．４３ｇ、７１％）を黄色がかった油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．９６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３３３ （Ｍ＋１）．
［実施例４７］化合物Ｉｎｔ－Ｃ１の調製
Figure 2022515885000139
 化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－１の調製
乾燥ＡＣＮ（３ｍＬ）中の化合物Ｌ－６（１８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ－ＴＧ１（４４７．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の均質溶液を室温で、Ｎ２雰囲気下で、ＤＢＵ（１６．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間撹拌した。反応が完了した後、ＥＡ（５０ｍＬ×２）及びブライン（４０ｍＬ）を加え、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝５：１～ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１％）によって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－１（４３６．３ｍｇ、７８％）を無色の粘着性油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０－５．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２６－４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０－３．６２ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．６１－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８－３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ９９８ （Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－２の調製
無水ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｃ１－１（２２２．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４５．７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の均質溶液を室温で、Ｎ２雰囲気下で、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、一晩加熱還流した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止処理した後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１％～２％）によって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－２（１４２．１ｍｇ、６１％）を黄色がかった粘着性油として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １０４６ （Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－３の調製
乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｃ１－２（１４２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の均質溶液を室温で、Ｎ２雰囲気下で、メチルトリフレート（３３．９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間静置した。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を２５℃で、真空中で濃縮した。Ｉｎｔ－Ｃ１－３を精製することなく次の反応で直接使用した。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １０６１ （Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－４の調製
乾燥ＡＣＮ（３ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｃ１－３（１４４．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の均質溶液を室温で、Ｎ２雰囲気下で、Ｃｓ２ＣＯ３（４４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝５：１～ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１％）によって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－４（１０８．７ｍｇ、７３％（２工程））を白色の粘着性油として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １１００ （Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－５の調製
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｃ１－４（１０８．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の均質溶液を０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＮａＢＨ４（７．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間静置した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止処理し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝５：１～ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２％）によって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－５（７９ｍｇ、７３％）を白色の粘着性油として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １１０２ （Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－６の調製
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｃ１－５（４２．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の均質溶液を０℃で、Ｎ２雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド（４．５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１６．３μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間静置した。反応混合物を０℃でＤＩＰＥＡ（６．８μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）で処理した後、混合物を室温で１時間撹拌した。それにメタンスルホニルクロリド（１．５μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．７μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．３μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止処理し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝５：１～ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１％）によって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｃ１－６（３９．７ｍｇ、８７％）を白色の粘着性油として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １１８０ （Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ－Ｃ１の調製
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｃ１－６（６８．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の均質溶液を室温で、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＢｒ（２５．１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止処理し、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝５：１～ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１％）によって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｃ１（５７．９ｍｇ、８６％）を無色の粘着性油として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １１６５ （Ｍ＋１）．
［実施例４８］化合物Ｃ－１の調製
Figure 2022515885000140
 化合物Ｃ－１－１の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のタモキシフェン（７．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ－Ｃ１（２０．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の均質溶液を室温で、Ｎ２雰囲気下で、ＤＩＰＥＡ（９．２μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ－１－１（１１．７ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １４５６ （Ｍ＋１）．
化合物Ｃ－１の調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＣ－１－１（１１．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の均質溶液を０℃で、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間静置した。反応物を酢酸（５滴）で酸性化し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｃ－１（９．１ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １２８８ （Ｍ＋１）．
［実施例４９］化合物Ｉｎｔ－Ｃ２の調製
Figure 2022515885000141
 化合物Ｌ－７の調製
乾燥ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のアニリン（３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バルーンを介して四フッ化チオニルガスを導入し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ－７（１．５９ｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ－Ｃ２の調製
乾燥ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－ＴＧ１（４６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＬ－７（１５３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の均質溶液を室温で、Ｎ２雰囲気下で、ＤＢＵ（１７．２ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で反応停止処理し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ－Ｃ２（４５０ｍｇ、９３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ８４２（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９－５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５６ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３５－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０６－２．０２ （ｍ， ９Ｈ）．
［実施例５０］化合物Ａ－５の調製
Figure 2022515885000142
 化合物Ａ－５－１の調製
乾燥ＡＣＮ（６ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｃ２（２３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の均質溶液に、イミダゾール（５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－５－１（１１８ｍｇ、４７％）を得た。ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ８９０（Ｍ＋１）．
化合物Ａ－５－２の調製
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物Ａ－５－１（１１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルトリフレート（１８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＡＣＮ（４ｍＬ）に溶解させ、それにＢｏｃ－Ｌ－チロシンメチルエステル（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ－５－３（３２ｍｇ、２２％）を得た。ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １１１８ （Ｍ＋１）．
化合物Ａ－５の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物Ａ－５－３（３２ｍｇ、２８．６μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、１４３．２μｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２下で０．５時間加えた。反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ－５（１９．６ｍｇ、７２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ９５０ （Ｍ＋１）．
生物学的及び生化学的研究
［実施例５１］酵素切断アッセイの動態学的研究
化合物Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、またはＡ－５をＤＭＳＯに溶解させ、ＰＢＳ緩衝液と混合して、５００μＭのストック溶液（１％のＤＭＳＯ）を調製した。メチルフェニルスルホン（ＭＰＳ、ＣＡＳ番号３１１２－８５－４、内部標準物質）をＰＢＳ緩衝液に溶解させて５００μＭの溶液とした。７９０μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、１０μＬの化合物Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、またはＡ－５（５００μＭ）の溶液、及び２００μＬのＭＰＳ溶液を混合した。８８２μＬの反応混合物に酵素液（１ｍｇ／ｍＬで１８μＬ）を加えた。
ヒトβ－ガラクトシダーゼと比較して、１１６μＬの酵素溶液（０．１ｍｇ／ｍＬ）を加え、化合物Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、またはＡ－５（１４０μＬ）、ＭＰＳ（１４０μＬ）、及び緩衝液（ｐＨ７．４、５３３μＬ）を混合した。
反応混合物を３７℃でインキュベートした。反応混合物中にＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ β－ガラクトシダーゼ酵素（Ｓｉｇｍａ Ｇ４１５５）を使用した。酵素反応溶液を反応前０分及び反応後の所定時間にそれぞれ分取し、各分取量は７０μＬとした。次いで、残留化合物Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、Ａ－５、ＭＰＳ、及び酵素反応によって遊離した物質をＨＰＬＣによって定量分析した。酵素的切断研究の結果が表２及び図１～５に示される。
Figure 2022515885000143
［実施例５２］マウス、ラット、イヌ、及びヒト血漿中安定性試験
化合物Ａ－１またはＡ－３及び内部標準として用いるＭＰＳをＤＭＳＯ中に溶解させて、６０ｍＭの濃度を達成した。次いで、ヒト血漿（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ ７５２ＰＲ－ＳＣ－ＰＭＧ）、マウス血漿（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ ０２９－ＡＰＳＣ－ＭＰ）、ラット血漿（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ ０３１－ＡＰＳＣ－ＭＰ）、及びビーグル犬血漿（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ ０１３－ＡＰＳＣ－ＭＰ）の各々を化合物及びＭＰＳの溶液と混合して、３００μＭの最終濃度（最終０．５％ＤＭＳＯ）を達成した。結果として生じた血漿混合物を３７℃でインキュベートした。反応前ならびに反応後１日、２日間、４日間、及び７日でアリコートを採取した。各アリコートは３００μＬであった。反応を完了させるために、２倍体積のアセトニトリルを加え、続いて簡便にボルテックスし、遠心分離して、血漿タンパク質を沈殿させた。遠心分離後に得られた各上清を採集し、ＨＰＬＣによって分析した。化合物Ａ－２及びＡ－３をマウス及びヒト血漿中で最大７日間にわたって検出し、定量した（＞９５％）。この研究でβ－ガラクトシドリンカーの血漿中での優れた安定性が実証された。血漿中安定試験の結果が表３及び４ならびに図６及び７に示される。
Figure 2022515885000144
Figure 2022515885000145
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、あたかもそれぞれ個々の刊行物及び特許が参照により援用されるよう具体的かつ個々に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。矛盾がある場合、本明細書のいずれの定義も含めて本明細書が優位に立つ。
均等物
対象となる本発明の具体的な実施形態が考察されたが、上記の明細書は例示説明するものであり、制限するものではない。この明細書及び下記の特許請求の範囲を査読すれば、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかとなろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、ならびに本明細書をかかる変形形態とともに参照することにより決定されるべきである。

Claims (81)

  1. 式（Ｉ’）のコンジュゲート、
    （Ｄ－Ｌ）ｎ－（ＣＢ）ｃｂ
    （Ｉ’）
    またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    ＣＢが標的化部分であり、
    ｃｂ及びｎが、各々独立して、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
    各Ｄ－Ｌが独立して、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を有する基であり、
    Figure 2022515885000146
     各Ｑが独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
    Ｚ’が、各出現において独立して、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
    各Ｌ’が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’と－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、前記活性剤を放出させるように選択され、
    各Ｘが独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒｂ）２－、または－Ｎ（Ｒｃ）－、好ましくは－Ｏ－であり、
    Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
    Ｙ’が、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
    ＴＧが、活性化されると、前記－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応して（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
    ｑが、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
    ｗ、ｘ、及びｙが、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
    Ｅが、０、１、または２の値を有する整数であり、
    各Ｒａ及びＲｃが独立して、水素または低級アルキルであり、
    各Ｒｂが独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
    ２つのＲｂが、それらが結合している原子と一緒に、３～５員環、好ましくは３～４員環を形成するが、
    但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする、前記コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが－Ｏ－である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. Ａｒがアリールである、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
  4. Ａｒがフェニルまたはナフチルである、請求項３に記載のコンジュゲート。
  5. Ｅが０である、請求項１～４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  6. 少なくとも１つのＺ’（例えば、（ＣＢ）ｃｂと接続された前記Ｚ’）、任意選択で各Ｚ’が、以下：
    （ｉ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－Ｐ－から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、
    （ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレン、
    （ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、ならびに
    （ｉｖ）Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリールＣ１～Ｃ８アルキル、－（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び－（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基（ｓは、０～１０の値を有する整数であり、ｐは、１～約１０の値を有する整数である）、のうちの少なくとも２つを含む、Ｃ１０～Ｃ１００直鎖状または分岐状、飽和または不飽和アルキレン部分である、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  7. 少なくとも１つのＺ’（例えば、（ＣＢ）ｃｂと接続された前記Ｚ’）、任意選択で各Ｚ’が、トリアゾール等の、クリック化学反応を通して生産され得る官能基を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  8. 少なくとも１つのＺ’（例えば、（ＣＢ）ｃｂと接続された前記Ｚ’）、任意選択で各Ｚ’が下記を含み、
    Figure 2022515885000147
     式中、
    各Ｖが独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２１－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２－、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２４ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ２５－、－ＮＲ２４－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－ＮＲ２５－であり、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５が、各々独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ６～Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ２０）ヘテロアリールであり、
    ｒが、１～約１０の値を有する整数であり、
    ｐが、０～約１０の値を有する整数であり、
    ｑが、１～約１０の値を有する整数であり、
    Ｌ’’が単結合である、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  9. ＣＢ及びＡｒを接続する前記Ｚ’が、共有結合によって直鎖で互いと接続された（ＣＨ２）ｂ、Ｌｃ、（Ｐ１）ａ、Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｙ１、及びＹ２基を含む連結基であり、ここで、
    Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３が、各々独立して、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｗｂ１が、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
    Ｐ１が、アミド結合、アミノ酸残基、またはペプチドであり、
    Ｌｃがアルキレンであり、
    Ｙ１が、－（ＣＨ２）ｑ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ－または－（ＣＨ２）ｑ－（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｏ－であり、
    Ｘ’’が、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｙ２が、単結合、または下記から選択される基であり、
    Figure 2022515885000148
     Ｗｂ２が、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
    ａが０～１０であり、
    ｂ、ｃ、及びｄが、各々独立して、１～約１０の値を有する整数であり、
    ｏ及びｑが、各々独立して、１～約１０の値を有する整数である、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  10. ＣＢ及びＡｒを接続する前記Ｚ’が、式（Ａ）の連結基であり、
    ＊＊－Ｌｃ－Ｗｂ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｗａ３－（Ｐ１）ａ－Ｙ２－Ｗａ２－Ｙ１－Ｗａ１－＊
    （Ａ）
    式中、
    ＊が、ＣＢへの結合点であり、
    ＊＊が、Ａｒへの結合点である、請求項８に記載のコンジュゲート。
  11. Ｐ１が、下記であり、
    Figure 2022515885000149
     式中、
    Ｒ１２が、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３、または－（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
    ｐが、１～約１０の値を有する整数であり、
    ｓが、０～約１０の値を有する整数であり、
    Ｒ１３が、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
    Ｒ１４及びＲ１５が、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
    ｓ’’が、０～約１０の値を有する整数であり、
    ｓ’が、１～約１０の値を有する整数であり、
    ｍが、０または１の値を有する整数であり、
    Ｘ’’’が、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｚ’’が、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’が、反応性基を含む連結基である、請求項９または１０に記載のコンジュゲート。
  12. 少なくとも１つのＺ’（例えば、（ＣＢ）ｃｂと接続された前記Ｚ’）、任意選択で各Ｚ’が、式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、または（Ｎ）の連結基であり、
    Figure 2022515885000150
    Figure 2022515885000151
    式中、
    Ｒｅがアルキルであり、
    Ｘ’’が、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｘ４が、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｇ－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｈ－ＮＨ－であり、
    Ｗｂ１及びＷｂ２が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、
    Figure 2022515885000152
     Ｒ１２が、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３または－（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
    Ｒ１３が、ＯＨまたは－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
    Ｒ１４及びＲ１５が、各々独立して、水素または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’－（ＣＢ）ｍであり、
    ｓ及びｓ’’が、各々独立して、０～約１０の値を有する整数であり、
    ｍが、０または１の値を有する整数であり、
    Ｘ’’’が、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｚ’’が、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’が、反応性基を含む連結基であり、
    ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｏ、及びｑが、各々独立して、１～約１０の値を有する整数であり、
    ｓ’が、１～約１０の値を有する整数である、請求項９～１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  13. ＴＧが、求核試薬条件、塩基性試薬条件、光照射、還元剤条件、酸性条件、酵素条件、または酸化条件によって切断され得る反応性化学部分または官能基である、請求項１～１２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  14. ＴＧが、下記から選択され、
    Figure 2022515885000153
     式中、
    各Ｒ２１が独立して、水素またはアセチルであり、
    Ｒ２２が水素または低級アルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  15. ｘが０である、請求項１～１２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  16. ＴＧが、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）－アルキル、及びニトロベンジルから選択される、請求項１５に記載のコンジュゲート。
  17. Ｑが、化学的因子、生物学的因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせである、請求項１～１６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  18. Ｑが、サイトカイン、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、またはそれらの組み合わせから選択される薬物である、請求項１７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  19. （Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－が、下記から選択され、
    Figure 2022515885000154
     式中、
    Ｘ１が、－Ｏ－または－ＮＲａ－であり、
    Ｘ２及びＸ４が、各々独立して、であるか、または－Ｃ（Ｏ）－もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、
    Ｘ３が、－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、
    ｗ’が、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
    Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールが、置換されていないか、または、例えば、アルキル、－（ＣＨ２）ｕＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び－（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
    Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｕが、１～約１０の値を有する整数である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  20. （Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－が、下記から選択され、
    Figure 2022515885000155
    Figure 2022515885000156
    Figure 2022515885000157
    Figure 2022515885000158
    式中、＊が、（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗの、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－への結合点を表す、請求項１９に記載のコンジュゲート。
  21. 前記標的化部分が、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディである、請求項１～２０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  22. 前記標的化部分が、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の修飾された免疫グロブリン分子から選択される抗体である、請求項２１に記載のコンジュゲート。
  23. 前記抗体が、ムロモナブ－ＣＤ３、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍｏｂ）－Ｉ１３１、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セトリズマブペゴル、ロミプロスチム、ＡＭＧ－５３１、ＣＮＴＯ－１４８、ＣＮＴＯ－１２７５、ＡＢＴ－８７４、ＬＥＡ－２９Ｙ、ベリムマブ、ＴＡＣＩ－Ｉｇ、第２世代抗ＣＤ２０、ＡＣＺ－８８５、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、ＨｕＭａｘ ＣＤ２０、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５ ２０６）、チシリムマブ、ＭＤＸ－０１０、ＩＤＥＣ－１１４、イノツズマブオゾガマイシン、ＨｕＭａｘ ＥＧＦＲ、アフリベルセプト、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４、Ａｌａ－Ａｌａ、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、カツマキソマブ、ＩＧＮ１０１、ＭＴ－２０１、オレゴボマブ（Ｐｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ＣＨ－１４．１８、ＷＸ－Ｇ２５０、ＡＭＧ－１６２、ＡＡＢ－００１、モタビズマブ、ＭＥＤＩ－５２４、エファングマブ、アウログラブ、ラキシバクマブ、第３世代抗ＣＤ２０、ＬＹ２４６９２９８、及びベルツズマブから選択される、請求項２１に記載のコンジュゲート。
  24. 式（Ｉａ）または式（Ｉａ’）の化合物、
    Figure 2022515885000159
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    各Ｑが独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
    Ｚ’が、各出現において独立して、不在、式（Ｉａ）または式（Ｉａ’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、または検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（Ｉａ）または式（Ｉａ’）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
    各Ｌ’が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に結合した連結基であり、Ｌ’と－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－との間の結合の切断がＬ’及びＱとの間の結合の切断を促進して、前記活性剤を放出させるように選択され、
    各Ｘが独立して、－Ｏ－、－ＣＲａ ２－、または－ＮＲ’－、好ましくは－Ｏ－であり、
    Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
    Ｙ’が、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
    ＴＧが、活性化されると、前記－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応して（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
    ｑが、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
    ｗ、ｘ、及びｙが、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
    Ｅが、０、１、または２の値を有する整数であり、
    各Ｒａ及びＲｃが独立して、水素または低級アルキルであり、
    各Ｒｂが独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
    ２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員環、好ましくは３～４員環を形成するが、
    但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｘが－Ｏ－である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ａｒがアリールである、請求項２４または２５に記載の化合物。
  27. Ａｒがフェニルまたはナフチルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｅが０である、請求項２４～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 少なくとも１つのＺ’（例えば、（ＣＢ）ｃｂと接続された前記Ｚ’）、任意選択で各Ｚ’が、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
    Figure 2022515885000160
     ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ）、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される１つまたは複数の基を含む連結基である、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. ｘが０である、請求項２４～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. ＴＧが、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、または
    Figure 2022515885000161
     であり、式中、
    Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｒが、１、２、３、４、または５の値を有する整数である、請求項３０に記載の化合物。
  32. ＴＧが、下記から選択され、
    Figure 2022515885000162
     式中、
    各Ｒ２１が独立して、水素またはアセチルであり、
    Ｒ２２が水素または低級アルキルである、請求項２４～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  33. ＴＧが、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）－アルキル、及びニトロベンジルから選択される、請求項２４～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  34. （Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－が、下記から選択され、
    Figure 2022515885000163
     式中、
    Ｘ１が、－Ｏ－または－ＮＲａ－であり、
    Ｘ２及びＸ４が、各々独立して、不在であるか、またはＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｘ３が、－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、
    ｗ’が、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
    Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールが任意選択で、例えば、アルキル、－（ＣＨ２）ｕＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び－（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
    Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｕが、１～約１０の値を有する整数である、請求項２４～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. （Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－が、下記から選択され、
    Figure 2022515885000164
    Figure 2022515885000165
    Figure 2022515885000166
    Figure 2022515885000167
    式中、＊が、（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－の、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－への結合点を表す、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｑが、化学的因子、生物学的因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせである、請求項２４～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｑが、サイトカイン、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、またはそれらの組み合わせから選択される薬物である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 請求項２４～３７のいずれか１項に記載の化合物を標的化部分と反応させることを含む、コンジュゲートの調製方法。
  39. 前記標的化部分が、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディである、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記標的化部分が、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の修飾された免疫グロブリン分子から選択される抗体である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記抗体が、ムロモナブ－ＣＤ３、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍｏｂ）－Ｉ１３１、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セトリズマブペゴル、ロミプロスチム、ＡＭＧ－５３１、ＣＮＴＯ－１４８、ＣＮＴＯ－１２７５、ＡＢＴ－８７４、ＬＥＡ－２９Ｙ、ベリムマブ、ＴＡＣＩ－Ｉｇ、第２世代抗ＣＤ２０、ＡＣＺ－８８５、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、ＨｕＭａｘ ＣＤ２０、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５ ２０６）、チシリムマブ、ＭＤＸ－０１０、ＩＤＥＣ－１１４、イノツズマブオゾガマイシン、ＨｕＭａｘ ＥＧＦＲ、アフリベルセプト、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４、Ａｌａ－Ａｌａ、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、カツマキソマブ、ＩＧＮ１０１、ＭＴ－２０１、オレゴボマブ（Ｐｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ＣＨ－１４．１８、ＷＸ－Ｇ２５０、ＡＭＧ－１６２、ＡＡＢ－００１、モタビズマブ、ＭＥＤＩ－５２４、エファングマブ、アウログラブ、ラキシバクマブ、第３世代抗ＣＤ２０、ＬＹ２４６９２９８、及びベルツズマブから選択される、請求項３９に記載の方法。
  42. 請求項１～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  43. 請求項１～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含む画像化組成物。
  44. 材料（例、細胞）を請求項４３に記載の画像化組成物と接触させることを含む画像化方法。
  45. 請求項１～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含むセンサ化合物。
  46. 材料を請求項４５に記載のセンサ化合物と接触させることを含む検出方法。
  47. 請求項１～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含む分子スイッチ、分子マシン、またはナノマシン。
  48. 分子デバイスの部分の移動方法であって、溶液中で、
    （１）請求項４７に記載の分子スイッチ、分子マシン、またはナノマシンと、
    （２）前記誘発基を活性化する活性化剤と、を混合することを含む、前記方法。
  49. 活性剤の細胞への送達方法であって、前記細胞を請求項１～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートと接触させることを含み、前記標的化部分が、標的細胞に関連する分子に結合するように選択される、前記方法。
  50. 前記細胞がそれを必要とする対象内にあり、それによって疾患または病態を治療する、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記標的細胞ががん細胞であり、前記標的化部分が、前記がん細胞に関連する（かつ健常細胞には関連しないか、または少なくとも健常細胞よりも腫瘍細胞に優先的に関連する）分子に結合するように選択される、請求項４９または５０に記載の方法。
  52. 前記疾患または病態が、自己免疫疾患、感染性疾患、または腫瘍である、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. 請求項１～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートを投与することを含む、増殖性疾患の治療方法。
  54. 前記増殖性疾患が、自己免疫障害（例、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、またはシェーグレン症候群）、慢性炎症性病態（例、乾癬、喘息、またはクローン病）、過剰増殖性障害（例、乳癌、肺癌）、ウイルス感染症（例、ヘルペス、パピローマ、またはＨＩＶ）、骨関節炎、及びアテローム性動脈硬化症から選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記増殖性疾患が、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、またはリンパ系悪性腫瘍から選択されるがんである、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記がんが、扁平上皮癌（例、上皮性扁平上皮癌）、肺癌（例、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌）、腹膜の癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（例、消化管癌）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌（ｈｅｐａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、ならびに頭部／脳及び頸部癌である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記がんが子宮頸癌である、請求項５６に記載の方法。
  58. 式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物、
    Figure 2022515885000168
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｇが、ハロゲン、イミダゾール、またはＮ－メチルイミダゾリウムであり、
    各Ｒ１１が独立して、Ｃ１～Ｃ６－アルキルであり、
    Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル等の環を表し、
    ＴＧが、活性化されると、Ｘ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
    Ｙ’が、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
    Ｏ及びＹ’が、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
    ｘ及びｙが、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
    Ｚ’が不在であるか、または各出現において独立して、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、もしくは検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
    各Ｒａが独立して、水素またはアルキルであり、
    各Ｒｂが独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
    ２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３員環等の３～５員環を形成する、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  59. Ａｒがアリールである、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ａｒがフェニルまたはナフチルである、請求項５９に記載の化合物。
  61. 少なくとも１つのＺ’（例えば、（ＣＢ）ｃｂと接続された前記Ｚ’）、任意選択で各Ｚ’が、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
    Figure 2022515885000169
     ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ）、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される１つまたは複数の基を含む連結基である、請求項５８～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. ｘが０である、請求項５８～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. ＴＧが、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、
    Figure 2022515885000170
     であり、式中、
    Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｒが、１、２、３、４、または５の値を有する整数である、請求項６２に記載の化合物。
  64. ＴＧが、β－ガラクトシド、β－グルクロニド、またはβ－ガラクトシド及びβ－グルクロニドの組み合わせを含む誘発基である、請求項５８～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  65. 前記化合物が、
    Figure 2022515885000171
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項６４に記載の化合物。
  66. 化合物の調製方法であって、式（ＩＩｃ）の化合物、
    Figure 2022515885000172
     またはその薬学的に許容される塩を、ハロゲン化スルホニル、
    Figure 2022515885000173
     と反応させて、式（Ｉａａ）の化合物、
    Figure 2022515885000174
     またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを含み、式中、
    Ｘａがハロゲンであり、
    各Ｑが独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
    Ｚ’が不在であるか、または各出現において独立して、式（ＩＩｃ）、ハロゲン化スルホニル、もしくは（Ｉａａ）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続する連結基、可溶化基、反応性基（例えば、前駆体基）、固体表面（例えば、粒子）、安定化基、キレート剤、バイオポリマー（例えば、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディ）、活性剤、もしくは検出可能部分であるが、但し、Ｚ’の少なくとも１つの出現が式（ＩＩｃ）、ハロゲン化スルホニル、または（Ｉａａ）の構造を（ＣＢ）ｃｂに接続することを条件とし、
    Ｌ’が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介して－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－に結合した連結基であり、Ｌ’と－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、前記活性剤を放出させるように選択され、
    Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
    Ｙ’が、－（ＣＲｂ ２）ｙＮ（Ｒａ）－、－（ＣＲｂ ２）ｙＯ－、または－（ＣＲｂ ２）ｙＳ－であり、これにより、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合し、
    Ｏ及びＹ’が、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
    ＴＧが、活性化されると、前記－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－と反応して（Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－及びＡｒの介在原子を含む５～６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
    ｑが、１～約２０、好ましくは１～約１０の値を有する整数であり、
    ｗ、ｘ、及びｙが、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
    各Ｒａ及びＲｃが独立して、水素または低級アルキルであり、
    各Ｒｂが独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
    ２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員環、好ましくは３～４員環を形成するが、
    但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする、前記方法。
  67. Ａｒがアリールである、請求項６６に記載の方法。
  68. Ａｒがフェニルまたはナフチルである、請求項６７に記載の方法。
  69. 少なくとも１つのＺ’（例えば、（ＣＢ）ｃｂに接続された前記Ｚ’）、任意選択で各Ｚ’が、イソシアニド、イソチオシアニド、２－ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ－）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ－ＳＯ３ －）、
    Figure 2022515885000175
     ホスホン酸（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＳＨ、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）、アジド（－Ｎ３）、アミノ（－ＮＨ２）、スルホン酸（－ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－Ｒａ）、及びリン酸二水素（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される１つまたは複数の基を含む連結基である、請求項６６～６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. ｘが０である、請求項６６～６９のいずれか１項に記載の方法。
  71. ＴＧが、－ＮＯ２、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＢＲ２Ｒ３、
    Figure 2022515885000176
     であり、式中、
    Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｒが、１、２、３、４、または５の値を有する整数である、請求項７０に記載の方法。
  72. ＴＧが、下記から選択され、
    Figure 2022515885000177
     式中、
    各Ｒ２１が独立して、水素またはアセチルであり、
    Ｒ２２が水素または低級アルキルである、請求項６６～６９のいずれか１項に記載の方法。
  73. ＴＧが、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）－アルキル、及びニトロベンジルから選択される、請求項６６～６９のいずれか１項に記載の方法。
  74. （Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－が、下記から選択され、
    Figure 2022515885000178
    Figure 2022515885000179
    式中、
    Ｘ１が、－Ｏ－または－ＮＲａ－であり、
    Ｘ２及びＸ４が、各々独立して、不在であるか、またはＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｘ３が、－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、
    ｗ’が、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
    Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールが任意選択で、アルキル、－（ＣＨ２）ｕＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び－（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
    Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｕが、１～約１０の値を有する整数である、請求項６４及び６６～７３のいずれか１項に記載の方法。
  75. （Ｑ）ｑ－（Ｌ’）ｗ－が、下記から選択され、
    Figure 2022515885000180
    Figure 2022515885000181
    Figure 2022515885000182
    式中、＊が、Ｑ－（Ｌ’）ｗ－の、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－）－への結合点を表す、請求項７４に記載の方法。
  76. Ｑが、化学的因子、生物学的因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせである、請求項６６～７２のいずれか１項に記載の方法。
  77. Ｑが、サイトカイン、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、またはそれらの組み合わせから選択される薬物である、請求項７６に記載の方法。
  78. 式（Ｉａａ）の前記化合物が標的化部分とさらに反応させられて、式（Ｉ’）の前記コンジュゲートをもたらす、請求項６６～７１のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記標的化部分が、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディである、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記標的化部分が、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の修飾された免疫グロブリン分子から選択される抗体である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記標的化部分が、ムロモナブ－ＣＤ３、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍｏｂ）－Ｉ１３１、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セトリズマブペゴル、ロミプロスチム、ＡＭＧ－５３１、ＣＮＴＯ－１４８、ＣＮＴＯ－１２７５、ＡＢＴ－８７４、ＬＥＡ－２９Ｙ、ベリムマブ、ＴＡＣＩ－Ｉｇ、第２世代抗ＣＤ２０、ＡＣＺ－８８５、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、ＨｕＭａｘ ＣＤ２０、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５ ２０６）、チシリムマブ、ＭＤＸ－０１０、ＩＤＥＣ－１１４、イノツズマブオゾガマイシン、ＨｕＭａｘ ＥＧＦＲ、アフリベルセプト、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４、Ａｌａ－Ａｌａ、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、カツマキソマブ、ＩＧＮ１０１、ＭＴ－２０１、オレゴボマブ（Ｐｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ＣＨ－１４．１８、ＷＸ－Ｇ２５０、ＡＭＧ－１６２、ＡＡＢ－００１、モタビズマブ、ＭＥＤＩ－５２４、エファングマブ、アウログラブ、ラキシバクマブ、第３世代抗ＣＤ２０、ＬＹ２４６９２９８、及びベルツズマブから選択される抗体である、請求項７９に記載の方法。
JP2021538388A 2019-01-03 2020-01-02 切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用 Pending JP2022515885A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962788039P 2019-01-03 2019-01-03
US62/788,039 2019-01-03
PCT/IB2020/000019 WO2020141460A2 (en) 2019-01-03 2020-01-02 Compounds comprising cleavable linker and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022515885A true JP2022515885A (ja) 2022-02-22
JPWO2020141460A5 JPWO2020141460A5 (ja) 2023-01-19

Family

ID=71407384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021538388A Pending JP2022515885A (ja) 2019-01-03 2020-01-02 切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20210393795A1 (ja)
EP (1) EP3906063A4 (ja)
JP (1) JP2022515885A (ja)
KR (1) KR20210099658A (ja)
CN (2) CN114306635A (ja)
EA (1) EA202191855A1 (ja)
WO (1) WO2020141460A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200027533A (ko) 2017-07-04 2020-03-12 주식회사 인투셀 절단성 링커를 포함하는 화합물 및 이들의 용도
BR112021022682A2 (pt) 2019-05-14 2022-02-22 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes do tipo 1
CN114874287B (zh) * 2022-05-20 2024-04-02 联宁（苏州）生物制药有限公司 一种抗体偶联药物-连接子lnd1042的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3041736B2 (ja) * 1991-11-01 2000-05-15 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JP2005291974A (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Kyocera Chemical Corp フェルダジル基を有する磁性有機粒子、粒子固定方法及びマイクロアレイ
AU2015205755C1 (en) * 2014-01-10 2020-08-13 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
KR101628872B1 (ko) * 2014-05-28 2016-06-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 자가-희생 기를 포함하는 화합물
WO2018124758A2 (ko) * 2016-12-28 2018-07-05 주식회사 인투셀 베타-갈락토사이드가 도입된 자가-희생 기를 포함하는 화합물
KR20200027533A (ko) * 2017-07-04 2020-03-12 주식회사 인투셀 절단성 링커를 포함하는 화합물 및 이들의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN114306635A (zh) 2022-04-12
WO2020141460A3 (en) 2020-08-27
KR20210099658A (ko) 2021-08-12
CN113423431A (zh) 2021-09-21
US20210393795A1 (en) 2021-12-23
EP3906063A2 (en) 2021-11-10
WO2020141460A2 (en) 2020-07-09
EP3906063A4 (en) 2023-03-01
EA202191855A1 (ru) 2021-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7174757B2 (ja) 切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用
TWI762487B (zh) 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物
TWI765864B (zh) 關於抗-cd19抗體藥物共軛物之組合物及方法
CA3236754A1 (en) Specific conjugation for an antibody-drug conjugate
TW201722480A (zh) 關於抗-egfr抗體藥物共軛物之組合物及方法
CN116173232A (zh) 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
JP2022515885A (ja) 切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用
WO2021260438A1 (en) Antibody-drug conjugates comprising anti-b7-h3 antibodies
JP2022515884A (ja) 切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用
RU2795168C2 (ru) Соединения, содержащие расщепляемый линкер, и способы их применения
TW202408589A (zh) 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法

Legal Events

Date Code Title Description
RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20220705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20220705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230104

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230104

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240123

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240422