JP2017501740A - 細胞培養方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、細胞及び組織療法のための新規且つ改善された方法及び組成物に関する。本発明は、治療用細胞又は組織治療を必要とする哺乳動物に対する治療的適応に適した細胞及び組織組成物を製造するための方法に関する。
細胞療法は、複数のタイプの障害、損傷、悪性腫瘍及び疾患に対して、重要性を増す治療である。細胞療法は、細胞を患者に注入、適用又は移植することを伴い、それにより、注入、適用又は移植される細胞は、患者以外のドナー由来であるか(同種異系)、患者自身に由来するか(自己由来)のいずれかである。間葉系間質細胞(MSC)は、治療的用途に有望な1つの細胞タイプである。
本発明者らは、現在の製造方法が抱える問題を改善又は解決するような方法で細胞を製造でき、それにより、高められた臨床転帰がもたらされることを発見した。
(i)細胞サンプルを、第一の血清、第一の血清代替物及び/又は第一の血清フラクション(serum fraction)を含む第一の細胞培養培地中、細胞が所望の増大(expansion)レベルを達成できるのに十分な時間、培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する前に、前記第一の細胞培養培地を、第二の血清、第二の血清代替物及び/又は第二の血清フラクションを含む第二の細胞培養培地と交換し、細胞を更なる期間培養すること
を含む、方法を提供する。
(i)間葉系間質細胞を、熱非働化ウシ胎児血清(heat inactivated fetal calf serum:HIFCS)を加えたDMEMを含む第一の細胞培養培地中、前記細胞が約70〜85%コンフルエンスに達するまで培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する約24時間前に、前記第一の細胞培養培地を除去し、フェノールレッド不含DMEM(DMEM phenol red-free)及び約2%ヒト血清アルブミンを含む第二の細胞培養培地と交換し、次いで、細胞をさらに約24時間培養すること
を含む、方法を提供する。
(i)培養容器1 cm2あたり1.0×103細胞〜培養容器1 cm2あたり1.0×1010細胞の間の間葉系間質細胞を、熱非働化ウシ胎児血清(HIFCS)を加えたDMEMを含む第一の細胞培養培地中、前記細胞が約70〜85%コンフルエンスに達するまで培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する約24時間前に、前記第一の細胞培養培地を除去し、フェノールレッド不含DMEM及び約2%ヒト血清アルブミンを含む第二の細胞培養培地と交換し、次いで、細胞を前記約24時間培養すること
を含む、方法を提供する。
(i)健常ドナー由来の細胞サンプルを提供すること;
(ii)前記細胞サンプルを、第一の血清、第一の血清代替物及び/又は第一の血清フラクションを含む第一の細胞培養培地中、細胞が所望の増大レベルを達成できるのに十分な時間、培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する前に、前記第一の細胞培養培地を、第二の血清、第二の血清代替物及び/又は第二の血清フラクションを含む第二の細胞培養培地と交換し、細胞を更なる期間培養すること;並びに
(iv)前記細胞を採取すること
を含む、方法を提供する。
(i)健常ドナー由来の細胞サンプルを提供すること;
(ii)前記細胞サンプルを、第一の血清、第一の血清代替物及び/又は第一の血清フラクションを含む第一の細胞培養培地中、細胞が所望の増大レベルを達成できるのに十分な時間、培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する前に、前記第一の細胞培養培地を、第二の血清、第二の血清代替物及び/又は第二の血清フラクションを含む第二の細胞培養培地と交換し、細胞を更なる期間培養すること;
(iv)前記細胞を採取すること;並びに
(v)前記細胞を、それを必要とする患者にインプラント又は投与すること
を含む、方法を提供する。
(i)前記間葉系間質細胞を、熱非働化ウシ胎児血清(HIFCS)を加えたDMEMを含む第一の細胞培養培地中、前記細胞が約70〜85%コンフルエンスに達するまで培養すること;
(ii)療法に使用するための細胞を採取する約24時間前に、前記第一の細胞培養培地を除去し、フェノールレッド不含DMEM及び約2%ヒト血清アルブミンを含む第二の細胞培養培地と交換し、次いで、細胞をさらに約24時間培養すること;
(iii)患者への治療的投与に適した、医薬上許容される培地(medium)、希釈剤又は担体中に前記間葉系間質細胞を採取すること
により製造される、使用を提供する。
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特に例示された製造方法には限定されず、当然ながら異なる可能性があることが理解される必要がある。また、本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定する意図はなく、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解される必要がある。
骨髄単核細胞を、密度勾配遠心分離により分離し、洗浄した細胞を、10%ウシ胎児血清(fetal bovine serum:FBS)(SABC Biosciences, Australia)を加えたダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s media)(Invitrogen, Australia)(本明細書に記載するような本発明の「第一の細胞培養培地」の代表例)に再懸濁し、1 cm2あたり160,000細胞の密度でプレーティングした。
細胞表面フェノタイピングを、Becton DickinsonのBD LyoplateTMスクリーニングパネルを用いて実施したが、これは、数百のマウス及びヒト細胞表面マーカーをフローサイトメトリー又はバイオイメージングにより効率的にプロファイリングするために利用可能な最初の包括的なシステムである。製造者の説明書に従ってパネルを使用した。実施例1に記載の方法論を用いて本発明の細胞を製造し、コンパレーターとして、他のMSCサンプルを実施例1と同じ期間培養したが、ヒト血清アルブミン存在下での最後の培養ステップは行わなかった。次いで、242のマーカーの発現を、ハイスループットフローサイトメトリーを介してスクリーニングし、多くの細胞表面マーカーが差次的に発現することを発見した。例えば、CD54、CD61、CD89、CD140A及びCD201は、ウシ胎児血清含有培地と比較して、ヒト血清アルブミン含有培地で培養(grown)した細胞において発現が増加していた。これらのマーカーは主に接着マーカーである。
過去20年間にわたり、生物学についての理解並びに移植片対宿主病(graft versus host disease:GVHD)の予防及び治療は著しく進歩しており、抗腫瘍壊死因子(TNF)及び抗CD25生物製剤などの第二選択薬の導入がもたらされている。しかしながら、ステロイド抵抗性(steroid-refractory)急性GVHDの予後は不良のままであり、長期生存率は約20%である(Deeg,(2007), Blood, 109(10):4119-26)。急性GVHDのグレードII〜IVの発生率は、同種造血幹細胞移植(HSCT)後、およそ50%である。標準治療は、高用量コルチコステロイドを用いたものであり、通常、メチルプレドニゾロン2 mg/kg IV又は経口等価量(oral equivalent)であり、これにより患者のおよそ30〜40%において、長期完全反応(durable complete response)が誘導される(MacMillan et al.,(2002), Biol Blood Marrow Transplant;8(7):387-94)。ステロイド抵抗性慢性GVHD(CGVHD)では、長期生存率が低下し、身体に障害を引き起こす病的状態(disabling morbidity)が一般的である。
クローン病(CD)のための生物学的療法が出現しているにもかかわらず、患者の約4分の1は、依然として、診断から5年以内に腹部大手術を必要とする。手術を回避するために、同種異系又は自己由来のいずれかの骨髄又は末梢血幹細胞移植による細胞療法が、少数の患者で首尾よく使用されているが、事前の骨髄破壊的療法又は造血幹細胞動員が必要とされる(Hommes et al.(2011), J Crohns Colitis;5:543-549)。
Claims (51)
- 療法に使用するための細胞を培養する方法であって、以下のステップ:
(i)細胞サンプルを、第一の血清、第一の血清代替物及び/又は第一の血清フラクションを含む第一の細胞培養培地中、細胞が所望の増大レベルを達成できるのに十分な時間、培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する前に、前記第一の細胞培養培地を、第二の血清、第二の血清代替物及び/又は第二の血清フラクションを含む第二の細胞培養培地と交換し、細胞を更なる期間培養すること
を含む、方法。 - 第一の培地が、培養細胞の最適な増大を可能にする、第一の血清、第一の血清代替物又は第一の血清フラクションを含む、請求項1に記載の方法。
- 第一の血清が、ウシ胎児血清(FCS)又は熱非働化ウシ胎児血清(HIFCS)である、請求項2に記載の方法。
- 第一の血清代替物が血小板溶解物である、請求項2に記載の方法。
- 第一の血清フラクションが血清アルブミンである、請求項2に記載の方法。
- 第二の培地が、培養されている細胞と同じ種起源を有する第二の血清若しくは第二の血清フラクション、又は同じ種起源を再現する第二の血清代替物を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞サンプルが、肝細胞、造血細胞、線維芽細胞、脂肪細胞、間葉系間質細胞、心臓細胞、内皮細胞、上皮細胞、神経細胞、グリア細胞、内分泌細胞、又はそれらの前駆細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞が間葉系間質細胞(MSC)である、請求項7に記載の方法。
- 間葉系間質細胞が、間葉系前駆細胞(MPC)である、請求項7に記載の方法。
- 細胞サンプルが、ヒト、ラクダ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物及びネコ科動物から単離される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(i)における第一の培地が、DMEM(高又は低グルコース)、イーグル基礎培地(MEM)、ハムF10培地(F10)、ハムF-12培地(F12)、イスコフ改変ダルベッコ培地、M-199、間葉系幹細胞増殖培地(MSCGM)、ライボビッツL-15培地、MCDB、DMEM/F12、RPMI 1640、advanced DMEM(Gibco)、DMEM/MCDB201(Sigma)、及びCELL-GRO FREE、又はそれらの組み合わせ、からなる群から選択される基礎培地を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 基礎培地がDMEMである、請求項11に記載の方法。
- 基礎培地に熱非働化ウシ胎児血清(HIFCS)が加えられる、請求項11又は12に記載の方法。
- ステップ(i)における細胞サンプルが、培養容器1 cm2あたり1.0×103細胞〜培養容器1 cm2あたり1.0×1010細胞の間の細胞を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(i)における細胞サンプルが、培養容器1 cm2あたり1.0×103細胞〜培養容器1 cm2あたり1.0×107細胞の間の細胞を含む、請求項14に記載の方法。
- ステップ(i)における細胞サンプルが、およそ70〜85%コンフルエントである所望の細胞増大レベルに達するまで培養される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)が、細胞を細胞療法に使用するために採取する少なくとも12時間前に実施される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)が、細胞を細胞療法に使用するために採取する少なくとも18時間前に実施される、請求項17に記載の方法。
- ステップ(ii)が、細胞を細胞療法に使用するために採取する少なくとも24時間前に実施される、請求項17に記載の方法。
- ステップ(ii)が、細胞を細胞療法に使用するために採取する約24時間前〜約36時間前の間に実施される、請求項17に記載の方法。
- ステップ(ii)における第二の培地が、DMEM(高又は低グルコース)、イーグル基礎培地(MEM)、ハムF10培地(F10)、ハムF-12培地(F12)、イスコフ改変ダルベッコ培地、M-199、間葉系幹細胞増殖培地(MSCGM)、ライボビッツL-15培地、MCDB、DMEM/F12、RPMI 1640、advanced DMEM(Gibco)、DMEM/MCDB201(Sigma)、及びCELL-GRO FREE、又はそれらの組み合わせ、からなる群から選択される基礎培地を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 基礎培地が、フェノールレッド不含DMEMである、請求項21に記載の方法。
- 基礎培地にヒト血清又はヒト血清アルブミンが加えられる、請求項22に記載の方法。
- ヒト血清又はヒト血清アルブミンが約2%である、請求項23に記載の方法。
- 細胞療法に使用するためのヒト間葉系間質細胞を培養する方法であって、以下のステップ:
(i)間葉系間質細胞を、熱非働化ウシ胎児血清(HIFCS)を加えたDMEMを含む第一の細胞培養培地中、前記細胞が約70〜85%コンフルエンスに達するまで培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する約24時間前に、前記第一の細胞培養培地を除去し、フェノールレッド不含DMEM及び約2%ヒト血清アルブミンを含む第二の細胞培養培地と交換し、次いで、細胞をさらに約24時間培養すること
を含む、方法。 - 細胞療法に使用するためのヒト間葉系間質細胞を培養する方法であって、以下のステップ:
(i)培養容器1 cm2あたり1.0×103細胞〜培養容器1 cm2あたり1.0×1010細胞の間の間葉系間質細胞を、熱非働化ウシ胎児血清(HIFCS)を加えたDMEMを含む第一の細胞培養培地中、前記細胞が約70〜85%コンフルエンスに達するまで培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する約24時間前に、前記第一の細胞培養培地を除去し、フェノールレッド不含DMEM及び約2%ヒト血清アルブミンを含む第二の細胞培養培地と交換し、次いで、細胞を前記約24時間培養すること
を含む、方法。 - 患者における同種異系細胞療法のための細胞を調製するための方法であって、以下のステップ:
(i)健常ドナー由来の細胞サンプルを提供すること;
(ii)前記細胞サンプルを、第一の血清、第一の血清代替物及び/又は第一の血清フラクションを含む第一の細胞培養培地中、細胞が所望の増大レベルを達成できるのに十分な時間、培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する前に、前記第一の細胞培養培地を、第二の血清、第二の血清代替物及び/又は第二の血清フラクションを含む第二の細胞培養培地と交換し、細胞を更なる期間培養すること;並びに
(iv)前記細胞を採取すること
を含む、方法。 - 健常ドナーが、患者に対して50%以下の組織適合性を有する、請求項27に記載の方法。
- 第一の培地が、培養細胞の最適な増大を可能にする、第一の血清、第一の血清代替物又は第一の血清フラクションを含む、請求項27又は28に記載の方法。
- 第一の血清が、ウシ胎児血清(FCS)又は熱非働化ウシ胎児血清(HIFCS)である、請求項29に記載の方法。
- 細胞サンプルが、肝細胞、造血細胞、線維芽細胞、間葉系間質細胞、心臓細胞、内皮細胞、上皮細胞、神経細胞、グリア細胞、内分泌細胞、又はそれらの前駆細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項27〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞サンプルが、ヒト、ラクダ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物及びネコ科動物から単離される、請求項27〜31のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)における第一の培地が、DMEM(高又は低グルコース)、イーグル基礎培地(MEM)、ハムF10培地(F10)、ハムF-12培地(F12)、イスコフ改変ダルベッコ培地、M-199、間葉系幹細胞増殖培地(MSCGM)、ライボビッツL-15培地、MCDB、DMEM/F12、RPMI 1640、advanced DMEM(Gibco)、DMEM/MCDB201(Sigma)、及びCELL-GRO FREE、又はそれらの組み合わせ、からなる群から選択される基礎培地を含む、請求項27〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 基礎培地がDMEMである、請求項33に記載の方法。
- ステップ(iii)が、細胞を細胞療法に使用するために採取する約24時間前〜約36時間前の間に実施される、請求項27〜34のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(iii)における第二の培地が、フェノールレッド不含DMEM基礎培地を含み、ヒト血清又はヒト血清アルブミンが加えられる、請求項27〜35のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト血清又はヒト血清アルブミンが約2%である、請求項36に記載の方法。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法により製造される細胞を含む、細胞療法に使用するための組成物。
- 前記細胞が、>90% CD73、>90% CD90、>90% CD105発現、及び<5% CD34、<5% CD45、<5% CD14発現を含む表現型を有する、請求項38に記載の組成物。
- 前記細胞が、CD54、CD61、CD89、CD140A及びCD201からなる群から選択される1つ以上の細胞表面マーカーを発現する、請求項38又は39に記載の組成物。
- 細胞がシリンジ中に懸濁される、請求項38〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 細胞が、折り畳み可能な容器中に懸濁される、請求項38〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 細胞が健常ドナーに由来し、前記細胞が、患者への治療的投与に適した培地中に懸濁される、請求項38〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- (i)シリンジ又は折り畳み可能な容器内に含まれる、請求項38〜40のいずれか一項に記載の組成物;及び
(ii)使用のための説明書
を含む、キット。 - 細胞療法の方法であって、
(i)健常ドナー由来の細胞サンプルを提供すること;
(ii)前記細胞サンプルを、第一の血清、第一の血清代替物及び/又は第一の血清フラクションを含む第一の細胞培養培地中、細胞が所望の増大レベルを達成できるのに十分な時間、培養すること;並びに
(ii)療法に使用するための細胞を採取する前に、前記第一の細胞培養培地を、第二の血清、第二の血清代替物及び/又は第二の血清フラクションを含む第二の細胞培養培地と交換し、細胞を更なる期間培養すること;
(iv)前記細胞を採取すること;並びに
(v)前記細胞を、それを必要とする患者にインプラント又は投与すること
を含む、方法。 - 細胞療法に有用な医薬の製造におけるヒト間葉系間質細胞の使用であって、ここで、前記ヒト間葉系間質細胞が、
(i)前記間葉系間質細胞を、熱非働化ウシ胎児血清(HIFCS)を加えたDMEMを含む第一の細胞培養培地中、前記細胞が約70〜85%コンフルエンスに達するまで培養すること;
(ii)療法に使用するための細胞を採取する約24時間前に、前記第一の細胞培養培地を除去し、フェノールレッド不含DMEM及び約2%ヒト血清アルブミンを含む第二の細胞培養培地と交換し、次いで、細胞をさらに約24時間培養すること;
(iii)患者への治療的投与に適した、医薬上許容される培地、希釈剤又は担体中に前記間葉系間質細胞を採取すること
により製造される、使用。 - ヒト療法に使用するためのヒト間葉系間質細胞をin vitro培養するための細胞培養培地であって、間質細胞表面上において、CD54、CD61、CD89、CD140A及びCD201からなる群から選択される1つ以上の細胞表面マーカーを発現させるのに十分な量でヒト血清又はヒト血清アルブミンを含む、細胞培養培地。
- 細胞培養培地がDMEM培地を含む、請求項47に記載の細胞培養培地。
- 細胞培養培地が、約2%のヒト血清又はヒト血清アルブミンを含む、請求項47又は48に記載の細胞培養培地。
- 前記間葉系間質細胞と接触する請求項47〜49のいずれか一項に記載の細胞培養培地を含む、組成物。
- 請求項38に記載の組成物を含む、インプラント可能な医療デバイス。
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