JP2017105814A - ナトリウム−グルコース共輸送体1及びナトリウム−グルコース共輸送体2の阻害剤を含む組成物、並びに該阻害剤を使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、患者、特に2型糖尿病を患う患者の心臓血管及び/又は代謝の健康状態を改善する方法、並びに該方法において有用な化合物及び医薬組成物に関する。
2型真性糖尿病(T2DM)は、血清グルコースの上昇を特徴とする障害である。この疾患を患う患者において血清グルコースを低減させる方法の1つは、腎臓におけるグルコース再吸収を阻害することによるものである。グルコースはおよそ8g/時間の速度で糸球体を通って濾過されて、ナトリウム−グルコース共輸送体(SGLT)を介して近位尿細管でほぼ完全に再吸収されるため、腎臓はグルコースの全体的な制御において重要な役割を果たす(非特許文献1)。ナトリウム−グルコース共輸送体2(SGLT2)は、14個の膜貫通ドメインSGLTのうちの1つであり、糸球体で濾過されるグルコースの大部分を再吸収することに関与する。したがって、SGLT2の阻害は、T2DMを治療するための合理的なアプローチである(非特許文献1)。
本発明は一部、患者の心臓血管及び/又は代謝の健康状態を改善する方法であって、安全かつ有効な量の、式I:
あり、R6Aはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、R7はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、C≡CR7A、OR7A、SR7A、SOR7A、SO2R7A、C(O)R7A、CO2R7A、CO2H、CON(R7A)(R7A)、CONH(R7A)、CONH2、NHC(O)R7A、又はNHSO2R7Aであり、R7Aはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、mは1〜4であり、nは1〜3であり、pは0〜2であり、各アルキル、アリール、ヘテロアルキル又は複素環は、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はニトロのうちの1つ又は複数で必要に応じて置換される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の或る特定の態様は、図面を参照して理解することができる。
本発明は、2型真性糖尿病患者に対し150mg/日及び300mg/日の用量の本発明の化合物を液体中で経口投与した、無作為化二重盲検プラセボ対照第2a相臨床試験から得られた知見に一部基づくものである。該化合物は、下記構造を有する(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールであった:
特に明示のない限り、「約」という用語は数値と関連して使用される場合、その値が値を求める又は導く際に伴う誤差(例えば標準誤差)を含むものとみなされることを意味する。
を含む。
という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
PA: 1990)、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy(第19版、Mack
Publishing, Easton PA: 1995)を参照されたい。
び「予防(prevention)」という用語は、疾患又は障害の重症度を抑制するか又は低減させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図する。換言すると、この用語は予防法を包含する。
は部分を説明するために使用する場合、水素原子の1つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル)、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ(−OC(O)アルキル)、アミド(−C(O)NH−アルキル−又は−アルキルNHC(O)アルキル)、アミジニル(−C(NH)NH−アルキル又は−C(NR)NH2)、アミン(アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第1級、第2級及び第3級のアミン)、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル(−NHC(O)O−アルキル−又は−OC(O)NH−アルキル)、カルバミル(例えば、CONH2並びにCONH−アルキル、CONH−アリール及びCONH−アリールアルキル)、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル(例えば、メトキシ、エトキシ)、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル(例えば、−CCl3、−CF3、−C(CF3)3)、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン(第1級及び第2級)、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素(すなわち、オキソ基をもたらす)、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド(例えば、SO2NH2)、スルホン、スルホニル(アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む)、スルホキシド、チオール(例えば、スルフヒドリル、チオエーテル)並びに尿素(−NHCONH−アルキル−)等の(ただし、これらに限定されない)原子、化学的部分又は官能基で置換される、その構造又は部分の誘導体を表す。特定の実施形態では、「置換される」という用語は、水素原子の1つ又は複数が、アルコール、アルコキシ、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル)、アミド(−C(O)NH−アルキル−又は−アルキルNHC(O)アルキル)、アミジニル(−C(NH)NH−アルキル又は−C(NR)NH2)、アミン(アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第1級、第2級及び第3級のアミン)、アリール、カルバモイル(−NHC(O)O−アルキル−又は−OC(O)NH−アルキル)、カルバミル(例えば、CONH2並びにCONH−アルキル、CONH−アリール及びCONH−アリールアルキル)、ハロ、ハロアルキル(例えば、−CCl3、−CF3、−C(CF3)3)、ヘテロアルキル、イミン(第1級及び第2級)、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール(例えば、スルフヒドリル、チオエーテル)又は尿素(−NHCONH−アルキル−)で置換される、その構造又は部分の誘導体を表す。
治療(treatment)」という用語は、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾
患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図する。
れらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる(includes)」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の(such as
)」という用語は、「等の(ただし、これらに限定されない)」という用語と同じ意味を有する。
本発明は一部、式:
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
の化合物である。
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルスルホニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−2,3,4,5−テトラオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
N−{(2S,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−N−プロピル−アセトアミド;
(2R,3S,4S,5S)−5−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシム;
(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−オンオキシム;
(2S,3R,4R,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−5−フルオロ−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4−ジオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
酢酸(2R,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
1−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸アリルアミド;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−3,4,5−トリオール;(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(3S,4R,5R,6S)−2−ベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−(4’−エトキシ−ビフェニル−3−イル)−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−メトキシ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−プロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イミダゾール−1−イル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
{(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ}−酢酸メチルエステル;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−フェノキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
N−{(2S,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−N−メチル−アセトアミド;
酢酸(2S,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−フェノキシ)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルフィニル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−メルカプト−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
[2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−フェニル]−(4−エトキシ−フェニル)−メタノン;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{4−クロロ−3−[(4−エトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−4−メチル−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−{(4−エトキシ−フェニル)−[(Z)−プロピルイミノ]−メチル}−フェニル)−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(ピリミジン−5−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
2−{(2R,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルスルファニル}−アセトアミド;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{4−クロロ−3−[(4−エトキシ−フェニル)−イミノ−メチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{3−[(4−エトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸アリルアミド;
N−(2−{(2R,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルスルファニル}−エチル)−アセトアミド;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{4−クロロ−3−[1−(4−エトキシ−フェニル)−1−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
ジメチル−チオカルバミン酸O−{4−[2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}エステル;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{3−[1−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;ジエチル−ジチオカルバミン酸(2R,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルエステル;
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−{4−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ベンジル}−フェニル)−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−(4−クロロ−3−{4−ヒドロキシ−3−[1−(2−メチルアミノ−エチル)−アリル]−ベンジル}−フェニル)−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3S,4S,5R)−1−ベンジル−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−
ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{3−[4−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ベンジル]−4−クロロ−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−{4−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−フェニル}−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
2−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−イソブチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(R)−2−アミノ−3−{(2R,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルスルファニル}−プロピオン酸;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−シクロペンチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−シクロヘキシルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−(3−メチル−ブチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
(2S,3R,4R,5S)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール;
1−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
(2S,3S,4S,5R)−1−ベンジル−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
2−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−イソブチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
(3S,4R,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール;
及びそれらの薬学的に許容される塩。
らは、この化合物のSGLT1 IC50:SGLT2 IC50比が約20であることを見出した。この化合物の結晶性固体形態は、国際公開第2010/009197号に記載されており、無水形態1及び無水形態2を含む。
本発明は、患者の心臓血管及び/又は代謝の健康状態を改善する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の二重SGLT1/2阻害剤を、それを必要とする患者へ投与することを含む、方法を包含する。
チジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤が挙げられる。
68722、Pfizer)、ダルグリタゾン(CP−86325、Pfizer)、イサグリタゾン(MIT/J&J)、JTT−501(JPNT/P&U)、L−895645(Merck)、R−119702(Sankyo/WL)、NN−2344(Dr.Reddy/NN)又はYM−440(Yamanouchi)が挙げられる。
Onglyza(登録商標)、BMS−477118)、リナグリプチン(BI−1356)、デュトグリプチン(dutogliptin)(PHX1149T)、ゲミグリプチン(LG Life Sciences)、アログリプチン(SYR−322、Takeda)、国際公開第99/385
01号、国際公開第99/46272号、国際公開第99/67279号(PROBIODRUG)、国際公開第99/67278号(PROBIODRUG)及び国際公開第99/61431号(PROBIODRUG)に開示されるもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999により開示されるようなNVP−DPP728A(1−[[[2−[(5−シアノピリ
ジン−2−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−(S)−ピロリジ
ン(Novartis)、TSL−225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示)、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166及び2745-2748 (1996)により開示されるような2−シアノピロリジド及び4
−シアノピロリジド、米国特許出願第10/899,641号、国際公開第01/868603号及び米国特許第6,395,767号に開示される化合物(上述の参照文献で記述されるような投与量を用いる)が挙げられる。
315902(Lilly)、リラグルチド(NovoNordisk)、ZP−10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC−1131(Conjuchem Inc)、及び国際公開第03/033671号に開示される化合物が挙げられる。
レンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節因子、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク質(例えば、CP−529414(Pfizer)及びJTT−705(Akros Pharma)のようなCETP阻害剤)並びにニコチン酸及びその誘導体が挙げられる。
04))、米国特許第5,260,440号に開示されるようなビサスタチン(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD−4522))、及び米国特許第5,753,675号に開示され
る関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、PCT出願国際公開第86/03488号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第4,647,576号に開示されるような6−[2−(置換−ピロール−1−イル)−アルキル)ピラン−2−オン及びその誘導体、SearleのSC−45355(3置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、PCT出願国際公開第86/07054号に開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、仏国特許第2,596,393号に開示されるような3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−リン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されるような2,3−二置換ピロール、フラン及びチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第4,499,289号に開示されるようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願公開第0142146号に開示されるようなメビノリン(ロバスタチン)のケト類縁体、並びに米国特許第5,506,219号及び同第5,691,322号に開示されるようなキノリン及びピリジン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
024号並びにBiller, S.A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されるような他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられる。
Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249により開示されるテ
ルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293により開示されるようなファルネシルジホスフェート類縁体A及びプレスクアレンピロホスフェート(PSQ−PP)類縁体、McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109,
5544により報告されるホスフィニルホスホネート、並びにCapson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16,
17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されるシクロプロパンが挙げられる。
5050(N置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(HOE−402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(SPC、Roche
)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素のAJ−814(アズレン誘導体)、メリナミド(Sumitomo)、Sandozの58−035、American CyanamidのCL−277
,082及びCL−283,546(二置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体(米国特許第4,759,923号に開示されるようなもの)、第4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)及びイオネン(米国特許第4,027,009号に開示されるようなもの)並びに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
式会社)が挙げられる。
にAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)及びJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示される
ものが挙げられる。
(1999)に開示されるような化合物が挙げられる。
、例えば国際公開第97/12615号に開示されるようなベンゾイミダゾール誘導体、国際公開第97/12613号に開示されるような15−LO阻害剤、国際公開第96/38144号に開示されるようなイソチアゾロン、並びにSendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206及びCornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されるような15−LO阻害剤が挙げられる。
びレプチン受容体モジュレータ、カンナビノイド−1受容体アンタゴニスト(例えば、SR−141716(Sanofi)又はSLV−319(Solvay))及び/又は食欲抑制剤が挙げられる。
750355(Merck)若しくはCP331648(Pfizer)又は米国特許第5,541
,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号及び同第5,488,064号に開示されるような他の既知のβ3アゴニストが挙げられる。
られる。
国際公開第99/00353号(KaroBio)及び英国特許第98/284425号(KaroBio)に開示されるもののような甲状腺受容体リガンドが挙げられる。
本発明は、5.3節で上述したもののような1つ又は複数の第2の有効成分と任意に組み合わせて、1つ又は複数の本発明の二重SGLT1/2阻害剤を含む医薬組成物を包含する。
6.1 in vitroでのヒトSGLT2阻害アッセイ
ヒトナトリウム/グルコース共輸送体2型(SGLT2;アクセッション番号P31639、GI:400337)を、哺乳動物発現用のpIRESpuro2ベクターへクローニングした(構築物:HA−SGLT2−pIRESpuro2)。
/mlのピューロマイシンを含有するDMEM培地中で維持した。
MのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、5mMのTris、1mg/mlのウシ血清アルブミン(BSA)、pH7.3)で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液20μlを細胞へ添加した。続いて、14C−AMG(100nCi)を含有する取込み緩衝液20μlを細胞へ添加した。細胞プレートを37℃、5%CO2で1時間〜2時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して(40μl/ウェル)、14C−AMG取込みを、シンチレーションコールター(TopCoulter NXT;Packard Instruments)を使用して
放射能を計測することにより測定した。
ヒトナトリウム/グルコース共輸送体1型(SGLT1:アクセッション番号NP_000334、GI:4507031)を、哺乳動物発現用のpIRESpuro2ベクターへクローニングした(構築物:HA−SGLT1−pIRESpuro2)。
MのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、5mMのTris、1mg/mlのウシ血清アルブミン(BSA)、pH7.3)で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液20μlを細胞へ添加した。続いてさらに、14C−AMG(100nCi)を含有する取込み緩衝液20μlを細胞へ添加した。細胞プレートを37℃、5%CO2で1時間〜2時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して(40μl/ウェル)、14C−AMG取込みを、シンチレーションコールター(TopCoulter NXT;Packard Instruments)を使
用して放射能を計測することにより測定した。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた12L容の三つ口丸底フラスコに、L−(−)−キシロース(504.40g、3.360mol)、アセトン(5L、試薬グレード)及び無水MgSO4粉末(811.23g、6.740mol/2.0当量)を投入した。周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした後、濃H2SO4(50mL、0.938mol/0.28当量)を添加した。ゆるやかで穏やかな発熱を認め(約1時間かけて温度は24℃に上昇した)、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。16.25時間後、TLCから全てのL−キシロースがなくなっており、主生成物はビスアセトニドであり、幾らかの(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール
−6−オールとともに存在したことが示唆された。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトンで2回洗浄した(1回の洗浄につき500mL)。撹拌中の黄色の濾液を濃NH4OH溶液(39mL)で中和してpH=8.7にした。10分間の撹拌後、懸濁した固体を濾過により除去した。濾液を濃縮することにより、未精製ビスアセトニド中間体を黄色の油(725.23g)として得た。この黄色の油を、メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた5L容の三つ口丸底フラスコ内を撹拌しながら水2.5Lに懸濁させた。pHを1N HCl水溶液(142mL)で9から2に調整し、GCがビスアセトニド中間体から(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールへの十分な変換を示すまで室温で6時間撹拌した。反応液を50%(w/w)K2HPO4水溶液を添加してpH=7まで中和した。次いで溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(1.25L)を添加することにより、白色の懸濁液が得られ、これを濾過した。濾液を真空下で濃縮すると橙色の油が得られ、これをメチルtert−ブチルエーテル1Lに溶解させた。この溶液はKFが水分0.23wt%であり、これを濃縮することにより、(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールを橙色の油(551.23g、収率86%、GCによる純度96.7面積%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.22(s、3H)、1.37(s、3H)、3.51(dd、J=11.12Hz、5.81Hz、1H)、3.61(dd、J=11.12Hz、5.05Hz、1H)、3.93〜4.00(m、1H)、3.96(s、1H)、4.36(d、J=3.79Hz、1H)、4.86(br.s.2H)、5.79(d、J=3.54Hz、1H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ26.48、27.02、59.30、73.88、81.71、85.48、104.69、110.73。
グラフィ(ヘキサン:EtOAc、1:4から4:1)で精製することにより、所望のモルホリンアミド4.3g(64%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)、δ6.02(d、J=3.2Hz、1H)、5.11(br s、1H)、4.62(d、J=3.2Hz、1H)、4.58(d、J=3.2Hz、1H)、3.9〜3.5(m、8H)、1.51(s、3H)、1.35(s、3H)。
ジオールである(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールのアセトニトリル溶液(5.38kg、65%(w/w)、3.50kg活性、18.40mol)、アセトニトリル(10.5L)及びTEMPO(28.4g、1mol%)を、K2HPO4(0.32kg、1.84mol)及びKH2PO4(1.25kg、9.20mol)の水溶液(10.5L)に添加した。NaClO2(3.12kg、80%(w/w)、27.6mol、1.50当量)の水溶液(7.0L)及びK2HPO4(2.89kg、0.90当量)の水溶液(3.0L)を冷却しながら調製した。漂白剤(3.0L、6%程度の家庭用グレード)をK2HPO4溶液と混合した。NaClO2溶液(1.6L)及び漂白剤/K2HPO4溶液(400mL、約1mol%)の20%程度を添加した。2つの溶液の残りを同時に添加した。反応混合物が暗赤褐色に変わり、ゆるやかな発熱が観察された。バッチを15℃〜25℃に維持しながら、NaClO2溶液は約40mL/分の速度で添加し(3時間〜4時間添加)、漂白剤/K2HPO4溶液は約10mL/分〜12mL/分の速度で添加した(10時間添加)。反応が完結に至るまで、TEMPO(14.3g、0.5mol%)を5時間〜6時間毎に更に投入した(通常2回の投入で十分である)。黄緑色がかったガスが容器内に蓄積しないように、水(aqueous)を用いたスクラバへのヘッドスペースの窒素掃引を実施した。反応混合物を10℃
未満に冷却し、3回に分けたNa2SO3(1.4kg、0.6当量)で1時間かけてクエンチした。次いで反応混合物を5℃〜15℃でpHが2.0〜2.1に達するまでH3PO4で酸性化した(2.5L〜2.7L)。層を分離し、水層をアセトニトリル(10.5L 3回)で抽出した。合わせた有機層を、35℃未満(蒸気28℃〜32℃、浴45℃〜50℃)の真空下(約100torr〜120torr)で濃縮して、低体積にした(約6L〜7L)後、アセトニトリルで体積が約12L〜15Lになるまで希釈した場合に溶液のKFが1%未満に達するまでアセトニトリル(40L)で洗い流した。モルホリン(1.61L、18.4mol、1.0当量)を4時間〜6時間かけて添加し、スラリーを窒素下で一晩寝かせた。混合物を0℃〜5℃に冷却し、3時間寝かせた後、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル(10L)で洗浄した。窒素を流して乾燥させることにより、((3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のモルホリン塩4.13kgを白色固体(内部標準として1,4−ジメトキシベンゼンを用いた1H NMRに基づく純度92%〜94%)、純度に関して補正した収率72%〜75%として得た。1H NMR(D2O)δ5.96(d、J=3.6Hz、1H)、4.58(d、J=3.6Hz、1H)、4.53(d、J=3.2Hz、1H)、4.30(d、J=3.2Hz、1H)、3.84(m、2H)、3.18(m、2H)、1.40(s、1H)、1.25(s、1H)。13H NMR(D2O)δ174.5、112.5、104.6、84.2、81.7、75.0、63.6、43.1、25.6、25.1。
ーを脱気し、窒素下でディーン・スタークトラップを用いて12時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物を濾過して不溶物を除去し、濾過ケーキをトルエン(5L)で洗浄した。濾液を約14Lに濃縮し、トルエン(約80L)で洗い流して過剰のモルホリンを除去した。最終体積が約12Lになると、ヘプタン(14L)を60℃〜70℃でゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温に徐々に冷却し、3時間寝かせた。次いでそれを濾過し、ヘプタン(12L)で洗浄し、窒素下で乾燥させることにより、僅かにピンク色の固体(6.26kg、純度97%、収率98%)を得た。融点:136℃(DSC)。1H NMR(CDCl3)、δ6.02(d、J=3.2Hz、1H)、5.11(br s、1H)、4.62(d、J=3.2Hz、1H)、4.58(d、J=3.2Hz、1H)、3.9〜3.5(m、8H)、1.51(s、3H)、1.35(s、3H)。13C NMR(メタノール−d4)δ26.84、27.61、44.24、47.45、68.16、77.14、81.14、86.80、106.87、113.68、169.05。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラー付き等圧滴下ロート(pressure-equalized addition funnel:側管付き滴下ロート)を備えた2L容の三つ口丸底フラスコに、2−クロロ−5−ヨード安息香酸(199.41g、0.706mol)、ジクロロメタン(1.2L、KF=水分0.003wt%)を投入し、周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした。次いでN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL、1.1mol%)を添加した後、塩化オキサリル(63mL、0.722mol、1.02当量)を11分かけて添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、溶液にした。18.75時間後、未反応の出発原料がなくなるように、更なる塩化オキサリル(6mL、0.069mol、0.10当量)を添加した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮することにより、次工程に持ち越す、未精製の2−クロロ−5−ヨードベンゾイルクロリドを淡黄色の発泡体として得た。
」収率98.5%)として得た。
ニトリル(300mL、KF=水分0.004wt%)を投入し、窒素下で懸濁液を撹拌状態にして、約5℃に冷却した。次いでトリエチルシラン(28mL、175.30mmol、2.25当量)を添加した後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル(24mL、194.46mmol、2.50当量)を約30秒かけて添加した。反応液を30分かけて周囲温度に加温し、17時間撹拌した。反応液をメチルtert−ブチルエーテル(150mL)で希釈した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を約1分かけて添加した。穏やかなガス発生を認め、二相性溶液を周囲温度で45分間撹拌した。上部の有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。洗浄した抽出液をロータリーエバポレーターで元の体積の約半分に濃縮し、水(70mL)で希釈した。白色の小粒が形成されるまで45℃の真空下で更に濃縮し、これを撹拌しながら周囲温度に冷却した。周囲温度で約30分後、懸濁した固体を濾過により単離し、水(30mL)で洗浄し、45℃の真空下で乾燥させた。約2.5時間後、これにより、1−クロロ−2−(4−エトキシベンジル)−4−ヨードベンゼンを僅かに蝋様である白色の顆粒粉末(28.28g、220nmでのHPLCにより98.2面積%、「そのままの」収率97.4%)として得た。
1−クロロ−2−(4−エトキシベンジル)−4−ヨードベンゼン(500mg、1.34mmol)のTHF溶液(5.0mL)に、i−PrMgCl(2.0M THF溶液、1.0mL、2.00mmol)を0℃〜5℃で添加し、混合物を0℃〜5℃で1.5時間撹拌した。(3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)(モルホリノ)メタノン(146.5mg、0.536mmol)のTHF溶液(1.0mL)を0℃〜5℃で滴下により添加し、混合物を1時間撹拌し続けて、20℃に加温し、20℃で2時間撹拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、MTBEで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望のケトン(178mg、76%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd、J=8.4Hz、2.0Hz、1H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、7.50(d、J=8.4Hz、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、2H)、6.86(d、J=8.4Hz、2H)、6.07(d、J=3.2Hz、1H)、5.21(d、J=3.2Hz、1H)、4.58(d、J=3.2Hz、1H)、4.56(d、J=3.2Hz、1H)、4.16(d、J=7.2Hz、2H)、4.03(q、J=7.2Hz、2H)、1.54(s、3H)、1.42(t、J=7.2Hz、3H)、1.37(s、3H)。
メカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた20L容の反応器に、ヨウ化物(3.00kg、8.05mol)及びTHF(8L、モルホリノアミドに対して4×)を室温で投入し、−5℃に冷却した。上記溶液に、i−PrMgClのTHF溶液(Aldrich 2M、4.39L、8.82mol)を−5℃で3時間かけて滴下により添加
した。このグリニャール溶液は以下のケトン形成で用いた。
ich 1M、7.32L、7.91mol)を−25℃で3時間かけて添加した。次いで
この溶液に上記グリニャール溶液を−20℃で41分かけて添加した。得られた溶液を更に−20℃で撹拌した後、クエンチした。反応混合物を激しく撹拌しながら10wt% NH4Cl水溶液(10L、5×)に0℃で添加し、0℃で30分間撹拌した。この混合物に、6N HCl(4L、2×)を0℃でゆっくりと添加して透明な溶液を得て、10℃で30分間撹拌した。相分離後、有機層を25wt% NaCl水溶液(5L、2.5×)で洗浄した。次いで有機層を200mbar、浴温50℃の条件下で、3×溶液に濃縮した。EtOAc(24L、12×)を添加し、150mbar、浴温50℃の条件下で、3×溶液に蒸発させた。清澄(polish)濾過によって固体を除去した後、EtOAc(4L、2×)を添加し、濃縮乾固した(150mbar、浴温50℃)。次いで湿ケーキをメカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた50L容の反応器に移した。EtOAcを添加した後、懸濁液を70℃で加熱して2.5×均質溶液を得た。得られた均質溶液に、同じ温度でヘプタン(5L、2.5×)をゆっくりと添加した。均質溶液に種結晶を添加し、ヘプタン(15L、7.5×)を70℃で僅かに濁った溶液にゆっくりと添加した。70℃で0.5時間撹拌した後、懸濁液を60℃にゆっくりと冷却し、60℃で1時間撹拌した。次いで懸濁液を室温にゆっくりと冷却し、同じ温度で14時間撹拌した。結晶を回収し、ヘプタン(8L、4×)で洗浄し、45℃の真空下で乾燥させることにより、所望のケトンを綿毛状の(fluffy)固体(2.57kg、HPLCにより100wt%、純度調整収率:81%)として得た。
ケトンである(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−((3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノン(114.7g、0.265mol)のMeOH溶液(2L、17×)に、CeCl3・7H2O(118.5g、1.2当量)を添加し、混合物を全ての固体が溶解するまで20℃で撹拌した。次いで混合物を−78℃に冷却し、NaBH4(12.03g、1.2当量)を反応液の温度が−70℃を超えないように数回に分けて添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、0℃にゆっくりと加温し、飽和NH4Cl水溶液(550mL、5×)でクエンチした。混合物を真空下で濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(1.1L、10× 2回)で抽出し、ブライン(550mL、5×)で洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮することにより、所望のアルコールを無色の油(未精製、115g)として得た。この無色の油にAcOH(650mL)及びH2O(450mL)を添加し、混合物を100℃に加熱し、15時間撹拌した。次いで混合物を室温(20℃)に冷却し、真空下で濃縮することにより、黄色の油(未精製、約118g)を得た。この未精製の油にピリジン(500mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次いでAc2O(195mL、約8.0当量)を添加し、混合物を20℃に加温し、20℃で2時間撹拌した。反応液をH2O(500mL)でクエンチし、EtOAc(1000mL)で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮してEtOAc及びピリジンを除去した。残渣をEtOAc(1000mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1N、500mL、2回)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層を濃縮することにより、所望のテトラアセテート中間体を黄色の発泡体(約133g)として得た。
当量)を添加し、混合物を20℃で3時間撹拌した。次いで混合物をでメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(1.3L、10×)で希釈し、H2O(650mL、5×
2回)で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮することにより、黄色の固体を得た。この黄色の固体にMeOH(650mL、5×)を添加し、混合物を60℃で2時間再度スラリー化した後、0℃に冷却し、0℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをMeOH(0℃、70mL、3回)で洗浄した。ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテートである(2S,3S,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(88g、4工程を通じて60%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d、J=8.0Hz、1H)、7.20(dd、J=8.0Hz、2.0Hz、1H)、7.07(m、2H)、6.85(m、2H)、5.32(t、J=9.6Hz、1H)、5.20(t、J=9.6Hz、1H)、5.05(t、J=9.6Hz、1H)、4.51(d、J=9.6Hz、1H)、4.38(d、J=9.6Hz、1h)、4.04(m、2H)、2.17(s、3H)、2.11(s、3H)、2.02(s、3H)、1.73(s、3H)、1.42(t、J=7.2Hz、3H)。
窒素雰囲気下の50L容の反応器に、MeOH 40L、その後ケトン(2.50kg、5.78mol)及びCeCl3・7H2O(2.16kg、1.0当量)を投入した。メタノール(7.5L)をリンスとして添加した(合計で47.5L、19×)。新たに調製したNaBH4(87.5g、0.4当量)の1N NaOH水溶液(250mL)を15℃〜25℃でゆっくりと(35分)添加した。次いで混合物を15分間撹拌した。反応混合物のHPLC分析から90:10程度のジアステレオマー比であることが示された。反応液を10wt% NH4Cl水溶液(2.5L、1×)でクエンチし、混合物を真空下で5×に濃縮し、水(10L、4×)及びMTBE(12.5L、5×)で希釈した。混合物を10℃に冷却し、混合物のpHが2.0に達するまで6N HCl水溶液を添加した。撹拌を10分間継続し、層を分離させた。有機層をH2O(5L、2×)で洗浄した。合わせた水層をMTBE(12.5L、5×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.5L、1×)で洗浄し、真空下で3×に濃縮した。MeCN(15L、6×)を添加した。混合物を再度10L(4×)に濃縮し、清澄濾過によって固体残渣を全て除去した。ケーキを最少量のMeCNで洗浄した。
洗浄した。
(2S,3S,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(90.0g、0.164mol)のMeOH(900mL、10×)のスラリーに、NaOMeのMeOH溶液(25wt%、18mL、0.2×)を20℃で添加し、混合物を全ての固体が消失するまで20℃で2時間撹拌した。次いで混合物を300mLに濃縮し、H2O(1L)に添加し、1時間撹拌した。固体を濾過し、H2O(100mL、3回)で洗浄し、ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のメチルチオレート(67.0g、95%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(m、2H)、7.11(d、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=8.8Hz、2H)、4.35(d、J=9.6Hz、1H)、4.15(d、J=9.6Hz、1H)、4.10〜3.95(m、3H)、3.64(t、J=8.8Hz、1H)、3.50(m、2H)、3.42(br s、1H)、2.95(br s、1H)、2.57(br s、1H)、2.17(s、3H)、1.40(t、J=7.2Hz、3H)。
僅かに陽圧にした窒素下、50L容の反応器に、MeOH(12L)及びトリアセテート(1.70Kg、3.09mol)を投入した。メタノール(5L)をリンスとして添加した。次いでスラリーをNaOMeのMeOH溶液(25wt%、340mL、0.2×)に20℃で15分かけて添加し、混合物を全ての固体が消失するまで20℃で2時間撹拌した。混合物に水(25.5L、15×)を45分かけてゆっくりと添加し、5gの種結晶(DSC 123℃)を添加した。固体が析出し、混合物を20℃で1時間撹拌し、0℃に冷却し、30分間撹拌した。固体を濾過し、水(1.7L、1×、2回)で洗浄して、ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、標題の化合物(DSCピー
クによる融点約123℃;1.28Kg、収率97.7%)を得た。
僅かに陽圧にした窒素下、50L容の反応器に、MEK(2−ブタノン、4L)及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態1(1.49Kg)を投入した。MEK(3.45L)をリンスとして添加した。混合物を80℃に加熱し、ヘプタン(14.9L、10×)を1.5時間かけてゆっくりと添加した。固体が析出し始め、混合物にヘプタン(14.9L、10×)を6時間かけて投入した。混合物を80℃で15時間撹拌した。混合物を3時間かけて20℃に冷却し、20℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキをMEK/ヘプタン(2.5:7.5(v/v)、1.49L、1× 2回)で洗浄し、窒素下で12時間及び50℃の真空下で24時間乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体(DSCピークによる融点約134℃;1.48Kg、回収率98%)として得た。
250L容の反応器に、トリアセテート(10kg)及びメタノール(75kg)を投入した。ナトリウムメトキシド(1.6kg、30%溶液)を5kgのメタノールでリンスしながら添加した。混合物を室温で少なくとも2時間又は反応が完結するまで撹拌した。炭(Darco G−60、1kg)を5kgのメタノールでリンスしながら添加した。この混合物を40℃で1時間加熱し、室温に冷却し、セライト濾過した。ケーキをメタノール(10kg)で洗浄した。水(100kg)を添加し、混合物を真空下で濃縮した。MTBE(200kg)及び水(50kg)を添加し、相を分離させた。有機層を水(100kg)で洗浄し、真空下で濃縮した。MEK(100kg)を添加し、同量の溶媒を真空下で蒸留した。このMEKの添加及び蒸留を繰り返して溶液を乾燥させた。十分なMEKを添加して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールのMEK溶液50Lを生成した。この溶液を清澄濾過し、ヘプタン(100L)を約80℃で添加した。形態2の種結晶(0.1kg)を添加した後、約80℃でヘプタン(100L)をゆっくりと添加した。80℃で8時間以上(8h more)加熱
を継続し、少なくとも3時間かけて20℃に冷却し、この温度で少なくとも2時間保持し、濾過し、MEK/ヘプタンで洗浄した。ケーキを50℃の真空下で乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体(6.6kg、収率86%)として得た。
医薬品有効成分(API)である(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールを含む錠剤を、下記表1に記載の共通ブレンドを製造の第1段階でブレンドし、ローラー圧縮して調製した。
II Clearの水性懸濁液でコーティングした。50mg錠及び150mg錠のバッチ処方をそれぞれ表2及び表3に示す。
2型真性糖尿病患者(n=36)に、1日1回、150mg若しくは300mgとして与えられる(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの2つの経口用量のうちの1つ、又は適合するプラセボを28日間溶解して与えた。予備データにより、プラセボと比較した場合に両方の用量レベルに関して、28日間の投与期間にわたって重大かつ持続的な糖尿が示された。有害事象は概して軽度であり、全ての用量群(プラセボを含む)にわたって均一に分布しており、用量制限毒性の徴候は観察されなかった。
びに150mg/日及び300mg/日の治療群における患者の血漿グルコースレベルは、その期間中、増大した。治療後、両方の治療群における患者が、血漿グルコースレベルの迅速な統計学的に有意な減少を示した。
であったが、150mg/日及び300mg/日の治療群に無作為に割り振られた患者は、その平均HbA1cレベルの著しい低下を示した。
2型真性糖尿病患者(n=12)に、300mgの(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの3つの経口配合物のうち1つを2個の150mg錠、6個の50mg錠又は30mLの10mg/mL溶液として、ラテン方格クロスオーバー法(Latin Square crossover design)を実行する無作為順序で、投
与間に5日間のウォッシュアウトを設けて朝食前に与えた。
Claims (15)
- APIとクロスカルメロースナトリウム又は微結晶性セルロースの少なくとも1つとを含む固体剤形であって、該APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールである、固体剤形。
- 前記APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態1である、請求項1に記載の固体剤形。
- 前記APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態2である、請求項1に記載の固体剤形。
- 前記APIが300mg以下の量で存在する、請求項1に記載の固体剤形。
- 二酸化ケイ素を更に含む、請求項1に記載の固体剤形。
- 錠剤である、請求項1に記載の固体剤形。
- 第2の治療剤を更に含み、該第2の治療剤が抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤又は食欲抑制剤である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の固体剤形。
- 前記第2の治療剤がDPP−4阻害剤(例えばシタグリプチン、デュトグリプチン)である、請求項7に記載の固体剤形。
- APIとクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及び微結晶性セルロースの少なくとも1つとを含む顆粒であって、該APIが(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールである、顆粒。
- 前記APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態1である、請求項9に記載の顆粒。
- 前記APIが結晶性無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態2である、請求項9に記載の顆粒。
- 患者の心臓血管及び代謝の健康状態を改善するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の剤形の使用。
- 患者において糖尿病を治療するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の剤形の使用。
- 前記患者が、第2の治療剤を服用したことがあるか、又は第2の治療剤を現在服用しており、該第2の治療剤が、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤又は食欲抑制剤である、請求項13に記載の使用。
- 前記第2の薬剤がビグアニド(例えば、メトホルミン、フェンホルミン)である、請求項14に記載の使用。
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