JP2017104028A - 細胞培養用部材 - Google Patents
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Abstract
Description
前記細胞非接着性のブロック重合体(A)樹脂が、水/1−オクタノール分配係数(LogP)の平均値が0以上、2以下であるアクリル系モノマーから形成されるアクリル系ポリマー部分(A1)と、ポリエチレンオキサイド部分(A2)とが、下記式(I)で結合してなるブロック重合体(A)である、
細胞培養用部材(1)に関する。
ブロック重合体(A)は、水/1−オクタノール分配係数(cLogPow:以下LogP)の平均値が0以上、2以下(以下、0〜2)であるモノマーから形成されるアクリル系ポリマー部分(A1)とポリエチレンオキサイド部分(A2)とを有する。各ブロック(A1)と(A2)は、それぞれが1以上含まれていればよく、両ブロックが交互に含まれていてもよい。
アクリル系ポリマー部分は、アクリル系モノマーの重合体ブロックであり、このブロック部分は、アクリル系モノマーのホモポリマーでも、アクリル系モノマーのコポリマーでもどちらでも良い。コポリマーの場合、交互共重合、ランダム共重合、又はブロック共重合のいずれの形式でも良い。
このように、本発明のブロック重合体(A)は、血漿タンパクの吸着性、溶血性、細胞接着性の抑制や生物学的安全性の効果を最大限に発揮できるように、分子量、側鎖官能基種類および側鎖官能基導入量を、その使用目的に応じて最適化することが可能である。
(式中、m、nは1以上の整数を示す。)
前記高分子アゾ重合開始剤は、ポリエチレンオキサイド部分(A2)及びアゾ基(−N=N−)を含有する繰り返し部分を含む。
前記高分子アゾ重合開始剤はポリエチレンオキサイド部分(A2)を有しているため、水、アルコール、有機溶剤に可溶であり、溶液重合や乳化重合、分散重合にてブロック重合体(A)の合成が可能である。また、分子鎖骨格中に重合開始部分(ラジカル発生部分:―N=N−)を有しているため、別途重合開始剤を使用する必要がなく、さらには末端反応性マクロモノマーに比べてラジカルの反応性、安定性が高いという特徴を有している。
前記高分子アゾ重合開始剤は、・C(CH3)CN−(CH2)2−COO−(CH2CH2O)m−CO−(CH2)2−C(CH3)CN・にて示されるようなラジカルを生じ、後述するアクリル系モノマーを重合させる。そして、アクリル系モノマーから形成されるアクリル系ポリマー部分(A1)と前記ラジカル由来の部分とが結合した主鎖を形成し、ブロック重合体(A)を形成する。ポリエチレンオキサイド部分(A2)は、ラジカルの一部に由来する。
高分子アゾ重合開始剤の具体例としては、和光純薬製の高分子アゾ開始剤VPE0201((CH2CH2O)mの部分の分子量が約2000、nが6程度)などが例示される。
次に、ブロック重合体(A)のアクリル系ポリマー部分(A1)の原料であるアクリル系モノマーについて説明する。なお、本発明において、アクリル系モノマーとは、アクリルモノマーとメタクリルモノマーの両方を意味する。
形成されるブロック重合体(A)の生体適合性の観点から、アクリル系モノマーの水/1−オクタノール分配係数(LogP)の平均値は0以上、2以下である。LogPの平均値が0より低いアクリル系モノマーを用いて合成する場合、最終的に得られるブロック重合体の親水性が増大し、水に対する溶解性が向上するため、安定な塗膜を形成することができない。
一方、LogPの平均値が2より高いアクリル系モノマーを用いて合成する場合、最終的に得られるブロック重合体の水に対する溶解性は抑えられるものの、疎水性が増大しすぎるために、タンパク吸着を抑制することができない。
架橋点となる官能基を有さないモノマーとしては、例えば、
アルキル基の炭素数が1〜4のアルキルアクリレート;
アルキル基の炭素数が1〜3のアルキルメタクリレート;
メトキシメチル(メタ)アクリレート、2−メトキシエチル(メタ)アクリレート、エトキシメチル(メタ)アクリレート、エトキシエチル(メタ)アクリレート、プロポキシメチル(メタ)アクリレート、プロポキシエチル(メタ)アクリレート、2−(2−メトキシエトキシ)エチル(メタ)アクリレート、2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル(メタ)アクリレート、2−(2−エトキシエトキシ)エチル(メタ)アクリレート、2−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]エチル(メタ)アクリレート、テトラヒドロフルフリル(メタ)アクリレート等のアルコキシ基含有モノマー;
(メタ)アクリロニトリル、酢酸ビニル、ブタジエン、イソプレンなどのビニル基含有モノマー;
N−ビニルピロリドン、N−ビニル−ε−カプロラクタム、1−ビニルイミダゾール、N−イソプロピルアクリルアミド、N,N−ジメチルアクリルアミドなどのアミド基含有モノマー;
などが挙げられる。
これらは単独で用いても良いし、2種以上を組み合わせて用いても良い。これらの化合物のうち、特に2−メトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレートが経済性や操作性の点から好ましい。
例えば、カルボキシル基が導入された共重合体は、エポキシ化合物やアジリジン化合物、カルボジイミド化合物、金属キレート化合物、N−ヒドロキシエチルアクリルアミド化合物により架橋することができる。水酸基が導入された共重合体は、イソシアネート化合物、カルボジイミド化合物等により架橋することができる。アミノ基が導入された共重合体は、エポキシ化合物により架橋することができる。イソシアネート基が導入された共重合体は、水酸基含有化合物により架橋することができる。これら、架橋点となる官能基を有するモノマーの使用量は、全モノマーの合計100質量%中、10質量%以下で使用することが好ましい。10質量%以下で使用することで、架橋剤を併用した場合に適度な架橋密度を有する細胞培養部材を得ることができる。
すなわち、前記分配係数LogPが0〜2であるモノマーを一種類だけ用い、前記の高分子アゾ系重合開始剤を用いて重合してブロック重合体を得ても良いし、前記分配係数LogPが0〜2であるモノマーを複数種用い、前記の高分子アゾ系重合開始剤を用いて重合してブロック重合体を得ても良い。
共重合しながら架橋する場合、架橋割合は、用いる多官能モノマー量が多いほど架橋度が高くなり、反応中にゲル化する可能性も高まる。そのため、多官能モノマーの量としては、全モノマー100質量%中、0.01〜10質量%の範囲が好ましく、0.1〜5質量%がより好ましい。ブロック重合体(A)が多官能モノマーにより架橋している場合、難水溶性になるため、架橋剤を使用した場合と同様に、細胞培養部材から溶出するという問題を低減することができる。
トリメチロールプロパントリ(メタ)アクリレート、ペンタエリスリトールトリ(メタ)アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサ(メタ)アクリレート、又はジペンタエリスリトールペンタ(メタ)アクリレート等の三官能以上の多官能(メタ)アクリレート類;あるいは、
1,6−ヘキサンジオールジグリシジルエーテルの(メタ)アクリル酸付加物、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテルの(メタ)アクリル酸付加物、グリセロールジグリシジルエーテルの(メタ)アクリル酸付加物、ビスフェノールAジグリシジルエーテルの(メタ)アクリル酸付加物、ビスフェノールF型エポキシの(メタ)アクリル酸付加物、又はノボラック型エポキシの(メタ)アクリル酸付加物等のエポキシ(メタ)アクリレート類等が挙げられる。また、以上に挙げた(メタ)アクリレートを、更に(ポリ)アルキレンオキシドや(ポリ)カプロラクトン等で変性したものも使用することができる。
本発明における、ポリエチレンオキサイド部分(A2)の質量/[アクリル系ポリマー部分(A1)とポリエチレンオキサイド部分(A2)との合計の質量]の求め方について説明する。
ポリエチレンオキサイド部分(A2)の質量を計算する際、厳密には、アゾ系重合開始剤中のポリエチレンオキサイドの重量のみを計算して求めるべきであるが、本発明においては、ポリエチレンオキサイド部分(A2)を有する高分子アゾ系重合開始剤の重量をそのまま適応することにする。また、アクリル系ポリマー部分(A1)の質量は、重合に供したアクリル系モノマーの合計量である。
すなわち、モノマー90重量部、ポリエチレンオキサイド部分(A2)を有する高分子アゾ系重合開始剤10重量部を用いて合成した場合、ポリエチレンオキサイド部分(A2)の質量/[アクリル系ポリマー部分(A1)とポリエチレンオキサイド部分(A2)との合計の質量]は0.1となる。
なお、ブロック重合体(A)の質量平均分子量の調製は、例えば、高分子アゾ重合開始剤中に含まれるアゾ基のモル数に対する、アクリル系モノマーの全モル数の比率を適宜変更することによって可能となる。たとえば、高分子アゾ重合開始剤中に含まれるアゾ基のモル数に対する、アクリル系モノマーの全モル数の比率が200であると200量体のアクリル系ポリマーがPEG鎖の間に組み込まれることになり、ポリマーの絡み合いによる高い凝集力を付与することができる。
ガラス転移温度の調製は、アクリル系ポリマー部分(A1)を構成するモノマーを適宜調製することによって可能となる。例えば、2−メトキシエチル(メタ)アクリレートなどのポリアルコキシアルキル(メタ)アクリレートの比率を高くすることにより、側鎖エーテル結合特有の柔軟性を付与することができるため、ガラス転移温度は−50℃に近い範囲で調製することができる。
次に、本発明で用いることのできる架橋剤について説明する。本発明において用いることのできる架橋剤としては、例えば、エポキシ基、イソシアネート基、およびアジリジニル基から選ばれる少なくとも一種の官能基を有するものの他、金属キレート化合物、カルボジイミド基含有化合物等が挙げられる。これらの架橋剤は、細胞培養部材の弾性率や耐性を上げる目的で使用することができる。
本発明で用いられるエポキシ基を有する架橋剤としては、1分子中に2個以上のエポキシ基を有するものであればよく、特に限定されるものではない。
2官能エポキシ基を有する架橋剤としては、例えば、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレンオキサイドジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、テトラメチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル、1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ポリブタジエンジグリシジルエーテル等の脂肪族エポキシ化合物、ビスフェノールA型エポキシ樹脂、ビスフェノールF型エポキシ樹脂、ビスフェノールS型エポキシ樹脂、ビフェノール型エポキシ樹脂、ジヒドロキシベンゾフェノンジグリシジルエーテル、レゾルシノールジグリシジルエーテル、ヒドロキノンジグリシジルエーテル、ジヒドロキシアントラセン型エポキシ樹脂、ビスフェノールフルオレンジグリシジルエーテル、N,N−ジグリシジルアニリン等の芳香族エポキシ化合物、上記記載の芳香族エポキシ化合物の水素添加物、ヘキサヒドロフタル酸ジグリシジルエステル等の脂環式エポキシ化合物などが挙げられる。
エポキシ基を3つ以上有する架橋剤としては、例えば、トリグリシジルイソシアヌレート、トリスフェノール型エポキシ化合物、テトラキスフェノール型エポキシ化合物、フェノールノボラック型エポキシ化合物等が挙げられる。
本発明で用いられるイソシアネート基を有する架橋剤としては、1分子中に2個以上のイソシアネート基を有した化合物であればよく、特に限定されるものではない。
2官能イソシアネート化合物としては、例えば、2,2’−ジフェニルメタンジイソシアネート、2,4’−ジフェニルメタンジイソシアネート、4,4’−ジフェニルメタンジイソシアネート、2,4−トリレンジイソシアネート、2,6−トリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート等を挙げることができる。
3官能イソシアネート化合物としては、上記で説明したジイソシアネートのトリメチロールプロパンアダクト体、水と反応したビュウレット体、イソシアヌレート環を有する3量体が挙げられる。
また、イソシアネート基を有する架橋剤中のイソシアネート基は、ブロック化されていても良いし、ブロック化されていなくても良い。
本発明で用いられるブロック化イソシアネート架橋剤としては、前記イソシアネート化合物中のイソシアネート基がε−カプロラクタム、MEKオキシム、シクロヘキサノンオキシム、ピラゾール、フェノール等でブロックされたブロック化イソシアネート化合物であればよく、特に限定されるものではない。
本発明で用いられるアジリジン化合物としては、1分子中に2個以上のアジリジン基を有した化合物であればよく、特に限定されるものではない。アジリジン化合物としては、例えば、2,2’−ビスヒドロキシメチルブタノールトリス[3−(1−アジリジニル)プロピオネート]、4,4−ビス(エチレンイミノカルボニルアミノ)ジフェニルメタン等が挙げられる。
本発明で用いられる金属キレート化合物としては、例えば、アルミニウムキレート化合物、アルミニウムアルコキシド化合物、アルミニウムアシレート化合物などの有機アルミニウム化合物、チタンキレート化合物、チタンアルコキシド化合物、チタンアシレート化合物などの有機チタン化合物、ジルコニウムキレート化合物、ジルコニウムアルコキシド化合物、ジルコニウムアシレート化合物などの有機ジルコニウム化合物等が挙げられる。
本発明で用いられるカルボジイミド基含有化合物としては、日清紡績株式会社のカルボジライトシリーズを用いることができ、V−02、V−04、V−06などの水性タイプ、V−01、V−03、V−05、V―07、V―09などの油性タイプ等が挙げられる。
本発明では、β−ヒドロキシアルキルアミド基含有化合物も架橋剤として用いることができる。
β−ヒドロキシアルキルアミド基含有化合物としては、分子内にβ−ヒドロキシアルキルアミド基を含有する化合物であればよく、特に限定されるものではない。β−ヒドロキシアルキルアミド基含有化合物としては、N,N,N’,N’−テトラキス(ヒドロキシエチル)アジパミド(エムスケミー社製PrimidXL−552)をはじめとする種々の化合物を挙げることができる。
次に、本発明で用いることのできる細胞接着性の熱可塑性樹脂について説明する。本発明において用いることのできる熱可塑性樹脂としては、例えば、ポリエステル、ポリスチレン、アクリル・スチレン系共重合樹脂、アクリル系樹脂、ポリ乳酸、ポリグルコール酸、シリコーン、ポリアミド、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリスルフォン、ポリエーテルスルフォン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール系樹脂、エチレン・ビニルアルコール系共重合樹脂、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリビニリデンフルオライド等、樹脂が挙げられる。中でもポリスチレンが細胞毒性の低さと経済性、加工性に優位性があり好ましい。
ブロック重合体(A)と熱可塑性樹脂とを加熱溶融する場合、(A)と熱可塑性樹脂とを、好ましくはブロック重合体(A)/熱可塑性樹脂=0.01/99.99〜50/50(重量比)の割合で配合し、種々の混合機や分散機、混練機を用いて加熱混練することができる。
本発明の細胞培養部材は、マスターバッチまたはコンパウンドから形成することができる。あるいは、ブロック重合体(A)と熱可塑性樹脂とから直に成型機に投入し、細胞培養部材を形成することもできる。
本発明でいうマスターバッチとは、ブロック重合体(A)を高濃度に含有し、成型時に希釈樹脂(熱可塑性樹脂)で希釈して成型に供されるペレット状の樹脂組成物である。また、本発明でいうコンパウンドとは、ブロック重合体(A)の濃度が比較的小さく、希釈樹脂で希釈せずにそのまま成型に供されるペレット状の樹脂組成物である。
マスターバッチとコンパウンドを比較すると、これらを得る加工工程自体に大差はない。しかし、得られる細胞培養部材の価格の点からペレット状やフレーク状のマスターバッチを用いることが好ましい。即ち、後述する白色顔料などを配合する際、マスターバッチの方が顔料を高濃度に含有する分、コンパウンドよりややコスト高である。しかし、マスターバッチの場合は、マスターバッチを安価な希釈樹脂で希釈して成型物を得ることができるため、コンパウンドから製造した成型物よりもマスターバッチから製造した成型物の方が安価となるので、好ましい。
本発明では、ブロック重合体(A)と熱可塑性樹脂とを含有する組成物を射出成型し、細胞培養部材を形成しても良いし、熱可塑性樹脂を押出し成型する際、ブロック重合体(A)を共に押出し成型した後、金型を用いる等して所望の形状に成型してもよい。
ブロック重合体(A)を熱可塑性樹脂と加熱溶融し成型することで、血液、生体組織、タンパクおよび細胞と接触する界面においてブロック重合体(A)を安定的に存在させることができ、ブロック重合体(A)が溶出する危険性を極めて少なくすることができる。また、該ブロック重合体(A)を界面に保持させた結果としてタンパクや細胞の吸着抑制、血小板の粘着や活性化の抑制などの効果が発揮される。
Mwの測定は昭和電工社製GPC(ゲルパーミエーションクロマトグラフィー)「GPC-101」を用いた。GPCは溶媒(THF;テトラヒドロフラン)に溶解した物質をその分子サイズの差によって分離定量する液体クロマトグラフィーである。本発明における測定は、カラムに「KF−805L」(昭和電工社製:GPCカラム:8mmID×300mmサイズ)を直列に2本接続して用い、試料濃度1wt%、流量1.0ml/min、圧力3.8MPa、カラム温度40℃の条件で行い、質量平均分子量(Mw)の決定はポリスチレン換算で行った。データ解析はメーカー内蔵ソフトを使用して検量線および分子量、ピーク面積を算出し、保持時間15〜30分の範囲を分析対象として質量平均分子量を求めた。
溶剤を乾燥除去したブロック重合体について、メトラー・トレド社製「DSC−1」を使用し、サンプル量約5mgをアルミニウム製標準容器に秤量し、温度変調振幅±1℃、温度変調周期60秒、昇温速度2℃/分の条件にて、−80〜200℃まで測定し、可逆成分の示差熱曲線からガラス転移温度を求めた。
[製造例1]
温度計、撹拌機、窒素導入管、還流冷却器、滴下管を備えた反応容器に、窒素気流下、有機溶媒としてMEK65重量部を仕込み、撹拌下80℃で30分加熱した。滴下管にモノマーとしてメトキシエチルアクリレートを49.4重量部、アクリル酸を0.6重量部、重合開始剤としてVPE0201(和光純薬工業社製:マクロアゾ開始剤)を2.5重量部、溶媒としてMEKを5重量部仕込み、2時間かけて滴下した。滴下終了後1時間熟成させた後、2,2’−アゾビス(イソ酪酸)ジメチル0.0125重量部をMEK2重量部で溶解した溶液を添加し、1時間熟成した。その後、さらに、2,2’−アゾビス(イソ酪酸)ジメチル0.0125重量部をMEK2重量部で溶解した溶液を添加し、1時間熟成させた後、室温に冷却し反応を停止した。その後、ダイヤフラムポンプでMEKを除去することで、固形分100質量%のブロック重合体溶液を得た。得られたブロック重合体のMwは281,000、Tgは−45℃、PEGの割合は4.8質量%であった。
製造例1と同様の方法で、表1の組成および仕込み重量部に従って合成を行い、ブロック重合体溶液を得た。その特性値を表1に示す。
温度計、撹拌機、窒素導入管、還流冷却器、滴下管を備えた反応容器に、窒素気流下、有機溶媒としてMEK65重量部を仕込み、撹拌下80℃で30分加熱した。滴下管にモノマーとしてエチルアクリレートを50重量部、重合開始剤として2,2’−アゾビス(イソ酪酸)ジメチルを0.3重量部、溶媒としてMEKを5重量部仕込み、2時間かけて滴下した。滴下終了後1時間熟成させた後、2,2’−アゾビス(イソ酪酸)ジメチル0.0125重量部をMEK2重量部で溶解した溶液を添加し、1時間熟成した。その後、さらに、2,2’−アゾビス(イソ酪酸)ジメチル0.0125重量部をMEK2重量部で溶解した溶液を添加し、1時間熟成させた後、室温に冷却し反応を停止した。その後、ダイヤフラムポンプでMEKを除去することで、固形分100質量%のアクリル樹脂溶液を得た。得られたアクリル樹脂のMwは62,000、Tgは−18℃、PEGの割合は0質量%であった。
製造例1と同様の方法で、表1の組成および仕込み重量部に従って合成を行い、ブロック重合体体溶液を得た。その特性値を表1に示す。
温度計、撹拌機、窒素導入管、還流冷却器を備えた反応容器に、窒素気流下、トルエン50重量部、水酸基価279mgKOH/gのポリエチレングリコール36.2重量部を仕込み、撹拌下110℃まで昇温し、トルエン13重量部を留去すると同時に原料を脱水した。50℃まで冷却した後、イソホロンジイソシアネート19.1重量部を添加し、110℃まで昇温し、FT−IRでイソシアネート基由来のピーク(2254cm -1 付近)がなくなるまで反応させた。反応停止後、ダイヤフラムポンプでトルエンを除去することで、固形分100質量%のPEG含有ウレタン溶液を得た。得られた樹脂のMwは43,000、Tgは−28℃、PEGの割合は65.5質量%であった。
温度計、撹拌機、窒素導入管、還流冷却器を備えた反応容器に、窒素気流下、トルエン50重量部、水酸基価111mgKOH/gのポリエチレングリコール43.0重量部、ジメチロールブタン酸1.1部を仕込み、撹拌下110℃まで昇温し、トルエン14重量部を留去すると同時に原料を脱水した。50℃まで冷却した後、イソホロンジイソシアネート10.6重量部を添加し、110℃まで昇温し、FT−IRでイソシアネート基由来のピーク(2254cm -1 付近)がなくなるまで反応させた。反応停止後、ダイヤフラムポンプでトルエンを除去することで、固形分100質量%のPEG含有ウレタン溶液を得た。得られた樹脂のMwは38,000、Tgは−51℃、PEGの割合は78.6質量%、酸価は7.7mgKOH/gであった。
MEA:メトキシエチルアクリレート、LogP=0.48
AA:アクリル酸、LogP=0.38
THFA:テトラヒドロフルフリルアクリレート、LogP=0.78
St:スチレン、LogP=2.95
EA:エチルアクリレート、LogP=0.98
ACMO:アクリロイルモルホリン、LogP=−0.2
2EHA: 2−エチルヘキシルアクリレート、LogP=3.53
V601:2,2’−アゾビス(イソ酪酸)ジメチル
表2の組成に従い、ブロック重合体(A)と熱可塑性樹脂をドライブレンドした後、230℃に設定した2軸押出機にて混練し、直径3mm、長さ3mmの円柱状ペレットに造粒した。なお、硬化剤は、表2における量となるよう2軸押出機の押出速度を制御しつつ液体添加装置から2軸押出機内に注入した。
次いで、230℃に設定した射出成型機を用い、前述したペレットから外径39mm×厚さ2mmの試験用プレートを製造した。
後述する方法にて、試験用プレートの着色状態、機械強度、細胞接着性、タンパク吸着性、溶血性を評価した。結果を表2に示す。
ALCH:川研ファインケミカル社製、アルミキレート化合物
ケミタイトPZ:日本触媒社製、多官能アジリジン化合物
EX321L:ナガセケムテックス社製、多官能脂肪族エポキシ化合物
V05:日清紡社製、油性カルボジイミド基含有化合物
V02:日清紡社製、水性カルボジイミド基含有化合物
XL552:エムスケミー社製、ヒドロキシアルキルアミド基含有化合物
PS:PSジャパン社製、HF77、汎用ポリスチレン
(1)着色状態
実施例及び比較例で調製した試験用プレートの着色状態を目視により評価した。
○:黄変なし
×:黄変が著しい
実施例及び比較例で調製した試験用プレートの曲げ弾性率および曲げ強度の保持率をJISK−7203、アイゾット衝撃値はJIS K−7110にそれぞれ準拠して評価した。
○:96%以上
△:90%以上96%未満
×:90%未満
外径40mmのシャーレの底に収まるように実施例及び比較例で調製した試験用プレートを設置し、エチレンオキサイドガス滅菌した後、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)にウシ胎児血清(FBS)を10%添加したものを培地とし、マウス線維芽細胞用細胞株(NIH/3T3細胞)を2×105個播種し、5%CO2 /37℃のインキュベーターで3日目まで培養した。細胞接着性は3日後に光学顕微鏡で外径40mmのシャーレを確認し、細胞凝集塊ができているかどうかによって判断した。
○:細胞凝集塊ができている
△:細胞凝集塊ができている箇所と細胞が平面に増殖している箇所が混在する
×:細胞が平面に増殖している
外径40mmのシャーレの底に収まるように実施例及び比較例で調製した試験用プレートを設置し、リン酸緩衝液(PBS)にウシ血清アルブミンを濃度0.5質量%となるように加えたタンパク質含有液:8.0mLを入れ、24時間インキュベートした後、シャーレ内の液を棄て、PBS:約8.0mLにて洗浄し、前記洗浄液を棄てた。その後、PBSに1質量%のドデシル硫酸ナトリウムを添加したタンパク質溶出用溶液:8.0mLを添加することにより、試験管内壁に吸着したタンパク質を溶出させ、前記タンパク質溶出用溶液中のタンパク質の濃度をMicroBCAProteinAssayKit(タカラバイオ社製)により測定し、塗膜に吸着していたタンパク質の量を求めた。
○:タンパク吸着量≦1.20μg
△:1.20μg<タンパク吸着量≦4.00μg
×:4.00μg<タンパク吸着量
実施例及び比較例で調製した試験用プレートに生理食塩水10mLを加え、37℃で72時間かけて抽出し、試験液10mLを得た。
この試験液に0.2mLのウサギ脱繊維血を加え、37℃で1、2および4時間インキュベートした。インキュベート後の試験液を約750×gで5分間遠心分離した後の上澄み液について、576nmにおける吸光度を測定した。陰性対照として生理食塩水10mL、陽性対照として蒸留水10mLにそれぞれ0.2mLのウサギ脱繊維血を加えたものを使用し、同様に吸光度を測定した。下記式で溶血率を算出し、溶血性(溶血毒性)を評価した。
溶血率(%)=(検体の吸光度−陰性対照の吸光度)/(陽性対照の吸光度−陰性対照の吸光度)×100
○:溶血率≦2
△:2<溶血率≦20
×:20<溶血率
Claims (5)
- 細胞非接着性のブロック重合体(A)と細胞接着性の熱可塑性樹脂とを含む細胞培養用部材(1)であって、
前記細胞非接着性のブロック重合体(A)樹脂が、水/1−オクタノール分配係数(LogP)の平均値が0以上、2以下であるアクリル系モノマーから形成されるアクリル系ポリマー部分(A1)と、ポリエチレンオキサイド部分(A2)とが、下記式(I)で結合してなるブロック重合体(A)である、
細胞培養用部材(1)。
- 細胞非接着性のブロック重合体(A)に含まれる、ポリエチレンオキサイド部分(A2)の質量/[アクリル系ポリマー部分(A1)とポリエチレンオキサイド部分(A2)との合計の質量]=0.01〜0.5である、請求項1記載の細胞培養用部材(1)。
- 細胞非接着性のブロック重合体(A)が、下記一般式(II)にて示されるポリエチレンオキサイド部分(A2)を有し、質量平均分子量が5,000〜10万である高分子アゾ系重合開始剤を用いてアクリル系モノマーを重合してなるブロック重合体である、請求項1または2記載の細胞培養用部材(1)。
式中、m、nは1以上の整数を示す。 - アクリル系ポリマー部分(A1)が、水/1−オクタノール分配係数(LogP)が0以上2以下であるアクリル系モノマーのみから形成されるホモポリマー部分もしくはコポリマー部分である、請求項1〜3いずれか1項に記載の細胞培養用部材(1)。
- 水/1−オクタノール分配係数(LogP)の平均値が0以上、2以下であるアクリル系モノマーから形成されるアクリル系ポリマー部分(A1)と、ポリエチレンオキサイド部分(A2)とが、下記式(I)で結合してなる細胞非接着性のブロック重合体(A)と、細胞接着性の熱可塑性樹脂とを、混練し成型することを特徴とする、細胞培養用部材(1)の製造方法。
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