JP2017103242A - 不均一サンプリングを有するタンデム飛行時間型質量分析法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】複数親イオン種のイオンパケットを放射するパルス式イオン源又はパルス式変換器と、フラグメントイオンをパルス加速する断片化セルと、親イオンとフラグメントイオンに同じ多重反射飛行時間型質量分析器内を異なった軌道、または反対方向に通し、親イオンの時限選別とフラグメントイオンの遅延パルス抽出の両方をトリガする少なくとも2つのパルスストリングを発射させるパルス生成器と、フラグメントイオンの非混合信号を捕捉し、複数の源パルスから成るサイクル内でトリガパルスを非冗長符号化して、異なる親イオン由来のイオン信号の反復的重なりを最小にするデータシステムを備える。
【選択図】図7
Description
本国際特許出願は、2012年6月18日出願の米国仮特許出願第61/661,268号に対する優先権を主張する。同先行出願の開示は、本出願の開示の一部と見なされ、これにより参考文献としてそっくりそのまま援用する。
の間の入れ子式時間スケールに基づく原理が、実際に、第2段の分解度を制限してしまう。米国特許第20070029473号及び米国特許第7385187号は、2つの多重反射TOF MSのタンデムであって、CIDセル又はSIDセルを介して連結されてはいるが、順次式に作動している、即ちショット当たりの親種選別がたった1つであるタンデムを開示している。国際特許WO第2010138781号は、単反射TOF分析器のタンデムを開示し、尚且つ1回のイオン源射出当たり複数親イオンの選別を請求しているが、多重化アルゴリズムを開示してはいない。
を含んでいることが知られている。而して、単一のフラグメントスペクトルは、100,000の分解能では質量スケールの0.1%を占める。その様な信号疎性は、非冗長サンプリング(及び/又は遅延符号化)を可能にし、ひいては何百もの同時捕捉フラグメントスペクトル間の系統的な信号の重なり合いを回避させる。
ネルギーCIDセルを採用していてもよい。
当たり源パルス数は10から1000超までばらつき、単一源パルス当たり親選別ゲート数Wは10から1000超までばらつき、親選別パルス間平均間隔は10nsから10μs超までばらついている。
する段階を含んでいる。
(Bradbury-Nielsen)双極ワイヤゲート、(b)偏向器、又は(c)小型並列偏向器のセット、を含んでいてもよい。断片化セル17には、(a)イオンを好適にはペルフルオロポリマーで被覆されている表面に衝突させる表面誘起解離(SID)セル、(b)差動ポンプ段によって囲まれていてもよいとされる高エネルギー衝突解離(CID)セル、又は(c)ベネシャンブラインドSIDセル、を含めることができる。上記の実施形態では、イオンは、セル17の手前でDC減速され、セルを過ぎてDC再加速されることになる。DC加速に加え、同期パルス式後加速が、フラグメントパケットの時間先鋭化即ち集群化のために及びそれらの平均エネルギーを調節するために採用されていてもよい。検出器18は、マイクロチャネルプレート(MCP)、二次電子増倍管(SEM)、又はシンチレータを介在させたハイブリッド、であってもよい。幾つかの実施形では、検出器18は、タンデム11の期待される5−20%の全体としてのデューティサイクルでイオン源からの10+10イオン/秒に上る流束に適合するために、少なくとも1E+8イオン/秒に上るイオン流束を取り扱えるように拡張された寿命とダイナミックレンジを有している。幾つかの実施形では、検出器18は、出力電流の100−300クーロンの寿命を有する光電子増倍管(PMT)を含んでいる。データシステム20は、イオン源15及び時間選別器16への時間符号化パルスストリングを、断片化セル17への(選別器16に対して)遅延させたパルスとして提供し、イオン信号を検出器18から捕集する。非冗長パルス符号化が以下に説明されている。データシステム20は、実験室タイムスタンプを伴ったイオン信号の非ゼロストリング、例えば現在の源パルスの数、を記録する。
なっており、一方で何れかの個々のゲート時間及び/又は抽出遅延は複数回起こる。データシステム20は、サイクル全体の持続時間に亘っての混合又は合算無しに検出器18から検出器信号を捕捉するはずである。検出器信号は、並列マルチコアプロセッサへ渡されるようになっていてもよい。連続作動時、検出器信号は、複数のセグメント即ち複数のスタートに対応するスライド式時間フレーム内で分析される。何れかの特定の信号ピークと親質量の間の対応は、それらの間の相関に基づいて抽出することができ、即ち関連性のある真のピークは特定の親質量入射(ゲート時間)の度毎に現れるが、他の親質量(ゲート)からの何れかの特定の信号は1回又は非常に少ない回数しか起こらない。サイクル完了時に、全てのゲートについて事後分析が遂行され、それによって親質量全てについて飛行時間型フラグメントスペクトルが再構築される。随意的に、より高度でより精度の高いスペクトル復元のために、全てのフラグメントスペクトルの再構築後に予想される信号重なり合いが勘案されデコンボリューションされてもよい(データ分析プログラム内での実験再現)。
[0048]幾つかのシナリオでは、非冗長符号化は、親イオンについてフラグメントスペクトルを解く例えば解読するものと期待されている。試料枯渇の場合には、制限された分析時間を有する先行の表面走査及び/又は先行のクロマトグラフィー分離、多重化分析が、分析の感度及び速さを改善しよう。
。円筒状分析器11Cは、セラミックスペーサによって離隔させた金属リングを使用して構築されていて、精密な絶縁ロッドと整列しているか、又は金属整列ロッド技術固定具を使用して膠着/ロウ付けされていてもよい。追加的又は代替的に、金属電極はセラミック円筒状ホルダを基礎にして構築されていてもよい。追加的又は代替的に、半径方向溝がセラミック又は(セミトロンの様な)帯電防止プラスチックの円筒に作られていて、溝間のスペーシングは有効電極を形成するべく導電性材料で被覆されている。
[0052]幾つかの実施形では、同じ多重反射TOF(MR−TOF)分析器10がタンデムMS−MS分析の両段に採用されており、更に親イオン及びフラグメントイオンに同じMR−TOFを、異なった軌道に沿って、又は同じ軌道に沿って但し逆方向に、又は同じ軌道に沿って但し時間的に分離して、通過させている。
[0057]図4を参照して、SID断片化セル41が、親イオン選別及びフラグメントイオンの遅延抽出の様々な段(A−C)で示されている。SIDセル41は、随意的な静的入射偏向器42と、二重パルス生成器49へ接続されている双極ワイヤイオンゲート43と、細ゲート43Fと、入射レンズ44と、ほぼ均一な場を有する静的減速/加速カラムと、メッシュ電極46と、電極を形成する再生可能表面インサート48を有する表面ホルダ47と、を含むものとすることができる。電極46及び47は二重パルス生成器50へ接続されていてもよい。
ネルギー受容内に留まるように調節される。典型的なパルス振幅は1kVである。双極ゲートはフラグメントイオンを運ぶために再び開かれる。同時(又は実質的に同時)に運ばれる(漏出)親イオンは、同様にk*TOF1として調節される第2の時間ウインドーの適正に調節された長さが理由で、検出器18上に信号を形成しないこともある。漏出親イオン由来のフラグメントは、ゲート43の閉状態でオンにされた(破線によって示されている)クリーニングパルスによって除去されるようになっていてもよい。
OF1遅延及びパルス振幅は、フラグメントエネルギーをMR−TOF分析器の10−15%のエネルギー受容内に調節するように選択される。狭−可変遅延TD(100−300ns内)は、随意的には、信号符号化のために使用されてもよい。イオンは、カラム67でDC加速され、レンズ67Lによって空間的に集束される。偏向器68は、フラグメントパケットを図2Cの分析器10の中へ折り返し軌道23に沿って操舵する。
[0066]図7は、イオン源71Aと時間選別ゲート71Bと断片化セル71Cの間の同期化を示す一例としての時図表71を描いている。データ捕捉サイクルは、S個のセグメントを含んでおり、ここに典型的なセグメント時間は、最も重い親イオンの飛行時間である大凡1msに匹敵するものになっている。セグメントの典型的な個数Sは30乃至300から選定されていてもよい。サイクル内には複数のW個のウインドーがあり、ウインドーは各々が1つの選別ゲートパルスを含んでおり、ここに、Wは30乃至1000から選定される。マクロウインドー内には、増分ΔTを有するG個のゲート時間位置がある(W=100及びG=10でΔT=1μs)。セグメントの現在の数s、マクロウインドーの現在の数w、及びゲート位置の現在の数gが、図7に小文字で表記されている。而して、サイクル時間(捕捉サイクルの始まりからを測定)は、サイクル時間=(s*W*G+w*G+g)*ΔTに従って計算することができる。親イオンの飛行時間(現在のスタートパルスからを測定)は、TOF1=(w*G+g)*ΔTに従って計算することができる。時間ゲートとセル抽出パルスの間の遅延は、2つの成分、k*TOF1+D(s,w,p)を含んでおり、ここにkはゲートからセルまでの両イオン通過時間を勘案した定数係数であり、D(s,w,p)は符号化戦略を改善する目的で段階的に設計される随意的な時間遅延である。Dの変分の利用可能なスパンは、SIDセルについては1μsであり、CIDセルについては100−300nsである。図表72及び図表73は、図表71の拡大表示図である。図表73は、粗ゲート43と細ゲート43Fの相対入射間隔並びに両ゲート上の実際のパルス形状を提示している。細ゲートは粗ゲート間隔の中に複数の符号化ノッチを形成しており、尚且つフラグメント全てが単一のSIDパルスによって抽出されていることに注目されたい。
[0069]図8−Bを参照して、図表83は、親イオン及びフラグメントイオンの例としての信号(小さい四角として図示)を描いている。スペクトル復元に焦点を当て、フラグメント信号を有する1つの親種を黒色四角で表している。解説を目的として、2つの連続す
るスタートについて同じ親種が選択されている。明色四角はゲートサンプリング時間がスタート間で異なる他の親種由来のフラグメント信号を表している。上記は非冗長サンプリング方法を表す。楕円はサイクル時間中の例としての信号の重なり合いを示している。非冗長サンプリングに因り、誤った重なり合いは(同じ関心対象ゲートを有する)相関付けられるスタート間で相違するが真の信号は反復的である。
化される。重なり合う信号は、捨てられるか又は同じ親の他のフラグメントピークとクロマトグラフィープロファイルの相関付けによってデコンボリューションされるかのどちらかとなろう。重なり合いが捨てられる場合には、捨てられる重なり合いの相対数に基づいて信号強度が調節されるようになっていてもよい。
[0073]親選別の分解度は、細ゲートを粗ゲートと組み合わせて使用することによって強化することができる。一例として、粗ゲートは2μsの間隔を選別し、一方、細ゲート偏向器は、3次の符号化次元でスタートを交互に入れ替えて10−20nsの間隔と30−50%のデューティサイクルで約5−7の細かい時間ゲートを選別する。1層ゲートと比べると、タンデムの全体としてのデューティサイクルは(大凡2−5%に)落ちるが、親選別の分解度は、500から50,000へ上がる。第2層の細ゲーティングは、親イオン同士が同重体として密に詰まり信号が疎ではなくなっていて復号にはどうしても親イオンの或る程度高度な選別が必要とされる非常に複雑な混合物のタンデムMR−TOF分析に適している。
[0075]系統的な信号の重なり合いは、抽出パルス遅延の単独非冗長変型を実施することによって回避することができる。遅延のセットを非線形漸進によって定義することができ、それによって繰り返し得る信号間間隔を低減又は回避することができる。例えば、遅延のセットは、TD(n)=TD0*n*(n+1)/2と定義することができ、ここに、TD0はTOF2中の典型的なピーク幅を超える。言い換えれば、遅延セットは、nを整数指数としてn*(n+1)/2に比例する線形漸進間隔で形成されている。例えば、TD0=10ns(TOF2=1ms及びR2=100,000でFWHM<5nsを有するピークを想定)である場合には、遅延のセットは、0、10、30、60、100、150、210、280(n=8)、360、450、550、660、780、910、及び1050ns(n=15)と表現される。理解されるであろうが、上記は結果として固有の遅延及び固有の遅延間時間差をもたらす。遅延符号化では、ゲート同期化は単純化される。一例として、等距離ゲートの櫛を一定した値に設定しておいて、櫛の桁送りの数に対応するC回分のスタート間で源パルスを遅延させるようにしてもよい。そうして、非冗長多重化を有する分析を各櫛位置について繰り返す。全質量分析はC個の反復分析ブロックを要することになる。
うに設定されていてもよい。とはいえ、遅延時間の限界(SIDセルについては<1μs、CIDセルについては<0.3μs)を勘案すると、ウインドーの数は、例えば、CIDセルについては8未満及びSIDセルについては15未満と、限定されることになろう。その様なウインドーの減少は、親選別の多重化利得、感度、及び分解度を制限しかねない。幾つかの実施形では、遅延シーケンスはセグメント(即ち隣り合うスタート間の間隔)1つ1つについて固有であり、よって、複数のセグメントを含む捕捉サイクル内の何れのゲートについても固有の遅延シーケンスが見られることになる。冗長性を回避するために、相互直交行列ブロックのセットから築かれた符号化行列の転置バージョンを使用することによって遅延表が形成されてもよい。
[0078]幾つかの実施形によれば、2つの型式の非冗長符号化が組み合わされており、つまりは、親選別ゲートによる非冗長サンプリング(NRS:non-redundant sampling)とフラグメント抽出の時間遅延の符号化を用いて形成される符号化頻回パルシング(EFP:encoded frequent pulsing)をどちらも採用している。これらの実施形では、削減されたウインドー当たりゲート位置数及び短い遅延のセットを採用することができよう。二重符号化方法の詳細は以下に特定の実施例に関して説明されている。
[0080]非冗長多重化スキームの可能性及び潜在力は、非冗長符号化行列の存在及び特性に依存する。その様な行列(Mと表記)は、非冗長性条件(1)、即ち、
ンドーの同じ対の中にゲートの同じ組合せは禁制である。例としての行列部分92は、セルアノテーションの簡易方法を示しており、ここに、セル内の数は開ゲートの現在の数を注記している。行列93は、W=5及びG=5についてのラテン方格の一例を提示している。一例としてのラテン方格行列95は、W=5の場合の(W−1)相互直交ラテン方格のセットを有している。遅延符号化による多重化の場合には、行列95に同等の転置行列96を使用することができる。ウインドーと遅延の両方が類似型式の非冗長行列を用いて符号化されるものと理解されたい。
[0090]説明されている符号化アルゴリズムは、MS−MSデータの疎性を頼みとするところが大きい。典型的なペプチドフラグメントスペクトルは、比較的少ない例えば3又は4乃至数十の主ピークと数十から100超の副ピークを含んでいることが知られている。例えば、単一の親イオンについてのフラグメントピークの平均数は100を越えることもある。第2のMS段での100,000の分解度では、スペクトル母集団(占められる飛行時間スケールのパーセンテージ)は0.1%範囲にあると予想される。スタート当たりゲート数は大凡100であり、主に、現時点で利用可能なFTMOSトランジスタの周波数範囲によって制限されている。而して、記録される信号の母集団は10%範囲にあると予想される。その後のインシリカでの、受容される真のピークに係る実験再現により、発生した重なり合いの大部分を割り付けることができ、而して符号化に因るスペクトルの歪みが除去される。符号化戦略を最適化するためには、陽性同定及び疑陽性同定についてより精度の高い推定がなされるべきである。
[0092]特定のゲートgについてのフラグメントスペクトルの復号段階は次のやり方で遂行される。
[0095]3.一致するピークを求めてスペクトルを探索する。その様なピークをゲートgのフラグメントスペクトルへ合算する。ピークはそれがN個のうち少なくともK個のスペクトル中に見つけられれば一致していると見なされる。Kの値は、Kが他のゲートの信号とのランダム一致の期待数より大きくなるように選択されればよい。
[0098]符号化実施例1:
[0099]図10−Aを参照して、表101は、非冗長サンプリング(遅延符号化無し)を25のゲート位置と共に使用した場合の例としての符号化パラメータを示している。上記は、25のウインドーの使用を許容しており、W=25、G=25、D=1である。デューティサイクルはDC=4%であり、親選別の質量分解度は312、即ち、RS=W*G/2である。符号化行列は、25列100行を有し、即ちスタートの数はS=100であり、各ゲートは25ショット毎に繰り返される。図表102及び図表103は、偽陰性同定の確率(実線)及び疑陽性同定の確率(破線)をともに、図表102のP=100及び図表103のP=1000である親イオン全体数について適合するK個のピーク数の関数として提示している。それらの図表をシミュレートするために、1親当たりフラグメントイオンの平均母集団をρ=0.001に仮定する。受容可能確率閾値を1%に等しく設定することによって、受容可能なKの範囲は、P=100で3から7、P=1000で3から6である。
[0101]図10−Bを参照して、表104は、非冗長遅延符号化(ゲート符号化無し)を15の遅延のセットと共に使用した場合の例としての符号化パラメータを示している。上記は、210に上る非冗長ウインドーの形成を許容する。セルの動作と(FTMOSトランジスタによって制限される)抽出パルスの最大周波数が、10μsのウインドー中に少なくとも5ゲートの選択を余儀なくするために、ゲートシフトが導入されている。一例として、源の可変遅延及び10μs期間を有する2μsの長さのゲートパルスの櫛を使用することができる。形成される有効な櫛の桁送り数はC=5によって表されている。全体として、W=210、G=1、D=15、及びC=5である。デューティサイクルは、DC=20%であり、親選別の質量分解度は525、即ちRS=W*C/2である。符号化行列は、210列15行を有し、即ちスタートの数はS=15である。但し、捕捉サイクルはC=5回繰り返されなくてはならず、即ち捕捉全体で75のスタートを要する。何れかの特定のゲートは同じ桁送りを有するブロック内で5回繰り返される。図表105及び図表106は、偽陰性同定の確率(実線)及び疑陽性同定の確率(破線)を、1親当たりフラグメントイオンの平均母集団をρ=0.001としたときの図表105のP=100及び図表106のP=1000である親イオン全体数での適合するK個のピーク数の関数として提示している。受容可能確率閾値を1%に等しく設定することによって、受容可能なKの範囲は、P=100で3から13、P=1000で7から8である。
[0103]図10−C及び図10−Dを参照して、表107及び表110は、組合せ型非冗長遅延及びゲート符号化を2通りの設定で使用した場合の符号化パラメータを示しており、表107に示される第1の設定ではG=17、D=6(C=1)である。表110に示されている第2の設定ではG=6及びD=17である。どちらの場合も、C=1であり、非冗長ウインドーの数はW<102である。Wは、100×200の行列を形成するように100へ設定されており、即ちサイクル当たりスタートの数はS=100である。第2の事例は、デューティサイクルを改善し(6%から17%へ改善)、プロフファイリングを加速する(ゲートは6スタート毎対17スタート毎に起こる)。但し、親選別の分解度は、第2のシナリオでは下がった(850から300まで低下)。図表109及び図表112は、偽陰性同定(実線)及び疑陽性同定(破線)の確率を、2通りの事例(G=17及びD=6の場合については図表109、及びG=6及びD=17の場合については図表112)について、親イオンの全体数P=1000での整合するK個のピーク数の関数として提示している。P=1000のときの第1のシナリオでは、1親イオン当たりフラグメントイオンの平均母集団はρ=0.001である。受容可能確率閾値を1%に等しく設定することによって、受容可能なKの範囲は、P=100及びP=1000のどちらでも十分に広くなる。1000に上る大きい親数Pについて同定が信頼できるので、より少ないPの場合には、脆弱共鳴又は限定される繰り返し重なり合い数を有する高速分析脆弱符号化の方法が受容され得る。
[0105]符号化方法はどれも、イオン源が1000までの親種を同時放出する極めて複雑な混合物のTOF−TOF分析に実施可能である。ゲートサンプリング単独による符号化は、親選別の分解度を制限するか又は分析のデューティサイクルを落とすかのどちらかである。抽出遅延単独による符号化は、少なくとも10−15のゲート位置を余儀なくし、300ns未満については抽出が非同期となりかねないのでCIDセルの使用が阻まれる。組合せ型符号化が最も適応性があり、TOF−TOFパラメータの最良の組合せへの到達を可能にさせる。
[0107]タンデムTOFのパラメータ及び設定は試料の複雑性に依存して調節することが
できる。複雑性の低い試料(単一タンパク質消化物、合成混合物、など)では、並列MS−MSが必要になる可能性は低い。高スループットタンデムは、特に、同定される成分の数が何万から究極的には何千万まで様々である中又は高複雑性試料の分析、例えばメタボロミクス、ペトロレオミクス、及びプロテオミクスの試料などの分析に所望される。タンデム質量分析法には100から10,000までの分離容量を有するクロマトグラフィー分離(LC、GC、及びGC×GC)が先行するものと想定している。而して、符号化戦略は、10−100msを有していなくてはならないか又は復号された信号の連なり内での時間プロファイルの復元を可能にしなくてはならないかのどちらかであり、そうすると更に信号分析時の速さとメモリに因って符号化信号ストリングへ制限が課されることになる。示されてゆく様に、より長い捕捉サイクル及び組合せ型NRS及びEFP符号化はより良い結果をもたらす。どの場合でもより高いデューティサイクルがより低い親選別分解度で実現されることも明らかとなろう。分析の型式に基づいて折衷型が選定されればよい。
[0113]「データ依存」という用語は、符号化する段階の前及び/又は復号する段階の前に、又は少なくとも、通常はバッチ式で行われていてLC−MS−MS分析全体に亘る同定の多様性を勘案したフラグメントスペクトル翻訳の段階の前に、リアルタイムで調節することのできる信号捕捉戦略を含んでいる。最適捕捉戦略は、少なくとも一部には、全体としての信号疎性に依存しており、その様な疎性は信号復号段階に先立って測定されるので、符号化シーケンスのデータ依存調節(切り換え)は同定を改善するものと考えられる。その様な戦略は、スタートパルス周波数の増加、及び非常に疎な信号のためのより広いゲート、ひいてはゲート数削減、又はあまりに高密度な信号の場合の細ゲートサンプリングへの切り換え、を使用することができる。
たスペクトルの比較的高い母集団は、もう1つのキメラスペクトルの表れであるかもしれない。何れにせよ、同定を行う段階の前にオンザフライで決定が下る。符号化アルゴリズムは切り換えられ、親同種体同士を分離するべく細ゲーティングがオンにされる。更に、幾つかの符号化シーケンスが順次式及び反復式に組み合わされている堅牢な代わりのレジームも構想される。
[0116]以上に説明されている多重化の諸方法は、ゲート位置及び抽出パルス遅延のデジタル符号化を頼みとしている。図10A−図10Dの行列特性によって示されている様に、復号能力はその限界にストレスが掛かることとは縁遠い。中度に複雑な検体混合物の場合には、信号は非常に疎であるので、効率に劣る非冗長符号化を有してはいるがより単純な回路又はデータシステムで容易に実施できる方法が使用されてもよい。例えば、ゲートの遅延及び抽出パルスは、正弦波信号によって、好適には周波数が直交である正弦波信号によって、信号間の共鳴がスタート当たり1回又は非常に少ない回数しか起こらないように、変えられてもよい。その様な正弦波生成器は、それらのドライバによって強制的に位相又は周波数をずらすようにされていてもよいし、又はフリーモードで走っているのであれば、当該生成器は適正に遅らせた励起パルスによって同期化されるようになっていてもよい。そうして、実際に起こったゲート及びパルスタイミングは別のデータチャネルによって測定されるようになっていてもよい。
[0118]図11に示されている様に、相当に長くなった捕捉サイクル(試料の複雑性に依
って25−1000ms)にも関わらず、任意の単一のゲートは頻繁に(10μs/DC〜6−250usで)サンプリングされる。フラグメントスペクトルが復元されたら、クロマトグラフィープロファイルがピーク強度プロファイルとして再構築されてもよい。タンデム並列MR−TOF機器は、LCxCE(サブ秒ピークを有する)及び50msピークを有するGCxGCの様な比較的高速なクロマトグラフィー分離に適するものと期待される。よりパワーのあるクロマトグラフィーは、非冗長符号化に対しての要件を緩和し、より短い符号化シーケンス又はより高速な源パルシングが使用できるようになる。
[0121]疎信号の非冗長符号化の原理はタンデムMR−TOFについて説明されているが、本開示は、質量スペクトルの方法及び装置のより広い範囲に適用できる。一例として、磁場型質量分光計(magnet-sector mass spectrograph)を使用して、質量分離されたイ
オンの複数ビームを集束平面内に生成させるようにしてもよい。親種のセットを選別する段階にアレイゲートを使用し、親種はその後に断片化セル(CID又はSID)の中へ、好適にはRFガス閉じ込めによって支援されている断片化セルの中へ導入されるようにしてもよい。総フラグメントスペクトルは、MR−TOFの様な並列質量分析計又はアレイ検出器を有する追尾型電磁石によって捕捉されてもよい。別の例は、源後減衰(PSD:post-source decay)によるフラグメント分析を有するMALDI−TOF質量分析計で
あり、親イオンの非冗長サブセットをTISの急速切り換えによって形成させることができる。別の例では、親イオンの複数の質量ウインドーを断片化セルの中へ入射させ、複数のフラグメントスペクトルの混合を含んでいる「キメラ」スペクトルを、FTMS、静電トラップ、又は軌道トラップの様な、低速信号捕捉を有する高分解度機器上に捕捉させるようにしてもよい。別の例では、見分けのつく疎スペクトルは、(i)プロファイルされる表面の同時放射画素、(ii)イオン化源のセット、(iii)断片化セルのセット、(iv)イオン移動度分離器が後に続いているパルス式トラップ変換器、(v)質量選択的放出を有するイオントラップ、飛行時間型質量分析器、又は質量分光器の様なイオンを時間的に分離する平列質量分析器、の様な他の分離器又は源から発生していてもよい。タンデムTOF及び上述のタンデムMR−TOFは具体的事例である。その場合、源はTOF分離された又はMR−TOF分離されたイオンパケットであり質量分析計は何れかのTOF MSであるものと理解される。TOF分析器は、ドリフト空間、格子被覆イオンミラー、格子無しイオンミラー、及び静電セクター、から成る何れかの組合せを備えていてもよい。
のどれかについて疎であることを頼みとしている。非冗長原理は、機器の型式に関わらず、質量分析法に適用することができる。非冗長サンプリングは、(i)複数のイオン源からのイオン流れ、(ii)単一のイオン源から下流で多重化されたイオン流れであって、前記多重化が、イオン運搬インターフェース、イオン移動度セル、中間トラップ、断片化セル、複数のRFイオンガイド、において起こるようになっている、多重化されたイオン流れ、(iii)複数のパルス式変換器によって生成されたイオンパケット、(iv)単一のパルス式変換器によって生成され時間的にイオンm/z別に分離されたイオンパケット、から配設されていてもよい。
く。
に配備されていてもよい。コンピュータプログラムは、必ずしも、ファイルシステム中のファイルに対応しているわけではない。プログラムは、ファイルの他のプログラム又はデータを保持している部分に格納されていてもよいし(例えば、マークアップ言語文書に格納されている1つ又はそれ以上のスクリプト)、又は問題のプログラム専用の単一ファイルに格納されていてもよいし、又は複数の連係ファイルに格納されていてもよい(例えば、1つ又はそれ以上のモジュール、サブプログラム、又はコードの部分、を格納している複数ファイル)。コンピュータプログラムは、1つのコンピュータ上で実行されるように配備されていてもよいし、又は1つの現場に設置されているか又は複数の現場をまたいで分散されていて通信ネットワークによって相互接続されている複数のコンピュータ上で実行されるように配備されていてもよい。
11 多重化タンデム多重反射飛行時間型(TOF MS)質量分析計
11C 円筒状分析器
12 イオンミラー
12C 円筒状ミラー
13 電極
14、14C 周期レンズ
15 パルス式イオン源
16 多重化時間選別器
17 断片化セル
18 検出器
19C 中央のイオン軌道
19F フラグメントイオンの平均軌道
19P 親イオンの平均軌道
20 非冗長多重化データシステム
23 折り返し軌道
24 パススルーCID断片化セル
26 SID断片化セル
28 SID断片化セル
32、33 湾曲等時性入口
34 終端偏向器
35、36 イオン軌道
37 外部SID断片化セル
38 「超高速」選別器
41 SID断片化セル
42 静的入射偏向器
43 双極ワイヤイオンゲート(粗ゲート)
43F 細ゲート
44 入射レンズ
45 加速器
46 メッシュ電極
47 表面ホルダ
48 再生可能表面インサート
49、50 二重パルス生成器
51 SID断片化セル
52 偏向器
61 パススルーCIDセル
62、68 静的偏向器
63 時間ゲート
64 入射減速カラム
64L、67L レンズ
65 ガス充填衝突セル
66 出射メッシュ電極
67 出射加速カラム
69、70 双極パルス生成器
Claims (22)
- タンデム飛行時間型質量分析法による分析の方法であって、
異なったm/z値の複数の親イオン種をイオン源又はパルス式変換器からパルス抽出する段階と、
前記親イオン同士を等時的空間的集束を有する多重反射静電場内でm/z値別に時間分離する段階と、
前記源パルスに対して遅延させた時間ゲートを有する電気的パルス場によって親イオン種を選別する段階と、
入射親イオンをガスと表面の少なくとも一方との衝突で断片化する段階と、
前記時間ゲートに対して遅れのあるパルス電場によってフラグメントイオンを抽出する段階と、
前記フラグメントイオンを前記多重反射静電場内で時間分離する段階と、
前記フラグメントイオンの信号波形を検出器によって記録する段階と、を備えている方法において、
前記親イオン種を選別する段階は、単一源パルス当たり複数回遂行され、
源パルスは単一信号捕捉サイクル内で複数回繰り返され、
ゲート時間と抽出遅延の少なくとも一方が、複数の源パルスから成るサイクル内で変わる非冗長方式で符号化され、
前記複数の親イオン種についての別々のフラグメントスペクトルが、特定のゲート時間の反復発現との信号相関に基づき、起こった抽出遅延を勘案しながら、起こった信号重なり合いの事後分析を用いて、復号される、方法。 - 親イオンの時間分離とフラグメントイオンの時間分離はどちらも前記同じ多重反射静電場内で異なった平均軌道に沿ってか又は反対方向かのどちらかで起こる、請求項1に記載の方法。
- 同じ親イオンに対応するフラグメントイオンの強度分布からクロマトグラフィー分離プロファイル、表面走査プロファイル、又はイオン移動度プロファイルを再構築する段階を更に備えている、請求項1から2に記載の方法。
- 前記ゲート時間及び/又は前記遅延時間は、相互直交行列ブロックのセットから構築されている非冗長行列によって符号化される、請求項1から3に記載の方法。
- 前記抽出遅延は、フラグメントスペクトル中の典型的なピーク幅を超える最小間隔を有する非線形漸進遅延のセットから選定される、請求項1から4に記載の方法。
- 前記非線形漸進遅延のセットは、nを整数指数としてn*(n+1)/2に比例する線形漸進間隔で形成されている、請求項5に記載の方法。
- 前記捕捉サイクル当たり源パルス数Sは、(i)10から30、(ii)30から100、(iii)100から300、(iv)300から1000、(v)1000超、の群のうちの1つである、請求項1に記載の方法。
- 単一源パルス当たり親選別ゲート数Wは、(i)10から30、(ii)30から100、(iii)100から300、(iv)300から1000、(v)1000超、の群のうちの1つである、請求項1から7に記載の方法。
- 前記親選別パルス間の平均間隔は、(i)10nsから100ns、(ii)100nsから1μs、(iii)1μsから10μs、(iv)10μs超、の群のうちの1つ
である、請求項1から8に記載の方法。 - タンデム飛行時間型質量分析計において、
複数親イオン種のイオンパケットを放射するパルス式イオン源又はパルス式変換器と、
フラグメントイオンのパルス加速を有する断片化セルと、
親イオンとフラグメントイオンに同じ多重反射飛行時間型質量(MR−TOF)分析器内を異なった軌道に沿ってか又は反対方向かのどちらかで通すように配設されているMR−TOF分析器と、
親イオンの時限選別とフラグメントイオンの遅延パルス抽出の両方をトリガする少なくとも2つのパルスストリングを発射させるように構成されているパルス生成器と、
フラグメントイオンの非混合信号を捕捉するように及び複数の源パルスから成るサイクル内で前記トリガパルスを非冗長符号化するように構成されているデータシステムであって、前記非冗長符号化は、何れかの個々のゲート時間の多重反復での異なった親イオン由来の何れか2つのイオン信号の反復的重なり合いを回避する又は最小にするように配設されている、データシステムと、を備えているタンデム飛行時間型質量分析計。 - 前記データシステムは、1つの長い信号波形か又は別々の信号波形のセットのどちらかを現在のスタート数に関する情報と併せて捕捉するように配設されている、請求項10に記載の装置。
- 全ての入射親イオンについての別々のフラグメントスペクトルを、フラグメント信号と何れかの特定のゲート時間の間の相関に基づき、また起こった信号の重なり合いの随意再構築を用いて、復号するように構成されている平列プロセッサを更に備えている、請求項10又は11に記載の装置。
- 前記パルス式源は、無線周波数イオン閉じ込め及びパルス射出を有する軸方向又は半径方向のトラップ、パルス式半径方向イオン射出を有するパススルー無線周波数イオンガイド、パルス式蓄積電子衝撃イオン源、及び遅延抽出を有するMALDIイオン源、のうちの1つである、請求項10に記載の装置。
- 前記MR−TOF分析器を、前記パルス式イオン源と前記断片化セルと前記データシステムの検出器のうちの少なくとも1つへ連結する、配設された偏向器又は湾曲セクターインターフェースを更に備えている、請求項10に記載の装置。
- 前記MR−TOF分析器は、少なくとも3次のエネルギー当たり時間集束及び交差収差項を含む少なくとも2次の完全集束を有する平板状又は円筒状の分析器である、請求項10に記載の装置。
- 前記MR−TOF分析器は、無電場領域内の周期レンズのセットとイオンミラー場を空間変調してイオンをドリフト方向にジグザグ軌道に沿って閉じ込める少なくとも1つの空間変調電極のうちの少なくとも一方を更に備えている、請求項10に記載の装置。
- 前記断片化セルは、親イオンの正規打ちつけとフラグメントイオンのパルス式遅延抽出を有する表面誘起解離(SID)と、パススルー高エネルギー衝突誘起解離(CID)セルと、滑空衝突及びそれに続くパルス式遅延抽出を有するSIDセル、のうちの1つである、請求項10に記載の装置。
- 多重化質量スペクトル分析の方法において、次の段階、即ち、
複数イオン源のサブセットをサンプリングする段階と、
異なったイオン源からのサンプリングされたスペクトル間に限定的な信号の重なり合い
を有する区別できる疎な反復スペクトル信号を形成する段階と、
質量スペクトルを少なくとも1つの検出器を用いて記録する段階と、
前記サンプリングする段階と前記形成する段階と前記スペクトルを記録する段階を、前記源のサブセットを非冗長様式で変えながら繰り返す段階であって、何れかの2つの同時にサンプリングされる源の組合せは固有であり、何れかの特定の源は複数回サンプリングされる、前記サンプリングする段階と前記形成する段階と前記スペクトルを記録する段階を繰り返す段階と、
全ての個々の源からの信号を、符号化された信号を源サンプリングと相関付けることによって復号する段階と、を備えている方法。 - 前記符号化する段階は、捕捉されたスペクトルの疎性に基づいて自動的に調節される、請求項18に記載の方法。
- 前記形成する段階は、相互直交方格行列ブロックのセットに基づく非冗長行列を構築する段階を含んでいる、請求項18に記載の方法。
- 非冗長行列に基づいて符号化されている非線形漸進遅延を用いて前記イオン源を遅延させる段階を更に備えている、請求項18に記載の方法。
- 前記複数のイオン源は、単一のイオン源の下流で多重化された複数のイオン流れのサブセットと前記単一のイオン源又は複数のパルス式イオン源又はパルス式変換器で生成された複数のイオンパケットのサブセットのうちの一方である、請求項18に記載の方法。
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