JP2017079748A - ヒト癌で発現される新規蛇行性膜貫通抗原およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で述べる発明は、STRAPと命名した、新規遺伝子のファミリーおよびそれらによりコードされる蛋白質ならびに腫瘍抗原、ならびに前立腺癌、結腸癌、膀胱癌、卵巣癌および膵臓癌を特に含む種々の癌のコントロールに有用な診断および治療方法ならびに組成物に関する。
癌は、冠動脈疾患に次いで2番目に多いヒトの死因である。世界中で毎年何百万もの人々が癌で死亡している。米国だけでも毎年50万人をはるかに上回る人々が癌が原因で死亡しており、毎年140万人が新たに癌と診断されている。心疾患による死亡は大幅に減少しているが、癌による死亡は全体として増加しつつある。次世紀の初頭には、癌が死因の第1位になると予想されている。
別に定義する場合を除き、本明細書で用いるすべての技術用語、表記およびその他の科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解されている意味をもつものとする。いくつかの場合には、明確さおよび/または参照の便宜を図るために、意味が一般に理解されている用語の定義を本明細書で行っているが、このような定義を本明細書に含めたことは、当技術分野において一般に理解されているものと実質的に異なることを意味するとは必ずしもみなされるべきではない。本明細書で記載または参照する技法および手順は、当業者に一般によく理解されており、例えば、サムブルック(Sambrook)ら、分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)第2版(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.に記載された、広く用いられている分子クローニング法などの慣例的な方法を用いて一般に行われている。市販のキットおよび試薬を用いる手順は、別に特記する場合を除き、適宜、製造者が指示した手順および/またはパラメーターに従って一般に行われる。
本発明は、STRAPと命名した新規ファミリーの蛋白質に関する。本明細書では4種類のSTRAPに関し、構造的、分子的および生化学的特徴の点から詳細に述べる。以下の実施例でさらに説明する通り、STRAPの特徴分析はさまざまな形で行っている。例えば、STRAPファミリー内で保存されている構造要素を同定するために、ヌクレオチドのコード配列およびアミノ酸配列の解析を行った。種々のSTRAP mRNAを発現する正常および癌組織の範囲を確定するために、STRAP mRNA発現に関する広範なRT-PCRおよびノーザンブロット分析を行った。STRAPの蛋白質発現プロファイル、細胞表面局在および全体的な分子形態を明らかにするために、STRAP蛋白質の発現に関するウエスタンブロット、免疫組織化学およびフローサイトメトリー分析も行っている。
本発明の1つの局面は、STRAP蛋白質およびその断片をコードするポリヌクレオチド、STRAP遺伝子もしくはmRNA配列またはその断片に対して相補的なDNA、RNA、DNA/RNAハイブリッドおよび関連分子、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド、およびSTRAP遺伝子、mRNAまたはSTRAPをコードするポリヌクレオチド(「STRAPポリヌクレオチド」と総称する)とハイブリダイズするポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドを含む、好ましくは単離された形態のSTRAP遺伝子、mRNAおよび/またはコード配列の全体または一部に対応する、または相補的なポリヌクレオチドを提供する。本明細書で用いるSTRAP遺伝子および蛋白質は、STRAP-1およびSTRAP-2遺伝子および蛋白質、ジーンバンク(GeneBank)受入番号AI139607およびR80991(それぞれSTRAP-3およびSTRAP-4)に対応する遺伝子および蛋白質、ならびに他のSTRAP蛋白質および上記のものと構造的に類似する変異体に対応する遺伝子および蛋白質を含むものとする。このような他のSTRAP蛋白質および変異体は、STRAP-1および/またはSTRAP-2コード配列との相同性が高いコード配列を一般に有すると考えられ、好ましくはアミノ酸の一致率が少なくとも約50%であってアミノ酸の相同性(BLASTの基準を用いる)が少なくとも約60%であり、より好ましくは相同性(BLASTの基準を用いる)が70%またはそれ以上である。
本明細書に記載するSTRAP cDNA配列は、STRAP遺伝子産物をコードする他のポリヌクレオチドの単離のほか、STRAP遺伝子産物の相同体、選択的スプライシングを受けたアイソフォーム、対立遺伝子変異体(対立遺伝子variant)および変異型のSTRAP遺伝子産物の単離を可能にする。STRAP遺伝子をコードする完全長cDNAを単離するために用いうる種々の分子クローニング法が周知である(例えば、サムブルック(Sambrook、J.)ら、分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)、第2版、Cold Spring Harbor Press、New York、1989、分子生物学における最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)、アウスユーベル(Ausubel)ら編、WileyおよびSons、1995を参照)。例えば、市販のクローニングシステム(例えば、Lambda ZAP Express、Stratagene)を用いて、λファージクローニング法を都合良く行うことができる。STRAP遺伝子のcDNAを含むファージクローンは、標識したSTRAP cDNAまたはその断片をプローブとして検索することによって同定しうる。例えば、1つの態様では、STRAP-1 cDNA(図1A)またはその一部を合成し、STRAP遺伝子に対応する重複性および完全長cDNAを回収するためのプローブとして用いることができる。同様に、STRAP-2 cDNA配列も用いうる。STRAP遺伝子は、ゲノムDNAライブラリー、細菌人工染色体ライブラリー(BAC)、酵母人工染色体ライブラリー(YAC)などをSTRAP DNAプローブまたはプライマーによってスクリーニングすることによって単離することが可能である。
本発明は、ファージ、プラスミド、ファージミド、コスミド、YAC、BACのほか、当技術分野で周知の種々のウイルス性および非ウイルス性ベクター、ならびにこのような組換えDNAまたはRNA分子による形質転換またはトランスフェクションを受けた細胞を非制限的に含む、STRAPポリヌクレオチドを含む組換えDNAまたはRNA分子も提供する。本明細書で用いる組換えDNAまたはRNA分子とは、インビトロ分子操作を受けたDNAまたはRNA分子のことである。この種の分子を作製するための方法は周知である(例えば、Sambrookら、1989、前記を参照)。
本発明のもう1つの面は、種々のSTRAP蛋白質およびそのポリペプチド断片を提供する。本明細書で用いるSTRAP蛋白質とは、図1Aに提示するヒトSTRAP-1のアミノ酸配列(配列番号:2)、図9に提示するヒトSTRAP-2(配列番号:11)、他の哺乳動物のSTRAP相同体および変異体、ならびにSTRAPの生物活性を有するこれらの蛋白質の対立遺伝子変異体および保存置換変異体のアミノ酸配列を有するか、それを含む蛋白質のことを意味する。
本発明のもう1つの局面は、STRAP蛋白質およびポリペプチドと結合する抗体を提供する。最も好ましい抗体は、STRAP蛋白質とは選択的に結合するが、STRAP以外の蛋白質およびポリペプチドとは結合しない(または結合が弱い)ものと考えられる。特に考慮の対象となる抗STRAP抗体には、モノクローナルおよびポリクローナル抗体のほか、これらの抗体の抗原結合ドメインおよび/または1つもしくは複数の相補性決定領域を含む断片が含まれる。本明細書で用いる抗体断片とは、その標的と結合する免疫グロブリン分子の可変領域、すなわち抗原結合領域の少なくとも一部と定義される。
本発明のもう1つの局面は、STRAPポリヌクレオチドおよびSTRAP蛋白質を検出するための方法、ならびにSTRAPを発現する細胞を同定するための方法に関する。
個体におけるSTRAP発現パターンの状態の判定は癌の診断に用いることができ、適切な治療選択肢を定める上で有用な予後判定情報をもたらすと思われる。同様に、STRAPの発現状態は特定の病期に対する感受性、進行および/または腫瘍の悪性度を予測するために重要な情報をもたらすと思われる。本発明は、STRAP発現状態の判定およびSTRAPを発現する癌の診断のための方法およびアッセイ法を提供する。
STRAP-1およびSTRAP-2の発現プロファイルは、それらに対して特異的な抗体がある種の癌の核医学イメージングおよび他の形態の画像診断に特に有用であることを示している。例えば、STRAP-1蛋白質の免疫組織化学分析により、正常組織ではSTRAP-1は主として前立腺および膀胱に限定されることが示唆される。STRAP-1(およびおそらくはSTRAP-2も)の膜貫通型配置から、細胞外エピトープと特異的に反応する抗体によって容易に同定される標的が提供される。この組織限定的な発現、およびSTRAPが多くの癌の細胞表面に局在することからみて、STRAPは画像診断のための理想的な候補である。このため、インビボ画像化法を用いて、STRAP蛋白質を発現するヒト癌を画像化しうると思われる。
本発明は、STRAPおよびSTRAP抗体に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチドを用いる、抗体療法、インビボワクチンおよびエクスビボ免疫療法を含む、前立腺癌を治療するための種々の免疫療法を提供する。これらの治療的用途については以下のサブセクションでさらに述べる。
本発明はさらに、STRAP蛋白質またはその断片を含む前立腺癌ワクチンを提供する。抗癌療法において体液性および細胞性免疫を生じさせるためのワクチンにおける腫瘍抗原の使用は当技術分野で周知であり、ヒトPSMAおよび齧歯類PAP免疫原を用いて前立腺癌に使用されている(Hodgeら、1995、Int. J. 癌 63:231〜237、Fongら、1997、J. Immunol. 159:3113〜3117)。このような方法は、STRAP蛋白質もしくはその断片、またはSTRAP免疫原を発現して適切に提示することが可能なSTRAPをコードする核酸分子および組換えベクターを用いることにより、容易に実施しうる。
本発明は、上記において記載および提案した診断的および治療的用途における使用のためのキットも提供する。このようなキットは、バイアル、管などの1つまたは複数の容器手段を密に拘束して収容するために区画化された担体手段を含み、容器手段のそれぞれは本方法に用いる別々の要素の1つを含む。例えば、容器手段の1つは、検出可能な標識がなされているか、またはそれが可能なプローブを含む。このようなプローブは、STRAP蛋白質またはSTRAP遺伝子もしくはmRNAに対してそれぞれ特異的な抗体またはポリヌクレオチドであってよい。標的核酸を検出するためにキットが核酸ハイブリダイゼーションを利用する場合には、キットは標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを含む容器、および/または酵素性、蛍光性もしくは放射性ヌクレオチド標識などのレポーター分子を結合させたアビジンまたはストレプトアビジンなどのビオチン結合蛋白質などのレポーター手段を含む容器も有しうる。
STRAP-1遺伝子のcDNA断片の単離
材料および方法
細胞株およびヒト組織
本研究に用いたヒト癌細胞株はすべてATCCから入手した。細胞株はすべて10%ウシ胎児血清を加えたDMEM中で維持した。PrEC(初代前立腺上皮細胞)はクローンティクス(Clonetics)社から入手し、増殖因子(Clonetics)を添加したPrEBM培地中で増殖させた。
全RNAを単離するために、腫瘍組織および細胞株をトリゾール(Trizol)試薬(Life Technologies、Gibco BRL)中にて10ml/ g組織または10ml/ 細胞108個の濃度で用いてホモジネート化した。ポリA RNAは、キアゲン(Qiagen)社のオリゴテックス(Oligotex)mRNAミニ(Mini)およびミィディ(Midi)キットを用いて全RNAから精製した。全RNAおよびmRNAを分光光度分析(O.D. 260/280nm)により定量化し、ゲル電気泳動によって分析した。
良性前立腺肥大と比較してアンドロゲン依存性前立腺癌でアップレギュレートされると思われる遺伝子に対応するcDNAを同定するために、抑制サブトラクション・ハイブリダイゼーション(SSH)を用いた。
SSH反応によって得た遺伝子断片を増幅するためにPCR増幅を2回行った。第1のPCR反応では、希釈した最終的なハイブリダイゼーション混合物1μlを、1μlのPCRプライマー1(10μM)、0.5μlのdNTP混合物(10μM)、2.5μlの10×反応バッファー(CLONTECH)および0.5μlの50×アドバンテージcDNAポリメラーゼ混合物(Advantage cDNA polymerase Mix)(CLONTECH)に添加し、最終容積25μlとした。PCR 1は以下の条件を用いて行った:75℃ 5分間、94℃ 25秒間の後、94℃ 10秒間、66℃ 30秒間、72℃ 1.5分間を27サイクル。各実験に関して第1のPCR反応を別々に5回ずつ行った。産物は集積し、水で1:10に希釈した。第2のPCR反応では、集積および希釈した第1のPCR反応物1μlに対して、PCRプライマー1の代わりにプライマーNP1およびNP2(10μM)を用いた点を除いてPCR 1に用いたものと同じ反応混合物を添加した。PCR 2は、94℃ 10秒間、68℃ 30秒間、72℃ 1.5分間を10〜12サイクル用いて行った。2%アガロースゲル電気泳動を用いてPCR産物を分析した。
第1ストランドのcDNAは、ギブコ社(Gibco-BRL)のスーパースクリプト・プレ増幅システム(Superscript Preamplification system)を用いるオリゴ(dT) 12-18プライミングにより、1μgのmRNAから作製した。製造者の手順を用いたが、これは逆転写酵素とともに42℃で50分間インキュベートした後にRNAse H処理を37℃で20分間行うことを含む。反応を終えた後、水を加えて容積を200μlに増やしてから標準化を行った。16種の異なる正常ヒト組織に由来する第1ストランドのcDNAはクローンテック(Clontech)社から入手した。
前記の材料および方法の項に記載した通りにSSH実験をいくつか行い、候補となる遺伝子断片クローンを数多く単離した。対応する遺伝子の同一性に関する情報を得るため、および特定遺伝子の発現の差を分析するための決断を導く一助とするために、すべての候補クローンのシークエンシングを行い、主要な公的遺伝子およびESTデータベース中の全配列に対してホモロジー解析を行った。一般に、検索したいずれのデータベース中の既知の配列とも相同性がなく、このため新規遺伝子と考えられる遺伝子断片、ならびにこれまでにシークエンシングがなされた発現配列タグ(EST)との相同性が認められた遺伝子断片に対して、RT-PCRおよび/またはノーザン分析による差分的発現解析を行った。
完全長STRAP-1をコードするcDNAの単離
8P1D4/STRAP-1遺伝子をコードする別のcDNAを単離するために、436bpの8P1D4遺伝子断片(実施例1)を用いた。簡潔に述べると、436bpの8P1D4 cDNAから作製した標識プローブにより、正常ヒト前立腺cDNAライブラリー(Clontech)をスクリーニングした。陽性クローンの1つであるクローン10は1195bp長であり、既知のヒト遺伝子または蛋白質のいずれとも明らかな相同性がないヌクレオチドおよびコードされるアミノ酸配列を有する339アミノ酸の蛋白質をコードする(国際出願・国際公開公報第98/53071号に最近記載されたラット腎損傷蛋白質との相同性は認められる)。コードされる蛋白質は膜貫通モチーフと予想されるものを少なくとも6つ含んでおり、これは細胞表面に配置することを意味する(図1A参照、膜貫通モチーフと予想される部分には下線を施している)。これらの構造的特徴から、「前立腺の蛇行性膜貫通抗原(Serpentine TRansmembrane Antigens of the Prostate)」の頭文字である「STRAP」という命名に至った。後に別のSTRAP蛋白質が同定されたため、8P1D4遺伝子産物を「STRAP-1」と新たに命名した。STRAP-1 cDNAおよびコードされるアミノ酸配列は図1Aに示しており、これはそれぞれ配列番号:1および2に対応する。STRAP-1 cDNAクローン10は、1998年8月26日にアメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)(「ATCC」)(Mannassas、VA)にプラスミド8P1D4クローン10.1としての形でATCC受入番号98849として登録されている。STRAP-1 cDNAクローンは、EcoRI/XbaI二重消化(5'末端にEcoRI、3'末端にXbal)を用いてそれから切り出すことができる。
STRAP-1遺伝子および蛋白質発現解析
STRAP-1の生物的特徴を明らかにする手始めとして、種々のヒト組織標本におけるSTRAP-1 mRNAおよびSTRAP-1蛋白質の発現に関する詳細な評価を行った。この評価には、多数の正常ヒト組織、ヒト前立腺癌異種移植片および細胞株ならびに他のさまざまなヒト癌細胞株におけるSTRAP-1発現に関するノーザンブロット法、ウエスタンブロット法および免疫組織化学分析を含めた。
正常ヒト組織におけるSTRAP-1 mRNAの発現に関する分析はまず、標識したSTRAP-1クローン10をプローブとして用いる、クローンテック(Clontech)社(Palo Alto、California)から入手した合計16種の異なる正常ヒト組織を含む2種類の複数組織ブロットに対するノーザンブロット法によって行った。RNA試料はβ-アクチンプローブを用いて定量的に標準化した。その結果を図3Aに示す。正常前立腺における発現レベルが最も高く、結腸および肝臓で検出された発現レベルはこれより約5〜10倍低かった。これらのノーザンブロットでは約1.4kbおよび4.0kbの2つの転写物が認められたが、このうち前者はSTRAP-1のオープンリーディングフレーム全体をコードする完全長STRAP-1クローン10 cDNAに対応する。長い方の転写物は正常前立腺ライブラリーから3627bp cDNAとして別個にクローニングされており、その配列は2399bpのイントロンを含む(図4)。
ヒト癌組織および細胞株におけるSTRAP-1の発現を分析するために、ヒト前立腺癌異種移植片ならびに一連の広範な前立腺および非前立腺癌細胞株に由来するRNAを、STRAP-1 cDNAクローン10をプローブとして用いるノーザンブロット法によって分析した。RNA試料はすべて、臭化エチジウム染色およびそれに続く標識β-アクチンプローブによる分析によって定量的に標準化した。
図1Aに示すSTRAP-1アミノ酸配列のアミノ酸残基 14から28までに対応する15量体ペプチド(WKMKPRRNLEEDDYL)(配列番号:36)を合成し、以下の通りに、この蛋白質のアミノ末端に対するヒツジポリクローナル抗体(抗STRAP-1)を作製するためのヒツジの免疫化に用いた。このペプチドをKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)と結合させた。ヒツジにまず完全フロイントアジュバント中に含めた400μgのペプチドによる免疫処置を行った。続いてこのヒツジに、不完全フロイントアジュバント中に含めた200μgのペプチドによる追加免疫処置を2週毎に行った。affi-gel 10(Bio Rad)と結合させたSTRAPペプチドを用いて、ヒツジ血清から抗STRAP抗体をアフィニティー精製した。精製した抗体は、0.1%アジ化ナトリウムを加えたリン酸緩衝生理食塩水中で保存する。
臨床材料におけるSTRAP-1蛋白質発現の程度を判定する目的で、さまざまな前立腺癌生検および外科標本から免疫組織化学分析のための組織切片を調製した。組織を10%ホルマリン中で固定し、パラフィン包埋した上で、標準的な手順に従って切片を作製した。ホルマリン固定し、パラフィン包埋したLNCaP細胞の切片を陽性対照として用いた。STRAP-1のN末端エピトープを標的とする抗STRAP-1ポリクローナル抗体(直前に述べた通り)で切片を染色した。ポリクローナル抗体(ペプチド1)の作製に用いたSTRAP-1 N末端ペプチド免疫原またはSTRAP-1蛋白質の異なる領域に由来する非特異的ペプチド(ペプチド2;YQQVQQNKEDAWIEH(配列番号:37))の過剰量の存在下でLNCaP切片を染色した。
*1つの組織について複数の試料を分析した場合には、染色分類/分析した総数に対応する試料の数を括弧内に示している。
**前立腺癌の等級は、グリーソン(Gleason)分類の等級3から5までの範囲である。
TRAP-1蛋白質の生化学的特徴分析
STRAP-1蛋白質の特徴をまず分析するために、カルボキシ末端に6Hisを付加したものをコードするpcDNA 3.1Myc-Hisプラスミド(Invitrogen)中にcDNAクローン10(配列番号:1)をクローニングし、293T細胞へのトランスフェクションを行った後に抗Hisモノクローナル抗体(His-probe、Santa Cruz)ならびに上記の抗STRAP-1ポリクローナル抗体を用いるフローサイトメトリーによって分析した。細胞の染色は無傷細胞ならびに透過処理細胞に対して行った。その結果、いずれの抗体でも透過処理細胞のみが染色され、このことからSTRAP-1蛋白質の両端は細胞内に位置することが示唆された。このため、STRAP-1蛋白質の1つまたは複数の末端は、形質膜ではなく細胞内オルガネラに付随することが可能である。
STRAP-2およびヒトSTRAPファミリーのその他のメンバーの同定および構造分析
STRAP-1には既知のいずれのヒト遺伝子とも相同性がない。STRAP-1と相同な別の遺伝子を同定するための試みとして、公的EST(発現配列タグ)データベース(dbest)にあるファミリーのメンバーを同定するために、STRAP-1の蛋白質配列を電子プローブとして用いた。NCBI(米国国立バイオテクノロジー情報センター(National Center for Biotechnology Information))の「tblastn」機能を用いて、STRAP-1蛋白質配列によるdbestデータベースの照会を行った。以下にさらに説明するように、この解析によって別のSTRAP-1相同体またはSTRAPファミリーのメンバーと推定されるものが判明した。
STRAP-2およびヒトSTRAPファミリーのその他のメンバーに関する発現解析
実施例6A:正常ヒト組織におけるSTRAPファミリーのメンバーの組織特異的発現
正常組織におけるSTRAPファミリーのメンバーの発現解析をRT-PCRによって行った。STRAPファミリーのメンバーはすべて組織限定的な発現パターンを呈するように思われた。胎盤および前立腺では25回の増幅サイクル後にAI139607の発現が検出された(図12)。30サイクル後には他の組織でもAI139607の発現が検出された。R80991の発現は正常肝臓で最も高度であったが、30回の増幅サイクルの後には他の組織でも発現が検出された(図13)。LAPC前立腺癌異種移植片ではRT-PCRによってR80991の発現もAI139607の発現も検出されなかった。
上記のRT-PCRの結果は、STRAPファミリーの異なるメンバーは異なる組織発現パターンを呈することを示唆する。興味深いことに、極めて前立腺特異的であると思われるSTRAP-2の発現レベルはLAPC異種移植片では低いように思われる。これは正常および悪性前立腺組織の両方で高発現されるSTRAP-1とは対照的である。
STRAP遺伝子の染色体上の位置
ジーンブリッジ4(GeneBridge 4)ヒト/ハムスター放射ハイブリッド(RH)パネル(Walterら、1994、Nat. Genetics 7:22)(Research Genetics、Huntsville Al)を用いてSTRAP-1の染色体上の位置を決定し、STRAP-2およびSTRAP相同体はスタンフォード(Stanford)G3放射ハイブリッドパネル(Stewartら、1997、Genome Res. 7:422)を用いてマッピングした。
STRAP-1のイントロン-エクソン境界の同定
STRAP-1配列を含むBACクローンに関してジェンバンク(GenBank)を検索することによってSTRAP-1に関するゲノムクローンを同定したところ、受入番号AC004969(PAC DJ1121E10)およびAC005053(BAC RG041D11)が同定された。STRAPに関するPACおよびBACクローンに由来する配列を用いて、イントロン-エクソン境界を規定した(図18)。STRAP遺伝子のコード領域中に合計4つのエクソンおよび3つのイントロンが同定された。STRAP-1遺伝子の正確なエクソン-イントロン構造に関する知見はイントロン配列中にあるプライマーの設計に用いることができ、これは続いてエクソンのゲノム増幅に用いうる。このような増幅により、癌と関連する多型を検索するための一本鎖DNA高次構造多型(SSCP)解析が可能となる。変異型または多型エクソンのシークエンシングを行い、野生型STRAPと比較してもよい。このような解析は、悪性度の高い前立腺癌、ならびに他の種類の癌、特に結腸癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌および精巣癌に対する感受性の高い患者を特定するために有用と思われる。
Claims (39)
- 図1Aに示すアミノ酸配列(配列番号:XX)を有する単離されたSTRAP-1蛋白質。
- 請求項1記載の蛋白質の少なくとも15個の連続したアミノ酸からなる単離ポリペプチド。
- 図1Aに示すアミノ酸配列(配列番号:XX)と全長にわたって少なくとも90%一致しているアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
- (a)TがUであってもよい、図1Aに示す配列(配列番号:XX)を有するポリヌクレオチド、(b)アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)に受入番号98849として登録されたプラスミド8P1D4クローン10.1中に含まれるcDNAによって配列がコードされるSTRAP-1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、および(c)請求項1記載のSTRAP-1蛋白質をコードするポリヌクレオチドからなる群より選択される、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項4記載のポリヌクレオチドに対して完全に相補的である、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項4記載のポリヌクレオチドを含む組換え発現ベクター。
- 請求項6記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- ポリペプチドの産生のために十分な条件下で請求項7記載の宿主細胞を培養すること、および培養物からSTRAP-1蛋白質を回収することを含む、STRAP-1蛋白質を生産するための方法。
- 請求項8記載の方法によって生産されるSTRAP-1ポリペプチド。
- 図9に示すアミノ酸配列(配列番号:XX)を含む単離STRAP-2蛋白質。
- 請求項10記載の蛋白質の少なくとも15個の連続したアミノ酸からなる単離ポリペプチド。
- (a)TがUであってもよい、図9に示す配列(配列番号:XX)を有するポリヌクレオチド、および(b)請求項10記載のSTRAP-2蛋白質をコードするポリヌクレオチドからなる群より選択される、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項12記載のポリヌクレオチドに対して完全に相補的である単離ポリヌクレオチド。
- (a)請求項1記載のSTRAP-1をコードする発現プラスミドによるトランスフェクションを受けた293T細胞であってSTRAP-1蛋白質を発現するトランスフェクト293T細胞を免疫組織化学的に染色し、かつ(b)トランスフェクションを受けていない293T細胞を免疫組織化学的に染色しない抗体。
- 293T細胞が、アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)に受入番号98849として登録されたプラスミド8P1D4クローン10.1中のSTRAP-1コード配列を含む発現プラスミドによるトランスフェクションを受けた、請求項14記載の抗体。
- 請求項1記載のSTRAP-1蛋白質または請求項2記載のポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体。
- 請求項16記載のモノクローナル抗体。
- 請求項17記載の抗体の断片。
- 請求項17記載の抗体の抗原結合ドメインを含む組換え蛋白質。
- 検出マーカーで標識された請求項17記載の抗体。
- 毒素と結合した請求項17記載のモノクローナル抗体。
- 治療薬と結合した請求項17記載のモノクローナル抗体。
- 検出マーカーで標識された請求項18記載の抗体断片。
- 検出マーカーで標識された請求項19記載の組換え蛋白質。
- 請求項10記載のSTRAP-2蛋白質または請求項11記載のポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体。
- 請求項25記載のモノクローナル抗体。
- 検出マーカーで標識された請求項26記載の抗体。
- 毒素と結合した請求項26記載のモノクローナル抗体。
- 治療薬と結合した請求項26記載のモノクローナル抗体。
- 試料を請求項20記載の抗体、請求項23記載の抗体断片、または請求項24記載の組換え蛋白質と接触させること、およびそれに対する試料中のSTRAP-1蛋白質の結合を検出することを含む、生物試料中のSTRAP-1蛋白質の存在を検出するためのアッセイ法。
- 試料を請求項27記載の抗体と接触させること、およびそれに対する試料中のSTRAP-2蛋白質の結合を検出することを含む、生物試料中のSTRAP-2蛋白質の存在を検出するためのアッセイ法。
- 下記の段階を含む、生物試料中のSTRAP-1ポリヌクレオチドの存在を検出するためのアッセイ法:
(a)試料を、アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)に受入番号98849として登録されたプラスミド8P1D4クローン10.1中に含まれるSTRAP-1 cDNAまたは図1Aに示すポリヌクレオチド(配列番号:XX)もしくはその相補物と特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブと接触させる段階、および
(b)ハイブリダイゼーション複合体の存在によって試料中にSTRAP-1ポリヌクレオチドが存在することが示されるような、プローブと試料中のSTRAP-1ポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーションによって形成されるハイブリダイゼーション複合体の存在を検出する段階。 - 下記の段階を含む、生物試料中のSTRAP-2ポリヌクレオチドの存在を検出するためのアッセイ法:
(a)試料を、請求項12記載のポリヌクレオチドまたはその相補物と特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブと接触させる段階、および
(b)ハイブリダイゼーション複合体の存在によって試料中にSTRAP-2ポリヌクレオチドが存在することが示されるような、プローブと試料中のSTRAP-2ポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーションによって形成されるハイブリダイゼーション複合体の存在を検出する段階。 - 生物試料中のSTRAP-1 mRNAの存在を検出するためのアッセイ法であって、
(a)少なくとも1つのプライマーを用いる逆転写によって試料からcDNAを作製する段階、
(b)そのようにして作製されたcDNAを、その中のSTRAP-1 cDNAを増幅するために、STRAP-1ポリヌクレオチドをセンスプライマーおよびアンチセンスプライマーとして用いて増幅する段階、
(c)増幅されたSTRAP-1 cDNAの存在を検出する段階を含み、
センスおよびアンチセンスプローブとして用いるSTRAP-1ポリヌクレオチドが図1Aに示すポリヌクレオチド(配列番号:XX)を増幅しうるアッセイ法。 - 生物試料中のSTRAP-2 mRNAの存在を検出するためのアッセイ法であって、
(a)少なくとも1つのプライマーを用いる逆転写によって試料からcDNAを作製する段階、
(b)そのようにして作製されたcDNAを、その中のSTRAP-2 cDNAを増幅するために、STRAP-2ポリヌクレオチドをセンスプライマーおよびアンチセンスプライマーとして用いて増幅する段階、
(c)増幅されたSTRAP-2 cDNAの存在を検出する段階を含み、
センスおよびアンチセンスプローブとして用いるSTRAP-2ポリヌクレオチドが図9に示すポリヌクレオチド(配列番号:XX)を増幅しうるアッセイ法。 - STRAP-1の細胞外ドメインと結合する請求項17、21または22記載の抗体を含む、前立腺癌の治療のための組成物。
- STRAP-1の細胞外ドメインと結合する請求項17、21または22記載の抗体を含む、結腸癌の治療のための組成物。
- STRAP-1の細胞外ドメインと結合する請求項17、21または22記載の抗体を含む、膀胱癌の治療のための組成物。
- STRAP-2の細胞外ドメインと結合する請求項26または28記載の抗体を含む、前立腺癌の治療のための組成物。
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