JP2017014267A - 新規なカリウムチャネルブロッカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である式(I)の化合物に関する。この種の化合物は免疫修飾および、自己免疫、慢性炎症、代謝疾患などの治療のためのKv1.3阻害剤として有用でありうる。また、この種の化合物は不整脈の治療または予防のためのKv1.5阻害剤としても有用でありうる。上記化合物を含む薬剤組成物、並びに、自己免疫および炎症性疾患の治療や不整脈の治療におけるその用途もまた、提供される。
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、Na+、K+、Ca2+およびCl−などの特定のイオンが通過できる水溶性の通路を提供するタンパク質である(Herbert,1998)。カリウムチャネルは、イオンチャネルのうちで最大かつ最も多様なサブグループであり、膜電位の調節および細胞興奮性の制御において中心的な役割を担っている(Armstrong & Hille,1998)。カリウムチャネルはそのアミノ酸配列および生物物理学的特性に基づき、遺伝子ファミリー群に分類されている(命名法についてはGutman et al.,2003を参照)。
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、IBDなどの種々の自己免疫疾患の発症における自己反応性後期メモリーT細胞の役割は十分に確立されている。TEM細胞の活性化によってKv1.3チャネルの発現が相当程度アップレギュレートされ、その結果、Kv1.3が細胞からのカリウム流出の主要な経路となる。よって、Kv1.3を選択的にブロックすると細胞膜の脱分極およびCa2+流入が引き起こされ、サイトカイン産生並びに細胞増殖および細胞機能の阻害がもたらされる。このように、Kv1.3は自己免疫疾患の制御のための非常に興味深い新規な治療標的である。
T細胞は、細胞介在性免疫において中心的な役割を担っているリンパ球である。T細胞の主要な形態の一つはヘルパーT細胞(TH)であり、このTHはCD4+細胞としても知られ、自己免疫疾患の進行に重要な役割を果たしている。サイトカインであるインターロイキン2(IL−2)の産生を介して、CD4+T細胞は、細胞傷害性T細胞(CD8+)として知られるT細胞の第2の主要なタイプを生み出すことができる。ナイーブ(不活性)なCD4+T細胞およびCD8+T細胞は両方のタンパク質(CCR7+CD45RA+)を発現し、リンパ節へ進入するための鍵としてケモカイン受容体CCR7を用いる。リンパ節内部において、ナイーブT細胞は抗原と接触し、活性化プロセスを通じて、サイトカイン類を産生し増殖する「エフェクター」T細胞へと変化する。次の免疫応答が減弱すると、ほとんどのナイーブエフェクターは死滅するが、いくつかは長寿命のセントラルメモリー細胞(TCM)へと分化する。TCM細胞はナイーブ細胞と同様にリンパ節へ向かうのにCCR7を用い、そこで自身の同種抗原と遭遇する。抗原刺激によってTCM細胞は、サイトカイン類を産生し増殖する「TCMエフェクター」へと変化する。TCMエフェクターもまたナイーブエフェクターと同じ運命を辿り、その大多数は免疫応答が弱まった後に死滅し、さらなる抗原との接触のために長寿命の生存細胞をいくらか残すこととなる。抗原と繰り返し接触すると(自己免疫疾患または慢性感染で起こりうる)、TCM細胞は、短寿命の、CCR7およびCD45RAを発現していない「エフェクターメモリーT細胞」(TEM)へと分化し、抗原誘導活性化のためにリンパ節へ向かう必要がなくなる。CD8+TEM細胞の一部はCD45RAを再獲得してCCR7−CD45RA+TEMRA細胞となる。活性化によって、CD4+およびCD8+の双方のTEM細胞はTEMエフェクターへと変化し、これが炎症部位へと迅速に移動して大量の炎症性サイトカイン類、インターフェロン−γ(IFN−γ)および腫瘍壊死因子α(TNFα)を産生する。また、CD8+TEMエフェクターは大量のパーフォリンを有しており、よって非常に破壊的である(Wulff et al,2003,Beeton et al,2005)。
ヒトT細胞は二つのK+チャネル(Kv1.3およびIKCa1)を発現しており、これによって遺伝子転写、増殖およびサイトカイン分泌に必要とされる細胞質Ca2+レベルの持続的な上昇に必要なバランスのとれたカチオンの流出がもたらされる(Panyi et al,2004,Chandy et al,2004)。このKv1.3チャネルおよびIKCa1(KCa3.1としても知られている)チャネルは膜電位を調節しており、Tリンパ球におけるCa2+シグナル伝達を促進する。Kv1.3は膜の脱分極に応答して開き、静止膜電位を維持する(初期段階)。これに対し、IKCa1は細胞質Ca2+の増加に応答して開き、膜電位を過分極させる(Beeton et al,2001)。K+チャネルを選択的に封鎖すると膜の脱分極が起こり、これによってCa2+の流入が阻害されてサイトカインの産生および細胞増殖が停止する。チャネルブロッカー毒素を用いた初期のインビトロでの研究によってKv1.3チャネルがT細胞活性化後のサイトカインIL−2の合成(遺伝子の活性化)および分泌に不可欠であることが明らかに示され(Price et al,1989)、免疫不全における当該チャネルの阻害剤の潜在的な治療上の利用に理論的根拠が与えられている。自己免疫疾患の病態における自己反応性T細胞の役割は、動物モデルで明らかに示されている。他のいくつかの自己免疫疾患において疾患特異的な自己反応性T細胞がメモリー表現型を示すことも報告されている。自己反応性TEM細胞も乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、IBD、白斑、ブドウ膜炎、天疱瘡、炎症性筋疾患、橋本病および強皮症に関与しているとされている(Beeton et al、2005)。「後期の」メモリーT細胞およびメモリーB細胞は、多くの自己免疫疾患、移植拒絶反応および慢性の移植片対宿主病において疾患の進行および組織の損傷に関与しているとされている。Kv1.3チャネルの調節物質は、正常な免疫応答に悪影響を及ぼすことなく疾患誘導性のエフェクターメモリーT細胞およびメモリーB細胞の選択的なターゲティングを可能とすることができ、その結果、より一般的な免疫抑制を引き起こす物質よりも好ましい副作用プロファイルを有するものと考えられる。
R1は置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニルおよび置換されていてもよいスルファモイルからなる群から選択され;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され;
X1は化学結合、CR7R8、C(=O)、C(=NH)、NR9、NHC(=O)、およびSO2からなる群から選択され;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;または、
R7およびR8は、置換されていてもよいC4−C6のシクロアルキル環を共に形成し;
R9は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
Aは置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した一般式
それぞれにおいて;
X2はCHまたはNであり;
X3はC(R5)2、N(R5b)、OまたはSであり;
X4は、それぞれ独立して、C(=O)、またはC(R4)2から選択され;
R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5bは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;および
n=1または2である。
n=1または2であり;
X3はC(R5)2、N(R5b)、またはOであり;
X4は、それぞれ独立して、C(=O)、またはC(R4)2から選択され;
R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5bは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
R10は、NR11R12、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。さらに好ましくは、R10は、NR11R12、式(II)、(III)、(IV)または(V)から選択される;
R11およびR12は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
G、J、L、D、およびEは同じであるかまたは異なり、それぞれCまたはNであり(G、J、L、D、またはEの少なくとも一つがNである);
R10が式(II)であるときは、LはOまたはSであってもよく、および
R10が式(III)であるときは、GはOまたはSであってもよく;
R13およびR14は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいC1−3アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した5−7員のヘテロ環もしくは炭素環の環であり;
R15、R16、R17、R18、およびR19は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルであるか、あるいは、R15およびR16の対、またはR16およびR17の対、またはR17およびR18の対、またはR18およびR19の対が置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した5−7員のヘテロ環もしくは炭素環の環を共に形成してもよく;
R1は置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択される。より好ましくは、R1は式(VI)から選択され;
R20、R21、R22、R23およびR24は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルまたは置換されていてもよいアルコキシであり;
R25およびR26は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいC1−3アルキルである。
本発明の最も好ましい化合物は式(VII)のものである:
n=1または2であり;
X1は化学結合、CH2、またはC(=O)からなる群から選択され;
X3はC(R5)2、N(R5b)、またはOであり;
X4はC(=O)、またはC(R4)2であり;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは置換されていてもよいC1−3アルキルからなる群から選択され;
R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいC1−3アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましくはR4はそれぞれ独立してフルオロ、置換されていてもよいメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシまたは置換されていてもよいオキサジアゾールである。
R11およびR12は同じであるかまたは異なり、それぞれ置換されていてもよいC1−3アルキルである。好ましくは、R11およびR12は、アルキル(好ましくは、CH3)であり;G、J、L、D、およびEは同じであるかまたは異なり、それぞれC、またはNであり(G、J、L、D、またはEの少なくとも一つはNであり);
前記R10が式(II)であるときは、LはOまたはSであってもよく、および
前記R10が式(III)であるときは、GはOまたはSであってもよく;
R13およびR14は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいC1−3アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した5−7員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよい。好ましくは、R13およびR14はアルキル(好ましくは、CH3)である。
R20、R21、R22、R23、およびR24は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルもしくは置換されていてもよいアルコキシである。好ましくは、R20、R21、R22、R23、およびR24は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチルから選択される。
N−(4−クロロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
ナフタレン−2−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
N−ベンジル−3,4−ジメトキシ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
N−ベンジル−4−メチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
チオフェン−2−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
チオフェン−3−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
N−ベンジル−4−フルオロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−2−フルオロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−3−フルオロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−シアノ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−3−シアノ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−2−シアノ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
N−ベンジル−2−メチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−3−メチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−3−メトキシ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−3,5−ジクロロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−3−クロロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メチル−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−メチル−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−シアノ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2,2−ジメチル−クロマン−6−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
N−ベンジル−4−ニトロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
フラン−2−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
N−ベンジル−N−[3−メチル−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−[2−フルオロ−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−[4−(2,6−ジメチル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−エチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−[4−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−[4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,3−ジメトキシ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−ベンジル)−N−[4−(3−p−トリル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−ベンジル)−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[2−メチル−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[2−フルオロ−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−メチル−ベンジル)−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−フルオロ−ベンジル)−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−メトキシ−ベンジル)−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3−フェニル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3−フェノキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(3−フェニル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド;
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[2−フルオロ−4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド;
N−ベンジル−N−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド;
N−ベンジル−N−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−3−フルオロフェニル]−ジメチルスルファミド;
N−(4−フルオロ)ベンジル−N−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド;
4−{4−[ベンジル−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−ベンゾイル}−2−フェニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
N−ベンジル−N−{4−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−ジメチルスルファミド;
N−ベンジル−N−{4−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−ジメチルスルファミド;
N−ベンジル−N−[4−(3−ベンジロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド;
N−ベンジル−N−[4−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド;
N−ベンジル−N−[4−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−{4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−メチル−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(3−フルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
ピリジン−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(4−メチル−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(4−メチル−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−クロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−フルオロ−ベンジル)−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−メチル−ベンジル)−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3,4−ジクロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド;
およびそれらの製薬上許容されうる塩を含む。
(i)例えば、少なくとも一つの本発明の化合物もしくは本発明の薬剤組成物を有効量、患者に投与することを含む免疫不全のようなカリウムチャネル阻害を必要とする疾患を治療または予防する方法
および
(ii)カリウムチャネル阻害に用いるための薬剤の製造における本発明の化合物の使用:
を提供する。
溶媒:[MeCN−0.05% HCO2H:H2O−0.1%HCO2H],10−95%勾配 3min,95% 2.5min;カラム: Phenomenex Gemini 50x4.6mm i.d., C18逆相;流速 0.75mL/min(別途記載のない場合)
溶媒:[MeCN−0.05% HCO2H:H2O−0.01%HCO2H],5−95%勾配 5min,95% 3min;カラム:Phenomenex Gemini 50x4.6mm i.d.,C18逆相;流速 1.5mL/min(別途記載のない場合)。
溶媒:[MeCN−0.05% HCO2H:H2O−0.1%HCO2H],5−95%勾配 12min,95% 3min;カラム:Waters X−Bridge 100x19 mm i.d.,C18逆相;流速 16mL/min(別途記載のない場合)。
i)(4−ニトロ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
0℃で攪拌している4−ニトロ塩化ベンゾイル(6.23g,33.9mmol)とN−フェニルピペラジン(4.71ml,30.8mmol)の無水ジオキサン(250ml)溶液に、トリエチルアミン(4.73ml,33.9mmol)を加え、当該混合物を還流温度(110℃)で5時間攪拌した。冷却後、水(100ml)でクエンチし、得られた水溶性混合物を酢酸エチル(2x75ml)で抽出した。その有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色の油状の粗生成物を得た。純粋な生成物を40%の石油酢酸エチルの混合物から結晶化し、白色結晶(6.5g,62%)として標記化合物を得た。HPLCの保持時間 6.9min。マススペクトル(ES+) m/z 312(M+H)。
ii)(4−アミノ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
塩化スズ二水和物(5.44g,24.1mmol)の濃塩酸(32ml)溶液を、冷却しながら攪拌している(4−ニトロ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(1.0g,3.2mmol)の無水ジエチルエーテル(32ml)溶液にゆっくり加えた。当該混合物を室温で1時間攪拌し、冷却しながら、10Mの水酸化ナトリウム(水溶液)でわずかに塩基性(〜pH9)になるまで注意してクエンチした。当該水溶液を酢酸エチル(100ml)で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、真空内で濃縮し、標記化合物をクリーム色の固体(667mg,収率73%)として得た。HPLCの保持時間 6.2min。マススペクトル(ES+) m/z 282(M+H)。
攪拌している(4−アミノ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(200mg,0.71mmol)の1,2−ジクロロエタン(4ml)溶液に、3−クロロベンズアルデヒド(99.7mg,0.71mmol)を0℃で加えた。トリアセト水素化ホウ素ナトリウム(210mg,0.99mmol)と酢酸(40.6μl、0.71mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温でオーバーナイト、攪拌した。水酸化ナトリウム(水溶液)(pH8)を加えて反応をクエンチし、ジエチルエーテル(3x20ml)で抽出した。有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を黄色固体(72mg,収率25%)として得た。HPLCの保持時間 7.5min。マススペクトル(ES+) m/z 406(M+H)。
(4−ベンジルアミノ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(3,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン
(4−フルオロ−ベンジル)−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン
iv)N−(4−クロロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(1)
攪拌している、[4−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(30mg,0.07mmol)とフェニルスルホニルクロライド(14.2μl、0.11mmol)の無水ジクロロメタン(1ml)溶液に、ピリジン(7.2μl、0.09mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。PS−トリス(32mg,0.13mmol)を加え、当該混合物を3時間激しく攪拌し濾過した。濾液を真空内で濃縮し、標記化合物を黄色固体(48mg,収率98%)として得た。HPLCの保持時間 7.7min。マススペクトル(ES+) m/z 547(M+H)。
i)(4−アミノ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
攪拌している、4−アミノ安息香酸(5g,36.5mmol)の懸濁したアセトニトリル溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−塩酸カルボジイミド(7.67g,40.2mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.49g,3.65mmol)、1−フェニルピペラジン(11.2ml、3.65mmol)を加え、次いで、トリエチルアミン(12.8ml、91.3mmol)を加えた。当該反応混合物を室温で16時間攪拌した。水を加えて希釈し、ジクロロメタン(3x100ml)を使用して抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2)により酢酸エチル/ジクロロメタン(1:1)で溶出して精製し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。HPLCの保持時間 7.1min。マススペクトル(ES+) m/z 282(M+H)。
(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
ii)4−{[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
攪拌している(4−アミノ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(0.5g,1.78mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に4−シアノベンズアルデヒドを加え、次いで水素化ホウ素ナトリウムを加え、当該反応を50℃に2時間加熱した。冷却して、当該反応を水(10mL)を加えてクエンチし、塩化アンモニウムを加えて水溶液を塩基性(〜pH8)にした。当該水溶液をジクロロメタン(3x10ml)を使用して抽出し、有機抽出液を混合して、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空内で濃縮し、標記化合物をオフホワイトの固体(604mg,収率98%)として得た。HPLCの保持時間 7.17min。マススペクトル(ES+) m/z 397(M+H)。
[4−(4−tert−ブトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(3−フルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
{4−[(ビフェニル−4−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノン
[4−(2−メチル−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(4−メチル−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
{4−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
{4−[(ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(シクロペンチルメチル−アミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
4−{[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−フェニル]−メタノン
(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−メタノン
(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−メタノン
(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−メタノン
2−{[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−{4−[(チオフェン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノン
{4−[(フラン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
{4−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−フェネチルアミノ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(シクロプロピルメチル−アミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−ベンジロキシ−エチルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3−フェニル−プロピルアミノ)−フェニル]−メタノン
{4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミノ]−フェニル}
−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−ベンジルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−ベンジルアミノ−3−メチル−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−エトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(2,3−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[4−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
iii)N−(4−シアノ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(2)
4−{[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル(50mg,0.13mmol)、フェニルスルホニルクロライド(80mg,0.42mmol)およびピリジン(0.04mL,0.44mmol)のジクロロメタン(5ml)混合液を16時間還流した。当該混合物を室温まで冷却して、水(4ml)を加えてクエンチした。有機層を回収して、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。その残渣を分取用薄層クロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル 1:1)で精製し、標記化合物を白色固体(16.4mg,収率27%)として得た。HPLCの保持時間 6.71min。マススペクトル(ES+) m/z 475(M+H)。
i)4−ベンジルアミノ−安息香酸
ベンズアルデヒド(9.63ml,95mmol)、酢酸(4.9ml,91.3mmol)を、攪拌している4−アミノ安息香酸(10g,73mmol)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に加え、次いでトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(31g,146mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。当該反応混合物を水(200ml)で希釈し、ジクロロメタン(2x200ml)で抽出した。当該有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空内で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2)を用いてジエチルエーテル/ジクロロメタン(1:4)で溶出し、精製した。標記化合物をオフホワイトの固体(4.74g,収率28%)として得た。HPLCの保持時間 5.32min。マススペクトル(ES+) m/z 228(M+H)。
ピペリジン(0.174ml,1.8mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(184mg,0.97mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(10mg,結晶)を、攪拌している4−(ベンジルアミノ)安息香酸(200mg,0.88mmol)のアセトニトリル(2ml)懸濁溶液に加え、次いでトリエチルアミン(0.31ml,2.2mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。当該混合物を水(2ml)で希釈し、ジクロロメタン(2x2ml)で抽出した。当該有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空内で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2)を用いて酢酸エチル/ジクロロメタン(1:4)で溶出し、精製した。標記化合物をオフホワイトの固体(122mg,収率47%)として得た。
(4−ベンジルアミノ−2−メチル−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−ベンジルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−ベンジルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
N−ベンジル−N−{4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−{4−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
(4−ベンジルアミノ−フェニル)−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メタノン
(4−ベンジルアミノ−フェニル)−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン
iii)N−ベンジル−N−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(3)
ベンゼンスルホニルクロライド(57μl,0.46mmol)を、攪拌している(4−ベンジルアミノ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(39mg,0.14mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に加え、次いでピリジン(42μl,0.5mmol)を加え、20時間40℃で加熱した。当該反応を室温まで冷却し、混合物を水(5ml)とジクロロメタン(5ml)間に分離した。有機層を回収し、真空内で濃縮し、分取用TLCにより精製し、標記化合物を白色固体(38mg,収率62%)として得た。HPLCの保持時間 5.8min。マススペクトル(ES+) m/z 435(M+H)。
i)4−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−安息香酸tert−ブチルエステル
tert−ブチル−4−アミノベンゾエート(5.0g,26mmol)、酢酸(2.23ml,39mmol)を、攪拌している4−クロロベンズアルデヒド(5.46g,39mmol)のジクロロメタン(50ml)の溶液に加え、次いでトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(13.7g,65mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。当該反応混合物に氷(100ml)を加えてクエンチし、得られた水溶液を炭酸ナトリウム(固体)を使用して中和した。ジクロロメタン(3x100ml)を使用して当該水溶液から抽出し、有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空内で濃縮し、標記化合物を白色固体(10g,収率81%)として得た。HPLCの保持時間 8.09min。マススペクトル(ES+) m/z 318(M+H)。
4−(ベンジルアミノ)−安息香酸tert−ブチルエステル
4−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−安息香酸tert ブチルエステル
4−(ベンジルアミノ)−3−フルオロ−安息香酸tert ブチルエステル
ii)4−[ベンゼンスルホニル−(4−クロロ−ベンジル)−アミノ]−安息香酸tert−ブチルエステル
4−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−安息香酸tert−ブチルエステル(6g,6.3mmol)、フェニルスルホニルクロライド(2.9ml,21mmol)およびピリジン(1.86mL,23mmol)をジクロロメタン(25ml)中16時間加熱還流した。当該反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(25ml)で希釈し、水(2x25ml)で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸9:1)によって黄色のオイルを精製し、標記化合物を白色固体(2.2g,収率76%)として得た。HPLCの保持時間 8.54min。
4−[ベンジル−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−安息香酸tert−ブチルエステル
4−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−安息香酸tert−ブチルエステル
4−[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−安息香酸tert ブチルエステル
4−[ベンジル−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−3−フルオロ−安息香酸tert ブチルエステル
4−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−安息香酸tert−ブチルエステル
iii)4−[ベンゼンスルホニル−(4−クロロ−ベンジル)−アミノ]−安息香酸
4−[ベンゼンスルホニル−(4−クロロ−ベンジル)−アミノ]−安息香酸tert−ブチルエステル(2.1g,4.4mmol)の10%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(50mL)溶液を16時間室温で攪拌した。当該反応混合物を真空内で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム(飽和溶液、25mL)とジクロロメタン(20mL)間に分離した。水層を分離し、10%HCl(aq)を用いて酸性(pH1)にし、得られた溶液をジクロロメタン(3x75mL)を用いて抽出した。その有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮し、標記化合物を白色固体(1.1g,収率62%)として得た。
4−[ベンジル−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−安息香酸
4−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−安息香酸
4−[(4−フルオロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−安息香酸
4−[ベンジル−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−3−フルオロ−安息香酸
4−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−安息香酸
iv)N−(4−クロロ−ベンジル)−N−[4−(3−p−トリル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(4)
3−(4−メチルフェニル)ピペリジン(40mg,0.19mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)(24mg,0.13mmol)を、攪拌している4−[ベンゼンスルホニル−(4−クロロ−ベンジル)−アミノ]−安息香酸(50mg,0.13mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に加え、次いでヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(1.7mg,0.013mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。当該反応混合物を水(3ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x2ml)を用いて抽出した。有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル 9:1)により精製し、標記化合物を白色発泡体(31mg,収率44%)として得た。HPLCの保持時間 8.25min。マススペクトル(ES+) m/z 559(M+H)。
実施例5)N−ベンジル−N’N’−ジメチル−N−{4−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−スルファミド :(方法E)
i)N−ベンジル−N’N’−ジメチル−N−(4−安息香酸tert−ブチルエステル)−スルファミド
4−ベンジルアミノ−安息香酸tert−ブチルエステル(2g,7mmol)とN,N−ジメチルスルファモイルクロライド(3.8ml,35mmol)のピリジン(20ml)溶液を2時間100℃で加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、,N−ジメチルスルファモイルクロライド(1ml,9mmol)を加え、当該反応を16時間100℃で加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、トルエン(3x100ml)を用いて共沸混合物として真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル(3x100ml)を用いて洗浄し、当該洗浄物を真空内で濃縮して橙のオイルを得た。当該オイルを15%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。HPLCの保持時間 6.75min。1HNMR(CDCl3) aH 1.56,s(9H),2.77,s(6H),4.85,s(2H),7.18−7.27,m(5H),7.33,d(2H、J= 8.84),7.9、d(2H、J=8.84).
ii)N−ベンジル−N’N’−ジメチル−N−(4−安息香酸)スルファミド
N−ベンジル−N−(4−安息香酸tert−ブチルエステル)−N’N’−ジメチルスルファミド(1g,2.5mmol)のジクロロメタン(80ml)溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(20ml)を5分かけて滴下して加え、当該反応を室温まで熱し、その後2時間攪拌した。当該反応混合物を真空内に濃縮し、残渣をヘキサン(100ml)を使用して粉末にした。得られた懸濁液を濾過により標記化合物をベージュ色の固体(0.7g,84%)として得た。HPLCの保持時間 4.28min。マススペクトル(ES+) m/z 333(M+H)。
攪拌している1−(2−シアノフェニル)−ピペラジン(32mg,0.17mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に、N−ベンジル−N’N’−ジメチル−N−(4−安息香酸)スルファミド(50mg,0.15mmol)、トリエチルアミン(0.065ml,0.45mmol)および2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(63mg,0.17mmol)を加え、当該反応を16時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を分取用HPLCにより精製した。HPLCの保持時間 6.0min。マススペクトル(ES+) m/z 504(M+H)。
i)(4−アミノ−フェニル)−(2−フェニル−モルフォリンモルフォリン−4−イル)−メタノン
攪拌している、安息香酸(160mg,1mmol)と2−フェニルモルフォリン塩酸塩(300mg,1.5mmol)のアセトニトリル(10ml)懸濁液にトリエチルアミン(0.4ml,3mmol)を加え、次いでHATUを加え、当該反応混合物を16時間室温で攪拌した。当該反応をジクロロメタン(25ml)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム(25ml,飽和溶液)を用いて洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより酢酸エチルを用いて溶出して精製し、標記化合物を透明なオイル(240mg,収率84%)として得た。HPLCの保持時間 5.05min。マススペクトル(ES+) m/z 283(M+H)。
攪拌している(4−アミノ−フェニル)−(2−フェニル−モルフォリン−4−イル)−メタノン(240mg,0.84mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液にベンズアルデヒド(0.1ml,1mmol)を加え、当該反応混合物を2時間45℃で加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、トリアセト水素化ホウ素ナトリウム(250mg,1.2mmol)を加え、当該反応を48時間室温で攪拌した。当該反応をジクロロメタン(10ml)を用いて希釈し、水(10ml)を加えてクエンチした。当該水溶液をジクロロメタン(2x10ml)を用いて洗浄し、有機層を混合し、真空内で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を無色のオイル(0.22g,収率70%)として得た。HPLCの保持時間 6.18min。マススペクトル(ES+) m/z 373(M+H)。
(4−ベンジルアミノ−フェニル)−(2−フェニル−モルフォリン−4−イル)−メタノン(80mg,0.21mmol)とN,N−ジメチルスルファモイルクロライド(0.3ml,2mmol)のピリジン(5ml)溶液を16時間70℃で加熱した。得られた溶液を塩酸2N(20ml)で洗浄し、有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出する分取用薄層クロマトグラフィにより精製し、標記化合物を無色のオイル(35mg,収率35%)として得た。HPLCの保持時間 6.1min。マススペクトル(ES+) m/z 480(M+H)。
i)4−(4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミン
水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.68 mmol)のエタノール(1ml)溶液を、4−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−ニトロ−アニリン(1g,3.36 mmol)とスズ(II)ジクロリドニ水和物(2.27 g,10.10 mmol)のエタノール(20ml)溶液に60℃で滴下した。当該反応を0℃に冷却した後、得られた溶液を2時間攪拌し、水酸化ナトリウム(2M)を加えて塩基性(pH>10)にした。その水層をジクロロメタン(3x20ml)を用いて抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル 1:1)によって精製し、標記化合物を淡黄色の固体(441mg,49%)として得た。HPLCの保持時間 5.82min。マススペクトル(ES+) m/z 268(M+H)。
トリアセト水素化ホウ素ナトリウム(282 mg,1.34 mmol)を、攪拌している4−(4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミン、ベンズアルデヒド(75 μl,0.73 mmol)および酢酸(43 μl,0.73 mmol)の乾燥ジクロロメタン(6 ml)溶液に1度に加え、16時間室温で攪拌した。水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。当該溶液を真空内に濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル 1:1)によって精製し、標記化合物を無色の固体(175 mg,72%)として得た。HPLCの保持時間 7.53min。マススペクトル(ES+) m/z 358(M+H)。
ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル)−アミン(30mg,0.08mmol)、1−メチルイミダゾール−4−スルホニルクロライド(51 mg,0.27 mmol)およびピリジン(24 μl,0.30 mmol)の乾燥ジクロロメタン(2ml)溶液を加熱して15時間還流した。当該反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン中、5%メタノール)により精製し、標記化合物をオフホワイトの固体(22mg,55%)として得た。HPLCの保持時間 7.04min。マススペクトル(ES+) m/z 502(M+H)。1H−NMR(CDCl3) aH 2.54(4H,m,2xCH2),3.16(4H,m,2xCH2),3.45(2H,br s,CH2),3.71(3H,s,CH3),4.99(2H,s,CH2),6.84(1H,t,J = 7.3 Hz,ArH),6.89(2H,m,2xArH),7.10(2H,m,2xArH),7.17−7.30(10H,m,10xArH),7.55(1H,m,ArH).
10μL/mL[100x]グルタミン、500μg/mL G418(ゲンタマイシン)、および1%HT添加物(50x、ヒポキサンチンおよびチミジン)を添加した、CHO細胞用のEx−cell302無血清培地中で、ヒトKv1.3のcDNA(pcDNA3.1中のもの)により安定的にトランスフェクトされた細胞を培養した。全細胞モードのオートパッチ技術を用い、これらの細胞により化合物を試験した。
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Claims (19)
- 式(I)の化合物もしくはその塩、またはこれらの製薬上許容されうる誘導体;
R1は置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニルおよび置換されていてもよいスルファモイルからなる群から選択され;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたはニトリルからなる群から選択され;
X1は化学結合、CR7R8、C(=O)、C(=NH)、NR9、NHC(=O)、およびSO2からなる群から選択され;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;または、
R7およびR8は、置換されていてもよいC4−C6のシクロアルキル環を共に形成し;
R9は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
Aは、置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した一般式
それぞれにおいて;
X2はCHまたはNであり;
X3はC(R5)2、N(R5b)、OまたはSであり;
X4は、それぞれ独立して、C(=O)、またはC(R4)2から選択され;
R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5bは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;および
n=1または2である。 - Aが
式中、
n=1または2であり;
X3はC(R5)2、N(R5b)、またはOであり;
X4はそれぞれ独立して、C(=O)、またはC(R4)2から選択され;
R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;および
R5bは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。 - R2はC(=O)R10、SO2R10からなる群から選択され;
R10はNR11R12、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R11およびR12は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。 - R10がNR11R12から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R10が式(II)、(III)、(IV)または(V)の化合物から選択される、請求項3に記載の化合物;
G、J、L、D、およびEは同じであるかまたは異なりそれぞれCまたはNであり(G、J、L、D、またはEの少なくとも一つがNであり);
R10が式(II)であるときは、LはOまたはSであってもよく、および
R10が式(III)であるときは、GはOまたはSであってもよく;
R13およびR14は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいC1−3アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるい置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した5−7員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよく;
R15、R16、R17、R18、およびR19は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルであるか、あるいは、R15およびR16の対、もしくはR16およびR17の対、もしくはR17およびR18の対、もしくはR18およびR19の対が置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した5−7員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよい。 - R1が置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が式(VI)から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物;
R20、R21、R22、R23およびR24は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルまたは置換されていてもよいアルコキシであり;
R25およびR26は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいC1−3アルキルである。 - R3が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、または置換されていてもよいアルキルから選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- X1が化学結合、CH2、およびC(=O)からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(VII)である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物;
n=1または2であり;
X1は化学結合、CH2、またはC(=O)からなる群から選択され;
X3はC(R5)2、N(R5b)、またはOであり;
X4はそれぞれ独立してC(=O)、またはC(R4)2から選択され;
R3は水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいC1−3アルキルからなる群から選択され;
R4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;および
R5bは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R10はNR11R12または式(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物から選択され;
R11およびR12は同じであるかまたは異なり、それぞれ置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
G、J、L、D、およびEは同じであるかまたは異なり、それぞれC、またはNであり(G、J、L、D、またはEの少なくとも一つはNであり);
R10が式(II)であるときは、LはOまたはSであってもよく、および
R10が式(III)であるときは、GはOまたはSであってもよく;
R13およびR14は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいC1−3アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した5−7員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよく;
R15、R16、R17、R18、およびR19は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルであり、またはR15およびR16の対、もしくはR16およびR17の対、もしくはR17およびR18の対、もしくはR18およびR19の対が置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した5−7員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよく;
R20、R21、R22、R23、およびR24は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルもしくは置換されていてもよいアルコキシである。 - N−(4−クロロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
ナフタレン−2−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−3,4−ジメトキシ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−4−メチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
チオフェン−2−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
チオフェン−3−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−4−フルオロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−2−フルオロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−3−フルオロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−4−シアノ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−3−シアノ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−2−シアノ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−2−メチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−3−メチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−3−メトキシ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−3,5−ジクロロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−3−クロロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(3−フルオロ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(2−メトキシ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(2−メチル−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−メチル−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
N−(2−シアノ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−シアノ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
2,2−ジメチル−クロマン−6−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−4−ニトロ−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
フラン−2−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−N−[3−メチル−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[2−フルオロ−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[4−(2,6−ジメチル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−4−エチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[4−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(2,3−ジメトキシ−ベンジル)−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−N−[4−(3−p−トリル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[2−メチル−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[2−フルオロ−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−メチル−ベンジル)−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−フルオロ−ベンジル)−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−メトキシ−ベンジル)−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3−フェニル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3−フェノキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(3−フェニル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[2−フルオロ−4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−N−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド
N−ベンジル−N−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−3−フルオロフェニル]−ジメチルスルファミド
N−(4−フルオロ)ベンジル−N−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド
4−{4−[ベンジル−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−ベンゾイル}−2−フェニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−N−{4−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−ジメチルスルファミド
N−ベンジル−N−{4−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−ジメチルスルファミド
N−ベンジル−N−[4−(3−ベンジルオキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド
N−ベンジル−N−[4−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド
N−ベンジル−N−[4−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ジメチルスルファミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−{4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−メチル−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[4−(3−フルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(2−フェニル−モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
ピリジン−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(4−メチル−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[4−(4−メチル−3−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド 1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−クロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−フルオロ−ベンジル)−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−メチル−ベンジル)−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3,4−ジクロロ−ベンジル)−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
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1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド
およびそれらの製薬上許容されうる塩から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも一つを含み、一以上の製薬上許容されうる賦形剤、希釈剤および/または担体を含んでもよい、薬剤組成物。
- 薬剤に使用する請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- カリウムチャネル阻害を必要とする疾患の予防または治療に使用する請求項13に記載の化合物。
- 前記疾患が乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、または他の免疫不全である、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物または請求項12に記載の薬剤組成物の有効量を患者に投与することを含む、カリウムチャネル阻害を必要とする疾患を予防または治療する方法。
- 前記疾患が乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、または他の免疫不全である、請求項16に記載の方法。
- カリウムチャネル阻害に用いるための薬剤の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記薬剤は乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、または他の免疫不全の治療に使用される、請求項18に記載の使用。
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