JP2016539916A - mRNAのCNS送達及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、US62/020,161(2014年7月2日出願)及びUS61/894,246(2013年10月22日出願)に対する優先権を主張し、これらの開示は、参照することにより組み込まれる。
配列表
近年、メッセンジャーRNA(mRNA)療法が、種々の疾患の治療、特に一種または複数種のタンパク質欠乏に関する疾患の治療において、ますます重要な選択肢になりつつある。非神経系性疾患に有望である一方、当業者は、リポソームがBBBを通過することができないこと、及び神経細胞の中へmRNAを送達するための特有の課題を課された、神経細胞の特有かつ複雑な膜の組成のために、CNS疾患を治療する方法などの実行を思いとどまった(Svennerhol et.al.,Biochimica et Biophysica Acta,1992,1128:1−7、及びKarthigasan et.al.,Journal of Neurochemistry,1994,62:1203−1213)。
各R2は、独立に水素またはC1−3のアルキル基であり、
各qは、独立に2〜6であり、
各R’は、独立に水素またはC1−3のアルキル基であり、
かつ各RLは独立にC8−12のアルキル基である。
各R2は、独立に水素またはC1−3のアルキル基であり、
各qは、独立に2〜6であり、
各R’は、独立に水素またはC1−3のアルキル基であり、
かつ各RLは独立にC8−12のアルキル基である。
C12−200、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMGPEG;
C12−200、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
cKK−E12、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
cKK−E12、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
HGT5001、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
DLinKC2DMA、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
ICE、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
DODMA、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;または、
DODMA,スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2Kから選択された混合物を含む。
本発明をより容易に理解するために、まず一定の用語を以下で定義する。以下の用語及び他の用語に関する付加的な定義は、本明細書全体を通して記述されている。
詳細な説明
CNS疾患、障害、または異常に関連するmRNA
運動ニューロン疾患
生存運動ニューロン
AUGGCCAUGAGCAGCGGAGGCAGCGGCGGAGGAGUGCCCGAGCAGGAGGACAGCGUGCUGUUCAGGAGAGGCACCGGCCAGAGCGAUGACAGCGAUAUCUGGGACGAUACCGCUCUGAUCAAGGCCUACGACAAGGCCGUGGCCAGCUUCAAGCACGCCCUGAAAAACGGCGACAUCUGCGAGACCAGCGGCAAGCCCAAGACAACCCCCAAGAGAAAGCCCGCCAAGAAGAAUAAGAGCCAGAAAAAGAACACCGCCGCCAGCCUGCAGCAGUGGAAGGUGGGCGACAAGUGCAGCGCCAUCUGGAGCGAGGACGGCUGCAUCUACCCCGCCACCAUCGCCAGCAUCGACUUCAAGAGAGAGACCUGCGUGGUCGUGUACACCGGCUACGGCAACAGAGAGGAGCAGAACCUGAGCGACCUGCUGAGCCCCAUUUGUGAGGUGGCCAAUAACAUCGAACAGAACGCCCAGGAGAACGAGAAUGAAAGCCAGGUGAGCACCGACGAGAGCGAGAACAGCAGAUCUCCUGGCAACAAGAGCGACAACAUCAAGCCUAAGUCUGCCCCUUGGAACAGCUUCCUGCCCCCUCCUCCACCCAUGCCCGGACCCAGACUGGGACCCGGAAAACCUGGCCUGAAGUUCAACGGACCACCUCCCCCUCCACCUCCUCCCCCACCUCAUCUCCUGAGCUGCUGGCUGCCACCCUUCCCCAGCGGACCCCCUAUCAUCCCACCACCCCCUCCCAUCUGCCCCGACAGCCUGGACGACGCCGAUGCCCUGGGCAGCAUGCUGAUCAGCUGGUACAUGAGCGGCUACCACACAGGAUACUACAUGGGCUUCAGACAGAACCAGAAGGAGGGCAGAUGCUCCCACUCCCUGAACUGA
AUGGCCAUGAGCAGCGGAGGAAGCGGAGGAGGAGUGCCAGAACAGGAAGAUAGCGUGCUGUUUCGCCGGGGCACCGGACAAUCGGACGACAGCGAUAUUUGGGACGACACUGCGCUCAUCAAGGCCUACGACAAGGCGGUGGCUUCGUUCAAGCACGCUCUGAAGAACGGGGAUAUCUGUGAAACCAGCGGUAAACCAAAAACUACGCCGAAAAGGAAACCCGCCAAAAAGAACAAGUCACAGAAGAAGAAUACCGCUGCGAGCUUGCAGCAGUGGAAGGUGGGCGACAAGUGCUCCGCGAUUUGGUCGGAAGAUGGUUGCAUCUACCCGGCAACCAUCGCCUCCAUCGACUUUAAGCGGGAGACUUGCGUCGUGGUCUACACCGGAUACGGCAAUAGAGAGGAACAGAAUCUGUCAGACCUUCUGUCGCCAAUCUGCGAGGUCGCCAACAAUAUCGAACAAAACGCCCAAGAGAACGAGAAUGAGUCCCAAGUGUCCACGGACGAAUCGGAAAACUCACGGUCCCCUGGGAACAAGUCAGAUAACAUCAAGCCUAAAUCGGCACCAUGGAACUCCUUCCUGCCGCCUCCGCCUCCGAUGCCGGGCCCGCGCCUGGGACCGGGUAAACCCGGGCUCAAGUUCAAUGGACCGCCACCCCCACCCCCGCCACCGCCGCCCCACCUCCUCUCGUGCUGGCUGCCGCCGUUCCCUUCCGGACCGCCUAUCAUUCCGCCACCUCCACCUAUCUGCCCAGACAGCCUGGAUGAUGCCGACGCAUUGGGCUCCAUGCUCAUCUCAUGGUACAUGUCGGGAUACCAUACUGGGUAUUACAUGGGCUUCAGACAGAACCAGAAGGAAGGACGCUGUUCCCAUAGCCUGAACUAG
mRNAの合成
修飾されたmRNA
キャップ構造
テール構造
5’及び3’の非翻訳領域
送達担体
リポソーム送達担体
陽イオン性脂質
各R2は、独立に水素またはC1−3のアルキル基であり、
各qは、独立に2〜6であり、
各R’は、独立に水素またはC1−3のアルキル基であり、
かつ各RLは独立にC8−12のアルキル基である。
非陽イオン性/ヘルパー脂質
コレステロール系脂質
PEG化された脂質
ポリマー
脂質ナノ粒子の調製
CNS送達
髄腔内送達
投与
脳
脊髄
製剤及びメッセンジャーRNA物質
本実施例は、CNSにおけるmRNAの効果的な送達及び発現のための典型的なリソソーム製剤を提供する。概して、本明細書に記載されている製剤は、種々の核酸系物質を被包するように設計された、一種または複数種の陽イオン性脂質、中性脂質、コレステロール及び/またはPEG化された脂質の使用比率を変えた、多成分性脂質混合物を含有する。
メッセンジャーRNA物質
生存運動ニューロン(hSMN−1)mRNA
X−配列番号3−Y
5’及び3’UTR配列
X(5’UTR配列)=
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACG(配列番号7)
Y(3’UTR配列)=
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU(配列番号8)
または
GGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号9)
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGGCCAUGAGCAGCGGAGGCAGCGGCGGAGGAGUGCCCGAGCAGGAGGACAGCGUGCUGUUCAGGAGAGGCACCGGCCAGAGCGAUGACAGCGAUAUCUGGGACGAUACCGCUCUGAUCAAGGCCUACGACAAGGCCGUGGCCAGCUUCAAGCACGCCCUGAAAAACGGCGACAUCUGCGAGACCAGCGGCAAGCCCAAGACAACCCCCAAGAGAAAGCCCGCCAAGAAGAAUAAGAGCCAGAAAAAGAACACCGCCGCCAGCCUGCAGCAGUGGAAGGUGGGCGACAAGUGCAGCGCCAUCUGGAGCGAGGACGGCUGCAUCUACCCCGCCACCAUCGCCAGCAUCGACUUCAAGAGAGAGACCUGCGUGGUCGUGUACACCGGCUACGGCAACAGAGAGGAGCAGAACCUGAGCGACCUGCUGAGCCCCAUUUGUGAGGUGGCCAAUAACAUCGAACAGAACGCCCAGGAGAACGAGAAUGAAAGCCAGGUGAGCACCGACGAGAGCGAGAACAGCAGAUCUCCUGGCAACAAGAGCGACAACAUCAAGCCUAAGUCUGCCCCUUGGAACAGCUUCCUGCCCCCUCCUCCACCCAUGCCCGGACCCAGACUGGGACCCGGAAAACCUGGCCUGAAGUUCAACGGACCACCUCCCCCUCCACCUCCUCCCCCACCUCAUCUCCUGAGCUGCUGGCUGCCACCCUUCCCCAGCGGACCCCCUAUCAUCCCACCACCCCCUCCCAUCUGCCCCGACAGCCUGGACGACGCCGAUGCCCUGGGCAGCAUGCUGAUCAGCUGGUACAUGAGCGGCUACCACACAGGAUACUACAUGGGCUUCAGACAGAACCAGAAGGAGGGCAGAUGCUCCCACUCCCUGAACUGACGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU(配列番号10)
または、コドン最適化ヒト生存運動ニューロン−1(hSMN−1)メッセンジャーRNAは、
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGGCCAUGAGCAGCGGAGGCAGCGGCGGAGGAGUGCCCGAGCAGGAGGACAGCGUGCUGUUCAGGAGAGGCACCGGCCAGAGCGAUGACAGCGAUAUCUGGGACGAUACCGCUCUGAUCAAGGCCUACGACAAGGCCGUGGCCAGCUUCAAGCACGCCCUGAAAAACGGCGACAUCUGCGAGACCAGCGGCAAGCCCAAGACAACCCCCAAGAGAAAGCCCGCCAAGAAGAAUAAGAGCCAGAAAAAGAACACCGCCGCCAGCCUGCAGCAGUGGAAGGUGGGCGACAAGUGCAGCGCCAUCUGGAGCGAGGACGGCUGCAUCUACCCCGCCACCAUCGCCAGCAUCGACUUCAAGAGAGAGACCUGCGUGGUCGUGUACACCGGCUACGGCAACAGAGAGGAGCAGAACCUGAGCGACCUGCUGAGCCCCAUUUGUGAGGUGGCCAAUAACAUCGAACAGAACGCCCAGGAGAACGAGAAUGAAAGCCAGGUGAGCACCGACGAGAGCGAGAACAGCAGAUCUCCUGGCAACAAGAGCGACAACAUCAAGCCUAAGUCUGCCCCUUGGAACAGCUUCCUGCCCCCUCCUCCACCCAUGCCCGGACCCAGACUGGGACCCGGAAAACCUGGCCUGAAGUUCAACGGACCACCUCCCCCUCCACCUCCUCCCCCACCUCAUCUCCUGAGCUGCUGGCUGCCACCCUUCCCCAGCGGACCCCCUAUCAUCCCACCACCCCCUCCCAUCUGCCCCGACAGCCUGGACGACGCCGAUGCCCUGGGCAGCAUGCUGAUCAGCUGGUACAUGAGCGGCUACCACACAGGAUACUACAUGGGCUUCAGACAGAACCAGAAGGAGGGCAGAUGCUCCCACUCCCUGAACUGAGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号11)を含む。
典型的な製造手順
mRNAがロードされたリポソームナノ粒子の脊髄内投与
分析用臓器組織の単離
hSMN−1ウェスタンブロット分析
in situハイブリダイゼーション(ISH)分析
免疫組織化学的分析
実施例3
ニューロン中でのmRNAの有効な細胞内送達
実施例4
脳の灰白質及び白質内のmRNAの有効な細胞内送達
in situハイブリダイゼーション(ISH)分析
均等物
Claims (53)
- 中枢神経系(CNS)にメッセンジャーRNA(mRNA)を送達する方法であって、
組成物の投与が、脳内及び/または脊髄中のニューロンにおいて、mRNAの細胞内送達をもたらすように、リポソーム内に封入されたタンパク質をコードしたmRNAを含む組成物を送達する必要のある検体に髄腔内投与することと、
そこにおいて、前記リポソームは、陽イオン性または非陽イオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG−修飾脂質を含む、方法。 - 前記脳及び/または脊髄中の前記ニューロンが、前記脊髄中の運動ニューロンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記脳及び/または脊髄中の前記ニューロンが、オリゴデンドロサイト、オリゴデンドログリア細胞、星状膠細胞、神経膠細胞、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記脳及び/または脊髄中の前記ニューロンが、脊髄前角細胞及び背根神経節を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記リポソームが、一種または複数種の陽イオン性脂質、一種または複数種の中性脂質、一種または複数種のコレステロール系脂質、及び一種または複数種のPEG−修飾脂質を含む、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 一種または複数種の前記陽イオン性脂質が、C12−200、MC3、DLinDMA、DLinkC2DMA、cKK−E12、ICE(イミダゾール系)、HGT5000、HGT5001、DODAC、DDAB、DMRIE、DOSPA、DOGS、DODAP、DODMA及びDMDMA、DODAC、DLenDMA、DMRIE、CLinDMA、CpLinDMA、DMOBA、DOcarbDAP、DLinDAP、DLincarbDAP、DLinCDAP、KLin−K−DMA、DLin−K−XTC2−DMA、HGT4003、及びそれらの組合せ、から成る群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 一種または複数種の前記陽イオン性脂質がC12−200を含む、請求項6に記載の方法。
- 一種または複数種の前記陽イオン性脂質がDLinkC2DMAを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記陽イオン性脂質が、cKK−E12:
- 一種または複数種の前記非陽イオン性脂質が、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−リン酸エタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン)、DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−リン酸エタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−エタノールアミンリン酸)、DOPG(,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−リン酸−(1’−rac−グリセロール))、スフィンゴミリン、セラミド、セファリン、セレブロシド、ジアシルグリセロール、POPC、DOPG、DPPG、POPC、POPE、DSPE、SOPE、スフィンゴミエリンから選択される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 一種または複数種の前記非陽イオン性脂質が、スフィンゴミエリンを含む、請求項10に記載の方法。
- 一種または複数種の前記PEG−修飾脂質が、DMG−PEG、C8−PEG、DOG PEG、セラミドPEG、DSPE−PEG、及びそれらの組合せからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 一種または複数種の前記PEG−修飾脂質が、全脂質組成において、モル比で約1〜10%を構成する、請求項12に記載の方法。
- 一種または複数種の前記PEG−修飾脂質が、全脂質組成において、モル比で約5%を構成する、請求項12に記載の方法。
- 一種または複数種の前記コレステロール系脂質が、コレステロール、またはPEG化されたコレステロールから選択される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記リポソームが、
C12−200、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMGPEG;
C12−200、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
cKK−E12、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
cKK−E12、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
HGT5001、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
DLinKC2DMA、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
ICE、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
DODMA、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;または、
DODMA、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K、
から選択された組合せを含む、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。 - 前記リポソームが、約40〜100nmの範囲の大きさを有する、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAが、約0.5kb、1kb、1.5kb、2kb、2.5kb、3kb、3.5kb、4kb、4.5kb、または5kb位以上の長さを有する、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAによってコードされた前記タンパク質が、通常、前記脳内及び/または脊髄中の前記ニューロンの中で機能する、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAでコードされた前記タンパク質が、通常、前記脊髄中の運動ニューロンの中で機能する、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAでコードされた前記タンパク質が、生存運動ニューロン(SMN)タンパク質である、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAが、コドン最適化をされている、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記コドン最適化mRNAが、配列番号3、配列番号4、配列番号10、または配列番号11を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記コドン最適化mRNAが、配列番号3または配列番号4を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記mRNAが、配列番号7の5’UTR配列を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記mRNAが、配列番号8または配列番号9の3’UTR配列を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記mRNAが、キャップ構造を含む、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記キャップ構造が、キャップ0、キャップ1、またはキャップ2構造から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記キャップ構造が、アンチリバースキャップアナログ(ARCA)、または、修飾されたARCAである、請求項27に記載の方法。
- 前記mRNAにコードされた前記タンパク質が、酵素である、請求項1〜20のいずれか1つに記載の方法。
- 前記酵素が、リソソーム酵素である、請求項30に記載の方法。
- 前記mRNAの細胞内送達が、前記ニューロンのサイトゾルの中で、前記mRNAでコードされた前記タンパク質の細胞内発現をもたらす、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAの細胞内送達が、前記mRNAでコードされた前記タンパク質の細胞内発現、及び発現後前記ニューロンから細胞外への分泌をもたらす、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAが、一種または複数種の修飾されたヌクレオチドを含む、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 一種または複数種の修飾された前記ヌクレオチドが、プソイドウリジン、2−アミノアデノシン、2−チオウリジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、3−メチルアデノシン、5−メチルシチジン、C−5プロピニル−シチジン、C−5プロピニル−ウリジン、2−アミノアデノシン、C5−ブロモウリジン、C5−フルオロウリジン、C5−ヨードウリジン、C5−プロピニル−ウリジン、C5−プロピニル−シチジン、C5−メチルシチジン、2−アミノアデノシン、7−デアザアデノシン、7−デアザグアノシン、8−オキソアデノシン、8−オキソグアノシン、O(6)−メチルグアニン、N−1−メチルプソイドウリジン、及び/または、2−チオシチジンを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記mRNAが、無修飾である、請求項1〜33のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAが、体重1kg当たり約0.01mg〜約10mgの範囲の量で送達される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAが、実質的毒性、または免疫応答を引き起こすことがなく送達される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記検体が、前記CNS中の前記mRNAでコードされた前記タンパク質が欠乏している、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 前記中枢神経系(CNS)で、タンパク質の欠乏に関連する、疾患、障害、または異常を治療する方法であって、先行する請求項のいずれか1つによる方法を用いて、前記CNSへ欠乏した前記タンパク質をコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を送達することを含む、方法。
- 脊髄性筋萎縮症を治療する方法であって、
前記組成物の投与が、前記脳内及び/または脊髄中のニューロンにおいて、mRNAの細胞内送達をもたらすように、リポソーム内に封入された生存運動ニューロン(SMN)タンパク質をコードしたmRNAを含む組成物を治療する必要のある検体に髄腔内投与することと、
そこにおいて、前記リポソームは、陽イオン性または非陽イオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG−修飾脂質を含む、方法。 - 前記脳及び/または脊髄中の前記ニューロンが、前記脊髄中の運動ニューロンを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記脳及び/または脊髄中の前記ニューロンが、脊髄前角細胞及び背根神経節を含む、請求項41または42に記載の方法。
- 前記コドン最適化mRNAが、配列番号3、配列番号4、配列番号10、または配列番号11を含む、請求項41〜43のいずれか1つに記載の方法。
- 前記コドン最適化mRNAが、配列番号3、または配列番号4を含む、請求項41〜43のいずれか1つに記載の方法。
- 前記mRNAが、配列番号7の5’UTR配列を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記mRNAが、配列番号8、または配列番号9の3’UTR配列を含む、請求項45に記載の方法。
- 一種または複数種の前記非陽イオン性脂質が、スフィンゴミエリンを含む、請求項41〜47のいずれか1つに記載の方法。
- 前記リポソームが、
C12−200、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG PEG;
C12−200、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
cKK−E12、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
cKK−E12、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
HGT5001、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
DLinKC2DMA、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
ICE、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
DODMA、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;または、
DODMA、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K、
から選択された組合せを含む、請求項41〜48のいずれか1つに記載の方法。 - 脊髄性筋萎縮症の治療のための組成物であって、
リポソームリポソーム内に封入された、前記生存運動ニューロン(SMN)タンパク質をコードするmRNAと、そこにおいて、前記コドン最適化mRNAが、配列番号3、配列番号4、配列番号10、または配列番号11を含み、
さらに、そこにおいて、前記リポソームが、陽イオン性または非陽イオン性脂質、コレステロール系脂質、及びPEG−修飾脂質を含む、組成物。 - 脊髄性筋萎縮症の治療のための組成物であって、
リポソーム内に封入された、前記生存運動ニューロン(SMN)タンパク質をコードするmRNAを含み、そこにおいて、前記リポソームが、式I−c1−aの陽イオン性脂質を含む、組成物であって、
各R2は、独立に水素またはC1−3のアルキル基であり、
各qは、独立に2〜6であり、
各R’は、独立に水素またはC1−3のアルキル基であり、
及び各RLは独立にC8−12のアルキル基である。 - 前記陽イオン性脂質が、cKK−E12:
- 脊髄性筋萎縮症を治療のための組成物であって、
リポソーム内に封入された、前記生存運動ニューロン(SMN)タンパク質をコードするmRNAを含み、そこにおいて、前記リポソームが、
C12−200、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG PEG;
C12−200、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
cKK−E12、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
cKK−E12、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
HGT5001、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
DLinKC2DMA、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
ICE、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;
DODMA、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K;または、
DODMA、スフィンゴミエリン、DOPE、コレステロール、及びDMG−PEG2K、
から選択された組合せを含む、組成物。
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
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C03 | Trial/appeal decision taken |
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C30A | Notification sent |
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