JP2016535740A - 前立腺肥大治療用及びその予防用の組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:gly、pro;及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
配列番号1のペプチド(以下「PEP 1」とする)を従来に知られた固相ペプチド合成法(SPPS)によって製造した。具体的には、ペプチドは、ASP48S(Peptron、Inc.,大韓民国・大田)を利用して、Fmoc固相合成法を介して、C末端からアミノ酸一つずつカップリングすることによって合成した。次のように、ペプチドのC末端の最初のアミノ酸が樹脂に付着されたものを使用した。例えば、次の通りである:
NH2−Lys(Boc)−2−クロロ−トリチルレジン
NH2−Ala−2−クロロ−トリチルレジン
NH2−Arg(Pbf)−2−クロロ−トリチルレジン
Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Glu(OtBu)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Ahx−OH、Trt−メルカプト酢酸。
1)カップリング
NH2−Lys(Boc)−2−クロロ−トリチルレジンで保護されたアミノ酸(8当量)と、カップリング試薬HBTU(8当量)/HOBt(8当量)/NMM(16当量)とをDMFに溶解させて添加した後、常温で2時間反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。
2)Fmoc脱保護
20%のDMF中のピペリジンを加え、常温で5分間2回反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。
3)1及び2の反応を反復して行い、ペプチド基本骨格NH2−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(Boc)−2−クロロ−トリチルレジン)を作った。
4)切断:合成が完了したペプチドレジンに、切断カクテルを加え、ペプチドをレジンから分離した。
5)得られた混合物に、冷ジエチルエーテルを加えた後、遠心分離して得られたペプチドを沈澱させる。
6)Prep−HPLCで精製した後、LC/MSで分子量を確認して凍結させ、パウダーに製造した。
1)前立腺肥大症誘発実験動物の準備
アンドロゲンとして、主に体内に作用するホルモンは、テストステロンである。しかし、前立腺の発達に関与するアンドロゲンにおいて最も影響力あるホルモンは、5αジヒドロテストステロン(DHT)であり、テストステロンと5αリダクターゼとが結合しながら生成される。ラットにおいて、スルピリドを30日間40mg/kgの用量で投与すれば、2型ドーパミン受容体を阻害し、体内のプロラクチン濃度を高め、高プロラクチン血症を誘導し、5αリダクターゼを活性化させ、テストステロンと反応し、シナジー(相乗)効果を示す。高プロラクチン血症によって生成されたDHTは、前立腺の背部、腹部、側面、四肢(lobe)のうち、側面四肢に相対的にさらに多くの重量増加を起こすと知られている。その事実に基づいて、次のように、前立腺肥大症誘発動物に対する、実施例1から用意されたPEP1単独、又は試験物質との併用の投与実験が進められた。成熟したSprague−Dawley雄性ラット(6週齢)を、第一実験動物センターから分けてもらい、1週間順化飼育した後(約7週齢、49日齢)で試験に使用した。前立腺肥大症を誘導するために、スルピリド(40mg/kg)を毎日1回30日間経口投与した。全ての実験は、先行研究結果によって行われ(Van Coppenolleら、2001)、試験物質投与は、全ての動物に対して、毎日午前10時に投与を始めた。試験物質投与後、毎日動物の一般状態及び特異症状などを観察した。また、試験物質投与前、全動物の体重を測定した後で記録した。
試験物質であるスルピリドはSigma Chemical Co.(St.Louis,MO、米国)から購入して試験に利用した。本研究陣は、高プロラクチン血症による前立腺肥大を誘導するために、スルピリド40mg/kgを、1日1回60日間連続して腹腔投与した。スルピリドは、0.1N濃度塩酸(HCl)溶液にまず溶解させた後、0.1N濃度水酸化ナトリウム(NaOH)溶液を使用して、pH7.0で中和させる方法で、毎日試験物質投与前に製造した。併用投与群においては、スルピリドを腹腔投与した後、実施例1によって製造されたPEP1及びフィナステリドをそれぞれ投与した。PEP1(0.01、0.1、1及び10mg/kg)は、毎日の使用時に製造して皮下注射した。フィナステリドは、15%エタノール/トウモロコシ油(v/v)をベヒクル(vehicle)にして毎日製造した。試験物質の投与用量は、0.5ml/kgであって、毎日体重を測定して算出した。下記表2に示されているように、7個の群に対して、PEP1の前立腺肥大症に対する効能を調べるために投与した。
試験物質を60日間投与した後、24時間で、全ての動物は、エーテルで麻酔した後、腹部大動脈から血液を採取して血清を分離した。分離した血清は、ホルモン分析のために−80℃で保管した。
スルピリド及び試験物質をそれぞれ併用して60日間投与した後、腹側前立腺を摘出し、5αリダクターゼの発現に及ぼす影響を、RT−PCRを利用して測定した。詳細には、腹側前立腺(ventral prostate、25mg)から総RNAを分離し、DEPC−treated waterを加えて再懸濁させた。その後、光学スペクトロメーターを利用してRNAを定量した。最初の鎖cDNAを、Torres及びOrtega(2004)の方法によって合成した。PCRプロファイルは、変性94℃(30秒)、アニーリング55℃(30秒)、伸長72℃(30秒)、サイクル回数30〜35回で行った。そのとき、定量のための電気泳動時、対照群として、発現量が薬物によってあまり変わらないGAPDHを使用した。その結果、スルピリド投与によって増加した5αリダクターゼの発現が、PEP1投与群において、用量依存的に抑制効果が示され、高用量(GV10、PEP1を10mg投与した群)群では、フィナステリドより抑制効果が高く示された(図2参照)。従って、PEP1は、用量依存的に、前立腺肥大症に対して、5αリダクターゼ抑制による治療又は改善の効果を示すように見られる。
下記表3には、ペプチドPEP1が、実験群の精嚢重さ、前立腺重さ、前立腺指数(prostate index)に及ぼす影響を示した。表3に示した前立腺指数は、体重/最終前立腺重量の算式によって計算されたものである。
1)実験細胞準備及び実験進行方式
テストステロンは、体内に注入されれば、5αリダクターゼによってDHTの形態になり、前立腺細胞増殖を促進し、それにより、前立腺肥大症(BPH)を誘発する。その事実に基づき、次のように、前立腺細胞株の細胞増殖抑制効果に対する、実施例1から準備されたPEP1投与実験が進められた。細胞株は、前立腺肥大動物モデルで得た前立腺の実質細胞株(WPMY−1)及び上皮細胞株(RWPE−1)を使用した。実験方法は、WPMY−1(2.5×103細胞)とRWPE−1(1×104細胞)とを、96ウェルに播種し、表4のような実験群を対象に、増殖変化を確認した。増殖変化確認は、培養液を吸引後、CCK−8溶液を各ウェルに10μLずつ入れた後、1−4時間、450nmで光学密度を測定する方式で進めた。
DHTを処理していないグループ(1−3グループ)間では、PEP1を投与していないグループ(1グループ)と、投与した(2及び3グループ)グループとにおいて、目立つ違いが、実質細胞株(WPMY−1)及び上皮細胞株(RWPE−1)のいずれにおいても見られないということが分かった。DHTを処理したグループ(4−6グループ)間では、PEP1を投与していないグループ(4グループ)と、投与した(5及び6グループ)グループとにおいて、有意的な違いを示し、PEP1を処理したグループにおいて、確実な増殖抑制効果があるということが分かった(表4及び図5,6参照)。従って、DHTによる前立腺肥大症に影響を与える前立腺細胞増殖抑制に、PEP1が効果があると見られる。
1)実験細胞準備及び実験進行方式
5αリダクターゼによって生成されたDHTは、アンドロゲン受容体に結合し、前立腺細胞増殖を促進し、それにより、前立腺肥大症(BPH)を誘発する。その事実に基づき、次のように、前立腺細胞株の細胞増殖抑制効果に対する、実施例1から準備されたPEP1投与実験が進められた。細胞株は、前立腺肥大動物モデルで得た前立腺の実質細胞株(WPMY−1)及び上皮細胞株(RWPE−1)を使用した。前立腺の実質細胞株(WPMY−1)及び上皮細胞株(RWPE−1)を、抗アンドロゲン受容体と、そのイソタイプ対照群として実験する対象群とにそれぞれ分けた後、それぞれの抗体と共に、1時間培養した実験群に、PEP1−FITC(フルオレセインイソチオシアネート)結合体を入れて競争テストを進め、その結果を蛍光値で測定した。蛍光値測定は、流細胞(フローサイトメトリー)分析法を使用した。
実質細胞株(WPMY−1)及び上皮細胞株(RWPE−1)それぞれに対して、抗アンドロゲン受容体イソタイプ対照群抗体をまず反応させた(抗体と競争させる)場合、(最右側ピーク)、抗アンドロゲン受容体抗体をまず反応させた(抗体と競争させる)場合(中央に位置したピーク)、及び2抗体いずれも入れず、FITCも結合させていない場合(最左側ピーク)に分け、その蛍光値を測定した(図7及び図8参照)。抗アンドロゲン受容体イソタイプ対照群抗体と競争した場合、PEP1が抗アンドロゲン受容体と結合するので、PEP1−FITC結合体の蛍光発現率が上昇した結果が示された(ヒストグラムグラフのピークが右側に押される)。抗アンドロゲン受容体抗体と競争した場合、PEP1の抗アンドロゲン受容体との結合力が低下し、蛍光発現率が低下した結果が示された(ヒストグラムグラフのピークが左に押される)。従って、DHTが抗アンドロゲン受容体と結合し、前立腺肥大症の誘導を防ぐPEP1の作用を見るとき、PEP1がアンドロゲン受容体と直接結合することにより、前立腺肥大症に効果があると見られる。
1)実験動物の準備
本実施例は、6−8週齢雄C57BL/6(n=10/group)マウスを利用し、マウスは、ソウル大学校医科大学実験動物室SPF(特定病原体未感染)区域で飼育した。注射用テストエナント酸テストステロン(TE:エナント酸テストステロン、EVER Pharma Hena GmbH、ドイツから購入)と、エストラジオールバレレート(吉草酸エストラジオール、EVER Pharma Hena GmbH、ドイツから購入)とを、それぞれ50mg、0.5mgずつ70μlボリュームに合わせて混合し、マイクロ浸透圧ポンプ(Alzet pump,DURECT Corporation、米国から購入)に入れた後、マウスを麻酔し、背部に移植した。ポンプは、浸透現象を利用して、時間当り0.11μlずつ28日(2週間)間、徐々にホルモンをマウスに放出するように考案された。
試験物質としては、テストステロン及びフィナステリドを使用した。準備された動物モデルに、個体(25gネズミモデル基準)当たり、頭部に、実施例1から準備したPEP1の場合、250μgを毎日皮下投与し、フィナステリドの場合、2,500μg(DMSO内又はシクロデキストリン内、Sigma Aldrich、米国から購入)を毎日皮下投与(注射)し、試験物質注入から2週間後(動物モデルに対するポンプ移植から4週間後)、血液を眼窩静脈から採取し、14,000rpm、4℃、30分間、遠心分離して血清を分離し、前立腺を摘出して液体窒素で凍らせ、−70℃で保管するか、あるいは固定液で固定した。試験結果のための実験群を分ければ、下記表5の通りである。
前立腺肥大症誘発によって、前立腺組織においては、PCNA(複製に必須タンパク質)及びKi67(MKI67、細胞増殖に必須タンパク質)の発現が増加する。その事実に基づき、PEP1が、前立腺肥大症誘発ネズミモデルにおいて、PCNA及びKi67の発現を抑制する効果を測定した。PCNAは、前立腺組織から抽出した細胞において得たタンパク質を、2Dゲル電気泳動を使用して発現を測定し、Ki67は、免疫染色検定法を使用して、組織における発現程度を測定した。測定結果、前立腺肥大症が誘発された動物の前立腺組織において増加したPCNA及びKi67の発現が、PEP1処理によって抑制されるということを確認した(図9及び図10参照)。従って、PEP1は、前立腺肥大症誘発因子の発現を抑制し、前立腺肥大症の治療及び改善に効果があると見られる。
前立腺肥大症は、前立腺の腺を構成している実質細胞(stromal cell)及び上皮細胞の異常増殖によって誘発されると知られている。その事実に基づき、PEP1が、前立腺肥大症対象の前立腺組織に変化をもたらすということを調べるために、前立腺肥大症誘発動物モデルを対象にした組織学的分析を行った。一般的な組織の変化を見るために、H&E染色法を使用して、炎症反応程度を確認するために、マッソントリクローム染色を行い、核形態をさらにはっきりと確認した。分析結果、対照群に比べ、前立腺肥大症を誘発した群においては、上皮細胞の層が厚くなる現象が、前立腺組織全般にかけて示されることを確認することができたが、PEP1を投与した群においては、ほとんどの場合、上皮細胞の配列が対照群と類似して一列に押しなべて配列されており、それら細胞が集まって作る上皮の厚さも、前立腺肥大症誘発群に比べ、相対的に薄いということを確認することができた(図11及び図12参照)。従って、PEP1は、前立腺肥大症誘発関連組織の変化を、前立腺肥大症が示されていない正常組織と類似するように戻して治癒する効果があると見られる。
前立腺肥大症は、前立腺及び精嚢の重量増加でも分かる。その事実に基づき、PEP1が、前立腺肥大症の症状が直接示される臓器である前立腺と精嚢との重さに与える影響を調べるために、前立腺肥大症誘発動物モデルを対象に、体重、前立腺重さ、精嚢重さを測定した。測定結果を、表5での群別にグラフで示した(図13,14及び15参照)。全体的な体重の変化は示されていないが、ホルモンを投与した群において、著しく増加した前立腺重さが、PEP1を投与した群において有意的に減少し、それは、既存の前立腺肥大症治療剤であるフィナステリドを投与した群と比べるときも、類似した減少程度を示すので、PEP1を投与した群の減少が、有意的であるということをさらに確認することができた。精嚢の場合にも、ホルモンを投与した群に比べ、PEP1を投与した群において重さが減少する傾向を見せた。従って、PEP1は、前立腺肥大症の症状が直接示される臓器の実質的な重さ減少にも、効果があると見られる。
Claims (10)
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と80%以上の配列相同性を有するペプチド、又はその断片であるペプチドを含む前立腺肥大症治療用及びその予防用の組成物。
- 前記断片は、3個以上のアミノ酸によって構成された断片であることを特徴とする、請求項1に記載の前立腺肥大症治療用及びその予防用の組成物。
- 希釈剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、分散剤、界面活性剤、着色剤、香料又は甘味剤からなる群から選択される一つ以上の添加剤を含むことを特徴とする、請求項1に記載の前立腺肥大症治療用及びその予防用の組成物。
- 前記ペプチドを0.01mgないし1mg含むことを特徴とする、請求項1に記載の前立腺肥大症治療用及びその予防用の組成物。
- 前記ペプチドを0.56mg含むことを特徴とする、請求項1に記載の前立腺肥大症治療用及びその予防用の組成物。
- 前記組成物は、薬学組成物であることを特徴とする、請求項1に記載の前立腺肥大症治療用及びその予防用の組成物。
- 前記組成物は、食品組成物であることを特徴とする、請求項1に記載の前立腺肥大症治療用及びその予防用の組成物。
- 請求項1ないし7のうちいずれか1項に記載の組成物を、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする、前立腺肥大症を治療及び予防する方法。
- 前記組成物の1回投与時、0.005mg/kgないし0.05mg/kgを投与することを特徴とする、請求項8に記載の前立腺肥大症を治療及び予防する方法。
- 前記組成物を、総治療期間12週間、毎2週間隔で1回ずつ全7回、すなわち、0週、2週、4週、6週、8週、10週、12週に1回ずつ投与し、1回の投与時、0.56mgの容量(4nmolペプチド/kg体重に該当)を投与することを特徴とする、請求項8に記載の前立腺肥大症を治療及び予防する方法。
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