BR112016008331B1 - Composição para tratar e prevenir hiperplasia prostática benigna (bhp) e uso da dita composição para tratar e prevenir bhp - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO PARA TRATAR E PREVENIR HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA. A presente invenção diz respeito a uma composição para tratar e prevenir hiperplasia prostática benigna, e um método para tratar hiperplasia prostática benigna usando a mesma. Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a uma composição compreendendo peptídeos derivados de telomerase para efetivamente tratar e prevenir hiperplasia prostática benigna e um método para tratar hiperplasia prostática benigna usando os mesmos. A composição compreendendo o peptídeo de acordo com a presente invenção exibe excelente eficácia no tratamento e prevenção de hiperplasia prostática benigna.
Description
[001]A presente invenção refere-se a uma composição para o tratamento e prevenção de hiperplasia prostática benigna. Mais particularmente, a presente inven-ção relaciona-se com a composição que compreende um peptídeo derivado da telo-merase e a composição é para o tratamento e prevenção de hiperplasia prostática benigna.
[002]A hiperplasia prostática benigna (BPH) é a doença mais comum relacio-nada com a idade do homem, que é acompanhada por sintomas do trato urinário in-ferior. Sintomas relacionados começam a aparecer a partir dos 40 anos, mas os sin-tomas mais clínicos aparecem a partir da idade tardia de 50. BPH pode causar disfun-ção sexual pela redução da qualidade de vida e o tratamento e cirurgia para BPH podem afetar a função sexual.
[003]A BPH causando hiperplasia é dependente de hormônios masculinos. Especialmente os hormônios masculinos são necessários para a proliferação celular normal na próstata, bem como para a inibição da apoptose normal. A causa endógena mais conhecida é o envelhecimento. Próstata se torna maior pelo envelhecimento e função testicular normal. Como o hormônio masculino que a próstata é dependente, a testosterona desempenha um papel importante no crescimento e diferenciação da próstata e é metabolizada por 5-alfa-reducatse para fazer a di-hidrotestosterona (DHT), que desempenha um papel importante no crescimento da próstata e expressando os genes do câncer da próstata.
[004]Como causas exógenas de crescimento da próstata, existem hormônios masculinos, estrogênio, glicocorticoides e materiais relacionados com enzimas de se-creção interna, que são induzidas pela dieta e circunstâncias. Os efeitos fisiológicos destas causas exógenas aparecem através de diversos tipos de peptídeos do fator de crescimento.
[005]BPH ocorre no início dos 20 anos a 40 anos causado por alterações his-tológicas quando os hormônios masculinos e estrogênio trabalham sinergicamente para induzir BPH. Com o aumento da idade, a taxa de estrogênio/DHT e, em seguida aumento BPH.
[006]Além disso, era comumente conhecido que a próstata cresce até início dos 20 anos e, em seguida, ela mantém seu tamanho, até 50, e depende da interação muito complicada, como fatores endógenos de crescimento, via de sinalização, a regulação dos ciclos celulares, divisão celular e apoptose que a próstata mantém o seu equilíbrio. Se ocorre transformar a fatores de regulação do ciclo celular, BPH pode ser induzida.
[007]O fator genético pode ser um fator importante que afeta BPH. Relatou- se que os pacientes que têm uma história familiar da BPH mostraram aumento da BPH por mais do que 60%, e é também relatado que o tratamento por inibidor 5α- reductase é menos eficaz em um grupo de pacientes que têm uma história familiar da BPH. Isto é porque, em tais casos, BPH depende via dependente não-androgênio.
[008]Para o tratamento de BPH, cirurgia e tratamento médico pode ser utili-zado. Para o tratamento médico, a administração de drogas é ajustada dependendo da idade e do progresso clínico de um paciente. Recentemente o número de pacientes de BPH têm aumentado significativamente na Coreia e em todo o mundo e a taxa de doença no paciente jovem também aumentou. Vários medicamentos são utilizados para o tratamento, mas os seus usos são limitados por efeitos colaterais.
[009]Sulpirida é o antagonista do receptor de dopamina tipo 2, que é comu- mente usado como uma droga para tratamento da depressão. A dopamina, como um produto intermediário feita em sintetizar via de adrenalina e noradrenalina, é um neu- rotransmissor inibitório. Sulpirida inibe a ligação da dopamina e o seu receptor, que inibem a secreção de prolatina, como efeito dopaminérgico e eleva a concentração de prolatina no sangue. Prolatina aumentada por administração contínua de sulpirida induz a hiperprolatinemia.
[0010]Relata-se que a prolatina está relacionada com a proliferação da prós-tata, câncer da próstata e de desenvolvimento e regulação de BPH. Além disso sabe- se que a prolatina em conjunto com androgênio eleva a proliferação do câncer da próstata. Como outro mecanismo, que também é conhecido que a prolatina atua como um hormônio de stress para elevar a expressão de 5α-reductase e induz a proliferação do câncer da próstata. Prolatina, que é um dos fatores não esteroidais, refere-se à proliferação do câncer da próstata e a indução da BPH. Com a idade, a prolatina aumenta, mas o nível de testosterona diminui. Relata-se que a prolatina induz a hiper- plasia prostática benigna em seres humanos idosos. Para rato e humano, foi relatado que a prolatina está envolvida na proliferação e diferenciação de próstata. De acordo com este relatório, a prolatina é considerada a ser induzida por receptores através de vias de transdução de sinal. [Documento do Estado da Técnica] [Documento de Patente] KR 2011-0062943 A KR 2011-0057049 A EP 1020190 A3 [Documento sem ser de Patente] McConnell, John D., et al. ‘The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia’, New England Journal of Medicine, 1998, Vol.338, N. ° 9, pp.557-563.
[0011]Assim, os presentes inventores tentaram desenvolver uma composição para o tratamento e prevenção de BPH que tem efeito de tratamento superior e colateral mínimo, e completaram a presente invenção.
[0012]Os presentes inventores verificaram que o peptídeo derivado da telo-merase pode ter efeitos excelentes para o tratamento e prevenção de BPH e comple-taram a presente invenção.
[0013]O objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição que tem um efeito no tratamento e prevenção da hiperplasia prostática benigna.
[0014]Para resolver o problema técnico acima mencionado, de acordo com a presente invenção, uma composição para o tratamento e prevenção da hiperplasia prostática benigna, que inclui o peptídeo ou o fragmento do peptídeo que compreende uma sequência de SEQ ID NO: 1 (daqui em diante, "PEP1", "GV1001 ", ou" GV") ou uma sequência que tem uma homologia de 80% ou mais de SEQ ID NO: 1 é fornecido.
[0015]Na composição para o tratamento e prevenção de BPH de acordo com a presente invenção, o referido fragmento pode compreender 3 ou mais aminoácidos.
[0016]Na composição para o tratamento e prevenção de BPH de acordo com a presente invenção, o peptídeo pode ser compreendido na concentração de 0,01 mg a 1 mg, de preferência 0,56 mg (4nmol peptídeo /kg de peso corporal).
[0017]Na composição para o tratamento e prevenção de BPH de acordo com a presente invenção, a composição pode ser uma composição farmacêutica.
[0018]Na composição para o tratamento e prevenção de BPH de acordo com a presente invenção, a composição pode ser uma composição alimentar.
[0019]De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, o método para o tratamento e prevenção de BPH através da administração da composição para tratar e prevenir BPH a um sujeito com necessidade é fornecido.
[0020]No método para tratamento e prevenção de BPH de acordo com a pre sente invenção, a administração da composição pode ser feita em 3 vezes por semana.
[0021]A composição, de acordo com a presente invenção que compreende o peptídeo possuindo a sequência de SEQ ID NO: 1 ou da sequência de 80% ou mais de homologia de que, tem um efeito excelente no tratamento e prevenção de BPH com menos efeitos colaterais.
[0022]A figura 1 representa uma fotografia de um processo para remover os órgãos alvo para medir o peso dos mesmos.
[0023]Figura 2 representa uma fotografia de uma eletroforese, na experiência para verificar o efeito de PEP1 para o tratamento de BPH, que mostra o resultado do efeito da expressão de 5α-reductase na próstata ventral de cada grupo experimental por meio de RT-PCR.
[0024]Figura 3 representa um gráfico, na experiência para verificar o efeito de PEP1 para o tratamento de BPH, que mostra o resultado da medida de peso da vesícula seminal em cada grupo experimental.
[0025]Figura 4 representa um gráfico, na experiência para verificar o efeito de PEP1 para o tratamento de BPH, que mostra o resultado da medida de peso da próstata em cada grupo experimental.
[0026]Figura 5 representa um gráfico que mostra a quantidade de proliferação de célula na linha celular de estroma do modelo animal induzido por BPH (WPMY-1) que foi tratado por PEP1.
[0027]Figura 6 representa um gráfico que mostra a quantidade de proliferação de célula na linha celular epitelial do modelo animal induzido por BPH (RWPE-1) que foi tratado por PEP1.
[0028]Figura 7 representa um gráfico que mostra a capacidade de ligação do receptor de androgênio para PEP1 medido utilizando o conjugado de PEP1-FITC (iso- tiocianato de fluoresceína) na linha celular de estroma do Modelo animal induzido por BPH (WPMY-1).
[0029]Figura 8 representa um gráfico que mostra a capacidade de ligação do receptor de androgênio para PEP1 medido utilizando o conjugado de PEP1-FITC (iso- tiocianato de fluoresceína) na linha celular epitelial do modelo animal induzido por BPH (RWPE-1).
[0030]Figura 9 representa uma fotografia de uma eletroforese que mostra o efeito de PEP1 para a expressão de PCNA (antígeno nuclear de células em prolifera-ção), que é aumentada em BPH induzida modelo.
[0031]Figura 10 representa uma fotografia imunomarcação que mostra o efeito de PEP1 para a expressão de Ki67 (MK67), que é aumentada em Modelo indu-zido por BPH quando BPH é induzida.
[0032]Figura 11 representa uma fotografia dos resultados, que mostram o efeito de PEP1 de células relacionadas com tecidos de BPH na experiência de modelos animais BPH por método de mancha de H & E.
[0033]Figura 12 representa uma fotografia dos resultados, que mostram o efeito de PEP1 de células relacionadas com o tecido de BPH na experiência de mo-delos animais de BPH pelo método de mancha de tricromo de Masson.
[0034]A Fig 13 representa um gráfico que mostra a alteração de peso corporal dos animais do experimento para medir o efeito de PEP1 no modelo BPH animal.
[0035]A Fig 14 representa um gráfico que mostra a alteração de peso da prós-tata dos modelos animais do experimento para medir o efeito de PEP1 no modelo BPH animal.
[0036]A Fig 15 representa um gráfico que mostra a variação dos pesos das vesículas seminais dos animais do experimento para medir o efeito de PEP1 no mo-delo BPH animal.
[0037]Uma vez que a presente invenção pode ser adaptada aos vários cam-pos de utilização e de várias modificações, os seguintes são descrições mais detalhadas da presente invenção. No entanto, este não é um meio para limitar a forma de aplicação prática; deve entender-se que a intenção é a de incluir o conceito e o escopo da tecnologia em todas as modificações, equivalentes às alternativas. Na descrição da presente invenção, se qualquer descrição detalhada sobre o estado da técnica é considerada a deteriorar os princípios fundamentais da presente invenção, a descrição será omitida.
[0038]Telômero é conhecido como uma sequência repetitiva de material ge-nético encontrado nas extremidades dos cromossomos que impedem cromossomos de danos ou que se fundem para outros cromossomos. O comprimento do telômero é encurtado em cada divisão celular, e depois de um certo número de divisão celular, o comprimento dos telômeros está extremamente reduzido na medida em que a célula deixa de se dividir e morre. Por outro lado, o alongamento dos telômeros é conhecido por aumentar o tempo de vida de uma célula. Por exemplo, as células cancerosas excretam uma enzima chamada telomerase, o que impede o encurtamento dos telô- meros, resultando, assim, na proliferação de células cancerosas. Os inventores da presente invenção identificaram que um peptídeo derivado da telomerase é eficaz no tratamento e prevenção de hiperplasia prostática benigna e completaram a presente invenção.
[0039]Em uma modalidade da presente invenção, um peptídeo de uma se-quência de aminoácidos SEQ ID NO: 1, um fragmento peptídico do peptídeo acima mencionado ou um peptídeo possuindo uma identidade de sequência de 80% ou su-perior com a sequência de aminoácidos do que precede peptídeo de telomerase mencionado compreendem, em particular, a telomerase derivada de Homo sapiens. Os peptídeos aqui descritos podem incluir peptídeos compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% de homologia de sequência com o peptídeo da SEQ ID N ° 1 ou um fragmento da mesma. Além disso, os peptídeos descritos na presente invenção podem incluir peptídeos com dife-renças de SEQ ID NO: 1 ou um fragmento da mesma em pelo menos um aminoácido, pelo menos 2 aminoácidos, pelo menos 3 aminoácidos, pelo menos 4 aminoácidos, em menos 5 aminoácidos transformadas, pelo menos, 6 aminoácidos transformados, ou pelo menos 7 aminoácidos.
[0040]Em uma modalidade da presente invenção, as alterações em aminoá- cidos incluem modificações de características físicas e químicas de peptídeos. Por exemplo, modificações de aminoácidos podem ser realizadas para melhorar a estabi-lidade térmica do peptídeo, alterar a especificidade do substrato, e mudando o pH óptimo.
[0041]O termo "aminoácido" aqui inclui não apenas os 22 aminoácidos-padrão que são naturalmente integrados em um peptídeo, mas também os isômeros D e os aminoácidos modificados. Portanto, em uma modalidade específica da presente invenção, um peptídeo aqui inclui um peptídeo tendo aminoácidos-D. Além disso, um peptídeo pode incluir aminoácidos não convencionais, tais como aqueles que foram modificados pós-tradução. Exemplos de modificação pós-tradução incluem fosforila- ção, glicosilação, acilação (incluindo acetilação, miristorilação, palmitoilação), alquila- ção, carboxilação, hidroxilação, glicação, biotinilação, ubiquitinação, modificação nas propriedades químicas (por exemplo, desamidação removendo β, desamidação) e modificação estrutural (por exemplo, formação de ponte de dissulfureto). Além disso, as alterações de aminoácidos incluem as alterações de aminoácidos que ocorrem devido a reação química durante o processo de combinação com agentes de reticulação para a formação de um conjugado de peptídeos, tais como alterações de um grupo amino, grupo carboxila ou cadeia lateral.
[0042]Um peptídeo aqui descrito pode ser um peptídeo de tipo selvagem que foi identificado e isolado a partir de fontes naturais. Entretanto, quando comparada com a SEQ ID NO: 1 ou os fragmentos da mesma, os peptídeos aqui divulgados po-dem ser variantes artificiais que compreendem um ou mais aminoácidos substituídos, eliminados e/ou inseridos. Alteração de aminoácido em polipeptídeos do tipo selva-gem - não só em variantes artificiais - compreende o enrolamento de proteínas e/ou substituições conservativas de aminoácidos que não influenciam significativamente as atividades. Exemplos de substituições conservativas podem estar dentro dos grupos de aminoácidos básicos (arginina, lisina e histidina), aminoácidos ácidos (ácido glutâ- mico e ácido aspártico), aminoácidos polares (glutamina e asparagina), aminoácidos hidrofóbicos (leucina, isoleucina, valina e metionina), aminoácidos aromáticos (fenila- lanina, triptofano e tirosina), e aminoácidos pequenos (glicina, alanina, serina, treonina e). As substituições de aminoácidos que não alteram geralmente as atividades específicas são conhecidas na arte. Alterações que ocorrem mais comuns são Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Vai, Ala/Glu, Asp/Gly, e as alterações opostas da mesma. Outros exemplos de substituições conservativas são apresentados na seguinte Tabela 1:
[0043]As transformações substanciais das propriedades biológicas de peptí- deos são realizadas selecionando uma substituição significativamente diferente nas seguintes eficácias: (a) a eficácia na manutenção da estrutura da estrutura do polipep- tídeo na área de substituição, tais como folhas ou estruturas tridimensionais helicoidais, (b) a eficácia na manutenção da carga eléctrica ou da hidrofobicidade da molécula na área alvo, ou (c) a eficácia da manutenção do volume da cadeia lateral. Resíduos naturais são divididos em grupos de propriedades gerais de cadeia lateral como as seguintes: (1) hidrofobia: norleucina, met, ala, val, leu, ile; (2) hidrofilicidade neutro: cys, ser, thr; (3) de acidez: asp, glu; (4) basicidade: asn, gin, his, lys, arg; (5) resíduos que afeta a orientação da cadeia: gly, pro; e (6) aromaticidade: trp, tyr, phe.
[0044]As substituições não conservativas podem ser realizadas por troca de um membro das classes acima ao de uma classe diferente. Quaisquer resíduos de cisteína que não estão relacionadas na manutenção da estrutura tridimensional ade-quada do peptídeo podem tipicamente ser substituídos em serina, aumentando assim a estabilidade oxidativa da molécula e prevenir reticulação indevida. Por outro lado, a melhoria da estabilidade pode ser conseguida pela adição de ligação(ões) de cisteína ao peptídeo.
[0045]Outro tipo de variantes de aminoácidos de peptídeos são os que têm um padrão de glicosilação alterado de peptídeo. O termo "alteração" aqui utilizado significa deleção de pelo menos um hidrato de carbono que os resíduos são encon-trados em um peptídeo e/ou adição de pelo menos um resíduo glicosilado que não existe dentro de um peptídeo.
[0046]A glicosilação em peptídeos são tipicamente N-ligada ou O-ligada. O termo "N-ligado" refere-se aqui que os resíduos de açúcar estão ligados à cadeia la-teral de resíduos de asparagina. Como sequências de tripeptídeos, asparagina-X-se- rina e asparagina-X-treonina (em que X é qualquer aminoácido exceto prolina) são uma sequência de reconhecimento para a fixação de um resíduo de hidrato de car-bono enzimaticamente à cadeia lateral de asparagina. Portanto, com a presença de uma destas sequências de tripeptídeo em um polipeptídeo, os potenciais locais de glicosilação são criados. "Glicosilação ligada a O" significa anexar um açúcar de N- acetilgalactosamina, galactose, ou xilose a aminoácidos hidroxila. Os aminoácidos hi- droxila são mais tipicamente serina ou treonina, mas 5-hidroxiprolina ou 5-hidroxilisina pode ser usado.
[0047]A adição de um sítio de glicosilação a um peptídeo é realizada conve-nientemente alterando uma sequência de aminoácidos que contém uma sequência de tripeptídeo acima mencionada (para locais de glicosilação ligados a N). Estas alterações podem ser feitas por adição de pelo menos um dos resíduos de serina ou treo- nina à sequência do primeiro anticorpo ou por substituição com estes resíduos (para locais de glicosilação ligados a O).
[0048] Além disso, o peptídeo de acordo com a presente invenção compreen-dendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, o peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos possuindo mais do que 80% de homologia com a sequência acima mencionada, ou fragmentos do peptídeo acima mencionado tem a vantagem de baixa toxicidade e alta estabilidade na matéria viva. A SEQ ID NO: 1, tal como aqui utilizada é um peptídeo derivado da telomerase composto de 16 aminoácidos. SEQ ID NO: 1 EARPALLTSRLRFIPK
[0049]Uma modalidade da presente invenção fornece a composição para o tratamento e prevenção da hiperplasia prostática benigna a qual compreende o pep- tídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, o peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos possuindo mais do que 80% de homologia com a sequência acima mencionada, ou fragmentos do peptídeo acima mencionado.
[0050]Em uma modalidade da presente invenção, a composição pode ter aplicações com todos os animais incluindo o ser humano, cão, frango, porco, vaca, ovelha, porco da guiné, e de macaco.
[0051]Em uma modalidade da presente invenção fornece a composição far-macêutica para tratamento e prevenção da hiperplasia prostática benigna a qual compreende o peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, o peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos possuindo mais do que 80% de homologia com a sequência acima mencionada, ou fragmentos do peptídeo acima mencionados. A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser administrada através das vias oral, retal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, na medula óssea, epidural ou subcutânea.
[0052]Formas de administração oral podem ser, mas não se limitando a, com-primidos, pílulas, cápsulas moles ou duras, pós, grânulos, solução ou emulsão. For-mas de administração não oral podem ser, mas não se limitando a, injeções, gotas, loções, pomadas, géis, cremes, suspensões, emulsões, supositórios, adesivo ou pul-verização.
[0053]Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica, se necessário, pode conter aditivos, tais como diluentes, excipientes, lubrificantes, li- gantes, desintegrantes, tampões, dispersantes, tensoativos, agentes corantes, aro- matizantes e edulcorantes. Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica pode ser fabricada por métodos convencionais da indústria na arte.
[0054]Em uma modalidade da presente invenção, a dose do ingrediente ativo da composição médica pode variar de acordo com a idade, sexo, peso, da patologia do paciente e do estado, da via de administração, ou julgamento do médico prescritor. A dosagem com base nestes fatores pode ser determinada dentro dos níveis dos especialistas na arte, e a dose diária, por exemplo, pode ser, mas não se limitando a, 0,01 μg/kg/dia a 10 g/kg/dia, especialmente 0,1 μg/kg/dia a 1 mg/kg/dia, mais especificamente, a um μg/kg/dia a 0,1 g/kg/dia, mais especificamente, a um μg/kg/dia a 10 mg/kg/dia, de preferência 1 μg/kg/dia a 1 mg/kg/dia, preferivelmente 0,005 mg/kg/dia a 0,05 mg/kg/dia, mais preferivelmente de 0,01 mg/kg/dia, mas pode ser ajustada, se houver as diferenças de acordo com o efeito de dosagem de administração. Para um adulto, é preferível que a dosagem para a administração é de 0,1 mg a 1 mg, de preferência 0,4 mg a 0,6 mg, especialmente a dosagem de 0,56 mg é a mais preferida.
[0055]Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada, mas não se limitando a, 1 a 3 vezes por dia.
[0056]Em uma modalidade da presente invenção, a composição pode conter de 0,01 g/L a 1 kg/L, especialmente de 0,1 g/L a 100 g/L, mais especificamente de 1 g/L a 10 g/L de um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de pelo menos uma de SEQ ID NO: 1, um peptídeo compreendendo uma sequência de ami- noácidos pelo menos 80% de homologia de sequência com as sequências acima mencionadas, ou um fragmento da mesma acima mencionado. Quando o peptídeo está contido nas faixas acima mencionadas, tanto segurança e estabilidade da composição podem ser satisfeitos e os intervalos são apropriados em termos de custo-eficácia.
[0057]Em uma modalidade da presente invenção fornece a composição ali-mentar para o tratamento e prevenção da hiperplasia prostática benigna a qual com-preende o peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, o peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos possuindo mais do que 80% de homologia com a sequência acima mencionada, ou fragmentos do peptídeo acima mencionado.
[0058]Em uma modalidade da presente invenção, a composição alimentar não está limitada às formas específicas, mas, por exemplo, podem ser comprimidos, grânulos, pó, líquido e formas sólidas. Cada forma pode ser formada com ingredientes vulgarmente utilizados na indústria apropriadamente escolhidos pelos especialistas na técnica, em adição ao ingrediente ativo, e pode produzir um efeito sinérgico em combinação com outros ingredientes.
[0059]Os termos aqui utilizados destinam-se a ser utilizados para descrever as modalidades, não para limitar a presente invenção. Termos sem números na frente são não para limitar a quantidade, mas para mostrar que pode haver mais do que uma coisa do termo usado. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser interpretados abertamente (isto é ", incluindo mas não se limitando a").
[0060]A razão pela qual os valores numéricos são mencionados como os in-tervalos é única porque é conveniente para descrever na faixa, em vez de números individuais. A menos que indicado em contrário, cada valor numérico individual, de-verá ser entendido para ser descrito individualmente e integrado na especificação. Limites em todas as faixas estão incluídos e podem ser combinados de forma inde-pendente.
[0061]A menos que de outro modo indicado ou claramente contradizendo no contexto, todos os métodos aqui mencionados podem ser realizados em uma ordem apropriada. O uso de qualquer uma modalidade e todas modalidade, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como", "como ~"), a menos que incluídos nas reivin-dicações, é utilizado para descrever mais claramente a presente invenção, não a limi-tar o escopo da presente invenção. Qualquer linguagem aqui designada fora das rei-vindicações não deve ser interpretado como uma necessidade da presente invenção. A menos que definido de outro modo, os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm os significados normalmente compreendidos por um perito na arte que a presente invenção pertence.
[0062]As modalidades preferidas da presente invenção incluem o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a presente invenção. As variações nas modalidades preferidas podem tornar-se claras para aqueles peritos na arte depois de ler as declarações acima. A esperança dos presentes inventores de que os peritos na técnica podem utilizar as variações adequadamente da presente invenção e ser realizada de outras maneiras que são aqui descritas listadas. Assim, a presente invenção, como permitido pela lei de patentes, incluindo equivalentes, modificações e variações dos mesmos, dos pontos-chave da invenção indicados nas reivindicações anexas. Além disso, todas as variações possíveis em qualquer combinação dos componentes acima mencionados estão incluídas na presente invenção, a menos que explicitamente indicado de outra forma ou contrariando no contexto. Embora a presente invenção é descrita e demonstrada por modalidades exemplificativas, os peritos na técnica compreenderão também que pode haver várias alterações na forma e nos detalhes sem afastamento do espírito da invenção e faixa, definida pelas reivindicações abaixo.
[0063]Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhe através de exemplos e exemplos de teste. No entanto, os seguintes exemplos e exemplos de teste são apenas para fins ilustrativos e que serão evidentes para os vulgares peritos na arte que o escopo da presente invenção não é limitado pelos exemplos e exemplos de teste.
[0064]O peptídeo de SEQ ID NO: 1 foi sintetizado de acordo com o método convencionalmente conhecido da síntese de peptídeos em fase sólida. Mais especifi-camente, o peptídeo foi sintetizado por acoplamento de cada um dos aminoácidos do terminal-C através da síntese de peptídeos em fase sólida de Fmoc, SPPS, usando ASP48S (Peptron, Inc., Daejeon ROK). Esses peptídeos com o seu primeiro aminoá- cido na extremidade terminal-C são ligados a uma resina foram utilizados como se segue: NH2-Lys (Boc) -2-cloro-tritil Resina NH2-Ala-2-cloro-tritil Resina NH2-Arg (Pbf) -2-cloro-tritil Resina
[0065]Todos os aminoácidos para sintetizar o peptídeo protegido por Fmoc foram na extremidade N-terminal, e os resíduos de aminoácidos foram protegidos por Trt, Boc, t-Bu (éster t-butilico), Pbf (2,2,4,6, -pentametil di-hidro-benzofuran-5-sulfonil) que pode ser dissolvida em um ácido. Exemplos incluem os seguintes:
[0066]Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg (Pbf) -OH, Fmoc-Glu (OtBu) -OH, Fmoc-Pro- OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc- Ser (tBu) -OH, Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fmoc-Lys (Boc) -OH, Fmoc-Gln (Trt) -OH, Fmoc-Trp (Boc) -OH, Fmoc-Met- OH, Fmoc Asn (Trt) -OH, Fmoc-Tir (tBu) -OH, Fmoc-Ahx-OH, Trt-mercaptoacético.
[0067]HBTU [2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetametilaminium hexafluorofos- fato]/HOBt [N-hidroxibenzotriazol]/NMM [4-metilmorfolina] foram utilizadas como os reagentes de acoplamento. Piperidina em DMF a 20% foi usada para remover o Fmoc. A fim de remover a proteção a partir de resíduos ou para separar os peptídeos sintetizados a partir de resina, coquetel de clivagem [TFA (ácido trifluoroacético)/TIS (tri- isopropilsilano)/EDT (etanoditiol)/H2O = 92,5/2,5/2,5/2,5] foi usado.
[0068]A síntese de peptídeos foi realizada a armação de fase sólida com a repetição dos seguintes processos: começa com a proteção de aminoácidos, reação separada de cada aminoácido, lavagem com solventes, e a desproteção. Cada peptí- deo foi sintetizado utilizando a armação de fase sólida combinada para iniciar amino- ácido com a proteção de aminoácido, fazendo reagir os aminoácidos correspondentes separadamente, lavagem com um solvente e desprotegido, e repetindo os processos. Após a libertação a partir da resina, os peptídeos sintetizados foram purificados por HPLC, validado por espectrometria de massa, e liofilizou-se, e verificar para síntese por MS, e depois liofilizou-se.
[0069]A pureza do peptídeo preparado verificou-se ser 95% ou superior por meio de cromatografia líquida de alta eficiência.
[0070]O aminoácido (8 equivalentes) protegido com resina NH2-Lys (Boc) -2- cloro-tritil e agente de acoplamento HBTU (8 equivalentes)/HOBt (8 equivalen- tes.)/NMM (16 equivalentes) em DMF derretido foram misturados em conjunto , e in-cubou-se à temperatura ambiente (TA) durante 2 horas. Após a incubação, a mistura reacional foi submetida às lavagens sequenciais de DMF, MeOH e DMF.
[0071]Foi adicionada piperidina 20% em DMF e incubada à TA, durante 5 mi-nutos, 2 vezes, em seguida, lavada sequencialmente com DMF, MeOH e DMF. 3) Fazer a estrutura básica do peptídeo, NH2-E (OtBu) -AR (Pbf) -PALLT (tBu) -S (tBu) -R (Pbf) LR (Pbf) -FIPK (Boc)-2-cloro-tritil resina) através da repetição das reações mencionadas acima de 1) e 2). 4) Clivagem: Coquetel de clivagem foi adicionado ao peptídeo completamente sintetizado, separando assim o peptídeo sintetizado da resina. 5) Dietil éter pré resfriado foi adicionado à mistura obtida, e em seguida a centrifugação foi usada para precipitar o peptídeo reunido. 6) Depois de purificação por HPLC preparativa, o peso molecular foi confir-mado por LC/MS e liofilizado para produzir na forma de pó.
[0072]Como androgênio, o hormônio mais comumente usado no corpo é a testosterona. Mas o hormônio mais potente de androgênios relacionado com o desenvolvimento do câncer da próstata é 5α-di-hidrotestosterona (DHT), que é feito pela combinação de testosterona e 5α-reductase. No rato, quando sulpirida é administrada durante 30 dias, na concentração de 40 mg/kg, inibe o receptor de tipo 2 da dopamina para aumentar a concentração de prolatina no corpo e induzir a hiperprolatinemia para ativar 5α-reductase e mostra o efeito sinérgico por reação com testosterona. É relatado que DHT feita por hiperprolatinemia faz ganhar mais peso no lobo lateral do lobo dorsal ou lobo ventral da próstata. Com base neste facto, a experiência usando PEP1 de acordo com apenas um exemplo ou co-administração com outro material de teste para modelo animal induzido por BPH foi feito como se segue. Maduro Sprague- Dawley, machos (6 semanas de idade) foram adquiridos de Jae-il Experimental Animal Center e levantada de uma semana (7 semanas de idade, 49 dias) para a purificação, e, em seguida, foram utilizados para a experiência. Para induzir a BPH, sulpirida (40mg/kg) foi administrada por via oral por uma vez por dia durante 30 dias. Cada experiência seguiu o resultado da experiência anterior (Van Coppenolle et al., 2001). Administrar os materiais de teste iniciados em cada dez horas para cada animal. Depois de administrar os materiais de teste, o estado geral e sintomas especiais de todos os animais foram observados todos os dias. Também antes de administrar os materiais de teste, os pesos corporais de todos os animais foram medidos e registados.
[0073]Sulpirida como material de ensaio foi adquirido de Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, EUA) e utilizado para a experiência. Os inventores fizeram sulpirida (40mg/kg) ser administrada uma vez por dia durante 60 dias por injeção intraperitoneal sequencialmente para induzir BPH por hiperprolatinemia. Sulpirida foi dissolvida em solução de HCl 0,1 N e depois neutralizada até pH 7,0 usando solução de NaOH 0,1 N de cada vez antes da administração dos materiais de teste. Para o grupo de co- administração, PEP1 de acordo com o exemplo 1 e a finasterida foram administrados após a administração de sulpirida por injeção intraperitoneal. Pep1 0,01, 0,1, 1 e 10 mg/kg) foi feito fresco antes de usar e administrado por injeção subcutânea. Finaste- rida foi feita usando 15% de etanol/óleo de milho (v/v) como veículo todos os dias. A dosagem de administração foi calculada com base na concentração de 0,5 ml/kg com refletindo o peso corporal medido a cada dia. A administração foi feita para 7 grupos cada da seguinte forma Tabela 2 para verificar o efeito da PEP1 para BPH.[Tabela 2]
(i.p. = intraperitoneal, s.c. = por via subcutânea)1) Para modelo induzido por BHP, após a experiência de administrar PEP1 e os materiais de teste, a coleta de órgãos de animais, preservando-os e medindo pesos deles
[0074]Em 24 horas após a administração os materiais de teste em 60 dias, todos os animais foram anestesiados com éter e, em seguida, o seu sangue recolhido a partir da aorta abdominal foi separado em soro. O soro separado foi preservado a - 80 °C para analisar hormônios
[0075]Para todos os animais, depois de testar a existência da separação do prepúcio (PPS), as glândulas reprodutivas acessórias, tais como glândula pênis (Gp), vesículas seminais e glândulas coagulantes (SV), próstata ventral (VP), da glândula de cowpers (CPG), aniplus levator bulbocavernoso muscular (LABC) mercadoria se- parados sequencialmente a partir do corpo. O processo de separação detalhado se-guiu o protocolo OCDE.
[0076]Para a separação de GP, como indicado na figura 1, a secção Gp de aderência usando pinça e cortar a linha de separação de prepúcio. Para um pulmão, como indicado na figura 1, após a separação da bexiga a partir da camada muscular abdominal, expor os lobos direito e esquerdo do pulmão coberto por camada lipídica, revelam a bexiga para SV, separar o lipídeo dos lobos esquerdo e direito do pulmão usando pinça, cortar o lobo esquerdo do pulmão da uretra após puxar usando micro pinça, e cortar o lóbulo direito do pulmão após a exposição da uretra utilizando fórceps. Para o SV compreendendo glândula de coagulação, como indicado na figura 1, preparar toalhas de papel debaixo SV para classificar muscular, camada lipídica e glândulas. Fixar a base de SV compreendendo tubos seminíferos ligados com uretra utilizando braçadeira para evitar fugas durante a remoção das vesículas seminais. Depois de retirar o lipídico, limpar órgãos acessórios relacionados, remover o grampo e colocar as vesículas seminais no prato para medir o seu peso.2) O efeito da administração de PEP1 para a expressão de 5α-reductase em modelo de teste de animal induzido com BHP
[0077]Após a administração de sulpirida com materiais de teste durante 60 dias e a recolha da próstata ventral, para o efeito da expressão de 5α-reductase foi medida por meio de RT-PCR. Especificamente, o RNA total separado da próstata ventral (25 mg) e ressuspensa por adição de água tratada com DEPC. Depois de, em seguida, o RNA foi quantificado utilizando espectrofotômetro. A primeira cadeia de- cDNA foi sintetizada por métodos de Torres e Ortega (2004). O perfil de PCR teve desnaturante °C 94 (30 seg), emparelhamento 55 °C (30 seg), 72 °C extensão (30 s) e os tempos de ciclo de 30-35. Para o controle de quantificação em eletroforese, de GAPDH cujo nível de expressão não é alterado por outras drogas foi usada. Como resultado, o aumento do nível de 5α-reductase, por administração de sulpirida foi ini-bida no grupo de administração PEP1 em dependente da dose e o efeito inibitório no grupo de administração PEP1 de dose elevada (GV 10, o grupo de administração de PEP1 em 10mg) era maior que o grupo de administração de finasterida (ver Figura 2). Assim PEP1 pode dar o tratamento e melhoria de efeito dependente de dose para BPH através da inibição da 5α-reductase.
[0078]Na Tabela 3abaixo, é relatado que peptídeo PEP1 efetuou para o peso da vesícula seminal, o peso da próstata e o índice da próstata em cada grupo de ensaio. O índice da próstata descrita na Tabela 3, foi calculada usando a equação de "peso corporal/peso da próstata final".[Tabela 3]
[0079]O resultado que foi descrito na Tabela 3 foi transformado em um gráfico, isto é, observando o resultado da medição das vesículas seminais, após a administração PEP1 e finasterida (5mg/kg) em animais induzidos por BHP, seguido por administração de sulpirida, e o gráfico mostra que o peso de vesícula seminal, no caso de administração PEP1 de dose elevada (10 mg/kg) foi significativamente reduzida (ver Fig.3). Além disso, no caso da co-administração de sulpirida e PEP1 mostra que o peso da próstata foi significativamente diminuído em modelo animal induzido por BPH (ver Fig 4). Se P-valor está em 0,05, isso significa um resultado significativo.
[0080]Consequentemente, através do resultado do Exemplo 2, a administra-ção de PEP1 a modelo animal induzido por BHP por sulpirida podem ser eficazes para, dependentemente da dose, a diminuição da expressão de 5α-reductase, a dimi-nuição do peso das vesículas seminais e a redução do peso da próstata. Assim, a administração de PEP1 pode ser eficaz para tratar e melhorar os sintomas relaciona-dos com a doença de BPH que vem da expressão da 5α-reductase e o peso dos órgãos reprodutores.
[0081]A testosterona muda em DHT por 5α-reductase quando é injetada para o corpo e induz a proliferação de células da próstata para causar hiperplasia prostática benigna. Com base nisso, o experimento foi realizado para observar o efeito sobre a proliferação da linha de células da próstata usando a administração de PEP1 de acordo com o exemplo 1. Tal como as linhas celulares, o WPMY-1 (linha celular de estroma da próstata) e a RWPE-1 (linha celular de estroma de próstata) a partir de modelos animais são usados. Para o experimento, WPMY-1 (2,5x103 células) e RWPE-1 (1x104 células) foram semeadas em 94 poços que se separaram em grupos experimentais como a Tabela 4 para observar a mudança de proliferação. A mudança proliferação foi observada colocando solução de CCK-8 em cada poço dos meios de comunicação por 10 μL após aspiração do meio de cultura, e medindo a densidade óptica para 1-4 horas no comprimento de onda de 450 nm.
[0082]Em grupos de DHT não tratadas (Grupos 1-3), não houve diferenças significativas entre o grupo de não administração de PEP1 (um grupo) e os grupos de administração de PEP1 (2 e 3) em ambos os grupos WPMY-1 e RWPE-1. Em grupos de DHT tratada (4-6 grupos) há diferenças significativas entre o grupo de não administração de PEP1 (grupo 4) e os grupos de administração PEP1 (grupos 5 e 6), e os grupos que foram tratados por PEP1 mostram efeito significativo de inibição da proliferação (ver Tabela 4 e Figura 5, 6). Portanto, PEP1 pode ser eficaz na inibição da proliferação de células da próstata, o que afeta BPH induzida por DHT.[Tabela 4]
[0083]Exemplo 4: Verificando a capacidade de ligação a receptor de andró- geno e o mecanismo de inibir BPH DE PEP1
[0084]DHT criado por 5α-reductase promove a proliferação de células da próstata através da ligação ao receptor de androgênio e faz com BPH. Com base nisso, a experiência relacionada com a proliferação de células da próstata que administra PEP1 de acordo com o exemplo 1 para o corpo foi feito. Como as linhas de células, foram usadas WPMY-1 e RWPE-1 a partir de modelos animais. WPMY-1 e RWPE-1 foram separados em grupo dos anti-receptor de andrógeno e o grupo de controle de isotipo, incubados com cada anti-corpo para fazer teste competitivo, colocando PEP1- FITC (isotiocianato de fluoresceína) na mesma, e em termos de valor de fluorescência para o resultado. O valor de fluorescência foi medido usando o método de citometria de fluxo.
[0085]Para cada um dos WPMY-1 e RWPE-1, os valores da fluorescência fo-ram medidos em que um caso reagiu com o primeiro anticorpo de controle do isotipo receptor de anti-androgênio (competiu com o anticorpo, o pico de a mais à direita), outro caso reagiu ao anticorpo receptor de anti-androgênio (competiu com o anticorpo, o pico de meio), e outro caso não reagiu a dois anticorpos nem ligados a FITC (pico do mais à esquerda) (ver Figura 7 e Figura 8). No caso de competir com o anticorpo de controle do isotipo receptor de anti-androgênio, PEP1 liga ao receptor de anti-an- drogênio de modo que o valor de fluorescência de PEP1-FITC conjugado foi aumentado (o pico deslocado para a direita do histograma no gráfico). No caso de competir com receptor de anti-androgênio, PEP1 fracamente ligado a receptor de anti-andro- gênio de modo que o valor de fluorescência foi reduzido (o pico deslocado para a esquerda do histograma no gráfico). Portanto, para considerar que PEP1 inibe BPH induzida por DHT, que se liga ao receptor de anti-androgênio, PEP1 pode afetar BPH através da ligação a um receptor de anti-androgênio diretamente.
[0086]O experimento utilizou ratos de 6-8 semanas de idade do sexo mascu-lino C57BL/6 (n = 10/grupo) e os ratos foram levantadas na área SPF (Specific Pathogen Free) de animais de laboratório experimental na Faculdade de Medicina da Universidade de Seul. Enantato de testosterona (TE, comprado de EVER Pharma Hena GmbH, Alemanha) para 50mg injeção e valerato de estradiol (adquirido a partir NUNCA Pharma Hena GmbH, Alemanha) 0,5 mg são, respectivamente, misturadas em volume de 70μl de bomba micro-osmótica (bomba de Alzet, comprada de DURECT Corporation, EUA), e a bomba foi transplantada na parte de trás do rato sob anestesia. A bomba foi concebida para liberar o hormônio na concentração de 0,11μl por uma hora em 28 dias (2 semanas) no rato usando o fenômeno da osmose.
[0087]Como materiais de teste, foram usadas testosterona e finasterida. Para modelos animais preparados, por um sujeito (modelo de ratinho de 25 g) de 250 μg de PEP1 de acordo com o exemplo 1 e 2500 μg de finasterida (em DMSO ou ciclo- dextrina, adquirido de Sigma Aldrich, EUA) foram administrados por via subcutânea (injeção), respectivamente, todos os dias. Após 2 semanas de injeção de materiais de teste (4 semanas após o transplante da bomba de modelo animal), o sangue foi reco-lhido a partir da veia supra-orbital e centrifugado em 14000 rpm, 4 °C, 30 min para separar soro sanguíneo, e a próstata foi extraída e congelou em nitrogênio líquido a - 70 C ou fixo em um fluido de fixação. Os grupos de teste para ensaio estão descritos na Tabela 5 abaixo.[Tabela 5]
[0088]Indução de BPH aumenta PCNA (antígeno nuclear de proliferação ce-lular, a proteína obrigatória para replicação) e Ki67 (MK167, proteína obrigatória para proliferação de células) nos tecidos da próstata. Com base nisso, é feito um teste para medir a eficácia de PEP1 para inibir PCNA e expressão Ki67 em modelo de rato induzido por BPH. PCNA foi medida usando eletroforese 2D-gel com proteínas extraídas a partir de células de tecido da próstata, e Ki67 foi medida pelo método de imunoco- loração para detectar o nível de expressão em tecidos. Como um resultado, a expres-são de PCNA e Ki67, que foram aumentadas no tecido da próstata de animal induzido por BHP, foram reduzidos por tratamento do PEP1 (ver Figura 9 e Figura 10). Portanto, PEP1 inibe fatores indutores de BHP e pode ser eficaz para o tratamento e melhoria da BPH.
[0089]Sabe-se que a BPH foi induzida pela proliferação anormal de células de estroma e das células epiteliais que consistem as glândulas da próstata. Com base nisso, para detectar que PEP1 faz com que as alterações no tecido da próstata do modelo animal induzido por BPH, uma análise histológica foi feita para modelo animal induzido por BPH. Método de coloração H & E foi utilizado para detectar as mudanças no tecido geral e método tricromo de Masson foi utilizado para medir o nível de reação inflamatória e de detectar a forma da nuclear mais claramente. Para o resultado, demonstrou-se que a camada epitelial do grupo induzida BPH era mais espessa do que a do grupo de controle, mas, no grupo de tratamento PEP1, mostrou-se que a camada epitelial foi organizada de modo regular como a do grupo de controle e que a espessura do epitélio foi menos espessa do que a do grupo de BPH induzida (ver Fig 11 e 12). Portanto, PEP1 pode ser eficaz para a restaurar as alterações do tecido de BPH induzida e transformar o tecido com o tecido normal, o qual não mostra a BPH.
[0090]BPH pode ser detectada pelas alterações dos pesos de próstata e ve-sícula seminal. Com base nisso, para detectar o efeito de PEP1 para os pesos de próstata e vesícula seminal que mostram diretamente os sintomas relacionados com BPH, peso corporal, peso da próstata e peso das vesículas seminais foram medidos no modelo animal induzido por BPH. Os resultados da medição são mostrados na Tabela 5 por grupo como um gráfico (ver Fig 13, 14 e 15). A alteração do peso total do corpo não foi mostrada, mas demonstrou-se que o peso da próstata no grupo tra-tado PEP1 foi significativamente diminuído em comparação com o resultado do grupo tratado com hormônio e a diminuição de peso no grupo tratado com PEP1 foi comparável ao resultado do grupo de administração de finasterida, o qual foi conhecido como um medicamento para o tratamento de BPH, e por isso confirma-se que o decréscimo no grupo tratado PEP1 é significativo. Para vesícula seminal, o peso das vesículas seminais do grupo tratado PEP1 era menos do que a do grupo tratado hormônio. Portanto, PEP1 pode ser eficaz para diminuir significativamente o peso dos órgãos que têm sintomas de hiperplasia prostática benigna.
[0091]Em todos os exemplos acima, através do experimento em modelo ani-mal induzido por BPH in vitro e in vivo, é mostrado que PEP1 tem um bom efeito de tratamento de fatores relacionados a BPH, os receptores hormonais, e os órgãos re-produtores substanciais. Consequentemente, considera-se que PEP1 é eficaz para o tratamento, melhoria e prevenção de BPH, e existe uma elevada probabilidade de desenvolver PEP1 em uma composição para o tratamento de BPH e um método para o tratamento de BPH SEQUÊNCIA DE LISTA TEXTO LIVRE Sequência de telomerase toda 1132 aa
Claims (6)
1. Composição para tratar e prevenir hiperplasia prostática benigna (BHP), CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende um peptídeo tendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, e um aditivo ou mais selecionado dentre um grupo de diluentes, excipientes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, tampões, dispersantes, tensoativos, agentes de coloração, aromáticos ou adoçantes.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende 0,01 mg a 1 mg do peptídeo.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende 0,56 mg do peptídeo.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é uma composição farmacêutica.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é uma composição alimentícia.
6. Uso da composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar e prevenir hiperplasia prostática benigna (BHP) em um indivíduo em necessidade de tratamento.
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