JP2016535005A - ＲｏＲｙＴのキノリニルモジュレーター - Google Patents

ＲｏＲｙＴのキノリニルモジュレーター Download PDF

Info

Publication number
JP2016535005A
JP2016535005A JP2016524031A JP2016524031A JP2016535005A JP 2016535005 A JP2016535005 A JP 2016535005A JP 2016524031 A JP2016524031 A JP 2016524031A JP 2016524031 A JP2016524031 A JP 2016524031A JP 2016535005 A JP2016535005 A JP 2016535005A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
och
methyl
piperidinyl
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016524031A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6608358B2 (ja
Inventor
レオナード，クリスティ，エー．
バーベイ，ケント
エドワーズ，ジェームス，ピー．
クロイター，ケビン，ディー．
クンマー，デイビッド，エー．
マハルーフ，ウマー
ニシムラ，レイチェル
アーバンスキ，モード
ヴェンカテーシャン，ハリハラン
ワン，アイフア
ウォリン，ロナルド，エル．
ウッズ，クレイグ，アール．
フーリー，アン
シュエ，シャオフア
カミングス，マックスウェル，ディー．
マックルール，ケリー
タニス，ヴァージニア
Original Assignee
ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．, ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． filed Critical ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Publication of JP2016535005A publication Critical patent/JP2016535005A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6608358B2 publication Critical patent/JP6608358B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本発明は、式Ｉ
【化１】
Figure 2016535005

［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、明細書において定義される通りのものである。］
の化合物を含む。
本発明はまた、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法も含む。ここで、この症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ又は乾癬である。本発明は、治療に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することにより哺乳動物においてＲＯＲγｔ活性を調節する方法も含む。

Description

本発明は、核内受容体ＲＯＲγＴのモジュレーターである置換キノリン化合物、医薬組成物、並びにその使用方法を目的とする。より詳細には、上記ＲＯＲγＴのモジュレーターは、ＲＯＲγＴにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患の予防、治療、又は寛解に有用である。
レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、主に免疫系の細胞で発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を介在するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、ＣＤ４+Ｔ細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、ＩＬ−２３によるＩＬ−２３受容体を介した刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２などの数種類の炎症性サイトカインを産生する［Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．（２００９）．「ＩＬ−１７ ａｎｄ Ｔｈ１７ Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：４８５〜５１７．］。これらの分子は組織細胞を刺激して、関係する各種炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１（４）：４６７〜７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ ｍｉｓｓｉｎｇ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔ−ｃｅｌｌ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）などのいくつかの自己免疫性の炎症モデルにおいて主要な病原性の細胞群として示されている［Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ｒｏｏｔ ｏｆ ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６（４）：３２９〜３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ＩＬ−２３−ＩＬ−１７ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７（１）：１７〜２３．］。
ＲＯＲγｔ−欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、試験管内ではＴｈ１７細胞の分化不全が示され、生体内ではＴｈ１７細胞集団の著しい減少が示され、ＥＡＥの易罹患性の低下が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＯＲｇａｍｍａｔ ｄｉｒｅｃｔｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ＩＬ−１７＋Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要とされるサイトカインのＩＬ−２３を欠損しているマウスはＴｈ１７細胞を産生不能であり、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に抵抗性である（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２ ｉｓ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ ４２１（６９２４）：７４４〜８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３ ｄｒｉｖｅｓ ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１（２）：２３３〜４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ＩＬ−１７ ａｎｄ ＩＬ−６．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの所見と合致し、抗ＩＬ２３特異的モノクローナル抗体は、疾患モデルマウスにおいて、乾癬様皮膚炎の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＬ−２３ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８５（１０）：５６８８〜９１）。
ヒトでは、数多くの観察により、炎症性疾患の病理発生においてＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路が機能していることが支持されている。Ｔｈ１７細胞により産生される重要なサイトカインであるＩＬ−１７は、様々なアレルギー疾患及び自己免疫疾患において高レベルで発現している（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ９７（６）：７２６〜３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １７ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｌｅｓｉｏｎｓ ｙｉｅｌｄｓ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｖａｌｉｄａｔｅｄ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ Ｍｅｄ ８（５）：５００〜８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３０（１）：１４５〜１５４ ｅ９．）。更に、ヒトの遺伝子研究により、Ｔｈ１７細胞表面受容体、ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多型と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び乾癬に対する易罹患性とには関連があることが示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１ ａｎｄ ＩＬ２３Ｒ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｕｓ ｆｏｒ ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ ９（４）：２８９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ Ｍｅｄ １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ ａｌ．「Ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＣＣＲ６ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４２（６）：５１５〜９．）。
光線療法又は全身療法の対象となる中等度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患者（１８歳齢以上）の治療には、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））が認可されている。現在、乾癬用に、Ｔｈ１７サブセットをより選択的に阻害すべく、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とするモノクローナル抗体も臨床開発されており（Ｇａｒｂｅｒ Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｂｅｄ ｔｏ ｂｅｎｃｈ ａｎｄ ｂａｃｋ」Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２９”５６３〜５６６）、この疾患において、Ｔｈ１７経路の駆動には、ＩＬ−２３−及びＲＯＲγｔが重要な役割を有することが更に示唆されている。慢性乾癬の患者では、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体のいずれもで、高レベルの有効性が実証されたことから、最新の第ＩＩ相臨床試験の結果は、この仮説を強く支持する（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２ ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６（１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体は、ＲＡ及びブドウ膜炎の初期試験において、臨床的に相関性のある応答も実証されている（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＩＮ４５７，ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２，５２７２．）。
上記のすべてのエビデンスが、ＲＯＲγｔ活性を制御することによるＴｈ１７経路の阻害を、免疫介在性炎症性疾患の治療に有効な方針として支持する。
本発明は、式Ｉ
Figure 2016535005
 ［Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり；ここで、上記アゼチジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び、場合により、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；かつ上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり；ここで、上記イミダゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；かつ上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；かつ上記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；かつ上記ピラゾリルは、場合により、最大で３個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＮＡ3Ａ4、ＮＨＣ(1〜4)アルキルＱ、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキルＱ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、Ｏ−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピロリジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アゼチジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アジリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、ＣＨ2−ピリミジニル、ＣＨ2−ピラジニル、又はＣＨ2−ピリダジルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；かつ上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；かつ上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
Figure 2016535005
 又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、フェニル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
Figure 2016535005
 であり；ここで、上記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で３個の置換基により置換され；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4）アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいはＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり；
Ｒ9はＨ又はＦである。］
の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
本発明は、式Ｉ
Figure 2016535005
 ［Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり；ここで、上記アゼチジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び場合により、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；及び上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり；ここで、上記イミダゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；及び上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；及び上記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；及び上記ピラゾリルは、場合により、最大で３個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＮＡ3Ａ4、ＮＨＣ(1〜4)アルキルＱ、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキルＱ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、Ｏ−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピロリジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アゼチジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アジリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、ＣＨ2−ピリミジニル、ＣＨ2−ピラジニル、又はＣＨ2−ピリダジルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；及び上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
Figure 2016535005
 又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、フェニル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
Figure 2016535005
 であり；ここで、上記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で３個の置換基により置換され；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；又はＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり；
Ｒ9はＨ又はＦである。］
の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、上記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び場合により、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル（Ｃ(1〜4)アルキルを含む）、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル（Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニルを含む）、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり；ここで、上記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；及び上記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記１−メチルピラゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、ＣＨ2−ピリミジニル、ＣＨ2−ピラジニル、又はＣＨ2−ピリダジルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；及び上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
Figure 2016535005
 又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、又はフェニルであり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、１−メチル−インダゾリル、フェニル、又は
Figure 2016535005
 であり；ここで、上記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により、ＣＨ3基により置換され；
Ａ1はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいはＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈ又はＦであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3、及びＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）2を含む）、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3を含む）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチル−ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキル−イミダゾリルであり；ここで、上記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基、あるいはＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基により置換され；及び上記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基により置換され；及び場合により、上記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、最大で２個のＣＨ3基により置換され；及び上記１−メチルピラゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）（ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2を含む）、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；及び上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
Figure 2016535005
 又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3（ＯＣＨ2ＣＦ3を含む）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、１−メチル−インダゾリル、フェニル、又は
Figure 2016535005
 であり；ここで、上記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により、１個のＣＨ3基により置換され；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、又はＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）であり；又はＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、以下のものからなる群から選択される環を形成してよく：
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈ又はＦであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及びＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチル−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１〜エチルイミダゾール−５−イル及び１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）であり；ここで、上記１−Ｃ(1〜2)アルキル−イミダゾール−５−イル（１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）は、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基により置換され；かつ上記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び場合により、上記チアゾール−５−イル、及び上記イソオキサゾリルは、最大で２個のＣＨ3基により置換され；及び上記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）２、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5はＨではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣＨ3、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣＨ3、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；かつ上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）であり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
Figure 2016535005
 又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ3、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、又はイミダゾール−１−イルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣ(1〜2)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、フェニル、又は
Figure 2016535005
 であり、ここで、上記イミダゾール−２−イル又はピラゾール−４−イルは、場合により、１個のＣＨ3基により置換され；
Ａ1はＨ又はＣ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）であり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり；又はＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり；
ＲbはＣＨ3、又はフェニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9はＨ又はＦであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり；ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2により置換され；及び場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で１個の追加の基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、ＯＨであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、３−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル、シクロヘキシル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、上記シクロプロピル、及び上記シクロヘキシルは、場合により、最大で２個のフッ素原子により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣＨ3であり；
Ａ4は、ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
Figure 2016535005
 又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、フェニル、又は
Figure 2016535005
 であり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり；又はＡ1及びＡ2は、それらの結合している窒素とともに次の通りの環を形成し：
Figure 2016535005
 Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり；ここで、上記ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及び−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基により置換され；及び場合により、最大で１個の追加のＣＨ3により置換され；ここで、上記トリアゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−４−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、ＯＨであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＣＨ3、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ5がＨでない場合、Ｒ7はＯＣＨ3であり；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、３−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル、シクロヘキシル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、上記シクロプロピル、及び上記シクロヘキシルは、場合により、最大で２個のフッ素原子により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣＨ3であり；
Ａ4は、ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
Figure 2016535005
 Ｃ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
Figure 2016535005
 からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、ＯＣＨ3、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、アゼチジン−１−イル、フェニル、又は
Figure 2016535005
 であり；
Ｒ8は、Ｈ又はＣＨ3であり；
Ｒ9は、Ｈであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態は、
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
 からなる群から選択される化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含む。
本発明は、ＲＯＲｙＴにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解するための方法であって、ＲＯＲｙＴにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解する必要のある対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、方法も提供する。
本発明は、予防、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）化合物、又は組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防する、治療する又は寛解させる方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は：眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphylococcia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。
本発明は、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態又は薬剤形態を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤による治療と併用して投与することを含む、治療又は寛解を必要としている対象における症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチである。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、乾癬である。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、乾癬性関節炎である。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、強直性脊椎炎である。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記炎症性腸疾患は、クローン病からなる群から選択される。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、好中球性喘息である。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、ステロイド抵抗性喘息である。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、多発性硬化症である。
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、全身性エリテマトーデスである。
本発明は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物においてＲＯＲγｔ活性を制御する方法にも関する。
用語の定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、治療又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、治療過程の異なる時点で又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の製薬学的治療レジメンをすべて包含するものとして理解されるものである。
用語「対象」は、動物であってよく、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり、治療、観察、又は試験の対象とされ、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患のリスクのある（又はそれらに易罹患製である）治療対象を指し、あるいはＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に随伴する炎症状態を有する治療対象を指す。
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに特定の成分の特定の量の併用により直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
用語「アルキル」は、別途記載のない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方の基を指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。いずれのアルキル基も、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は最大で２個のフッ素原子で置換され得る。
用語「Ｃ(a-b)」（ａ及びｂは整数であり、記載の数の炭素原子を意味する）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基を指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示される基のアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。いずれのシクロアルキル基も、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は最大で２個のフッ素原子で置換され得る。
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造：
Figure 2016535005
 から水素原子を除去することにより形成される基を記載することを意味する。
製薬学的に許容され得る塩
製薬学的に許容され得る酸性／陰イオンの塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
製薬学的に許容され得る塩基性／陽イオンの塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解する必要のある対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、方法も対象とする。
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端が異なるアイソフォームであることから、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレーターにもなる可能性があると認識される。したがって、機構的記載「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様にＲＯＲγモジュレーターを包含することを意図する。
ＲＯＲγｔ阻害剤として使用するとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度並びに平行した非関連治療の存在等の因子の影響を受ける。
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量は、所望の効果に応じて異なることも当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている具体的な対象に関連する因子により、結果として、投与量を適切な治療濃度に調節する必要が生じ得る。投与量は、したがって、平均的な場合の例示である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
式Ｉの化合物は、いずれかの既知の製薬上許容できる担体を含む医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、任意の好適な溶剤、分散媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分にもなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によるものであってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
本発明はまた、製薬学的に許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかとともに混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬学的に許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含むイオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための式Ｉに記載の通りの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又はＲＯＲγｔの異常活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式Ｉに記載の通りの化合物を使用することに関する。
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要化合物にインビボで容易に変換され得る、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法に関して、用語「投与」は、記載する様々な障害の、具体的に開示する化合物での治療、又は具体的に開示していないかもしれないが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物での治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式Ｉの化合物に関連して記載する場合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同位体濃縮された形態であるかを問わず、前記元素の同位体及び同位体混合物をすべて含むものとすることを意図する。例えば、水素への言及は、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃと14Ｃ、及び16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、又は非放射性であってよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒからなる群から選択された放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆからなる群から選択される。
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。アトロプ異性体は、一重結合周りの回転が障害されることにより生じる立体異性体であり、回転に対する立体歪みによる干渉が、配座異性体の単離を可能にする程度に十分高いものである。すべてのこのような配座異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
本発明による化合物が立体中心の少なくとも１つを有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する可能性がある。すべてのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離してよい。前記化合物をラセミ体で調製してもよく、又は、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、この化合物を分割することもできる。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して化合物を分割してもよい。
本発明の化合物のいずれかの製造方法中、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であること、及び／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１において記載されるものなどの従来の保護基によって達成され得る。保護基は、その後の都合のよい段階で、当分野で公知の方法を用いて除去されてよい。
略語：
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
Figure 2016535005
Figure 2016535005
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち決して本発明を限定することを意味するものではない。
スキーム１は、様々な方法による式ＩＶの６−ブロモ又は６−ヨードキノリンの調製を記載する。経路１に示す通り、Ｗ．Ｔ．Ｇａｏ，ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１０，４０，７３２）に記載のように、簡単に入手可能な６−ブロモ又は６−ヨードアニリンをメルドラム酸と縮合させた後、Ｅａｔｏｎ試薬又はＰＰＡの存在下で加熱することにより、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩを調製できる。エタノール又はピリジンなどの溶媒中、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラートなどのＨａｎｔｚｓｃｈエステルの存在下で、置換アルデヒドを縮合して、置換６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩＩを得ることができる［式中、Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキルＱであり、Ｑは上記の通りのものである］。続いて、オキシ塩化リンの存在下で、アセトニトリルなどの溶媒を添加し、又は添加せずにキノリンＩＩＩを８０〜１２０℃に加熱し、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶを得ることができる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである］。メタノール、エタノール、又はイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、あるいは高温下で、トルエンなどの無極性溶媒中で、ナトリウムアルコキシドによる２，４−ジクロロキノリンＩＶの２−Ｃｌの置き換えを達成して、置換キノリンＩＶを調製することができる（Ａｌａｎ Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９９３）１８１〜１８４ ａｎｄ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），２００２，４）［式中、Ｒ6はＣ(1〜4)アルキルＱであり、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＯアルキルのいずれかであり、あるいはＲ5及びＲ7はいずれもＯアルキルである］。
あるいは、経路２に示す通り、オキシ塩化リン中、８０〜１２０℃の温度で、６−ハロアニリンを置換マロン酸Ｖと縮合させて、６−ハロキノリンＩＶを得ることができる［式中、Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキルＱ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）又は飽和複素環（例えば、テトラヒドロピラニル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロフラニル又は４Ｈ−チオピラン−４−イル）であり、Ｒ5及びＲ7はいずれもＣｌである］。マロン酸Ｖは、市販のものを得ることができ、あるいはＲａｍａｃｈａｒｙ，Ｄｈｅｖａｌａｐａｌｌｙ Ｂ．ｅｔ ａｌ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８（６）９７５〜９９３）らにより報告されている条件下で、メルドラム酸、及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラートなどのＨａｎｔｚｓｃｈエステルにケトンを付加することにより製造できる。上記の通り、Ｏアルキルによる２位及び／又は４位の塩素の置き換えを達成し、式ＩＶの６−ハロキノリンを得ることができる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＯアルキルのいずれかであり、あるいはＲ5及びＲ7はいずれもＯアルキルである］。
経路３では、メチル２−アミノベンゾアートＶＩを、酸塩化物ＶＩＩ（市販のもの、あるいは周知の手法を用い、相当する置換カルボン酸を塩化チオニル又は塩化オキサリルにより処理することにより得られたもの）によりアシル化して、アミド中間体ＶＩＩＩを生成する。このアミドを、次に、ナトリウムエトキシドなどの塩基で処理することにより、あるいはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、リチウム（ＬｉＨＭＤＳ）又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）により、更に環化することができる。この得られたヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩＩを、オキシ塩化リンの還流下で２，４−ジクロロキノリンヘと変換した後、上記の通りＮａＯアルキルで処理して、式ＩＶの６−ハロキノリンを得る［式中、Ｒ6はＯＱ、又はＣ(1〜4)アルキルＱであり、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＯアルキルのいずれかであり、あるいはＲ5及びＲ7はいずれもＯアルキルである］。
経路４は、キノリンのＣ−３位に酸素を結合する置換を組み込む代替経路を示す。中間体アミドＩＸは、トリエチルアミンなどのアミン塩基又はヒューニッヒ塩基の存在下、塩素化溶媒中でハロアニリンＶＩにブロモ酢酸ブロミドを付加することにより調製できる。次に、塩基性条件下で臭素を置換ヒドロキシル求核試薬で置き換え、式ＶＩＩＩの化合物を得る［式中、Ｒ6はＯＱである］。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基による環化後、キノリンの２位及び４位に塩素付加し、続いて上記の通りナトリウムアルコキシドにより塩素を置き換える一連の工程により、式ＩＶの６−ハロキノリンを得ることができる［式中、Ｒ6はＯＱであり、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＯアルキルのいずれかであり、あるいはＲ5及びＲ7はいずれもＯアルキルである］。
式ＩＶの６−ハロキノリンの２位及び４位の塩素は、経路５に示す通りの置換アミンで置き換えることもできる。したがって、８０〜１００℃の温度で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、２，４−ジクロロキノリンＩＶを過剰量のアミン試薬と加熱することにより、一級又は二級アルキルアミン試薬による２−Ｃｌ及び／又は４−Ｃｌ原子（複数可）の求核置換を達成して、ハロキノリンＩＶを得ることができる［式中、Ｒ5又はＲ7はＣ又はＮＡ3Ａ4のいずれかであり、あるいはＲ5又はＲ7はＮＡ3Ａ4である］。
Figure 2016535005
キノリンのＣ３−位にトリアルキルシリル基を含有する６−ハロキノリンの合成をスキーム２に記載する。ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩは、オキシ塩化リンを使用して２，４−ジクロロキノリンＸに変換できる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ（経路１）である］。上記の通りＮａＯアルキルで処理することによる、キノリン２−位における塩素置換後、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基による脱プロトン化により、ジメチルホルムアミドなどのホルミル化試薬と反応し得る３−リチオキノリン中間体を得て、中間体アルデヒドを準備し、以降でこの中間体アルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬により還元して、６−ハロキノリンＸＩを提供することができる。クロロトリアルキルシラン試薬による第一級アルコール官能基の保護により、保護６−ハロキノリンＸＩＩが提供される。経路２は、２，４−ジクロロキノリンＸにより開始する代替反応を記載する。還元によるキノリンＸのホルミル化後、前述の通りクロロトリアルキルシランにより処理し、２，４−ジクロロキノリンＸＩＩを準備することができる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである］。前述の通り、ＮａＯアルキルにより２−Ｃｌ基を最終的に置換して、ハロキノリンＸＩＩを準備することができる［式中、Ｒ5はＣｌであり、かつＲ7はＯアルキルである］。
Figure 2016535005
スキーム３は、キノリンコアのＣ３−位にメチルアミノ官能基を含有する６−ハロキノリンＩＶの合成を記載する。経路１に示す通り、前述の通りの２，４−ジクロロキノリンＸの３−位へのアルデヒドの付加後、還元により中間体３−ヒドロキシメチルキノリンを準備することができ、この中間体３−ヒドロキシメチルキノリンをジクロロメタンなどの溶媒中で塩化チオニルにより更に塩素化することで、式ＸＩＩＩの対応する６−ハロキノリンを準備することができる［式中、Ｒ6はＣＨ2Ｃｌである］。一置換又は二置換アミン試薬で置換して、式ＩＶのキノリンを準備する［式中、Ｒ6はＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］。あるいは、式ＩＶの３−メチルキノリンは、四塩化炭素又はベンゼンなどの溶媒中で、Ｎ−ブロモスクシンイミド、及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＢＣＮ）などのラジカル開始剤により処理することで、ブロモメチルキノリンＸＩＶに変換することができる（経路２）。ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、臭素原子を一置換又は二置換アミン試薬で置換することによっても、６−ハロキノリンＩＶを準備することができる［式中、Ｒ6はＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］。
Figure 2016535005
スキーム４は、キノリン３−位にエステルを含有する中間体キノロンＸＶＩまでのルート（経路１及び２）を概説する。４−ヒドロキシキノロンＸＶＩは、アルコールなどの好適な溶媒中、ナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下で、ハロアニリンＶＩ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ）をマロン酸ジアルキルＸＶと縮合させることにより合成できる（経路１）。あるいは、４−ヒドロキシキノロンＸＶＩは、最初にハロアニリンＶＩを、重炭酸ナトリウムなどの塩化の存在下、３−クロロ−３−オキソプロパノアートＸＶＩＩとカップリングしてアミドＸＶＩＩＩを調製した後、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ナトリウムアルコキシドなどの塩基により環化するという２工程で調製できる（経路２）。
経路３に示す通り、キノロンエステルＸＶＩを、アセトニトリルなどの溶媒中又は無溶媒で、８０〜１２０℃の温度でオキシ塩化リンにより塩素化して、式ＸＩＸの６−ハロキノリンを調製することができる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである］。２−Ｃｌ置換基を上記の通りナトリウムアルコキシドにより更に置換して、６−ハロキノリンＸＸを調製することができる［式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキルである］。
Figure 2016535005
スキーム５は、式ＩＶの６−ハロキノリンを生成するのに使用する方法を記載する［式中、Ｒ6はアミド又は置換アミンである］。水、テトラヒドロフラン、又はアルコール（複数可）（又はこれらの混合物）などの溶媒中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物によるキノリンＸＸのエステル官能基のサポニン化後、当業界で周知の条件を用い、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、又はＨＡＴＵなどのカップリング試薬とアミド結合を形成させることにより、６−ハロキノリンＩＶを得ることができる［式中、Ｒ6はＣＯＮＡ3Ａ4である］（経路１）。式ＸＸのエステルを塩基加水分解して中間体カルボン酸を形成した後、高温下、ｔ−ブタノールなどの溶媒中、ＤＰＰＡ、及びトリエチルアミンなどの塩基により処理し、アミン保護された中間体ＢＯＣを調製することができる。この中間体ＢＯＣを更に塩酸又はトリフルオロ酢酸などの酸により処理して、式ＸＬＩＩＩの３−アミノキノリンを調製することができる（経路２）。式ＸＬＩＩＩのアミノ基を、置換カルボン酸、及びＥＤＣＩ又はＨＡＴＵなどのカップリング試薬により処理して更に６−ハロキノリンＩＶを合成することができる［式中、Ｒ6はＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキルＱである］。３−アミノキノリンＸＬＩＩＩは、当業界で周知の手順を用いる、置換アルデヒド又はケトン、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化により、あるいは置換ブロミド又は置換ヨウ化物によるアルキル化によっても、式ＩＶの化合物に展開できる［式中、Ｒ6はＮＡ3Ａ4又はＮＨＣ(1〜4)アルキルＱである］。
Figure 2016535005
キノリンのＣ−６位のハロゲンをエステルに変換するのに使用する方法を例示する。米国特許出願公開第ＵＳ４７１０５０７（Ａ１）号（１９８７年）に記載の通り、６−ハロキノリンＩＶを、−５０〜−７８℃の範囲の温度でｎ−ブチルリチウムにより処理することにより出発して、二酸化炭素で反応を停止した後、ヨウ化メチルで処理して、メチルエステルＸＸＩを調製することができる。
Figure 2016535005
スキーム７は、式ＸＸＶＩのアリールケトンまでの合成ルート（経路１〜５）を概説する。経路１において、トリエチルアミンなどの塩基、又はヒューニッヒ塩基、及びＥＤＣＩなどのカップリング試薬の存在下、カルボン酸ＸＸＩＩ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＩＩＩを調製することができる。市販のものを得ることができ、あるいはＲ2Ｚ ＸＸＶ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ）を、ＴＨＦ又はジクロロメタン中、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はＥｔＭｇＣｌなどの有機金属試薬で処理することにより得ることのできる、Ｒ2ＭｇＸ（ＸはＢｒ又はＣｌである）ＸＸＩＶなどのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬によりアミドＸＸＩＩＩを更に処理して、ケトンＸＸＶＩを得ることができる［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の通りのものである］。経路２に示す通り、アルデヒドＸＸＶＩＩをＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理して中間体アルコールＸＸＶＩＩＩを得ることもできる。次に、高温にて、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2により酸化して、ケトンＸＸＶＩを生成する。ケトンＸＸＶＩの生成には、トルエンなどの高沸点無極性溶媒中、塩基としてＫ3ＰＯ4を使用し、触媒として（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を使用する、パラジウム触媒によるアリールボロン酸ＸＸＩＸと酸塩化物ＸＸＸとのクロスカップリングを利用する経路３を使用することもできる。経路４では、国際出願第２００８０９８１０４号に従って製造した１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールをｎ−ブチルリチウムで処理した後、アルデヒドＸＸＶＩＩと反応させて、第二級アルコールＸＸＶＩＩＩを生成することによりアリールケトンＸＸＶＩ［式中、Ｒ2がトリアゾリルである］を調製することができる。前述の第二級アルコールＸＸＶＩＩＩには、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2による酸化を行うことができる。経路５は、対象ケトンＸＸＶＩの調製を例示する［式中、Ｒ1及びＲ2は同じである］。例示の通り、０℃から−７８℃の温度で、テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下、アリール又はヘテロアリール基を含有する酸性プロトンＸＸＸＩ（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2）を脱プロトン化した後、過剰量でエチルメトキシ（メチル）カルバマートに加え、アリールケトンＸＸＶＩを調製することができる［式中、Ｒ1及びＲ2は同じである］。前述の通り、アリール又はヘテロアリールブロミドＸＸＸＩＩを、ｎ−ブチルリチウムによるリチウム−ハロゲン交換でリチウム化した後、過剰量でエチルメトキシ（メチル）カルバマートに加え、対称ケトンＸＸＶＩを生成することもできる。
Figure 2016535005
スキーム８は、ケトキノリンＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＶの合成経路を例示する。経路１に示す通り、０℃から−７８℃の温度で、ｎ−ＢｕＬｉによる６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの処理後、アルデヒドＸＸＶＩＩを付加して、式Ｉの第二級アルコールキノリンを生成する（Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＯＨである）。ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンにより、あるいは高温にて、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、ＭｎＯ2により、ケトキノリンＸＸＸＩＩＩの酸化を達成することができる。あるいは、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶを、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉにより処理した後、ＤＭＦで反応を停止して、キノリンカルボキシアルデヒドＸＸＸＩＶを得ることもできる（経路２）。次に、アリールハロゲン化物ＸＸＸＩＩ（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2及びＺ＝Ｂｒ又はＩ）及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（又はｎ−ＢｕＬｉ）の反応混合物にアルデヒドＸＸＸＩＶを加えた後、ＭｎＯ2で酸化することによる二段階プロセスで、ケトキノリンＸＸＸＶ［式中、ＹはＲ1又はＲ2である］を得ることができる（経路２）。水素化ホウ素ナトリウムによるケトキノリンＸＸＸＶの還元により、式Ｉの第二級アルコール［式中、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＯＨである］の付加方法を提供することができる。
Figure 2016535005
スキーム９は、式Ｉの化合物（経路１〜４）の調製に使用することのできる合成方法を例示する。経路１に示す通り、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶを、−７８℃でケトンＸＸＶＩと混合した後、ｎ−ＢｕＬｉを加えるか、あるいは−７８℃でｎ−ＢｕＬｉで前処理した後、ケトンＸＸＶＩを加えることにより、式Ｉの第三級アルコールを得ることができる［式中、Ｒ3はＯＨである］。
経路２は、ケトキノリンＸＸＸＶ（ＹはＲ1又はＲ2である）を、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬ＸＸＸＶＩにより処理することによる式Ｉの第三級アルコールの形成を示す。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬ＸＸＸＶＩは市販のものであってもよく、あるいは前述の通り、エチルマグネシウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドによるアリールハロゲン化物ＸＸＸＩＩのハロゲン−金属置換により製造できる。同様にして、経路３に示す通り、テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒中で、−７８℃〜周囲温度の温度で、ｎ−ＢｕＬｉなどの有機金属試薬をアリールハロゲン化物ＸＸＸＩＩに加えた後、ケトキノリンＸＸＸＶを加えることにより、式Ｉの第三級アルコールを得ることができる［式中、Ｒ3はＯＨであり、Ｒ1及びＲ2は上記の通りのものである］。経路４は、テトラヒドロピランなどの適切な溶媒に溶解させて、−７８℃〜−４０℃の温度で、ケトキノリンＸＸＸＩＩＩをアルキルリチウムで処理することによりＲ2アルキル基を組み込み、式Ｉのキノリンを生成するのに使用することのできる方法を記載する［式中、Ｒ2はアルキルであり、Ｒ3はＯＨである］。
ケトキノリンＸＸＸＩＩＩは、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、ＴＭＳ−リチウムアセチリドなどの保護アルキニルリチウムにより処理した後、メタノール又はエタノールなどの極性アルコール溶媒中、ＫＯＨなどの塩基により脱保護して、式Ｉの化合物を調製することができる［Ｒ2はアセチレンであり、Ｒ3はＯＨである（経路５）］。
Figure 2016535005
スキーム１０には、一般式Ｉ［式中、Ｒ6はジアルキルアミン（dialkyamine）（ＣＨ2ＮＡ3Ａ4）である］の化合物を生成する追加シーケンスを示す。上記の通り、６−ハロキノリンＸＩＩから式ＸＸＸＶＩＩの第三級アルコールを調製し、次に、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化試薬により脱保護して、Ｃ３−位に第一級アルコールを生成する。前述の通り塩化チオニルを使用して、この第一級アルコール中間体をキノリン塩化ベンジルＸＸＸＶＩＩＩに変換することができる。置換ピペリジン、アジリジン、モルホリン、ピペラジン及び同様物などのアミンにより塩素原子を置換することで、一般式Ｉの化合物を提供することができる［式中、Ｒ6はＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］。
Figure 2016535005
スキーム１１は、式Ｉの化合物を合成するのに使用する方法を例示し、式中、Ｒ7又はＲ5のいずれか位置の塩素、あるいはＲ5及びＲ7の両方の位置の塩素が、窒素、酸素、硫黄、又はアルキル基で置換される。経路１及び４では、高温にて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、又はＮａＯｉＰｒなどのＮａＯ（アルキル）又はＮａＳ（アルキル）により、あるいはトルエンなどの無極性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、２−メトキシエタノールなどの置換ヒドロキシ試薬により、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の求核置換をし、式Ｉの化合物Ｉ［式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、又はＳ（アルキル）である］、及び式Ｉの化合物［式中、Ｒ5及びＲ7はＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である］を調製する。同様にして、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＥｔ2ＮＣＨＯ又はＤＭＦなどの極性溶媒中、一級又は二級アルキルアミン、複素環式アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンにより、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を求核置換することで、式Ｉのキノリンを生成する（経路２）［式中、Ｒ5及びＲ7は、Ｃｌ又はＮＡ1Ａ2のいずれかであり、Ａ1及びＡ2は上記に定義の通りのものである］。Ｂｕｃｈｗａｌｄパラジウム触媒によるカップリング条件を用い、環状アミドの導入を達成して、式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はアゼチジン−２−オン又はピロリジン−２−オンなどの環である］を生成することができる。Ｋ2ＣＯ3及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下でＺｎ（アルキル）2を用い、アルキル基によるキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の２位及び４位の塩素の置換を実施して、式Ｉの２−アルキル及び２，４−ジアルキルキノリンを生成することができる（経路３）。９０〜１１０℃の高温下で、ＤＭＦなどの溶媒中、メタンスルフィン酸を用い、メチルスルホンによる、２，４−ジクロロキノリンＩの２位の塩素の置換を達成することができる（経路５）。
Figure 2016535005
式Ｉの化合物Ｉ［式中、Ｒ1及びＲ2は同じである］は、スキーム１２の記載の通りに調製することもできる。中間体キノリンメチルエステルＸＸＩを、塩化ランタンの存在下又は非存在下で、過剰量のＹＬｉ、又はＹＭｇＢｒで処理して、式Ｉの対称化合物を得ることができる。
Figure 2016535005
スキーム１３は、キノリン２位及び４位にトリフルオロメチル基を導入する経路を記載する。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８６）２７，１４２３〜１４２４及びＪＭＣ（２００９）５２，７２８９〜７３００に記載の通りに調製したアニリンＸＸＸＩＸから出発し、国際公開第２０１０／１１２８２６号における記載の通りに、エタノールなどのアルコール溶媒中、アルキル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアート、及びピペリジンなどの塩基と加熱することにより式ＸＸ（Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である）のキノリンエステルに変換することができる。次に、式ＸＸのキノリンエステルを上記の通りに更に蒸発させて、式Ｉのキノリン［式中、Ｒ6はＣＯ2アルキルであり、Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である］を調製することができる。
Figure 2016535005
スキーム１４は、式Ｉの化合物Ｉのキノリン３−位を蒸発させるのに使用される合成法を概説する。式Ｉの化合物［式中、Ｒ6はベンジルオキシである］のパラジウム触媒による水素化により、中間体キノリン−３−オールＸＬを調製することができる。経路１に示す通り、キノリン−３−オールＸＬは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（diisopropropylazodicarboxylate）などのジアルキルアゾジカルボキシラート、及びトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンの存在下での置換反応（光延反応）で置換して、式Ｉの化合物Ｉを生成することができる［式中、Ｒ6はＯＱである］。あるいは、トリフルオロメタンスルホン酸により、キノリン−３−オールＸＬを、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下で、対応するトリフラートＸＬＩに変換することができる（経路２）。１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式Ｒ6Ｂ（ＯＲ）2の有機ホウ素試薬を用い、トリフラートＸＬＩにパラジウム触媒によるクロスカップリングを行い、式Ｉの化合物を生成することができる［式中、Ｒ6は、二重結合を含有する置換又は非置換炭素環又は複素環である（例えば、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル、及びシクロペンテン−１イルなど）］。パラジウム触媒による水素化により二重結合を還元して、式Ｉの化合物を生成することができる［式中、Ｒ6は置換又は非置換飽和炭素間又は複素環である］。
Figure 2016535005
スキーム１５は、式Ｉの化合物の合成を示す［式中、Ｒ5及びＲ7は更に修飾される］。経路１では、高温にて、Ｚｎ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒、及びｄｐｐｆ又はＸ−Ｐｈｏｓなどの配位子の存在下、Ｚｎ（ＣＮ）2による２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）のシアン化により、式Ｉの２−ＣＮ及び２，４−ジＣＮキノリンを生成することができる。
２，４−ジクロロキノリンＩには、アルキル又はアリールボロン酸又はエステルを用い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒による、鈴木パラジウム触媒にクロスカップリング反応を行い、式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである］を生成することができる（経路２）。
Figure 2016535005
スキーム１６は、ジクロロメタン及びジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中、三臭化リンの存在下、３−クロロベンゾイルペルオキシドにより式ＸＬＩＩのキノリンを処理することにより、式Ｉの化合物Ｉ［式中、Ｒ6は４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドである］を生成するのに使用できる、追加の方法を記載する。
Figure 2016535005
スキーム１７に例示する通り、鈴木反応条件下でアルキルボロン酸又はエステルで処理することにより（経路１）、あるいはナトリウムアルコキシドで処理することにより（経路２）、あるいは式Ｉの化合物［式中、Ｒ5は、アルキル、Ｏ（アルキル）、又はＣＮであり、Ｒ7は上記の通りのものである］の生成について前述した条件を用いシアン化亜鉛で処理することにより（経路３）、式Ｉの化合物［式中、Ｒ5のみが塩素である］を更に置換することができる。
Figure 2016535005
スキーム１８に示す通り、式Ｉの第三級アルコールをＮａＨなどの塩基で処理し、ＤＭＦ中、ＭｅＩでアルキル化して、式Ｉの化合物［式中、Ｒ3はＯＭｅである］を生成することができる。
Figure 2016535005
式Ｉの化合物［式中、Ｒ3はＮＨ2である］の合成ルートをスキーム１９に例示する。ＴＨＦの還流下、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドによるケトンＸＸＶＩの縮合を介し、Ｔｉ（ＯＥｔ）4によりケチミンＸＬＩＩＩを調製できる。−７８℃で、ケチミンＸＬＩＩＩ及び６−ブロモキノリン又は６−ヨードキノリンＩＶの反応混合物にｎ−ＢｕＬｉを加えた後、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌによりｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を分解し、式Ｉの第三級アミンを遊離させる。
あるいは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ3はＯＨである］を水素化ナトリウムで処理した後、無水酢酸又は塩化アセチルを加え、室温で２４時間〜７２時間撹拌して中間体酢酸塩［式中、Ｒ3はＯＡｃである］を生成した。次に、酢酸塩をアンモニア−メタノール溶液と合わせ、６０℃〜８５℃の温度に加熱して、式Ｉの化合物［式中、Ｒ3はＮＨ2である］を生成することができる。
Figure 2016535005
スキーム２０に示す通り、米国特許第２００８０１８８５２１号に記載の通りに、炭酸ナトリウム及び過酸化水素により、式Ｉのキノリン［式中、Ｒ7はＣＮである］を加水分解して、式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はＣＯＮＨ2である］を生成することができ（経路１）、あるいはＨＣｌなどの強酸により処理してＣＮをカルボン酸ＸＬＩＶに変換することができる（経路２）。形成されたら、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬を用い、酸を置換アミンに更に連結させて、式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はＣＯＮＡ1Ａ2である］を生成することができる。
Figure 2016535005
スキーム２１に示す通り、２−メチルキノリンから式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである］の合成を行うことができる。国際公開第２０１０１５１７４０号に記載の通り、高温下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド−酢酸により、式Ｉの２−メチルキノリンの臭素化を達成して、臭化メチル中間体ＸＬＶを生成することができる。当業界で既知の手法を用いる、塩基性条件下での、臭化物の求核置換により、式Ｉの化合物を生成することができる［式中、Ｒ7は−ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2又は−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路１）あるいはＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路２）であり、Ａ1及びＡ2は上記の通りのものである］。
Figure 2016535005
周囲温度〜４０℃で、塩素化溶媒中、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1、Ｒ2若しくはＲ6はピリジルであり、又はピリジルを含有する］をｍ−クロロ過安息香酸処理して、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシドを生成することができる。
メタノールなどの溶媒中、Ｒａｎｅｙニッケルの存在下で、ニトロ基を最初に水素化して、メチル−２−ニトロベンゾアートＸＬＶＩから式ＩＶの化合物の前駆体［式中、Ｒ8はＨ又はＣＨ3である］を調製した後、ジクロロメタン中でＮ−ブロモスクシンイミドにより臭素化して、メチル−２−アミノベンゾアートＶＩを調製することができる（スキーム２２）。上記の通り、メチル−２−アミノベンゾアートＶＩを式ＩＶの化合物に変換することができる。
Figure 2016535005
式Ｉの化合物［式中、Ｒ6は−ＯＣＨ2ＣＦ3である］は、スキーム２３に示す通りに調製できる。テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式ＸＬの化合物を２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（2, 2, 2-trifluororethyl trifliuoromethanesulfonate）で処理して、式Ｉの化合物（Ｒ6は−ＯＣＨ2ＣＦ3）を得る。
Figure 2016535005
式ＸＸＩの化合物［式中、Ｒ6は−ＣＨ2Ｂｒ又は−ＣＨ2ＯＴＢＳである］は、スキーム２４に示す通りに調製できる。オキシ塩化リンの存在下での、４−アミノベンゾアートとマロン酸Ｖ（Ｒ6＝ＣＨ3）との縮合から出発した後、上記の通りＮａＯアルキルで処理して、式ＸＸＩの化合物（Ｒ6＝ＣＨ3）を得る。四塩化炭素などの溶媒中、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素付加試薬によるベンゼンのハロゲン化により、式ＸＸＩの化合物（Ｒ6＝ＣＨ2Ｂｒ）が生成される。水／ジオキサンなどの溶媒混合物中、硫酸銀などの試薬により、臭化ベンジルをベンジルアルコールヘと変換した後、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ）によりアルコール官能基を保護し、式ＸＸＩの化合物（Ｒ6＝ＣＨ2ＯＴＢＳ）を合成することができる。
Figure 2016535005
式Ｉの化合物［式中、Ｒ1及びＲ2は同じであり、Ｒ6は−ＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］もスキーム２５に記載の通りに調製することができる。過剰量のＹＬｉ又はＹＭｇＢｒによる式ＸＸＩの化合物［Ｒ6＝ＣＨ2ＯＳｉ（アルキル）3］の処理により、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る。ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸により処理した後、テトラヒドロフランなどの溶媒中で塩化チオニルなどの試薬により塩素化して、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を生成する。ヨウ化カリウムを加え又は加えずに、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アミンにより塩素原子を置換することで、一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ6は−ＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］を得ることができる。
Figure 2016535005
式Ｉの化合物［式中、Ｒ1及びＲ2は同じであり、Ｒ6は−ＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］も、スキーム２６に記載の通りに調製できる。ＸＸＩ（Ｒ6＝ＣＨ2Ｂｒ）中の臭素原子をジアリルアミンで置換して、ＸＬＶＩＩを生成する。過剰量のＹＬｉ又はＹＭｇＢｒを加え、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を生成する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンによりアリル基を除去した後、標準的なカップリング条件を用いアミド結合を形成して、式Ｉ（Ｒ6＝ＣＨ2ＮＡ3Ａ4）の化合物を生成した。
Figure 2016535005
式ＩＶの化合物とアミドとを有機リチウム又は有機マグネシウム中間体によりカップリングして、一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物を生成することができる（スキーム２７）。
Figure 2016535005
一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ2はＮ−アシル−又はスルホニル−アゼチジニル又はＮ−アシル−又はスルホニル−ピペリジニルである］は、スキーム２８に詳述する通りに調製できる。一般式Ｉ（Ｒ2＝Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル又はＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）のＮ−Ｂｏｃ保護化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去する。トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、それぞれ無水酢酸／酸塩化物又はスルホニルクロリドなどの試薬でアシル化又はスルホニル化して、式Ｉ（Ｒ2はＮ−アシル−又はスルホニル−アゼチジニル又はＮ−アシル−又はスルホニル−ピペリジニル）の化合物を生成する。
Figure 2016535005
一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はアルキル又はシクロアルキル］は、スキーム２９に詳述する通りに調製できる。ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，３−ジオン（５−ブロモイサト酸無水物）を３−アルキル／シクロアルキル−３−オキソプロパノアート（ＸＬＩＸ，水素化ナトリウムなどの塩基で前処理）によりカップリングした後、前述の通りオキシ塩化リンにより塩素化して、一般式ＸＩＸの化合物を得る（Ｒ5＝Ｃｌ，Ｚ＝Ｂｒ）。ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの試薬によりエステル官能基を還元して、一般式ＸＩＸの化合物を得る。ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、アルコール官能基を、メタンスルホニルクロリドなどの試薬により対応する塩化アルキルに変換して、一般式ＸＩＩＩの化合物を合成する。塩化アルキルをアミンにより置き換え、前述の通り、第三級アルコールを生成することにより、一般式Ｉの化合物を合成することができる。
Figure 2016535005
本発明の化合物は、当業者に既知の手法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明を制限することを意味するものではない。
中間体１：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
Figure 2016535005
２５０ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモアニリン（１０．０ｇ，５８．１３ｍｍｏｌ，１００％）及びプロパン二酸（６．４ｇ，６１．５０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（３０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。次に２００ｍＬの水／氷を加えて反応を停止した。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフで酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：１０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド
Figure 2016535005
１００ｍＬ丸底フラスコに、−７８℃で、ビス（プロパン−２−イル）アミン（１．４４ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ，１００％）の２０ｍＬ ＴＨＦ溶液、次にｎ−ＢｕＬｉ（５．２４ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を入れた。３０分後、６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（３．３ｇ，１１．９２ｍｍｏｌ，中間体１：工程ａ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０４ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を更に−７８℃で５時間撹拌した。次に１０ｍＬの水を加え反応を停止した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフでジクロロメタン／石油エーテル（１００：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体１：工程ｃ
（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
１００ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（１．５ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，中間体１：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を入れた。次にＮａＢＨ3ＣＮ（９３０ｍｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフで酢酸エチル／石油エーテル（１：４）により精製し、溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（クロロメチル）キノリン
Figure 2016535005
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メタノール（６５０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，中間体１：工程ｃ）及び塩化チオニル（２．５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフで酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）により精製し、溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１：工程ｅ
４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）モルホリン
Figure 2016535005
窒素不活性雰囲気を充填し、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、モルホリン（８８．４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４４．３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，６０％）、及び６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（クロロメチル）キノリン（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，中間体１：工程ｄ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に３０ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフで酢酸エチル／石油エーテル（１：４）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体２：工程ａ
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
Figure 2016535005
アルゴン下、−６８℃で、ジイソプロピルアミン（２２．１ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）の１４０ｍＬ ＴＨＦ溶液を撹拌しながら、６分かけて、２度に分け持続的に少量のｎ−ＢｕＬｉ（５７．９ｍＬ，ヘキサン中２．５９Ｍ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色の均一溶液を、アセトン／ドライアイス浴から回収し、周囲条件下で９分間撹拌した後、−６８℃に放冷し、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１５．６ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を５分かけて素早く滴下した。次に、この反応物を冷浴で更に６分間撹拌した後、およそ８分間かけてトリフルオロ酢酸エチル（１８．７ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を素早く滴下して、この淡黄色の反応物を処理した（内部温度は−４７℃に上昇した）。次に、淡黄色の反応物を、アセトン／ドライアイス浴で吸熱しながら一晩撹拌した（１５時間）。得られた黄色の均一溶液を５Ｍ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、透明な暗黄色の油として表題化合物の粗生成物を得た。
中間体２：工程ｂ
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
Figure 2016535005
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６．６７ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，中間体２：工程ａ）のＤＭＳＯ（６．２ｍＬ）溶液をＮａＮ3（１．７６ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）で処理し、大気下（軽く栓をした）、９５℃で１時間撹拌した。茶褐色の不透明な反応物をアイスバスで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４９ｍＬ）で希釈し、複数回に分け、３０秒かけてＳｎＣｌ2二水和物（６．６６ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）で処理した後、水（１．３３ｍＬ，７３．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、濃オフホワイト色の粒子を含む赤色溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4（約６ｇ；約４０ｍｍｏｌ；約４００ｍｍｏｌ水容量）で処理し、数分間激しく撹拌した。次に混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドでろ過し、混濁した橙色濾液に、ヘプタン〜５０％ ＤＣＭ／ヘプタン勾配により乾式充填フラッシュクロマトグラフ（約６０ｇシリカゲル）を行い、表題化合物を橙色油として得た。この標題化合物は、静置により結晶化した。
中間体２：工程ｃ
エチル６−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．４１６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ，中間体２：工程ｂ）、エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアート（０．２８６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１５３ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を、１３０℃に設定したマイクロ波反応器で３０分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）。均一な琥珀色の溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ヘプタン中２％〜５０％ ＤＣＭ）、標題化合物を透明黄色油として生成した。
中間体３：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
アルゴン下、およそ−７０℃で撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１０．４ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、９分かけて４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．１０Ｍ，４５．６ｍＬ，５０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応物を直ちに冷浴から外し、撹拌しながら室温に加温した。黄色均一溶液を室温で２日間放置した後、５Ｍ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で分割した。水性層をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ヘプタン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を無色透明の粘稠な油として生成した。
中間体３：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，中間体３：工程ａ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（４．５９ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）、及びＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０２Ｍ，２１．６ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）の半透明な溶液を−７０℃で撹拌しながら（内部温度）、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４２Ｍ，１５．５ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を９分かけて滴下した。更に２０分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．６６ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、更に１０分間撹拌した。次に５Ｍ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、ＭＴＢＥにより抽出した（１×２０ｍＬ，１×３０ｍＬ）。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、透明黄色油として標題化合物を生成した。
中間体３：工程ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
氷浴中で撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｂ）及びＴＥＭＰＯ（５１．５ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液を、１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（３．８４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）中ＫＢｒ（１３１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。次に、ＮａＯＣｌ（水中０．８９Ｍ，６．１５ｗ／ｗ％ Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白剤，１３．６ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を４分かけて滴下した（内部温度は１４℃未満に維持した）。氷浴で３０分間撹拌後、水性層をＣＨＣｌ3で抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を５Ｍ ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、透明の暗黄色粘稠油として、標題化合物の粗生成物を得て、更なる精製は行わずにこれを使用した。
中間体３：工程ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
２００ｍＬ容量の耐圧性の丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．６７ｇ，９．１０ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｃ）のＤＭＳＯ（２．２５ｍＬ）溶液に１分間アンモニアを通気した後密閉し、１００℃で２時間撹拌した。次に、反応物を室温に放冷し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で分割し、水性層をＭＴＢＥで抽出した（２０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を乾式充填フラッシュクロマトグラフ（ヘプタン中０〜５０％アセトン）にかけて、標題化合物を粘稠な橙色油として生成した。
中間体３：工程ｅ
（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
Figure 2016535005
エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアート（２０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（２０ｍＬ）溶液を、室温下で一度にピペリジン（９．６６ｍＬ，９７．８ｍｍｏｌ）により処理した。反応物は急速に発熱した。これを大気下で３０分間還流した（加熱マントルは１７０℃とした）。反応物を室温に放冷し、ショートパスＶｉｇｒｅａｕｘミクロ分留管により真空蒸留し、約１３ｃｍ（約５”）のＶｉｇｒｅａｕｘカラムを通して真空再蒸留して、標題化合物を透明で非常に淡黄色の油として生成した。
中間体３：工程ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９６４ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｄ）及び（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（０．６６５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｅ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液を、トリブチルアミン（０．６１８ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ジエチルエーテル（８ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4水溶液（８ｍＬ）の間で分割した。有機層を１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し（８ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ヘプタン中０〜５０％アセトン、カラム体積の２０倍）、標題化合物を透明な淡琥珀色の粘稠な油として生成した。
中間体４：工程ａ
４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
４−ヨードアニリン（１３．１ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（８．６１ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１時間撹拌し、次に窒素ガス流を反応物に１５分間吹き込みアセトンを除去した。次に、得られた暗色の半固体を加熱ブロックから外し、Ｅａｔｏｎ試薬（７．４ｗ／ｗ％ Ｐ2Ｏ5，８８．１ｍＬ，６８．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を７５℃で３時間撹拌した後、氷浴で撹拌しながら、この反応物に一定速度でゆっくりと水（１８０ｍＬ）を注ぎ入れた。反応物を氷浴で約１５分間撹拌した後、ろ過した。褐色のろ過ケーキを水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、１１０℃で風乾し、標題化合物を明褐色粉末として生成した。
中間体４：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン（７．２０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，中間体４：工程ａ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（３．２０ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）、及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（７．０６ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）混合物を、アルゴン下、１３０℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＰＯＣｌ3（２３．５ｍＬ，２５２ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、氷浴で撹拌しながら、氷水（５０ｍＬ）を一度に注ぎ入れた。暗色の溶液を氷浴中で数分間撹拌した後、室温で３０分撹拌した。水性層を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）に分割し、有機層を合わせ、水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ定組成溶離）で２回精製し、標題化合物を粘稠な暗黄色油として得た。
中間体４：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン（３．５９ｇ，８．５１ｍｍｏｌ，中間体４：工程ｂ）、ナトリウムメトキシド（４．６１ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（８５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、１００℃で２２時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として生成した。
中間体５：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
アルゴン下、約−７０℃で撹拌しながら、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン（６９２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，中間体４：工程ｃ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）溶液に、２．５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６３Ｍ，０．９７ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。更に１分撹拌した後、４５秒かけてｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３８ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を冷浴で１時間撹拌し、冷浴から外し、周囲条件下で２０分撹拌した後、５Ｍ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）で反応を停止した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（カラム体積の１８倍のヘプタン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、標題化合物をオフホワイト色の結晶固体として生成した。
中間体６：工程ａ
メチル５−ヨード−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾアート
Figure 2016535005
アルゴン下、約−４０℃で撹拌しながら、メチル２−アミノ−５−ヨードベンゾアート（７．０２ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（３．７６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に３分かけてＰＯＣｌ3（２．５８ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷浴を直ちに外し、反応物を１時間撹拌した。次に反応物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた橙色有機層を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、及び２Ｍ Ｋ3ＰＯ4水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物を橙色固体として生成した。
中間体６：工程ｂ
４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
アルゴン下、ドライアイス／アセトン浴にて撹拌しながら、メチル５−ヨード−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾアート（７．２１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ，中間体６：工程ａ）のＴＨＦ（１７９ｍＬ）溶液に、６分かけてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０１Ｍ，３７．２ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２０分撹拌した後、冷浴から外し、周囲条件下で１００分撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の変換率はほんの数％であったことが確認されたため、反応物を再度約−７０℃に冷却し、４分かけて追加のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０１Ｍ，１６．８ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１５分間撹拌した後、冷浴から外し、反応物を周囲条件下で一晩撹拌した。１５時間後のＬＣＭＳでは、約２：１：１比のメチル５−ヨード−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾアート／５−ヨード−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸／標題化合物が確認された。したがって、ドライアイス／アセトン浴で再度冷却しながら、３分かけて反応物にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５２Ｍ，１５．５ｍＬ，８．０５ｍｍｏｌ）を滴下した後、冷浴を直ちに外し、反応物を周囲条件で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、標題化合物へのそれ以上の変換は確認されなかったことから、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２１ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）及び有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して不純な標題化合物を得て、更なる精製は行わずにこれを使用した。
中間体６：工程ｃ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン
Figure 2016535005
非常に純度の低い４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（粗生成物７．７４ｇ，「２０．９ｍｍｏｌ」，中間体６：工程ｂ）及びＰＯＣｌ3（１９．４ｍＬ，２０８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。次に、反応物を室温に放冷し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で約１０分間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）で一度に処理した。この反応物を氷浴中で約４５分撹拌し、得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドでろ過した。透明暗色有機層濾液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、残渣を乾式充填フラッシュクロマトグラフ（カラム体積の１３倍のヘプタン中０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）にかけ、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体６：工程ｄ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン
Figure 2016535005
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン（０．７３４ｇ，１．８０ｍｍｏｌ，中間体６：工程ｃ）、ナトリウムメトキシド（０．９７２ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１８ｍＬ）の混合物を、アルゴン下１２０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ろ過し、及びろ過ケーキをトルエンで洗浄した（２×３ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体７：
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
アルゴン下、氷浴中で、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（７４３ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）混合物に、１分かけてＡｃ2Ｏ（０．３７３ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた半透明な混合物を直ちに氷浴から外し、室温で一晩撹拌した。続いて、反応物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）、次に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、半透明なベージュ色油として標題化合物を得た。この標題化合物は、静置により結晶化した。
中間体８：
６−ブロモ−３−メトキシ−２−フェニルキノリン
Figure 2016535005
ＫＯＨペレット（０．７７５ｇ，約１５ｗ／ｗ％水，約１１．８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（２．３１ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、及び無水エタノール（３６ｍＬ）の混合物を、２−メトキシ−１−フェニルエタノン（１．６７ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）で処理し、未溶解のＫＯＨを含む暗色溶液を９５℃で１５分撹拌した。暗色の均一反応物を室温に放冷したところ、１時間以内に結晶化は完了したようであった。次に反応物と水（３６ｍＬ）を振盪し、ろ過し、橙色−赤色ろ過ケーキを水（３６ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを１１０℃で風乾して、標題化合物を橙色−褐色微細結晶として得た。
中間体９：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン
Figure 2016535005
４−ブロモアニリン（７７ｇ，４５０ｍｍｏｌ）及び２−メチルマロン酸（５３ｇ，４５０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５００ｍＬ）混合物を１００℃で５時間撹拌した。最初は白色のスラリーであった混合物は、均一な赤色溶液に変化した。反応混合物を室温に放冷し、一晩撹拌した。オキシ塩化リンのほとんどは回転蒸発により除去された。粘稠な赤色残渣をゆっくりと氷に注ぎ入れた（１Ｌ）。黄色固体を粉砕してろ過により回収した。回収した固体を５００ｍＬフラスコに入れ、氷水浴で冷却した。ｐＨが８〜９になるまで（リトマス試験紙で判定）、濃アンモニア水溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、ろ過した。固体分を水（５００ｍＬ）ですすぎ洗いした後、回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトニトリルに懸濁した（５００ｍＬ）。懸濁物を室温で１５分間超音波処理した。ろ過により固体を回収し、アセトニトリル（２００ｍＬ）ですすぎ洗いし、乾燥して標題化合物を得た。
中間体９：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン
Figure 2016535005
撹拌しながら、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン（６７．８ｇ，２３３ｍｍｏｌ，中間体９：工程ａ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１５１ｇ，２．８０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した後、室温に放冷した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた後、混合物をろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗固体を得て、これをアセトニトリルから再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１０：工程ａ
６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド
Figure 2016535005
オーバーヘッドスターラー、クライゼン型連結管、窒素バブラー、６０ｍＬ滴下漏斗、及び熱電対を取り付けた１Ｌ ３つ口フラスコに、シリンジにより６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５ｇ，２３５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．９１０ｍＬ，１１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に塩化オキサリル（２４．５１ｍＬ，２８２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次にこの反応物をろ過し、減圧下で透明な濾液を濃縮して、茶色の半固体として標題化合物を得た。
中間体１０：工程ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Figure 2016535005
オーバーヘッドスターラー、クライゼン型連結管、窒素バブラー、１２５ｍＬ滴下漏斗、及び熱電対を取り付けた１Ｌ ３つ口フラスコに、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（４９．３ｇ，２３５．２ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ａ）、ジクロロメタン（４９３ｍＬ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．６３ｇ，２５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７℃に冷却後、添加時温度が１６℃を超過しないようジイソプロピルエチルアミン（９０．２６３ｍＬ，５１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応物を室温に加温した。次に反応物を分離漏斗に移し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、水で洗浄した後（１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して、標題化合物を茶色の油として得た。
中間体１０：工程ｃ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
Figure 2016535005
オーバーヘッドスターラー、窒素バブラー、及び熱電対を取り付けた３Ｌ ４つ口フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７．９６ｇ，２９７．９ｍｍｏｌ）、次にＴＨＦ（５３７ｍＬ）を加えた。この室温の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド複合体［ＴＨＦ中１．３Ｍ］（２４６．８ｍＬ，３２０．８ｍｍｏｌ）（添加時温度は１６．６℃〜２５℃に維持した）を加え、乳状懸濁液を得た。この反応物を６０分間撹拌した後、氷浴で５．３℃に冷却した。この混合物にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５３．６６ｇ，２２９．１４ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｂ）のＴＨＦ（２６８．３ｍＬ）（添加時温度は５．３℃〜５．６℃に維持した）溶液を加えて橙色の混合物を得た。添加後に、２時間かけて反応物を室温に加温した。室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。次に反応物を氷浴で４℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で注意深くｐＨ＝７にして反応を停止した。反応停止時温度は１２℃に達した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。熱エーテルを加えた後、懸濁液をろ過して標題化合物を固体として得た。
中間体１１：工程ａ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−５５℃で撹拌しながら、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．００ｇ，６０．２ｍｍｏｌ，国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、シリンジによりｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．５Ｍ，２２．５ｍＬ ５６．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２，６−ジメチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド（８．３３ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をシリンジで滴下するとすぐに得られるオフホワイト色のスラリーを−４５℃で２０分撹拌した。５分後、冷浴を外し、反応混合物をゆっくりと加温した。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ，過剰量の固体塩化ナトリウムを含有）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた溶液を濃縮した。エーテル（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を２０分間超音波処理した。この処理の間に白色固体は粉砕された。固体をろ過により回収した。回収した固体にエーテル（１００ｍＬ）を加え、混合物を数秒間超音波処理した。２０分後、混合物をろ過し、固体を回収して、標題化合物を微粉末として得た。
中間体１１：工程ｂ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
無水１，４−ジオキサン（２２５ｍＬ）中に（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（９．８ｇ，４４．９ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ａ）及び二酸化マンガン（１８．８ｇ，１８４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を撹拌しながら１００℃に加熱した。１時間後、混合物を４０℃に冷却した。冷却した混合物を２ｃｍ Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）ですすぎ洗いした。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
中間体１２：工程ａ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
参考文献国際公開第２００８／９８１０４号に従って、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを調製した。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９ｇ，１０８．３ｍｍｏｌ）を入れた２ＬフラスコにＴＨＦ（１５００ｍＬ）を加え、溶液を−４０℃に冷却した。この無色の均一溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４５ｍＬ，１１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して、すぐに暗褐色の粘稠な混合物を得た。この混合物を−１０℃〜−２０℃で６０分維持した後、カニューレにより２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボアルデヒド（１７．２ｇ，２００ｍＬ ＴＨＦ中１２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を導入した。アルデヒドを加えた後、反応物を室温に加温した。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を注ぎ入れて反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（７×４００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥して褐色油を得た。シリカゲル（１０％アセトン−ＤＣＭから５０％アセトン、そして１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）によるクロマトグラフで、標題化合物を琥珀色固体として得た。
中間体１２：工程ｂ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１０．５ｇ，４６．８ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ａ）を入れた５００ｍＬフラスコに１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を加え、内容物を加温して、均一な溶液を生成した。活性化ＭｎＯ2（１８ｇ，２０７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2雰囲気下、アルミニウム加熱マントル中で暗褐色混合物を加熱し還流した。１．５時間後、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により内容物をろ過し、温ＴＨＦによりすすぎ洗いした。得られた淡橙色溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（２５％アセトン−ＤＣＭ）を通過させて、標題化合物を淡橙色固体として得た。
中間体１３：工程ａ
３−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（Ｈ）−オン
Figure 2016535005
ピリジン（２３ｍＬ）中に４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ，中間体４：工程ａ）、シクロプロピルカルボキシアルデヒド（０．５２ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）、及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（１．９ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を８０℃に加熱した。２時間後、フラスコを２３℃に放冷した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加えた後、混合物を濃縮し、固体残渣を得た。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁した後、５分間超音波処理した。ろ紙によりろ過して固体を回収し、ジエチルエーテルですすぎ洗いした。洗浄した固体を、５０℃、高減圧下で乾燥して標題化合物を黄褐色固体として得た。
中間体１３：工程ｂ
２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨードキノリン
Figure 2016535005
アセトニトリル（２０ｍＬ）中に３−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（Ｈ）−オン（１．４７ｇ，４．００ｍｍｏｌ，中間体１３：工程ａ）及びオキシ塩化リン（３．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を１００℃に加熱した。３時間後、フラスコを２３℃に放冷し、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。撹拌しながら、氷（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を連続的に加えた。ｐＨが１０になるまで（リトマス試験紙で判定）、飽和アンモニア水溶液を滴下した。二相混合物を１５分撹拌した。層を分離した。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。精製のため、粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて５％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
中間体１３：工程ｃ
４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨード−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
撹拌しながら、２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨードキノリン（１．１９ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，中間体１３：工程ｂ）のトルエン（３１ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１．７ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に加熱した。１８時間後、フラスコを２３℃に放冷した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ジクロロメタンによりすすぎ洗いした。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。精製のため、粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて５％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、固体として標題化合物を得た。
中間体１４：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
０℃で、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．１２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、シリンジでイソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド複合体（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１０．６ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。３０分後、０℃で、シリンジで１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１．３８ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．５ｍＬ）溶液をグリニャール溶液に加えた。反応混合物を２時間かけて室温に加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応を停止した。混合物を水及び酢酸エチルの間で分割した。分離した水相を酢酸エチルで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を得た。
中間体１４：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
Figure 2016535005
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（０．３００ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ａ）及び二酸化マンガン（０．５０６ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の不均一な混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１５：
６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
丸底フラスコに６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（２．８６ｇ，９．９８ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサンカルボニトリル）（０．９７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を充填し、ヘッドスペースは窒素で５分間置換した。脱酸素化ＣＣｌ4（５０ｍＬ，溶媒に３０分間アルゴンを吹き込むことにより脱酸素を実施した）を混合物に加え、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、シリカゲル（１５ｇ）、ＤＣＭ、及びＥｔＯＡｃを加え、溶媒を除去して自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて１０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１６：
１−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
Figure 2016535005
ジクロロメタン（１４ｍＬ）に６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ，中間体１５）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（０．７０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（８ｇ）を加え、混合物を濃縮して自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて２０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１７：工程ａ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．７５ｇ，２．１ｍｍｏｌ，中間体１５）及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（０．６３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。この濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（６ｇ）を加え、混合物を濃縮して自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて２０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
中間体１７：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
撹拌しながら、ドライアイス−アセトンで冷却（−７８℃）した６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン（３００ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ，中間体１７：工程ａ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．２７０ｍＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を滴下した。１分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアミド（１７０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ，中間体７２）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。５分後、フラスコを氷浴から取り出した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。１５分後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）をこの順に加えた。二相混合物を、飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、減圧下で混合物を濃縮して自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフのため、シリカゲルカラムにこの粉末を充填した１００％ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１８：工程ａ
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）マロン酸
Figure 2016535005
ジエチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）マロナート（４．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３Ｍ水溶液，２０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物を３０℃で２日間撹拌した。この混合物を室温に放冷し、濃縮して乾燥した。氷を残渣に加え、３Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて水相を酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、この有機相を合わせ、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１８：工程ｂ
６−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジクロロキノリン
Figure 2016535005
４−ブロモアニリン（３．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル）マロン酸（２．８９ｇ，１８ｍｍｏｌ，中間体１８：工程ａ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）混合物を還流下で３時間撹拌した後、８０℃に冷却し、一晩撹拌した。この混合物を室温に放冷し、ロータリーエバポレータによりオキシ塩化リンの大部分を除去した。残渣を氷浴に注ぎ入れ、飽和ＮＨ4ＯＨ水溶液を加えることにより、ｐＨを約９〜１０に調整した。水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した。次に、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣにより精製して（１０〜５０％ ＤＣＭ／ヘプタン）、標題化合物を白色固体として得た。
中間体１９：工程ａ
２−シクロヘキシルマロン酸
Figure 2016535005
ジメチル２−シクロヘキシルマロナート（５ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３Ｍ水溶液，２３．３ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物を３０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濃縮して乾燥した。氷を残渣に加え、３Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて水相を酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して標題化合物を白色固体として得た。
中間体１９：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−シクロヘキシルキノリン
Figure 2016535005
４−ブロモアニリン（３．４４ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び２−シクロヘキシルマロン酸（３．７２ｇ，２０ｍｍｏｌ，中間体１９：工程ａ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）混合物を還流下で３時間撹拌した後、８０℃に冷却して、一晩撹拌した。この混合物を室温に放冷し、ロータリーエバポレータによりほとんどのオキシ塩化リンを除去した。残渣を氷水に注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ飽和水溶液を加えることにより、ｐＨを約９〜１０に調整した。水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した。次に、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（２０〜５０％ ＤＣＭ／ヘプタン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体２０：工程ａ
イソプロピル２−イソプロポキシアセタート
Figure 2016535005
イソプロパノール（４０３ｍＬ，５．３ｍｏｌ）溶液にナトリウム金属（４．６７ｇ，２０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を加熱して２時間還流した後、ブロモ酢酸エチル（２０ｍＬ，１７７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２．５時間撹拌した後、室温に放冷して一晩撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥した後、残渣を水（２５０ｍＬ）に溶解させ、及びＥｔＯＡｃで抽出した（３×１２５ｍＬ）。有機相を合わせ、冷水で洗浄し（２×１５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色油として得た。
中間体２０：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（３．７４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）及びイソプロピル２−イソプロポキシアセタート（３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ａ）のＴＨＦ（１０９ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，４６．８ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で５０分撹拌している間に、得られた溶液は橙色に変化した。次に追加のＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１５．６ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液を１０分撹拌した。溶液を濃縮して乾燥した後、得られた残渣を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化したところ、沈殿が生じた。沈殿を濾して、水で洗浄し、風乾して粘稠な橙色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体２０：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．４３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（１２．８ｍＬ，１３８ｍｍｏｌ）混合物を１０５℃で２５分加熱した後、反応物を室温に放冷した。溶液をＤＣＭで希釈し、６Ｎ ＫＯＨ水溶液（４５ｍＬ）及び氷の混合物に注ぎ入れた後、３０分撹拌した。次に、６Ｎ ＫＯＨ水溶液を更に加えることにより混合物のｐＨを約１０に調整した。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水相を更にＤＣＭ（１４０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、粗生成物を褐色固体として得た。１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、シリカパッドを通してろ過することにより粗生成物を精製した後、濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た。
中間体２１：工程ａ
６−ブロモ−３−エトキシ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）及びエトキシ酢酸エチル（３．４６ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，６２．６ｍＬ，６２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温で５０分撹拌した。次にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２０．８ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液を１０分間撹拌した。この溶液を濃縮して乾燥した後、得られた残渣を水に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化したところ、沈殿が生じた。沈殿を濾し、水で洗浄し、風乾して、粗生成物を粘稠な赤橙色固体として得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を桃色固体として得た。
中間体２１：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン
Figure 2016535005
ＰＯＣｌ3（５．７ｍＬ，６１．３ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−３−エトキシ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．４５ｇ，５．１ｍｍｏｌ，中間体２１：工程ａ）の混合物を１０５℃で５時間加熱した後、反応物を室温に放冷した。溶液をＤＣＭで希釈し、６Ｎ ＫＯＨ水溶液（３１ｍＬ）及び氷の混合物に注ぎ入れた後、３０分撹拌した（ｐＨ１０超）。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水相を更にＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、褐色固体を得た。１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いシリカパッドを通してろ過することにより粗生成物を精製した後、濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
中間体２２：工程ａ
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2016535005
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）にピリジン（２７．６ｍＬ，３４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に４−クロロベンゾイルクロリド（２０ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。減圧ろ過により固体を濾し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次に水により洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、無色の液体として粗標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを次工程に使用した。
中間体２２：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
氷浴中、窒素雰囲気下で、無色透明な５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、数分かけて、シリンジによりエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，２１．５ｍＬ，６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に白色沈殿が生じた。混合物を氷浴から取り出し、２０分撹拌した後、再度氷浴中で冷却してから、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．７ｇ，５３．６ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ａ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、水で希釈した。混合物をある程度濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭで希釈した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液により混合物をｐＨ１に酸性化した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液により中和した。相を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機相抽出物を水で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して白色固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１，１５０ｍＬ）混合物により粉砕した。沈殿した固体を減圧ろ過により回収し、ヘプタンで洗浄し、標題化合物を得た。
中間体２３：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−ブロモアセトアミド）ベンゾアート
Figure 2016535005
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（７ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８８ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次に、５分かけてブロモ酢酸ブロミド（２．６ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。冷浴を外し、反応物を室温に加温した後、室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸ブロミド（１．３ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸ブロミド（０．２６ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、緑褐色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（１〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物をクリーム色固体として得た。
中間体２３：工程ｂ
メチル５−ブロモ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド）ベンゾアート
Figure 2016535005
２，２，２−トリフルオロエタノール（１．９ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２５．６ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。次に、メチル５−ブロモ−２−（２−ブロモアセトアミド）ベンゾアート（３ｇ，８．５５ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ａ）を加え、反応物を室温で１．２５時間撹拌した。次に混合物を濃縮して乾燥した。残渣をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解し、水（７５ｍＬ）、続いてブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して標題化合物を黄色固体として得た。
中間体２３：工程ｃ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
メチル５−ブロモ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド）ベンゾアート（２．０６ｇ，５．５７ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ｂ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，５．６ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３５分撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，５．６ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，５．６ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。次にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１０分撹拌した後、濃縮して乾燥した。残渣を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約３に調整した。次に、この混合物を濃縮して乾燥し、黄色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（１〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を桃色固体として得た。
中間体２３：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン
Figure 2016535005
ＰＯＣｌ3（２．３ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（８０７ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ｃ）の混合物を１０５℃で２時間加熱した後、反応物を室温に放冷した。溶液をＤＣＭで希釈し、６Ｎ ＫＯＨ水溶液及び氷の混合物に注ぎ入れた後、３０分撹拌した。次に、６Ｎ ＫＯＨ水溶液を更に加えることにより、混合物のｐＨを約１０に調整した。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水相を更にＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、褐色固体を得た。１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いシリカパッドを通してろ過することにより粗生成物を精製した後、濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
中間体２４：工程ａ
６−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
シクロプロパンメタノール（２．０８ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２５．６ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。次に、メチル５−ブロモ−２−（２−ブロモアセトアミド）ベンゾアート（３ｇ，８．５５ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ａ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，８．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に４５分撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，８．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に２時間撹拌した。次にＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１０分撹拌した後、濃縮して乾燥した。残渣を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約３に調整した。次に、このスラリーを濃縮して乾燥し、粘稠な褐色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物をクリーム色固体として得た。
中間体２４：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（６７３ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，中間体２４：工程ａ）のＰＯＣｌ3（２．４ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）混合物にジイソプロピルエチルアミン（８６０μＬ，４．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に放冷した後、溶液をＤＣＭにより希釈し、６Ｎ ＫＯＨ水溶液及び氷の混合物に注ぎ入れ、３０分撹拌した。次に、６Ｎ ＫＯＨ水溶液を更に加えることにより、混合物のｐＨを約１０に調整した。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水相を更にＤＣＭ（３５ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、褐色固体を得た。１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いシリカパッドを通してろ過することにより粗生成物を精製した後、濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
中間体２５：
（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１１５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，実施例１７２）の１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１１７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１．２５時間撹拌した。次に、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により反応混合物をろ過し、温ＴＨＦ、続いてＥｔＯＡｃによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体２６：
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）のトルエン（３０ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（１．６１ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２２時間加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体２７：
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１５６）を用い、中間体２５に関し記載の手順により標題化合物を調製した。
中間体２８：
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
Figure 2016535005
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１８１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例１５５）の１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１９時間撹拌した。追加の二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で３時間撹拌した。追加の二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１．５時間撹拌した。次に、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により反応混合物をろ過し、温ＴＨＦ、続いてＥｔＯＡｃによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥した後、再度反応条件にかけた。粗生成物の１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。追加の二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により反応混合物をろ過し、温ＴＨＦ、続いてＥｔＯＡｃによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（０．５〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を無色透明の油として得た。
中間体２９：工程ａ
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモベンゾアート
Figure 2016535005
０℃で、メチル−２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（１５ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２４１ｍＬ）溶液に、ベンジルオキシ酢酸クロリド（１２．５ｍＬ，７５．１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ3Ｎ（２０ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた白色懸濁液を室温で３時間撹拌した。次に混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）、続いて水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗固体をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体２９：工程ｂ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモベンゾアート（１５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ａ）のＴＨＦ（１９８ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１１９ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４０分撹拌した後、追加のＫＨＭＤＳ（１９．８ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌を継続した。水（２２５ｍＬ）で混合物の反応を停止し、層を分離した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。ある程度の標題化合物が析出したので、ろ過により回収した。次に、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を先ほど回収した固体と合わせて、超音波処理した。この溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体２９：工程ｃ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
Figure 2016535005
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２．４ｇ，３５．８ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｂ）のアセトニトリル（１１９ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ3（１０ｍＬ，１０７．５ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ルチジン（６．２６ｍＬ，５３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液を１００℃で４時間加熱した後、反応物を室温に放冷した。固体をろ過し、ＭｅＯＨですすぎ洗いし、減圧下で乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
中間体２９：工程ｄ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（７ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｃ）のトルエン（１８３ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（９．８７ｇ，１８２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６．５時間加熱した。追加のＮａＯＭｅ（１．９７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分撹拌した。次に、この混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、１５分撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ、続いてＴＨＦによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た。
中間体３０：
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５６ｇ，４．６１ｍｍｏｌ，実施例１６８）のＭｅＯＨ（９７ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を排気し、次に１．５時間水素雰囲気下に放置した。次に、この混合物にＮ2をフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。このろ液を濃縮して乾燥した後、ＤＣＭを加え、この溶液を濃縮して乾燥した。得られた固体を炉中で乾燥した。この固体を、次にＦＣＣ（１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体３１：
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２．２８ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，実施例１６９）のＭｅＯＨ（８８ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気し、次に２．５時間水素雰囲気下に放置した。次に、この混合物にＮ2をフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨ、続いてＴＨＦによりすすぎ洗いし、濾液を濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体３２：
メチル３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
Figure 2016535005
窒素下、−７８℃で、撹拌しながら、３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（２．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｄ）のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，５．３７ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた。更に数分後、暗色溶液にドライアイスの塊を加え、フラスコを素早く再密閉し、排気し、窒素で置換した。５分後、得られた黄色溶液を冷浴から外し、周囲条件で１５分撹拌した。次に、反応物を氷浴に移し、ヨードメタン（４１０μＬ，６．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）により反応を停止した。この反応物を０℃で５分撹拌した後、ロータリーエバポレータによりＴＨＦを除去した。この混合物をＮａ2ＣＯ3（７００ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（８２０μＬ，１３．２ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で３０分撹拌した。次にこの混合物をＤＣＭ（６５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２×７５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して黄色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（１〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体３３：
６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−オール
Figure 2016535005
［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール（３．０４ｇ，５．８７ｍｍｏｌ，実施例７５）のＭｅＯＨ（１１７ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３１３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気した後、２．５時間水素雰囲気下に放置した。次に、この混合物にＮ2をフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨによりすすぎ洗いし、濾液を濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、白色非晶質固体を得た。この固体をトルエンと共沸し（４×）、４５℃で減圧下で乾燥し、標題化合物を桃色固体として得た（少量のＭｅＯＨを含有している）。
中間体３４：工程ａ
エチル６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）及びジエチルマロナート（３．２ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４．５ｍＬ）溶液に、２分かけてＮａＯＥｔ（２１％ ＥｔＯＨ溶液，８．２ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。次に、減圧下でＥｔＯＨを除去した。この混合物を１４０℃で１６時間加熱した後、室温に放冷した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、水（５０ｍＬ）に溶解し、不溶性物質を濾した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、濾液をｐＨ約２〜３に酸性化した。酸性化中に生じた沈殿をろ過により回収した。この固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た。
中間体３４：工程ｂ
エチル６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
エチル６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２．４２ｇ，７．７５ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ａ）のＰＯＣｌ3（７．２ｍＬ，７７．５ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃で１時間加熱した。反応物を室温に放冷し、濃縮して乾燥した。次に、残渣をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ約１０〜１１に塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色固体を得た。
中間体３４：工程ｃ
エチル６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
エチル６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−カルボキシレート（１．０７ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ｂ）のトルエン（３１ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（３４６ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温で１．７５時間撹拌した。この混合物を４０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。次に、この混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を、室温に冷却した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１５分撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ、続いてＴＨＦですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、淡黄色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体３４：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
Figure 2016535005
エチル６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（５９８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ｃ）の、ＴＨＦ（１４．５ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（５．８ｍＬ）及び水（５．８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３６４ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応物を４５℃で１．７５時間加熱した後、６５℃で４６時間加熱した。混合物を室温に放冷し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨ約２〜３に調整した。減圧下で有機相を除去した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体３４：工程ｅ
（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（９４５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ｄ）、ＥＤＣＩ（８３２ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５８１ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８．４ｍＬ）混合物を室温で１５分撹拌した。次に、ピロリジン（１．１６ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）に分割した。層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡褐色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体３５：工程ａ
メチル５−ヨード−２−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）ベンゾアート
Figure 2016535005
０℃で、メチル５−ヨードアントラニラート（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（８９２ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９．５ｍＬ）溶液に、２分かけてメチル３−クロロ−３−オキソプロピオナート（５８７μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。クリーム色の混合物を、０℃で１９時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）を加え、二相混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、クリーム色の固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物をクリーム色固体として得た。
中間体３５：工程ｂ
メチル４−ヒドロキシ−６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
メチル５−ヨード−２−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）ベンゾアート（１．８８ｇ，４．９８ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ａ）のＴＨＦ（２９．３ｍＬ）溶液に、５分かけてＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％溶液，１１．４ｍＬ，４９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた粘稠なクリーム色の懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。次に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、この混合物をｐＨ約２〜３に酸性化した。酸性化中に、混合物が透明な溶液になった後、ｐＨ約３にて固体を砕いた。懸濁液を室温で１５分撹拌した後、ろ過し、固体を水で洗浄した。減圧下で固体を乾燥し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体３５：工程ｃ
メチル２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
メチル４−ヒドロキシ−６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（７．３１ｇ，２１．２ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（１９．７ｍＬ，２１１．８ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃で１時間加熱した。反応物を室温に放冷し、濃縮して乾燥した。次に、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物に６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ約１０〜１１に塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、褐色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
中間体３５：工程ｄ
メチル４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
メチル２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｃ）のトルエン（６．５ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（７４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１５分撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ、続いてＴＨＦですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。
中間体３５：工程ｅ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
Figure 2016535005
メチル４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（１５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｄ）の、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（１．３５ｍＬ）、及び水（１．３５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７０分撹拌した。次に、この反応物を４５℃で１時間加熱した後、６５℃で２０時間加熱した。混合物を室温に放冷し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨ約２〜３に調整した。減圧下で有機相を除去した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体３５：工程ｆ
（４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
Figure 2016535005
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（１４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｅ）、ＨＯＢｔ（７９．２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０７μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．９ｍＬ）混合物に、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−ＨＣｌ（３６７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分撹拌した後、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に２３時間撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）に分割した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色の固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体３６：
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
Figure 2016535005
−７８℃で、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｅ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（８８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（６．６ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８５Ｍ，３２０μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた橙色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ約２に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃを水（１５ｍＬ）で逆抽出した。水性層を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ約５に塩基性化し、ＮａＣｌで飽和した。次に、水相を２−メチル−ＴＨＦで抽出した（４×２５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。
中間体３７：
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
Figure 2016535005
−７８℃で、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｅ）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２２３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（９．８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８５Ｍ，９５９μＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ約２に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ）。次に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えて水性層をｐＨ約５に塩基性化し、ＮａＣｌで飽和した。次に、水相を２−メチル−ＴＨＦで抽出した（４×４０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
中間体３８：工程ａ
３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロアパノン酸
Figure 2016535005
丸底フラスコに入れた４−ブロモアニリン（２４１．６ｇ，１．４１ｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０３．４ｇ，１．４１ｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱した。固体はおよそ７０℃で融解し始めた。１時間後、融解した固体を再度固化した。混合物を室温に放冷した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。酢酸エチルを蒸発させ、除去し、残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、ろ過した。ろ過ケーキを最小量のジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体３８：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
手順Ａ：
３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（中間体３８：工程ａ，５０．０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）及びＥａｔｏｎ試薬（１００ｍＬ）の混合物を７０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、氷／水混合物（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られたスラリーを３０秒間超音波処理し、ろ過した。回収した固体を高減圧下で乾燥した後、エタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、超音波処理した。固体をろ過により回収し、高減圧下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
手順Ｂ：
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１０，４０，７３２に記載の標準的な手法により、４−ブロモアニリン（３０．０ｇ，１７４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．１ｇ，１７４ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃に加熱し、周囲温度に放冷して、３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸を得た。減圧下でアセトン副生成物を除去して、乾燥固体として中間体生成物を得た。固体にＥａｔｏｎ試薬（１００ｍＬ）を加えた後、一晩７０℃に加熱し、室温に冷却した。この混合物を水に注ぎ入れ、褐色の沈殿をろ過し、水ですすぎ洗いした。褐色沈殿物をエタノールにより粉砕し、次いでろ過して、標題化合物を淡褐色固体として得た。
中間体３８：工程ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０５ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｂ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９９ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（７．９ｍＬ）溶液に、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンカルボキシレート（１．１１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５時間１００℃に加熱した。この混合物を室温に放冷し、Ｅｔ2Ｏで希釈した。エーテルをデカンテーションで除去し、次に残渣を濃縮して乾燥し、固体を得た。ジエチルエーテルを加え、得られた懸濁液をろ過した。固体を乾燥して標題化合物を得た。
中間体３８：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３６ｇ，３．０１ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｃ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ3（０．８４ｍＬ，９．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１００℃に加熱した。得られた懸濁液をろ過した後、固体分にＭｅＯＨを加えて、この懸濁液を室温で１時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、濾液を濃縮し、乾燥して、固体を得る。この固体をＤＣＭに懸濁し、混合物を０℃に冷却した。濃ＮＨ4ＯＨ水溶液を滴下してｐＨを中和した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。
中間体３８：工程ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン（４９０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｄ）のＤＣＭ（４．２ｍＬ）溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３５０μＬ，２．５２ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、続いて水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。
中間体３８：工程ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｅ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にＮａＯＭｅ（３４１ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た。
中間体３９：
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（７５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，中間体３０）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（３９０μＬ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を溶液にした。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８３ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、氷浴を外し、更に１時間継続して撹拌した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８３ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及び氷の混合物に注ぎ入れた後、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水、続いて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄した。水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2及びＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、乾燥した。粗生成物をＦＣＣ（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標題化合物を得た。
中間体４０：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
撹拌しながら、６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．９００ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，中間体１５）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（０．４９０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．８５０ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体４１：
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンを用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体４２：
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
不均一な、（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（０．２４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ，実施例１７５）及び二酸化マンガン（０．２１７ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＴＨＦで洗浄し、ＥｔＯＡｃ濃縮して標題化合物を得た。
中間体４３：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１７６）を用い、中間体４２における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体４４：
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体４５：
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体４６：
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体４７：
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに３−フルオロアゼチジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体４８：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体４９：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体５０：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４３．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｂ）及びオキシ塩化リン（２５０ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（６２ｍＬ，３６０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した（発煙が観察された）。混合物を９０℃で５時間撹拌し、室温に放冷し、氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、０℃のＮａＯＨ飽和水溶液によりｐＨ＝８に塩基性化した。沈殿した固体をろ過により回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により更に精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体５０：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
ナトリウムメトキシド（５０．１ｇ，９２８ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（３２ｇ，１１６ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ａ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルですすぎ洗いし、ろ過し、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体５０：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド
Figure 2016535005
窒素注入口、マグネティックスターラー、及びゴム栓を取り付けた１Ｌ三ツ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（５８．５ｍＬ，４１６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１６０ｍＬ，４００ｍｍｏｌ，）を加えた。溶液を−７８℃で１０分撹拌し、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。この調製したてのＬＤＡ溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で３０分かけて６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（３６．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液に添加した。得られた褐色反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（１６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で更に３時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を黄色固体として得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。
中間体５０：工程ｄ
（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
０℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド（２４ｇ，８０ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｃ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ4（６．０８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）により反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体５０：工程ｅ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）キノリン
Figure 2016535005
（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メタノール（０．６００ｇ，１．９８ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｄ）及びイミダゾール（０．４０５ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物にクロロトリイソプロピルシラン（０．５７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した後、７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に放冷し、水を加え、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、乾燥して標題化合物を得た。
中間体５０：工程ｆ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）キノリン（０．８００ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｅ）の無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．６ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（０．３２ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い、定量的添加を完了した。１０分後、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。２時間後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。
中間体５０：工程ｇ
（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（０．２５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｆ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．４２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体５１：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
−５０℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．７３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。添加後、撹拌を更に３０分継続し、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（０．３５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＴＨＦを更に２ｍＬ用い、定量的添加を完了した。混合物を−５０℃で５分撹拌した後、室温に加温し、一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
中間体５１：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
Figure 2016535005
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールの代わりに（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（中間体５１：工程ａ）を用い、中間体１４：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体５２：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１７７）を用い、中間体４２における方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体５３：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアミド
Figure 2016535005
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（５．２ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．３ｍＬ）溶液にＣＤＩ（７．１２ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２９ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を、０．３Ｍ ＮａＯＨ水溶液により反応停止し、水及びＤＣＭの間で分割した。水性層をＤＣＭにより抽出し、ＮａＣｌの飽和水溶液により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。更なる精製は行わずにこの粗生成物を使用した。
中間体５３：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
Figure 2016535005
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアミド（中間体５３：工程ａ）を用い、中間体６４：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体５４：工程ａ
６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール
Figure 2016535005
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒドを用い、反応を８０℃で３．５時間実施したことを除き、中間体５６：工程ａに記載の手順により標題化合物を調製した。
中間体５４：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール（３．７２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，中間体５４：工程ａ）、三塩化ホスホリル（５．５ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）、及びＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）の不均一な混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。撹拌中、この溶液は透明になった。室温に放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、水をゆっくりと加えた。沈殿した固体をろ過し、水により洗浄し、一晩風乾した。固体をＤＣＭに溶解し、ＦＣＣ（シリカゲル，ヘプタン中２０％〜８０％ ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体５４：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン（中間体５６：工程ｂ）の代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン（中間体５４：工程ｂ）を用い、中間体５６：工程ｃに記載の手順により標題化合物を得た。
中間体５５：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
撹拌しながら、−５０℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．００ｇ，２４．０ｍｍｏｌ，国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製し）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（９．６０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物は、添加中に不均一かつ黄色になった。１５分後、シリンジでｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（４．４５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物は不均一になった。ゆっくり０℃に加温した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００）ｍＬを加えた。二相混合物を２３℃に加温した。混合物を、飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１４ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。酢酸エチルから始めて５％メタノール−酢酸エチルへと勾配溶出して、標題化合物を白色発泡体として得た。
中間体５５：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．６０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ，中間体５５：工程ａ）の無水ジクロロメタン（８６ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０．９ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を２３℃で撹拌した。１８時間後、当量の水、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を含有する混合物を加えた（２００ｍＬ）。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。得られた二相混合物を１５分撹拌した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフにより、ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して残渣を精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。
中間体５６：工程ａ
６−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン−２，４−ジオール
Figure 2016535005
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド（１．０１ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｂ）、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（１．８２ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。減圧下でほとんどのピリジンを除去した後、固体が沈殿した。ピリジン（１２ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１５分撹拌した。ろ過により白色固体を回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体５６：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン−２，４−ジオール（２．９８ｇ，８．０１ｍｍｏｌ，中間体５６：工程ａ）、三塩化ホスホリル（５．０ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）、及びＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）の不均一な混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。この混合物は撹拌中に透明の溶液に変化した。室温に放冷した後、白色固体が沈殿した。少量の水を加えて固体を溶解させた。減圧下で濃縮後、水を残渣にゆっくりと加えた。沈殿したオフホワイト色の固体をろ過し、水により洗浄し、一晩風乾した。固体をＤＣＭに溶解し、ＦＣＣ（シリカゲル，１００％ ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体５６：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン（１．３１ｇ，３．２０ｍｍｏｌ，中間体５６：工程ｂ）及びＮａＯＭｅ（１．６４ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２７ｍＬ）中、不均一な混合物を、１０５℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン中４０〜８０％ ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体５７：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．０ｍＬ，５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を、−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．８８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。添加後、撹拌を更に３０分継続し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．９４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。更に４ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−７８℃で５分撹拌した後、室温に加温し、１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で溶液の反応を停止し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。ＤＣＭを用い粉砕することにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
中間体５７：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ，１．４ｍｍｏｌ，中間体５７：工程ａ）及び二酸化マンガン（０．８４３ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中の不均一な混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＴＨＦ、ＤＣＭ、及びＥｔＯＡｃにより洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。
中間体５８：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートを用い、中間体１４：工程ａにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体５８：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
室温にて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５２０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ，中間体５８：工程ａ）のＤＣＭ（１５．６ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（３．３２ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、４ｇのＮａ2Ｓ2Ｏ3を添加した２０ｍＬのＮａＨＣＯ3飽和水溶液で処理した。１０分撹拌した後、混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。水性層をＤＣＭにより抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体５９：工程ａ
６−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（２．０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｄ）を入れたフラスコにＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を均一にするには超音波処理及び加温する必要があった。次に、室温にて固体ＮａＯＭｅ（６３５ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ，純度９７％）を加えた。この混合物を４５℃で５時間、次に室温で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去して白色固体を得た。この固体を水及びＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）の間で分割し、水相をＣＨＣｌ3で更に抽出した（４×４０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフにかけ（９０％ヘキサン−ＣＨＣｌ3から３０％ヘキサンに増加）、標題化合物を白色固体として得た。
中間体５９：工程ｂ
（２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（５０５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，中間体５９：工程ａ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．６８ｍｍｏｌ，１．７ｍｍｏｌ）を導入した。２分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２０８ｍｇ，２ｍＬ ＴＨＦ中１．６８ｍｍｏｌ）を導入した。２０分かけて反応温度を徐々に−３０℃に上昇させた後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液により反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣にシリカゲルを用いクロマトグラフを行い（１％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから１０％ ＭｅＯＨに増加）、標題化合物を得た。
中間体５９：工程ｃ
（２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，中間体５９：工程ｂ）を入れたフラスコにＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、均一な溶液を得た。次に、二酸化マンガン（３００ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１時間還流し、このときＴＬＣにより反応を完了した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＴＨＦによりすすぎ洗いし、濃縮して標題化合物を得た。これはＮＭＲによると純粋であった。更なる精製は行わずに使用した。
中間体６０：工程ａ
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりに１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを用い、中間体１４：工程ａにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体６０：工程ｂ
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（中間体６０：工程ａ）を用い、中間体５７：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体６１：工程ａ
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを用い、中間体１４：工程ａにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体６１：工程ｂ
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（中間体６１：工程ａ）を用い、中間体５８：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体６２：
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
Figure 2016535005
−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．７７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（４．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を加えた。添加後、撹拌を更に３０分継続し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアミド（１．７６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，中間体５３：工程ａ）をゆっくりと加えた。更に６ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。この混合物を−７８℃で５分撹拌した後、室温に加温し、１時間撹拌した。水により溶液の反応を停止し、層を分離した。水性層をＤＣＭにより抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製し、標題化合物を得た。
中間体６３：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
０℃で、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。３０分後、０℃で、シリンジでｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５０５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をグリニャール溶液に添加した。反応混合物を１時間かけて室温に加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応を停止した。混合物を水及び酢酸エチルの間で分割した。分離した水相を酢酸エチルで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体６３：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体６３：工程ａ）を用い、中間体５７：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
中間体６４：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミド
Figure 2016535005
２，６−ジメチルイソニコチン酸（１．００ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．３ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１．１８ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間撹拌した。０．３Ｍ ＮａＯＨ水溶液により反応混合物の反応を停止し、水及びＤＣＭの間で分割した。水性層をＤＣＭにより抽出し、ＮａＣｌの飽和水溶液により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体６４：工程ｂ
（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
−５０℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（３．８ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。添加後、撹拌を更に３０分継続し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミド（０．９７ｇ，５．０ｍｍｏｌ，中間体６４：工程ａ）をゆっくりと加えた。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−５０℃で５分撹拌した後、室温に加温し、一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
中間体６５：
（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５７０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，実施例１５８）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、次に活性化ＭｎＯ2（５００ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９５℃に加熱した。２時間後、内容物を熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＴＨＦによりすすぎ洗いし、濃縮し、乾燥して、白色非晶質固体として標題化合物を得て、更なる精製は行わずにこれを使用した。
中間体６６：工程ａ
２−イソブチルマロン酸
Figure 2016535005
ジエチル２−イソブチルマロナート（１０．０ｇ，４６．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（９．２ｇ，２３１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた後、この混合物に２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体６６：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソブチルキノリン
Figure 2016535005
０℃で、２−イソブチルマロン酸（６．４１ｇ，４０．０１ｍｍｏｌ，中間体６６：工程ａ）及び４−ブロモアニリン（６．８８ｇ，４０．０１ｍｍｏｌ）の混合物にＰＯＣｌ3（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体６６：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
室温にて、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソブチルキノリン（５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，中間体６６：工程ｂ）を入れたフラスコに、トルエン（１００ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（９ｇ，１６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。白色懸濁液を１１０℃で４８時間撹拌した。熱い状態のまま、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ろ過ケーキをトルエン（１２５ｍＬ）によりすすぎ洗いした。廃液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフ（９０％ヘキサン−ＤＣＭから５０％ ＤＣＭに増加）にかけ、標題化合物を最初は無色で粘稠なガムとして得た。生成物をＥｔ2Ｏに溶解し、ヘキサン濃縮して乾燥し、白色固体を得た。
中間体６６：工程ｄ
（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
Figure 2016535005
（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（９２５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，実施例１５７）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）、続いて活性化二酸化マンガン（８００ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流した。１時間後、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により内容物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフにかけ（１００％ ＤＣＭから３％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
中間体６７：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロピルキノリン
Figure 2016535005
室温にて、還流冷却器を取り付けたフラスコにＰＯＣｌ3を充填した後、２−イソプロピルマロン酸（１０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモアニリン（１２ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。不均一な混合物をアルミニウム製マントルで１００℃に加熱しておよそ１０分後に、淡褐色の均一な溶液を得た。反応混合物を還流下で４時間、次に室温で１６時間撹拌した。２０時間後、減圧下で過剰なＰＯＣｌ3を除去した。次に、得られた粗生成物を、予め０℃に冷却した１Ｌフラスコに入れた氷片（約５００ｇ）に注ぎ入れた。ＤＣＭ（約２００ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で撹拌しながら、６Ｍ ＫＯＨ水溶液を注意深く加えて、内容物のｐＨを１０にした。中和プロセス中、０℃に維持した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで洗浄した（３×２５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を最初にシリカゲルプラグ（１００％ ＤＣＭ）に通し、廃液を濃縮した。得られた物質をＣＨ3ＣＮにより粉砕して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体６７：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロピルキノリン（１２ｇ，３７．６ｍｍｏｌ，中間体６７：工程ａ）を入れたフラスコにトルエン（３００ｍＬ）を加え、室温にてこの均一な溶液に、固体ＮａＯＭｅ（１８ｇ，３３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、アルミニウム製マントル内で還流下（１１８℃）で８時間撹拌した後、８５℃で１８時間撹拌した。次に、熱い状態のまま、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ろ過ケーキをトルエン（３００ｍＬ）によりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体６８：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−シクロペンチルキノリン
Figure 2016535005
室温にて、還流冷却器及びＤｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）乾燥チューブを取り付けたフラスコにＰＯＣｌ3（１５０ｍＬ）を充填した。２−シクロペンチルマロン酸（１０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモアニリン（１０．３ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）を加えた。粘稠で不均一な混合物を加熱し、還流すると、均一で淡黄色の溶液が得られた。反応混合物を還流下で４時間撹拌した。減圧下で過剰なＰＯＣｌ3を除去した。次に、得られた粗生成物を、予め０℃に冷却した１Ｌフラスコに入れた氷片（約５００ｇ）に注ぎ入れた。ＤＣＭ（約２００ｍＬ）を加え、この溶液を０℃で撹拌しながら、１０Ｍ ＫＯＨ水溶液（約３００ｍＬ）を注意深く加えて、ｐＨを９にした。中和プロセス中、０℃に維持した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで洗浄した（３×２５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのショートカラム（２０％トルエン−ＤＣＭ）にかけ、溶出物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨから一晩再結晶化させた。得られた固体をろ過により回収し、乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
中間体６８：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン
Figure 2016535005
室温にて、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−シクロペンチルキノリン（５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，中間体６８：工程ａ）を入れたフラスコに、トルエン（３００ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（６．９３ｇ，１２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を還流下で５時間撹拌した後、９５℃で１６時間撹拌した。熱い状態のまま、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ろ過ケーキをトルエン（３００ｍＬ）によりすすぎ洗いした。濾液を濃縮してオフホワイト色の固体を得た。シリカゲルによるクロマトグラフにより（９０％ヘキサン−ＤＣＭから７０％ ＤＣＭに増加）、標題化合物を白色固体として得た。
中間体６８：工程ｃ
（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，実施例１５９）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、続いて活性化ＭｎＯ2（５００ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流した。６０分後、熱い状態のまま内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、追加のＴＨＦによりすすぎ洗いし、濃縮して、標題化合物を得た。
中間体６９：工程ａ
４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリド
Figure 2016535005
丸底フラスコに４，４，４−トリフルオロ酪酸（２０．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２７５ｍＬ）、塩化オキサリル（１２．４ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で０℃に冷却した。次に、ＤＭＦ（１．０６ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、内容物を０℃で１５分撹拌した。次に氷浴を外し、内容物を室温に加温した。ＤＭＦの添加直後にガスの発生が確認され（顕著であるものの、激しくはない）、これは氷浴を外した後も適度な速度で持続した。反応物を室温に加温し、１．５時間後に撹拌を停止した。標題化合物の溶液をそのまま以降の反応に使用した。
中間体６９：工程ｂ
メチル５−ブロモ−２−（４，４，４−トリフルオロブタンアミド）ベンゾアート
Figure 2016535005
丸底フラスコで、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（２６．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．９ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４００ｍＬ）を混ぜあわせた。内容物を氷水浴で０℃に冷却した後、およそ１５分かけて、４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリドのジクロロメタン溶液（１３７ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ａ）をカニューレにより反応容器に導入した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、氷浴を外し、内容物を徐々に室温に加温して、室温で一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応内容物の反応を停止した後、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、水性層を追加のＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにかけて乾燥し、標題化合物を得た。
中間体６９：工程ｃ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
メチル５−ブロモ−２−（４，４，４−トリフルオロブタンアミド）ベンゾアート（２０．０４ｇ，５６．５９ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｂ）及びＴＨＦ（３５０ｍＬ）を丸底フラスコで混ぜあわせた。次に、１５分かけてカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ，トルエン中０．５Ｍ，３４０ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を約６時間撹拌し、淡褐色の不均一な混合物を生成した。この反応混合物に脱イオン水（約５０ｍＬ）、次に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（約１００ｍＬ）を加え、均一になるまで反応内容物を撹拌した。次に、溶液を分液漏斗に移し、水相を分離した。有機相を０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液により抽出し、塩基性の水性層を大型エルレンマイヤーフラスコ内で混ぜあわせた。合わせた水性層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液により酸性化し（ｐＨ約４）、褐色沈殿物を形成した。不均一な水性混合物を氷水浴で０℃に冷却して、沈殿物をブフナー漏斗で回収して脱イオン水ですすぎ洗いすることにより、この沈殿物を回収した。沈殿を風乾した後、減圧下で更に乾燥し、標題化合物を得た。
中間体６９：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
Figure 2016535005
丸底フラスコ中で、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１５．５ｇ，４８．１ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｃ）及びＰＯＣｌ3（１３５ｍＬ，１．４４ｍｏｌ）を混ぜあわせて、３時間１００℃に加熱した。次に反応を冷却し、減圧蒸留により過剰なオキシ塩化リンを除去した。暗色粗生成物をクロロホルムにとり、氷水浴で０℃に冷却した後、脱イオン水及びＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により、残留しているオキシ塩化リンの反応を停止した。次に、溶液を分液漏斗に移し、分液漏斗で有機層を分離し、水性層をクロロホルムで１回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
中間体６９：工程ｅ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（４．９３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，中間体６９，工程ｄ）、トルエン（７００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及びＮａＯＭｅ（２．２３ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を窒素下で混ぜあわせ、６５℃に加熱し、この温度で２日間維持した。この反応内容物を次に室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ及び塩化アンモニウムの飽和水溶液とを用い分液漏斗に移した。次に、有機相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％ ＤＣＭ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。
中間体７０：
（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2016535005
（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５０５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，実施例１６２）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、続いて二酸化マンガン（４７５ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流した。１時間後、内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＴＨＦですすぎ洗いし、溶出物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフにかけ（１％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから５％ ＭｅＯＨに増加）、標題化合物を褐色固体として得た。
中間体７１：
メチル２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−カルボキシレート
Figure 2016535005
Ｎ2雰囲気下、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（１．００ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｄ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を丸底フラスコで混ぜあわせ、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。次に、約２分かけてシリンジでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．７４ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で更に２分撹拌した。次に、反応容器に数片のドライアイスを加え、内容物をドライアイスアセトン浴で５分撹拌した後、冷却浴を外し、約２時間かけて内容物を徐々に室温に加温した。次に、この混合物を氷水浴で再度０℃に冷却した後、ヨウ化メチル（０．５２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２９５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加え、次に氷水浴を外し、内容物を４０℃に１時間加温した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した後、分液漏斗に移した。水性層を分離し、有機層を脱イオン水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
中間体７２：
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアミド
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２．９ｇ，１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）溶液を−４５℃に冷却した。温度を−３５℃未満に維持し、１０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（６２．１ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，１５５ｍｍｏｌ）を加えた。−４５℃に冷却しつつ反応混合物を３０分撹拌した後、表面下にＣＯ2(g)を吹き込み２時間処理した。−３５℃のスラリーにＮ2(g)を５分間フラッシングした後、塩化チオニル（１１．８ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し、１．２５時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．１４ｇ，１８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．３ｍＬ，３９６ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。次に、炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ，１０重量％）を加え、層を混合し、分離した。水性層をジクロロメタン（２５０ｍＬ及び２回目は１２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルにとり（２２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で処理し、シリカゲル（１１５ｇ）パッドによりろ過した。シリカゲルパッドを追加の酢酸エチル（８００ｍＬ）で洗浄した。溶離液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体７３：工程ａ
メチル２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン−６−カルボキシレート
Figure 2016535005
メチル４−アミノベンゾアート（１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）及び２−メチルマロン酸（８６０ｍｇ，７．２８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。最初は白色のスラリーであった混合物は、均一な赤色溶液に変化した。反応混合物を室温に放冷し、一晩撹拌した。減圧下での蒸発により、ほとんどのＰＯＣｌ3を除去した。粘稠な赤色シロップ残渣を氷／水（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。混合物から沈殿した黄色固体をろ過により回収した。氷水浴で冷却した１００ｍＬフラスコにろ過ケーキを入れた。ｐＨが約８〜９になるまでアンモニア水溶液（約２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌した後、吸引ろ過し、水（５０ｍＬ）ですすぎ洗いし、乾燥した。固体をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で１５分間超音波処理し、ろ過し、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）ですすぎ洗いした後、乾燥し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体７３：工程ｂ
メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−カルボキシレート
Figure 2016535005
撹拌しながら、メチル２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン−６−カルボキシレート（８６０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，中間体７３：工程ａ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．３８ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た。
中間体７３：工程ｃ
メチル３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
Figure 2016535005
撹拌しながら、メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，中間体７３：工程ｂ）のＣＣｌ4（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２０１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１８．５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１で溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体７４：工程ａ
メチル４−クロロ−３−（（ジアリルアミノ）メチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりにジアリルアミンを用い、６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリンの代わりにメチル３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（中間体７３：工程ｃ）を用い、中間体４０について記載の方法と同様にして、標題化合物を調製した。
中間体７４：工程ｂ
（４−クロロ−３−（（ジアリルアミノ）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
ＴＨＦ（５０ｍＬ）を５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３７ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した（透明溶液）。混合物を−７８℃のドライアイス浴に３分浸漬した後、ｎ−ＢｕＬｉ（３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２．５Ｍ）をゆっくりと滴下した。２０分撹拌後、透明なメチル４−クロロ−３−（（ジアリルアミノ）メチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（中間体７４：工程ａ，１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（定量的に移すために２５ｍＬ＋７ｍＬ）溶液を加え、混合物を２時間撹拌後、反応物をゆっくりと室温に加温した。反応混合物の反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液により停止し、水性層を酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、乾燥した。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体７５：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを用い、中間体４０について記載の方法と同様にして、標題化合物を調製した。
中間体７６：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを用い、中間体４０について記載の方法と同様にして、標題化合物を調製した。
中間体７７：
Ｎ−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン
Figure 2016535005
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンを用い、中間体４０について記載の方法と同様にして、標題化合物を調製した。
中間体７８：工程ａ
４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2016535005
４−シアノ安息香酸（１６４．３ｇ，１．０９４ｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０６．８ｇ，１．０９４ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１．６１Ｌ）混合物を、プロピルホスホン酸無水物（９７７ｍＬ，酢酸エチル中５０％，１．６４２ｍｏｌ）により処理した後、１５℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（３７７ｍＬ，２．１８９ｍｏｌ）を加え、４０℃の発熱を観察した。反応混合物を４５℃で４５分間撹拌した後、室温に冷却した。次に炭酸ナトリウム水溶液（総量３Ｌ中３２３ｇ）を加え、３２℃の発熱及びある程度のガスの発生を観察した。ろ過により固体を除去し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、濃褐色の固体を得た。残渣を５５℃のＭＴＢＥ（６５０ｍＬ）にとった後、撹拌しながら冷却した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過により固体を単離し、冷３／１ヘプタン／ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）により洗浄し、標題化合物を得た。
中間体７８：工程ｂ
４−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル
Figure 2016535005
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（０．９６４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ，中間体４０）の無水脱酸素化ＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，０．８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，中間体７８：工程ａ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
中間体７９：工程ａ
メチル４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
Figure 2016535005
５００ｍＬ丸底フラスコに入れたメチル３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（１６ｇ，４６．６ｍｍｏｌ，中間体７３：工程ｃ）の１，４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）溶液に、Ａｇ2ＳＯ4（１４．４ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏ（３×５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体７９：工程ｂ
メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
Figure 2016535005
５００ｍＬ丸底フラスコに入れたｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１５ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１４ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分撹拌した後、メチル４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（２８ｇ，１００ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ａ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次に酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
中間体７９：工程ｃ
（３−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
Ｎ2下、−７０℃で、２５０ｍＬ丸底三ツ口フラスコに入れた５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５．２２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ2下、−７０℃で混合物を３０分撹拌した後、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（３．９５ｇ，１０ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ｂ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、Ｎ2下、−６０℃で２時間継続して撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１Ｎ，２０ｍＬ）を加えることにより反応を停止した後、酢酸エチルにより抽出した（２×１５０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏ（３×５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥して標題化合物を黄色固体として得た。
中間体７９：工程ｄ
（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
１００ｍＬ丸底フラスコに入れた（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５．５６ｇ，１ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ｃ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濃縮し、乾燥して、ＦＣＣ（シリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５／１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
中間体７９：工程ｅ
（４−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１．５８６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ｄ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（２．６ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。懸濁物を濃縮し、乾燥し、精製はせずに使用した。
中間体８０：工程ａ
エチル６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
空気冷却器を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（１．６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（４２ｍＬ）を加えた。水素化ナトリウム（４１３ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。この混合物に６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，３−ジオン（３ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１８ｍＬ）溶液を加えた。次に、反応物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に放冷後、減圧下で溶媒のほとんどを除去した。次に、２００ｍＬの水を加え、得られた沈殿をろ過により回収した。沈殿を水（１００ｍＬ）で洗浄した。翌日、濾液から沈殿（２回めの沈殿物）を回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を得た。更なる精製はせずに粗生成物を次の工程で使用した。
中間体８０：工程ｂ
エチル６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピルキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2016535005
１００ｍＬ丸底フラスコにエチル６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート（２．０ｇ，５．９ｍＬ中間体８０：工程ａ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を入れた。この溶液にＰＯＣｌ3（１．７ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、氷（１００ｍＬ）及びアンモニア水溶液（２８〜３０％，１００ｍＬ）の混合物を滴下した。次に、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）及び減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（２０％酢酸エチル／ヘキサン，１２０ｇカラム）により精製して、標題化合物を得た。
中間体８０：工程ｃ
（６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピルキノリン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
窒素下、１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピルキノリン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ，３．８ｍｍｏｌ，中間体８０：工程ｂ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。溶液を１０℃に冷却後、１．０Ｍ ＤＩＢＡＬのＤＣＭ（１１．４ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を１０℃で１時間撹拌した後、２０％酒石酸カリウムナトリウム（１５０ｍＬ）水溶液に注ぎ入れた。混合物を１８時間激しく混合した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。濾液をＤＣＭにより２回抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで続けて洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルにとり、ろ過し、乾燥して標題化合物を得た。更なる精製はせずに粗生成物を次工程に使用した。
中間体８０：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−３（クロロメチル）−２−シクロプロピルキノリン
Figure 2016535005
窒素下、２００ｍＬ丸底フラスコに、（６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピルキノリン−３−イル）メタノール（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ，中間体８０：工程ｃ）及びトルエン（２５ｍＬ）を入れた。フラスコを０℃に冷却した後、メタンスルホン酸クロリド（０．６３ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、氷浴を外した。室温で１時間撹拌後、反応物をＬＣ／ＭＳにより確認したところ、所望の塩化物ヘの変換率は５０％程度であり、残部はスルホナート中間体であったことが示された。次に、１当量の固体ＬｉＣｌ（１６１ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、一晩撹拌した。次に、反応物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分割した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）により１回以上抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。追加の精製はせずに粗生成物を次工程に使用した。
中間体８０：工程ｅ
６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピル−３−（（４−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン
Figure 2016535005
２００ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−４−クロロ−３（クロロメチル）−２−シクロプロピルキノリン（１．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ，中間体８０：工程ｄ）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（６３０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３２ｍＬ）を入れた。次に、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、生成物への変換率が６０％程度であることが判明したことから、追加して０．２５当量のアミン及び塩基を加えて（１５７ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）を注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフにより精製し、溶出して（２５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。
中間体８１：
４−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（２００ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｅ）を入れた２５ｍＬ二口フラスコにＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．２５ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴下したところ、暗褐色色の混合物が生じた。２分後、４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５５ｍｇ，２ｍＬ ＴＨＦ中０．７９ｍｍｏｌ，中間体７８：工程ａ）を導入したところ、溶液は暗緑色になった。１０分後、反応混合物を氷水浴に配置したところ、溶液は淡黄色に変化した。混合物を０℃で２０分、次に室温で１５分撹拌した。この時点で、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により混合物の反応を停止した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して琥珀色のガムを得た。シリカゲルによるクロマトグラフにより（５０％ヘキサン−ＤＣＭから１０％ヘキサン−ＤＣＭに増加）、標題化合物を白色固体として得た。
中間体８２：
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールの代わりに（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（実施例２２８）を用い、中間体３１について記載の手順により標題化合物を調製した。
中間体８３：工程ａ
４−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル
Figure 2016535005
ドライアイス−アセトン（−７８℃）により冷却し、撹拌しながら、３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｄ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．９１ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。５分後、４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３５１ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，中間体７８：工程ａ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。フラスコをＴＨＦ（２ｍＬ）ですすぎ洗いし、これも反応に加えた。１５分後、フラスコをドライアイス−アセトン浴から外し、氷水浴に３０分置いた。次に、氷水浴を外し、混合物を室温で１５分撹拌した。次に、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液、続いて水（３５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、クリーム色の非晶質固体として標題化合物を得た。
中間体８３：工程ｂ
４−（（４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールの代わりに４−（（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２２９）を用い、中間体３１について記載の手順により標題化合物を調製した。
中間体８４：
４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールの代わりに（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例２３０）を用い、中間体３１について記載の手順により標題化合物を調製した。
中間体８５：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−エチル−３−ヒドロキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
炉で乾燥した丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，実施例２３２）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１５３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２１ｍＬ）を入れた。混合物に窒素を２０分スパージした後、Ｅｔ2Ｚｎ（トルエン中１５重量％，２．２６ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で５０分撹拌し、追加のＥｔ2Ｚｎ（トルエン中１５重量％，２．２６ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６５℃で５０分継続した。ＬＣＭＳにより確認したときに出発物質が尚も残存していたことから、追加のＥｔ2Ｚｎ（トルエン中１５重量％，２．２６ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で６０分撹拌を継続した。混合物を室温に放冷し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応を停止した。次に、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
中間体８６：工程ａ
６−ヨード−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−２，４−ジオール
Figure 2016535005
Ｎ2下、反応容器中で、６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（８．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパナール（７．１ｇ，６ｍｍｏｌ）及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５ピリジンジカルボキシラート（７．０６ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を合わせ、続いてピリジン（１８６ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、内容物を６０℃に加熱し、この温度で２日間維持した。反応物を室温に放冷し、減圧下で溶媒を除去した。内容物をＥｔＯＡｃにとり、１０％ ＨＣｌ水溶液、次に塩化ナトリウム飽和水溶液により抽出した。次に、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
中間体８６：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン
Figure 2016535005
Ｎ2下、反応容器中で、６−ヨード−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−２，４−ジオール（５．０ｇ，１３ｍｍｏｌ，中間体８６：工程ａ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）及びオキシ塩化リン（３．７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を合わせて、２時間８０℃に加熱した。次に、追加のオキシ塩化リン（３．７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を加え、内容物を４時間８０℃に再加熱した後、内容物を徐々に室温に放冷し、一晩撹拌した。次に追加のオキシ塩化リン（３．７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を加え、内容物をおよそ６時間８０℃に再加熱した。内容物を室温に放冷後、減圧下で溶媒及び過剰なオキシ塩化リンを除去した。次に、粗生成物をクロロホルムにとり、塩化アンモニウムの飽和水溶液、脱イオン水、及びメタノールを加えることにより残存しているオキシ塩化リンによる反応を停止した。内容物とクロロホルムを分離漏斗に移し、有機相を分離し、水相をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
中間体８６：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン
Figure 2016535005
窒素下、反応容器に２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン（５．０１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，中間体８６：工程ｂ）、トルエン（６００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＭｅ（１．９３ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を入れた。次に、内容物を６５℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した後、室温に放冷した。次に、反応内容物とＥｔＯＡｃ及びＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を分離漏斗に移した。次に、有機相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜５０％ヘキサン／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体８７：工程ａ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（２．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｄ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を含有している−５０℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−５０℃で２０分撹拌した後、−５０℃の１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７３０ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で２０分撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液により反応を停止し、ジクロロメタン：メタノール（５：１，５０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して標題化合物を得た。
中間体８７：工程ｂ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ，中間体８７：工程ａ）、ＭｎＯ2（３．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して粗生成物を得て、これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して標題化合物を得た。
中間体８８
４−クロロ−６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（４１０ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，実施例２４６）、メタノール（２０ｍＬ）、及びＰｄ／Ｃ（水湿潤品，４０ｍｇ，１０重量％）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。得られた反応混合物を、室温、Ｈ2下（１気圧，バルーン）で０．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。
中間体８９：工程ａ
Figure 2016535005
メチル２−アミノ−３−メチルベンゾアートメチル３−メチル−２−ニトロベンゾアート（４５．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１Ｌ）及びラネーニッケル（５ｇ）を２Ｌ丸底フラスコに加えた。得られた反応混合物を、室温、Ｈ2下（１気圧，バルーン）で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをメタノール（５００ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。
中間体８９：工程ｂ
メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート
Figure 2016535005
メチル２−アミノ−３−メチルベンゾアート（３２．４ｇ，１９６ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ａ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）から構成された混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（３８．５ｇ，２１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、標題化合物を得た。
中間体８９：工程ｃ
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート
Figure 2016535005
メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート（１５ｇ，６１ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｂ）、２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（１５ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）から構成された０℃（氷／水浴）の溶液にＥｔ3Ｎ（２５．５ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して標題化合物を得た。
中間体８９：工程ｄ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016535005
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート（２３ｇ，５９ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｃ）及びトルエン（３５０ｍＬ）から構成された５０℃の溶液にＫＨＭＤＳ（１７６ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌した後、室温に放冷し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、標題化合物を得た。
中間体８９：工程ｅ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン
Figure 2016535005
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｄ）及びＡＣＮ（３５０ｍＬ）から構成された溶液にＰＯＣｌ3（２５．５ｇ，１６６ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（９．７ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１００℃で８時間撹拌した後、室温に放冷し、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をジクロロメタン（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、標題化合物の粗生成物を得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して標題化合物を得た。
中間体８９：工程ｆ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン
Figure 2016535005
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｅ）、ナトリウムメトキシド（５．４０ｇ，１００ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に放冷後、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをＴＨＦ（３０ｍＬ×３）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して標題粗生成物を得て、これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して標題化合物を得た。
中間体８９：工程ｇ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｆ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）から構成された−７０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０２ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，２．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７０℃で２０分撹拌した後、−７０℃の１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３５２ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で２０分撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液により反応を停止し、ジクロロメタン：メタノール（５：１，５０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して標題化合物を得た。
中間体８９：工程ｈ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（２．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｇ）、ＭｎＯ2（３．８ｇ，４４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。
中間体９０
４−クロロ−６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−３−オール
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（６００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，実施例２４７）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、及びＰｄ／Ｃ（水湿潤品，６０ｍｇ，１０重量％）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。得られた反応混合物を、室温、Ｈ2下（１気圧，バルーン）で０．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して標題生成物を得た。
実施例１ａ：（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−メトキシキノリン（１．２７ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，中間体５６：工程ｃ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＮ2を１０分吹き込み、−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，２．１ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１０分撹拌した後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（６４５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液と、続いて５ｍＬのＴＨＦを、すべてカニューレにより添加した。冷浴を外し、反応混合物を−７８℃〜室温にて１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）を加え、有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して油を得た。室温で数時間放置後、ある程度の固体が沈殿した。少量のＤＣＭを加え、白色固体をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、標題化合物を得た。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、更にラセミ化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０２〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５７〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ，ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例１ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９１〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．９１（ｍ，５Ｈ），１．３０〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例１ｃ：［キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー，フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜６０％ Ｅｔ2Ｏ−ＤＣＭ）により更に精製）］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９１〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．９１（ｍ，５Ｈ），１．２８〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２ａ：４−（（４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
Figure 2016535005
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（７２６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，実施例１６３）、３−クロロ過安息香酸（約７７％，１．２４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳではＭＳ ｍ／ｅ ５７２［Ｍ＋Ｈ］+にメインピークが示された。
混合物にトリブロモホスフィン（ＤＣＭ中１．０Ｍ，５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下したところ、添加の終了時には白色懸濁液が生じた。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を溶解した。１時間撹拌した後、１Ｍ Ｋ2ＣＯ3（水性）を加え、有機層を分離し、水性層をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機相を１Ｍ Ｋ2ＣＯ3（水性）で洗浄し、水性層をＤＣＭにより逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン中３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ，ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ，ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。次にエナンチオマーをプラグシリカゲルカラム（０〜４％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で更に精製した。実施例２ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０４〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８６〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例２ｃ：（キラルカラムから２番目にに溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０４〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．００〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８６〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
不活性窒素雰囲気を充填し、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１００％，中間体１：工程ｅ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れた。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２３ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃にて添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分撹拌した後、この溶液に５−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１１６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）を加えた。得られた混合物を、撹拌しながら、室温にて更に８時間にわたって反応させておいた。次に１０ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，５μｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相，０．０５％ ＴＦＡ水溶液及びＣＨ3ＣＮ（４６％ ＣＨ3ＣＮから始めて１０分かけて９０％、２分かけて１００％に上昇させ、２分かけて４６％に減少させる）で分取ＨＰＬＣにより精製して（１＃−Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−１）、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６０〜８．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８〜８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９８〜７．９１（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１９−３．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン（１６１．８ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ，中間体４：工程ｃ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液を、アルゴン下、氷浴上で撹拌しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ（２．０ＴＨＦ中１Ｍ，０．２１２ｍＬ，０．４２６ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、更に７分撹拌した後、この反応物をドライアイス／ＣＨ3ＣＮ浴に移した。別のバイアルで、アルゴン下、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（８１．２ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ，中間体７）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液に、ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，０．７７５ｍＬ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、これに、ドライアイス／ＣＨ3ＣＮ浴で８分撹拌した約−５０℃のグリニャール溶液を１分かけて滴下した。ドライアイス／ＣＨ3ＣＮ浴で更に１分撹拌後、反応物を氷浴に移し、０℃で２０分撹拌し、次に５Ｍ ＮＨ4Ｃｌ（０．１２８ｍＬ）水溶液により反応を一度に停止し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、濃縮した。残渣を乾式充填フラッシュクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃイソクラティック溶離）にかけ、出発物質１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノンを含む標題化合物を得た。これをＣ１８ ＨＰＬＣにより更に精製した（２０％〜１００％ ＣＨ3ＣＮの勾配溶出，溶出を通して０．１％ ＴＦＡを添加）。生成物の含まれる画分を合わせ、２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。次に水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色発泡体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑｄ，Ｊ＝２．５３，１３．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１〜２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０４（ｓ，〜１．５Ｈ），１．８７〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２８〜１．５７（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ，１００％ ＣＨ3ＣＮ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例４ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０〜２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０３（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７１，１４．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９〜１．５９（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例４ｃ：（キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０１〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０〜２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０４（ｓ，〜１．５Ｈ），１．８６〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２９〜１．５５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
アルゴン下、約０℃で撹拌しながら、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（２３２ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ，実施例１７１）のＴＥＡ（０．０７３３ｍＬ，０．５２７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（９．６ｍＬ）溶液に、およそ１分かけて無水酢酸を滴下した。反応物を約０℃で３０分撹拌した後、１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4水溶液（１×８ｍＬ）、水（２×８ｍＬ）、及び２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液（１×３ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物を白色発泡体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１４（ｓ，〜０．５Ｈ），８．０６（ｓ，〜０．５Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，〜０．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，〜０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．９８（ｍ，〜２．５Ｈ），３．６６〜３．７７（ｍ，〜０．５Ｈ），３．２８〜３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，〜１．５Ｈ），３．２３（ｓ，〜１．５Ｈ），３．１１〜３．２１（ｍ，〜０．５Ｈ），２．９６（ｍ，〜０．５Ｈ），２．８５〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６８（ｍ，〜０．５Ｈ），２．３７〜２．５２（ｍ，〜１．５Ｈ），２．２３〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９８（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９３〜２．００（ｍ，１Ｈ），１．１０〜１．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ，ヘプタン中２０％ ＥｔＯＨ、次に１００％ ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例５ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３（ｓ，〜０．５Ｈ），８．０６（ｓ，〜０．５Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈ，〜０．５Ｈｚ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，〜０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．９８（ｍ，〜２．５Ｈ），３．６９〜３．７５（ｍ，〜０．５Ｈ），３．２７〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，〜１．５Ｈ），３．２３（ｓ，〜１．５Ｈ），３．１２〜３．２０（ｍ，〜０．５Ｈ），２．９３〜３．１０（ｍ，〜０．５Ｈ），２．８５〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６７（ｍ，〜０．５Ｈ），２．３８〜２．５２（ｍ，〜１．５Ｈ），２．２１〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０１（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９３〜２．００（ｍ，１Ｈ），１．１４〜１．５８（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例５ｃ：（キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３（ｓ，〜０．５Ｈ），８．０７（ｓ，〜０．５Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈ，〜０．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，〜０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８６〜４．０１（ｍ，〜２．５Ｈ），３．６８〜３．７８（ｍ，〜０．５Ｈ），３．２７〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，〜１．５Ｈ），３．２３（ｓ，〜１．５Ｈ），３．１０〜３．２１（ｍ，〜０．５Ｈ），２．９３〜３．０２（ｍ，〜０．５Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６７（ｍ，〜０．５Ｈ），２．３８〜２．５２（ｍ，〜１．５Ｈ），２．２１〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０１（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９２〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１４〜１．５８（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
アルゴン下、約０℃で撹拌しながら、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（１０６ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ，実施例１７１）のＴＥＡ（０．０３３４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８８ｍＬ）溶液に、およそ１分かけてＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（０．０１７８ｍＬ，０．２２９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を氷浴（約０℃）で撹拌しながら一晩放置した。反応物を濃縮し、９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に分割し、有機層を水（１×８ｍＬ）、１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4水溶液（１×８ｍＬ）、及び２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物を白色発泡体として得た。合わせた水性層を５Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液により塩基性にし、９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、追加の標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ），３．７１〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５４〜２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ，ヘプタン中５０％ ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例６ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９〜３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２〜２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝３．０３，１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８〜２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９２〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例６ｃ：（キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，３Ｈ），３．７０〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８７〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７２〜２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝３．０３，１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８〜２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１７〜１．５９（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン（中間体４：工程ｃ）の代わりに４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン（中間体６：工程ｄ）を用い、それぞれの試薬を１．０当量使用したことを除き、実施例４ａについて記載の通りに標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０１〜４．１５（ｍ，５Ｈ），３．６９〜３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４９〜２．６６（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０５（ｓ，〜１．５Ｈ），１．６１〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２８〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ，９５％ ＣＨ3ＣＮ，５％ ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例７ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．１４（ｍ，５Ｈ），３．６９〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．６５（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．６１〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例７ｃ：（キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５〜４．１２（ｍ，５Ｈ），３．６５〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３〜３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２〜２．６４（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０５（ｓ，〜１．５Ｈ），１．６４〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５３〜１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８：エチル６−（ヒドロキシジ（ピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキシレート・ＴＦＡ
Figure 2016535005
アルゴン下で撹拌しつつ、−７０℃（内部温度）の、エチル６−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキシレート（０．３１８ｇ，０．７６４ｍｍｏｌ，中間体２：工程ｃ）及びジ（ピリジン−３−イル）メタノン（０．１５５ｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）スラリー（不透明黄色）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５７７ｍＬ，ヘキサン中１．５９Ｍ，０．９１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７０℃で３０分撹拌後、冷浴から外し、１１分かけて０℃に加温した。次に、１Ｍ ＨＣｌ（水性）（１ｍＬ）により均一な暗褐色溶液の反応を停止し、１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）により分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（１×４ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ヘプタン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、Ｃ１８ ＨＰＬＣ（２０〜１００％ ＣＨ3ＣＮ水溶液，勾配溶出の間中０．１％ ＴＦＡを添加）により更に精製し、凍結乾燥後に、標題化合物を淡黄色のガムとして得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０１，５．２２Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４〜８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２７〜８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，８．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９：１−（４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
室温で無水酢酸を滴下して、（６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン及び（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン（合計９４．１ｍｇ，合計０．１６５ｍｍｏｌ，実施例１６５）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＥＡ（０．０２９９ｍＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）との約１：１の混合物を処理し、４５分撹拌した。次に反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）で分割し、水性層をＥｔＯＡｃ（１×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物及び１−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの約１：１混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）に溶解し、室温にて７分撹拌しながらＮａＢＨ4（１９．６ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）で処理して、（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン副生成物を還元して、クロマトグラフにより純粋な標題化合物を単離しやすくした。反応をＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）、続いて１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）により停止し、ＣＨＣｌ3（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）、Ｃ１８ ＨＰＬＣ（２０％ ＣＨ3ＣＮ〜１００％ ＣＨ3ＣＮの勾配溶出，勾配溶出の間中０．１％ ＴＦＡを添加）により更に精製し、凍結乾燥後に、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。これをＤＣＭ（３×２ｍＬ）及び２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液の間で分割し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物（アトロプ異性体を含む４種のジアステレオマー）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．４０〜８．５１（ｍ，”０．８２Ｈ”），８．２８〜８．１８（ｍ，”１．１８Ｈ”），７．７９〜７．８４（ｍ，”０．１５Ｈ”），７．６２〜７．７３（ｍ，”０．５９Ｈ”），７．５４〜７．５９（ｍ，”０．２６Ｈ”），７．４１〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５１〜４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．９７（ｍ，”１．４４Ｈ”），３．６５〜３．７６（ｍ，”１．６６Ｈ”），３．３５（ｓ，”０．７０Ｈ”），３．２９（ｓ，”１．１０Ｈ”），３．２７（ｓ，”０．４９Ｈ”），３．２６（ｓ，”０．７１Ｈ”），３．１２〜３．２３（ｍ，”２．４２Ｈ”），２．９０〜３．０３（ｍ，”０．５８Ｈ”），２．５８〜２．６８（ｍ，”０．６３Ｈ”），２．３７〜２．５７（ｍ，”２．１４Ｈ”），２．２８〜２．３７（ｍ，”０．６３Ｈ”），２．１６〜２．２７（ｍ，”０．６１Ｈ”），２．０３（ｓ，”０．７１Ｈ”），２．０１（ｓ，”０．５２Ｈ”），１．９６（ｓ，”０．７４Ｈ”），１．９６（ｓ，”１．０３Ｈ”），１．７０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１．０８〜１．４８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０：（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
約−７０℃、アルゴン下で撹拌しながら、３０秒かけて６−ブロモ−３−メトキシ−２−フェニルキノリン（６１ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，中間体８）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液（黄色）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６０Ｍ，０．１２１ｍＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗色溶液を冷浴で更に１．５分撹拌した後、１分かけて（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（４３．８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ｂ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液により処理した。更に３分後、反応物を冷浴から外し、周囲条件で１分撹拌した後、氷浴に移し、０℃で４５分間撹拌した。次に、黄色の均一な溶液の反応を５Ｍ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．０６０ｍＬ）により停止し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，７．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６〜７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
撹拌しながら、−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，２．０ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（８１４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，中間体７）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。９０分後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。二相混合物を２３℃で５分撹拌した。飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム溶液を加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にシリカゲル（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ精製のため、この粉末をシリカゲルカラムに充填した。１００％ヘキサンから始めて１００％酢酸エチルへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２７〜８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７２〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．２８（ｍ，３Ｈ），；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４３８．２；実測ｍ／ｚ，４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％ ＣＯ2，４０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，*は回転異性体のピークを示す）δ ｐｐｍ ８．２６〜８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７７〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７〜３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０５*（ｓ，３Ｈ），２．０４*（ｓ，３Ｈ），１．７１〜１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４３８．２；実測ｍ／ｚ，４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，*は回転異性体のピークを示す）δ ８．２６〜８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８１〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．０５*（ｓ，３Ｈ），２．０４*（ｓ，３Ｈ），１．７２〜１．２９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４３８．２；実測ｍ／ｚ，４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
撹拌しながら、−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．５Ｍ，０．２８ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１６６ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。３分後、フラスコを冷浴から取り出し、２３℃に加温した。２０分後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。二相混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にシリカゲル（３ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ精製のため、この粉末をシリカゲルカラムに充填した。ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９０（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４２３．１；実測ｍ／ｚ，４２３．９［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％メタノール（イソプロピルアミンを０．０３％添加）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４２３．１；実測ｍ／ｚ，４２４．４［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４２３．１；実測ｍ／ｚ，４２４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
撹拌しながら、−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．５Ｍ，０．４７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２分後、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２３３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。６０分後、水（５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃に加温した。混合物を、飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にシリカゲル（３ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ精製のため、この粉末をシリカゲルカラムに充填した。４０％酢酸エチル−ヘキサンから始めて９０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１２〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８６〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2Ｓの計算質量，４２９．１；実測ｍ／ｚ，４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％メタノール−イソプロパノール混合溶液（５０／５０ｖ／ｖ，イソプロピルアミンを０．０３％添加）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2Ｓの計算質量，４２９．１；実測ｍ／ｚ，４３０．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１３ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ２Sの計算質量，４２９．１；実測ｍ／ｚ，４３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４ａ：（４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
撹拌しながら、−７８℃で、４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨード−２−メトキシキノリン（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，中間体１３：工程ｃ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．３２ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１７４ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。２分後、フラスコを冷浴から取り出し、加温した。２分後、フラスコを氷水浴に移した。１０分後、水（５ｍＬ）を加えた。二相混合物を、飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１５〜１．０７（ｍ，１Ｈ），０．４６〜０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３７〜０．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４６３．２；実測ｍ／ｚ，４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール混合溶液（５０／５０ ｖ／ｖ，０．０３％イソプロピルアミンを２０％添加）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９９〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７〜１．０６（ｍ，１Ｈ），０．４７〜０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４６３．２；実測ｍ／ｚ，４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０６〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８４〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７〜１．０６（ｍ，１Ｈ），０．４７〜０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３７〜０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４６３．２；実測ｍ／ｚ，４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５ａ：１−（４−（（４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
撹拌しながら、−７８℃で、４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨード−２−メトキシキノリン（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，中間体１３：工程ｃ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，０．２１ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１分後、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（１２４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，中間体７）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。２分後、フラスコを冷浴から取り出し、加温した。２分後、フラスコを氷水浴に移した。１０分後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。二相混合物を飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて９０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４７８．２；実測ｍ／ｚ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
１−（４−（（４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：６５％ ＣＯ2，３５％メタノール−イソプロパノール混合溶液（５０／５０ ｖ／ｖ，イソプロピルアミンを０．０３％添加）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２９〜８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７７〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９０〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７４〜１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１８〜１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４８〜０．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４７８．２；実測ｍ／ｚ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７４〜１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１７〜１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４５〜０．２９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４７８．２；実測ｍ／ｚ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６：１−（（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
Figure 2016535005
ドライアイス−アセトン（−７８℃）により冷却し、撹拌しながら、１−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（２００ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ，中間体１６）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、メチルリチウムのエーテル溶液（１．６Ｍ，０．３００ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を滴下した。１分後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．１８０ｍＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。１分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（１４８ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ｂ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。５分後、フラスコを氷浴から取り出した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。１５分後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順に加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を加え、減圧下で混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーのため、シリカゲルカラムにこの乾燥固体を充填した。ジクロロメタンから始めて１０％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．９３〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，６２９．２；実測ｍ／ｚ，６３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
ドライアイス−アセトンにより冷却し、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１２０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０．２６０ｍＬ，０．６５０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。３０秒後、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１５７ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ，中間体１７：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。２分後、フラスコを氷浴から取り出した。３分後、フラスコを氷水浴に移した。４５分後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順に加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を加え、減圧下で混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーのため、シリカゲルカラムにこの乾燥固体を充填した。ジクロロメタンから始めて１０％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、不純物の混じった標題化合物を得た。０．２％ ＴＦＡを添加した５％アセトニトリル−水により溶出するＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製し、合わせた画分をジクロロメタン−重炭酸ナトリウム飽和水溶液間に分割して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９９〜２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ8Ｏ2の計算質量，５７８．２；実測ｍ／ｚ，５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０ｍｍ×３０ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％イソプロパノール（イソプロピルアミンを０．２％添加）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９８〜２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．６２（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ8Ｏ2，５７８．２の計算質量；実測ｍ／ｚ，５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１７ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１６〜４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９８〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．６１（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ8Ｏ2の計算質量，５７８．２；実測ｍ／ｚ，５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８：（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
撹拌しながら、−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．６Ｍ，０．６５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。３分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２９４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。１０分後、フラスコを氷水浴に移した。２０分後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を順に加えた。二相混合物を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にシリカゲル（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ精製のため、この粉末をシリカゲルカラムに充填した。ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，４６２．１；実測ｍ／ｚ，４６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９：（３−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−７８℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロピルキノリン（６４０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，中間体６７：工程ａ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（４８１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．６３ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１０分撹拌した後、室温に加温した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により混合物の反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いてＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），３．９３〜４．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｃｌ3Ｎ2Ｏの計算質量、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０：［４−クロロ−３−（１−メチルエチル）−２−ピリミジン−５−イルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
Figure 2016535005
（３−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−３−イルメタノール（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，実施例１９）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を、７０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜６％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．６４〜７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、５００．１；ｍ／ｚ実測値、５００．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロピルキノリンの代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン（中間体９：工程ａ）を用い、実施例１９について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ２．６５（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ15Ｃｌ3Ｎ2Ｏの計算質量、４２８．０；ｍ／ｚ実測値、４２８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２：（４−クロロ−３−メチル−２−ピリミジン−５−イルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
Figure 2016535005
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例２１）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を７０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜６％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ２．５８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６４〜７．７５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、４７２．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３：［４−クロロ−３−（１−メチルエチル）−２−チオフェン−３−イルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
Figure 2016535005
ピリミジン−５−イルボロン酸の代わりにチオフェン−３−イルボロン酸を用い、実施例２０について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2ＯＳの計算質量，５０４．１；実測ｍ／ｚ，５０４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４：［４−クロロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
Figure 2016535005
ピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を用い、実施例２２について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ２．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．１０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、５２４．１；ｍ／ｚ実測値、５２４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２５：［４−クロロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）キノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
Figure 2016535005
ピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸を用い、実施例２２について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ２．５３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、５２４．１；ｍ／ｚ実測値、５２４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２６：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−７８℃で、６−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジクロロキノリン（６６６ｍｇ，２ｍｍｏｌ，中間体１８：工程ｂ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（４７９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．６３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１０分撹拌した後、室温に加温した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液によりこの混合物の反応を停止し、層を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いてＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．７８（ｓ，９Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏの計算質量、４７０．１；ｍ／ｚ実測値、４７１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２７：｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］キノリン−６−イル｝（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，実施例２６）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（２５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を、３時間７０℃に加熱した。この混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．６９〜１．８１（ｍ，９Ｈ），７．０４〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．５３〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７４〜７．８６（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８〜８．４３（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏの計算質量、５３８．２；ｍ／ｚ実測値、５３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２８：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ｄｉフラン−２−イルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
（Ｅ）−スチリルボロン酸の代わりにフラン−２−イルボロン酸を用い、実施例２７について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．０４〜１．２１（ｍ，９Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５５〜６．６９（ｍ，１Ｈ），６．８５〜７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．７７（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，５３４．２；実測ｍ／ｚ，５３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２９：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−シクロヘキシルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−７８℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−シクロヘキシルキノリン（７１０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，中間体１９：工程ｂ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（４７４ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．６１ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１０分撹拌した後、室温に加温した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液によりこの混合物の反応を停止し、層を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２８〜１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５８〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），２．２６〜２．５３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23Ｃｌ3Ｎ2Ｏの計算質量、４９６．１；ｍ／ｚ実測値、４９６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３０：（４−クロロ−３−シクロヘキシル−２−ピリミジン−５−イルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
Figure 2016535005
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−シクロヘキシルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール（８５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，実施例２９）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を３時間７０℃に加熱した。この混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．０８〜１．３１（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１〜８．６３（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），９．２８〜９．３８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、５４０．１；ｍ／ｚ実測値、５４０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３１：［２−アゼチジン−１−イル−３−（ベンジルオキシ）−４−クロロキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
密封管に、（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例１６７）、アゼチジン（２０．４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、２時間６０℃に加熱した。次に、アゼチジンを一滴添加し、容器を密閉し、６０℃で２時間撹拌した。追加のアゼチジン（一滴）を加え、混合物を６０℃で更に２時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８０〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５５〜２．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７９．２；実測ｍ／ｚ，５８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３２：｛３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，実施例１７４）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（１４μＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。次に、無水酢酸（９μＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（アセトニトリル／水＋０．１％ ＴＦＡ）。ＥｔＯＡｃで希釈して酸性画分を中和し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液により洗浄した。有機相を濃縮し、乾燥して、１／１アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．７８〜８．７５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．４０〜４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０４〜２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２〜２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８２〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２７〜０．９２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，６０１．２；実測ｍ／ｚ，６０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３３：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（４０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，中間体３９）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を３回スパージした。この混合物に１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）及び水（０．１７ｍＬ）を加え、懸濁液に窒素をパージした。得られた溶液を１８時間８５℃に加熱した。反応物を室温に放冷し、濃縮し、乾燥した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％ ＴＦＡ）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ），５．８４〜５．７８（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９６〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５５〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９０〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５４３．２；実測ｍ／ｚ，５４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３４ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−オール（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，中間体３３）、テトラヒドロフルフリルアルコール（１０３μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（２７６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）混合物を超音波処理して試薬を混合した。超音波処理しながらＤＩＡＤ（２１８μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分超音波処理した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１５〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．３７〜４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４２〜３．３９（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．９１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡｌＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＥｔＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例３４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２９〜６．２５（ｍ，２Ｈ），４．３５〜４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１２〜４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ），３．４３〜３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例３４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２７〜６．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５〜４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１２〜４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３５：（４−クロロ−２，３−ｄｉメトキシキノリン−６−イル）［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−オール（１７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，中間体３３）、２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノール（５７μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）混合物を超音波処理して試薬を混合した。超音波処理しながらＤＩＡＤ（１２７μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分超音波処理した。更に、２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノール（５２μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１２７μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、超音波処理を１５分継続した。ＨＰＬＣでは、主要な生成物として２種の生成物、すなわち所望のシクロプロピル生成物、並びに副生成物のメチルエーテルが確認された。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４４１．２；実測ｍ／ｚ，４４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３６ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，中間体３１）、３−メチル−３−オキセタンメタノール（７１μＬ，０．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１８５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９４ｍＬ）混合物を超音波処理して試薬を混合した。超音波処理しながらＤＩＡＤ（１４６μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分超音波処理した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を濁った白色油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５３〜１．５２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．５［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例３６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０７〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．８２〜４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５０〜４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例３６ｃとした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０７〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９７〜６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８１〜４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４９〜４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３７ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，中間体３１）、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン（８７μＬ，０．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１８５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８８ｍＬ）混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＡＤ（１４６μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に加温し、３０分撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２７〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９〜３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６２〜３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３８．２；実測ｍ／ｚ，５３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例３７ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７１〜３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．８７〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３８．２；実測ｍ／ｚ，５３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３８ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
密閉したチューブに、［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例４２）、アゼチジン（１０７μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（２５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、クリーム色の発泡体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．９４〜４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７８〜４．７３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２〜２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．４０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ2の計算質量，４９２．２；実測ｍ／ｚ，４９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2））、続いてＦＣＣ（０．４％ ＮＨ4ＯＨ，９６％ ＤＣＭ，４％ ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例３８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９５〜６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．３４（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ2の計算質量，４９２．２；実測ｍ／ｚ，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例３８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９５〜６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．３４（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ6Ｏの計算質量，４９２．２；実測ｍ／ｚ，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３９：［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（２８８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ｄ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１９６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（１８．３ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６２４μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６２４μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を黄色油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８７〜８．８５（ｍ，１Ｈ），８．３３〜８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２４〜８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ），６．７３〜６．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．５１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2Ｆ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５５０．０；実測ｍ／ｚ，５５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４０：［２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン（２６３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，中間体２４：工程ｂ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１９３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６１６μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，５４２μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で２時間撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８０〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９〜８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．４３〜１．３６（ｍ，１Ｈ），０．６８〜０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４０〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４１：［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
窒素下、撹拌しながら、−４０℃で、１−メチル−１，２，３−トリアゾール（４６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）スラリーにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，４４７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。−４０℃で３０分撹拌後、混合物に（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１０４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，中間体２５）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し処理した。反応物を１時間かけて室温に加温した。次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により反応を停止した。この混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙−褐色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（１〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２３〜８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８０〜４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４〜１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ6Ｏの計算質量，４６０．１；実測ｍ／ｚ，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４２：［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（９７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，３６４μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた赤色−橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。追加のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，９１μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（４ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．８３〜４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．４４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2の計算質量，４７１．１；実測ｍ／ｚ，４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４３：［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１６６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ｂ）のＴＨＦ（１７．８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６０７μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた赤色−橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。追加のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１５２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（４１．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ｂ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温して、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．８３〜４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓの計算質量，４７７．１；実測ｍ／ｚ，４７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４４：（１−アセチルピペリジン−４−イル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニルメタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
窒素下、撹拌しながら、−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，３６４μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。−４０℃で５分撹拌後、混合物に１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（１０４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体７）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して処理した。フラスコをＴＨＦ（３ｍＬ）ですすぎ洗いし、これも反応に加えた。得られた褐色溶液を−４０℃で１５分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３６〜８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ），４．７９〜４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８３〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８〜２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７８〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５２〜１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ26Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3の計算質量，４８６．１；実測ｍ／ｚ，４８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４５：（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ｄ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１４７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，５４２μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色−褐色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，５４２μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（６ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡橙色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６７〜８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７７〜６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ15Ｃｌ3Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，５１５．０；実測ｍ／ｚ，５１６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４６：（２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，中間体２１：工程ｂ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（７．４ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，２５３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，２５３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１．５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．９０〜８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５９〜８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２３〜８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２７〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６〜１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，４９６．１；実測ｍ／ｚ，４９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４７：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，中間体２１：工程ｂ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１７２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）のＴＨＦ（１８．５ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６３３μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−４０℃で３０分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（９ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（１００ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（５〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．５７〜８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０５〜８．００（ｍ，２Ｈ），７．６１〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０〜６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２８〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７〜１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４６１．０；実測ｍ／ｚ，４６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４８：［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２２９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，７２８μＬ，０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，７２８μＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．９１〜８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５８〜８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２３〜８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８４〜６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８２〜４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７〜３．６３（ｓ，３Ｈ），１．４６〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５１０．１；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４９ａ：（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４９．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）のＴＨＦ（５．３ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１８２μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１８２μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（１０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．４９〜８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１３〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１〜７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８０〜４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．６０（ｓ，３Ｈ），１．４６〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４７５．１；実測ｍ／ｚ，４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈカラム，移動相：９０％ ＣＯ2，１０％ ＭｅＯＨ＋０．２％ ｉＰｒＮＨ2）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−Ｈカラム，移動相：８７％ ＣＯ2，１３％ ｉＰｒＯＨ＋０．２％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例４９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１７〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．５１〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７９〜４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０１〜２．９７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４７５．１；実測ｍ／ｚ，４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例４９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１７〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．５３〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．８０〜４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０５〜３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４７５．１；実測ｍ／ｚ，４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５０ａ：１−（｛４−クロロ−６−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシキノリン−３−イル｝オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 2016535005
工程Ａ．（３−（２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロポキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール。４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（３３５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，中間体３１）、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５７ｍＬ）混合物を超音波処理して試薬を混合した。超音波処理しながらＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分超音波処理した。更に、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ），ＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を４５分継続した。更に、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を１時間継続した。更に、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を３０分継続した。更に、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を１時間継続した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により２回精製して、標題化合物を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５８７．２；実測ｍ／ｚ ５８８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ．（３−（２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロポキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２１６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，工程Ａ）のＭｅＯＨ（８８ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気した後、水素雰囲気下に２１．５時間配置した。次に、この混合物にＮ2をフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨによりすすぎ洗いし、濾液を濃縮して乾燥した。次にＨ−ｃｕｂｅを用い、残渣を再度反応条件にかけた。溶液を、１ｍＬ／分で４０℃で３時間Ｈ−ｃｕｂｅに通した。溶液を濃縮し、乾燥し、残渣をＦＣＣ（１〜４０％アセトニトリル／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。１−（｛４−クロロ−６−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシキノリン−３−イル｝オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：６５％ ＣＯ2，３５％ ｉＰｒＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５０ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０２〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．２６〜３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５０ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０２〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２４〜３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５１ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−｛［１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝キノリン−６−イル）［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジンを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２４．２；実測ｍ／ｚ，５２５．３［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−｛［１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝キノリン−６−イル）［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールを、アキラルＳＦＣ［固定相：シアノ６μＭ １５０×２１．２ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＭｅＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］、続いてキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＥｔＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８〜４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４６〜３．４４（ｍ，６Ｈ），３．１５〜３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３６〜２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１７〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２４．２；実測ｍ／ｚ，５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５１ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１７〜８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．２０〜６．１０（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．４８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），３．０９〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６８〜２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９〜２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１３〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ３の計算質量，５２４．２；実測ｍ／ｚ，５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５２：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジンを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。アキラルＳＦＣ［固定相：シアノ６μＭ １５０×２１．２ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＭｅＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製を実施した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０〜４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．４４（ｍ，６Ｈ），３．１６〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３３〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２４．２；実測ｍ／ｚ，５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５３ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりにテトラヒドロ−３−フラン−メタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１４〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．７４〜４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０７〜４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．８７〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．１９〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７〜１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＥｔＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．１４〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０５〜４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３〜３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．８６〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５３ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．１５〜４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０６〜４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．８５〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１７〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５４：１−（｛６−［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル｝オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに２−メチル−１，２−プロパンジオールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．４２〜１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９９．２；実測ｍ／ｚ，５００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５５ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに２−ヒドロキシメチルオキセタンを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１７〜８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．１９〜５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４１〜４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．８９〜２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＥｔＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１２〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１８〜５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３９〜４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），３．４１〜３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８７〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１２〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１９〜５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３９〜４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．８６〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５６ａ：｛４−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１８〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．１８〜６．１１（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３２〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．２９〜２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２１〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９〜１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＥｔＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．３１〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５５〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２１〜２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５６ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．３０〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．７３〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２１〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５７ａ：［４−クロロ−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりにα−メチルシクロプロパンメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３〜８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．４２（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．４９〜１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２２〜１．１６（ｍ，１Ｈ），０．５４〜０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２１〜０．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４９５．２；実測ｍ／ｚ，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＥｔＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．４４（ｍ，６Ｈ），３．００〜２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５５〜０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２２〜０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４９５．２；実測ｍ／ｚ，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５７ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．４４（ｍ，６Ｈ），３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５４〜０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２２〜０．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４９５．２；実測ｍ／ｚ，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５８：｛４−クロロ−３−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１４〜８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ7Ｏ3の計算質量，５３５．２；実測ｍ／ｚ，５３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５９：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに４−ヒドロキシテトラヒドロピランを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＦＣＣ（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）及びアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＹＡＮＯ ６μＭ １５０×２１．２ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＭｅＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製を行った。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３〜８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．６１〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０４〜１．９３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６０：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（オキセタン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに３−オキセタンメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１５〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．９４〜４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７２〜４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５４〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4４の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６１：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］キノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに１−メチルシクロプロパンメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１４〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．６２〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４８〜０．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４９５．２；実測ｍ／ｚ，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６２：｛４−クロロ−３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．４０〜２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３６．２；実測ｍ／ｚ，５３７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６３：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに３−メチル−３−オキセタンメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．５５〜１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６４：［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノールの代わりにシクロプロパンメタノールを用い、実施例３５について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．３９〜１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４８１．２；実測ｍ／ｚ，４８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６５ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）ｏｘｙ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．６［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：６７％ ＣＯ2，３３％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．４７〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８４〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６６ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに２−ピリミジンメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．５［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９７〜６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６７ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．６［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９８〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９７〜６．９２（ｍ，２Ｈ），４．２７〜４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．９９〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６８〜２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６８ａ：［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりにシクロプロパンメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４７９．２；実測ｍ／ｚ，４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例６８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９９〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８〜６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４７９．２；実測ｍ／ｚ，４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９〜６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１６〜４．１３（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７〜１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４７９．２；実測ｍ／ｚ，４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６９ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに４−ヒドロキシテトラヒドロピランを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５９〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０８〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．００〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例６９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．６２〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１０〜４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．９１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），４．６１〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０９〜４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０１〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７０ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，中間体３１）、２−（メチルスルホニル）エタノール（６８μＬ，０．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１８５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８８ｍＬ）混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＡＤ（１４６μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に加温し、３０分撹拌した。更に、２−（メチルスルホニル）エタノール（６８μＬ，０．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１８５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１４６μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。次に、反応物を超音波反応器に配置し、２−（メチルスルホニル）エタノール（１３６μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２９２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分超音波処理した。更に、２−（メチルスルホニル）エタノール（１３６μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２９２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間継続して超音波処理した。更に、２−（メチルスルホニル）エタノール（１３６μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２９２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間継続して超音波処理した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により２回精製して、標題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９４（ｍ，３Ｈ），４．５７〜４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２２〜３．２０（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ5Ｓの計算質量，５３１．１；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］、続いて、ＦＣＣ（０．５％ ＮＨ４ＯＨ，９５％ ＤＣＭ，５％ ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７０ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），４．５７〜４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２〜３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ5Ｓの計算質量，５３１．１；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７１ａ：｛４−クロロ−３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７〜２．３４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３４．２；実測ｍ／ｚ，５３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９９〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ4，の計算質量，５３４．２；実測ｍ／ｚ，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７１ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３４．２；実測ｍ／ｚ，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７２ａ：｛４−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．３０〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１５．２；実測ｍ／ｚ，５１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２ペアのエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーペアを実施例７２ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．２９〜４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１５．２；実測ｍ／ｚ，５１６．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーペアを実施例７２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．２９〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１５．２；実測ｍ／ｚ，５１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７３ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに１，３−チアゾール−２−イルメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ3Ｓの計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ3Ｓの計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７３ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ3Ｓの計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７４ａ：｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用い、実施例３７ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４９６．２；実測ｍ／ｚ，４９７．２［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］、続いてＦＣＣ（０．５％ ＮＨ４ＯＨ，９５％ ＤＣＭ，５％ ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．８２〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４９６．２；実測ｍ／ｚ，４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７５：［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
窒素下、撹拌しながら、−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５．１３ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）スラリーに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１８．９ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分撹拌後、このスラリーに、２分かけてメチル３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（３．３２ｇ，９．２８ｍｍｏｌ，中間体３２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、処理した。次に、フラスコをＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすぎ洗いし、これもイミダゾールのフラスコに加えた。反応物を、ドライアイス／アセトン浴で１０分撹拌後、冷浴から外し、２０分撹拌し、次に氷浴で３０分撹拌した。次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により反応を停止し、濃縮してＴＨＦを除去した。水性残渣を水（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（２５０ｍＬ）に分割した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．３４（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７６ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに３−ピリジンメタノール、及び４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体３０）を用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７６ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８３〜８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７３〜８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６１〜８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５２〜６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２９〜３．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．５［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７６ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８３〜８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７３〜８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６１〜８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８５〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５３〜６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７７ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡの代わりに［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例４１）を用い、実施例３８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ2の計算質量，４８１．２；実測ｍ／ｚ，４８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％ ＣＯ2，４０％ ｉＰｒＯＨ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］続いてＦＣＣ（０．５％ ＮＨ４ＯＨ，９５％ ＤＣＭ，５％ ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０１〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．７０〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ2の計算質量，４８１．２；実測ｍ／ｚ，４８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７８ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体３０）を用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５４８．１；実測ｍ／ｚ，５４９．０［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８３〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．３９〜６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７１〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５１〜４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．５４〜１．５１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５４８．１；実測ｍ／ｚ，５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７８ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８２〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３８〜６．３４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５０〜４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．５３〜１．５０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５４８．１；実測ｍ／ｚ，５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７９ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンの代わりに２−メトキシエタノール、及び４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体３０）を用い、実施例３７ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８４〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．３０〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８０〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８３〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３１〜４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８０〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８０ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
窒素下、撹拌しながら、−４０℃で、１−メチル−１，２，３−トリアゾール（１１２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）スラリーにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１．１ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。更に３０分撹拌した後、混合物に（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２５２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，中間体２７）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し処理した。反応物を１時間かけて室温に加温した。次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により反応を停止した。この混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭ（４×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（１〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７４〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４５６．２；実測ｍ／ｚ，４５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８０ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４５６．２；実測ｍ／ｚ，４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８０ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．７４〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４５６．２；実測ｍ／ｚ，４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８１ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例４２）のトルエン（３．１ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１６８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４６７．２；実測ｍ／ｚ，４６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ｉＰｒＯＨ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．７３〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．５７〜２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４１〜２．３９（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４６７．２；実測ｍ／ｚ，４６８．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８１ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．７３〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５７〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４１〜２．３９（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４６７．２；実測ｍ／ｚ，４６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８２ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
密閉したチューブに、［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例４３）、アゼチジン（１０７μＬ，１．５６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（２５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）により洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９３〜４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７８〜４．７３（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４２〜１．３９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2Ｓの計算質量，４９８．２；実測ｍ／ｚ，４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−Ａｍｙｃｏａｔ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＥｔＯＨ＋（０．２％ Ｅｔ3Ｎ）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８２ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．７０〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2Ｓの計算質量，４９８．２；実測ｍ／ｚ，４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．２２（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３６〜１．３３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2Ｓの計算質量，４９８．２；実測ｍ／ｚ，４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８３：（４−クロロ−２−メトキシ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
窒素下、撹拌しながら、−７８℃で、（４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１０７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｆ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中，１１６μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で５分撹拌後、混合物に（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し処理した。フラスコをＴＨＦ（１ｍＬ）ですすぎ洗いし、このＴＨＦも反応に加えた。溶液を−７８℃で１５分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１５〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６〜６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９８〜４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１３〜４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５８〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２〜３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４２〜２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３７〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3の計算質量，５８８．２；実測ｍ／ｚ，５８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８４ａ：（１−アセチルピペリジン−４−イル）［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニルメタノール
Figure 2016535005
（１−アセチルピペリジン−４−イル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニルメタノール・ＴＦＡ（１７９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，実施例４４）のトルエン（３ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１６１ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１７時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、白色固体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１〜８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７６〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２１（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８８〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１４〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６〜２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３５〜１．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ4の計算質量，４８２．２；実測ｍ／ｚ，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。（１−アセチルピペリジン−４−イル）［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニルメタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８７〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７〜２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７３〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４〜１．２９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ4の計算質量，４８２．２；実測ｍ／ｚ，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１〜８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１４〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６〜２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７１〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３６〜１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ4の計算質量，４８２．２；実測ｍ／ｚ，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８５ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１３９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例４３）のトルエン（２．４ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（１２７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５．５時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、白色固体を得た。粗生成物を塩基性ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3Ｓの計算質量，４７３．１；実測ｍ／ｚ，４７４．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＭｅＯＨ）、続いてアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％ ＣＯ2，４０％ ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７３〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５〜３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3Ｓの計算質量，４７３．１；実測ｍ／ｚ，４７４．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７３〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3Ｓの計算質量，４７３．１；実測ｍ／ｚ，４７４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８６ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，実施例４５）のトルエン（２．６ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（９７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算質量，５１１．１；実測ｍ／ｚ，５１２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＭｅＯＨ）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖにより精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３７〜６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１３〜４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算質量，５１１．１；実測ｍ／ｚ，５１２．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８６ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３７〜６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算質量，５１１．１；実測ｍ／ｚ，５１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８７ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
密閉管に、［２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，実施例４０）、アゼチジン（６１μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．９２ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）により洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５４３．２；実測ｍ／ｚ，５４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２１ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＥｔＯＨ＋０．２％ Ｅｔ3Ｎ］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９３〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３９〜６．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５〜４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６８〜０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５４３．２；実測ｍ／ｚ，５４４．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８７ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３９〜６．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５〜４．２９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６７〜０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３７〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５４３．２；実測ｍ／ｚ，５４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８８ａ：［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１１２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，実施例４０）のトルエン（２．１ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（１１５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、無色透明の油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５１８．１；実測ｍ／ｚ，５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８５〜８．８２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６４〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５１８．１；実測ｍ／ｚ，５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８５〜８．８２（ｍ，１Ｈ），８．０７〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９０〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１４〜４．１１（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４４〜３．４１（ｍ，３Ｈ），３．４１〜３．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５１８．１；実測ｍ／ｚ，５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８９ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
密閉管に、［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，実施例３９）、アゼチジン（５４μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．８２ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７１．１；実測ｍ／ｚ，５７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８４〜８．８０（ｍ，１Ｈ），７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３９〜４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３３〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．４５〜３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４２〜３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ2０ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７１．１；実測ｍ／ｚ，５７２．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８４〜８．８０（ｍ，１Ｈ），７．９５〜７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８９〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．４３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３９〜４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３３〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４２〜３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７１．１；実測ｍ／ｚ，５７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９０ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
密閉管に、（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，実施例４５）、アゼチジン（８９μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．３５ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６７〜６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０〜４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４８〜４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６１〜３．５８（ｍ，３Ｈ），２．５４〜２．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３６．１；実測ｍ／ｚ，５３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２１ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＥｔＯＨ＋０．２％ Ｅｔ3Ｎ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９０ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９４〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．２８（ｍ，４Ｈ），６．４４〜６．３２（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３６．１；実測ｍ／ｚ，５３７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９０ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．２７（ｍ，４Ｈ），６．５０〜６．３５（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３６．１；実測ｍ／ｚ，５３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９１ａ：（４−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
（２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１７６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，実施例４６）のトルエン（３．５ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１９１ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間６０℃に加熱した。次に、温度を８０℃に上昇させ、継続して３時間撹拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，４９２．１；実測ｍ／ｚ，４９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをキラルＨＰＬＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ Ｄａｉｃｅｌカラム，移動相：８５／１２／３ヘプタン／エタノール／メタノール（６Ｎアンモニアを添加）］、続いてアキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２１ｍｍ，移動相：９０％ ＣＯ2，１０％ ＥｔＯＨ＋０．２％ Ｅｔ3Ｎ］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８６〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．３９〜６．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４〜４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．４８〜１．４３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ2０ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，４９２．１；実測ｍ／ｚ，４９３．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９１ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８３〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．３３〜６．３０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２３〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3,の計算質量，４９２．１；実測ｍ／ｚ，４９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９２ａ：（４−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例４７）のトルエン（３．１ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（１６７ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間６０℃に加熱した。次に、この反応物を８０℃に加熱し、１７．５時間撹拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４６〜６．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４〜４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４２〜３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１５〜３．１２（ｓ，１Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４５７．１；実測ｍ／ｚ，４５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、キラルＨＰＬＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ２０μＭ Ｄａｉｃｅｌカラム，移動相：１／１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）、続いてシリカプラグ（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ又は５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９２ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．２５（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１８〜４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２〜１．３８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４５７．１；実測ｍ／ｚ，４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２３〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．４８〜１．４２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４５７．１；実測ｍ／ｚ，４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９３ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
密閉管に、［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１５１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，実施例４８）、アゼチジン（１００μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．５５ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を室温に放冷し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色の発泡体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５３１．２；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＨＰＬＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ Ｄａｉｃｅｌカラム，移動相：７５／２２／３ヘプタン／エタノール／メタノール（７Ｎアンモニア添加）］、続いて塩基性ＨＰＬＣにより精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８５〜８．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．３８（ｍ，１Ｈ），６．４０〜６．３６（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５３１．２；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９３ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８５〜８．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５３１．２；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９４ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
密閉管に、（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例４９ａ）、アゼチジン（７８μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を室温に放冷し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色の油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の計算質量，４９６．１；実測ｍ／ｚ，４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム，移動相：１／１アセトニトリル／水＋２％重炭酸アンモニウム）により精製し、続いてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２０μＭ Ｄａｉｃｅｌカラム（移動相：１／１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）でキラル体を分離して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．６７〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．２５（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の計算質量，４９６．１；実測ｍ／ｚ，４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６７〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３０〜４．２５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の計算質量，４９６．１；実測ｍ／ｚ，４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９５ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，実施例４８）のトルエン（２ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５分６０℃に加熱した。次に混合物を８０℃に加熱し、更に１時間撹拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５０６．１；実測ｍ／ｚ，５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋｏ−１カラム，移動相：９０％ ＣＯ2，１０％ ＭｅＯＨ＋０．２％ ｉＰｒＮＨ2）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＩＣカラム，移動相：８８％ ＣＯ2，１２％ ｉＰｒＯＨ＋０．２％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８３〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３５〜６．３０（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５０６．１；実測ｍ／ｚ，５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８４〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３７〜６．３１（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５０６．１；実測ｍ／ｚ，５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９６：［２，４−ジメトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例３９）のトルエン（１．６ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（８４ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３．５時間８０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８１〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９１〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．４１〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．４５〜４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ6Ｎ4Ｏ4の計算質量、５４２．１；ｍ／ｚ実測値，５４３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９７：（４−クロロ−２，３−ｄｉメトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例３９）のトルエン（１．６ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（８４ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３．５時間８０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８３〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３６〜６．３３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの計算質量，４７８．１；実測ｍ／ｚ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９８ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例３９）のトルエン（１．６ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（８４ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３．５時間８０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８２〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．４４〜６．４２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3の計算質量，５４６．１；実測ｍ／ｚ，５４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＭｅＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．５０〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3の計算質量，５４６．１；実測ｍ／ｚ，５４７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．５０〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3の計算質量，５４６．１；実測ｍ／ｚ，５４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９９ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，実施例４９ａ）のトルエン（３．２ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１７３ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５分６０℃に加熱した。次に混合物を８０℃に加熱し、更に１時間撹拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を褐色発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４７１．１；実測ｍ／ｚ，４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈカラム，移動相：９０％ ＣＯ2，１０％ ＭｅＯＨ＋０．２％ ｉＰｒＮＨ2）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−Ｈカラム，移動相：８７％ ＣＯ2，１３％ ｉＰｒＯＨ＋０．２％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０４〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４８〜６．４３（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１６〜３．０９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４７１．１；実測ｍ／ｚ，４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４７〜６．４４（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１８〜３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４７１．１；実測ｍ／ｚ，４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１００ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（０．２４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，中間体４０）の無水脱酸素化ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．２ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（０．１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。１０分後、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。１時間後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜７％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ，移動相：７０％二酸化炭素，３０％ ２−プロパノール（０．３％ジイソプロピルアミン含有）］により精製して、２種の純粋なエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１００ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１００ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９９〜１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０１ａ：（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体４１）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体２２：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，６０％ ＣＯ2，４０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．２８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０１ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８〜４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２〜２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１〜１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０２ａ：１−（４−（（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体４１）及び１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（中間体７）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５８８．６（Ｍ＋Ｈ）+。１−（４−（（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，５５％ ＣＯ2，４５％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０２ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３１〜８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．２３〜６．２２（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１７〜２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７９〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２〜２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１７〜１．８９（ｍ，７Ｈ），１．７４〜１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８８．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．２５〜６．２３（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９０〜３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１７〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．８２〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．１５〜１．９０（ｍ，７Ｈ），１．５６〜１．２７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８８．６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０３ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５７５．１（Ｍ＋Ｈ）+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜６．９１（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０３ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９１（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０４ａ：（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−４５℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６５．６ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。添加後、撹拌を４０℃で更に３０分継続し、（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１８９ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ，中間体４２）を溶解させたＴＨＦ（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。更に１ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−４０℃で５分撹拌した後、室温に加温し、１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５６２．６（Ｍ＋Ｈ）+。
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７０％ ＣＯ2，３０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２３〜６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１９〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．４４〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５〜１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６２．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２３〜６．２２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．１９〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．４４〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１〜１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６２．６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０５ａ：（３−（（４−（１Ｈ−Ｐピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体４１）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）+。（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％ ＣＯ2，２５％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０４〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５〜４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１４〜２．９８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９〜２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１４〜１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０〜６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１６〜４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１１〜２．９７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５Ｈ），２．０８〜１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０６ａ：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンの代わりに（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４３）を用い、実施例１０４ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５６４．６（Ｍ＋Ｈ）+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６４．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０６ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６４．６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０７ａ：
（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体４４）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５４３．６（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．９０（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．７２〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．００〜１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４３．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０７ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．９０（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．７２〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１〜１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４３．６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０８ａ：
（４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体４５）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５２５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．８９（ｍ，３Ｈ），４．７７〜４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．７７〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．４９（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８９〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２５．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．８８（ｍ，３Ｈ），４．７６〜４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．７５〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．５１（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８９〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０９ａ：
（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体４６）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜６．８９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１０ａ：
（４−クロロ−３−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体４７）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−３−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１０ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９１（ｍ，３Ｈ），５．２３〜４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．３１（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１０ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．９１（ｍ，３Ｈ），５．２３〜４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．３４（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１１：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１３９ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３０６ｍＬ，０．７６５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。添加後、撹拌を更に３０分継続し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４３，１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。更に１ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−７８℃で５分撹拌し、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。２時間撹拌した後、溶液の反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により停止した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．０７〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０４〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１２ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１０：工程ｃ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％ ＣＯ2，２５％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１２ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１３ａ：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４８）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）により精製した。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７〜６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５９〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．４７（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１４ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４９）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６３〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｑ，Ｊ＝１６．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５２〜３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１５：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
ＳＯＣｌ2（０．０９８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（中間体５０：工程ｇ，６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。次に、この混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。次に、上記のＤＣＥ中（２．７ｍＬ）粗生成物の混合物に、４−（メチルスルホニル）ピペリジン（２２．２ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ，０．５４６ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応混合物を室温で１時間、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（５〜８５％ ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ，０．０５％ ＴＦＡ）により精製した。生成物を遊離塩基に変換し（ＮａＨＣＯ3により中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出）、有機画分を濃縮して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１４〜３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ５８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１６ａ：
１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（中間体７）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７０％ ＣＯ2，３０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ ｐｐｍ ８．３０〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．１４〜３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０５〜２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９８〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１６ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３０〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．１８〜２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７８〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０５〜２．０４（ｍ，３Ｈ）１．９８〜１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体６４：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％ ＣＯ2，２５％エタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１７ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１８：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１６８ｍｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３７ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。添加後、撹拌を更に２５分間継続し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体５２，１８２ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（６ｍＬ）をゆっくりと添加した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−７８℃で５分撹拌し、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。１８時間撹拌した後、溶液の反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により停止した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（５〜８５％ ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ，０．０５％ ＴＦＡ）により精製した。生成物を遊離塩基に変換し（ＮａＨＣＯ3飽和水溶液により中和し、ＤＣＭで抽出）、有機画分を濃縮して標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．２０〜３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１９ａ：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−５０℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７９．７ｍｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３７ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。添加後、−５０℃で撹拌を更に３０分継続し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体５２，１８２ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。この混合物を−５０℃で１０分撹拌した後、室温に加温し、１８時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６６〜３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４９）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１０：工程ｃ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２０ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７５〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２０ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７５〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２１ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４９）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体１４：工程ｂ）を用い実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％イソプロパノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７６〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２７〜３．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２１ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７７〜３．７（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２２ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（中間体５３：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８３％ ＣＯ2，１７％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２２ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５５〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６〜１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５６〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６〜１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２３ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１７８，３６０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４４１ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱した。４時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。上記ＤＣＭ（１０．７ｍＬ）中粗生成物の混合物（２８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．３７ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）及びＡｃ2Ｏ（０．２０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を順に加えた。２時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜６％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，５５％ ＣＯ2，４５％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ ｐｐｍ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７９〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，０．６Ｈ），５．０２（ｓ，０．４Ｈ），４．３８〜４．３５（ｍ，０．４Ｈ），４．３１〜４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．２０〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１〜４．０８（ｍ，３．５Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６０〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１．８Ｈ），１．８２〜１．７７（ｍ，３．２Ｈ），１．６６〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２３ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７９〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．６Ｈ），４．９２（ｓ，０．４Ｈ），４．３８〜４．３５（ｍ，０．４Ｈ），４．３０〜４．２７（ｍ，０．６ Ｈ），４．２４〜４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．０８（ｍ，３．５Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５６〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０９〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１．８Ｈ），１．８２〜１．７７（ｓ，３．２Ｈ），１．６６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２４ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１７９，３３０ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３９６ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱した。４時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。上記ＤＣＭ（５．６ｍＬ）中粗生成物の混合物（１５０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びＡｃ2Ｏ（０．１０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を順に加えた。１時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜６％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５８０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％ ＣＯ2，２５％エタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ ｐｐｍ ８．３２〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８２〜６．８１（ｍ，１Ｈ），４．３９〜４．３６（ｍ，０．５Ｈ），４．２５〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．１３（ｍ，０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９〜３．６７（ｍ，０．５Ｈ），３．６２〜３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．５０〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０７〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８０．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３２〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８３〜６．７９（ｍ，１Ｈ），４．３８〜４．３５（ｍ，０．５Ｈ），４．２５〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．１３（０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９〜３．６６（ｍ，０．５Ｈ），３．６１〜３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．４７〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０７〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８３〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２５ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１８０）を用い、実施例１２３ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ ｐｐｍ ８．６８〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８３〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４〜７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３０〜４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０６〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２４〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１．８Ｈ），１．８３〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１．２Ｈ），１．６７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６８〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８１〜７．７８（ｍ，１．６Ｈ），７．７３〜７．７２（ｍ，０．４Ｈ），７．５３〜７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３０〜４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０６〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１．８Ｈ），１．８０〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，１．２Ｈ），１．６５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２６ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体６０：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６２８（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％ ＣＯ2，２５％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６２８（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２６ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０３〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６２８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１７８，３２０ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３９ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱した。４時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。上記ＤＣＭ（９．１ｍＬ）中粗生成物の混合物（２４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びメチルスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を順に加えた。４時間撹拌後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，６０％ ＣＯ2，４０％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．２３〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２７ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４〜４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９５（ｓ，１Ｈ），１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２８ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体６１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６ｙｌ）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７０％ ＣＯ2，３０％イソプロパノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５〜４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２〜８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８５〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２１〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２９ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体５１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６１５（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％イソプロパノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．０２〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９〜１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１５（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２９とした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．０２〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｓ，１Ｈ），１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６１５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（中間体６２）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，６０％ ＣＯ2，４０％イソプロパノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１３０ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０９〜４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０６〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２２〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１４〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５〜１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４〜１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１３０ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０９〜４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０６〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２５〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４１〜１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０４〜１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３１ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１８１）を用い、実施例１２３ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６３１（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％ ＣＯ2，２０％エタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１３１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７１〜８．６８（ｍ，０．４Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９５〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４３（ｍ，１Ｈ），４．２７〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０５〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１．８Ｈ），１．８２〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１．２Ｈ），１．６４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１３１ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９５〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，０．４Ｈ），３．５５（ｓ，０．６Ｈ），３．０６〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２４〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１．８Ｈ），１．８２〜１．７６（ｍ，３．２Ｈ），１．６２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６３１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３２ａ：（４−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシキノリン（１．０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ，中間体６７：工程ｂ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で２分撹拌した後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（８００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）を加えた４ｍＬ ＴＨＦを導入した。５分後、反応混合物を０℃浴に移した。２５分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（２％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから５％ ＭｅＯＨに増加）、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１〜１．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：化学式：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４５１．２，実測ｍ／ｚ，４５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｐｌｐａｋ ＡＤ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、キラルカラムから最初に溶出した化合物として実施例１３２ｂを得て、キラルカラムから２番目に溶出した化合物として実施例１３２ｃを得た。
実施例１３３ａ：（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２５０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴により溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を滴下し、不透明の懸濁液を生成した。この懸濁液を−４５℃で２０分撹拌した後、（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（８４８ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ，中間体６６：工程ｄ）の３ｍＬ ＴＨＦ中均一な溶液を−４５℃で導入した。１０分後、反応容器を氷水浴に配置した。４０分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液により停止した。水相をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１，３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（１００％ ＤＣＭから５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）、標題化合物をオフホワイト色の非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．８８（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４６５．２：実測ｍ／ｚ ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］+。キラルクロマトグラフ［Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＯＤ−Ｈカラム，８０％ヘプタン／２０％エタノール］によりラセミ化合物を分離して、キラルカラムから最初に溶出した化合物として実施例１３３ｂを得て、キラルカラムから２番目に溶出した化合物として実施例１３３ｃを得た。
実施例１３４ａ：（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２７５ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴により溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、不透明の白色懸濁液を生成した。混合物を−４３℃で２０分撹拌した後、（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（５５０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，中間体６５）の、均一な３ｍＬ ＴＨＦ溶液を導入した。１０分後、反応フラスコを氷水浴に移した。３０分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止し、水相をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１，３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）、標題化合物を褐色非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2の計算質量，４５４．２，実測ｍ／ｚ ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）（＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2））により分離して、キラルカラムから最初に溶出した化合物として実施例１３４ｂを得て、キラルカラムから２番目に溶出した化合物として実施例１３４ｃを得た。
実施例１３５ａ：（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴により溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、不透明の白色懸濁液を生成した。混合物を−４５℃で２５分撹拌した後、（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４７５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，中間体６８：工程ｃ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を導入した。１０分後、−４５℃浴を氷水浴に置き換えた。３０分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（２：１，３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（３％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから１０％ ＭｅＯＨに増加）、標題化合物を淡褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，３．８６に３Ｈのシングレットを含む４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．０６〜１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９４〜１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７５〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2の計算質量，４６６．２：実測ｍ／ｚ ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2：３０％ ＥｔＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により分離して、キラルカラムから最初に溶出した化合物として実施例１３５ｂを得て、キラルカラムから２番目に溶出した化合物として実施例１３５ｃを得た。
実施例１３６ａ：（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン（中間体６８：工程ｂ，５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．６９０ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で３分撹拌した。次に、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（３７０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，３ｍＬ ＴＨＦ中，中間体１１：工程ｂ）を導入した。５分後、温度を０℃にあげた。２５分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（２％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから５％ ＭｅＯＨに増加）、標題化合物をオフホワイト色の非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０２〜１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７４〜１．６８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４７７．２，実測ｍ／ｚ ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。エナンチオマーを、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｐｌｐａｋ ＡＤ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＭｅＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により分離して、キラルカラムから最初に溶出した化合物として実施例１３６ｂを得て、キラルカラムから２番目に溶出した化合物として実施例１３６ｃを得た。
実施例１３７：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，実施例１６０）を入れたフラスコに、室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いて固体ナトリウムメトキシド（３０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，純度９７％）を加えた。反応混合物を１５時間５０℃に加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで直接クロマトグラフにかけ（２％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから８％ ＭｅＯＨに増加）、位置異性体混合物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2の計算質量，４８０．１；実測，４８１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３８：（２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴により無色の溶液を−４５℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ，（ヘキサン中２．５Ｍ，０．７２ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、不透明の白色懸濁液を生成した。懸濁液を−４０℃で２０分撹拌した後、−４０℃で（２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，中間体５９：工程ｃ）の均一な５ｍＬ ＴＨＦ溶液を導入した。２５分かけて、反応混合物を徐々に０℃に加温した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により反応を停止した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4及びＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。シリカゲルによるクロマトグラフにより（３％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから１０％ ＭｅＯＨに増加）、標題化合物を褐色非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2の計算質量，４８０．１，実測，４８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３９ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，実施例１６１）、アゼチジン（５６．７μＬ，０．８４１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（７ｍＬ）を反応管内で合わせた後、密閉し、１００℃で加熱し、この温度を一晩維持した。次に、反応容器を室温に冷却し、内容物とＥｔＯＡｃを分離漏斗に移した後、脱イオン水により３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水酸化アンモニウムの水溶液を溶離液として用い、逆相クロマトグラフにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８〜４．２９（ｍ，４Ｈ），３．８６〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。
［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（５μＭ ２５０×２０ｍｍ），移動相には８０％ ＣＯ2及び２０％メタノールを使用］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１３９ｂとした：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ2０ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．３４（ｍ，２Ｈ）及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１３９ｃとした：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４０ａ：［４−アゼチジン−１−イル−２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−メタノール（実施例１３９ａ）の合成による粗反応混合物の精製によっても、標題化合物は位置異性体として生成される。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ5ＯＯの計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７〜４．３６（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３４（ｍ，２Ｈ）。
［４−アゼチジン−１−イル−２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（５μＭ ２５０×２０ｍｍ），移動相には７０％ ＣＯ2及び３０％メタノールを使用］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１４０ｂとした：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ2０ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７９〜８．７４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４７〜４．３７（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１４０ｃとした：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．４８〜４．３７（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４１：［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
乾燥した丸底フラスコ内、Ｎ2雰囲気下で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（１．００ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｄ）、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（０．６０２ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した後、ドライアイスアセトン浴で−４０℃に冷却した。次に、約２分かけてシリンジでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．７４ｍＬ２．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を−４０℃で約４５分撹拌した後、ドライアイス浴を外し、氷水浴と置き換え、反応物をこの温度で約４５分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を停止した後、ＥｔＯＡｃと分離漏斗に移した。有機相を分離した後、水性層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、次に合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜５０％ ＤＣＭ／（２Ｍ ＮＨ3 ＭｅＯＨの１０％ ＤＣＭ溶液））により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｃ22Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ5Ｏの計算質量、４９５．１；ｍ／ｚ実測値、４９６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．１３〜４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４２ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，実施例１４１）、アゼチジン（８２μＬ，１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で合わせた後、密閉し、１００℃で加熱し、この温度を一晩維持した。次に、反応容器を室温に冷却し、内容物とＥｔＯＡｃを分離漏斗に移した後、脱イオン水により３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水酸化アンモニウムの水溶液を溶離液として用い、逆相クロマトグラフにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算質量，５１６．２；実測ｍ／ｚ，５１７．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（５μＭ ２５０×２０ｍｍ），移動相には７５％ ＣＯ2及び２５％メタノールを使用］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１４２ｂとした：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算質量，５１６．２；実測ｍ／ｚ，５１７．６［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３９〜４．３２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１４２ｃとした：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算質量，５１６．２；実測ｍ／ｚ，５１７．６［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３９〜４．３２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４３ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
スターラーバー及び冷却器を取り付けた丸底フラスコ中、Ｎ2雰囲気下で、［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ，実施例１４１）、トルエン（２ｍＬ）、及びナトリウムメトキシド（１０９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を合わせた。反応溶液を６０℃に加熱し、この温度で４時間維持した。反応物を室温に放冷し、内容物とＥｔＯＡｃ希釈液を分離漏斗に移し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で抽出した。水性層を分離し、１０％ ＨＣｌ水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水酸化アンモニウムの水溶液を溶離液として用い、逆相クロマトグラフにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，４９１．１；実測ｍ／ｚ，４９２．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３〜３．７４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（５μＭ ２５０×２０ｍｍ），移動相には８２％ ＣＯ2及び１８％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）（＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）を使用］して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１４３ｂとした：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，４９１．１；実測ｍ／ｚ，４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３〜３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１４３ｃとした：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，４９１．１；実測ｍ／ｚ，４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３〜３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４４：［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（３５９ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を、丸底フラスコ中、Ｎ2雰囲気下で混ぜあわせ、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。次に、約２分かけてシリンジでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．７４ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、内容物を−７８℃で更に１０分撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，中間体７１）をカニューレで反応容器に移し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。ドライアイス浴を外し、氷水浴に置き換えて、反応を約３０分継続した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を停止した後、ＥｔＯＡｃと分離漏斗に移した。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、次に合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水酸化アンモニウムの水溶液を溶離液として用い、逆相クロマトグラフにより粗生成物を精製した。所望の生成物を含む精製物の画分とＥｔＯＡｃを分離漏斗に移し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で抽出した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｆ3Ｎ5Ｏの計算質量，４９７．１；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９０〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１４５：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
Figure 2016535005
スターラーバー及び冷却器を取り付けた丸底フラスコ中、Ｎ2雰囲気下で、［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール（１５０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ，実施例１４４）、トルエン（２ｍＬ）、及びナトリウムメトキシド（１６３ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を合わせた。反応溶液を６０℃に加熱し、この温度で４時間維持した。次に、反応物を室温に放冷し、内容物とＥｔＯＡｃ希釈液を分離漏斗に移した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で抽出した。水性層を分離し、中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。次に、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水酸化アンモニウムの水溶液を溶離液として用い、逆相クロマトグラフにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，４９３．１；実測ｍ／ｚ，４９４．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３５〜８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４３（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４６：（４−クロロ−２−メトキシ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2016535005
−７８℃で、（４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｆ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（６．９ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８５Ｍ，１３６μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（８ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８２〜８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２５〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．９８〜４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３１〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．０７（ｍ，３Ｈ），３．５６〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１４〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ24ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，６２７．１；実測ｍ／ｚ，６２８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４７：４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシキノリン−３−カルボアミド
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（１７７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，中間体３７）、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．９ｍＬ）混合物を室温で１５分撹拌した。次に、シクロプロパンメチルアミン（１５４μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）に分割した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６〜６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５〜１．１８（ｍ，１Ｈ），０．６８〜０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４２〜０．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５０６．２；実測ｍ／ｚ，５０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４８：４−クロロ−６−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−３−カルボアミド
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（２２６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体３７）、ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（９２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）混合物を室温で１５分撹拌した。次に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に分割した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を白色油として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，１：１異性体混合物）δ ｐｐｍ ８．１５〜８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６７〜３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９２〜２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．３７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４８０．２；実測ｍ／ｚ，４８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４９：４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メトキシキノリン−３−カルボアミド
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，中間体３６）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）混合物を室温で１５分撹拌した。次に、シクロプロピルアミン（５２μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）に分割した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７９〜８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３３〜８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９６〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０１〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．１３〜４．０９（ｍ，３Ｈ），３．４０〜３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０７〜３．００（ｍ，１Ｈ），０．９９〜０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７９〜０．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５３１．１；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５０：４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシキノリン−３−カルボアミド
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（１４４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，中間体３７）、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）混合物を室温で１５分撹拌した。次に、シクロプロピルアミン（１１０μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）に分割した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２２〜８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．１４〜４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９６−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．０８〜３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４０〜２．２９（ｍ，３Ｈ），１．００〜０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８２〜０．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４９２．２；実測ｍ／ｚ，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５１：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
撹拌しながら、窒素下、−７８℃で、（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２１６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ｅ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８５Ｍ，３１６μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で５分撹拌後、混合物に（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１２６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し処理した。フラスコをＴＨＦ（２ｍＬ）ですすぎ洗いし、このＴＨＦも反応に加えた。溶液を−７８℃で１５分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，異性体の１：１混合物）δ ｐｐｍ ８．１７〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８６〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，３Ｈ），４．２９〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７５〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２４〜３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３８〜２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０３〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５０６．２；実測ｍ／ｚ，５０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５２：４−クロロ−６−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−３−カルボアミド
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（１５８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，中間体３７）、ＨＯＢｔ（６４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１３Ｌ，１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１ｍＬ）混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン−ＨＣｌ（２１３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分撹拌した後、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に３５分撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）に分割した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．５０〜４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１０〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3の計算質量，５３４．１；実測ｍ／ｚ，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５３：｛４−クロロ−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（１７７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，中間体３７）、ＨＯＢｔ（７２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３８μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）混合物に、３，３−ジフルオロアゼチジン−ＨＣｌ（２３５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分撹拌した後、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１７時間撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）に分割した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１４〜８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．６２〜４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ2Ｎ6Ｏ3の計算質量，５２８．１；実測ｍ／ｚ，５２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５４ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりにテトラヒドロピラン−４−メタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８８〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５２３．２；実測ｍ／ｚ，５２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１５４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０６〜４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５２３．２；実測ｍ／ｚ，５２４．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１５４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０７〜４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５２３．２；実測ｍ／ｚ，５２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５５：（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
撹拌しながら、窒素下、−４０℃で、６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体２６）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，３６９μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分撹拌後、溶液に２，６−ジメチル−３−ホルミルピリジン（６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して処理した。次に、フラスコをＴＨＦ（２ｍＬ）ですすぎ洗いし、このＴＨＦもイミダゾールフラスコに添加した。反応物をドライアイス／アセトン浴で更に１５分撹拌した後、ドライアイス／アセトン浴を外し、混合物を０℃で３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．７２〜４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４０〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，３８６．１；実測ｍ／ｚ，３８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５６：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
 ６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン（中間体２６）を用い、実施例１７２について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１５〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．５２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．７２〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４０〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3の計算質量，３７５．１；実測ｍ／ｚ，３７６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５７：（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン（１．０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ，中間体６６：工程ｃ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、溶液を−７５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．３ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、２分後、２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（４５０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ，１ｍＬ ＴＨＦ中）を導入した。３０分かけて反応混合物を徐々に０℃に加温させた後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により内容物の反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（１００％ ＤＣＭから５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，７Ｈ），２．０９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ2の計算質量，３８４．２，実測ｍ／ｚ ３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５８：（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン（中間体６６：工程ｃ，１．０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、溶液を−７５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．３３ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。４分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（４００ｍｇ，４ｍＬ ＴＨＦ中３．２２ｍｍｏｌ）を導入した。１０分後、−７５℃浴を氷水浴に置き換えて、徐々に室温に加温した。７５分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をＥｔ2Ｏにより粉砕し、ろ過により回収して、淡白色粉末として標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６〜１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2の計算質量，精密質量：３７３．２，実測ｍ／ｚ，３７４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５９：（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン（１．０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ，中間体６８：工程ｂ）を入れたフラスコにＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．３ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を、−４５℃で３分撹拌した。次に、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（４５０ｍｇ，３ｍＬ ＴＨＦ中３．６２ｍｍｏｌ）を導入した。３０分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏにより粉砕して、標題化合物を自由流動性の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７〜１．８４（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2の計算質量，３８５．２，実測ｍ／ｚ ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６０：（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１１１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴により溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、白色懸濁液を得た。懸濁液を−４５℃で２５分撹拌した。予め加温した（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４７０ｍｇ，７ｍＬ ＴＨＦ中１．１７ｍｍｏｌ，中間体７０）のＴＨＦ溶液を−４５℃で導入した。７０分かけて反応温度を徐々に室温に加温した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液により反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（２％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから８％ ＭｅＯＨに増加）、標題化合物を褐色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｃｌ2Ｆ3Ｎ6Ｏの計算質量，４８４．１，実測，４８５．０（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４〜８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６１：（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
乾燥した丸底フラスコ内、Ｎ2雰囲気下で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（０．５０４ｇ，１．４０ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｄ）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．３８２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した後、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。次に、約２分かけてシリンジでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．８８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を−７８℃で約１５分撹拌した後、ドライアイス浴を外し、氷水浴と置き換え、この温度で約１時間撹拌した。次にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止した後、ＥｔＯＡｃと分離漏斗に移した。有機相を分離した後、水性層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、次に合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜５０％ ＤＣＭ／（２Ｍ ＮＨ3 ＭｅＯＨの１０％ ＤＣＭ溶液））により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５３５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６２：（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（２．０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｄ）を入れたフラスコにＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２．８ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた暗褐色の混合物を−７８℃で３分撹拌した。次に、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（８３０ｍｇ，２ｍＬ ＴＨＦ中６．６９ｍｍｏｌ）を導入した。４０分かけて反応温度を徐々に０℃に上昇させた後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液により反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（１０％ ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭから４０％ ＣＨ3ＣＮ＋２％ ＭｅＯＨに増加）、標題化合物をかすかに黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ14Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏの計算質量，４０３．１；実測，４０４．０（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６３：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体５６：工程ｃ）の代わりに６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン（中間体５４：工程ｃ）を用い、実施例１ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３〜６．９８（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
撹拌しながら、アルゴン下、室温で１分かけて、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＤＣＭ中０．５Ｍ，１．６７ｍＬ，０．８３４ｍｍｏｌ）にエチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０９Ｍ，０．３９９ｍＬ，０．８３４ｍｍｏｌ）を滴下し、処理して、得られたスラリーを４０℃で２０分撹拌した。室温で撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９６ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｆ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を１分で急速に滴下して処理し、次に４０℃で２時間撹拌した。次に、室温にて５Ｍ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）により反応を停止し、１：１ＴＨＦ／ヘプタン（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をＦＣＣにより精製し（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）、標題化合物及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの１：１混合物をベージュ色発泡体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６７０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６５：（６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（合計１２０ｍｇ，合計０．１７９ｍｍｏｌ，実施例１６４）のＴＦＡ（０．２７４ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中約１：１混合物を４０℃で１時間撹拌した後、室温で一晩静置した。次に、暗色黄色溶液をＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌しながら１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．３５ｍＬ）を滴下した。下側の暗黄色の水性層をＤＣＭにより抽出し（１×８ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物及び（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノンの約１：１混合物をベージュ色発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ29Ｆ6Ｎ5Ｏ2の計算質量、５６９．２；ｍ／ｚ実測値、５７０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６６ａ：１−［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］−１−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノール
Figure 2016535005
窒素下、−４０℃で、（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（９１．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，中間体２８）のＴＨＦ（７．９ｍＬ）混合物に、ＭｅＬｉ（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，１７３μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で５０分撹拌した後、追加のＭｅＬｉを加え（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，３７μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）、反応物を−４０℃で３０分撹拌した。追加のＭｅＬｉを加え（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，３７μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）反応物を−４０℃で１時間撹拌した。−４０℃で、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により反応を停止した後、アセトニトリル／ドライアイス浴を外した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４００．２；実測ｍ／ｚ，４０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。１−［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］−１−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＭｅＯＨ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１６６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１２〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４０〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４００．２；実測ｍ／ｚ，４０１．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１６６ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４０〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ33の計算質量，４００．２；実測ｍ／ｚ，４０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６７：（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（２．５７ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｃ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。この溶液は冷却中に白色懸濁液となった。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，５．８７ｍＬ，９．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗赤色の溶液を−７８℃で１０分撹拌した。この混合物に、４分かけて（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２．２３ｇ，８．７２ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で２分撹拌した。次に、ドライアイス／アセトン浴を氷浴に置き換え、混合物を更に４５分撹拌した。次に水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、乾燥し、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５５８．１；実測ｍ／ｚ，５５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６８：（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．４６ｇ，４．４ｍｍｏｌ，実施例１６７）のメタノール（２４．６ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，８．８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を８時間６５℃に加熱した。次に混合物を室温に冷却し、濃縮し、乾燥した。水を加え、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で混合物をｐＨ約２に酸性化した。次にこの水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びブラインで洗浄した。次に有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５５４．１；実測ｍ／ｚ，５５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６９：（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−７８℃で、３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（３ｇ，７．９２ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｄ）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１．７１ｇ，７．９２ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（１８９ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，７．０９ｍＬ，８．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた赤色−橙色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２００ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１００％アセトニトリル／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，５１５．２；実測ｍ／ｚ，５１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
アルゴン下、０℃で、１．５分かけて、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０６Ｍ，０．７２ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２５７ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ；３Åモレキュラーシーブで乾燥）溶液に滴下した。１７分撹拌した後、０℃で、２分かけてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５２ｇ，０．８９９ｍｍｏｌ，中間体５）及びＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１．９８ｍＬ，０．９８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をグリニャール試薬に滴下し、３０分後、５Ｍ ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）水溶液により反応を停止した。水性層をＤＣＭ（１×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色発泡体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９１〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３１〜２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９１〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．４９〜１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２９〜１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１３〜１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５８４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７１：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ，実施例１７０）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．５３ｍＬ，６．９２ｍｍｏｌ）で処理し、５０分撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の変換率が５０＋％であったことが確認されたため、追加のＴＦＡ（０．５３ｍＬ，６．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に４０分撹拌した（合計９０分）。次に、反応物をＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、氷浴中で撹拌しながらｐＨ約１２〜１３（リトマス紙）になるまで１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を滴下し、水性層をＤＣＭにより抽出した（１×５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、４０℃超で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色の発泡体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９１〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．２８，１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５１〜１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３６〜１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１４〜１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７２：（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（５６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，３６４μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた赤色−橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。追加のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１８２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温して、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油として粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2２の計算質量，３７９．１；実測ｍ／ｚ，３８０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３０〜８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．８１〜４．７２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１７３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４４５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｆ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７４７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙色−赤色溶液を−７８℃で５分撹拌した。この混合物に、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（３０５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で３分撹拌した。次に、ドライアイス／アセトン浴を氷浴に置き換え、混合物を更に３０分撹拌した。次に水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥し、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ37ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4の計算質量，６５９．３；実測ｍ／ｚ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７４：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，実施例１７３）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６４μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液を滴下したｐＨを約８に調整した。層を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５５９．２；実測ｍ／ｚ，５６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７５：（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
−７８℃で、３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．４０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，中間体４１）の無水脱酸素化ＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ，０．５２ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（０．１０４ｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。１０分後、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。１時間後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜７％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４８１．５（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３，Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１６〜４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１０〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４３〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１３〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７６：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４０）を用い、実施例１７５における方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４８３．０（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０６〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７７：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４９）を用い、実施例１７５における方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４５４．９（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０〜３．４２（ｍ，５Ｈ），３．１８〜３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７８：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（０．９６ｇ，２．２ｍｍｏｌ，中間体４０）の無水脱酸素化ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１０４ ｇ，０．８３５ｍｍｏｌ，中間体５５：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に４ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。１０分後、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。１時間後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜６％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
実施例１７９：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体５７：工程ｂ）を用い、実施例１７８における方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６３８．２（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７８〜６．７３（ｍ，１Ｈ），４．２１〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４３〜３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０７〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８０：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体５８：工程ｂ）を用い、実施例１７８における方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６８９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１８１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体６３：工程ｂ）を用い、実施例１７８における方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ６８９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１８２ａ：１−（（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
Figure 2016535005
ドライアイス−アセトンにより冷却し、撹拌しながら、１−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（２００ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ，中間体１６）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、メチルリチウムのエーテル溶液（１．６Ｍ，０．３００ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を滴下した。１分後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．１８０ｍＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。１分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（１４８ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ｂ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。５分後、フラスコを氷浴から取り出した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。１５分後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順に加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を加え、減圧下で混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーのため、シリカゲルカラムにこの乾燥固体を充填した。ジクロロメタンから始めて１０％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．９３〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，６２９．２；実測ｍ／ｚ，６３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
１−（（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｉ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールを、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ，２５０ｍｍ×２１ｍｍ；移動相：１７％イソプロパノール（０．２％イソプロピルアミン含有），８３％ ＣＯ2］により更に精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１８２ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．９２〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，６２９．２；実測ｍ／ｚ，６３０．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出されたエナンチオマーを実施例１８２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８８〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，６２９．２；実測ｍ／ｚ，６３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８３：Ｎ−（（６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボアミド
Figure 2016535005
１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（４４．９ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−（（ジアリルアミノ）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，中間体７４：工程ｂ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５．５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物にジクロロメタン（１．９ｍＬ，アルゴンを２０分スパージした）を加えた。混合物を１時間４０℃に加熱し、窒素をすパージすることにより溶媒を除去した後、反応混合物にＤＭＦ（１．９ｍＬ）を加えた。次に、１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（１６．１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（３０％〜７０％アセトニトリル／２０ｍｍｏｌ ＮＨ4ＯＨ水溶液で１２分、次に１００％アセトニトリルで６分）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．６４〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０６〜１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3の計算質量，５９１．０；実測ｍ／ｚ，５９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８４：Ｎ−（（６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボアミド
Figure 2016535005
１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸を１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸で置き換え、実施例１８３に記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．４６〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２３〜１．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3の計算質量，５７６．２；実測ｍ／ｚ，５７６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８５：Ｎ−（（６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
Figure 2016535005
１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸を３，３，３−トリフルオロプロパン酸で置き換え、実施例１８３に記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3の計算質量，５５０．２；実測ｍ／ｚ，５５０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８６：Ｎ−（（６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド
Figure 2016535005
１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸を４，４，４−トリフルオロブタン酸で置き換え、実施例１８３に記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．８２〜４．７５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），２．５９〜２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3の計算質量，５６４．２；実測ｍ／ｚ，５６４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８７：４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016535005
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（０．４９２ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，中間体４０）の無水脱酸素化ＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、４−ホルミルベンゾニトリル（０．１６４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。１０分後、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。２時間後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．５２（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．０４〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．２２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４８９．２；実測ｍ／ｚ，４９０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８８ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
それぞれ、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン（中間体７５）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体１４：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％ ＣＯ2，２５％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１８８ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４〜４．０８（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23ＣｌＦ6Ｎ8Ｏ2の計算質量，６５２．１；実測ｍ／ｚ，６５２．９［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１８８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７〜４．０１（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23ＣｌＦ6Ｎ8Ｏ2の計算質量，６５２．１；実測ｍ／ｚ，６５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８９ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
それぞれ、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン（中間体７６）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体１４：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％ ＣＯ2，２５％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１８９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．１３〜４．１０（ｍ，７Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23ＣｌＦ6Ｎ8Ｏ2の計算質量，６５２．１；実測ｍ／ｚ，６５２．９［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１８９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．１３〜４．１０（ｍ，７Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23ＣｌＦ6Ｎ8Ｏ2の計算質量，６５２．１；実測ｍ／ｚ，６５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
それぞれ、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノンの代わりにＮ−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（中間体７７）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体１４：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７０％ ＣＯ2，３０％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１９０ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７３．１；実測ｍ／ｚ，５７４．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１９０ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７３．１；実測ｍ／ｚ，５７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９１ａ：６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
マイクロ波バイアル瓶に、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（３７０ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ，実施例１１２ａ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（２３０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（８２．３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１９．７ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ，５９．２ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を充填した。次に、ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を加え、混合物に１０分窒素をパージし、１２０℃に余熱したアルミニウムブロックに１８時間放置した。混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。
６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−４−カルボニトリルを、キラルＳＦＣ［Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４，５μｍ，２５０×２１ｍｍ，移動相：８８％ ＣＯ2，１２％イソプロパノール（イソプロピルアミン含有）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１９１ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０３〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０６〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26Ｆ6Ｎ6Ｏ2の計算質量，６０４．１；実測ｍ／ｚ，６０４．８［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１９１ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０４〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０７〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26Ｆ6Ｎ6Ｏ2の計算質量，６０４．１；実測ｍ／ｚ，６０４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９２ａ：４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016535005
０℃で、ｉＰｒＭｇＣｌ溶液（０．４４ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．９６Ｍ）を、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１５０ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。添加後、更に３５分撹拌を継続した。次に、別のフラスコにＬａＣｌ3．２ＬｉＣｌ（１．０７ｍＬ，０．６４３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．６Ｍ）及び（４−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ，中間体７８：工程ｂ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を調製し、シリンジでゆっくりと上記のグリニャール溶液に添加した。更に１．５ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を０℃で３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で蒸発した。ＤＣＭを用い粉砕することにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリルを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，９０％ ＣＯ2，１０％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１９２ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０５〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５６９．２；実測ｍ／ｚ，５６９．９［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１９２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８〜７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０３〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５６９．２；実測ｍ／ｚ，５６９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９３：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（４−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２０２．７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ｅ）のエタノール懸濁液に３，３，３−トリフルオロプロピルアミン（０．１３ｍＬ，１．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９３５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応物周囲温度に放冷し、濃縮してエタノールを除去した。塩化メチレン及び水を加え、層を分離し、水性層を追加の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／２０ ｍＭ水酸化アンモニウム）で精製した。精製画分を凍結乾燥して標題化合物を単離した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９４：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（４−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２０６．８ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ｅ）のエタノール懸濁液に２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩（２４２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１４．９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中で８５℃で３０分加熱した。反応物周囲温度に放冷し、濃縮してエタノールを除去した。塩化メチレン及び水を加え、層を分離し、水性層を追加の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／２０ ｍＭ水酸化アンモニウム）で精製した。精製画分を凍結乾燥して標題化合物を単離した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９５：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩の代わりに４，４，４−トリフルオロブチルアミンを用い、実施例１９４における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２２〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５５１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９６：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３，３，３−トリフルオロプロピルアミンの代わりに４−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ピペリジンを用い、実施例１９３における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．２５〜４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６〜１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９７：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３，３，３−トリフルオロプロピルアミンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−ブチルアミンを用い、実施例１９３における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．３０〜４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），３．０１〜２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．７８〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９８：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３，３，３−トリフルオロプロピルアミンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンを用い、実施例１９３における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９９：（Ｒ）−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３，３，３−トリフルオロプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを用い、実施例１９３における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．２７〜３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２００：（Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
３，３，３−トリフルオロプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを用い、実施例１９３における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４４〜３．３９（ｍ，６Ｈ），３．２９〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０１：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩の代わりに３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミンを用い、実施例１９４における方法と同様にして標題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ，残留溶媒のピークにメチルのピークが２つ隠れている），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７〜１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０３〜０．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０２：（Ｒ）−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ブチルアミンを用い、実施例１９４における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８〜４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ，残留溶媒のピークにメチルのピークが２つ隠れている），２．４１〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．２０（ｍ，６Ｈ），１．６７〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４６〜１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０３：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩の代わりに（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミンを用い、実施例１９４における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．１４〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７３〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ，残留溶媒のピークにメチルのピークが２つ隠れている），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５〜１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５５〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２６〜１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０４：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩の代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを用い、実施例１９４における方法と同様にして標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４３（ｍ，１Ｈ），５．９５〜５．９２（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．０２（ｍ，５Ｈ），３．１８〜３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ，残留溶媒のピークにメチルのピークが２つ隠れている），２．３３〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．２３（ｍ，６Ｈ），１．３１〜１．２７（ｍ，６Ｈ）。
実施例２０５ａ：（４−クロロ−２−シクロプロピル−３−（（４−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2016535005
炉で乾燥し、６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピル−３−（（４−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノロン（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，中間体８０：工程ｅ）を入れた５０ｍＬ ２口丸底フラスコに、脱酸素化ＴＨＦ（３．５ｍＬ，ＴＨＦは、３０分ベントしつつ溶媒にアルゴンを通すことにより脱酸素化した；完全な試薬を得るには合計８．５ｍＬのＴＨＦが必要とされた）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し（反応物がこの温度に達するまでに約１０分かけた）、次にｎ−ＢｕＬｉ（０．４５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を１分かけて添加し、温度を−７８℃に維持した。（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（３１３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ｂ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。−７８℃で２０分後、ドライアイス／アセトン浴を外し、０℃のアイスバスに置き換えた。反応物を更に２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜６％ ＭｅＯＨ（４０グラムシリカゲルカラム、勾配（ramp）１５分、溶出３０分）を使用して粗生成物を精製し、標題化合物を得た。（４−クロロ−２−シクロプロピル−３−（（４−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの純粋なエナンチオマーを、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ−Ｈ ５μｍ，２５０×２１ｍｍ，移動相：１０％ ＥｔＯＨ＋０．２％ ＴＥＡ，９０％ ＣＯ2）により分離した。溶出は、２４０ｎｍでモニターすることにより追跡した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２０５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４〜２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３９〜１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１２〜０．９５（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ28ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの計算質量，６２３．１９；実測ｍ／ｚ＝６２４．２［Ｍ＋Ｈ］+；及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２０５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４〜２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８〜１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３９〜１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１２〜０．９５（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ28ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの計算質量，６２３．１９；実測ｍ／ｚ＝６２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０６：６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（３３０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，実施例１３７）を入れた大型のマイクロ波バイアル瓶に、シアン化亜鉛（１６９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニレン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１０５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及び亜鉛金属（３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＭＡ（アルゴンを２０分スパージ）を加え、バイアル瓶を密閉し、排気した。１２５℃に余熱したアルミニウムヒートマントルに混合物を配置した。３時間後、内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０：１）ですすぎ洗いし、淡褐色の溶出液を減圧下で濃縮して褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル（３％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから開始して１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）で直接精製して、未反応の出発物質及び生成物の両方を得た。この材料を、更に１２５℃で３時間シアン化条件にかけた後、室温に放冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０：１）ですすぎ洗いした。溶出液を濃縮し、シリカゲル（３％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭから開始して１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）で精製し、不純物の混じった生成物を得た。そのため、この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにかけ、標題化合物のラセミ体を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，回転異性体）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，５Ｈ，３．９８に３Ｈのシングレットを含む），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：化学式：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の計算質量；細密質量：４７１．１６，実測，４７２．０（Ｍ＋Ｈ）+。６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺ−Ｈ，５μｍ，２５０×２１ｍｍ，移動相：０．４％トリエチルアミン，８０％ ＣＯ2，１０％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２０６ｂ＃とし、２番めに溶出したエナンチオマーを実施例２０６ｃとした。
実施例２０７ａ：４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016535005
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９００ｍｇ，５．５９ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬ二口フラスコにＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ複合体（ＴＨＦ中１．３Ｍ，４ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、粘稠な白色懸濁液を得た。混合物を０℃で１０分、次に室温で１０分撹拌した後、再度温度を０℃に下げて１０分撹拌した。合計３０分後、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（中間体６９：工程ｅ、５１０ｍｇ，５ｍＬ ＴＨＦ中１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を導入した。１０分後、反応混合物を室温に上昇し、４時間後、混合物の反応を水（２５ｍＬ）で停止した。反応を停止した混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、溶出液をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色固体を得た。Ｅｔ2Ｏにより粉砕して、標題化合物を白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体）δ ｐｐｍ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．５２（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：化学式：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの計算質量；細密質量：４８６．１１実測，４８６．９０（Ｍ＋Ｈ）+。４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリルを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％ ｉ−ＰｒＮＨ2アミン，８５％ ＣＯ2，１５％ ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２０７ｂとし、２番めに溶出したエナンチオマーを実施例２０７ｃとした。
実施例２０８ａ：６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
炉で乾燥した丸底フラスコに、［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（２３３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，実施例９８）、シアン化亜鉛（１０５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（５９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を充填した。このフラスコを排気し、窒素を再充填した。ジメチルアセトアミド（４．３ｍＬ）に窒素をスパージし、シリンジで混合物に添加した。反応混合物に１分間窒素をバブリングした後、１２０℃に余熱したヒートブロックに混合物を配置し、５．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、反応は不完全であったことから、追加のシアン化亜鉛（１０５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（５９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ジクロロメタンですすぎ洗いした。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）で精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。
６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＥｔＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例２０８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８０〜８．７８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５２〜６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，５３７．１；実測ｍ／ｚ，５３８．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２０８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８０〜８．７８（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９７〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４７（ｍ，１Ｈ），６．５０〜６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．７１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，５３７．１；ｍ／ｚ実測値，５３８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０９ａ：３−（シクロプロピルメトキシ）−６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールの代わりに［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール（実施例２１７ａ）を用い、実施例２０８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
３−（シクロプロピルメトキシ）−６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２０９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３４〜１．２９（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６７〜０．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．４１（ｍ，２Ｈ），６．４７〜６．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．８３（ｍ，１Ｈ），０．３８〜０．３４（ｍ，２Ｈ），７．５４〜７．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２０９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ ｐｐｍ ７．５６〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），５．４５〜５．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．７７〜１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６７〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２１〜１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０６〜０．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５０９．２；ｍ／ｚ実測値，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１０ａ：６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールの代わりに［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール（実施例２１３ａ）を用い、実施例２０８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１０ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７〜８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８７〜７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７６〜４．７１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，５３７．１；実測ｍ／ｚ，５３８．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１０ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７〜８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８８〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ3の計算質量、５３７．１；ｍ／ｚ実測値、５３８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１１ａ：６−［（４−シアノフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールの代わりに４−［［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例２１５ａ）を用い、実施例２０８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
６−［（４−シアノフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％ ＣＯ2，４０％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１１ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．７０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，４９３．１；実測ｍ／ｚ，４９４．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１１ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１０〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．７０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，４９３．１；ｍ／ｚ実測値，４９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１２ａ：６−［（４−シアノフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールの代わりに［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例２１４ａ）を用い、実施例２０８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
６−［（４−シアノフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：５０％ ＣＯ2，５０％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１２ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．４４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５９〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６６〜０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ3の計算質量，４６５．２；実測ｍ／ｚ，４６６．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１２ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０２〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７６〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６〜７．４３（ｍ，１Ｈ），６．５６〜６．５３（ｍ，１Ｈ），４．２７〜４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．２６〜１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６６〜０．６３（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ3の計算質量，４６５．２；ｍ／ｚ実測値，４６６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１３ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（６２２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，中間体８２）及びＣｓ２ＣＯ３（４１４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．７ｍＬ）混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１９３μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標題化合物をクリーム色の固体として得た。
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．４５（ｍ，１Ｈ），６．４７〜６．４５（ｍ，１Ｈ），４．５４〜４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3の計算質量，５４６．１；実測ｍ／ｚ，５４７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１３ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．４２（ｍ，１Ｈ），６．４３〜６．４１（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3の計算質量，５４６．１；実測ｍ／ｚ，５４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１４ａ：４−［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−（（４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（中間体８３：工程ｂ）を用い、３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりにシクロプロピルメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
４−［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリルを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ＭｅＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）、続いてアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０２〜７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．４４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１４〜４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４３〜３．３７（ｍ，３Ｈ），３．０９〜３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3の計算質量，４７４．１；実測ｍ／ｚ，４７５．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．１４〜４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４３〜３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１５〜３．１０（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６４〜０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３５〜０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3の計算質量，４７４．１；実測ｍ／ｚ，４７５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１５ａ：４−［［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−（（４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（中間体８３：工程ｂ）を用い、実施例２１３ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
４−［［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリルを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．４６（ｍ，１Ｈ），６．４５〜６．４４（ｍ，１Ｈ），４．５４〜４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５０２．１；実測ｍ／ｚ，５０３．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４７（ｍ，１Ｈ），６．４６〜６．４５（ｍ，１Ｈ），４．５４〜４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５０２．１；実測ｍ／ｚ，５０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１６ａ：［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−６−キノリル］−（４−クロロフェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体８４）を用い、３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりにシクロプロピルメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４４〜６．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），１．３６〜１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６３〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３５〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４８３．１；実測ｍ／ｚ，４８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−６−キノリル］−（４−クロロフェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：６５％ ＣＯ2，３５％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０４〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４５〜６．４２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），１．３５〜１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６３〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３５〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４８３．１；実測ｍ／ｚ，４８４．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１６ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．４５〜６．４３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），１．３６〜１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６３〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３５〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の計算質量，４８３．１；実測ｍ／ｚ，４８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１７ａ：［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体８２）を用い、３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりにシクロプロピルメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシ−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％ ＣＯ2，４０％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５〜１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６３〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３５〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５１８．１；実測ｍ／ｚ，５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１７ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．３５〜１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６４〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３５〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3３の計算質量，５１８．１；実測ｍ／ｚ，５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１８ａ：６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールの代わりに［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール（実施例２２５ａ）を用い、実施例２０８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１８ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５２１．１；実測ｍ／ｚ，５２２．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１８ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３〜８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５２１．１；ｍ／ｚ実測値，５２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１９ａ：６−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−ヒドロキシ−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
１−［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールの代わりに［３−［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］アゼチジン−１−イル］エタノン（実施例２２２）を用い、実施例２０８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
６−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−ヒドロキシ−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％ ＣＯ2，４０％ ＭｅＯＨ）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％ ＣＯ2，４０％ ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２１９ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３４〜８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０１〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２９〜４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３〜３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６３〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１２〜３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．３６（ｍ，４Ｈ），０．７５〜０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４７〜０．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ3の計算質量，４６０．２；実測ｍ／ｚ，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２１９ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３４〜８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０１〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６２〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，１Ｈ），４．４４〜４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２８〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３〜３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６２〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２〜３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．３６（ｍ，４Ｈ），０．７６〜０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４７〜０．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＣＣ25Ｈ28Ｎ6Ｏ3の計算質量，４６０．２；ｍ／ｚ実測値，４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２０：（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−３−オール（５００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，中間体９０）、Ｃｓ2ＣＯ3（３５７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）から構成される混合物に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２５５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、このパッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ ＮＨ3を添加したＡＣＮ／水）により精製した。純粋画分を回収し、減圧下で揮発物を除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥し乾燥した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４２（ｍ，１Ｈ），６．４５〜６．４２（ｍ，１Ｈ），５．７６〜５．７４（ｍ，１Ｈ），４．８７〜４．７８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２１：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−ビス（２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体３３）を用い、実施例２１３ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），４．５５〜４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５０９．１；実測ｍ／ｚ，５１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２２：１−［３−［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］アゼチジン−１−イル］エタノン
Figure 2016535005
アゼチジン−３−イル（４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，実施例２３４）のＣＨ2Ｃｌ2（３．４ｍＬ）混合物にＥｔ３Ｎ（２３９μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（１３１μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４６℃で４時間撹拌した後、室温に放冷した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、室温で１０分撹拌した。層を分離し、水性層を更にＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標題化合物を白色油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３１〜８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９９〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．３４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．２８〜４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７４〜３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５７〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１２〜３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２８〜１．２３（ｍ，１Ｈ），０．７３〜０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４４〜０．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４６９．２；実測ｍ／ｚ，４７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２３ａ：１−［３−［［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］アゼチジン−１−イル］エタノン
Figure 2016535005
アゼチジン−３−イル（４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールの代わりにアゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（実施例２３７）を用い、実施例２２２について記載の手順により標題化合物を調製した。
１−［３−［［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−ヒドロキシ−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］アゼチジン−１−イル］エタノンを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：５０％ ＣＯ2，５０％ ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ混合溶液］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２２３ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３４〜８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３５（ｍ，１Ｈ），４．７７〜４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５８〜３．４９（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，４８３．１；実測ｍ／ｚ，４８４．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２２３ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３４〜８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２７〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１７〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６１〜３．３４（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．８２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，４８３．１；実測ｍ／ｚ，４８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２４ａ：［２，４−ジエチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（実施例２３１）を用い、中間体８５について記載の手順により標題化合物を調製した。
［２，４−ジエチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＮＨ2 ５μＭ １５０×３０ｍｍ，移動相：８２％ ＣＯ2，１８％ ＭｅＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２２４ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．７７〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１１〜３．０４（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｆ6Ｎ4Ｏの計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．３［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２２４ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．７７〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１２〜３．０５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８〜１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ26Ｈ24Ｆ6Ｎ4Ｏの計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２５ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール
Figure 2016535005
（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（２０８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，実施例２３１）、トルエン（３．９ｍＬ）及びメタノール（０．９７ｍＬ）の混合物に、ナトリウムメトキシド（１０７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で５時間、次に室温で１５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡ）、続いて別の逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製した、標題化合物を黄色非晶質固体として得た。
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２２５ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３０．１；実測ｍ／ｚ，５３１．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２２５ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2，の計算質量，５３０．１；実測ｍ／ｚ，５３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２６ａ：２−エチル−６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールの代わりに［４−クロロ−２−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール（実施例２２７ａ）を用い、実施例２０８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。
２−エチル−６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−カルボニトリルを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ｉＰｒＯＨ＋ ０．３％ ｉＰｒＮＨ2）、続いて逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８ ５μＭ １５０×３０ｍｍ），移動相：７０％ ＮＨ4ＨＣＯ3，０．５％〜３０％ ＣＨ3ＣＮから始めて、０％ ＮＨ4ＨＣＯ3、０．５％〜１００％ ＣＨ3ＣＮ］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２２６ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１６〜３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ19Ｆ6Ｎ5Ｏの計算質量，５１９．１；実測ｍ／ｚ，５２０．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２２６ｃとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７７〜８．７３（ｍ，１Ｈ），８．３５〜８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１４〜８．１０（ｍ，１Ｈ）７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ），６．５３〜６．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１６〜３．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．４１（ｍ，３Ｈ），。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ19Ｆ6Ｎ5Ｏの計算質量，５１９．１；実測ｍ／ｚ，５２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２７ａ：［４−クロロ−２−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（実施例２３１）を用い、中間体８５について記載の手順により標題化合物を調製した。
［４−クロロ−２−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％ ＣＯ2，２５％ ｉＰｒＯＨ＋０．３％ ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例２２７ｂとした：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９〜８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１３〜３．０８（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．３８（ｍ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの計算質量，５２８．１；実測ｍ／ｚ，５２９．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例２２７ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７５〜８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２７〜８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．０４（ｍ，１Ｈ）７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５７〜６．４９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５４〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．４２〜１．３８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの計算質量，５２８．１；ｍ／ｚ実測値，５２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２８：（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体１４：工程ｂ）を用い、実施例１６９について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．２２〜６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５５４．１；実測ｍ／ｚ，５５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２９：４−（（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016535005
０℃で、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５６９ｍｇ，３．４１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）混合物に、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ，２．４８ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えて白色懸濁液を得た。この混合物を０℃で１０分撹拌した後、氷水浴を外し、混合物を室温で１０分撹拌した。次に、反応物を氷水浴で０℃に冷却し、０℃で更に１０分撹拌した。次に、４−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル（３３５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，中間体８３：工程ａ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。フラスコをＴＨＦ（１．５ｍＬ）ですすぎ洗いし、これも反応に加えた。得られた混合物を０℃で１０分撹拌した後、氷水浴を外し、反応物を室温で４時間撹拌した。水（１５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。次に、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔ2Ｏにより粉砕し、ろ過し、空気下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０１〜７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５３〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．３４（ｍ，３Ｈ），６．４５〜６．４４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3の計算質量，５１０．２；実測ｍ／ｚ，５１１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３０：（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノンの代わりに（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体２２：工程ｂ）を用い、実施例１６９について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．０３〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．４０（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，５１９．１；実測ｍ／ｚ，５２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３１：（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体１４：工程ｂ）を用い、実施例１６１について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１８〜６．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2Ｆ6Ｎ4Ｏの計算質量，５３４．０；ｍ／ｚ実測値，５３４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリンの代わりに３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体２９：工程ｃ）を用い、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体５５：工程ｂ）を用い、実施例１６９について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．４０（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３１〜４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５２〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ29Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4の計算質量，５６９．２；実測ｍ／ｚ，５７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−エチル−３−ヒドロキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体８５）を用い、３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりにシクロプロピルメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０９〜４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．２１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．７４〜０．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．４１（ｍ，９Ｈ），０．４２〜０．３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ4，の計算質量，５２７．２；実測ｍ／ｚ，５２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３４：アゼチジン−３−イル（４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２１８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，実施例２３３）のＣＨ2Ｃｌ2（１．７ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次に、反応物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（７ｍＬ）で分割した。層を分離し、水相を更にＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３７〜８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．３７（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４〜３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２８〜１．２４（ｍ，２Ｈ），０．７１〜０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４１〜０．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４２７．２；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体５５：工程ｂ）を用い、実施例１４１について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１〜３．４４（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｆ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５４５．１；実測ｍ／ｚ，５４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３９３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，実施例２３５）のトルエン（７．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１９８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６．５時間４０℃に加熱した。次に、混合物を室温に放冷し、この温度で１５．５時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３５ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水／ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．３５（ｍ，１Ｈ），４．２６〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4の計算質量，５４１．２；実測ｍ／ｚ，５４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３７：アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2016535005
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例２３６）を用い、実施例２３４について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，４４１．１；実測ｍ／ｚ，４４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３８ａ：［４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（２，６−ジメチル−３−ピリジル）−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，実施例１４１）、アゼチジン（８２μＬ，１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で合わせた後、密閉し、１００℃に加熱し、この温度を一晩維持した。次に、反応容器を室温に冷却し、内容物をＥｔＯＡｃ溶出液と分液漏斗に移した後、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水酸化アンモニウムの水溶液を溶離液として用い、逆相クロマトグラフにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４０〜４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．８０（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７〜２．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算質量，５１６．２；実測ｍ／ｚ，５１７．５［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ体［４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（２，６−ジメチル−３−ピリジル）−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メタノールを、ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（５μＭ ２５０×２０ｍｍ），移動相には７５％ ＣＯ2及び２５％メタノールを使用］により精製して、１種のエナンチオマーを得た：実施例２３８ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．３８〜４．２１（ｍ，４Ｈ），４．００〜３．７７（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算質量，５１６．２；実測ｍ／ｚ，５１７．６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３９：［４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−ビス（２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール（１０１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，実施例１４４），アゼチジン（２７μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応管内で合わせた後、密閉し、この温度を一晩維持した。次に、反応容器を室温に冷却し、内容物をＥｔＯＡｃ溶出液と分液漏斗に移した後、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水酸化アンモニウムの水溶液を溶離液として用い、逆相クロマトグラフにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．８８〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの計算質量，５１８．２；実測ｍ／ｚ，５１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４０ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール
Figure 2016535005
Ｎ2雰囲気下、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（５０８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｅ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を、乾燥させた丸底フラスコで混ぜあわせ、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．９９ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を約２分かけてシリンジで滴下し、内容物を−７８℃で更に１０分撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．４１０ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）をカニューレで反応容器に移し、反応物を−７８℃で２時間半撹拌した。ドライアイス浴を外し、氷水浴に置き換えて、反応を約４５分継続した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を停止した後、ＥｔＯＡｃと分離漏斗に移した。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、次に合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％ ＤＣＭ／（１０％の２Ｍ ＮＨ3／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ））により精製して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３０．１；実測ｍ／ｚ，５３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ体［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノールを、ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（５μＭ ２５０×２０ｍｍ），移動相には、８０％ ＣＯ2及び２０％ ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ（＋０．３％ ｉ−ＰｒＮＨ２）を使用］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た：実施例２４０ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８９〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３０．１；実測ｍ／ｚ，５３１．１［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例２４０ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３０．１；実測ｍ／ｚ，５３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４１ａ：（６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2016535005
撹拌子を備えた乾燥管に、窒素雰囲気下で［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２０５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，実施例２４０ａ）、シアン化亜鉛（９８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（２６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５５ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、次にＤＭＡ（２ｍＬ）を入れた。ＤＭＡは、予め窒素流により脱ガスした。容器及び内容物を窒素で簡単に脱ガスした後、密閉し、予め平衡化した１２０℃の反応ブロックに２０時間放置した。内容物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ溶出液と分離漏斗に移し、塩化アンモニウム飽和水溶液、次に脱イオン水で抽出した。次に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水酸化アンモニウムの水溶液を溶離液として用い、逆相クロマトグラフによりこの化合物を精製した。所望の生成物を含む精製物の画分とＥｔＯＡｃを分離漏斗に移し、脱イオン水で抽出した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ 1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７１〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５２１．１；実測ｍ／ｚ，５２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ体６−［ヒドロキシ−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−カルボニトリルを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡｌＣＥｌ ＯＪ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ），移動相：９０％ ＣＯ2及び１０％ ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ混合溶液（＋０．３％ ｉ−ＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た：実施例２４１ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５２１．１；実測ｍ／ｚ，５２２．１［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例２４１ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５２１．１；実測ｍ／ｚ，５２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４２ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（４−クロロフェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
Ｎ2雰囲気下、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｅ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を、乾燥させた丸底フラスコで混ぜあわせ、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。次に、約２分かけてシリンジでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．００ｍＬ１．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で更に２分撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中（４−クロロフェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メタノン（０．３４ｇ，１．６ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）をカニューレで反応容器に移し、反応物を−７８℃で撹拌し、一晩徐々に室温に加温した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を停止した後、ＥｔＯＡｃと分離漏斗に移した。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、次に合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％ ＤＣＭ／（２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨの１０％ ＤＣＭ溶液））により精製して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１１〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８６〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４９５．１；実測ｍ／ｚ，４９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ体［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−キノリル］−（４−クロロフェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡｌＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ ＣＯ2，３０％ ＥｔＯＨ（０．３％ ｉ−ＰｒＮＨ2）］で精製して、２種類のエナンチオマーを得た：実施例２４２ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４９５．１；実測ｍ／ｚ，４９６．１［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例２４２ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４９５．１；実測ｍ／ｚ，４９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４３ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール
Figure 2016535005
窒素雰囲気下、乾燥させた丸底フラスコ中で、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン（５００ｍｇ，１．２０３ｍｍｏｌ，中間体８６：工程ｃ）をＴＨＦに溶解させた後、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。内容物を−７８℃で約５分維持し、約２分かけてｎ−ＢｕＬｉ（５３０μＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，１．３２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、−７８℃で約２分撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．３３８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）を２分かけてカニューレで添加し、反応物を−７８℃で５分撹拌した後、ドライアイスアセトン浴を外し、氷水浴に替えた。内容物を０℃で１時間撹拌た後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、次に室温に加温した。内容物をＥｔＯＡｃ溶離液と分離漏斗に移した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次に、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，０〜７０％ ＤＣＭ／（２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨの１０％ ＤＣＭ溶液）］により精製して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５４４．１；実測ｍ／ｚ，５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ体［４−クロロ−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：８５％ ＣＯ2，１５％ ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ混合溶液（＋０．３％ ｉ−ＰｒＮＨ２））により精製して、２種類のエナンチオマーを得た：実施例２４３ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８２〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．１７〜６．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２〜３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５４４．１；実測ｍ／ｚ，５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例２４３ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０〜８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１〜３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５４４．１；実測ｍ／ｚ，５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４４ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール
Figure 2016535005
窒素雰囲気下、乾燥させた丸底フラスコ中で、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン（５００ｍｇ，１．２０３ｍｍｏｌ，中間体８６：工程ｃ）をＴＨＦに溶解させた後、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。内容物を−７８℃で約５分維持し、約２分かけてｎ−ＢｕＬｉ（５３０μＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，１．３２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、−７８℃で約２分撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（０．３３８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ｂ）を２分かけてカニューレで添加し、反応物を−７８℃で５分撹拌した後、ドライアイスアセトン浴を外し、氷水浴に替えた。内容物を０℃で１時間撹拌た後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、次に室温に加温した。内容物をＥｔＯＡｃ溶離液と分離漏斗に移した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次に、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，３０〜７０％ ＤＣＭ／（２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨの１０％ ＤＣＭ溶液）］により精製し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２〜３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５４４．１；実測ｍ／ｚ，５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ体［４−クロロ−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ｉ−ＰｒＯＨ混合溶液（＋０．３％ ｉ−ＰｒＮＨ2）］で精製して、２種類のエナンチオマーを得た：実施例２４４ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２５〜３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５４４．１；実測ｍ／ｚ，５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例２４４ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４６〜２．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５４４．１；実測ｍ／ｚ，５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４５ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−キノリル］−（４−クロロフェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
窒素雰囲気下、乾燥させた丸底フラスコ中で、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン（５００ｍｇ，１．２０３ｍｍｏｌ，中間体８６：工程ｃ）をＴＨＦに溶解させた後、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。内容物を−７８℃で約５分維持し、約２分かけてｎ−ＢｕＬｉ（５３０μＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，１．３２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、−７８℃で約２分撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２９２ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）を２分かけてカニューレで添加し、反応物を−７８℃で５分撹拌した後、ドライアイスアセトン浴を外し、氷水浴に替えた。内容物を０℃で１時間撹拌た後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、次に室温に加温した。内容物をＥｔＯＡｃ溶離液と分離漏斗に移した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次に、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０〜７０％ ＤＣＭ／（２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨの１０％ ＤＣＭ溶液））により精製して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，５０９．１；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ体［４−クロロ−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−キノリル］−（４−クロロフェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ，移動相：８０％ ＣＯ2，２０％ ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ混合溶液（＋０．３％ ｉ−ＰｒＮＨ２）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た：実施例２４５ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２０〜６．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２０〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４１〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ2０Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，５０９．１；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例２４５ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２１〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４２〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ2０Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，５０９．１；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４６：（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
−６５℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（６４２ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）から構成される溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−６５℃で２０分撹拌した後、−６５℃で、（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（８００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ，中間体８７：工程ｂ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で２０分撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、ジクロロメタン：メタノール（５：１，５０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得て、ＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４７：（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
−７０℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（６００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）から構成された溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７０℃で２０分撹拌した後、−７０℃の（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（６００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｈ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を室温で２０分撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、ジクロロメタン：メタノール（５：１，５０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４８：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
Figure 2016535005
４−クロロ−６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ，中間体８８）、Ｃｓ2ＣＯ3（２２１ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）から構成される混合物に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１５７ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、このパッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して粗生成物を得て、逆相分取ＨＰＬＣ（０．０５％ ＮＨ3を添加したＡＣＮ／水）により精製した。純粋画分を回収し、減圧下で揮発物を除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥し乾燥した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ８．１９〜８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．４４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８８〜４．７７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
インビトロでの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、熱安定的なタンパク質結合能を測定することにより、リガンドの結合親和性を評価する、蛍光ベースのアッセイである。（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ ｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙｓ ａｓ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ６，４２９〜４０，ａｎｄ Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４，５２５８〜６６）この手法は一般的なものであり、広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫD）による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
温度を低速で増大させながらタンパク質の安定性をモニターするＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験では、平衡的に結合しているリガンドにより、アンフォールディング変換温度（Ｔm）の中点は高温に移動する。ΔＴmとして記載する、融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の強度は、一定の化合物濃度でのΔＴm値、あるいは用量反応曲線から推定されるＫD値のいずれかの序列として比較することもできる。
ＲＯＲγｔ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイの構築
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔコンストラクトのヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔ、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｖａｒｉａｎｔ ２，ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列をもとに付番した。改変されたｐＥＴ大腸菌（E.coli）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）、ｐＨＩＳ１ベクターに、野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＨＩＳ１ベクターは、Ｎ末端にインフレームでＨｉｓ−ｔａｇを含有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ，配列番号３）を含有する。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用したＲＯＲγｔコンストラクトのアミノ酸配列を配列番号４として示す。
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ｉｎｃ．を買収したＪａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有している装置を使用して、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物の溶液を３８４ウェルポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Abgene）に分注し、シリコーン油（１μＬ，Ｆｌｕｋａ，ＤＣ ２００タイプ）を積層して、蒸発を防いだ。
バーコードを付与したアッセイプレートを、ロボットにより、サーモスタット制御したＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、次いですべての実験で、１℃／分の一般的な傾斜をつけた速度で加熱した。蛍光は光ファイバーを介して供給し、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ；ＯＤ６超カットオフ）でフィルターした紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ ＬＣ６）を連続照射し測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍを検出するようフィルタを設定したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立して読み取りした。各温度でイメージを収集し、アッセイプレートの所与の領域におけるピクセル強度の合計を温度に対して記録した。参照ウェルには、化合物を添加せず、ＲＯＲγｔを含有させた。アッセイ条件は次の通りとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ ＲＯＲγｔ
６０μＭ １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）
１０ｍＭ ＮａＣｌ
２．５ｍＭ ＧＳＨ
０．００２％ Ｔｗｅｅｎ−２０
対象化合物をｐｒｅ−ｄｏｓｅｄ ｍｏｔｈｅｒ ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置した。このとき、化合物は、１０ｍＭの高濃度から出発して、一連の１２カラムにわたって１００％ ＤＭＳＯに１：２で連続希釈した（カラム１２は、化合物を含有させずにＤＭＳＯを含有させた参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄｉｇｉｌａｂ）を使用し、ロボットにより、化合物をアッセイプレートに直接分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物を分注した後、タンパク質及び染料を加えた緩衝溶液を加え、最終用量３μＬとし、次に１μＬシリコーン油を加えた。
結合親和性は、次のタンパク質のアンフォールディングに関する熱力学的パラメータを用い、既報のとおりに評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４，５２５８〜６６）。
参照ＲＯＲγｔ Ｔm：４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲｇｔリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）レポーターアッセイ、又はＲＯＲｇｔ完全長（ＦＬ）レポーターアッセイのいずれかを用い、ＲＯＲｇｔ機能調節について化合物を評価した。いずれかのアッセイにより取得したデータを使用して、化合物によるＲＯＲｇｔ活性の機能調節を明らかにすることができる。
ＲＯＲγｔ（ＬＢＤ）レポーターアッセイ
ＲＯＲγｔ ＬＢＤにより駆動される転写活性に対するＲＯＲγｔ調節化合物の機能活性を試験するのに、レポーターアッセイを使用した。アッセイに使用する細胞には２種類のコンストラクトを同時に導入した。第１のコンストラクト、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ ＬＢＤは、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインと融合させた野生型ヒトＲＯＲγｔ ＬＢＤを含有した。第２のコンストラクト、ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｃ９３５Ａ）は、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のＧＡＬ４応答性ＤＮＡ配列を含有した。陰性対照を作製するため、第１のコンストラクトのＲＯＲγｔ ＬＢＤ中のＡＦ２アミノ酸モチーフをＬＹＫＥＬＦ（配列番号５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号６）に変更し、同様にして、細胞に２種類のコンストラクトを同時導入した。ＡＦ２変異体は、ＲＯＲγｔ ＬＢＤに対するコアクチベーターの結合を防ぎ、ひいてはホタルルシフェラーゼの転写を阻害することが示された。変異体コンストラクトはｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と命名した。
レポーターアッセイで使用するＲＯＲγｔコンストラクトのヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔ、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｖａｒｉａｎｔ ２，ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列をもとに付番した。野生型ヒトＲＯＲγｔ ＬＢＤコンストラクトに関しては、ｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２４５Ａ）中のＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩ切断部位に、野生型ヒトＲＯＲγｔ ＬＢＤをコードするｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ ＬＢＤ、ヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＢＩＮＤベクターは、ＳＶ４０プロモーターの制御下にＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ４ ＤＢＤ）及びウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を含有した。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、転写効率及び細胞生存率についての対照として提供する。コンストラクトの陰性対照、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦでは、Ｑｕｉｋ Ｃｈａｎｇｅ ＩＩ Ｓｉｔｅ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅカタログ番号２００５１９）によりＲＯＲγｔ ＬＢＤのＡＦ２ドメインに変異を導入した。ＡＦ２ドメインに変異を有するＲＯＲγｔ ＬＢＤ配列をコードするヌクレオチド配列を配列番号７として示す。野生型ＲＯＲγｔ ＬＢＤ、及びＡＦ２ドメインに変異を有するＲＯＲγｔ ＬＢＤのアミノ酸配列を、それぞれ配列番号８及び配列番号９として示す。
Ｔ−７５フラスコ中で、ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ ６比１：６でＦｕｇｅｎｅ ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ｅ２６９１）を使用し、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ ＬＢＤ−ＡＦ２、及び５μｇ ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｃ９３５Ａ）を一過的に導入して、レポーターアッセイを実施した。このとき、細胞は少なくとも８０％コンフルエントとした。大量導入から２４時間後、９６ウェルプレートで、５％脱脂ＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ（フェノールレッドは不含有）に、５０，０００個／ウェルで細胞を播種した。播種から６時間後、細胞を化合物で２４時間処理した。培地を除去し、細胞を５０μＬ １ｘＧｌｏ溶解緩衝溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）に溶解した。次に、Ｄｕａｌ Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅａｇｅｎｔ（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後で、ホタルルシフェラーゼの蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。最後に、Ｓｔｏｐ及びＧｌｏ ｒｅａｇｅｎｔ（５０μＬ／ｗｅｌｌ）を加え、１０分間インキュベートした後で、ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ウミシイタケルシフェラーゼに対するホタルルシフェラーゼの割合を求めて、化合物の濃度に対してプロットした。アゴニスト化合物はＲＯＲγｔにより駆動されるルシフェラーゼの発現を増大させ、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト化合物はルシフェラーゼの発現を減少させた。
ＲＯＲγｔ（ヒト完全長）レポーターアッセイ
完全長のヒトＲＯＲγｔ ＬＢＤにより駆動される転写活性に対するＲＯＲγｔ調節化合物の機能活性を試験するのに、レポーターアッセイを使用した。このアッセイに使用した細胞には３種の異なるプラスミドを一過的に同時導入した。１種のプラスミドはＣＭＶプロモーター（ｐＣＭＶ−ＢＤ中ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ，Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ ＃２１１３４２）の制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現し、並びに２種のレポータープラスミドはＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ ２ｘＧＡＬ４）の制御下でホタルルシフェラーゼレポーターを発現し、及びＣＭＶプロモーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ，Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｅ２２６１）の制御下でウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｖａｒｉａｎｔ ２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２〜１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＭＥＭ培地（８．６％ ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、１７０．５ｎｇ ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェル毎に、５０ｎｇ ｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲに加え２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃ ｒｅｐｏｒｔｅｒ、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶ ｒｅｐｏｒｔｅｒに加え１００ｎｇ Ｃａｒｒｉｅｒ ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ＃６３０４４０）］を用い、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ １．１％及びＤＭＳＯ ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で化合物により一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬ １ｘＰａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により１０〜１５分溶解した。７５μＬ／ウェルホタルルシフェラーゼ緩衝溶液、続いて７５μＬ／ウェルウミシイタケルシフェラーゼ緩衝溶液の添加後、ＢＭＧ ＬＵＭＩｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡプレートリーダーを使用して蛍光を測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対し正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯ対照と比較して阻害率を算出した。
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイでは、Ｔｈ１７の分化に望ましい条件下で、ＲＯＲγｔ制御化合物がＣＤ４ Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対し及ぼす影響を試験する。製造元の使用説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）に従って、ＣＤ４+Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ ＩＩを使用して、健常な提供者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から包括的にＣＤ４+Ｔ細胞を単離した。１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地に細胞を再懸濁し、１．５×１０5個／１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．２％として、ＤＭＳＯ中、滴定濃度の５０μＬの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を１時間インキュベート後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の最終濃度は次のとおりとした：３×１０６／ｍＬ抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｋｉｔ，Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃを使用して調製）、１０μｇ／ｍＬ抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬ抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬ ＴＧＦβ及び２０Ｕ／ｍＬ ＩＬ２。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、製造元の使用説明書（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に従って、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐｌａｔｅにより、培地中に蓄積したＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を使用してプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を外挿した。ＧｒａｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
Figure 2016535005
表１に示すすべてのデータは、１つのデータポイントの値、あるいは１つ以上のデータポイントの平均値のいずれかである。表のセルに１つ以上の値が示される場合、〜、＞又は＜などの修飾子の付される値は、表のセルの左側に示す値の平均計算には含まれない。*％阻害率は、化合物濃度２μＭにて示されるもの、**％阻害率は、化合物濃度１μＭにて示されるもの、***％阻害率は、化合物濃度０．６７μＭにて示されるものである。「ＮＤ」と表記の化合物は試験しなかった。
上記の明細書は例示のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例、及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に援用される。

Claims (26)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2016535005
     ［Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり；ここで、前記アゼチジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び、場合により、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；かつ前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり；ここで、前記イミダゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；かつ前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；かつ前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；かつ前記ピラゾリルは、場合により、最大で３個のＣＨ3基により置換され；
    Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
    Ｒ4はＨ又はＦであり；
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
    Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＮＡ3Ａ4、ＮＨＣ(1〜4)アルキルＱ、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキルＱ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、Ｏ−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピロリジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アゼチジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アジリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、ＣＨ2−ピリミジニル、ＣＨ2−ピラジニル、又はＣＨ2−ピリダジルではなく；
    Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；かつ前記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；かつ前記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
    ここで、
    Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
    Figure 2016535005
     又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
    Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素とともに、
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される環を形成していてもよく；
    ここで、
    ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
    ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
    ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、フェニル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
    但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
    Figure 2016535005
     であり；ここで、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で３個の置換基により置換され；
    Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいはＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素とともに、
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される環を形成していてもよく；
    Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
    Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
    Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり；
    Ｒ9は、Ｈ又はＦである。］
    の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、前記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び、場合により、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキル−イミダゾリルであり；ここで、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；かつ前記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ前記１−メチルピラゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
    Ｒ6はＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、ＣＨ2−ピリミジニル、ＣＨ2−ピラジニル、又はＣＨ2−ピリダジルではなく；
    Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；かつ前記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；かつ前記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
    ここで、
    Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
    Figure 2016535005
     又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
    Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素とともに、
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される環を形成していてもよく；
    ここで、
    ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
    ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
    ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はフェニルであり；
    但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、Ｑは、ＯＨ、又はＮＡ3Ａ4でなくてもよく；
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、１−メチル−インダゾリル、フェニル、又は
    Figure 2016535005
     であり；ここで、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により、ＣＨ3基により置換され；
    Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいはＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素とともに、
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される環を形成していてもよく；
    Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり；
    Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
    Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦである、
    前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、
    Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチル−ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキル−イミダゾリルであり；ここで、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基、あるいはＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基により置換され；かつ前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基により置換され；かつ前記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、最大で２個のＣＨ3基により置換され；かつ前記１−メチルピラゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
    Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
    Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；かつ前記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；かつ前記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
    ここで、
    Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
    Figure 2016535005
     又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
    Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素とともに、
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される環を形成していてもよく；
    ここで、
    ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
    ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
    ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり；
    但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4でなくてもよく；
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、１−メチル−インダゾリル、フェニル、又は
    Figure 2016535005
     であり；ここで、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により、１個のＣＨ3基により置換され；
    Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいはＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素とともに、
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される環を形成していてもよく；
    Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
    Ｒbは、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルである、
    前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
  4. 請求項３に記載の化合物であって、
    Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチル−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり；ここで、前記１−Ｃ(1〜2)アルキル−イミダゾール−５−イルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基により置換され；かつ前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ前記チアゾール−５−イル、及び前記イソオキサゾリルは、場合により、最大で２個のＣＨ3基により置換され；かつ前記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
    Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣＨ3、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
    Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣＨ3、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；かつ前記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
    ここで、
    Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
    Figure 2016535005
     又はＣ(0-1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
    Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素とともに、
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される環を形成していてもよく；
    ここで、
    ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ3、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、又はイミダゾール−１−イルであり；
    ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
    ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
    但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4でなくてもよく；
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、フェニル、又は
    Figure 2016535005
     であり、前記イミダゾール−２−イル又はピラゾール−４−イルは、場合により、１個のＣＨ3基により置換され；
    Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり；あるいはＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素とともに、
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される環を形成していてもよく；
    Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり；
    Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルである、
    前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、
    Ｒ1は、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり；ここで、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2により置換され；及び場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で１個の追加の置換基により置換され；ここで、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
    Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり；
    Ｒ3は、ＯＨであり；
    Ｒ4は、Ｈであり；
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
    Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
    Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、３−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル、シクロヘキシル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、前記シクロプロピル、及び前記シクロヘキシルは、場合により、最大で２個のフッ素原子により置換され；
    ここで、
    Ａ3は、Ｈ又はＣＨ3であり；
    Ａ4は、ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
    Figure 2016535005
     又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
    Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素とともに、以下のものからなる群から選択される環を形成していてもよく：
    Figure 2016535005
     ここで、
    ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルであり；
    ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
    ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
    但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、Ｑは、ＯＨ、又はＮＡ3Ａ4でなくてもよく；
    Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ＯＣ(1〜2)アルキル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、フェニル、又は
    Figure 2016535005
     であり；
    Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
    Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり；又はＡ1及びＡ2は、それらの結合している窒素とともに次の通りの環を形成し：
    Figure 2016535005
     Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆであり；
    Ｒ9は、Ｈである、
    前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
  6. 請求項５に記載の化合物であって、
    Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり；ここで、前記ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及び−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基により置換され；及び場合により、最大で１個の追加のＣＨ3により置換され；ここで、前記トリアゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
    Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−４−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり；
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＣＨ3、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5はＨでなく；
    Ｒ7は、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、ＯＣＨ3、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、アゼチジン−１−イル、フェニル、又は
    Figure 2016535005
     であり；
    Ｒ8は、Ｈ又はＣＨ3である、
    前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
    Figure 2016535005
     からなる群から選択される、前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
  8. 請求項１に記載の化合物、及び製薬学的に許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
  9. 請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を混合することにより製造される、製薬学的組成物。
  10. 請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を混合する工程を含む、製薬学的組成物の製造方法。
  11. ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解する必要のある対象に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  12. 前記疾患が炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記疾患が乾癬である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記疾患が関節リウマチである、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１２に記載の方法。
  17. 前記疾患が多発性硬化症である、請求項１２に記載の方法。
  18. 前記疾患が好中球性喘息である、請求項１２に記載の方法。
  19. 前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項１２に記載の方法。
  20. 前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項１２に記載の方法。
  21. 前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項１２に記載の方法。
  22. 前記疾患が、全身性エリテマトーデスである、請求項１２に記載の方法。
  23. 前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１２に記載の方法。
  24. 治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤による治療と併用して投与することを含む、治療又は寛解を必要としている対象において症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、前記方法。
  25. 治療を必要としている対象における、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬，慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、又は全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
  26. 治療を必要としている対象における、（ａ）炎症性腸疾患、（ｂ）関節リウマチ、（ｃ）乾癬、（ｄ）慢性閉塞性肺疾患、（ｅ）乾癬性関節炎、（ｆ）強直性脊椎炎、（ｇ）好中球性喘息、（ｈ）ステロイド抵抗性喘息、（ｉ）多発性硬化症、又は（ｊ）全身性エリテマトーデスを治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
JP2016524031A 2013-10-15 2014-10-14 ＲｏＲｙＴのキノリニルモジュレーター Expired - Fee Related JP6608358B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361890889P 2013-10-15 2013-10-15
US61/890,889 2013-10-15
PCT/US2014/060372 WO2015057626A1 (en) 2013-10-15 2014-10-14 QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016535005A true JP2016535005A (ja) 2016-11-10
JP6608358B2 JP6608358B2 (ja) 2019-11-20

Family

ID=52826696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016524031A Expired - Fee Related JP6608358B2 (ja) 2013-10-15 2014-10-14 ＲｏＲｙＴのキノリニルモジュレーター

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9624225B2 (ja)
EP (1) EP3057422B1 (ja)
JP (1) JP6608358B2 (ja)
KR (1) KR20160068956A (ja)
CN (1) CN105848483A (ja)
AU (1) AU2014334616A1 (ja)
BR (1) BR112016008258A2 (ja)
CA (1) CA2927182A1 (ja)
ES (1) ES2742843T3 (ja)
IL (1) IL244930A0 (ja)
WO (1) WO2015057626A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008258A2 (pt) 2013-10-15 2017-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de ror?t de quinolinila
BR112016008215A2 (pt) * 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
EP3807261B1 (en) * 2018-06-18 2022-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
JP2021528398A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγＴのモジュレーターとしての６−アミノピリジン−３−イルピラゾール
ES2929140T3 (es) 2018-06-18 2022-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat
AU2021266148A1 (en) 2020-04-30 2023-01-05 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azetidin-3-ylmethanol derivatives as CCR6 receptor modulators
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
WO2023072924A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
TW202325271A (zh) 2021-10-28 2023-07-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Ccr6受體調節劑

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) * 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772A (ja) * 1971-08-11 1973-04-09
WO2000001714A1 (en) * 1998-07-01 2000-01-13 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
JP2002534416A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としてのキノリンカルボキサミド
JP2007511574A (ja) * 2003-11-20 2007-05-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
JP2007519687A (ja) * 2004-01-29 2007-07-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイコバクテリア抑制剤としての使用のためのキノリン誘導体
WO2009140138A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2013061074A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Astex Therapeutics Limited Quinolines as fgfr kinase modulators

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE27451T1 (de) 1981-03-24 1987-06-15 Ciba Geigy Ag Acyl-chinolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung.
US4910327A (en) 1982-05-25 1990-03-20 American Cyanamid Company Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid: dialkyl 3-(substituted)phenylaminobut-2-ene-dioates and methods for the preparation thereof
US4656283A (en) 1982-05-25 1987-04-07 American Cyanamid Company Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid
US4710507A (en) 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5478832A (en) 1992-05-08 1995-12-26 The Green Cross Corporation Quinoline compounds
DE69512495T2 (de) 1994-10-27 2000-02-03 Asahi Glass Co. Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-yl-benzoesäure
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
SK283335B6 (sk) 1995-12-08 2003-06-03 Janssen Pharmaceutica N. V. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
AU710926B2 (en) 1996-05-20 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU740603B2 (en) 1997-06-02 2001-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
PL341364A1 (en) 1997-12-22 2001-04-09 Upjohn Co 4-hydroxyqinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
FR2776388B1 (fr) 1998-03-20 2006-04-28 Lipha Utilisation de recepteurs de la famille ror pour le criblage de substances utiles pour le traitement de l'atherosclerose
HRP20000904A2 (en) 1998-07-06 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies
ID26987A (id) 1998-07-06 2001-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitor-inhibitor transferase protein farnesil dengan sifat-sifat peka terhadap sinar radiasi in vivo
JP2000169451A (ja) 1998-09-30 2000-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
ID29241A (id) 1998-12-23 2001-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Turunan-turunan kinolin teranelasi-1,2
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
PL349839A1 (en) 1999-02-11 2002-09-23 Pfizer Prod Inc Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
PT1106612E (pt) 1999-11-30 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados de quinolina uteis para inibir a farnesil-proteina-transferase
JP5491681B2 (ja) 2000-02-04 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 乳ガンの治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US6838467B2 (en) 2000-02-24 2005-01-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Dosing regimen
US20030078281A1 (en) 2000-02-29 2003-04-24 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor alkylating agents
US20030027808A1 (en) 2000-02-29 2003-02-06 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
AU2001244167A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
WO2001064196A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids
EP1267871A2 (en) 2000-02-29 2003-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
EP1261343A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
CA2397448A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
JP2003525252A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｅｒ２抗体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
WO2001064194A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
AU2001252147A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
JP2003525239A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ タキサン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
US6844357B2 (en) 2000-05-01 2005-01-18 Pfizer Inc. Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
ATE276262T1 (de) 2000-07-12 2004-10-15 Upjohn Co Oxazinochinolone für die behandlung viraler infektionen
US6624159B2 (en) * 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
WO2002024686A2 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
US7067531B2 (en) 2000-09-25 2006-06-27 Angibaud Patrick Rene Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
CZ20031145A3 (cs) 2000-10-02 2003-12-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru
DK1339407T3 (da) 2000-11-28 2006-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af inflammatorisk tarmsygdom
ES2260316T3 (es) 2000-12-27 2006-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa.
JP4969016B2 (ja) 2001-02-15 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗エストロゲン剤とファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ物
US6544990B2 (en) 2001-03-01 2003-04-08 Pharmacia & Upjohn Company Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
EP1390033A1 (en) 2001-04-25 2004-02-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
EP1456208A1 (en) * 2001-12-20 2004-09-15 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Pyridoquinoxaline antivirals
AU2002350244A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia And Upjohn Company Pyridoquinoxaline antivirals
CA2479109C (en) 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
ATE404537T1 (de) 2002-08-13 2008-08-15 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase- hemmender wirkung
AU2003262947A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
GB0222516D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Karobio Ab Novel compounds
RS20060018A (sr) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati spojenih arila i heteroarila kao modulatori metabolizma u profilaksi i lečenju sa njima povezanih stanja
SE0302760D0 (sv) 2003-10-20 2003-10-20 Biovitrum Ab New compounds
BRPI0416206A (pt) * 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
SG151249A1 (en) 2003-12-05 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7652014B2 (en) 2003-12-10 2010-01-26 Janssen Pharmaceutica Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
AU2004298486A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
EA011277B1 (ru) 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
ATE540936T1 (de) 2004-06-30 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 2-alkyl-chinazolinonderivate als parp-hemmer
ES2407813T3 (es) 2004-08-04 2013-06-14 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Derivados de quinolina e insecticida que contienen los mismos como constituyente activo
KR100686531B1 (ko) * 2004-08-31 2007-02-23 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법
HRP20130399T1 (hr) 2004-11-05 2013-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Terapeutska upotreba inhibitora farenziltransferaze i postupci praä†enja njihove efikasnosti
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
WO2007088978A1 (ja) 2006-02-03 2007-08-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
CA2655694C (en) 2006-07-03 2014-12-16 Biovitrum Ab (Publ) 1,4-substituted indoles useful for modulation of the 5-ht6 receptor
US8389739B1 (en) 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
KR101083177B1 (ko) 2006-10-23 2011-11-11 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제
JO3271B1 (ar) 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
MX2009008531A (es) * 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
EP2155197A4 (en) 2007-03-09 2011-10-12 Link Medicine Corp TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES
EP2162132A4 (en) 2007-05-21 2013-01-16 Sgx Pharmaceuticals Inc Heterocyclic kinase modulators
WO2009032667A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole and oxazole kinase inhibitors
CN101143845B (zh) 2007-10-15 2010-08-25 中国药科大学 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途
AU2009205539B2 (en) 2008-01-18 2013-12-05 Allergan.Inc Substitued-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
JP2011511056A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 ファイザー・インク Ｃｎｓ障害および代謝障害治療のためのピリジニルアミド
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
CN102281919A (zh) 2008-11-19 2011-12-14 先灵公司 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
WO2010068296A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Stiefel Laboratories, Inc. Piperazine carboxamidines as antimicrobial agents
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
CN101899011B (zh) 2009-05-26 2013-01-16 北京大学 氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用
AR077004A1 (es) 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
SG176986A1 (en) 2009-06-25 2012-02-28 Amgen Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
US9101600B2 (en) 2010-03-11 2015-08-11 New York University Compounds as RORγt modulators and uses thereof
CN105962259A (zh) 2010-04-15 2016-09-28 卓莫赛尔公司 用于减小或消除苦味的化合物、组合物和方法
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US11179500B2 (en) 2011-02-24 2021-11-23 Emory University JAB1 inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
PE20141637A1 (es) 2011-04-28 2014-11-20 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
EP2736330A4 (en) 2011-07-29 2015-05-27 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
WO2013018695A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
EP2800745B1 (en) 2011-12-02 2020-02-12 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US9290476B2 (en) 2012-10-16 2016-03-22 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CN105073729A (zh) 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
CN104884448A (zh) 2012-10-16 2015-09-02 詹森药业有限公司 Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) * 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) * 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008215A2 (pt) 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
BR112016008258A2 (pt) 2013-10-15 2017-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de ror?t de quinolinila
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) * 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772A (ja) * 1971-08-11 1973-04-09
WO2000001714A1 (en) * 1998-07-01 2000-01-13 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
JP2002534416A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としてのキノリンカルボキサミド
JP2007511574A (ja) * 2003-11-20 2007-05-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
JP2007519687A (ja) * 2004-01-29 2007-07-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイコバクテリア抑制剤としての使用のためのキノリン誘導体
WO2009140138A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2013061074A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Astex Therapeutics Limited Quinolines as fgfr kinase modulators

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY, JPN7018001866, 9 December 2008 (2008-12-09), ISSN: 0004015033 *
DATABASE REGISTRY, JPN7018001867, 10 December 2008 (2008-12-10), ISSN: 0004015034 *
DATABASE REGISTRY, JPN7018001868, 9 December 2008 (2008-12-09), ISSN: 0004015035 *
DATABASE REGISTRY, JPN7018001869, 4 December 2011 (2011-12-04), ISSN: 0004015036 *
DATABASE REGISTRY, JPN7018001870, 2 December 2011 (2011-12-02), ISSN: 0004015037 *
ICHIRO HIRANO ET AL.: "STUDIES ON THE SYNTHESIS OF QUINOLINE COMPOUNDS. I.", MEMOIRS OF THE KYUSHU INSTITUTE OF TECHNOLOG, ENGINEERING, JPN6018021020, 1984, pages 13 - 16, ISSN: 0004015032 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014334616A1 (en) 2016-04-28
US20170182056A1 (en) 2017-06-29
BR112016008258A2 (pt) 2017-10-10
JP6608358B2 (ja) 2019-11-20
CN105848483A (zh) 2016-08-10
EP3057422B1 (en) 2019-05-15
US10201546B2 (en) 2019-02-12
ES2742843T3 (es) 2020-02-17
EP3057422A1 (en) 2016-08-24
US9624225B2 (en) 2017-04-18
KR20160068956A (ko) 2016-06-15
IL244930A0 (en) 2016-05-31
WO2015057626A1 (en) 2015-04-23
EP3057422A4 (en) 2017-06-21
US20150111870A1 (en) 2015-04-23
CA2927182A1 (en) 2015-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6608358B2 (ja) ＲｏＲｙＴのキノリニルモジュレーター
TWI812770B (zh) 新穎雜環化合物
US9290476B2 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CA2888485C (en) Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
KR20210044217A (ko) 모노아실글리세롤 리파제 저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물
US9284308B2 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
TW202448473A (zh) 包含ｓｏｓ１抑制劑及抗癌藥物的用於治療癌症之藥學組成物
JP6346275B2 (ja) ＲＯＲ−γ−Ｔのメチレン結合キノリニルモジュレーター
TW202409011A (zh) 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑
HK1227855B (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
HK1227855A1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
HK1213248B (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171004

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180607

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180612

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180912

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20181112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190416

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190418

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20191001

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20191023

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6608358

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees