JP2016531984A - コーティング組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、乾燥質量に基づいて計算された、少なくとも20質量%のポリビニルアルコール及びポリビニルアルコールの質量に基づいて計算された、0.1〜20質量%の第四級アンモニウム基を含む水不溶性(メタ)アクリレートコポリマーを含む、コーティング組成物であって、22℃で25%(w/w)の固体含有率を有するコーティング組成物を含む水性分散液の粘度が200mPa・s以下である、前記コーティング組成物を開示している。
国際公開第2010/132204A1号は、ポリビニルアルコール、pH依存性溶解度を有するポリマー、及び任意に可塑剤及び/又は流動促進剤を含む強化された水分バリア特性を有する即時放出フィルムコーティング組成物を記載している。pH依存性溶解度を有するポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)又はEUDRAGIT(登録商標)L100−55であってよい。
国際公開第2010/132204A1号は、強化された水分バリア特性を有する即時放出フィルムコーティング組成物を記載している。しかしながら、ポリマー組成物の粘度が、スプレーコーティング用途において不利であると考えられるものは比較的高いことが判明した。更には、被覆されたコアのコーティングにおけるpH依存性溶解度を有するポリマーの存在は、その酸性の性質のためにコアにおける酸に不安定な化合物の安定性に悪影響を及ぼし得ることが判明した。従って、国際公開第2010/132204A1号から出発する際の本発明の課題は、含まれる有効成分の安定性に影響を及ぼし得る改善された粘度パラメータ及び改善された条件を有する代替的な組成物を提供することであった。この課題は特許請求される通りに解決された。
コーティング組成物
本発明は、乾燥質量に基づいて計算された、少なくとも20質量%のポリビニルアルコール及びポリビニルアルコールの質量に基づいて計算された、0.1〜20質量%の、第四級アンモニウム基を含む水不溶性(メタ)アクリレートコポリマーを含むコーティング組成物であって、22℃で25%(w/w)の固体含有率を有するコーティング組成物を含む水性分散液の粘度が200mPa・s以下である、前記コーティング組成物に言及している。
本発明のコーティング組成物を含む水性分散液で被覆された、錠剤、例えば、5〜15mmの直径及び錠剤のコアを基準として2〜8%のコーティングを有する錠剤は、水性媒体中で、30分以内に、20分以内に、10分以内に又は1〜30分以内に崩壊する。
コーティング組成物は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマーの群から選択され、ポリビニルアルコール又は水不溶性(メタ)アクリレートコポリマー、孔形成剤又は安定化剤ではない、更なる賦形剤を含んでもよい。
コーティング組成物を含む水性分散液で被覆された錠剤は、水性媒体中で、30分以内に、20分以内に、15分以内に又は1〜30分以内に崩壊する。
22℃で25%(w/w)の固体含有率を有する水性分散液の粘度は、200mPa・s以下、180mPa・s以下、150mPa・s以下、120mPa・s以下、又は100mPa・s以下である。粘度は、好ましくは、ブルックフィールド粘度計を用いて22℃で測定されてよい。500mlのガラスビーカー及びスピンドルS61が研究で使用されてよく、測定は20RPMで行われてよい。
本発明の意味での水不溶性(メタ)アクリレートコポリマーは、水に溶解しないか又はpH1〜14の全範囲にわたり水膨潤性であるだけのポリマーである。
本発明の実施態様は、全ての種類の活性医薬成分又は栄養補助成分に有用である。好ましくは、本発明の実施態様は、酸に不安定な活性医薬成分又は栄養補助成分に有用である。本発明の意味において、酸に不安定な医薬成分又は栄養補助成分は、それが酸性成分の存在のために分解することによる不純物を生成することを特徴とし得る。酸に不安定な医薬成分の例は、アトルバスタチンである。酸に不安定な医薬成分又は栄養補助成分に影響を及ぼす酸性化合物は、分解によりコーティング中の酸性物質であり得る不純物を生成する。コーティング中の酸性物質は、酸性基又はカルボキシル基を有するコーティング又はフィルムコーティングポリマーに添加される酸であってもよい。
本発明は、剤形、好ましくは、活性医薬成分又は栄養補助成分を含む、コア及び本明細書に記載のコーティング組成物から誘導されるコーティングを含む、経口摂取可能な剤形を開示している。
コーティング組成物は、アトルバスタチン含有ペレットのコーティングに使用される際に、40℃及び75%の相対湿度で、開放ペトリ皿において初期段階(0日目)から45日まで保存のラクトンとして測定される不純物の増加が、1000%未満、500%未満、250%未満、200%未満、150%未満、又は100%未満であることを特徴とし得る。
本発明は、本明細書に記載されるコーティング組成物の、本明細書に記載される剤形を製造するための使用を開示している。
本発明は、最初に活性医薬成分又は栄養補助成分を含むコアを調製し、続いて本明細書に記載されるコーティング組成物をコアの上に適用することによる本明細書に記載される剤形の製造方法を開示する。
「C」を用いる例は比較例である。「C」を用いない例は本発明の実施例である。
PVA:ポリビニルアルコール
Poval(登録商標)205Sは、ポリビニルアルコールを含む市販の製品である。
粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて22℃で測定した。500mlのガラスビーカー及びスピンドルS61を研究に使用し、測定を20RPMで行った。
被覆された配合物中のラクトンとして測定された不純物をHPLCによって測定した。
84%の相対湿度(RH)での本発明の配合物の水分保護
実施例C1及び2の手順
25%w/wの分散液を、1時間オーバーヘッド撹拌しながら、PVA(Poval(登録商標)205S)+EUDRAGIT(登録商標)L100−55配合物(実施例C1、国際公開2010/132204A1号の表1による比較)及びPVA+RLの組み合わせ(実施例2、本発明)を用いて調製した。調製したコーティング分散液を、60#の篩いに通して濾過し、18”の穴あきコーティングパン(Neocota)を使用して、プラセボ錠剤上に吹き付けた。
手順:
1.全ての成分を正確に計量し、一緒に混合して、均一なブレンドを調製する。
2.調製したブレンドを、その後、オーバーヘッド撹拌しながら必要量の水中に加えた。
3.60分間の撹拌を実施した。
4.必要量のpH依存性EUDRAGIT(NE/NM/RS/RL)を撹拌しながら添加した。
5.分散液を、60#の篩いを通して濾過した。
6.調製された分散液の粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて22℃で測定した。500mlのガラスビーカー及びスピンドルS61を研究に使用し、測定を20rpmで行った。
配合物の詳細:
1.アトルバスタチン薬剤が負荷されたペレットの製造:
配合物:400グラムの砂糖球上の10%のアトルバスタチンコーティング
1.PVP K90とBHAを、オーバーヘッド撹拌しながらメタノールに溶解した。
2.アトルバスタチンカルシウム三水和物を、次に、撹拌しながら上記の溶液に添加した。
3.透明な溶液を得て、これを糖球(20/25#)上の薬物負荷のために使用した。
4.糖球400グラムを、薬物負荷のためにGPCG Glatt 1.1 wusterコーターに取った。
5.調製した溶液を、以下のパラメータを使用して糖球上に吹き付けた:
カラムの高さ:20mm
プレートの型:Bプレート
ノズルの孔:0.8mm
スプレー速度:1〜14グラム/分
空気流:147〜160cfm
噴霧圧力:1〜1.3バール
入口温度:25〜26℃
製品温度:24〜26℃
1.全ての成分を一緒に混合し、オーバーヘッド撹拌しながら必要量の水を添加した。
2.撹拌を60分間実施した。
3.調製した分散液を60#の篩いに通して濾過した。分散液のpHは7.10であった。
4.薬剤負荷アトルバスタチンペレット70グラム上の15%w/wの固形分コーティングの場合、70グラムのコーティング分散液を取った。
5.コーティングを、以下のパラメータを使用してMycrolab Huttlinで行った:
ノズル孔:0.6mm
スプレー速度:0.4〜0.8グラム/分
空気流:23〜24m3/時
噴霧圧力:1.0バール
微気候圧:0.6バール
入口温度:34〜43℃
製品温度:30〜38℃
1.Opadry 200を、オーバーヘッド撹拌下で必要量の水に添加した。
2.撹拌を60分間行った。
3.調製した分散液を60#の篩いに通して濾過した。分散液のpHは5.79であった。
4.薬剤負荷アトルバスタチンペレット70g上の15%w/wの固形分コーティングの場合、70gのコーティング分散液を取った。
5.コーティングを、以下のパラメータを使用してMycrolab Huttlinで行った:
ノズル孔:0.6mm
スプレー速度:0.4グラム/分
空気流:23〜24m3/時
噴霧圧力:1.0バール
微気候圧:0.6バール
入口温度:35〜50℃
製品温度:30〜42℃
コーティングされた配合物中のアトルバスタチンラクトンの分析:
手順:この研究の未被覆の薬剤負荷ペレットの場合、Poval(登録商標)205S−EUDRAGIT(登録商標)RL30D(無水ベース)被覆ペレット及びOpadry(登録商標)200被覆ペレットを、初期のアトルバスタチンラクトン不純物について分析した。3つ全てのペレットを、さらに開放ペトリ内で45日間の加速保存条件40℃/75%RHに曝し、アトルバスタチンラクトンの生成を測定した。この研究の結果は以下の通りである:
2.PEG6000を、上記のブレンドと均一に混合し、その後、PVAと混合した。
3.ブレンドを50℃で30分間乾燥させた。
Claims (15)
- 乾燥質量に基づいて計算された、少なくとも20質量%のポリビニルアルコールを含み、ポリビニルアルコールの質量に基づいて計算された、0.1〜20質量%の第四級アンモニウム基を有する水不溶性(メタ)アクリレートコポリマーを含む、コーティング組成物であって、22℃で25%(w/w)の固体含有率を有する前記コーティング組成物を含む水性分散液の粘度が200mPa・s以下である、前記コーティング組成物。
- 更なる賦形剤が、ポリビニルアルコール及び水不溶性(メタ)アクリレートコポリマーと合計して100質量%となる、請求項1に記載のコーティング組成物。
- 更なる賦形剤が、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリビニルアルコール又は水不溶性(メタ)アクリレートコポリマーではないポリマー、孔形成剤又は安定化剤の群から選択される、請求項2に記載のコーティング組成物。
- 水不溶性(メタ)アクリレートポリマーが、85〜98質量%のフリーラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル及び2〜15質量%のアルキル基中に第四級アンモニウム基を有するアルキル(メタ)アクリレートモノマーから構成される、請求項1から3までのいずれか1項に記載のコーティング組成物。
- 水不溶性(メタ)アクリレートコポリマーが、55〜75質量%のメチルメタクリレート、20〜40質量%のエチルアクリレート及び2〜7質量%の2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから構成される、請求項4に記載のコーティング組成物。
- 水不溶性(メタ)アクリレートコポリマーが、50〜70質量%のメチルメタクリレート、20〜40質量%のエチルアクリレート、及び7質量%を上回り且つ15質量%までの2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから構成される、請求項4に記載のコーティング組成物。
- アトルバスタチン含有ペレットのコーティングに使用される際に、40℃及び75%の相対湿度で、開放ペトリ皿において初期段階から45日まで保存のラクトンとして測定される不純物の増加が1000%未満である、請求項1から6までのいずれか1項に記載のコーティング組成物。
- コーティング組成物を含む水性分散液で被覆された錠剤が、水性媒体中で、30分以内に崩壊する、請求項1から7までのいずれか1項に記載のコーティング組成物。
- 粉末の形である、請求項1から8までのいずれか1項に記載のコーティング組成物。
- 水性分散液の形である、請求項1から8までのいずれか1項に記載のコーティング組成物。
- コアを含み、活性医薬成分又は栄養補助成分及び請求項1から10までのいずれか1項に記載のコーティング組成物から誘導されるコーティングを含む、剤形。
- 活性医薬成分又は栄養補助成分が酸不安定性である、請求項11に記載の剤形。
- 活性成分がアトルバスタチンである、請求項11又は12に記載の剤形。
- 請求項11又は12に記載の剤形を製造するための請求項1から10までのいずれか1項に記載のコーティング組成物の使用。
- 活性医薬成分又は栄養補助成分を含むコアを最初に調製し、その後、請求項10に記載の水性分散液の形のコーティング組成物をコアの上に適用することによる、請求項11から13までのいずれか1項に記載の剤形の製造方法。
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