JP2016526020A - 抗菌性ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
細菌が包埋されるマトリクスは、抗菌物質などの外部からの影響からそれらを保護する。大部分の抗生物質はバイオフィルムに浸透できるが、バイオフィルム中へのそれらの拡散は遅く、そのためそれらが所望の効果を誘発できるより前にそれらは不活性化される。
バイオフィルム関連感染(BAI)は通常、バンコマイシンで処置され、リファンピシンと組み合せられることも多い。バンコマイシンは、極めて低い輸送速度ではあるもののバイオフィルムにかなりよく浸透することが周知であるが、バイオフィルム内に残存する細菌の数はほとんど低減しない。したがってこの抗生物質での処置は、未だ比較的高い失敗率を有し、これは抗生物質を無効性にするバイオフィルム中の細胞の低い代謝活性によって説明できる。
BAIにおいて、抗生物質は主に全身に投与される。したがってそれらは腎クリアランスによって血流から除去され、血液および周囲の組織において酵素的に分解されやすい。酵素(細菌によって産生される)は、化合物を直接破壊または改変できる。これらの機構は、局所環境における薬物濃度を活発に低減する。バイオフィルム中では、低い浸透が追加的問題を提起する。全身投与濃度を増加させることは、抗生物質の高い血液濃度での毒性のために実行可能ではない。
抗生物質への細菌の耐性の全般的な増加に加えて、より深い層での抗生物質の濃度の減少のために、細菌が抗生物質圧力を回避する危険性は高く、これらの抗生物質への耐性が変異体の生存増加を導く場合がある。バンコマイシンを含む抗生物質の最適以下の濃度は、バイオフィルム形成を増強することさえ報告されている。さらに、効果が不十分である従来の抗生物質の頻回投与は、抗生物質耐性の発達を促進する。
BAIにおいてインプラント周囲組織は、細菌によってコロニー形成されることが示されている。これは、局所免疫応答の調節解除に大きく依存する。これが、インプラントの交換後でさえ多くの場合において感染が持続する理由である。生体材料の移植は、好中球、マクロファージ/単球およびリンパ球の逐次的流入に続く、生体材料を覆う多核異物巨細胞へのマクロファージの融合、新規線維芽細胞形成およびフィブリンの沈着によって特徴付けられる「異物反応」として周知の炎症性応答を誘発し、異物の線維症/封入を導く。この一連の事象は、関与する細胞型によって産生されるサイトカインなどの分子シグナルによって高度に制御される。感染の場合宿主免疫系は、Toll様受容体(TLR)などの宿主細胞上の特異的受容体によって認識される「病原体関連分子パターン」(PAMP)として表される細菌の分子によって追加的に引き起こされる。例えば、細菌性ペプチドグリカンまたはリポ多糖類は、TLR2およびTLR4によって認識され、炎症性応答の強力な誘導因子である。異物反応および細菌感染の両方による免疫系の活性化は、宿主免疫系の「過度の」反応を導き、組織の炎症および破壊を導き、実際に感染のための理想的な環境を提供している。それにより、生体材料およびPAMPによる同時活性化は、免疫機能への有害な作用を有し、感染への易罹患性を強く増加させる場合がある。
US6,503,881は、抗菌性ペプチドとして使用されるインドリシジン類似物であるカチオン性ペプチドを開示している。カチオン性ペプチドは動物および植物を含むさまざまな種由来である。
US5,912,230は、抗真菌性および抗バクテリア性のヒスタチンに基づくペプチドおよび真菌性および細菌感染の処置のための方法を開示している。ペプチドは、天然に存在するヒトヒスタチンのアミノ酸配列の規定の部分に基づいている。
US5,717,064は、メチル化リジンに富む溶菌ペプチドを開示している。溶菌ペプチドは、トリプシン消化耐性および非天然である。溶菌ペプチドはin vivo投与に好適である。
US5,646,014は、血リンパ由来抗菌性画分から単離された抗菌性ペプチドを開示している。ペプチドは、大腸菌(Escherichia coli)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)およびセレウス菌(Bacillus cereus)などのいくつかの細菌株に対する抗菌活性を示す。
WO2004/016653は、アズロシジンの20〜44配列に基づくペプチドを開示している。このペプチドはジスルフィド架橋によって連結されたループ構造を含有する。
US6,495,516は、殺菌性55kDaタンパク質殺菌性/浸透性増加タンパク質(BPI)に基づくペプチドを開示している。ペプチドは、抗菌効果を発揮し、LPS中和能力を有する。
WO01/81578は、多数の疾患に対して使用できるG共役タンパク質受容体関連ポリペプチドをコードする多数の配列を開示している。
WO2004/067563およびWO2005/040192は、ペプチドLL−37、ヒトカテリシジンの37C末端アミノ酸に基づく抗菌性ペプチドを開示している。
前記ポリペプチドが、抗菌、抗バクテリア、抗ウイルス、抗真菌、駆虫および/または抗炎症活性を有し、
前記バリアントが、少なくとも16アミノ酸を有し、さらに:
− 次のアミノ酸置換:
・L、I、VまたはAの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
・R、KまたはHの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
・EのQによる置換
・YまたはWのFによる置換
・Q、N、A、SまたはTの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換
の5つまでを有し
− 対応するD−アミノ酸によるアミノ酸の1つまたは複数の置換を有し、
− 対応する非天然アミノ酸によるアミノ酸の1つまたは複数の置換を有する、および/または
− 前記アミノ酸配列由来の少なくとも16個の連続するアミノ酸のレトロインベルソ(retro−inverso)配列を有する、
単離されたまたは組換えポリペプチドを提供する。
− L、I、VまたはAの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
− R、KまたはHの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
− EのQによる置換
− YまたはWのFによる置換
− Q、N、A、SまたはTの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
− 1つまたは複数のアミノ酸の対応するD−アミノ酸による置換、
− 1つまたは複数のアミノ酸の対応する非天然アミノ酸による置換
の5つまでを有する。前記バリアントは、L−アミノ酸の前記置換の1、2、3、4または5つの別のL−アミノ酸による、および/またはL−アミノ酸のその対応するD−アミノ酸による置換を有する場合がある。代替的に、前記バリアントの少なくとも16個すべてのL−アミノ酸はその対応するD−アミノ酸によって置換される。
− アミノ酸位置1のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置2のAのL、V、QまたはIによる置換
− アミノ酸位置3のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置4のEのQによる置換
− アミノ酸位置5のYのFまたはWによる置換
− アミノ酸位置6のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置7のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置8のIのL、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置9のVのL、IまたはAによる置換
− アミノ酸位置10のEのQによる置換
− アミノ酸位置11のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置12のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置13のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置14のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置15のWのFまたはYによる置換
− アミノ酸位置17のRのHまたはKによる置換
− アミノ酸位置18のQのN、A、SまたはTによる置換
− アミノ酸位置19のVのL、IまたはAによる置換
− アミノ酸位置20のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置21のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置22のTのQ、NまたはAによる置換
− アミノ酸位置24のRのHまたはKによる置換
− アミノ酸1から5の対応するD−アミノ酸による置換
のうち5つまでを有する。本明細書においてアミノ酸の番号付けは以下のとおりである:L1A2R3E4Y5K6K7I8V9E10K11L12K13R14W15L16R17Q18V19L20R21T22L23R24。
− アミノ酸位置1のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置2のAのL、VまたはQによる置換
− アミノ酸位置3のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置4のEのQによる置換
− アミノ酸位置5のYのFによる置換
− アミノ酸位置6のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置7のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置11のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置12のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置13のKのHによる置換
− アミノ酸位置14のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置15のWのFによる置換
− アミノ酸位置17のRのHによる置換
− アミノ酸位置18のQのN、A、SまたはTによる置換
− アミノ酸位置19のVのLによる置換
− アミノ酸位置20のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置21のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置22のTのQ、NまたはAによる置換
− アミノ酸位置24のRのHによる置換
LAREYKKIVEKLKRWLRQVLRTLR
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YKKIVEKLKRWLRQVL,
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、任意選択でN末端および/またはC末端修飾を有し、好ましくはNおよび/またはC末端伸長基を含み、前記N末端修飾は、好ましくはアセチル−、ヘキサノイル−、デカノイル−、ミリストイル−、NH−(CH2−CH2−O)11−CO−およびプロピノイル残基からなる群から選択され、前記C末端修飾は好ましくはアミド−、NH−(CH2−CH2−O)11−CO−アミド−および1つまたは2つのアミノ−ヘキサノイル基からなる群から選択される。一実施形態では本発明によるポリペプチドは、前記アミノ酸配列の1つからなる。
− アミノ酸位置1のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置2のAのL、V、QまたはIによる置換
− アミノ酸位置3のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置4のEのQによる置換
− アミノ酸位置5のYのFまたはWによる置換
− アミノ酸位置6のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置7のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置8のIのL、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置9のVのL、IまたはAによる置換
− アミノ酸位置10のEのQによる置換
− アミノ酸位置11のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置12のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置13のKのRまたはHによる置換
− アミノ酸位置14のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置15のWのFまたはYによる置換
− アミノ酸位置17のRのHまたはKによる置換
− アミノ酸位置18のQのN、A、SまたはTによる置換
− アミノ酸位置19のVのL、IまたはAによる置換
− アミノ酸位置20のLのI、VまたはAによる置換
− アミノ酸位置21のRのKまたはHによる置換
− アミノ酸位置22のTのQ、NまたはAによる置換
− アミノ酸位置24のRのHまたはKによる置換
− アミノ酸1から4の対応するD−アミノ酸による置換、
の5つまで、好ましくは3つまで、より好ましくは1つまでを有し、
前記アミノ酸配列または前記そのバリアントは、Nおよび/またはC末端伸長基を含み、好ましくはN末端アセチル−、ヘキサノイル−、デカノイル−、ミリストイル−、NH−(CH2−CH2−O)11−CO−またはプロピオニル残基およびC末端アミド−、NH−(CH2−CH2−O)11−CO−アミド−および1つまたは2つのアミノ−ヘキサノイル基を含む、単離されたまたは組換えポリペプチドを提供する。他のNまたはC末端伸長基も活性化合物を生じることは当業者に明らかである。本明細書においてアミノ酸の番号付けは次のとおりである:L1A2R3E4Y5K6K7I8V9E10K11L12K13R14W15L16R17Q18V19L20R21T22L23R24。前記ポリペプチドは、好ましくは16〜24アミノ酸を有する。
前記ポリペプチドが、抗菌、抗バクテリア、抗ウイルス、抗真菌、駆虫および/または抗炎症活性を有し、
前記バリアントが、少なくとも16アミノ酸を有し、さらに:
− 次のアミノ酸置換:
・L、I、VまたはAの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
・R、KまたはHの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
・EのQによる置換
・YまたはWのFによる置換
・Q、N、A、SまたはTの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
の5つまでを有し、および/または
− 対応するD−アミノ酸によるアミノ酸の1つまたは複数の置換を有する、
単離されたまたは組換えポリペプチドを提供する。
− 本発明によるポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸分子を提供するステップ、
− 前記核酸分子で宿主細胞を形質転換するステップ、
− 前記ポリペプチドの発現を可能にする条件下で前記宿主細胞を培養するステップ、
− 前記細胞から前記ポリペプチドを回収するステップ、
− 任意選択で前記ポリペプチドを、例えばNおよび/またはC末端伸長基を付加することによって、N末端またはC末端で修飾するステップ
を含む本発明によるポリペプチドの調製のための方法を提供する。
本発明は、次の非限定的例においてより詳細に説明される。
抗菌性ペプチドの合成
合成ペプチドを、前処理したTentagel樹脂、in situ活性化のためのPyBop/NMMおよびFmoc除去のためのNMP中の20%ピペリジンを使用して通常のFmoc化学によって調製した[Hiemstra HSら.Proc Natl Acad Sci USA、94、10313〜10318(1997)]。カップリングを6倍のアシル化種で60分間実施した。最後のFmoc除去後、ペプチドをペプチド配列中にC(トリエチルシラン)またはW(エタンチオール)が存在する場合、追加のスカベンジャーを含有するTFA/H2O 19/1(v/v)で切断した。ペプチドをエーテル/ペンタン 1/1(v/v)沈殿および遠心分離による産生物の単離によって単離した。約40℃での空気乾燥後、ペプチドを酢酸/水 1/10(v/v)に溶解し、凍結乾燥した。ペプチドをUPLC−MS(Acquity、Waters)を使用して純度についておよびMaldi−Tof質量分析機(Microflex、Bruker)を使用して完全性について検査し、予測された分子量を示した。
略号:
Fmoc:9H−フルオレニルメチルオキシカルボニル
NMM:N−メチルモルホリン
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート
TFA:トリフルオロ酢酸
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus MRSA)、LUH14616の臨床分離株は、dr.S.Croes、Maastricht University Medical Center、Maastricht、Netherlands(Croes S BMC Microbiol.2009;9:229.doi:10.1186/1471−2180−9−229を参照されたい)によって親切にも提供され、そのムピロシン耐性MRSA LUH 15051はdr MEOC Heck(Laboratory for Infectious Diseases and Screening、National Institute for Public Health and Environment,RIVM、Bilthoven、Netherlands)からの寄贈であった。
黄色ブドウ球菌(S.aureus)JARは、Campocciaら(Int J Artif Organs.2008年9月;31(9):841〜7)に記載されている。
細菌を使用まで−80℃で保存した。中期対数期の細菌の接種材料を血液アガープレートから単離したMRSAコロニーをTryptic Soy Broth(TSB)培地(Becton Dickinson、Le Pont de Clax、France)で2.5時間インキュベートし、次いで必要な濃度に希釈することによって調製した。
中期対数期細菌でのin vitro死滅アッセイのために、MRSA LUH14616およびMRSA LUH 15051をPBS中、細菌1×106個/mlの濃度に再懸濁した。続いて200μlを予め凍結乾燥した濃度範囲のペプチドLL−37、P60.4Ac(OP−145)およびP10に加えた。続いて細菌ペプチド混合物を1時間、37℃でインキュベートした。これらのペプチドの死滅能力を確立するために、懸濁物を系列希釈し、生存CFU数を測定するためにDSTアガープレートに蒔いた。IC90、IC99およびIC99.9値を直線回帰分析によって算出した。
P10バリアントでのin vitro死滅アッセイのために、黄色ブドウ球菌(S.aureus)JAR(1mln CFU/ml)をPBS中またはPBS/ヒト血漿(1/1、v/v)中で種々の濃度のペプチドと共に2時間、37℃でインキュベートした。表2〜6に示すのは、細菌の99.9%死滅(1000CFU/ml残存)を生じるペプチドの濃度である。LC99.9は、2回の独立した実験の平均値である。
ヒト皮膚等価物を、El Ghalbzouriら(Lab Invest.2004年1月;84(1):102〜12)に記載のとおり調製した。簡潔には、正常ヒトケラチノサイト5×105個を線維芽細胞定植ラット尾部コラーゲンマトリックスに播種した。コラーゲンマトリックスを基礎(0.1%酢酸、4mg/mlコラーゲン、ハンクス平衡塩類塩溶液(HBSS、10×)、1M NaOHおよびFCS)および正常ヒト線維芽細胞が播種された上層コラーゲン層(4mg/mlコラーゲン、10×HBSS、1M NaOH、FCSおよび線維芽細胞)を作ることによって予め調製した。ポアサイズ3μmを有するトランスウエルフィルター(Corning3414、Costar)をヒト皮膚等価物を培養するために使用した。コラーゲンマトリックスを線維芽細胞培地中で1週間培養した。全層ヒト皮膚等価物をケラチノサイト培地中液内で最初に2または3日間、37℃、7.3%CO2で培養し、次いで上述したとおりだが、1%FCSを含み、2M L−セリン、10mM L−カルニチン、1μM DL−α−トコフェロール−アセテート、50μMアスコルビン酸、パルミチン酸、リノール酸およびアラキドン酸を1:1:1の比で含有した脂質補充物および2.4×10−5Mウシ血清アルブミンを補充したケラチノサイト培地中で培養した。2または3日後、次いでHSEを上述したとおりだが、血清を含まず、2M L−セリン、10mM L−カルニチン、1μM DL−α−トコフェロール−アセテート、50μMアスコルビン酸、25μMパルミチン酸、30μMリノール酸および7μMアラキドン酸(2:1:1)を含有した脂質補充物および2.4×10−5Mウシ血清アルブミンを補充したケラチノサイト培地中、気相液相界面で14日間培養した。培養培地を1週間に2回更新した。
全層皮膚モデルを上述したとおりポアサイズ0.4μmを有するトランスウエルフィルターCorning 3460、Costar)を使用して再構築した。10日間の気相液相間培養後、液体窒素を皮膚等価物に15秒間適用することによって20mm2の熱創傷を作った。熱損傷皮膚等価物を感染前に1時間、37℃、7.3%CO2でインキュベートした。感染は、皮膚等価物にMRSA 1×105個の接種材料を適用することによって行った。1時間インキュベーション後、非付着細菌を除去した。感染1または8時間後に処置を開始し、LL−37、P60.4AcまたはP10の1用量(PBS 100ml中100μg)を加えた。処置を処理前に4または24時間延長した。皮膚等価物をすべての非付着細菌を除去するためにPBS 1mlで洗浄した。次いで4mmの生検を2個取り、PBS 1ml中で破砕した。破砕物および洗浄物を診断感受性検査(DST)アガープレート上で生存CFU数を測定するために系列希釈した。
P10の同定
15種のペプチドのセットを合成した。ペプチドは、コンピューターによる構造予測に基づいて、予測される両親媒性構造をP60.4Acと比較して強めるまたは弱めるのいずれかで設計した(Nell MJら.Peptides(2006)649〜660)。抗バイオフィルム活性は、ペプチドにおいて高度に可変性である(高いおよび低いの両方の活性の抗菌性ペプチドをこの方法で生成した)。両親媒性らせん構造の改変と抗菌性ペプチド内の抗バイオフィルム活性との間に弱い関連が存在することが見込まれた。したがって、一連の短い合成ペプチドをこれらの観察に基づいて開発し、それらの抗菌活性を評価した。これらのペプチドの活性は、抗菌活性なしから、モルベースでLL−37のものを超える活性を有するペプチドまで変動した。検査したP60.4Acおよび15個のペプチドの配列は:
P60.4Ac IGKEFKRIVERIKRFLRELVRPLR
P2 IAKEFKRIVERIKRFLRELVRPLR
P3 LARDYKRLVERLKRWLRELVRPLK
P4 IAKEFKRILERIKRFIREITRPIR
P5 TAKEYKRILDRIKRYLRELVRAIK
P6 VAKDYRKVVDRIKRFLRYLLRPVR
P9 LAKDYKKIVERLRKWLREVLRPVK
P10 LAREYKKIVEKLKRWLRQVLRTLR
P11 LAKEYRKIFDRLKKWLRQIVRPSK
P12 LAREYKRIFERLRKWLRQIVKPVR
P13 LAKEWRKIVDRLKRWLRDILKATK
P14 VAREWKRILEKIKRWLRDILKALR
P15 VAKEWRKIVDRIKRYLRDISKATK
P16 TAREWKRILEKIRKYLRDVSRVTR
P17 VAKDWKRIVDKVRRYLREVTKILK
P19 TAKDYRKIFEKIKKYLKDLTRILK
である。
ペプチド10は、MRSAおよびムピロシン耐性MRSAを死滅させることにおいておよび熱的に創傷されたヒト皮膚等価物からこれらの細菌を除去することにおいてLL−37およびP60.4Acよりもさらに有効であった(図3〜5)。
P10は、対数期、定常期細菌におけるMRSA細菌に対しておよびバイオフィルムに存在する細菌に対して高度に有効である。
1)グラム陽性細菌、例えばメチシリン耐性および感受性株の種々の株(図4および5を参照されたい)、表在性ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、2)種々の(薬物耐性)緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)株、(薬物耐性)アシネトバクター バウマニ(Acinetobacter baumannii)株を含むグラム陰性細菌、
3)マイコバクテリア、および
4)真菌性病原体(フルコナゾール耐性)、カンジダ アルビカンス(Candida albicans)およびクロコウジカビ(Aspergillus niger)に対して高度に有効である。
Claims (15)
- アミノ酸配列LAREYKKIVEKLKRWLRQVLRTLR、または前記アミノ酸配列のバリアントを含む単離されたまたは組換えポリペプチドであって、
前記ポリペプチドが、抗菌、抗バクテリア、抗ウイルス、抗真菌、駆虫および/または抗炎症活性を有し、
前記バリアントが、少なくとも16アミノ酸を有し、さらに:
− 次のアミノ酸置換:
・L、I、VまたはAの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
・R、KまたはHの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換、
・EのQによる置換
・YまたはWのFによる置換
・Q、N、A、SまたはTの群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の前記群から選択される別のアミノ酸による置換
の5つまでを有し、
− 対応するD−アミノ酸によるアミノ酸の1つまたは複数の置換を有し、
− 対応する非天然アミノ酸によるアミノ酸の1つまたは複数の置換を有する、および/または
− 前記アミノ酸配列由来の少なくとも16個の連続するアミノ酸のレトロインベルソ配列を有する、
単離されたまたは組換えポリペプチド。 - 任意選択でN末端および/またはC末端で修飾されており、好ましくはN末端アセチル−、ヘキサノイル−、デカノイル−、ミリストイル−、NH−(CH2−CH2−O)11−CO−またはプロピオニル残基を含む、および/またはC末端アミド−、NH−(CH2−CH2−O)11−CO−アミド−または1つまたは2つのアミノ−ヘキサノイル基を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記バリアントが、請求項1に記載のアミノ酸置換のうち5つまでを有するアミノ酸配列YKKIVEKLKRWLRQVLを少なくとも含む、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸分子。
- 請求項4に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項4に記載の核酸分子および/または請求項5に記載のベクターを含む組換え宿主細胞。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩、請求項4に記載の核酸分子および/または請求項5に記載のベクター、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤を含む医薬組成物。
- 局所投与のために製剤され、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、フォーム、懸濁剤、スプレー、エアロゾル、粉末エアロゾルなどである、請求項7に記載の医薬組成物。
- ペニシリン、セファロスポリン、ムピロシン、カルバペネムからなる群から好ましくは選択される追加の抗菌剤をさらに含む、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドを含む徐放性および/または標的化送達担体を含み、ここで前記担体が、ナノ粒子、微小粒子、ナノカプセル、マイクロカプセル、リポソーム、ミクロスフェア、ハイドロゲル、ポリマー、脂質複合体、血清アルブミン、抗体、シクロデキストリンおよびデキストランからなる群から好ましくは選択される、請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む医療用デバイスのためのコーティング。
- 治療剤、予防剤または診断剤としての使用のための請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチドおよび/または請求項4に記載の核酸分子。
- 微生物、細菌、真菌、ウイルスおよび/または寄生虫感染の処置および/または細菌、真菌、ウイルスおよび/または寄生虫感染から生じる状態の処置における請求項10に記載の使用のためのポリペプチドおよび/または核酸分子。
- 細菌、真菌、ウイルスおよび/または寄生虫感染に罹患している対象の処置のための方法であって、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項4に記載の核酸分子または請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチドの調製のための方法であって、
− 請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸分子を提供するステップ、
− 前記核酸分子で宿主細胞を形質転換するステップ、
− 前記ポリペプチドの発現を可能にする条件下で前記宿主細胞を培養するステップ、
− 前記細胞から前記ポリペプチドを回収するステップ、
− 任意選択で前記ポリペプチドをN末端またはC末端修飾するステップ
を含む、方法。
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