JP2016513073A5

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Publication number: JP2016513073A5
Application number: JP2015550762A
Authority: JP
Filing date: 2013-12-26
Publication date: 2017-02-02
Anticipated expiration: 2033-12-26

Claims

胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した若しくは関連した障害を治療するための医薬品の製造におけるキメラペプチドの使用であって、該キメラペプチドの配列が、
(A)a)少なくとも7個のアミノ酸残基を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、

を含む、前記N-末端領域；並びに、
b)配列番号:99[FGF19]の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99[FGF19]のアミノ酸残基16-29、

を含み、ここで該W残基が、該C-末端領域の第一のアミノ酸位置に対応している、前記C-末端領域；又は
(B)a)配列番号:100[FGF21]の一部を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、アミノ酸残基GQVを含み、且つここで該V残基が、該N-末端領域の最後のアミノ酸位置に対応している、前記N-末端領域；並びに、
b)配列番号:99[FGF19]の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99[FGF19]のアミノ酸残基21-29、

を含み、且つここで該R残基が、該C-末端領域の第一の位置に対応している、前記C-末端領域
を含む、前記使用。
胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した若しくは関連した障害を治療するための医薬品の製造におけるキメラペプチドの使用であって、該キメラペプチドの配列が、
a)配列番号:100[FGF21]の一部を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、アミノ酸残基GQVを含む配列番号:100[FGF21]の少なくとも5個の隣接アミノ酸を含み、且つここで該V残基が、該N-末端領域の最後のアミノ酸位置に対応している、前記N-末端領域；並びに、
b)配列番号:99[FGF19]の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99[FGF19]のアミノ酸残基21-29、

を含み、且つここで該R残基が、該C-末端領域の第一の位置に対応している、前記C-末端領域
を含む、前記使用。
前記N-末端領域が、アミノ酸残基GQVを含む配列番号:100[FGF21]の少なくとも6個又は少なくとも7個の隣接アミノ酸を含む、請求項２記載の使用。
胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した若しくは関連した障害を治療するための医薬品の製造におけるペプチドの使用であって、該ペプチドの配列が、
a)参照型又は野生型FGF19と比べ、1個以上のアミノ酸の置換、挿入又は欠失を有する、FGF19配列の変種；
b)参照型又は野生型FGF21と比べ、1個以上のアミノ酸の置換、挿入又は欠失を有する、FGF21配列の変種；
c)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部；又は
d)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部であって、該FGF19及び／又はFGF21配列部分が、参照型又は野生型FGF19及び／又はFGF21と比べ、1個以上のアミノ酸の置換、挿入又は欠失を有するもの
のいずれかを含むか又はこれからなる、前記使用。
(i)前記ペプチド配列が、配列番号:99[FGF19]のカルボキシ末端のアミノ酸21-194に融合された配列番号:100[FGF21]のアミノ末端のアミノ酸1-16を有する；
(ii)前記ペプチド配列が、配列番号:100[FGF21]のカルボキシ末端のアミノ酸147-181に融合された配列番号:99[FGF19]のアミノ末端のアミノ酸1-147を有する(M41)；
(iii)前記ペプチド配列が、配列番号:100[FGF21]のカルボキシ末端のアミノ酸17-181に融合された配列番号:99[FGF19]のアミノ末端のアミノ酸1-20を有する(M44)；
(iv)前記ペプチド配列が、配列番号:99[FGF19]のカルボキシ末端のアミノ酸148-194に融合された配列番号:100[FGF21]のアミノ末端のアミノ酸1-146を有する(M45)；又は
(v)前記ペプチド配列が、配列番号:99[FGF19]のカルボキシ末端のアミノ酸148-194に融合された配列番号:100[FGF21]の内部アミノ酸17-146に融合された配列番号:99[FGF19]のアミノ末端のアミノ酸1-20を有する(M46)、
請求項４記載の使用。
前記ペプチド配列が、配列番号:99[FGF19]のアミノ酸残基EIRPDへの少なくとも1個のアミノ酸置換を含み、任意に、
(i)該少なくとも1個のアミノ酸置換が、配列番号:99[FGF19]のEIRPDのアミノ酸残基IRPへのものである；又は
(ii)該少なくとも1個のアミノ酸置換が、配列番号:99[FGF19]のEIRPDのアミノ酸残基RPへのものである、
請求項４記載の使用。
前記配列番号:99[FGF19]のEIRPDのアミノ酸残基RPが、LEで置換されており、
任意に、前記ペプチド配列が、

を含む、請求項６記載の使用。
前記ペプチド配列が、配列番号:99[FGF19]のアミノ酸残基1-124への及び／又は配列番号:99[FGF19]のアミノ酸残基130-194への少なくとも1個のアミノ酸置換を更に含み、
任意に、該ペプチド配列が、

である、請求項６記載の使用。
前記ペプチド配列が、
(a)M1からM98若しくはM101からM160、又は配列番号:1〜98、101〜135、若しくは138〜196として本明細書に示した任意の配列；
(b)表1〜10に示した任意の配列；又は
(c)本明細書の配列表に示した任意の配列
を含むか又はこれからなる、請求項１、２又は４記載の使用。
(a)前記ペプチド配列が、配列番号:99[FGF19]のアミノ酸16-20の

配列に対応する

配列モチーフを有し、
任意に、該ペプチド配列が、FGFR4媒介性活性を維持するか又は増大させる；
(b)前記ペプチド配列が、FGF19のアミノ酸16-20のFGF19

配列に対応する、置換された、変異された又は非存在の

配列モチーフを有する；
(c)前記

配列が、置換された、変異された又は非存在の1個以上のアミノ酸を有する；
(d)前記ペプチド配列が、アミノ酸16-20においてFGF19

配列について置換された

のいずれかを有するFGF19変種配列と区別される；
(e)前記N-末端領域が、アミノ酸残基

を含み、且つここで該Q残基が、該N-末端領域の最後のアミノ酸位置であり、
任意に、該N-末端領域が、
(i)Rが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、

；
(ii)Hが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、

；
(iii)Rが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、

；
(iv)Pが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、

；若しくは
(v)Rが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、R
を更に含む；又は
(f)前記N-末端領域、又は前記C-末端領域が、約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、
請求項１又は４記載の使用。
(a)前記N-末端又はC-末端領域が、長さ約20〜約200個のアミノ酸残基である；
(b)前記ペプチド配列が、M1からM98若しくはM101からM160変種ペプチド配列のいずれか、又はM1からM98若しくはM101からM160変種ペプチド配列のいずれかの部分配列若しくは断片を含むか又はこれからなり、
任意に、該部分配列又は断片が、アミノ末端、カルボキシ末端から又は内部に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する；
(c)アミノ酸残基

が、前記N-末端領域の最初の4個のアミノ酸残基である；
(d)前記C-末端領域の最後の位置が、配列番号:99[FGF19]のほぼ残基194に対応している；
(e)前記ペプチド配列が：

又は該ペプチド配列のいずれかの部分配列若しくは断片、又はR末端残基が欠失されている該ペプチド配列のいずれかを含むか又はこれからなり、
任意に、該部分配列又はその断片が、アミノ末端、カルボキシ末端から又は内部に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する；
(f)前記N-末端領域、又は前記C-末端領域、又は前記FGF19配列部分、又は前記FGF21配列部分が、リンカー又はスペーサーにより連結されている；
(g)前記ペプチド配列が、

のいずれか、又はアミノ末端のR残基が欠失されている該ペプチド配列のいずれかを含むか又はこれからなり、
任意に、該ペプチド配列が、C-末端に配列番号:99[FGF19]のアミノ酸残基30-194の付加を更に含み、その結果キメラポリペプチドを生じるものであり、
任意に、該ペプチド配列が、該ペプチドのC-末端に配置された、

であるFGF19配列の全て又は一部を更に含むか、又は該アミノ末端"R"残基が、該ペプチドから欠失されている；
(h)前記ペプチド配列が、

のいずれか、又はアミノ末端のR残基が欠失されている前記ペプチド配列のいずれかを含むか又はこれからなり、
任意に、該ペプチド配列が、C-末端に配列番号:99[FGF19]のアミノ酸残基30-194の付加を更に含み、その結果キメラポリペプチドを生じるものであり、
任意に、該ペプチド配列が、該ペプチドのC-末端に配置された、

であるFGF19配列の全て又は一部を更に含むか、又は該アミノ末端"R"残基が、該ペプチドから欠失されている；
(i)キメラペプチド配列又はペプチド配列の部分配列が投与され、ここで該部分配列は、少なくとも1個のアミノ酸欠失を有し、
任意に、該部分配列が、アミノ末端、カルボキシ末端から又は内部に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する；
(j)前記N-末端領域の第一のアミノ酸位置が、"M"残基、"R"残基、"S"残基、"H"残基、"P"残基、"L"残基若しくは"D"残基であるか、又は前記ペプチド配列が、該N-末端領域の第一のアミノ酸位置に"M"残基若しくは"R"残基を有さない；
(k)前記N-末端領域が、下記配列：

のいずれか1つを含む；
(l)前記ペプチド配列が、FGF19、又はFGF19のアミノ酸16-20において

配列について置換された

のいずれかを有するFGF19変種配列と比べ、低下された肝細胞癌(HCC)形成を有し、
任意に、該HCC形成が、db/dbマウスにおいて確認される；
(m)前記ペプチド配列が、FGF19、又はFGF19のアミノ酸16-20において

配列について置換された

のいずれかを有するFGF19変種配列と比べ、より大きいグルコース降下活性を有し、
任意に、該グルコース降下活性が、db/dbマウスにおいて確認される；
(n)前記ペプチド配列が、FGF19、又はFGF19のアミノ酸16-20において

配列について置換された

のいずれかを有するFGF19変種配列と比べ、より少ない脂質増加活性を有し、
任意に、該脂質増加活性が、db/dbマウスにおいて確認される；
(o)前記ペプチド配列が、FGF19、又はFGF19のアミノ酸16-20において

配列について置換された

について置換された

のいずれかを有するFGF19変種配列と比べ、より少ないトリグリセリド、コレステロール、非-HDL又はHDL増加活性を有する；
(p)前記ペプチド配列が、FGF21と比べ、より少ない除脂肪量低下活性を有し、
任意に、該除脂肪量低下活性が、db/dbマウスにおいて確認される；
(q)前記ペプチド配列が、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)に結合するか若しくはFGFR4を活性化するか、又は検出可能にFGFR4に結合しないか若しくはFGFR4を活性化しない；
(r)前記ペプチド配列が、FGFR4へのFGF19結合親和性よりもより少ない、同等又はより大きい親和性でFGFR4に結合する；
(s)前記ペプチド配列が、FGF19がFGFR4を活性化するよりも少ない、同等又はより大きい程度又は量までFGFR4を活性化する；
(t)前記ペプチド配列が、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のアミノ酸の置換、欠失又は挿入を有し、
任意に、該アミノ酸欠失が、N-若しくはC-末端、又は内部にあり、又は
任意に、該アミノ酸の置換、又は欠失が、FGF19のアミノ酸位置8-20

のいずれかにある；又は
(u)前記ペプチド配列が、L-アミノ酸、D-アミノ酸、非天然アミノ酸、又はアミノ酸の模倣体、誘導体若しくは類似体を1種以上含む、
請求項１、２又は４記載の使用。
(a)前記N-末端領域が、アミノ酸残基

を含み、
任意に、該Gが、該N-末端領域の最後の位置に対応し、
任意に、該N-末端領域が、
(i)Rが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、

；
(ii)Hが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、

；
(iii)Rが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、

；
(iv)Pが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、

；若しくは
(v)Rが該N-末端領域の第一のアミノ酸位置である、R
を更に含む；又は
(b)前記N-末端領域が、アミノ酸残基

を含み、且つ該V残基が、該N-末端領域の最後の位置に対応している、
請求項１記載の使用。
前記ペプチド配列が、

のいずれか、又は該ペプチド配列のいずれかの部分配列若しくは断片、又はR末端残基が欠失されている該ペプチド配列のいずれかを含むか又はこれからなり、
任意に、該部分配列又はその断片が、アミノ末端、カルボキシ末端から又は内部に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する、
請求項１、２又は４記載の使用。
(a)前記N-末端領域の第一の位置が、(i)R残基、又は(ii)M残基である；
(b)前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、(i)MR配列、(ii)RM配列、(iii)RD配列、(iv)DS配列、(v)MD配列、又は(vi)MS配列である；
(c)前記N-末端領域の第一から第三の位置が、(i)MDS配列、(ii)RDS配列、(iii)MSD配列、(iv)MSS配列、又は(v)DSS配列である；
(d)前記N-末端領域の第一から第四の位置が、(i)

配列、又は(ii)

配列である；
(e)前記N-末端領域の第一から第五の位置が、(i)

配列、又は(ii)

配列である；
(f)前記N-末端領域の第一から第六の位置が、

配列である；又は
(g)前記N-末端領域の第一から第七の位置が、

配列である、
請求項１、２、４又は１３記載の使用。
前記FGF19配列部分、又は前記FGF21配列部分が、FGF19又はFGF21の約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、請求項２又は４記載の使用。
(i)前記参照型又は野生型FGF19配列が、

と示される；又は
(ii)前記参照型又は野生型FGF21配列が、

と示される、
請求項４記載の使用。
前記キメラペプチド又はペプチドが、医薬組成物として投与される、請求項１、２又は４記載の使用。
前記胆汁酸に関連した若しくは関係した障害が、メタボリック症候群、脂質又はグルコース障害、コレステロール又はトリグリセリド代謝、2型糖尿病、胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性家族性肝内胆汁鬱滞(PFIC)、進行性PFIC、原発性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠性肝内胆汁鬱滞(PIC)、新生児胆汁鬱滞、及び薬物誘発性胆汁鬱滞、肝外胆汁鬱滞の疾患、腫瘍由来の胆管圧縮、胆石による胆管閉塞、胆汁酸吸収不良及び遠位小腸に関与する他の障害、回腸切除、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆汁酸の吸収を損なう特発性障害、下痢、胆汁酸下痢(BAD)、GI症状、GI癌、肝臓癌、胆嚢癌、結腸癌、肝細胞癌、胆汁酸合成異常、非-アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、門脈圧亢進症、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１、２又は４記載の使用。
実質的HCC活性を伴わずに、胆汁酸ホメオスタシスを調整するペプチドを同定する方法であって、
a)候補ペプチドを提供すること；
b)該候補ペプチドを被験動物へ投与すること；
c)該候補ペプチドの投与後、該動物の胆汁酸レベルを測定し、該候補ペプチドが胆汁酸ホメオスタシスを調整するかどうかを決定すること；及び
d)該候補ペプチドを、該動物におけるHCCの誘導、又はHCC活性と相関するマーカーの発現について分析し、ここで候補ペプチドは、胆汁酸ホメオスタシスを調整するが実質的HCC活性を有さず、そのことにより該候補ペプチド配列を、実質的HCC活性を伴わずに胆汁酸ホメオスタシスを調整するペプチド配列として同定すること
を含み、任意に、
(i)該被験動物が、db/dbマウスである；
(ii)本方法が、該候補ペプチド配列がHCC誘導の証拠を示すかどうかを決定するために、該被験動物由来の肝組織試料を評価することを更に含む；
(iii)該HCC活性と相関するマーカーが、脂質プロファイルを含み、且つここでFGF19と比べより少ない脂質増加活性が、該ペプチドは実質的HCC活性を有さないことを示す；
(iv)該HCC活性と相関するマーカーが、アルド-ケト還元酵素遺伝子発現を含み、且つここでFGF19と比べアルド-ケト還元酵素遺伝子発現のアップレギュレーション又は増加が、該ペプチドは実質的HCC活性を有さないことを示す；又は
(v)該HCC活性を示すマーカーが、Slc1a2遺伝子発現を含み、且つここでFGF21と比べSlc1a2遺伝子発現のダウンレギュレーション又は減少が、該ペプチドは実質的HCC活性を有さないことを示す、
前記方法。