KR102340750B1 - 티모신 베타 4를 유효성분으로 포함하는 안정화된 외용 제제 - Google Patents

티모신 베타 4를 유효성분으로 포함하는 안정화된 외용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티모신 베타 4를 유효성분으로 포함하는 안정화된 외용 제제에 관한 것이며, 보다 상세하게는 치료학적으로 효과적인 Tβ4의 생물학적 활성 및 안정성이 향상된 외용 제제에 관한 것이다. 이를 통해, 본 발명에 따른 외용 제제는 Tβ4 의 생물학적 활성을 유지하고, 산화 반응에 의한 Tβ4 설폭사이드의 생성 및 응집에 의한 다분자체의 생성 등을 최소화시켜 안정한 상태로 Tβ4를 제공할 수 있다.

Description

티모신 베타 4를 유효성분으로 포함하는 안정화된 외용 제제 {STABILIZED TOPICAL COMPOSITION COMPRISING THYMOSIN BETA 4 AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 티모신 베타 4(Tβ4)를 유효성분으로 포함하는 안정화된 외용 제제에 관한 것이며, 보다 상세하게는 치료학적으로 효과적인 Tβ4의 생물학적 활성 및 안정성이 향상된 외용 제제에 관한 것이다.
서열번호 3으로 표시되는 티모신 베타 4 (Tβ4)는 N-말단에서 아세틸화된 43 아미노산으로, 다양한 조직들 및 세포 유형들에서 발견되는 자연 발생 펩타이드이다. Tβ4는 원래 컬럼 크로마토그래피 및 겔 여과(Low et al., Proc. Nati Acad. Sci. USA, 78: 1162-1166(1981))를 통해 소흉선(bovine thymus)으로부터 분리되었다. Tβ4는 인간의 대다수의 조직과 세포 유형에서 1 x 10-5 내지 5.6 x 10-1의 몰농도로 존재하며, 특히 혈소판, 대식세포 및 백혈구에서 많이 발생한다.
이 분자는 원편광이색성 연구에 의해 밝혀진 바와 같이, 2차 구조가 없는 매우 역동적이고, 구조가 없는 유연한 입체구조를 가지고 있다. 그러나, LKKTET(아미노산 서열 17-22)이 G-액틴과 상호작용시, 이러한 상호작용은 구조화된 N 및 C 말단 나선의 형성을 유도한다. 또한, Tβ4분자의 다른 부분은 다양한 액틴 서브 도메인에 결합한다. 다만, Tβ4가 G-액틴과 결합시에는 1:1 비율 및 확장된 형태로 이루어지며, 입체 장애로 인해 염에 의해 유도되는 액틴 중합이 차단된다. Tβ4는 진핵 세포에서 주요한 액틴-격리 분자이다. 따라서, 액틴 단량체의 큰 풀을 유지하여 액틴 세포 뼈대의 동력학을 조절하는 액틴 필라멘트의 조립 및 해체를 조절한다.
또한, Tβ4는 상처 치유 및 항염증 특성을 모두 가지고 있다. 구체적으로, Tβ4는 각화 세포 및 내피 세포 이동, 콜라겐 침착 및 혈관 형성의 촉진을 통해 치료 효과를 발휘하는 것으로 예상된다.
Tβ4가 약제로서 충분한 치료효과를 나타내기 위해서는, 장기간 동안 생물학적 활성이 유지되어야 할 뿐만 아니라, 순도 및 균질성을 유지해야 한다. 그러나 Tβ4는 폴리펩타이드로서 장기보관 시, 실온에서뿐만 아니라 심지어 냉장보관 상태에서도 화학적, 물리적 변화가 일어나 생물학적 활성 감소 및 치료효과의 감소, 분해 산물에 의한 위험 등 제제화에 많은 문제점이 있다.
이와 관련하여, 일반적으로 단백질의 분해경로는 화학적 불안정성과 물리적 불안정성의 크게 두가지로 분류된다. 화학적 불안정성은 새로운 분해산물을 형성하는 탈아미화 반응 혹은 펩타이드 결합의 형성이나 절단과 같은 단백질 구조의 수식을 동반하는 과정이고, 물리적 불안정성은 공유적 수식을 동반하지 않는 변성, 응집과 침전 등을 말한다(Manning et.al., Pharmaceutical Research, 6:903-917(1989):Tallan Stain, Journal of Biological Chemistry. 200: 507-514(1953)).
Tβ4의 화학적 분해경로에서 주목하여야 할 것은 구성 아미노산 중 메티오닌이 산화되어 설폭사이드가 형성된 불순물이다. 구체적으로, 문헌(Eur. J. Biochem. 223, 345-350 (1994), Nature Medicine 5(12), 1424 (1999))에서도 Tβ4 설폭사이드에 대한 보고가 있어 왔으며, Tβ4 설폭사이드는 액틴 중합이나 항염 작용에서 Tβ4와 다른 양상을 보임이 보고되었다. 따라서 Tβ4의 보관 중 발생하는 Tβ4 설폭사이드로 인하여 약리적 활성에 변화가 생긴다.
이에, 본 발명자는 Tβ4의 약리 활성을 장기간 일정하게 유지시키고 안정하게 제공될 수 있도록 연구하던 중, Tβ4를 유효 성분으로 포함하면서도 이의 변성을 최소화시킬 수 있는 조성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 안정성이 증진된 Tβ4를 포함하는 외용 제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따르면 티모신 베타 4 (Tβ4), Tβ4의 생물학적 활성을 갖는 Tβ4의 이소형, 이의 유사체, 이의 유도체, Tβ4의 생물학적 활성을 갖는 Tβ4의 N-말단 변종, Tβ4의 생물학적 활성을 갖는 Tβ4의 C-말단 변종, 서열번호 1로 표시되는 LKKTET 또는 이의 보존 변종, 서열번호 2로 표시되는 LKKTNT 또는 이의 보존 변종 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나를 포함하는 폴리펩티드; 완충제로서 인산염; 첨가제; 및 증점제를 포함하고, 상기 첨가제가 디소듐-EDTA, 트레할로오스, 프로필렌 글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나이며, 상기 증점제가 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르보머 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나인 외용 제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 조성물이 겔제, 크림제, 페이스트제, 연고제, 리니멘트제, 로션제, 하이드로겔제 또는 에어로솔제의 제형을 갖는 외용 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 티모신 β4, 완충제로서 인산염과 첨가제 그리고 증점제를 특정 농도로 포함함으로써, Tβ4 의 생물학적 활성을 유지하고, 산화 반응에 의한 Tβ4 설폭사이드의 생성 및 응집에 의한 다분자체의 생성 등을 최소화시켜 안정한 상태로 Tβ4를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 외용 제제의 pH에 따른 Tβ4 안정성을 확인한 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명의 일 측면은 티모신 베타 4 (Tβ4), Tβ4의 생물학적 활성을 갖는 Tβ4의 이소형, 이의 유사체, 이의 유도체, Tβ4의 생물학적 활성을 갖는 Tβ4의 N-말단 변종, Tβ4의 생물학적 활성을 갖는 Tβ4의 C-말단 변종, 서열번호 1로 표시되는 LKKTET 또는 이의 보존 변종, 서열번호 2로 표시되는 LKKTNT 또는 이의 보존 변종 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나를 포함하는 폴리펩티드, 완충제로서 인산염, 첨가제 및 증점제를 포함하는 외용 제제를 제공한다.
상기 외용 제제는 첨가제로서 디소듐-EDTA, 프로필렌 글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나를, 증점제로서 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 것이 가장 바람직하다.
상기 조성물은 담체로써 증류수, 탈이온수 등을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 증류수를 포함할 수 있다.
상기 폴리펩티드는 티모신 베타 4인 것이 가장 바람직하며, 상기 티모신 베타 4는 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다.
본원에서 사용하는 용어인 "티모신 베타 4"는 Thymosin beta 4 또는 Tβ4로 지칭되기도 하는 단백질로서, 최초 흉선으로부터 단리되었고, 여러 조직들에서 식별된 4.9 kDa의 43개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드이다. 상기 단백질은 시험관 내 내피 세포 이동 및 분화 중에 상향-조절되는 단백질로서, 많은 티모신 β4 이소(iso) 형태들이 확인되었다.
본원에서 사용하는 용어인　"보존성 변종"은 아미노산 잔기가 또 다른 생물학적으로 유사한 잔기에 의해 대체된 것을 나타낸다. 보존성 변종들의 실례는 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌 등의 소수성 잔기가 다른 것들을 대체하고, 극성 잔기가 다른 것을 대체하고, 예를 들면 아르기닌이 리신을, 글루탐산이 아스파르트산을 또는 글루타민이 아스파라긴을 치환하는 등을 포함한다.
본 발명의 Tβ4는, Tβ4의 공지된 아미노산 서열과 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80% 이상의 상동성을 가질 수 있다. 본 발명의 Tβ4는 야생형의 Tβ4의 N-말단 변종, Tβ4의 C-말단 변종에 적용될 수 있다. 구체적으로, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 또는 이의 보존 변종, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열 또는 이의 보존 변종을 갖는 폴리펩티드일 수 있다.
Tβ4 이소형은 예를 들면 Tβ4ala, Tβ9, Tβ10, Tβ11, Tβ12, Tβ13, Tβ14 및 Tβ15를 포함한다. Tβ4와 유사하게, Tβ10 및 Tβ15 이소 형태들뿐만 아니라 Tβ4 스플라이스-변종들은 액틴을 격리시키는 것으로 보인다. Tβ4, Tβ10 및 Tβ15뿐만 아니라 이들 다른 이소 형태들은 액틴 격리를 매개하거나 또는 결합시키는데 연관이 있는 것으로 보이는 아미노산 서열 LKKTET를 공유한다.
Tβ4 이소형의 활성은 액틴의 중합 기작을 조절과 관련이 있다. β-티모신들은 유리 G-액틴을 격리시킴으로써 F-액틴을 탈중합시키는 것으로 보인다. 따라서, 액틴 중합 반응을 조절하는 Tβ4의 능력은 LKKTET 서열을 통해 액틴에 결합하거나 또는 이를 격리시키는 활성에 관련이 있는 것으로 보인다. 따라서, Tβ4에 의해서와 같이, 아미노산 서열 LKKTET를 갖는 Tβ4 이소형을 포함하여 액틴을 결합 또는 격리시키거나, 또는 액틴 중합 반응을 조절하는 다른 단백질들이 본원에 설명된 바와 같이 단독으로 또는 Tβ4와 조합하여 사용할 수 있다.
상기 외용 제제는 상기 폴리펩티드를 0.001 내지 100 mg/ml, 0.01 내지 10 mg/ml 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/ml의 농도로 포함할 수 있다.
또한, 상기 외용 제제는 완충제로서 인산염을 포함할 수 있다. 완충제는 외부 영향에 대한 노출 및 산, 염기의 부가에도 불구하고, 조성물의 화학적 물성을 가능한 일정하게 유지시키기 위해 포함될 수 있다. 특히, 상기 외용 제제에 인산염을 완충제로 사용하는 경우, Tβ4의 산화물 및 기타 불순물의 발생을 최소화할 수 있다. 한편, 완충제 기질로서 아세테이트계, 시트레이트계, 히스티딘계, 탄산 수소/카르보네이트계, 글루코네이트계, 프로피오네이트계, 트로메타민(TRIS)계 완충제 등을 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 외용 제제는 Tβ4 및 완충제를 1:30 내지 2:1, 1:15 내지 1:1의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 외용 제제의 보관 안정성을 보다 향상시키기 위해 포함될 수 있는 첨가제는, 디소듐-EDTA 또는 EDTA, 트레할로오스, 프로필렌 글리콜 등이며, 프로필렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜 및 디소듐-EDTA의 혼합물이 가장 바람직하다.
상기 외용 제제는 상기 첨가제를 0.01 내지 100 mg/ml의 농도로 포함할 수 있으며, 각각의 첨가제 물질의 종류에 따라 서로 다른 함량으로 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 디소듐-EDTA가 0.05 내지 2.00 mg/ml, 0.07 내지 1.0 mg/ml 바람직하게는 0.1 내지 0.5 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 상기 트레할로오스가 1 내지 50 mg/ml, 2 내지 30 mg/ml 바람직하게는 5 내지 20 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 상기 프로필렌 글리콜이 1 내지 100 mg/ml, 2 내지 50 mg/ml 바람직하게는 5 내지 20 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
또한, 상기 외용 제제는 상기 첨가제 중 프로필렌 글리콜 및 디소듐-EDTA를 500:1 내지 1:1, 300:1 내지 2: 1, 250:1 내지 20:1 또는 100:1 내지 50:1의 중량비로 포함할 수 있다. 또한, 프로필렌 글리콜 및 트레할로오스를 20:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10 또는 3:1 내지 1:3의 중량비로 포함할 수 있다. 또한, 트레할로오스 및 디소듐-EDTA를 100:1 내지 1:1, 50:1 내지 2: 1, 25:1 내지 5:1 또는 20:1 내지 10:1의 중량비로 포함할 수 있다.
한편, 상기 외용 제제의 점도를 조절함과 동시에, Tβ4의 산화물 및 기타 불순물 발생을 최소화하기 위해 포함될 수 있는 증점제는, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 카르보머 등이며, 카르복시메틸셀룰로오스가 가장 바람직하다.
상기 외용 제제는 상기 증점제를 1 내지 100 mg/ml의 농도로 포함할 수 있으며, 각각 증점제 물질의 종류에 따라 서로 다른 함량으로 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 폴리비닐알코올이 1 내지 40 mg/ml, 2 내지 30 mg/ml 바람직하게는 5 내지 20 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 상기 카르복시메틸셀룰로오스가 1 내지 50 mg/ml, 5 내지 40 mg/ml 바람직하게는 10 내지 30 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 1 내지 100 mg/ml, 10 내지 100 mg/ml 바람직하게는 50 내지 100 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 상기 카르보머가 2 내지 35 mg/ml, 5 내지 30 mg/ml 바람직하게는 10 내지 30 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
또한, 첨가제 및 증점제는 각각 또는 함께 포함될 수 있으며, 상기 첨가제 및 상기 증점제는 1:500 내지 1:1, 1:300 내지 2:1, 또는 1:250 내지 3:1의 중량비로 함께 포함될 수 있다.
또한, 상기 외용 제제에는 첨가제로서 프로필렌 글리콜과 디소듐-EDTA의 혼합물 및 증점제로서 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 것이 제제 내 Tβ4 안정성 측면에서 바람직하며, 이때, 첨가제와 증점제는 1:300 내지 1:2의 중량비로 포함되는 것이 가장 바람직하다.
한편, 상기 외용 제제에는 소량의 보존제가 포함될 수 있으며, 상기 보존제는 예를 들어, 메틸파라벤 또는 프로필 파라벤, 클로로부탄올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올류, 구아니딘 유도체 등일 수 있고, 바람직하게는 파라벤류일 수 있다.
상기 외용 제제의 pH는 4 내지 7, 4.5 내지 6.5, 또는 5 내지 6의 범위일 수 있으며, Tβ4 설폭사이드의 발생을 최소화하기 위해서는 pH가 5 내지 6, 구체적으로 5.5 내지 6의 범위인 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 외용 제제의 점도(cP)는 25℃에서, 3 내지 100,000의 범위일 수 있으며, 상기 Tβ4 안정성을 유지하면서 제제의 제형에 따라 상기 범위 내에서 조절될 수 있다
상기 외용 제제는 겔제, 크림제, 페이스트제, 연고제, 리니멘트제, 로션제, 하이드로겔제 또는 에어로솔제의 제형일 수 있다.
본 발명의 외용 제제의 적용 대상은 표피 등의 피부 상처 치료를 필요로 하는 대상, 예를 들어, 포유류 동물, 보다 구체적으로 인간일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: pH에 따른 Tβ4 안정성 확인
pH 안정성 확인 실험은 60 ℃에서 6 일 동안 수행되었다. pH 값 2, 3, 6, 7 및 8은 50 mM 완충제로서 인산염을, pH 4 및 5는 아세테이트를, pH 9는 중탄산 나트륨을 사용하였다. 각 완충제에 약 0.2 mg/mL의 Tβ4가 포함되도록 샘플을 제조하였고, 일부를 오토클레이브시켰다. 각 샘플에서 잔류 Tβ4을 측정하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, Tβ4의 안정성이 가장 좋은 pH 범위는 pH 5 내지 6인 것을 알 수 있다.
실험예 2: 버퍼 종류에 따른 Tβ4 안정성 비교
하기 표 1에 기재된 각 30 mM 완충제에 Tβ4를 1 mg/ml의 농도로 용해시킨 후 40 에서 1주 간 보관한 후, 역상 HPLC를 이용하여 Tβ4 함량의 변화 및 불순물 피크의 총량의 변화를 측정하였다. 함량 측정은 초기값과 7일간 40 ℃에 보관한 샘플의 피크 면적을 표준과 샘플의 Tβ4 피크 면적비를 비교하여 나타내었으며, 감소율은 (초기 함량 값 - 1주 후 함량 값) ÷ 초기 함량 값의 퍼센트(%)로 나타내었다.
Tβ4 산화물 (methionine 산화물)의 측정은 HPLC 분석 시 나타난 전체 피크 면적 중, 메티오닌의 산화물 피크의 면적을 퍼센트(%)로 나타내었으며, 증가율은 (1주 후 산화물 면적 % - 초기 산화물 면적 %) ÷ 초기 산화물 면적의 비로 나타내었다.
총 불순물의 측정은 HPLC 분석 시 나타난 전체 피크 면적 중, Tβ4를 제외한 p피크의 면적을 퍼센트(%)로 나타내었으며, 증가율은 (1주 후 총 불순물 면적 % - 초기 총 불순물 면적 %) ÷ 초기 총 불순물 면적 %의 비로 나타내었다.
No. 완충제 함량 (mg/mL) 산화물
(Methionine oxidation)		 총 불순물
종류* pH 초기값 1주, 40°C 감소율 초기값 1주, 40°C 증가율 초기값 1주, 40°C 증가율
1 Phosphate 5.0 0.96 0.90 6.2% 0.38% 0.51% 0.34 0.40% 4.12% 9.30
2 Phosphate 5.5 0.97 0.92 5.2% 0.46% 0.59% 0.28 0.44% 3.70% 7.41
3 Phosphate 6.0 0.99 0.93 6.1% 0.60% 0.70% 0.17 0.37% 3.60% 8.73
4 Histidine 5.0 0.98 0.53 45.9% 0.50% 2.57% 4.13 0.42% 29.20% 68.52
5 Histidine 5.5 1.00 0.44 56.0% 0.31% 0.82% 1.65 0.32% 49.10% 152.44
6 Histidine 6.0 0.99 0.92 7.1% 0.29% 0.90% 2.10 0.32% 6.42% 19.06
7 Citrate 5.0 0.99 0.92 7.1% 0.26% 1.10% 3.23 0.30% 5.56% 17.53
8 Citrate 5.5 0.99 0.91 8.1% 0.32% 1.07% 2.34 0.40% 4.05% 9.13
* 각 실험에 사용된 시약의 출처는 아래와 같다.
Sodium phosphate dibasic dihydrate: Sigma-Aldrich, Cat#: 71662
Sodium phosphate monobasic monohydrate: Sigma, Cat#: S3522
Histidine: VWR, Cat#: JT2080-5
Citric acid monohydrate: Sigma-Aldrich, Cat#: C1909
Trisodium citrate dihydrate: Sigma-Aldrich, Cat#: S4641
표 1에 나타난 바와 같이, Tβ4의 산화물은 낮은 pH (산성)일수록 많이 증가하는 경향을 보였으며, 완충제로서 인산염이 Tβ4의 안정성을 유지시키는 것을 확인하였다.
실험예 3: 첨가제 종류에 따른 Tβ4 안정성 비교
Tβ4를 1 mg/ml의 농도로 pH 5.5 10 mM 인산염 완충제에 용해시킨 후, 표 2에 기재된 함량의 첨가제를 용해 시켰다. 각 용액의 초기(0일) 불순물 상태를 역상 HPLC로 측정한 후, 40 ℃에서 1주 간 보관한 후 불순물 상태를 역상 HPLC로 측정하였다.
각 첨가제의 농도는 외용제제에 일반적으로 사용되는 농도 범위 중 가능한 가장 낮은 농도를 사용하여 첨가제의 최소 농도에서 Tβ4에 미치는 영향을 파악하였다.
총 불순물의 측정은 HPLC 분석 시 나타난 전체 피크 면적 중, Tβ4를 제외한 피크의 면적을 퍼센트(%)로 나타내었으며, 증가율은 (1주 후의 총 불순물 면적 % - 초기 총 불순물 면적 %) ÷ 초기 총 불순물 면적의 비로 나타내었다.
No. 첨가제* 농도(mg/ml) 산화물
(Methionine oxidation)		 총 불순물
초기값 1주, 40°C 증가율 초기값 1주, 40°C 증가율
1 Propylene Glycol 10 0.34 0.28 -0.18 0.52 2.00 2.85
2 trehalose 10 0.35 0.59 0.69 0.53 2.31 3.36
3 EDTA 2Na 0.5 0.14 0.57 3.07 1.06 4.19 2.95
4 EDTA 2Na +
trehalose		 0.5 +
10		 0.33 0.69 1.09 1.39 4.31 2.10
5 Propylene Glycol + EDTA 2Na 10 +
0.5		 0.44 0.49 0.11 1.31 4.05 2.09
6 Propylene Glycol + trehalose 10 +
10		 0.21 0.61 1.90 1.17 4.41 2.77
7 HPβCD 10 0.34 0.57 0.68 0.60 4.60 6.67
8 PEG 40-Stearate 10 0.44 2.36 4.36 0.44 3.17 6.20
9 PEG 400 10 0.41 3.07 6.49 0.41 3.92 8.56
10 Tween 20 0.5 0.20 0.37 0.85 1.43 11.09 6.76
* 각 실험에 사용된 시약의 출처는 아래와 같다.
Propylene Glycol: Aldrich, Cat#: W294004
Trehalose: Sigma-Aldrich, Cat#: T9449
PEG (Polyethyleneglycol) 40-Stearate: TCI, Cat#: P0721
PEG 400: Merck, Cat#: 807485
HPbCD: (2-Hydroxypropyl)-b-cyclodextrin: Aldrich, Cat#: 332607
Tween 20: Croda International Plc. Product Code: SD40271
EDTA 2Na: Disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate: Sigma, Cat#: E6635
표 2에 나타난 바와 같이, 프로필렌글리콜, 트레할로오스, EDTA 2Na을 첨가한 경우 Tβ4의 산화물 및 불순물의 발생량이 적고, 이들의 조합도 유사한 안정화 효과를 보였다. 한편, 펩티드 안정화제로 알려진 HPβCD은 효과를 나타내지 못하였고, PEG류의 첨가제(PEG 40-Stearate, PEG 400)에서 Tβ4의 산화물이, Tween 20은 총 불순물 양이 크게 증가한 것을 확인하였다.
실험예 4: 증점제 종류에 따른 Tβ4 안정성 비교
Tβ4를 1 mg/ml의 농도로 pH 5.5 10 mM 인산염 완충제에 용해시킨 후, 표 3에 기재된 함량의 증점제를 용해 시켰다. 각 용액의 초기(0일) 불순물 상태를 역상 HPLC로 측정한 후, 40 ℃에서 1주 간 보관한 후 불순물 상태를 역상 HPLC로 측정하였다.
총 불순물의 측정은 HPLC 분석 시 나타난 전체 피크 면적 중, Tβ4를 제외한 피크의 면적을 퍼센트(%)로 나타내었으며, 증가율은 (1주 후의 총 불순물 면적 % - 초기 총 불순물 면적 %) ÷ 초기 총 불순물 면적의 비로 나타내었다.
증점제* 농도(mg/ml) 산화물
(Methionine oxidation)		 총불순물
초기값 1주, 40°C 증가율 초기값 1주, 40°C 증가율
PVA 10 0.31 1.34 3.32 0.46 2.39 4.18
HPMC 10 0.27 0.46 0.71 0.38 2.05 4.39
CMC 10 0.31 0.47 0.52 0.48 2.27 3.73
Carbomer Homopolymer Type B 10 0.41 0.75 0.83 0.35 2.86 7.16
Hyaluronate Na 5 0.35 1.13 2.23 0.74 7.12 8.62
Xanthan 10 0.34 2.94 7.63 0.34 4.82 13.16
Polyvinylpyrrolidone 20 0.87 30.18 33.69 0.87 31.18 34.84
Methyl cellulose (4000 cP) 10 0.24 0.63 1.61 0.24 3.33 12.86
Polycarbophil 10 0.31 0.82 1.65 0.58 11.31 18.50
Gellan gum 10 0.38 1.24 2.26 0.64 5.01 6.83
* 각 실험에 사용된 시약의 출처는 아래와 같다.
PVA (Polyvinyl alcohol): Sigma-Aldrich, Cat#: 81365
HPMC (Hydroxypropyl methylcellulose): Shin-Etsu, Product ID: Metolose 90SH-100000SR
CMC (Sodium Carboxymethyl cellulose): Ashland, Cat#: 414483
Carbomer Homopolymer Type B: Mutchler Inc. Product Code: Carbopol® 974P NF
Hyaluronate Na: Bloomage Freda Biopharma Co. Ltd., Product code: HA-EP1
Xanthan: CP Kelco U.S. Inc., Material #: 10054521
Polyvinylpyrrolidone: Alfa Aesar, Cat#: A14315
Methyl cellulose: Sigma, Cat#: M0512
Polycarbophil: Mutchler Inc. Product Code: Noveon® AA-1
Gellan gum: Sigma-Aldrich, Cat#: G1910
표 3에 나타난 바와 같이, Tβ4는 Polyvinylalcohol이나 Carbomer Homopolymer Type B 그리고 HPMC, CMC 같은 셀룰로오스 계열의 첨가제가 포함된 경우 안정한 경향을 보였다. 한편, Polyvinylpyrrolidone는 Tβ4의 산화물이 크게 증가시켰고, 크산탄과 polycarbophil은 총 불순물량이 다른 첨가제를 투여한 경우에 비하여 다량 증가하였다. 젤란검은 HPLC 분석 상으로는 나타나지 않는 침전물이 발생하였다.
제조예 1 내지 4: 외용 제제의 제조
제이인산나트륨(sodium phosphate dibasic), 염화 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(또는 HPMC, 카르보머)과 증류수를 스테인레스 스틸 용기에 넣고 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 소정의 EDTA 2Na, 트레할로오스 또는 프로필렌글리콜을 천천히 투입하면서 교반한 후 10배로 희석된 염산용액을 이용하여 pH를 5.7로 조절하였다. 소정의 Tβ4를 상기 용액에 투입하고 pH를 측정하여 5 내지 6.0의 범위 안에 있음을 확인하였다. 용기를 감압하여 제조한 젤 안의 공기방울을 제거하여, 표 4에 기재된 조성에 따른 각 실시예의 외용 제제를 제조하였다.
성분명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
Thymosin β4 172 mg
Propylene Glycol 5.75 g - - 5.75 g
Trehalose - 5.75 g - -
EDTA 2Na 2H2O - - 63 mg 63 mg
Carboxymethylcellulose Na 14.4 g - - 14.4 g
HPMC K4M - - 43.9 g -
Carbomer Homopolymer Type B - 11.0g - -
Sodium Phosphate Dibasic 805 mg
Sodium Chloride 4.03 g
Sterile Water for Injection 전체 제조양을 548 g으로 맞추는 필요량
1:10 HCl Solution pH 5.7 ± 0.1로 조절
실시예 1 내지 4에 따른 외용 제제의 Tβ4의 함량 및 점도를 측정하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.
성분명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
함량(%) 106.2 80.3 76.3 102.1
총 불순물(%) Not detected 0.64 0.78 0.37
pH 5.71 5.78 5.84 5.74
점도(cP) 3394 3621 3745 2516
모든 실시예에서 점도는 외용 제제로 사용되기에 적합한 수준을 보였으나, 함량 측정 결과 실시예 2 및 3의 제제는 실시예 1 및 4의 경우보다 낮은 함량을 보였다. 이는 Tβ4가 제조된 제제제로부터 효과적으로 용출되지 않는 것에 기인하는 것으로 유추된다.
실험예 5: 외용 제제의 안정성 확인
상기 실시예 1, 4의 외용 제제의 안정성을 파악하기 위하여, 2 - 8℃/ambient relative humidity 및 25℃, 60% 상대습도의 2개 조건에서 각각 12 개월간 안정성 시험을 실시하여, 각각 표 6 내지 9에 그 결과를 나타내었다.
실시예 1의 외용제제의 안정성 실험 (2 - 8℃/ambient relative humidity)
시험항목 초기값 3M 6M 9M 12M 18M 21M
함량(%) 106.2 94.4 93.2 91.1 95.5 95.3 94.6
총 불순물(%) Not detected 2.98 3.33 3.24 3.90 4.16 4.46
점도(cP) 3394 3604 3945 3486 4168 4194 3552
실시예 1의 외용제제의 안정성 실험 (25℃, 60% 상대습도)
시험항목 초기값 1M 2M 3M 6M 9M 12M
함량(%) 106.2 101.0 100.8 99.1 96.5 93.7 79.9
총 불순물(%) Not detected 2.82 3.21 3.31 6.16 6.10 19.49
점도(cP) 3394 3460 3329 3525 4128 3984 4272
실시예 4의 외용제제의 안정성 실험 (2 - 8℃/ambient relative humidity)
시험항목 초기값 3M 6M 9M 12M 18M 24M
함량(%) 102.1 101.3 102.2 105.2 103.3 107.0 105.9
총 불순물(%) 0.37 1.66 1.30 1.14 3.24 0.92 2.95
점도(cP) 2516 2660 2818 2621 2804 2857 2713
실시예 4의 외용제제의 안정성 실험 (25℃, 60% 상대습도)
시험항목 초기값 1M 2M 3M 6M 9M 12M
함량(%) 102.1 101.4 103.1 101.0 102.8 105.9 105.9
총 불순물(%) 0.37 1.38 2.70 3.15 2.52 3.46 5.37
점도(cP) 2516 2778 2739 2634 2883 3054 2795
표 6 및 표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 4의 외용 제제는 2 내지 8 ℃에서 보관 시, 2년간 의학적 용도로 사용상 이상이 없을 정도로 안정한 것을 확인하였으며 특히 실시예 4의 조성물은 상대적으로 가혹한 조건인 25℃, 60% 상대습도 조건에서도 우월한 안정성을 보였다.
이상, 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.
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Claims (15)

  1. 티모신 베타 4 (Tβ4);
    완충제로서 인산염;
    첨가제; 및
    증점제를 포함하고,
    상기 첨가제가 디소듐-EDTA, 프로필렌 글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나이며,
    상기 증점제가 카르복시메틸셀룰로오스인, 외용 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 티모신 베타 4가 0.001 내지 100 mg/ml의 농도로 포함되는,
    외용 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 첨가제가 0.01 내지 100 mg/ml의 농도로 포함되는,
    외용 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 첨가제에 디소듐-EDTA이 포함되는 경우, 상기 디소듐-EDTA는 0.05 내지 2.00 mg/ml의 농도로 포함되는,
    외용 제제.
  6. 삭제
  7. 제4항에 있어서,
    상기 첨가제에 프로필렌 글리콜이 포함되는 경우, 상기 프로필렌 글리콜은 1 내지 100 mg/ml의 농도로 포함되는,
    외용 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 증점제가 1 내지 100 mg/ml의 농도로 포함되는,
    외용 제제.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 증점제는 1 내지 50 mg/ml의 농도로 포함되는,
    외용 제제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    상기 제제의 pH가 5 내지 6의 범위인,
    외용 제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 제제의 점도(cP)가 25℃에서 3 내지 100,000의 범위인,
    외용 제제.
  15. 제1항, 제3항 내지 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 제제가 겔제, 크림제, 페이스트제, 연고제, 리니멘트제, 로션제, 하이드로겔제 또는 에어로솔제의 제형을 갖는,
    외용 제제.
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