JP7316946B2 - 内分泌型fgf関連疾患を処置または防止するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、参照によって事実上その全体が本明細書中に組み入れられる2017年7月6日に出願された米国仮出願第62/529,215号に基づく35U.S.C.§119(e)による優先権を主張する。
線維芽細胞増殖因子(FGF)によって開始される細胞シグナリングは、正常な胚発生および成体動物のホメオスタシスにおいて重要な生理学的過程を調節する。したがって、FGF依存性の細胞シグナリング経路の遺伝学的な破壊または異常な制御によって、多様な疾患が引き起こされる。FGFファミリーの22種のメンバーは、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)のファミリーである線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の4種のメンバーの細胞外ドメインに結合することによって、細胞応答を刺激する。
本発明は、FGF受容体(FGFR)、FGF19、およびFGF21からなる群より選択される少なくとも1つとβクロトーとの結合を防止または最小化する、非天然可溶性構築物を提供する。
[本発明1001]
FGF受容体(FGFR)、FGF19、およびFGF21からなる群より選択される少なくとも1つとβクロトーとの結合を防止または最小化する、非天然可溶性構築物。
[本発明1002]
βクロトーが哺乳動物細胞の表面上にある、本発明1001の構築物。
[本発明1003]
抗体、ナノボディ、組換えタンパク質、および低分子からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001の構築物。
[本発明1004]
抗体および組換えペプチドからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001の構築物。
[本発明1005]
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1004の構築物。
[本発明1006]
βクロトーに結合するFGF19またはFGF21の少なくとも1個のアミノ酸残基を認識してそれに結合し、FGF19またはFGF21とβクロトーとの結合を防止する、本発明1001の構築物。
[本発明1007]
FGF21(SEQ ID NO:3)のアミノ酸残基169~209の中の少なくとも1個のアミノ酸を認識してそれに結合する、本発明1006の構築物。
[本発明1008]
SEQ ID NO:3のアミノ酸残基186~209の中の少なくとも1個のアミノ酸を認識してそれに結合する、本発明1007の構築物。
[本発明1009]
FGF19 CT (SEQ ID NO:2)のアミノ酸残基170~216の中の少なくとも1個のアミノ酸を認識してそれに結合する、本発明1006の構築物。
[本発明1010]
FGF19またはFGF21に結合するβクロトーの少なくとも1個のアミノ酸残基を認識しかつ/またはそれに結合し、βクロトーとFGF19またはFGF21との結合を防止する、本発明1001の構築物。
[本発明1011]
βクロトー(SEQ ID NO:1)のアミノ酸残基379~942の中の1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、本発明1010の構築物。
[本発明1012]
SEQ ID NO:1のアミノ酸379~380、392~394、419~422、431、434~435、438、532、643~647、692~694、696~697、743、745、764、768、824、826、829、832、845、847~851、853、862、889、931~932、939~940、および942の中の1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、本発明1011の構築物。
[本発明1013]
FGFRに結合するβクロトーの少なくとも1個のアミノ酸残基を認識してそれに結合し、βクロトーとFGFRとの結合を防止する、本発明1001の構築物。
[本発明1014]
ヒトβクロトーの細胞外領域(SEQ ID NO:1のアミノ酸残基53~983)またはその断片の中の、1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、本発明1013の構築物。
[本発明1015]
SEQ ID NO:1のアミノ酸残基533~575を含むヒトβクロトーの細胞外領域の断片の中の1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、本発明1014の構築物。
[本発明1016]
哺乳動物細胞の表面上のβクロトーに結合しそれを隔絶することができるFGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1017]
SEQ ID NO:3のアミノ酸残基169~209(FGF21 CT )を含む、本発明1016の構築物。
[本発明1018]
SEQ ID NO:2のアミノ酸残基170~216(FGF19 CT )を含む、本発明1016の構築物。
[本発明1019]
FGF19および/またはFGF21に結合しそれを隔絶することができるβクロトーポリペプチドを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1020]
βクロトーポリペプチドが、ヒトβクロトーの細胞外領域(SEQ ID NO:1のアミノ酸残基53~983)またはその断片を含む、本発明1019の構築物。
[本発明1021]
βクロトーポリペプチドが、SEQ ID NO:1のアミノ酸残基379~942を含むヒトβクロトーの細胞外領域の断片を含む、本発明1020の構築物。
[本発明1022]
FGFRに結合することができるβクロトーポリペプチドを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1023]
ヒトβクロトーの細胞外領域(SEQ ID NO:1のアミノ酸残基53~983)またはその断片を含む、本発明1022の構築物。
[本発明1024]
SEQ ID NO:1のアミノ酸残基533~575を含む、本発明1023の構築物。
[本発明1025]
安定性増強ドメインと融合されている、本発明1001~1024のいずれかの構築物。
[本発明1026]
安定性増強ドメインが、アルブミン、チオレドキシン、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、および抗体のFc領域からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1025の構築物。
[本発明1027]
ポリペプチドと安定性増強ドメインが、約1~18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されている、本発明1025の構築物。
[本発明1028]
野生型のFGF19および/またはFGF21よりも堅固にβクロトーに結合するFGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドを含む、可溶性構築物。
[本発明1029]
FGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドがC末端ドメインに少なくとも1個の変異を有する、本発明1028の構築物。
[本発明1030]
FGF21ポリペプチドが、V188、R203、およびL194からなる群より選択される少なくとも1個の残基の変異を有する、本発明1029の構築物。
[本発明1031]
FGF21ポリペプチドが、R203WおよびL194Fからなる群より選択される少なくとも1個の変異を有する、本発明1029の構築物。
[本発明1032]
安定性増強ドメインと融合されている、本発明1028~1031のいずれかの構築物。
[本発明1033]
安定性増強ドメインが、アルブミン、チオレドキシン、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、および抗体のFc領域からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1032の構築物。
[本発明1034]
ポリペプチドと安定性増強ドメインが、約1~18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されている、本発明1032の構築物。
[本発明1035]
FGF21 CT -βクロトー複合体内のFGF21 CT 上の露出したエピトープおよびβクロトー上の露出したエピトープに同時に結合し、FGF21 CT -βクロトー複合体を安定化する、構築物。
[本発明1036]
抗体、ナノボディ、組換えタンパク質、および低分子からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1035の構築物。
[本発明1037]
抗体および組換えペプチドからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1036の構築物。
[本発明1038]
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1037の構築物。
[本発明1039]
FGF19ポリペプチドおよびFGF21ポリペプチドからなる群より選択される少なくとも1つと融合されたβクロトー結合剤を含む構築物であって、FGF19刺激活性およびFGF21刺激活性からなる群より選択される少なくとも1つを有する、前記構築物。
[本発明1040]
FGF19およびFGF21からなる群より選択される少なくとも1つと哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとの相互作用をモジュレートする治療的有効量の構築物を、哺乳動物へ投与する工程
を含む、それを必要とする哺乳動物において内分泌型FGF関連疾患または内分泌型FGF関連障害を処置および/または防止する方法。
[本発明1041]
構築物が、FGF19およびFGF21からなる群より選択される少なくとも1つと哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとの結合を防止または最小化する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
疾患または障害が、肝臓癌および結腸癌からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1041の方法。
[本発明1043]
構築物が、野生型のFGF19および/またはFGF21よりも堅固に哺乳動物細胞の表面上のβクロトーに結合する、本発明1040の方法。
[本発明1044]
疾患または障害が、肥満、糖尿病、膵炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1043の方法。
[本発明1045]
哺乳動物がヒトである、本発明1040の方法。
[本発明1046]
構築物が、吸入、経口、直腸、膣、非経口、頭蓋内、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、くも膜下腔内、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つのルートによって投与される、本発明1040の方法。
[本発明1047]
哺乳動物が、疾患および/または障害を処置または防止する少なくとも1種の付加的な薬物をさらに投与される、本発明1040の方法。
[本発明1048]
構築物および少なくとも1種の付加的な薬物が同時投与される、本発明1047の方法。
[本発明1049]
構築物および少なくとも1種の付加的な薬物が共製剤化(co-formulated)される、本発明1048の方法。
本発明は、一つの局面において、βクロトーがFGF21の主要な細胞表面受容体であり、FGFR1cが細胞内シグナリングを最終的に媒介する触媒サブユニットとして機能することの発見に関する。一つの局面において、本発明は、内分泌型FGF関連疾患または内分泌型FGF関連障害の処置または防止において有用な組成物および方法を提供する。
本明細書中で使用されるように、以下の用語の各々は、このセクションにおいてそれに関連している意味を有する。
一つの局面において、本発明は、内分泌型FGF関連疾患または内分泌型FGF関連障害の処置において有用な組成物および方法を提供する。ある種の態様において、本発明の組成物は、FGF21(および/またはFGF19および/またはFGFR)と哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとの結合を防止または最小化する。他の態様において、本発明の組成物は、野生型のFGF19および/またはFGF21よりも堅固に、哺乳動物細胞の表面上のβクロトーに結合する。
(a)本発明は、哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとFGF19および/またはFGF21および/またはFGFRとの結合を防止または最小化する構築物を提供する。
一つの局面において、本発明は、FGF19および/またはFGF21と哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとの結合を防止または最小化する(以下に限定されるわけではないが、抗体および/または組換えペプチドのような)構築物を提供する。
一つの局面において、本発明は、野生型のFGF19および/またはFGF21よりも堅固に、βクロトーに結合するFGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドを含む可溶性構築物を提供する。ある種の態様において、FGF19ポリペプチドは、C末端ドメインに変異を有する。ある種の態様において、FGF21ポリペプチドは、限定されるわけではないが、残基V188、R203、および/またはL194のようなC末端ドメインに変異を有する。他の態様において、FGF21ポリペプチドの変異は、V188を含む。さらに他の態様において、FGF21ポリペプチドの変異は、R203Wを含む。さらに他の態様において、FGF21ポリペプチドの変異は、L194Fを含む。FGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドは、限定されるわけではないが、アルブミン、チオレドキシン、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、または抗体のFc領域のような、限定されるわけではないが、安定性増強ドメインのような、別のポリペプチドに融合されていてもよい。ある種の態様において、FGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドと安定性増強ドメインとは、1~18アミノ酸、1~16アミノ酸、1~14アミノ酸、1~12アミノ酸、1~10アミノ酸、1~8アミノ酸、1~6アミノ酸、1~5アミノ酸、1~4アミノ酸、1~3アミノ酸、1~2アミノ酸を含むポリペプチド、または単一アミノ酸を介して連結される。
一つの局面において、本発明は、それを必要とする対象において疾患または障害を処置または防止する方法を含む。
本明細書中に記載された方法を使用して同定された化合物および組成物は、本明細書中で企図された疾患または障害を処置するために有用な1種または複数種の付加的な化合物と組み合わせられて、本発明の方法において有用である。これらの付加的な化合物には、本明細書中で同定された化合物、または本明細書中で企図された疾患または障害の症状を処置するか、防止するか、もしくは低下させることが公知の化合物、例えば、市販の化合物が含まれる。
本発明には、本発明の方法を実施するための本発明の薬学的組成物の使用も包含される。
投与の計画は、有効量を構成するものに影響し得る。治療用製剤は、疾患または状態に関連した症状の顕在化の前または後のいずれかに、患者へ投与され得る。さらに、いくつかの分割された投薬量および時差的な投薬量が、毎日もしくは連続的に投与されてもよいし、または用量は、連続注入されてもよいし、もしくはボーラス注射であってもよい。さらに、治療用製剤の投薬量は、治療的または予防的な状況の緊急性によって示されるように、比例して増加させられるかまたは減少させられてもよい。
本発明の組成物の投与ルートには、吸入、経口、鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣(例えば、経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、頭蓋内、ならびに局所の投与が含まれる。
経口適用のために特に適当であるのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐薬、またはカプセル、カプレット、およびゲルカプセルである。経口投与のために適当な他の製剤には、粉末状もしくは顆粒状の製剤、水性もしくは油性の懸濁物、水性もしくは油性の溶液、ペースト、ゲル、歯磨き剤、口内洗浄液、コーティング、含嗽剤、または乳濁液が含まれるが、これらに限定されるわけではない。経口使用のための組成物は、当技術分野において公知のいずれかの方法によって調製され得、そのような組成物は、錠剤の製造のために適当な不活性の無毒の薬学的賦形剤からなる群より選択される1種または複数種の薬剤を含有していてよい。そのような賦形剤には、例えば、乳糖のような不活性希釈剤;コーンスターチのような造粒剤および崩壊剤;デンプンのような結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が含まれる。
本明細書中で使用されるように、薬学的組成物の「非経口投与」には、対象の組織の物理的な突破および組織内の突破口を通した薬学的組成物の投与を特徴とする投与ルートが含まれる。したがって、非経口投与には、組成物の注射、外科的切開を通した組成物の適用、組織を穿通する非外科的な創傷を通した組成物の適用等による薬学的組成物の投与が含まれるが、これらに限定されるわけではない。具体的には、非経口投与には、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術が含まれるが、これらに限定されるわけではないことが企図される。
本発明の付加的な剤形には、米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載されるような剤形が含まれる。本発明の付加的な剤形には、米国特許出願第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載される剤形も含まれる。本発明の付加的な剤形には、PCT出願WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755、およびWO 90/11757に記載される剤形も含まれる。
本発明の薬学的組成物の放出制御製剤または徐放性製剤は、従来のテクノロジーを使用して作成され得る。いくつかのケースにおいて、使用される剤形は、変動する割合の所望の放出プロファイルを提供するため、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して、その中の1種または複数種の活性成分の徐放または放出制御として提供され得る。本明細書中に記載されたものを含む、本発明の薬学的組成物と共に使用するために適当な、当業者に公知の放出制御製剤は、容易に選択され得る。したがって、放出制御に適応する錠剤、カプセル、ゲルカプセル、およびカプレットのような経口投与のために適当な単一単位剤形が、本発明に包含される。
他に注記されない限り、全ての出発材料を、商業的な供給元から入手し、精製なしに使用した。
タバコエッチウイルス(TEV)プロテアーゼ切断部位およびGly残基4個のリンカーと共にヒトβクロトー(KLB)のアミノ酸残基30~983(sKLB)をコードするcDNA領域を増幅した。得られた配列を、ヒトIgG1のFc領域の配列を含有している修飾型pCEP4ベクター(Thermo Fisher Scientific Inc.)へサブクローニングした。C末端HAタグ付きKLBの発現ベクターは、全長KLBの遺伝子をHAタグ配列と共にpBABEベクターへサブクローニングすることによって生成された。KLB変異体の全てのプラスミドが、WT C末端HAタグ付きKLBを含有しているプラスミドを使用して、標準的な部位特異的変異誘発プロトコルによって生成された。
HEK293-EBNA細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、100U/mLペニシリン-ストレプトマイシン、および250μg/mL G-418を含有しているDMEM(Thermo Fisher Scientific Inc.)において、37℃の5%CO2を含む加湿されたインキュベーターにおいて培養した。プラスミドを、リポフェクタミン2000(Thermo Fisher Scientific Inc.)によってHEK293-EBNA細胞へトランスフェクトし、2~3週間、200μg/mLのハイグロマイシンB(Thermo Fisher Scientific Inc.)による処理によって選択した。sKLB-Fcを安定的に発現する細胞を、Hyperflask(Corning Inc.)において増大させ、細胞コンフルエンシーが約70%に到達した場合、培地を、5%FBSを含むDMEMに交換した。7日後に、5,000×gでの遠心分離および0.2μm膜によるろ過の後に培地を収集した。さらに、結晶化のためのタンパク質を調製するために使用された培養細胞の培地に、15μMスウェインソニン(Cayman Chemical)を添加した。
sKLB-Fcを発現する細胞から採集された培地を、4℃で一晩、組換えプロテインAセファロース4B(Thermo Fisher Scientific Inc.)と共にインキュベートした。樹脂を50カラム体積のPBSで洗浄し、0.1MグリシンHCl、pH3.5を使用してタンパク質を樹脂から溶出させ、直ちに0.1Mトリス、pH7.4によって中和した。溶出したタンパク質を、C末端Fcタグを切断するため、室温で2時間、組換えTEVプロテアーゼと共にインキュベートし、その後、Fcタグおよび未消化のタンパク質を除去するため、4℃で30分間、組換えプロテインAセファロース4Bと共にインキュベートした。次いで、pH7.0(sKLBについて)またはpH6.5(KLBD1について)の20mMリン酸ナトリウム緩衝液を使用して、タンパク質を陽イオン交換クロマトグラフィ(Mono S 5/50 GL、GE Healthcare)に供し、直線的な塩勾配を使用して精製した。
3個の変異L126R、P199G、およびA208Eを保有するヒトFGF21アミノ酸29~209をコードするDNA配列を、大腸菌発現のためにコドン最適化し、合成した(Blue Heron Biotech,LLC.)。pET28aベクター(Novagen)へクローニングした後、プラスミドをBL21-Gold(DE3)コンピテント細胞へ形質転換した。形質転換体を、37℃で240rpmで振とうしながら50μg/mLカナマイシンを含有しているLB培地において増殖させた。試料のA600が0.6に到達した時、37℃で4時間、1mM IPTGによって細菌を誘導した。4℃での5,000×gでの遠心分離によって収集された細菌細胞ペレットを、EmulsiFlex-C3ホモジナイザー(Avestin Inc.)を使用して、20mMリン酸ナトリウム緩衝液、500mM NaCl、5%グリセロール、pH7.8において溶解し、その後、4℃で30分間、20,000×gで遠心分離した。N末端His6タグ付きFGF21を含有している上清に、10mMイミダゾールを補足し、4℃で1時間、Ni-NTAアガロース(Qiagen)と共にインキュベートした。樹脂を、20カラム体積の10mMイミダゾールを含有している溶解緩衝液によって洗浄し、タンパク質を300mMイミダゾールを含有している溶解緩衝液によって樹脂から溶出させた。タンパク質溶液を、20mM HEPES、900mM NaCl、pH7.5によって平衡化されたHiLoad 26/600 Superdex 200(GE Healthcare)サイズ排除クロマトグラフィカラムへインジェクトした。FGF21を含有している溶出した画分を、プールし、約1.5mg/mLに濃縮し、瞬間凍結させ、さらなる試験まで-80℃で保管した。
sKLBは、等しい体積の14%PEG4000、0.1M MES、pH6.0を含有しているウェル溶液と混合され、ハンギングドロップ蒸気拡散法を使用して10~15日間平衡化された時、杆状結晶を与えた。30%グルコースが補足された母液に徐々に結晶を移した後、液体窒素中で瞬間凍結させることによって、結晶を凍結保存した。FGF21CTと複合したsKLBについては、FGF21CTを、14%PEG4000、0.1M MES、pH6.0に溶解させ、sKLB結晶を含有している液滴に添加した。FGF21CTの添加は、直ちに、結晶の大部分の変形を引き起こした。
全てのMST測定を、Monolith NT.115 MST Premium Coated Capillariesと共にMonolith NT.115Pico機(NanoTemper Technologies)を使用して実施した。精製されたFGF21を、製造業者によって提供された説明書に従って、Monolith Protein Labeling Kit RED-NHS(NanoTemper Technologies)を使用して、蛍光標識した。35nMの蛍光標識されたFGF21(fl-FGF21)を、20mM HEPES、150mM NaCl、pH7.0、0.05%トゥイーン20、1mg/mL BSA中の精製されたsKLBの0.03nM~1000nMの範囲の一連の濃度と混合することによって、FGF21とsKLBとの結合親和性の測定のための試料を調製した。各試料中のfl-FGF21の熱泳動をモニタリングし(LED 20%、IRレーザー20%)、各試料についてのFhot/Fcold(FcoldおよびFhotはそれぞれIRレーザーがオンになる前の1s、IRレーザーがオンになった後の29sの平均蛍光強度をさす)として定義されたノーマライズされた蛍光強度(FNorm)を、sKLBの濃度に対してプロットした。競合アッセイについては、fl-FGF21およびsKLBの混合物の濃度を一定にし、GST-FGF21CTの濃度を2.1nMから35000nMまで変動させた試料について、fl-FGF21の熱泳動を測定した。全てのデータを、製造業者によって提供されたMO.Affinity Analysisソフトウェア(NanoTemper Technologies)によって分析した。
WTβクロトーまたは多様なβクロトー変異体のいずれかと共にWT FGFR1cを安定的に共発現するL6細胞を、10%FBS、100U/mLペニシリン-ストレプトマイシン、0.1mg/mlハイグロマイシン、および1μg/mlピューロマイシンが補足されたDMEMにおいて増殖させた。細胞を、0.5%FBSを含むDMEMにおいて一晩飢餓状態にし、それぞれ、5nMおよび25nMの濃度のFGF1またはFGF21のいずれかによって、37℃で10分間、刺激した。次いで、細胞を溶解し、抗FGFR1抗体による免疫沈降の後、SDS-PAGEに供した。次いで、試料を、抗ホスホチロシン(pTyr)抗体、抗βクロトー抗体、または抗FGFR1抗体のいずれかによるイムノブロッティングに供した。
各結合親和性測定は、独立した試料を使用して3回実施された。
sKLBの全体構造は、非構造的な可動性リンカーによって接続された2個のタンデムのGHドメイン;D1(アミノ酸残基53~507)およびD2(アミノ酸残基521~968)を特色とする(図1A)。可能性のあるN-グリコシル化部位を含有しているsKLBの構造内の4個のループ領域は、不十分な電子密度のため、モデル化され得なかった:H0とS1との間のループ(残基63~73)、H1bとH1cとの間のループ(残基119~125)、S9とH9aとの間のループ(残基538~574)、およびタンパク質のC末端(残基968~983)。C末端を除き、これらのループは、破線としてsKLB構造内に示される(図1A)。
FGF19およびFGF21のC末端テール(CT)はβクロトーに結合し、FGF23のCTはαクロトーに結合する。様々な実験アプローチを使用して、FGF21CTがsKLBに結合することを確認し、定量的結合試験を利用して、この結合についての解離定数(KD)が43nMであることを確立した。FGF21CTのsKLBとのこの高親和性結合から、FGF21CTに結合したsKLBの結晶構造を決定することにした。FGF21のアミノ酸175~209に対応するFGF21CTペプチドを、分解を防止するためのP199GおよびA208Eの変異を含めて合成した。ペプチドをsKLB:Nb914複合体の結晶へ浸し、回析データを2.6Åの解像度で収集した。
・D187-V188-G189-S190は、D187のカルボキシル酸素とG189の骨格窒素との水素結合およびD176の骨格カルボニルとS190の骨格アミドとの水素結合を介して、I型βターン(図4B中のオレンジ色)を形成する。
・S190-S191-D192は、S190ヒドロキシルとD192の骨格アミドとの水素結合を介して、STターン(図4B中の黄色)を形成する。
・D192-P193-L194-S195(図4B中の水色)は、D192の側鎖カルボキシルとM196およびV197の骨格アミドとの水素結合、ならびにD192骨格カルボニルとS195の骨格アミドとの水素結合を介して、I型βターン(またはSchellmanループに類似しているAsxターン)を形成する。
FGF21CTに結合したsKLBの結晶構造は、グリコシドヒドロラーゼの基本フレームワークが内分泌型FGFの特異的な受容体へどのように進化したのかを明らかにする。グリコシドヒドロラーゼのβグルコシダーゼファミリーは、二糖およびより長いオリゴ糖の加水分解を触媒し、セロテトラオース(P.ポリミキサ(polymyxa)BglB、PDB:2Z1S)またはセロペンタオース(イネ(O.sativa)BGlu1、PDB:3F5K)のようなオリゴ糖基質と複合したβグルコシダーゼのいくつかの結晶構造が決定されている。基質に結合したβグルコシダーゼの結晶構造の、FGF21CTと複合したsKLBの構造との重ね合わせは、FGF21CT由来の残基200~209の骨格が、βグルコシダーゼの触媒ポケットを占拠するオリゴ糖の位置とよく整列することを示す(図5A~5C)。本明細書中の他の場所において言及されるように、FGF21CT由来のS204およびS206のヒドロキシルと、sKLBのD2内の触媒性グルタミン酸との間の相互作用のモードは、P205を含む疎水性相互作用と共に、グリコシドヒドロラーゼについて見られる基質相互作用と高度に類似しており、このことは、これが偽基質様相互作用であることを示唆する(図5D)。βグルコシダーゼの活性部位のこの触媒性グルタミン酸に結合したオリゴ糖基質は、sKLBの部位2に結合したFGF21のS204-P205-S206モチーフと正確に同一の位置にある。さらに、FGF21のP205との疎水性相互作用を形成するsKLB内の残基、即ち、F826、F931、およびF942は、βグルコシダーゼの対応する疎水性残基とよく整列する。これらの予想外の類似性は、グリコシドヒドロラーゼの基質結合領域が、FGF21内の糖を模倣するS-P-Sモチーフを認識するために進化したことを示す(図5E)。FGF19は、βクロトーと特異的に結合し、C末端にS211-P212-S213モチーフを含有しているが、(βクロトーに結合しない)FGF23は、そのような配列を有しない。
sKLB結合時の溶液中の蛍光標識FGF21(fl-FGF21)の熱泳動をモニタリングする、マイクロスケール熱泳動またはMST(Seidel et al.,2013,methods 59:301-315)を使用して、sKLBに対するFGF21の親和性を測定した。ノーマライズされた蛍光強度の適合は、FGF21とsKLBとの結合について、43.5nMという解離定数(KD)を与える(図6A)。
FGF21CTとsKLBとの結合が、部位1(D1)上にドッキングするマルチターン要素によって支配されるのか、部位2(D2)に結合する偽基質によって支配されるのかを決定するため、両方の領域において変異を生成し、GST-FGF21CTとsKLBとの結合に対する効果を、本明細書中の他の場所に記載されたMSTに基づく競合アッセイにおいて査定した。最初に、FGF21CT内のマルチターン要素の内部構造を不安定化すると予想される変異(図4B)、具体的には、D192-P193-L194-S195βターンを安定化する分子内水素結合を破壊するD192AおよびP193Aの変異を試験した。予期された通り、D192A変異またはP193A変異を有するGSTFGF21CTバリアントについて測定されたIC50値は、野生型より10~20倍高かった(図6C)。第2に、FGF21CTのS-P-S偽基質領域とβクロトーの部位2(D2)との間の中央分子間相互作用を破壊する変異(図5D)を試験した。図6Dに示されたように、GST-FGF21CT内のS204またはS206またはY207のアラニンへの交換は、IC50の8~10倍の増加を引き起こす。
βクロトーの2個のFGF21CT結合部位の変異の、トランスフェクトされたL6筋芽細胞においてFGFR1活性化を刺激するFGF21の能力に対する効果を調査した(図6E~6G)。L6細胞は、内在性のFGFRおよびβクロトーを欠くが、ヒトFGFR1cもしくはβクロトーのいずれかを単独で異所的に発現するか、または(同レベルで)FGFR1cおよびβクロトーを共発現するよう改変された。予想通り、FGF21は、FGFR1cおよびβクロトーを共発現する細胞においてのみ、FGFR1cチロシンリン酸化を刺激し、FGF1は、βクロトーの存在に関わらず、類似したレベルへとFGFR1cを活性化する。V392、T431、およびM435を(FGF21に結合しない)αクロトーの対応する残基に個々に交換する、D1上の部位1における3個の独立した変異は、FGFR1c(図6F)チロシンリン酸化のFGF21による刺激の実質的な減少を引き起こした。同様に、D2または部位2の偽基質結合部位におけるキーアミノ酸(Y643、H646、E693、R696、R829、またはR845)の変異は、FGF21によって誘導されるFGFR1cの刺激をほぼ完全に消失させたが、同一の細胞におけるFGF1によって誘導される受容体の刺激は、影響を受けないままであった(図6G)。対照的に、FGF21CTリガンドの2つの部分の間のリンカーに接するF849(図6E)の変異は、FGF21によって誘導される受容体活性化に対して比較的わずかな効果を及ぼし(図6G)、このことは、本明細書中の他の場所に記述された界面の二部性と一致している。βクロトー変異は、抗FGFR1c免疫沈降物中のレベルによって査定されるように、FGFR1cとβクロトーとの間の相互作用に影響を与えず(図6F~6G)、このことは、FGF21が既存のFGFR1c/βクロトー複合体を活性化しなければならないことを示す。
内分泌型FGFが代謝過程の調節において重要な役割を果たすことから、FGF19およびまたはFGF21によって引き起こされる副作用を最小化しながら、これらの2種のホルモンの有益な刺激応答を保持している(より高い効力を有する)新規の治療薬を開発するため、多様なアプローチが利用された。sKLB/FGF21CT複合体構造の調査は、FGFR1c/βクロトー複合体のFGF21による活性化の分子機序の解明と共に、より優れたホルモン活性を有する新規の内分泌型FGF類似体の構造情報に基づくエンジニアリングの新しい機会を提示する。ある種の非限定的な態様において、FGF21の効力は、βクロトーとの相互作用を強化する変異をC末端テールへ導入することによって増強され得る。L194F変異を、βクロトーの部位1の近隣アミノ酸との疎水性相互作用を増加させるために導入した。R203とH646との間の陽イオン-π相互作用を、βクロトーの部位2におけるπ-π相互作用へ交換するため、FGF21内のR203もトリプトファンに変異させた。MST試験において、R203W/L194F変異型FGF21(FGF21WF)は、野生型FGF21よりも10倍堅固にsKLBに結合し、KDは3.4±1.2nMであった(図7A)。さらに、FGF21WFは、βクロトーおよびFGFR1cを共発現するL6細胞においてFGFR1c自己リン酸化を刺激する比較可能に増強された能力を示した(図7B)。
Claims (19)
- FGF21とβクロトーとの結合を防止または最小化する、非天然可溶性構築物であって、
該非天然可溶性構築物が、SEQ ID NO:3のアミノ酸残基169~209(FGF21CT)を含むFGF21ポリペプチドを含み、
該FGF21ポリペプチドが、SEQ ID NO:3のL194およびR203から選択される少なくとも1個のアミノ酸残基の変異を含み、かつ
該FGF21ポリペプチドが、SEQ ID NO:3のアミノ酸残基1~168を欠く、
非天然可溶性構築物。 - βクロトーが哺乳動物細胞の表面上にある、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
- βクロトー(SEQ ID NO:1)のアミノ酸残基379~942の中の1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
- FGF21ポリペプチドが、哺乳動物細胞の表面上のβクロトーに結合しそれを隔絶することができる、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
- 安定性増強ドメインと融合されている、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
- 安定性増強ドメインが抗体のFc領域を含む、請求項5記載の非天然可溶性構築物。
- ポリペプチドと安定性増強ドメインが、1~18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されている、請求項5記載の非天然可溶性構築物。
- FGF21ポリペプチドが、野生型のFGF21よりも堅固にβクロトーに結合する、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
- FGF21ポリペプチドが、SEQ ID NO:3のR203WおよびL194Fからなる群より選択される少なくとも1個の変異を有する、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
- 安定性増強ドメインと融合されている、請求項9記載の非天然可溶性構築物。
- 安定性増強ドメインが、抗体のFc領域を含む、請求項10記載の非天然可溶性構築物。
- FGF21ポリペプチドと安定性増強ドメインが、1~18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されている、請求項10記載の非天然可溶性構築物。
- SEQ ID NO:3のL194およびR203から選択される少なくとも1個のアミノ酸残基の変異によって特徴付けられるSEQ ID NO:3のFGF21CTアミノ酸残基169~209を含む、可溶性FGF21ポリペプチドであって、SEQ ID NO:3のアミノ酸残基1~168を含まない、ポリペプチド。
- 少なくとも1個のアミノ酸残基の変異が、SEQ ID NO:3のL194FおよびR203Wの少なくとも1個である、請求項13記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
- SEQ ID NO:3の変異L194F、および任意で変異R203Wを含む、請求項13記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
- 安定性増強ドメインをさらに含む、請求項13記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
- 安定性増強ドメインが、アルブミン、チオレドキシン、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、および抗体のFc領域からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項16記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
- 安定性増強ドメインが抗体のFc領域である、請求項16記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
- 安定性増強ドメインが、1~18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されているFc領域である、請求項17記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
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