JP2016508140A - カチオン性薬理学的活性物質の徐放性脂質初期製剤およびこれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

カチオン性薬理学的活性物質の徐放性脂質初期製剤およびこれを含む薬剤学的組成物 Download PDF

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Abstract

カチオン性薬理学的活性物質の徐放性脂質初期製剤およびこれを含む薬剤学的組成物を提供すること。本発明は、ａ）液晶形成剤と、ｂ）中性リン脂質(neutral phospholipid)と、ｃ）液晶硬化剤と、ｄ）アニオン性定着剤(anionic anchoring agent)と、を含み、水性流体の不在下で脂質液相として存在し且つ水性流体上で液晶を形成する徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)を提供する。本発明の徐放性脂質初期製剤は、アニオン性定着剤およびカチオン性薬理学的活性物質間のイオン結合を通じてカチオン性薬理学的活性物質の徐放性を強化させることができるという作用効果を示す。【選択図】図３

Description

本発明は、アニオン性定着剤を含む徐放性脂質初期製剤初期製剤（ｐｒｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）およびこれを含む薬剤学的組成物に関する。
徐放性製剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、単回の投与で薬理学的活性物質を持続的に放出することにより、反復投与により引き起こされる副作用を防止し、一定の時間または一定の期間以上薬理学的活性物質の有効濃度範囲を維持する製剤である。
生分解性を有し、且つ、現在使用されている代表的な徐放性素材は、食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を得たＰＬＧＡ［ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）］である。米国登録特許第５，４８０，６５６号には、ＰＬＧＡ生体分解性高分子が生体内で一定時間を経つと、乳酸とグリコール酸に分解されて薬理学的活性物質を持続的に放出させると記載されている。ところが、ＰＬＧＡの分解産物である酸性物質は炎症反応、細胞増殖率の減少などを起こし、（Ｋ． Ａｔｈａｎａｓｉｏｕ、Ｇ． Ｇ． Ｎｉｅｄｅｒａｕｅｒ、ａｎｄ Ｃ． Ｍ． Ａｇｒａｗａｌ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１７、９３（１９９６））、徐放のためには１０〜１００μｍ程度のＰＬＧＡ固体粒子に薬理学的活性物質を封入して注射しなければならないが、この場合、注射時の疼痛または炎症を伴うという問題がある。
このような問題点に対する一つの代案として、国際公開特許第ＷＯ２００５／１１７８３０号は、少なくとも一つの中性ジアシル脂質および／またはトコフェロール、少なくとも一つのリン脂質、および少なくとも一つの生体適合性、酸素含有、低粘度の有機溶媒を含む初期製剤を開示しており、国際公開特許第ＷＯ２００６／０７５１２４号は、少なくとも一つのジアシルグリセリド、少なくとも一つのホスファチジルコリン、少なくとも一つの酸素含有有機溶媒、および少なくとも一つのソマトスタチン類似体を含む初期製剤を開示している。これらの製剤はいずれも、高分子システムの乳酸またはグリコール酸分解産物を生成しないため注射部位の疼痛や炎症を伴わず、薬理学的活性物質を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で２週以上持続的に放出した。しかしながら、一部の薬理学的活性物質の活性低下を引き起こす有機溶媒を必須的に使用しなければならないという問題があり（Ｈ． Ｌｊｕｓｂｅｒｇ−Ｗａｈｒｅ、Ｆ． Ｓ． Ｎｉｅｌｓｅ、２９８、３２８−３３２（２００５）； Ｈ． Ｓａｈ、Ｙ． ｂａｈｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １０６、５１−６１（２００５））、液晶相が提供する徐放性に加えて徐放性をもより一層強化させる組成物については言及されていない。
そこで、本発明者らは、ａ）液晶形成剤と、ｂ）中性リン脂質（ｎｅｕｔｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）と、ｃ）液晶硬化剤と、ｄ）アニオン性定着剤（ａｎｉｏｉｃ ａｎｃｈｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、を含み、水性流体の不在下で脂質液相として存在し且つ水性流体上で液晶を形成する徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)およびｅ）総電荷が（＋）であるカチオン性薬理学的活性物質を含み、前記徐放性初期製剤のアニオン性定着剤が前記カチオン性薬理学的活性物質とイオン結合することにより、カチオン性薬理学的活性物質の徐放性が強化される薬剤学的組成物に関する発明を完成した。
以下、本発明に関連する先行技術を検討する。
国際公開特許ＷＯ２００９／０２４７９５号は、少なくとも一つの非ポリマー性遅延放出型マトリックス、少なくとも一つの生体適合性有機溶媒、少なくとも一つのペプチド薬理学的活性物質および少なくとも一つの脂溶性酸の低粘度混合物を含む組成物を開示している。しかしながら、一部の薬理学的活性物質の活性低下を引き起こす有機溶媒を必須的に使用しなければならず、脂溶性酸の用途が典型的な酸として働かず、脂溶性酸の使用目的がペプチド薬理学的活性物質の溶解安定化剤として使用したことに過ぎないため薬理学的活性物質の徐放性強化とは関係ないという点で本発明とは異なる。
国際公開特許ＷＯ２００８／１５２４０１号は、少なくとも一つの陽に帯電されたペプチドイオンおよび少なくとも一つの陰に帯電された反対イオンを含む薬理学的活性物質の塩、遅延放出型運搬ビヒクルを含むペプチド薬理学的活性物質の遅延運搬のための組成物を開示している。しかしながら、前記特許の遅延放出型ビヒクルは、ＰＬＧＡなどの生体耐性ポリマーを含み、薬理学的活性物質は、ペプチド系の薬理学的活性物質にのみ限定されている。また、反対イオンを含む薬理学的活性物質の塩は、遅延放出型マトリックスに適用される薬理学的活性物質の一種であり、遅延放出型マトリックスとイオンの間で発生する相互作用がないという点で本発明とは異なる。
日本公開特許第６２−１２３９２２６号は、溶液中に溶解または分散されたカチオン性基を含有する薬理学的活性物質は、ヒアルロン酸内のカルボン酸基のイオン交換が発生し、これにより、薬理学的活性物質の遅い拡散を誘導することができると記載されている。しかしながら、前記特許のヒアルロン酸徐放性製剤は、ヒアルロン酸とヒアルロン酸の粘度に結合したカチオン性薬理学的活性物質との間のイオン交換作用を考慮しても、分解時に徐放が十分に行われるとは認められない。また、ヒアルロン酸の粘度に基づいて徐放性を与える機序であることを考慮するとき、水溶解度が高い薬理学的活性物質であるほど満足のいく徐放性を達成し難いという点で本発明とは異なる。
国際公開特許ＷＯ１９９９／３３４９１号は、イオン性薬理学的活性物質に対して反対電荷を有し、イオン性薬理学的活性物質の疎水性を向上させるイオン性化合物を含むイオン性薬理学的活性物質の徐放性医薬組成物を開示している。前記特許は、反対電荷を有する物質を有し、薬理学的活性物質の徐放性を増進させるという点と、投与経路が皮下注射であってもよいが、薬理学的活性物質の徐放化の原理が薬理学的活性物質と反対イオン化合物との間の直接的なイオン作用による薬理学的活性物質の徐放ではなく、薬理学的活性物質の疎水性度を増進させて徐放性を与えたという点と、ラットの背部に皮下投与して確認した徐放効果は数時間内の経時的な徐放性を示したという点で本発明とは異なる。
米国登録特許第７，７３１，９４７号は、インターフェロン、スクロース、メチオニンおよびクエン酸緩衝液からなる固体粒子が安息香酸ベンジルなどの有機溶媒に分散した組成物を開示している。また、一部の実施形態では、ホスファチジルコリンをビタミンＥ（トコフェロール）と共に有機溶媒に溶解させて固体粒子の分散液として使用することができることを説明している。ところが、この特許の組成物は、液晶（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）が形成されないうえ、これらを固体粒子分散用途に使用するという点で、本発明とは異なる。
米国登録特許第７，８７１，６４２号は、リン脂質、ポリオキシエチレンを有する界面活性剤、トリグリセリドおよびエタノールの混合物を水に分散させ、薬理学的活性物質を伝達する分散体を製造する方法を開示しており、ここで、ポリオキシエチレンを有する界面活性剤の一つとしてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート, polysorbate）とポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体が使用できることを説明している。ところが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体は、ソルビタン脂肪酸エステルとビタミンＥのそれぞれに親水性ポリマーとしてのポリオキシエチレンが結合した物質であって、元来のソルビタン脂肪酸エステルおよびビタミンＥと構造が全く異なり、ポリオキシエチレンの特性を用いた親水性界面活性剤として使用される物質であるという点で、本発明の構成成分とは異なる。
米国登録特許第５，８８８，５３３号は、インプラントを形成する流体組成物であって、非ポリマー性、水不溶性および生分解性を有する物質と、この物質を少なくとも部分的に溶解させ、水または生体液に混和または分散可能な溶媒とからなり、人体への適用の際に該溶媒が生体液に拡散しながら抜け出て非ポリマー性、水不溶性および生分解性を有する物質が凝集または沈殿することによりインプラントが形成される組成物を開示している。ここで、非ポリマー性、水不溶性および生分解性を有する物質として、ステロール、コレステリルエステル、脂肪酸、脂肪酸グリセリド、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アルコールと脂肪酸のエステル結合物、脂肪酸の脱水物、リン脂質、ラノリン、ラノリンアルコールなどを使用することができると説明し、溶媒としてエタノールなどが挙げられると説明している。ところが、前記特許は、液晶を形成することができないうえ、単なる凝集または沈殿によってインプラントを形成する組成物であるという点、および多量の有機溶媒を必須的に使用しなければならないという点で、本発明とは異なる。
国際公開特許公報ＷＯ２００５／１１７８３０号 国際公開特許公報ＷＯ２００６／０７５１２４号 国際公開特許公報ＷＯ２００９／０２４７９５号 国際公開特許公報ＷＯ２００８／１５２４０１号 国際公開特許公報ＷＯ１９９９／３３４９１号 日本公開特許公報第６２−１２３９２２６号 米国登録特許公報第７，７３１，９４７号 米国登録特許公報第７，８７１，６４２号 米国登録特許公報第５，８８８，５３３号
本発明の目的は、アニオン性定着剤を含むことにより、カチオン性薬理学的活性物質の徐放性を強化させる徐放性脂質初期製剤を提供するところにある。
本発明の他の目的は、アニオン性定着剤を含んでも、安全性および生分解性が低下しない徐放性脂質初期製剤を提供するところにある。
本発明は、ａ）液晶形成剤と、ｂ）中性リン脂質(neutral phospholipid)と、ｃ）液晶硬化剤と、ｄ）アニオン性定着剤(anionic anchoring agent)と、を含み、水性流体の不在下で脂質液相として存在し且つ水性流体上で液晶を形成する徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)を提供する。
また、本発明は、前記徐放性脂質初期製剤およびｅ）総電荷が（＋）であるカチオン性薬理学的活性物質を含み、前記徐放性初期製剤のアニオン性定着剤が前記カチオン性薬理学的活性物質とイオン結合することにより、カチオン性薬理学的活性物質の徐放性が強化される薬剤学的組成物を提供する。
以下、各構成成分について詳細に説明する。
ａ）液晶形成剤
本発明の液晶形成剤（ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍｅｒ）は、非層状構造である液晶を形成する物質であり、ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、モノアシルグリセロール(monoacyl glycerol)、ジアシルグリセロール(diacyl glycerol)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。
本発明の液晶形成剤であるソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、極性頭基に−ＯＨ（ヒドロキシル、hydroxyl）が２つ以上存在することが好ましい。このようなソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、下記の[化学式１]の化合物を意味し、中でも、ソルビタンモノエステル(sorbitan monoester)は、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ、ソルビタンジエステル(sorbitan diester)は、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ、ここで、Ｒは、炭素数が４〜３０であり、二重結合を1つ以上含むアルキルエステル基(alkyl ester group)を意味する。
具体的に、本発明のソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、植物性オイル（たとえば、ヤシ油、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、菜種油、トウモロコシ油、胡麻油、綿実油、大豆油、ひまわり油、 紅花油、亜麻仁油など）、動物性脂肪および油（たとえば、乳脂肪、豚脂および牛脂）だけでなく、鯨油および魚油から得られる脂肪酸に由来するソルビタンモノエステル(sorbitan monoester)、ソルビタンセスキエステル(sorbitan sesquiester)、ソルビタンジエステル(sorbitan diester)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。
前記ソルビタンモノエステルは、ソルビタンに1つの脂肪酸基がエステル結合したものであり、モノオレイン酸ソルビタン(sorbitan monooleate)、モノリノール酸ソルビタン(sorbatan monolinoleate)、モノパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan monopalmitoleate), モノミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan monomyristoleate)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。
前記ソルビタンセスキエステルは、ソルビタンに平均１．５個の脂肪酸基がエステル結合したものであり、セスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquioleate)、セスキリノール酸ソルビタン(sorbitan sesquilinoleate)、セスキパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquipalmitoleate)、セスキミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquimyristoleate)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される
前記ソルビタンジエステルは、ソルビタンに２つの脂肪酸基がエステル結合したものであり、ジオレイン酸ソルビタン(sorbitan dioleate)、ジリノール酸ソルビタン(sorbitan dilinoleate)、ジパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan dipalmitoleate)、ジミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan dimyristoleate)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。
本発明に係るソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、モノオレイン酸ソルビタン(sorbitan monooleate)、モノリノール酸ソルビタン(sorbitan monolinoleate)、モノパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan monopalmitoleate)、モノミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan monomyristoleate)、セスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquioleate)およびこれらの混合物の中から選択して用いることが好ましい。
また、本発明の他の液晶形成剤であるモノアシルグリセロール(monoacyl glycerol)は、グリセリン(glycerine)からなる極性頭部(polar head)に1つの脂肪酸基がエステル結合したものであり、ジアシルグリセロール(diacyl glycerol)は、グリセリンからなる極性頭部に２つの脂肪酸基がエステル結合したものである。本発明のモノアシルグリセロールまたはジアシルグリセロールに結合する脂肪酸基の炭素数は４〜３０個であり、互いに同一または異なる炭素数を有し、それぞれ独立して飽和または不飽和される。具体的に、前記脂肪酸(fatty acid)基は、パルミチン酸(palmitic acid)、パルミトレイン酸(pamitoleic acid)、ラウリン酸(lauric acid)、酪酸(butyric acid)、吉草酸(valeric acid)、カプロン酸(caproic acid)、エナント酸(enanthic acid)、カプリル酸(caprylic acid)、ペラルゴン酸(pelargonic acid)、カプリン酸(capric acid)、ミリスチン酸(myristic acid)、ミリストレイン酸(myristoleic acid)、ステアリン酸(stearic acid)、アラキジン酸(arachidic acid)、ベヘン酸(behenic acid)、リグノセリン酸(lignoceric acid)、セロチン酸(cerotic acid)、リノレン酸(linolenic acid)、アルファリノレン酸（ａｌｐｈａ−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ、ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ、ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ、ＤＨＡ）、リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、ＬＡ）、ガンマリノール酸（ｇａｍｍａ−ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、ＧＬＡ）、ジホモガンマ−リノール酸（ｄｉｈｏｍｏ ｇａｍｍａ−ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＡＡ）、オレイン酸(oleic acid)、バクセン酸(vaccenic acid)、エライジン酸(elaidic acid)、エイコサン酸(eicosanoic acid)、エルカ酸(erucic acid)、ネルボン酸(nervonic acid)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。
具体的に、本発明のモノアシルグリセロールは、モノ酪酸グリセロール(glycerol monobutyrate)、モノベヘン酸グリセロール(glycerol monobehenate)、モノカプリル酸グリセロール(glycerol monocaprylate)、モノラウリン酸グリセロール(glycerol monolaurate)、モノメタクリル酸グリセロール(glycerol monomethacrylate)、モノパルミチン酸グリセロール(glycerol monopalmitate)、モノステアリン酸グリセロール(glycerol monostearate)、モノオレイン酸グリセロール(glycerol monooleate)、モノリノール酸グリセロール(glycerol monolinoleate)、モノアラキジン酸グリセロール(glycerol monoarachidate)、モノアラキドン酸グリセロール(glycerol monoarachidonate)、モノエルカ酸グリセロール(glycerol monoerucate)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。好ましくは、下記の[化学式２]のモノオレイン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ、ＧＭＯ）が使用可能である。
また、本発明のジアシルグリセロールは、ジベヘン酸グリセロール(glycerol dibehenate)、ジラウリン酸グリセロール(glycerol dilaurate)、ジメタクリル酸グリセロール(glycerol dimethacrylate)、ジパルミチン酸グリセロール(glycerol dipalmitate)、ジステアリン酸グリセロール(glycerol distearate)、ジオレイン酸グリセロール(glycerol dioleate)、ジリノール酸グリセロール(glycerol dilinoleate)、ジエルカ酸グリセロール(glycerol dierucate)、ジミリスチン酸グリセロール(glycerol dimyristate)、ジリシノレイン酸グリセロール(glycerol diricinoleate)、ジパルミトレイン酸グリセロール(glycerol dipalmitoleate)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。好ましくは、下記の[化学式３]のジオレイン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｄｉｏｌｅａｔｅ、ＧＤＯ）が使用可能である。
ｂ）中性リン脂質
本発明のリン脂質(phospholipid)は、既存の技術ではリポソームなどの層状構造（ｌａｍｅｌｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の製造に必須的に使用されてきた物質であって、独自的には非層状構造（ｎｏｎ−ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の液晶を形成することはできない。ところが、本発明の液晶形成剤によって触発される非層状構造に参加して液晶を安定化させる役割を果たす。
具体的に、本発明のリン脂質は、中性であることが好ましく、飽和または不飽和された炭素数４〜３０のアルキルエステル基を有し、極性頭部の構造に応じてホスファチジルコリン(phosphatidylcholine)、ホスファチジルエタノールアミン(phosphatidylethanolamine)、ホスファチジルイノシトール(phosphatidylinositol)、スフィンゴミエリン(sphingomyellin)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。
また、リン脂質は、豆や卵などの植物または動物に由来する形態であり、リン脂質に結合されるアルキルエステル基としては、モノおよびジパルミトイル(mono- and dipalmitoyl)、モノおよびジミリストイル(mono- and dimyristoyl)、モノおよびジラウリル(mono- and dilauryl)、モノおよびジステアリル(mono- and distearyl)などの飽和脂肪酸エステルやモノおよびジリノレイル(mono- or dilinoleyl)、モノおよびジオレイル(mono- and dioleyl)、モノおよびジパルミトレイル(mono- and dipalmitoleyl)、モノおよびジミリストレイル(mono- and dimyristoleyl)などの不飽和脂肪酸エステルが挙げられ、飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸エステルが共存する形態であってもよい。
ｃ）液晶硬化剤
本発明の液晶硬化剤(liquid crystal hardener)は、独自的には液晶形成剤のように非層状構造を形成することができないうえ、リン脂質のようにリポソームなどの層状構造を形成することもできない。ところが、本発明の液晶硬化剤は、液晶形成剤によって触発される非層状構造に参加して非層状構造の曲率（ｃｕｒｖａｔｕｒｅ、ねじれ）を高めて油水（ｏｉｌ、ｗａｔｅｒ）の規則的な混在程度をさらに高める結果をもたらす。このような液晶硬化剤としての機能を持つためには、分子構造の内部に極性が非常に制限的に存在すると同時に、非極性を示す部位の体積が大きい（ｂｕｌｋｙ）ことが求められる。
ところが、本発明の液晶硬化剤は、実際には、非常に特異的に、直接かつ反復的な実験によってのみ、人体に投与可能で生体に適した物質が選択され、その結果、本発明の組成物に適した液晶硬化剤は、それぞれが異なる分子構造を持っており、1つの構造で説明することはできなかった。但し、本発明の組成物に適した液晶硬化剤を解明した後、これらの構造を観察してみるとき、カルボキシル基やアミン基などのイオン化基を有せず、疎水性部分は全体炭素数１５〜４０のバルキー(bulky)なトリアシル基または炭素環構造を有する物質であることを確認することができた。好ましくは、カルボキシル基やアミン基などのイオン化基を有せず、弱い極性部分として水酸化基およびエステル構造を最大１個有し、相対的に疎水性部分は全体炭素数２０〜４０のバルキー(bulky)なトリアシル基または炭素環構造を有する物質である。よって、具体的に、本発明の液晶硬化剤は、トリグリセリド(triglyceride)、パルミチン酸レチニル(retinyl palmitate)、酢酸トコフェロール(tocopherol acetate)、コレステロール(cholesterol)、安息香酸ベンジル(benzyl benzoate)、ユビキノン(ubiquinone)およびこれらの混合物の中から１種以上選択されるが、これに限定されるものではない。好ましくは、酢酸トコフェロール(tocopherol acetate)、コレステロール(cholesterol)およびこれらの混合物の中から１種以上選択される。
ｄ）アニオン性定着剤
イオン性定着剤(anchoring agent)とは、「いかりを下ろしてしっかりとつなぎとめる物質」の語源であり、イオン性薬理活性物質と反対イオンを有する定着剤との間のイオン性相互作用(ionic interaction)を用いて薬理学的活性物質の遅延放出を可能にするあらゆる物質を意味する。
本発明の徐放性脂質初期製剤は、カチオン性薬理活性物質の徐放性を強化させるためにアニオン性定着剤を使用する。
本発明のアニオン性定着剤は、極性頭基に少なくとも1つ以上のカルボン酸(carboxylate)、リン酸(phosphate)、硫酸(sulfate)および／またはスルホン酸(sulfonate)を有し、疎水性部分は、炭素数４〜４０の化合物が使用可能である。
具体的に、本発明のアニオン性定着剤のうちカルボン酸(carboxylate)構造を有するアニオン性定着剤は、パルミチン酸(palmitic acid)、パルミトレイン酸(palmitoleic acid)、ラウリン酸(lauric acid)、酪酸(butyric acid)、吉草酸(valeric acid)、カプロン酸(caproic acid)、エナント酸(enanthic acid)、カプリル酸(caprylic acid)、ペラルゴン酸(pelargonic acid)、カプリン酸(capric acid)、ミリスチン酸(myristic acid)、ミリストレイン酸(myristoleic acid)、ステアリン酸(stearic acid)、アラキジン酸(arachidic acid)、ベヘン酸(behenic acid)、リグノセリン酸(lignoceric acid)、セロチン酸(cerotic acid)、リノレン酸(linolenic acid)、アルファリノレン酸（alpha-linolenic acid, ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid, ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（docosahexaenoic acid, ＤＨＡ）、リノール酸（linoleic acid, ＬＡ）、ガンマリノール酸（gamma-linoleic acid, ＧＬＡ）、ジホモガンマ−リノール酸（dihomo gamma-linoleic acid, ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（arachidonic acid, ＡＡ）、オレイン酸(oleic acid)、バクセン酸(vaccenic acid)、エライジン酸(elaidic acid)、エイコサン酸(eicosanoic acid)、エルカ酸(erucic acid)、ネルボン酸(nervonic acid)、安息香酸(benzoic acid)、ソルビン酸(sorbic acid)、パモ酸(pamoic acid)、リポ酸(lipoic acid)およびこれらの混合物の中から１種以上選択されるが、これに限定されるものではない。
リン酸(phosphate)構造を有するアニオン性定着剤は、ホスファチジルセリン(phosphatidylserine)、ホスファチジルグリセリン(phosphatidylglycerine)、ホスファチジルイノシトール(phosphatidylinositol)およびホスファチジン酸(phosphatidic acid)の中から１種以上選択され、好ましくは、１、２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate)である。
硫酸(sulfate)構造を有するアニオン性定着剤は、ラウリル硫酸(lauryl sulfate)、コレステリル硫酸(cholesteryl sulfate)およびこれらの混合物の中から１種以上選択されるが、これに限定されるものではない。
スルホン酸(sulfonate)構造を有するアニオン性定着剤は、ベンゼンスルホン酸(benzene sulfonate)、ドデシルベンゼンスルホン酸(dodecylbenzene sulfonate)およびこれらの混合物の中から１種以上選択されるが、これに限定されるものではない。
ｅ）カチオン性薬理学的活性物質
本発明のカチオン性薬理学的活性物質とは、陽電荷を帯びるか、あるいは、総電荷(net charge)が陽電荷である薬理学的活性物質のことをいう。
前記カチオン性薬理学的活性物質は、少なくとも1つ以上の１次アミン(primary amine)、２次アミン(secondary amine)、３次アミン(tertiary amine)、芳香族アミン(aromatic amine)、スルホニウム(sulfonium)、ヨードニウム(iodonium)、アンモニウム(ammonium)、ホスホニウム(phosphonium)、ピリジニウム(pyridinium)、チアゾリウム(thiazolinium)、イミダゾリニウム(imidazolinium)、スルホキソニウム(sulfoxonium)、イソチウロニウム(isothiouronium)、アゼチジニウム(azetidinium)またはジアゾニウム(diazonium)構造を有する薬理活性物質よりなる群から選択される。
具体的に、カチオン性薬理学的活性物質は、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｒｅｌｉｎ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、リバスチグミン（rivastigmine）、アカポデン（ａｃａｐｏｄｅｎｅ）、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、チボロン（ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、フェンタニール（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、デュタステライド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、バレニクリン（ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、ヒト成長ホルモン（ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ジピベフリン（ｄｉｐｉｖｅｆｒｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、アプラクロニジン（ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、スタチン（ｓｔａｔｉｎ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アンホテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）、クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）、シクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ Ａ）、デスモプレシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、フォリトロピンアルファおよびベータ（ｆｏｌｌｉｔｒｏｐｉｎ−ａｌｐｈａ or ｂｅｔａ）、チロトロピンアルファ（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ ａｌｐｈａ）、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、低血圧性組織ホルモン（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｒｍｏｎｅ）、インシュリンおよび誘導体（ｉｎｓｕｌｉｎ or ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、タフトシン（ｔｕｆｔｓｉｎ）、マガイニン（ｍａｇａｉｎｉｎ）、インドリシジン（ｉｎｄｏｌｉｃｉｄｉｎ）、プロテグリン（ｐｒｏｔｅｇｒｉｎ）、ポリミキシン（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ）、グラミシジン（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、エクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ０１０、ＬＹ５４８８０６およびＴＨ−０３１８、ＢＩＭ ５１０７７、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、グルカゴン（ｇｌｕｃａｇｏｎ）、デフェンシン（ｄｅｆｅｎｓｉｎ）、ヒスタチン（ｈｉｓｔａｔｉｎ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、クエン酸タンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、ジフェニルピラリン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｌｉｎｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、イソチペンジル（ｉｓｏｔｈｉｐｅｎｄｙｌ）、フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎ）、プロカインアミド（ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ）、キニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、フェロスピン（ｐｈｅｒｏｓｐｉｎ）、フロキサシン（ｆｌｏｘａｃｉｎ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、セフカペンピボキシル（ｃｅｆｃａｐｅｎｅ ｐｉｖｏｘｉｌ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、パパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）、ブロムヘキシン（ｂｒｏｍｈｅｘｉｎｅ）、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、カルベタペンタン（ｃａｒｂｅｔａｐｅｎｔａｎｅ）、フェニルプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、マイシン（ｍｙｃｉｎ）、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、コキシブ（ｃｏｘｉｂ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｉｎｅ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、メプロバマート（ｍｅｐｒｏｂａｍａｔｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、クロラゼプ酸（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、アブシキマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、ジクマロール（ｄｉｃｏｕｍａｒｏｌ）、ヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、フェルバマート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、オキスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、プロガビド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、エトトイン（ｅｔｈｏｔｏｉｎ）、パラメタジオン（ｐａｒａｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、ベクラミド（ｂｅｃｌａｍｉｄｅ）、プリミドン（ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェナセミド（ｐｈｅｎａｃｅｍｉｄｅ）、バルプロミド（ｖａｌｐｒｏｍｉｄｅ）、バルノクタミド（ｖａｌｎｏｃｔａｍｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、クロルプロパミト（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ）、アンタゾリン（ａｎｔａｚｏｌｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、ドキシラミン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、クレマスチン（ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、ジメンヒドリナート（ｄｉｍｅｎｈｙｄｒｉｎａｔｅ）、フェニラミン（ｐｅｎｉｒａｍｉｎ）、トリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、サイクリジン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ノスカピン（ｎｏｓｃａｐｉｎｅ）、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ベタメサゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、テオブロミン（ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｌｅｔ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン（Ｄ−ｐｈｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、オーロチオ（ａｕｒｏｔｈｉｏ）、オーラノフィン（ａｕｒａｎｏｆｉｎ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、アルドステロン（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ）、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、ブロムフェナク（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｌｏｌａｃ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、メタミゾール（ｍｅｔａｍｉｚｏｌｅ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、スルフィンピラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、フル



スピリレン（ｆｌｕｓｐｉｒｉｌｅｎｅ）、ペンフルリドール（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌ）、アンパキン（ａｍｐａｋｉｎｅ）、デキセドリン（ｄｅｘｅｄｒｉｎ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、カルベニシリンインダニル（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｉｎｄａｎｙｌ）、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、ペニシリンＧ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｇ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、ビラゾール（ｖｉｒａｚｏｌｅ）、ベンザルコニウム（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、オクスフェンダゾール（ｏｘｆｅｎｄａｚｏｌｅ）、オキシベンダゾール（ｏｘｉｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、モランテル（ｍｏｒａｎｔｅｌ）、コトリモキサゾール（ｃｏ−ｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ）、アルファキサロン（ａｌｆａｘａｌｏｎｅ）、エトミダート（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、プロサイクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）、セファゾリン（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、アズトレオナム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、ムピロシン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）、ナリジクス酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ ａｃｉｄ）、スルバクタム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ）、クラブラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナイスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジデオキシイノシン（ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、メチルフェニダート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、ドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペリドール（ｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、アリザプリド（ａｌｉｚａｐｒｉｄ）、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、ヒドラジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ロクサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｓｏｄｏｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、フェンタニール（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、オキシモルホン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、バルプロアート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ペントイン（ｐｅｎｔｏｉｎ）、アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）、カリソプロドール（ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）、クロルゾキサゾン（ｃｈｌｏｒｚｏｘａｚｏｎｅ）、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、ダントロレン（ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ）、メタキサロン（ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ）、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ）、パンクロニウム（ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ）、ジシクロミン（ｄｉｃｙｃｌｏｍｉｎｅ）またはその薬剤学的塩よりなる群から１種以上選択されるが、これに限定されない。
好ましくは、ロイプロリド(leuprolide)、トリプトレリン(triptorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ナファレリン(nafarelin)、ブセレリン(buserelin)、ヒストレリン(histrelin)、デスロレリン(deslorelin)、メテレリン(meterelin)、ゴナドレリン(gonadrelin)、エンテカビル(entecavir)、アナストロゾール(anastrozole)、リバスチグミン(rivastigmine)、アカポデン(acapodene)、アビラテロン(abiraterone)、チボロン(tibolone)、フェンタニール(fentanyl)、タクロリムス(tacrolimus)、メトトレキサート(methotrexate)、タムスロシン(tamsulosin)、デュタステライド(dutasteride)、フィナステリド(finasteride)、ソリフェナシン(solifenacin)、タダラフィル(tadalafil)、ドネペジル(donepezil)、オランザピン(olanzapine)、リスペリドン(risperidone)、アリピプラゾール(aripiprazole)、ナルトレキソン(naltrexone)、バレニクリン(varenicline)、ロピニロール(ropinirole)、ラタノプロスト(latanoprost)、オロパタジン(olopatadine)、プロゲステロン(progesterone)、ケトチフェン(ketotifen)、モンテルカスト(montelukast)およびこれらの混合物の中から１種以上選択されるが、さらに好ましくは、ロイプロリド(leuprolide)、トリプトレリン(triptorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ナファレリン(nafarelin)、ブセレリン(buserelin)、ヒストレリン(histrelin)、デスロレリン(deslorelin)、メテレリン(meterelin)、ゴナドレリン(gonadrelin)、エンテカビル(entecavir)、アナストロゾール(anastrozole)、リバスチグミン(rivastigmine)またはその薬剤学的塩よりなる群から１種以上選択されるが、これに限定されない。
本発明の初期製剤の組成において目的とする液晶に適したａ）およびｂ）の重量比は１０：１〜１：１０であり、好ましくは５：１〜１：５である。ａ）＋ｂ）およびｃ）の重量比は１０００：１〜１：１であり、好ましくは１００：１〜１：１であり、さらに好ましくは５０：１〜２：１である。ａ）＋ｂ）＋ｃ）およびｄ）の重量比は５０００：１〜５：１であり、好ましくは５００：１〜１０：１である。上述の範囲内において、本発明で目的とする液晶による徐放性効果およびアニオン性定着剤の徐放性の強化効果をよりさらに上手に発現することができる。
また、本発明の組成において目的とする薬剤学的組成物に適したａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）およびｅ）の重量比は、一般に１００００：１〜２：１であるが、薬理学的活性物質の種類、適用される製剤の種類、所望の徐放パターンおよび医療業界においてその薬理学的な活性物質に対して求められる含量に応じて異なる。
本発明において、水性流体は、水を含んで生体粘膜液、涙、汗、唾、胃腸管液、血管外液、細胞外液、間質液（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ）または血漿などの体液を意味する。よって、水溶性体液が外界の環境を形成する身体表面、部位または腔（たとえば、身体内）と接触するとき、本発明の組成物は液相から転換されて半固形の外観を示す液晶を形成する特徴を持つ。このように本発明の組成物は人体への適用前には脂質液相であるが、実際に人体への適用の際に徐放性を示す液晶に転換される。
本発明において、「液晶」は非常に制限された条件で油水(oil, water)が規則的に混在し、配列されて内相と外相が区分できない状態の非層状構造を有し、このような非層状構造は特異的に油水の規則的な配列により液相（ｌｉｑｕｉｄ ｐｈａｓｅ）と固相（ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ）の中間相（ｍｅｓｏｐｈａｓｅ）の性質を有する。これは、既存に薬学的剤形の設計に広く使用されてきたミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）、エマルジョン（ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、マイクロエマルジョン（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、二重脂質膜（ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ）などはいずれも層状構造の特徴を共通的に有し、このような層状構造は水中油（ｏ／ｗ、ｏｉｌ ｉｎ ｗａｔｅｒ）または油中水（ｗ／ｏ、ｗａｔｅｒ ｉｎ ｏｉｌ）の形で内相（ｉｎｎｅｒ ｐｈａｓｅ）と外相（ｏｕｔ ｐｈａｓｅ）が区分されることにより、形成される構造が異なる。
本発明において、「液晶」を示す液晶化現象は、上述したような初期製剤から水性油体に晒されることにより、非層状構造(non-lamella phase structure)の液晶(liquid crystal)が形成される現象を意味する。
本発明の徐放性脂質初期製剤は、ａ）液晶形成剤の中から選択された１種以上、ｂ）中性リン脂質の中から選択された１種以上、ｃ）液晶硬化剤の中から選択された１種以上およびｄ）アニオン性定着剤の中から選択された１種以上を添加して室温で製造し、必要に応じて、熱を加えたりホモジナイザーを用いたりして製造する。このとき、ホモジナイザーは、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、破砕ホモジナイザーなどの中から選択されて用いられる。
本発明の徐放性脂質初期製剤は、水性流体の不在下で脂質液相として存在し且つ水性流体上で液晶を形成する薬剤学的組成物である。また、本発明の初期製剤は、注射、塗布、滴下、パッド、経口、噴霧などの中から選択される方法により人体に適用されることを特徴とする薬剤学的組成物であり、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、カプセル剤、錠剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、吸入剤、点眼剤、粘着剤、貼付剤の中から選択された剤形であることが好ましく、さらに好ましくは、注射剤である。
特に、注射剤の投与経路としては、皮下注射、筋肉注射のいずれの投与形態も採用可能であり、投与形態は、それぞれの薬理活性物質の特性により選択される。
本発明の薬剤学的組成物は、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、カプセル剤、錠剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、吸入剤、点眼剤、粘着剤、貼付剤の中から１種以上選択された剤形であることが好ましく、注射剤であることがさらに好ましい。
本発明の薬剤学的組成物は、本発明の初期製剤に薬理学的活性物質を室温で添加して製造し、必要に応じて、熱を加えたりホモジナイザーを用いたりして製造するが、本発明がこれに限定されない。
本発明の薬剤学的組成物の投与量は、使用された薬理学的活性物質の公知の投与量と同量であり、患者の重症度、年齢、性別などに応じて異なり、薬理学的活性物質および薬剤の特性に応じて経口および非経口で投与可能である。
本発明は、本発明の薬剤学的組成物を人間をはじめとする哺乳類に投与することにより、薬理学的活性物質を徐放性で放出してこの薬理効果を持続する方法および用途をさらに提供する。
本発明の徐放性脂質初期製剤および薬理学的組成物は、液晶の内部でアニオン性定着剤およびカチオン性薬理学的活性物質間のイオン結合を通じて薬理学的活性物質の徐放性を強化させる作用効果を示す。
徐放性脂質初期製剤内のアニオン性定着剤がカチオン性薬理活性物質と部分的にまたは全体的にイオン結合することを示す模式図である。 実施例２、実施例１３および比較例１〜７の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）における生分解性を示す図である。 実施例２１および比較例１５、比較例２１の薬理学的活性物質（ロイプロリド）の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）における放出挙動を示す図である。 実施例２４および比較例１８、比較例２２の薬理学的活性物質（エンテカビル）の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）における放出挙動を示す図である。 実施例１３および比較例１の水性流体上における相変化挙動を示す図である。
以下、実施例および実験例によって本発明を具体的に説明する。但し、これらの実施例および実験例は本発明の例示に過ぎないものであり、本発明の範囲を限定するものでない。
本発明における添加剤は、薬局方規格の賦形剤およびＡｌｄｒｉｃｈ、Ｌｉｐｏｉｄ、Ｃｒｏｄａ、Ｓｅｐｐｉｃ社から購入した試薬を使用した。
［実施例１〜１９］本発明の脂質初期製剤の製造
下記[表１]に示す重量で、液晶形成剤、中性リン脂質、液晶硬化剤、アニオン性定着剤および／または適用溶媒を添加した。
実施例１〜１９では２０〜７５℃の湯煎環境でホモジナイザー（ＰｏｗｅｒＧｅｎ ｍｏｄｅｌ１２５, Ｆｉｓｈｅｒ）で約１，０００〜３，０００ｒｐｍの条件下で０．５〜３時間混合して均質化させた。その後、製造された脂質溶液を常温で放置して２５℃の熱平衡状態にした後、１ｃｃの使い捨て用注射器に充填し、水相（２ｇの３次蒸留水）に注入することにより、実施例１〜１９の脂質溶液である本発明の初期製剤を製造した。
［実施例２０〜３０］本発明の薬剤学的組成物の製造
下記[表２]に示す重量で、液晶形成剤、中性リン脂質、液晶硬化剤、アニオン性定着剤およびカチオン性薬理学的活性物質を添加した。
実施例２０〜３０では２０〜７５℃の湯煎環境でホモジナイザー（ＰｏｗｅｒＧｅｎ ｍｏｄｅｌ１２５, Ｆｉｓｈｅｒ）で約１，０００〜３，０００ｒｐｍの条件下で０．５〜３時間混合して均質化させた。その後、製造された脂質溶液を常温で放置して約２５℃の熱平衡状態にした後、ここに薬理学的活性物質としてロイプロリド、エンテカビル、リスペリドン、アナストロゾール、インターフェロン、エクセナチドをそれぞれ添加してホモジナイザーで約５〜３０分間約１，０００〜３，０００ｒｐｍの条件下で均質化させて溶液相の薬剤学的組成物を製造した。
［比較例１〜１３］アニオン性定着剤を含有しない脂質初期製剤の製造
下記[表３]に示す重量で、液晶形成剤、リン脂質と液晶硬化剤および適用溶媒を添加した。
比較例１〜１３では２５〜７５℃の湯煎環境でホモジナイザー（ＰｏｗｅｒＧｅｎ ｍｏｄｅｌ１２５, Ｆｉｓｈｅｒ）で約３，０００ｒｐｍの条件下で約１０分間混合した。その後、製造された脂質溶液を常温で放置して２５℃の熱平衡状態にした後、１ｃｃの使い捨て用注射器に充填し、水相（２ｇの３次蒸留水）に注入することにより、比較例１〜１３の脂質溶液である本発明の初期製剤を製造した。
［比較例１４〜２０］アニオン性定着剤を含有しない薬剤学的組成物の製造
下記[表４]に示す重量で、液晶形成剤、リン脂質、液晶硬化剤および適用溶媒を添加した。
比較例１４〜２０では２０〜７５℃の湯煎環境でホモジナイザー（ＰｏｗｅｒＧｅｎ ｍｏｄｅｌ１２５, Ｆｉｓｈｅｒ）で約１，０００〜３，０００ｒｐｍの条件下で０．５〜３時間混合して均質化させた。その後、製造された脂質溶液を常温で放置して約２５℃の熱平衡状態にした後、ここに薬理学的活性物質として、デュタステライド、ロイプロリド、エクセナチド、タムスロシン、エンテカビルをそれぞれ添加してホモジナイザーで約５〜３０分間約１，０００〜３，０００ｒｐｍの条件下で均質化させて溶液相の薬剤学的組成物を製造した。
［比較例２１〜２２］
比較例２１の製剤は、３．７５ｍｇのロイプロリドを１ｍＬの生理食塩水に添加し、室温で溶解させて製造した。
比較例２２の製剤は、２．３ｍｇのエンテカビルを１ｍＬの生理食塩水に添加し、室温で溶解させて製造した。
［実験例１］生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ）での安全性(safety)効果の確認
次のようなＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｏｎｙ Ａｓｓａｙ細胞毒性実験によって、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での本発明のアニオン性定着剤の安全性効果を確認した。
実施例２、実施例７、実施例１６、比較例５、比較例７および比較例１２の組成物それぞれ２ｇを、１０％ウシ胎仔血清（fetal bovine serum, ＦＢＳ）の含有されたＥＭＥＭ（Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｉｎｉｍｕｍ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）培地１８ｍＬで抽出した。１×１０２個のＬ９２９細胞（Ｍｏｕｓｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ）を６ｗｅｌｌに２４時間３７℃、５％二酸化炭素湿潤インキュベーターで安定化させた後、前記抽出培地をＥＭＥＭ培地で希釈して（０、５、２５、５０％）２ｍＬずつ安定化Ｌ９２９細胞に塗布した。
その後、これを７日間３７℃、５％二酸化炭素湿潤インキュベーターで培養した後、１０％ホルマリン溶液（ｆｏｒｍａｌｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で固定させ、ギムザ染色液(Giemsa stain solution)で細胞染色を行ってコロニー(colony)数を測定し、その結果を[表5]に示す。
[表5]の結果から抽出された培地の希釈比率を５％、２５％、５０％の比率に高めながら培養されたコロニー形成率（ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ）を観察したとき、実施例２と比較例７、実施例７と比較例５および実施例１６と比較例１２の実施例の投与群と比較例の投与群が互いに略同じ細胞成長率を示した。よって、本発明のアニオン性定着剤は、安全性に影響を及ぼさないということを確認した。
［実験例２］生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）における生分解性効果の比較
次のような実験によって、本発明の組成物の生分解性効果を確認した。
４００ｍｇの実施例２、実施例１３、比較例１および比較例７の組成物を注射器に平均３００ｇの９週齢のＳＤラット（雄性）６匹の背に皮下注射した後、一定の時間観察した。生分解性効果の比較のために、試験日から２週および４週が経過した時点の結果は、[図２]のとおりである。
[図２]から明らかなように、実施例２および実施例１３の組成物は、比較例１および比較例７と同じ生分解能を示す。よって、本発明のアニオン性定着剤は、生分解性に影響を及ぼさないということを確認した。
［実験例３］ 生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）におけるロイプロリド徐放性効果の確認
次のような実験によって、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）における本発明の組成物の薬物放出挙動を確認した。
ロイプロリドの投与重量が１２．５ｍｇ／ｋｇ（人間容量であり、約２８日に相当する量）となるように使い捨て用注射器を用いて実施例２１および比較例１５の組成物を平均３００ｇの９週齢のＳＤラット（雄性）６匹の背に皮下注射した。一般注射剤のＰＫプロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）の比較のために、比較例２１の組成物をロイプロリドの投与重量が０．４５ｍｇ／ｋｇ（人間容量であり、約１日に相当する量）となるように同様の方法で投与した。
ＳＤラットの血漿サンプルにおけるロイプロリドの濃度のＰＫプロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析器）を用いて２８日間分析した。
ＳＤラットに対するＰＫ試験結果は、[図３]のとおりである。比較例１５の初期の血中濃度は、実施例２１の結果に比べて約２倍高かった。なお、皮下注射時にやや低い薬物濃度で約１０日間徐放効果を示した。
比較例２１の初期の血中濃度は、実施例２１の結果に比べて約５倍高かった。なお、皮下注射時に徐放効果はなかった。
結果的に、アニオン性定着剤を含有する実施例２１は、アニオン性定着剤およびカチオン性薬理活性物質と部分的にまたは全体的にイオン結合して不要な初期の薬物濃度を効果的に下げ、薬効が発現される有効薬物濃度以上の安定的なＰＫプロファイル(pharmacokinetic profile)を約２８日間以上維持して優れた徐放性を示した。
特に、既存の徐放型製剤の欠点として知られている初期の急激な薬物放出現象（iｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ）を改善して徐放目標日数の間に理想的なＰＫプロファイル(pharmacokinetic profile)を実現したことは、本発明の重要な特徴であるといえる（[図３]の結果は、実験に供された６匹のマウスに対する平均値を記載したものであり、２番目のグラフは、後半部のラットの薬物の血中濃度差を確認するためにログ変換して示したものである。）。
［実験例４］ 生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）におけるエンテカビル徐放性効果の確認
次のような実験によって、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）における本発明の組成物の薬物放出挙動を確認した。
エンテカビルの投与重量が５．６ｍｇ／ｋｇ（ラット容量であり、約７日に相当する量）となるように使い捨て用注射器を用いて実施例２４および比較例１８の組成物を平均３００ｇの９週齢のＳＤラット（雄性）６匹の背に皮下注射した。一般注射剤のＰＫプロファイル(pharmacokinetic profile)の比較のために、比較例２２の組成物をエンテカビルの投与重量が０．２ｍｇ／ｋｇ（ラット容量であり、約１日に相当する量）となるように同様の方法で投与した。
ＳＤラットの血漿サンプルにおけるエンテカビルの濃度のＰＫプロファイル(pharmacokinetic profile)をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて７日間分析した。
ＳＤラットに対するＰＫ試験結果は、[図４]のとおりである。比較例１８の初期の血中濃度は、実施例２４の結果に比べて約１．５倍高かった。なお、皮下注射時に約３日間徐放効果を示した。
比較例２２の初期の血中濃度は、実施例２４の結果に比べて約３倍高かった。なお、皮下注射時に徐放効果はなかった。
結果的に、アニオン性定着剤を含有する実施例２４は、アニオン性定着剤およびカチオン性薬理活性物質と部分的にまたは全体的にイオン結合して不要な初期の薬物濃度を効果的に下げ、薬効が発現される有効薬物濃度以上の安定的なＰＫプロファイル(pharmacokinetic profile)を約７日間以上維持して優れた徐放性を示した（[図４]の結果は、実験に供された６匹のマウスに対する平均値を記載したものであり、２番目のグラフは、後半部のラットの薬物の血中濃度差を確認するためにログ変換して示したものである。）。
［実験例５］水性流体上における液晶(liauid crystal)の確認
次のような実験によって、本発明の組成物が水性流体上で液晶(liquid crystal)が形成されることを確認した。液相の実施例１３、比較例１の組成物を注射器に充填して、２ｇのＰＢＳ（ｐＨ７．４）に注射し、その結果は[図５]のとおりである。
実施例１３および比較例１は、注射前の水性流体の不在下で脂質液相として存在し、注射後には水性流体上で同様に液晶を形成した。よって、本発明の徐放性を強化させるためのアニオン性定着剤は、液晶の形成に影響を及ぼさない。
実施例１３および比較例１は、水性流体の不在下で液相として存在し且つ水性流体上である体内では優れた徐放性効果を示す液晶を速やかに形成するので、徐放性医薬品製剤に活用可能である。
このような液晶の内部にはメビウスの帯のようにナノサイズ（２０ｎｍ以下）直径の数多くの不連続な水路（ｗａｔｅｒ ｃｈａｎｎｅｌ）が存在し、これらの水路は脂質層で取り囲まれた形態を取っている。よって、特定の脂質組成物が液晶を形成して半固形の性状を持つと、薬物が内部から放出されるためには数多くの水層と脂質層を通過しなければならないから、優れた徐放効果を示す。

Claims (30)

  1. ａ）液晶形成剤(liquid crystal former)と、
    ｂ）中性リン脂質(neutral phospholipid)と、
    ｃ）液晶硬化剤(liquid crystal hardener)と、
    ｄ）アニオン性定着剤(anionic anchoring agent)と、
    を含み、水性流体の不在下で脂質液相として存在し且つ水性流体上で液晶(liquid crystal)を形成する徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  2. 前記液晶形成剤は、ソルビタン不飽和脂肪酸エステル(sorbitan unsaturated fatty acid ester)、モノアシルグリセロール(monoacyl glycerol)、ジアシルグリセロール(diacyl glycerol)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  3. 前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル(sorbitan unsaturated fatty acid ester)は、極性頭基に−ＯＨ（ヒドロキシル, hydroxyl）基が２つ以上存在するものである請求項２に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  4. 前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル(sorbitan unsaturated fatty acid ester)は、モノオレイン酸ソルビタン(sorbitan monooleate)、モノリノール酸ソルビタン(sorbitan monolinoleate)、モノパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan monopalmitoleate)、モノミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan monomyristoleate)、セスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquioleate)、セスキリノール酸ソルビタン(sorbitan sesquilinoleate)、セスキパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquipalmitoleate)、セスキミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquimyristoleate)、ジオレイン酸ソルビタン(sorbitan dioleate)、ジリノール酸ソルビタン(sorbitan dilinoleate)、ジパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan dipalmitoleate)、ジミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan dimyristoleate)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項２に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  5. 前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル(sorbitan unsaturated fatty acid ester)は、モノオレイン酸ソルビタン(sorbitan monooleate)、モノリノール酸ソルビタン(sorbitan monolinoleate)、モノパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan monopalmitoleate)、モノミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan monomyristoleate)、セスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquioleate)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項２に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  6. 前記モノアシルグリセロール(monoacyl glycerol)は、グリセリン(glycerine)よりなる極性頭基(polar head group)に1つの脂肪酸(fatty acid)基がエステル結合(ester bond)したものである請求項２に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  7. 前記ジアシルグリセロールは(diacyl glycdrol)、グリセリン(glycerine)よりなる極性頭基(polar head group)に互いに同一または異なる２つの脂肪酸(fatty acid)基がエステル結合したものである請求項２に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  8. 前記モノアシルグリセロール(monoacyl glycerol)およびジアシルグリセロール(diacyl glycereol)にエステル結合する脂肪酸(fatty acid)基は、炭素数４〜３０であり、パルミチン酸(palmitic acid)、パルミトレイン酸(palmitoleic acid)、ラウリン酸(lauric acid)、酪酸(butyric acid)、吉草酸(valeric acid)、カプロン酸(caproic acid)、エナント酸(enanthic acid)、カプリル酸(caprylic acid)、ペラルゴン酸(pelargonic acid)、カプリン酸(capric acid)、ミリスチン酸(myristic acid)、ミリストレイン酸(myristoleic acid)、ステアリン酸(stearic acid)、アラキジン酸(arachidic acid)、ベヘン酸(behenic acid)、リグノセリン酸(lignoceric acid)、セロチン酸(cerotic acid)、リノレン酸(linolenic acid)、アルファリノレン酸（alpha-linolenic acid, ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid, ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（docosahexaenoic acid, ＤＨＡ）、リノール酸（linoleic acid, ＬＡ）、ガンマリノール酸（gamma-linoleic acid, ＧＬＡ）、ジホモガンマ−リノール酸（dihomo gamma-linoleic acid, ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（arachidonic acid, ＡＡ）、オレイン酸(oleic acid)、バクセン酸(vaccenic acid)、エライジン酸(elaidic acid)、エイコサン酸(eicosanoic acid)、エルカ酸(erucic acid)、ネルボン酸(nervonic acid)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項２に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  9. 前記モノアシルグリセロール(monoacyl glycerol)は、モノ酪酸グリセロール(glycerol monobutyrate)、モノベヘン酸グリセロール(glycerol monobehenate)、モノカプリル酸グリセロール(glycerol monocaprylate)、モノラウリン酸グリセロール(glycerol monolaurate)、モノメタクリル酸グリセロール(glycerol monomethacrylate)、モノパルミチン酸グリセロール(glycerol monopalmitate)、モノステアリン酸グリセロール(glycerol monostearate)、モノオレイン酸グリセロール(glycerol monooleate)、モノリノール酸グリセロール(glycerol monolinoleate)、モノアラキジン酸グリセロール(glycerol monoarachidate)、モノアラキドン酸グリセロール(glycerol monoarachidonate)、モノエルカ酸グリセロール(glycerol monoerucate)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものであり、
    前記ジアシルグリセロール(diacyl glycerol)は、ジベヘン酸グリセロール(glycerol dibehenate)、ジラウリン酸グリセロール(glycerol dilaurate)、ジメタクリル酸グリセロール(glycerol dimethacrylate)、ジパルミチン酸グリセロール(glycerol dipalmitate)、ジステアリン酸グリセロール(glycerol distearate)、ジオレイン酸グリセロール(glycerol dioleate)、ジリノール酸グリセロール(glycerol dilinoleate)、ジエルカ酸グリセロール(glycerol dierucate)、ジミリスチン酸グリセロール(glycerol dimyristate)、ジリシノレイン酸グリセロール(glycerol diricinoleate)、ジパルミトレイン酸グリセロール(glycerol dipalmitoleate)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項２に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  10. 前記モノアシルグリセロール(monoacyl glycerol)は、モノオレイン酸グリセリン（glycerine monooleate, ＧＭＯ）であり、前記ジアシルグリセロール(diacyl glycerol)は、ジオレイン酸グリセリン（glycerine dioleate, ＧＤＯ）である請求項２に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  11. 前記中性リン脂質(neutral phospholipid)は、飽和または不飽和された炭素数４〜３０のホスファチジルコリン(phosphatidylcholine)、ホスファチジルエタノールアミン(phosphatidylethanolamine)、ホスファチジルイノシトール(phosphatidylinositol)、スフィンゴミエリン(sphingomyelin)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  12. 前記液晶硬化剤は、イオン化基を有せず、疎水性部分は、炭素数１５〜４０のトリアシル基または炭素環構造を有するものである請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  13. 前記液晶硬化剤は、トリグリセリド(triglyceride)、パルミチン酸レチニル(retinyl palmitate)、酢酸トコフェロール(tocopherol acetate)、コレステロール(cholesterol)、安息香酸ベンジル(benzyl benzoate)、ユビキノン(ubiquinone)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  14. 前記液晶硬化剤は、酢酸トコフェロール(tocopherol acetate)、コレステロール(cholesterol)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  15. 前記アニオン性定着剤は、極性頭基(polar head group)にカルボン酸(carboxylate)、リン酸(phosphate)、硫酸(sulfate)またはスルホン酸(sulfonate)を有し、疎水性部分は、炭素数４〜４０の化合物よりなる群から選択されるものである請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  16. 前記アニオン性定着剤のうちカルボン酸(carboxylate)構造を有するアニオン性定着剤は、パルミチン酸(palmitic acid)、パルミトレイン酸(palmitoleic acid)、ラウリン酸(lauric acid)、酪酸(butyric acid)、吉草酸(valeric acid)、カプロン酸(caproic acid)、エナント酸(enanthic acid)、カプリル酸(caprylic acid)、ペラルゴン酸(pelargonic acid)、カプリン酸(capric acid)、ミリスチン酸(myristic acid)、ミリストレイン酸(myristoleic acid)、ステアリン酸(stearic acid)、アラキジン酸(arachidic acid)、ベヘン酸(behenic acid)、リグノセリン酸(lignoceric acid)、セロチン酸(cerotic acid)、リノレン酸(linolenic acid)、アルファリノレン酸（alpha-linolenic acid、 ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid、 ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（docosahexaenoic acid、 ＤＨＡ）、リノール酸（linoleic acid、 ＬＡ）、ガンマリノール酸（gamma-linoleic acid、 ＧＬＡ）、ジホモガンマ−リノール酸（dihomo gamma-linoleic acid、 ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（arachidonic acid、 ＡＡ）、オレイン酸(oleic acid)、バクセン酸(vaccenic acid)、エライジン酸(elaidic acid)、エイコサン酸(eicosanoic aicd)、エルカ酸(erucic acid)、ネルボン酸(nervonic aicd)、安息香酸(benzoic acid)、ソルビン酸(sorbic acid)、パモ酸(pamoic acid)、リポ酸(lipoic acid)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１５に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  17. 前記アニオン性定着剤のうちカルボン酸(carboxylate)構造を有するアニオン性定着剤は、カプリル酸(caprylic acid)、カプリン酸(capric acid) 、ステアリン酸(stearic aicd)、オレイン酸(oleic acid)、リノレン酸(linolenic acid)、安息香酸(benzoic acid)、ソルビン酸(sorbic acid)、リポ酸(lipoic acid)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１５に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  18. 前記アニオン性定着剤のうちリン酸(phosphate)構造を有するアニオン性定着剤は、ホスファチジルセリン(phosphatidylserine)、ホスファチジルグリセリン(phosphatidylglycerine)、ホスファチジン酸(phosphatidic acid)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１５に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  19. 前記アニオン性定着剤のうち硫酸(sulfate)構造を有するアニオン性定着剤は、ラウリル 硫酸(lauryl sulfate)、ドデシル硫酸(dodecyl sulfate)、コレステリル硫酸(cholesteryl sulfate)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１５に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  20. 前記アニオン性定着剤のうちスルホン酸(sulfonate)構造を有するアニオン性定着剤は、ベンゼンスルホン酸(benzene sulfonate)、ドデシルベンゼンスルホン酸(dodecyl benzene sulfonate)およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項１５に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  21. ａ）およびｂ）の重量比が１０：１〜１：１０である請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  22. ａ）＋ｂ）およびｃ）の重量比が１０００：１〜１：１である請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  23. ａ）＋ｂ）＋ｃ）およびｄ）の重量比が５０００：１〜５：１である請求項１に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)。
  24. 請求項１〜２３のうちのいずれか一項に記載の徐放性脂質初期製剤(pre-concentrate)と、
    ｅ）カチオン性薬理学的活性物質と、
    を含み、
    前記徐放性初期製剤のアニオン性定着剤が前記カチオン性薬理学的活性物質とイオン結合することにより、カチオン性薬理学的活性物質の徐放性が強化される薬剤学的組成物。
  25. 前記カチオン性薬理学的活性物質は、少なくとも1つ以上の１次アミン(primary amine)、２次アミン(secondary amine)、３次アミン(tertiary amine)、芳香族アミン(aromatic amine)、スルホニウム(sulfonium)、ヨードニウム(iodonium)、アンモニウム(ammonium)、ホスホニウム(phosphonium)、ピリジニウム(pyridinium)、チアゾリウム(thiazolinium)、イミダゾリニウム(imidazolinium)、スルホキソニウム(sulfoxonium)、イソチウロニウム(isothiouronium)、アゼチジニウム(azetidinium)またはジアゾニウム(diazonium)構造を含む薬理学的活性物質、これらの薬剤学的に許容可能な塩およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項２４に記載の薬剤学的組成物。
  26. 前記カチオン性薬理学的活性物質は、ロイプロリド(leuprolide)、トリプトレリン(triptorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ナファレリン(nafarelin)、ブセレリン(buserelin)、ヒストレリン(histrelin)、デスロレリン(deslorelin)、メテレリン(meterelin)、ゴナドレリン(gonadrelin)、エンテカビル(entecavir)、アナストロゾール(anastrozole)、リバスチグミン(rivastigmine)、アカポデン(acapodene)、アビラテロン(abiraterone)、チボロン(tibolone)、フェンタニール(fentanyl)、タクロリムス(tacrolimus)、メトトレキサート(methotrexate)、タムスロシン(tamsulosin)、デュタステライド(dutasteride)、フィナステリド(finasteride)、ソリフェナシン(solifenacin)、タダラフィル(tadalafil)、ドネペジル(donepezil)、オランザピン(olanzapine)、リスペリドン(risperidone)、アリピプラゾール(aripiprazole)、ナルトレキソン(naltrexone)、バレニクリン(varenicline)、ロピニロール(ropinirole)、ラタノプロスト(latanoprost)、オロパタジン(olopatadine)、プロゲステロン(progesterone)、ケトチフェン(ketotifen)、モンテルカスト(montelukast)、ヒト成長ホルモン(human growth hormone)、トラマドール(tramadol)、ジアゼパム(diazepam)、ジクロフェナク(diclofenac)、ピロカルピン(pilocarpine)、レボカバスチン(levocabastine)、チモロール(timolol)、ベタキソロール(betaxolol)、カルテオロール(carteolol)、レボブノロール(levobunolol)、エピネフリン(epinephrine)、ジピベフリン(dipivefrine)、クロニジン(clonidine)、アプラクロニジン(apraclonidine)、インドメタシン(indomethacin)、アシクロビル(acyclovir)、テストステロン(testosterone)、スタチン(statin)、ニフェジピン(nifedipine)、ボリコナゾール(voriconazole)、クロトリマゾール(clotrimazole)、ケトコナゾール(ketoconazole)、フルベストラント(fulvestrant)、フィブラート(fibrate)、オクトレオチド(octreotide)、エストラジオール(estradiol)、コルチゾン(cortisone)、プロゲステロン(progesterone)、アンホテリシンＢ(amphotericin B)、クロルヘキシジン(chlorhexidine)、コルチコステロイド(corticosteroid)、シクロスポリンＡ(cyclosporine A)、デスモプレシン(desmopressin)、ソマトスタチン(somatostatin)、カルシトニン(calcitonin)、オキシトシン(oxytocin)、バソプレッシン(vasopressin)、フォリトロピン−アルファおよびベータ(follitropin-alpha or beta)、チロトロピンアルファ(thyrotropin alpha)、セクレチン(secretin)、ブラジキニン(bradykinin)、低血圧性組織ホルモン(hypotensive tissue hormone)、インシュリンおよび誘導体(insulin or insulin derivatives)、インターフェロン(interferon)、タフトシン(tuftsin)、マガイニン(magainin)、インドリシジン(indolicidin)、プロテグリン(protegrin)、ポリミキシン(polymyxin)、グラミシジン(gramicidin)、バプレオチド(vapreotide)、エクセナチド(exenatide)、リラグルチド(liraglutide)、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ０１０、ＬＹ５４８８０６およびＴＨ−０３１８、ＢＩＭ５１０７７、デガレリクス(degarelix)、グルカゴン(glucagon)、デフェンシン(defensin)、ヒスタチン(histatin)、これらの薬剤学的に許容可能な塩およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項２４に記載の薬剤学的組成物。
  27. 前記カチオン性薬理学的活性物質は、ロイプロリド(leuprolide)、トリプトレリン(triptorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ナファレリン(nafarelin)、ブセレリン(buserelin)、ヒストレリン(histrelin)、デスロレリン(deslorelin)、メテレリン(meterelin)、ゴナドレリン(gonadrelin)、これらの薬剤学的に許容可能な塩およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項２４に記載の薬剤学的組成物。
  28. ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）およびｅ）の重量比が１００００：１〜２：１である請求項２４に記載の薬剤学的組成物。
  29. 前記薬剤学的組成物が、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、カプセル剤、錠剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、吸入剤、点眼剤、粘着剤および貼付剤の中から選択される剤形である請求項２４に記載の薬剤学的組成物。
  30. 前記剤形は、注射剤である請求項２９に記載の薬剤学的組成物。
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