JP2016507723A - 結腸腫瘍の存在またはリスクの評価方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)に従い、2012年11月30日付け出願の米国仮特許出願第61/732,024号および2013年3月5日付け出願の米国仮特許出願第61/772,979号(それらの全ての全体を参照により本明細書に組み入れることとする)に基づく優先権を主張するものである。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。2013年11月27日付けで作成された該ASCIIコピーは36765−703.201 SL.txtと称され、783,936バイトのサイズを有する。
70%を超える感度または70%を超える選択性で、被験者における結腸の腺腫、癌またはポリープの存在を検出するための方法を開示する。種々の実施形態においては、該方法は、(a)被験者から血液サンプルを得、(b)該血液サンプル中のタンパク質を切断して、ペプチドを含むサンプルを得、(c)少なくとも10個のペプチドの存在に関して該サンプルを分析し、(d)該サンプルの分析結果を対照参照値と比較して、70%を超える感度または70%を超える選択性で結腸の腺腫またはポリープの存在に関する陽性または陰性スコアを決定する工程を含む。また、(a)本明細書に記載されているとおりに検出する方法を行って、腺腫、癌またはポリープの存在に関して陽性スコアを有する被験者を得、(b)該被験者において、腺腫またはポリープ組織の除去のための処置を行うことを含む、被験者における結腸の腺腫、癌またはポリープの治療方法を開示する。
本明細書中に挙げられている全ての刊行物、特許および特許出願を、各個の刊行物、特許または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。
I.定義
「結腸直腸癌状態」なる語は被験者における該疾患の状態を意味する。結腸直腸癌状態のタイプの例には、結腸直腸癌を含む癌の被験者のリスク、疾患の存在または非存在(例えば、ポリープまたは腺癌)、患者における病期(例えば、癌)および疾患の治療の有効性が含まれるが、これらに限定されるものではない。
疾患の診断、予後および予想薬物応答に関するバイオマーカープロファイルの開発は医学界にとって有用でありうる。
本開示は、質量分析により得られたデータを使用する、プロテオミクスパターンおよび/またはゲノムパターンに基づく医学的診断方法を提供する。該方法は、患者のプロテオミクスパターンおよび/またはゲノムパターンに基づいて彼らの病期に関して患者を分類することを可能にする。
本開示は、結腸ポリープまたは結腸癌を有する患者に関する臨床結果を予想するための、アルゴリズムに基づく診断アッセイを提供する。1以上のタンパク質バイオマーカーの発現レベルは単独で使用されることが可能であり、あるいは臨床結果の可能性を予想するために用いられうる定量的スコアを計算するために機能的な部分集合に整理されうる。
本明細書に開示されている方法において使用される発現データは正規化されうる。正規化は、例えば、アッセイされた遺伝子またはタンパク質レベルの量における相違および使用される鋳型の質における変動性を補正し、遺伝子またはタンパク質発現の処理および検出に関わる望ましくない系統的変動測定源を除去するための方法を意味する。他の系統的変動源は実験処理条件に起因すると考えられうる。
本明細書に開示されている方法において使用される発現データは標準化されうる。標準化は、遺伝子の全てを、比較しうる規模で有効に配置するための方法を意味する。これを行うのは、幾つかの遺伝子は他の遺伝子より大きな変異(より広範囲の発現)を示すからである。標準化は、各発現値をその遺伝子またはタンパク質に関する全てのサンプルにおけるその標準偏差で割り算することにより行われる。
識別バイオマーカーを副選択(sub−select)するための及び分類モデルを構築するための機械学習アルゴリズムの使用が、臨床結果スコアを決定するために行われうる。これらのアルゴリズムには、弾性ネットワーク、ランダム・フォレスト(random forest)、サポートベクターマシンおよびロジスティック回帰が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのアルゴリズムは重要なバイオマーカー特性に干渉し、根底にある測定結果を、例えば臨床結果、疾患リスク、治療応答および/または疾患状態の分類に関連したスコアまたは確率に変換しうる。
サンプルを分析する前に、サンプルに対して1以上のサンプル調製操作を行うことが望ましいかもしれない。一般に、これらのサンプル調製操作は、細胞または組織からの細胞内物質の抽出および単離のような操作、例えば、サンプルからの核酸、タンパク質または他の巨大分子の抽出を含みうる。
本開示は、生物学的サンプル中のバイオマーカーを検出するための方法を提供する。バイオマーカーには、タンパク質、代謝産物、DNA分子およびRNA分子が含まれうるが、これらに限定されるものではない。より詳しくは、本開示は、結腸ポリープを有する又は結腸ポリープを発生する可能性のある被験者において差次的に発現されるタンパク質バイオマーカーの発見に基づくものである。したがって、生物学的サンプル中のこれらの差次的に発現されるバイオマーカーの1以上の検出は、被験者が結腸ポリープのリスクを有する又は結腸ポリープに罹患しているか否か、および病状の性質または状態のタイプの有用な情報を提供する。本明細書に記載されているバイオマーカーの1以上を検出するためのいずれかの適当な方法が用いられうる。
前記のアッセイからの値は手動で計算され保存されうる。あるいは前記工程は完全または部分的にコンピュータプログラム製品により行われうる。したがって、本開示は、コンピュータ読取可能記憶媒体上に保存されたコンピュータプログラムを有するコンピュータ読取可能記憶媒体を含むコンピュータプログラム製品を提供する。該プログラムは、コンピュータにより読取られると、個体からの1以上の生物学的サンプルの分析から得られた値(例えば、遺伝子またはタンパク質発現レベル、正規化、標準化、閾値処理、ならびに臨床結果スコアおよび/または臨床状態もしくは段階および関連情報のテキストもしくはグラフィック描写へのアッセイからの値の変換)に基づく関連計算を実行しうる。該コンピュータプログラム製品は、そのなかに、該計算を行うためのコンピュータプログラムを保存している。
結腸腫瘍またはポリープを有する可能性を決定することを望む被験者から生物学的サンプルを収集する。該開示は、健康および無症状性でありうる被験者を提示する。種々の実施形態においては、該被験者は健康であり、無症候性であり、20〜50歳である。種々の実施形態においては、該被験者は健康であり、無症候性であり、腺癌またはポリープの家族病歴を有さない。種々の実施形態においては、該被験者は健康であり、無症候性であり、結腸内視鏡検査を受けたことがない。該開示はまた、定期検査の一部として又はバイオマーカーのベースラインレベルを確定するために試験を受けている健康な被験者を提示する。
バイオマーカーは種々のタイプの生物学的サンプルにおいて測定されうる。該サンプルは、好ましくは、系全体を収集し調査する生物学的サンプルからのものである。本開示において有用な生物学的サンプル型の例には、尿、便、涙、全血、血清、血漿、血液成分、骨髄、組織、細胞、器官、唾液、頬スワブ、リンパ液、脳脊髄液、病変滲出物、および身体により産生される他の流体の1以上が含まれるが、これらに限定されるものではない。バイオマーカーは凍結、固定、パラフィン包埋または新鮮生検サンプルからも抽出されうる。
本開示のバイオマーカーは、結腸ポリープに罹患している又はその発生のリスクを有する者と健康な個体との間の識別、ならびに結腸ポリープの種々の状態(例えば、過形成性、悪性、癌または腫瘍亜型)の間の識別を可能にする。特に、バイオマーカーの本開示の発見は、結腸ポリープおよび結腸癌の臨床評価および処置を補助する診断方法、キットを提供する。
UMAN)(配列番号137)、Rho関連GTP結合タンパク質RhoC(RHOC_HUMAN)(配列番号138)、40Sリボソームタンパク質SA(RSSA_HUMAN)(配列番号139)、リボソーム結合タンパク質1(RRBP1_HUMAN)(配列番号140)、タンパク質S100−A11(S10AB_HUMAN)(配列番号141)、タンパク質S100−A12(S10AC_HUMAN)(配列番号142)、タンパク質S100−A8(S10A8_HUMAN)(配列番号143)、タンパク質S100−A9(S10A9_HUMAN)(配列番号144)、血清アミロイドA−1タンパク質(SAA1_HUMAN)(配列番号145)、血清アミロイドA−2タンパク質前駆体(SAA2_HUMAN)(配列番号146)、セクレタゴギン(SEGN_HUMAN)(配列番号147)、血清学的規定結腸癌抗原3(SDCG3_HUMAN)(配列番号148)、コハク酸デヒドロゲナーゼ[ユビキノン]フラビンタンパク質サブユニット,ミトコンドリア前駆体(DHSA_HUMAN)(配列番号149)、セレン結合タンパク質1(SBP1_HUMAN)(配列番号150)、P−セレクチン糖タンパク質リガンド1前駆体(SELPL_HUMAN)(配列番号151)、セプチン−9(SEPT9_HUMAN)(配列番号152)、アルファ−1−アンチトリプシン前駆体(A1AT_HUMAN)(配列番号153)、アルファ−1−アンチキモトリプシン前駆体(AACT_HUMAN)(配列番号154)、白血球エラスターゼインヒビター(ILEU_HUMAN)(配列番号155)、セルピンB6(SPB6_HUMAN)(配列番号156)、スプライシング因子3Bサブユニット3(SF3B3_HUMAN)(配列番号157)、S相キナーゼ関連タンパク質1(SKP1_HUMAN)(配列番号158)、ADP/ATPトランスロカーゼ2(ADT2_HUMAN)(配列番号159)、膵分泌トリプシンインヒビター(ISK1_HUMAN)(配列番号160)、スポンジン−2(SPON2_HUMAN)(配列番号161)、オステオポンチン(OSTP_HUMAN)(配列番号162)、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼSrc(SRC_HUMAN)(配列番号163)、セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼSTK11(STK11_HUMAN)(配列番号164)、ヘテロ核リボヌクレオタンパク質Q(HNRPQ_HUMAN)(配列番号165)、T細胞急性リンパ性白血病タンパク質1(TAL1_HUMAN)(配列番号166)、セロトランスフェリン前駆体(TRFE_HUMAN)(配列番号167)、トロンボスポンジン1前駆体(TSP1_HUMAN)(配列番号168)、メタロプロテイナーゼインヒビター1(TIMP1_HUMAN)(配列番号169)、トランスケトラーゼ(TKT_HUMAN)(配列番号170)、腫瘍壊死因子誘導遺伝子6タンパク質前駆体(TSG6_HUMAN)(配列番号171)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B(TR10B_HUMAN)(配列番号172)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6B(TNF6B_HUMAN)(配列番号173)、細胞腫瘍抗原p53(P53_HUMAN)(配列番号174)、トロポミオシンベータ鎖(TPM2_HUMAN)(配列番号175)、翻訳制御腫瘍タンパク質(TCTP_HUMAN)(配列番号176)、熱ショックタンパク質75kDa,ミトコンドリア前駆体(TRAP1_HUMAN)(配列番号177)、チオ硫酸スルフルトランスフェラーゼ(THTR_HUMAN)(配列番号178)、チューブリンベータ−1鎖(TBB1_HUMAN)(配列番号179)、UDP−グルコース6−デヒドロゲナーゼ(UGDH_HUMAN)(配列番号180)、UTP−グルコース−1−リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ(UGPA_HUMAN)(配列番号181)、血管内皮増殖因子A(VEGFA_HUMAN)(配列番号182)、ビリン−1(VILI_HUMAN)(配列番号183)、ビメンチン(VIME_HUMAN)(配列番号184)、パンテテイナーゼ前駆体(VNN1_HUMAN)(配列番号185)、14−3−3タンパク質ゼータ/デルタ(1433Z_HUMAN)(配列番号186)、C−Cケモカイン受容体5型(CCR5_HUMAN)(配列番号187)または血漿アルファ−L−フコシダーゼ(FUCO2_HUMAN)(配列番号188)。本発明の方法は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個の前記バイオマーカーの発現レベルを決定することを想定している。該方法は、前記バイオマーカーの少なくとも10個、少なくとも15個または少なくとも20個の発現レベルを決定することを含みうる。
前記バイオマーカーは、該開示の方法により特定された、分子量および部分配列により決定されたバイオマーカーの一例であり、例示的な具体例として記載されているに過ぎず、該開示を何ら限定するものではない。バイオマーカーまたは修飾バイオマーカーの1以上を検出するためには、適当な方法が使用可能であり、それらは本明細書に記載されている。幾つかの態様においては、該開示は、代謝産物、DNA配列、RNA配列およびそれらの組合せからなる群から選択される1以上のアナライトの追加的バイオマーカーの存在に関する生物学的サンプルの分析の実施を提供する。本明細書に挙げられているバイオマーカーは、遺伝的分析、例えば、被験者からの全ゲノムDNAまたはRNA配列決定のような他の情報と更に組合されうる。
該開示の本方法はまた、作成されるバイオマーカープロファイル、および商業的医学診断製品またはキットにおける使用を提供する。
一般に、該方法は少なくとも以下の工程を含む:(a)生物学的サンプルを得、生物学的サンプルの分析を行い、(c)該サンプルを参照対照と比較し、(d)タンパク質の存在または量を被験者の結腸ポリープ状態と相関させる。該開示の幾つかの態様においては、定量は、一定レベルであることが知られている内部標準対照に対して測定値を正規化することを含む。該開示の他の態様においては、定量は、腫瘍を有さない健康な非罹患被験者からの参照対照と比較し、差次的発現を決定することを含む。該開示の他の態様においては、定量は、腫瘍を有する罹患被験者からの参照対照と比較し、差次的発現を決定することを含む。この方法から得られたデータを用いて、疾患状態(病態)、再発または治療応答を予想するために使用される「プロファイル」を作成することが可能である。それを作成し、応答に対する相関性を誘導したら、試験結果を標準プロファイルと比較することが可能である。記載されているプロファイルは一般に最適化されると理解されるべきである。本開示はこの特定のバイオマーカープロファイルの使用に限定されない。有用な情報を提供する1以上のマーカーの任意の組合せが本開示の方法において使用されうる。例えば、該シグネチャ(signature)が有用な情報を与える能力を維持したまま、1以上のマーカーが加えられ又は該シグネチャから差し引かれうると理解されるべきである。
感度および特異性は二項分類試験の性能の統計的尺度である。完全な分類予測因子は100%の感度(すなわち、罹患群からの全ての者を罹患者と予測する)および100%の特異性(すなわち、健常群からのいずれの者をも罹患者と予測しない)として示されるが、理論的には任意の分類予測因子が最小誤差を有するであろう(Altman DG,Bland JM(1994).“Diagnostic tests Sensitivity and Specificity”.BMJ 308(6943):1552およびLoong T(2003).“Understanding sensitivity and specificity with the right side of the brain”.BMJ 327(7417):716−719)。
本開示のシステムおよび方法は、1以上のコンピュータプロセッサシステム上で、および/または1以上のコンピュータプロセッサシステムを使用することにより実施される。該開示のコンピュータシステムの例は後記に記載されている。該開示のシステムおよび方法のためのプラットフォームが与えられる限り、記載されているコンピュータシステムに対する変更が可能である。
該開示の方法が医学分野におけるような商業的診断目的に使用される場合、一般に、該方法から得られた情報の報告または要約が作成される。
本開示の方法における使用のための物質は、よく知られた方法に従い製造されるキットの製造に適している。本開示により提供されるキットは、医師、臨床検査科学者、看護師、薬剤師、処方職員を含む医療提供者に、あるいは直接的に消費者に販売される。
実施例1
結腸内視鏡検査により陰性診断を示す個体における腺腫またはポリープ状態の特定
結腸内視鏡検査に基づいて腺腫またはポリープの陰性診断を示す患者からの全血清を、検証(妥当性確認)されたバイオマーカー分類子を使用して、結腸ポリープの存在または非存在に関して試験する。各部位のサンプルからのデータを独立して分析し(すなわち、該検証データセットは発見交差検証における試験または練習には使用されない)、ついで結果の重複に関して評価する。表E1における分類子のタンパク質および/またはペプチドに関してLC−MS/MS分析を行う。
結腸ポリープを有することが過去に示された個体におけるポリープ状態の再発の特定
対照参照体ならびに表E1および/または表E2におけるタンパク質バイオマーカー分類子に対する抗原に特異的に結合し又は該抗原を認識する抗体を含有する捕捉バイオチップを使用して、結腸ポリープ腫瘍を有することが既に示されている患者からの全血清サンプルにおける抗原をプロファイリングする。
この研究においては、結腸内視鏡検査を受けようとしている患者から血液を収集した、血漿中に存在するタンパク質ベース分子的特徴のプロファイルに関する定量的データを、縦列質量分析に基づく方法を用いて収集し、該データを使用して、結腸内視鏡検査法の結果を予想する能力を有する分類子を含む特徴を特定した。
血漿タンパク質プロファイルを患者の結腸内視鏡検査の結果と相関させるために、結腸内視鏡検査を受けるために現れた患者から彼らの検査の当日に血液サンプルを収集した。包含基準は、該患者が18歳以上であり、インフォームドコンセントに署名する意志および能力を有すること要した。これは、推奨された定期的スクリーニングとして、または過去の個人もしくは家族病歴ゆえの用心として、または個人の健康症状の追跡として患者が該検査を受けることが可能である「全来訪者(all comers)」の研究であった。
152個のサンプル(76個のポリープおよび/または腺腫および76個の対照)を分類子分析のために選択した。患者のポリープおよび/または腺腫群をより大きな研究コホートからランダムに選択し、年齢および性別に関して対照と釣り合わせた。患者血漿タンパク質サンプルを以下のとおりにLCMS測定のために調製した。血漿サンプルを−80℃の保存から解凍し、脂質および粒状物をフィルター遠心分離により除去した。該濾過血漿中の高存在量タンパク質を、イムノアフィニティカラムに基づく枯渇により除去した。より低い存在量のフロースルータンパク質を逆相HPLCにより画分中に分離した。選択されたタンパク質画分(6個/サンプル)をトリプシン−TFE消化によりペプチドへと縮小させ、生じたペプチドをアセトニトリル/ギ酸LCMSローディングバッファーに再懸濁させた。
各患者の血漿サンプルの画分の幾つかからの再懸濁ペプチドを定量分析のためにUHPLCを介して縦列質量分析計(Q−TOF)内に注入した。分子的特徴(molecular feature)と称される観察ピークを検出するために、収集されたデータ(保持時間、質量/電荷比およびイオン存在量)を分析した。三次元ピーク積分アルゴリズムは分子的特徴の相対存在量を決定した。
単一の元の中性質量から誘導された異なる分子的特徴に関する定量的データを組合せ、要約した。例えば、同じ親分子からの+2 m/zおよび+3 m/zの特徴を、単一中性質量クラスター(NMC)値へと合算することにより合体させた。
分類子特徴のより小さなサブセット(部分集合)を外側ループ/内側ループ法により特定した。このアプローチにおいては、該サンプルを50個の外側ループ 70/30分割および500個の内側ループ 70/30分割に分けた。それらの複数の内側ループを特徴選択のために行った。この場合、SVM−分類子内側−試験ROC AUCを計算し、前記の500個の反復のうちの最良の5%を選択し、包含特徴を維持させた。エラスチック・ネットを用いて特徴の最終群を選択して、外側ループSVM−分類子を構築した。異なるサイズの分類子の場合、選択された内側ループからの特徴に関する頻度ランクを用いて、特徴に優先順位をつけた(例えば、最も頻繁な10個、20個、30個など)。得られた分類子を外側ループ試験セットに関して評価し、性能AUCを測定した。図5は50個の外側ループ反復に関する平均ROCを示し、サイズ30の分類子が有意な予想値(AUC=0.645+/−0.092)を保有していたことを示している。図5においては、y軸は真陽性率を示し、y軸は偽陽性率を示す。この結果は偶然には得られなかったであろうということの証明として、サンプルクラス帰属がランダムに再帰属された50個の異なるサンプルセットに関して該方法を行った。図6に示されている得られたAUC,0.502+/−0.101はランダムであった。したがって、このことは正しいクラス帰属の結果の頑強性を証明している。図6においては、y軸は真陽性率を示し、x軸は偽陽性率を示す。表E7は、有意な性能の類似証拠が、サイズ10の特徴またはNMCの分類子で実証されていることを示している。
質量分析による分子的特徴の質量決定は、特有の特定をもたらすのに十分な程度に正確かつ厳密である。この実施例において構築された分類子において表される1014個の特徴の質量(それぞれは3回以上現れる)を図7としての添付表に列挙する。正確な質量は分子的特徴を本質的に特有に特定するものであり、したがって、これらの特徴の一次アミノ酸配列およびいずれかの翻訳後修飾を決定して、それらの測定結果を代替的表示に変換することが可能である。
以下の追加的詳細を伴う実施例3Aの研究設計に対応する研究設計
LCMSデータ取得およびタンパク質分子の特徴の定量
各患者の血漿サンプルの画分の幾つかからの再懸濁ペプチドを定量分析のためにUHPLCを介して縦列質量分析計(Q−TOF)内に注入した。分子的特徴(molecular feature)と称される観察ピークを検出するために、収集されたデータ(保持時間、質量/電荷比およびイオン存在量)を分析した。三次元ピーク積分アルゴリズムは分子的特徴の相対存在量を決定した。平均で、約364,000個の分子的特徴が各血漿サンプルから検出され、定量された。
単一の元の中性質量から誘導された異なる分子的特徴に関する定量的データを組合せ、要約した。例えば、同じ親分子からの+2 m/zおよび+3 m/zの特徴を、単一中性質量クラスター(NMC)値へと合算することにより合体させた。NMCの総数は約105,000であった。
質量分析による分子的特徴の質量決定は、特有の特定をもたらすのに十分な程度に正確かつ厳密である。この実施例において構築された分類子において表される206個の特徴の質量を図8としての添付表に列挙する。正確な質量は分子的特徴を本質的に特有に特定するものであり、したがって、これらの特徴の一次アミノ酸配列およびいずれかの翻訳後修飾を決定して、それらの測定結果を代替的表示に変換することが可能である。
MRMアッセイの開発
最初に、結腸直腸癌に対する関連性を有するものとして既に報告されている188個のタンパク質を、標的化プロテオミクスプロファイリイングのための潜在的ペプチド候補を明らかにするために、インシリコで調べた。数万個の潜在的トリプシン性ペプチドから、1056個の予備セットを実験検証のために選択した。187個のタンパク質に相当する337個のペプチドの最終セットを実験検証から選択して、最終的な多反応モニタリング(MRM)アッセイに加えた。また、重(全て炭素13)アルギニン(R)またはリシン(K)で標識された厳密な配列組成の337個の相補ペプチドを内部標準として取り込ませ、正規化参照体として最終分析において使用した。
2つの方法(希釈法および枯渇法と称される)により、MRM LCMS測定のために患者血漿タンパク質サンプルを調製した。
各患者血漿サンプルからの再懸濁ペプチドを定量分析のためにUHPLCを介してトリプル四重極質量分析計(QQQ)内に注入した。遷移(トランジション;transition)と称される観察ピークを検出するために、収集されたデータ(保持時間、前駆体質量、フラグメント質量およびイオン存在量)を分析した。
分類子構築および性能評価のために、関連標識標準ペプチド生ピーク面積に対する生ペプチドピーク面積の比に基づいて特徴濃度値を用いた。基礎生ピーク面積の正規化は適用しなかった。該遷移に関する欠落値を0に設定した。
Claims (139)
- 70%を超える感度または70%を超える選択性で、被験者における結腸の腺腫またはポリープの存在を検出する方法であって、該方法が、
(a)被験者から血液サンプルを得、
(b)該血液サンプル中のタンパク質を切断して、ペプチドを含むサンプルを得、
(c)少なくとも10個のペプチドの存在に関して該サンプルを分析し、
(d)該サンプルの分析結果を対照参照値と比較して、70%を超える感度または70%を超える選択性で結腸の腺腫またはポリープの存在に関する陽性または陰性スコアを決定する工程を含む、方法。 - 該感度が、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、95%超および99%超から選択される、請求項1記載の方法。
- 該選択性が、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、95%超および99%超から選択される、請求項1記載の方法。
- 該選択性および該感度が90%を超える、請求項1記載の方法。
- 該被験者が無症候性である、請求項1記載の方法。
- 該被験者が結腸ポリープに対する治療を既に受けている、請求項1記載の方法。
- 該分析工程が分光分析、質量分析、免疫学的分析、酵素反応性分析およびそれらの組合せを含む、請求項1記載の方法。
- 該分析が質量分析を含む、請求項1記載の方法。
- 前記の少なくとも10個のペプチドが図8の中性質量分類子から選択される、請求項1記載の方法。
- (a)請求項1記載の方法を行って、腺腫またはポリープの存在に関して陽性スコアを有する被験者を得、
(b)該被験者において、腺腫またはポリープ組織の除去のための処置を行うことを含む、被験者における結腸の腺腫またはポリープの治療方法。 - (a)被験者から生物学的サンプルを得、
(b)1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量に関して該生物学的サンプルの分析を行い、
(c)該生物学的サンプルからの1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量を対照参照値と比較し、
(d)1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量を被験者の腺腫またはポリープ状態と相関させる工程を含む、結腸の腺腫またはポリープの症状または家族病歴を有さない被験者における結腸の腺腫またはポリープの存在または非存在を検出する方法。 - 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される感度を達成する、請求項11記載の方法。
- 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される特異性を達成する、請求項11記載の方法。
- 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される感度および特異性をそれぞれ個々に達成する、請求項11記載の方法。
- 腺腫またはポリープの存在または非存在を示す、該被験者に関する報告を作成することを更に含む、請求項11記載の方法。
- 該報告が、ポリープの発生の素因もしくはリスク、細胞異形成の度合、腺腫性ポリープの亜型または良性結腸腫瘍疾患の亜型を示す、請求項15記載の方法。
- 該方法が腺腫の存在または非存在を検出する、請求項11記載の方法。
- 該腺腫が腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫である、請求項17記載の方法。
- 該腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫が、有茎性ポリープおよび無茎性ポリープの群から選択される、請求項18記載の方法。
- 該腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫を細胞異形成または前悪性の度合に従い特徴づける、請求項18記載の方法。
- 該方法が結腸直腸癌の存在または非存在を更に検出する、請求項11記載の方法。
- 該方法が結腸直腸癌の存在または非存在を検出しない、請求項11記載の方法。
- 結腸直腸癌の存在または非存在を決定しない、請求項11記載の方法。
- 該存在または非存在を結腸内視鏡検査、イメージングおよび/または手術により確認する、請求項11記載の方法。
- 該生物学的サンプルが、全血、血清、血漿、血液成分、骨髄、唾液、頬スワブ、尿、便、リンパ液、CNS液および病変滲出物からなる群から選択される、請求項11記載の方法。
- 該生物学的サンプルが、全血、血清および血漿からなる群から選択される、請求項25記載の方法。
- 該被験者が無症候性である、請求項11記載の方法。
- 該被験者が18〜49歳である、請求項11記載の方法。
- 該被験者が結腸内視鏡検査をこれまでに受けていない、請求項11記載の方法。
- 該被験者が結腸直腸癌の症状を有さず、結腸直腸癌の家族病歴を有さず、結腸直腸癌の認識されたリスク因子を有さない、請求項11記載の方法。
- 該被験者が結腸直腸癌の症状を有さず、結腸直腸癌の家族病歴を有さず、年齢以外の結腸直腸癌の認識されたリスク因子を有さない、請求項11記載の方法。
- 工程(b)の分析が、分光分析、質量分析、免疫学的分析および酵素反応性からなる群から選択される方法を含む、請求項11記載の方法。
- 該分析が質量分析である、請求項32記載の方法。
- 該免疫学的分析が酵素結合イムノソルベントアッセイまたはラジオイムノアッセイを含む、請求項32記載の方法。
- 該免疫学的分析がイムノブロット法、免疫拡散法、免疫電気泳動または免疫沈降法を含む、請求項32記載の方法。
- 該免疫学的分析が免疫染色および/またはフローサイトメトリー分析を含む、請求項32記載の方法。
- 該対照参照体が、同じ生物学的サンプルにおける1以上の非重複タンパク質および/またはペプチドのセットの存在および量である、請求項11記載の方法。
- 該対照参照体が、結腸の腺腫またはポリープが存在する1以上の被験者から得られたタンパク質および/またはペプチドの重複セットの存在および量である、請求項11記載の方法。
- 該対照参照体が、結腸の腺腫またはポリープが存在しない1以上の被験者から得られたタンパク質および/またはペプチドの重複セットの存在および量である、請求項11記載の方法。
- 該分析が或る数のタンパク質およびポリペプチドの存在および量を検出し、該数が少なくとも2、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも50、少なくとも100および少なくとも1000から選択される、請求項11記載の方法。
- 該分析が、以下のセット:
i)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せから選択される1以上のタンパク質;
ii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上のペプチド断片;
iii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せに対する配列相同性を有する1以上のペプチド;ここで、該配列相同性は、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超の群から選択される;ならびに
iv)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上の結合相手
の1以上の存在および量を検出する、請求項11記載の方法。 - 該分析が図7または図8からの1以上の中性質量クラスターの存在および/または量を検出する、請求項11記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が少なくとも2、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも500および少なくとも1000から選択される、請求項42記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が少なくとも1であり、5未満、10未満、50未満、100未満、200未満、500未満および1000未満から選択される、請求項42記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が、10〜50、60〜100、150〜300、400〜600および800〜1000(これらの数を含む)からなる群から選択される、請求項42記載の方法。
- 該中性質量クラスターが、分割分類子に関して70/30の練習/試験に従い試験された場合に、ある分類子頻度を有し、該分類子頻度が、50のうちの少なくとも3、50のうちの少なくとも10、50のうちの少なくとも20、50のうちの少なくとも30、および50のうちの少なくとも40から選択される、請求項42記載の方法。
- 該分析が、図7または図8からの1以上の中性質量クラスターが誘導されたタンパク質またはペプチドの存在および/または量を検出する、請求項42記載の方法。
- (e)代謝産物、DNA配列、RNA配列およびそれらの組合せからなる群から選択される1以上のアナライトの存在および量に関する生物学的サンプルの分析を行い、
(f)該アナライトの存在および量を対照参照値と比較し、
(g)該アナライトの存在および量を被験者の腺腫またはポリープ状態と相関させることを更に含む、請求項11記載の方法。 - (a)結腸内視鏡検査に基づいて腺腫またはポリープの陰性の診断がなされた被験者から生物学的サンプルを得、
(b)1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量に関して該生物学的サンプルの分析を行い、
(c)該生物学的サンプルからの1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量を対照参照値と比較し、
(d)1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量を被験者の腺腫またはポリープ状態と相関させる工程を含む、結腸内視鏡検査が陰性結果を示した被験者における結腸の腺腫またはポリープの存在または非存在を検出する方法。 - 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される感度を達成する、請求項49記載の方法。
- 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される特異性を達成する、請求項49記載の方法。
- 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される感度および特異性をそれぞれ個々に達成する、請求項49記載の方法。
- 腺腫またはポリープの存在または非存在を示す、該被験者に関する報告を作成することを更に含む、請求項49記載の方法。
- 該報告が、ポリープの発生の素因もしくはリスク、細胞異形成の度合、腺腫性ポリープの亜型または良性結腸腫瘍疾患の亜型を示す、請求項53記載の方法。
- 該方法が腺腫の存在または非存在を検出する、請求項49記載の方法。
- 該腺腫が腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫である、請求項55記載の方法。
- 該腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫が、有茎性ポリープおよび無茎性ポリープの群から選択される、請求項56記載の方法。
- 該腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫を細胞異形成または前悪性の度合に従い特徴づける、請求項56記載の方法。
- 該方法が結腸直腸癌の存在または非存在を更に検出する、請求項49記載の方法。
- 該方法が結腸直腸癌の存在または非存在を検出しない、請求項49記載の方法。
- 結腸直腸癌の存在または非存在を決定しない、請求項49記載の方法。
- 該存在または非存在を結腸内視鏡検査、イメージングおよび/または手術により確認する、請求項49記載の方法。
- 該生物学的サンプルが、全血、血清、血漿、血液成分、骨髄、唾液、頬スワブ、尿、便、リンパ液、CNS液および病変滲出物からなる群から選択される、請求項49記載の方法。
- 該生物学的サンプルが、全血、血清および血漿からなる群から選択される、請求項63記載の方法。
- 該被験者が無症候性である、請求項49記載の方法。
- 該被験者が18〜49歳である、請求項49記載の方法。
- 該被験者が結腸直腸癌の症状を有さず、結腸直腸癌の家族病歴を有さず、結腸直腸癌の認識されたリスク因子を有さない、請求項49記載の方法。
- 該被験者が結腸直腸癌の症状を有さず、結腸直腸癌の家族病歴を有さず、年齢以外の結腸直腸癌の認識されたリスク因子を有さない、請求項49記載の方法。
- 工程(b)の分析が、分光分析、質量分析、免疫学的分析および酵素反応性からなる群から選択される方法を含む、請求項49記載の方法。
- 該分析が質量分析である、請求項69記載の方法。
- 該免疫学的分析が酵素結合イムノソルベントアッセイまたはラジオイムノアッセイを含む、請求項69記載の方法。
- 該免疫学的分析がイムノブロット法、免疫拡散法、免疫電気泳動または免疫沈降法を含む、請求項69記載の方法。
- 該免疫学的分析が免疫染色および/またはフローサイトメトリー分析を含む、請求項69記載の方法。
- 該対照参照体が、同じ生物学的サンプルにおける1以上の非重複タンパク質および/またはペプチドのセットの存在および量である、請求項49記載の方法。
- 該対照参照体が、結腸の腺腫またはポリープが存在する1以上の被験者から得られたタンパク質および/またはペプチドの重複セットの存在および量である、請求項49記載の方法。
- 該対照参照体が、結腸の腺腫またはポリープが存在しない1以上の被験者から得られたタンパク質および/またはペプチドの重複セットの存在および量である、請求項49記載の方法。
- 該分析が或る数のタンパク質およびポリペプチドの存在および量を検出し、該数が少なくとも2、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも50、少なくとも100および少なくとも1000から選択される、請求項49記載の方法。
- 該分析が、以下のセット:
i)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せから選択される1以上のタンパク質;
ii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上のペプチド断片;
iii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せに対する配列相同性を有する1以上のペプチド;ここで、該配列相同性は、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超の群から選択される;ならびに
iv)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上の結合相手
の1以上の存在および量を検出する、請求項49記載の方法。 - 該分析が図7または図8からの1以上の中性質量クラスターの存在および/または量を検出する、請求項49記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が少なくとも2、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも500および少なくとも1000から選択される、請求項79記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が少なくとも1であり、5未満、10未満、50未満、100未満、200未満、500未満および1000未満から選択される、請求項79記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が、10〜50、60〜100、150〜300、400〜600および800〜1000(これらの数を含む)からなる群から選択される、請求項79記載の方法。
- 該中性質量クラスターが、分割分類子に関して70/30の練習/試験に従い試験された場合に、ある分類子頻度を有し、該分類子頻度が、50のうちの少なくとも3、50のうちの少なくとも10、50のうちの少なくとも20、50のうちの少なくとも30、および50のうちの少なくとも40から選択される、請求項79記載の方法。
- 該分析が、図7または図8からの1以上の中性質量クラスターが誘導されたタンパク質またはペプチドの存在および/または量を検出する、請求項79記載の方法。
- (e)代謝産物、DNA配列、RNA配列およびそれらの組合せからなる群から選択される1以上のアナライトの存在および量に関する生物学的サンプルの分析を行い、
(f)該アナライトの存在および量を対照参照値と比較し、
(g)該アナライトの存在および量を被験者の腺腫またはポリープ状態と相関させることを更に含む、請求項79記載の方法。 - (a)結腸の腺腫またはポリープに対する治療を過去に受けた被験者から生物学的サンプルを得、
(b)1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量に関して該生物学的サンプルの分析を行い、
(c)該生物学的サンプルからの1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量を対照参照値と比較し、
(d)1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量を被験者の腺腫またはポリープ状態と相関させる工程を含む、結腸の腺腫またはポリープに対する治療を過去に受けた被験者における結腸の腺腫またはポリープの再発または非存在を検出する方法。 - 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される感度を達成する、請求項86記載の方法。
- 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される特異性を達成する、請求項86記載の方法。
- 該方法が、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超から選択される感度および特異性をそれぞれ個々に達成する、請求項86記載の方法。
- 腺腫またはポリープの存在または非存在を示す、該被験者に関する報告を作成することを更に含む、請求項86記載の方法。
- 該報告が、ポリープの発生の素因もしくはリスク、細胞異形成の度合、腺腫性ポリープの亜型または良性結腸腫瘍疾患の亜型を示す、請求項90記載の方法。
- 該方法が腺腫の存在または非存在を検出する、請求項86記載の方法。
- 該腺腫が腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫である、請求項92記載の方法。
- 該腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫が、有茎性ポリープおよび無茎性ポリープの群から選択される、請求項93記載の方法。
- 該腺腫性ポリープまたはポリープ様腺腫を細胞異形成または前悪性の度合に従い特徴づける、請求項93記載の方法。
- 該方法が結腸直腸癌の存在または非存在を更に検出する、請求項86記載の方法。
- 該方法が結腸直腸癌の存在または非存在を検出しない、請求項86記載の方法。
- 結腸直腸癌の存在または非存在を決定しない、請求項86記載の方法。
- 該存在または非存在を結腸内視鏡検査、イメージングおよび/または手術により確認する、請求項86記載の方法。
- 該生物学的サンプルが、全血、血清、血漿、血液成分、骨髄、唾液、頬スワブ、尿、便、リンパ液、CNS液および病変滲出物からなる群から選択される、請求項86記載の方法。
- 該生物学的サンプルが、全血、血清および血漿からなる群から選択される、請求項100記載の方法。
- 該被験者が無症候性である、請求項86記載の方法。
- 該被験者が18〜49歳である、請求項86記載の方法。
- 該被験者が結腸直腸癌の症状を有さず、結腸直腸癌の家族病歴を有さず、結腸直腸癌の認識されたリスク因子を有さない、請求項86記載の方法。
- 該被験者が結腸直腸癌の症状を有さず、結腸直腸癌の家族病歴を有さず、年齢以外の結腸直腸癌の認識されたリスク因子を有さない、請求項86記載の方法。
- 工程(b)の分析が、分光分析、質量分析、免疫学的分析および酵素反応性からなる群から選択される方法を含む、請求項86記載の方法。
- 該分析が質量分析である、請求項106記載の方法。
- 該免疫学的分析が酵素結合イムノソルベントアッセイまたはラジオイムノアッセイを含む、請求項106記載の方法。
- 該免疫学的分析がイムノブロット法、免疫拡散法、免疫電気泳動または免疫沈降法を含む、請求項106記載の方法。
- 該免疫学的分析が免疫染色および/またはフローサイトメトリー分析を含む、請求項106記載の方法。
- 該対照参照体が、同じ生物学的サンプルにおける1以上の非重複タンパク質および/またはペプチドのセットの存在および量である、請求項86記載の方法。
- 該対照参照体が、結腸の腺腫またはポリープが存在する1以上の被験者から得られたタンパク質および/またはペプチドの重複セットの存在および量である、請求項86記載の方法。
- 該対照参照体が、結腸の腺腫またはポリープが存在しない1以上の被験者から得られたタンパク質および/またはペプチドの重複セットの存在および量である、請求項86記載の方法。
- 該分析が或る数のタンパク質およびポリペプチドの存在および量を検出し、該数が少なくとも2、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも50、少なくとも100および少なくとも1000から選択される、請求項86記載の方法。
- 該分析が、以下のセット:
i)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せから選択される1以上のタンパク質;
ii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上のペプチド断片;
iii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せに対する配列相同性を有する1以上のペプチド;ここで、該配列相同性は、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超の群から選択される;ならびに
iv)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、およびANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上の結合相手
の1以上の存在および量を検出する、請求項86記載の方法。 - 該分析が図7または図8からの1以上の中性質量クラスターの存在および/または量を検出する、請求項86記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が少なくとも2、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも500および少なくとも1000から選択される、請求項116記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が少なくとも1であり、5未満、10未満、50未満、100未満、200未満、500未満および1000未満から選択される、請求項116記載の方法。
- 該分析が図7または図8からの或る数の中性質量クラスターの存在および/または量を検出し、該数が、10〜50、60〜100、150〜300、400〜600および800〜1000(これらの数を含む)からなる群から選択される、請求項116記載の方法。
- 該中性質量クラスターが、分割分類子に関して70/30の練習/試験に従い試験された場合に、ある分類子頻度を有し、該分類子頻度が、50のうちの少なくとも3、50のうちの少なくとも10、50のうちの少なくとも20、50のうちの少なくとも30、および50のうちの少なくとも40から選択される、請求項116記載の方法。
- 該分析が、図7または図8からの1以上の中性質量クラスターが誘導されたタンパク質またはペプチドの存在および/または量を検出する、請求項116記載の方法。
- (e)代謝産物、DNA配列、RNA配列およびそれらの組合せからなる群から選択される1以上のアナライトの存在および量に関する生物学的サンプルの分析を行い、
(f)該アナライトの存在および量を対照参照値と比較し、
(g)該アナライトの存在および量を被験者の腺腫またはポリープ状態と相関させることを更に含む、請求項86記載の方法。 - 該被験者が結腸のポリープに対して該ポリープの除去によりこれまでに治療された、請求項86記載の方法。
- 該被験者が結腸からの少なくとも1センチメートルの組織の除去によりこれまでに治療された、請求項86記載の方法。
- 診断用途のためのタンパク質および/またはペプチドの検出の方法であって、該方法が、
(a)被験者から生物学的サンプルを得、
(b)1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量に関して該生物学的サンプルの分析を行い、
(c)該生物学的サンプルからの1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量を対照参照値と比較し、
(d)1以上のタンパク質および/またはペプチドの存在および量を該被験者の診断と相関させる工程を含み、該分析が、以下のセット:
i)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せから選択される1以上のタンパク質;
ii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、およびANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上のペプチド断片;
iii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せに対する配列相同性を有する1以上のペプチド;ここで、該配列相同性は、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超の群から選択される;
iv)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、およびANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上の結合相手;ならびに
v)図7または図8からの1以上の中性質量クラスターが誘導されたタンパク質またはペプチド
の1以上の存在および量を検出する、方法。 - 該診断が、結腸の腺腫、ポリープ、結腸直腸癌およびそれらの組合せからなる群から選択される状態の存在または非存在である、請求項125記載の方法。
- (b1)該生物学的サンプルまたはその一部を、第1ペプチドに特異的な第1抗ペプチド抗体と接触させ、
(b2)該生物学的サンプルまたはその一部を、第2ペプチドに特異的な第2抗ペプチド抗体と接触させ、ここで、該第2抗ペプチド抗体は該第1抗ペプチド抗体とは異なり、
(b3)該第1および第2抗ペプチド抗体が結合したペプチドを未結合ペプチドから分離し、
(b4)質量分析、フローサイトメトリー、非重複励起スペクトル、ウエスタン分析、酵素結合イムノソルベントアッセイ、デンシトメトリーまたはそれらの組合せを用いて、該第1および第2抗ペプチド抗体が結合した該ペプチドの量を検出および/または測定することにより、工程(b)における該量を決定することを更に含む、請求項125記載の方法。 - 該生物学的サンプルまたはその一部が該生物学的サンプルのタンパク質分解消化物である、請求項127記載の方法。
- 工程(b4)が質量分析を含む、請求項127記載の方法。
- (a)被験者からのサンプルを収集するための容器、
(b)1以上のタンパク質またはペプチドを検出するための手段、あるいは該容器を試験施設へ移すための手段、および
(c)書面による説明を含む、請求項1〜129のいずれか1項記載の方法を行うためのキット。 - 1以上のタンパク質またはペプチドを検出するための手段が、以下のセット:
i)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せから選択される1以上のタンパク質;
ii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、およびANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上のペプチド断片;
iii)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せに対する配列相同性を有する1以上のペプチド;ここで、該配列相同性は、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超および99%超の群から選択される;
iv)SCDC26(CD26)、CEA分子5(CEACAM5)、CA195(CCR5)、CA19−9、M2PK(PKM2)、TIMP1、P−セレクチン(SELPLG)、VEGFA、HcGB(CGB)、VILLIN、TATI(SPINK1)、A−L−フコシダーゼ(FUCA2)、ANXA5、GAPDH、PKM2、ANXA4、GARS、RRBP1、KRT8、SYNCRIP、S100A9、ANXA3、CAPG、HNRNPF、PPA1、NME1、PSME3、AHCY、TPT1、HSPB1およびRPSAおよび/または図9におけるタンパク質ならびにそれらの組合せの、1以上の結合相手;ならびに
v)図7または図8からの1以上の中性質量クラスターが誘導されたタンパク質またはペプチド
の1以上に結合する1以上の抗体を含む、請求項130記載のキット。 - 1以上の抗体がそれぞれ、標識でタグ付けされている、請求項131記載のキット。
- 該標識が、放射能標識、蛍光標識、酵素、化学発光タグおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項132記載のキット。
- 該抗体が水性媒体中に又は凍結乾燥形態でパッケージ化されている、請求項131記載のキット。
- 1以上のタンパク質またはペプチドを検出するための手段が酵素結合イムノソルベントアッセイを含む、請求項130記載のキット。
- 被験者からの生物学的サンプルにおけるACTB、ACTH、ANGT、SAHH、ALDR、AKT1、ALBU、AL1A1、AL1B1、ALDOA、AMY2B、ANXA1、ANXA3、ANXA4、ANXA5、APC、APOA1、APOC1、APOH、GDIR1、ATPB、BANK1、MIC1、CA195、CO3、CO9、CAH1、CAH2、CALR、CAPG、CD24、CD63、CDD、CEAM3、CEAM5、CEAM6、CGHB、CH3L1、KCRB、CLC4D、CLUS、CNN1、COR1C、CRP、CSF1、CTNB1、CATD、CATS、CATZ、CUL1、SYDC、DEF1、DEF3、DESM、DPP4、DPYL2、DYHC1、ECH1、EF2、IF4A3、ENOA、EZRI、NIBL2、SEPR、FBX4、FIBB、FIBG、FHL1、FLNA、FRMD3、FRIH、FRIL、FUCO、GBRA1、G3P、SYG、GDF15、GELS、GSTP1、HABP2、HGF、1A68、HMGB1、ROA1、ROA2、HNRPF、HPT、HS90B、ENPL、GRP75、HSPB1、CH60、SIAL、IFT74、IGF1、IGHA2、IL2RB、IL8、IL9、RASK、K1C19、K2C8、LAMA2、LEG3、LMNB1、MARE1、MCM4、MIF、MMP7、MMP9、CD20、MYL6、MYL9、NDKA、NNMT、A1AG1、PCKGM、PDIA3、PDIA6、PDXK、PEBP1、PIPNA、KPYM、UROK、IPYR、PRDX1、KPCD1、PRL、TMG4、PSME3、PTEN、FAK1、FAK2、RBX1、REG4、RHOA、RHOB、RHOC、RSSA、RRBP1、S10AB、S10AC、S10A8、S109、SAA1、SAA2、SEGN、SDCG3、DHSA、SBP1、SELPL、SEP9、A1AT、AACT、ILEU、SPB6、SF3B3、SKP1、ADT2、ISK1、SPON2、OSTP、SRC、STK11、HNRPQ、TAL1、TRFE、TSP1、TIMP1、TKT、TSG6、TR10B、TNF6B、P53、TPM2、TCTP、TRAP1、THTR、TBB1、UGDH、UGPA、VEGFA、VILI、VIME、VNN1、1433Z、CCR5、FUCOおよびそれらの組合せの群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを測定することを含む、被験者における結腸疾患の診断、予想、予後および/またはモニタリングのための方法。
- 被験者からの生物学的サンプルにおけるSPB6、FRIL、P53、1A68、ENOA、TKTおよびそれらの組合せの群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを測定することを含む、被験者における結腸疾患の診断、予想、予後および/またはモニタリングのための方法。
- 被験者からの生物学的サンプルにおけるSPB6、FRIL、P53、1A68、ENOA、TKT、TSG6、TPM2、ADT2、FHL1、CCR5、CEAM5、SPON2、1A68、RBX1、COR1C、VIME、PSME3およびそれらの組合せの群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを測定することを含む、被験者における結腸疾患の診断、予想、予後および/またはモニタリングのための方法。
- 被験者からの生物学的サンプルにおけるSPB6、FRIL、P53、1A68、ENOA、TKT、TSG6、TPM2、ADT2、FHL1、CCR5、CEAM5、SPON2、1A68、RBX1、COR1C、VIME、PSME3、MIC1、STK11、IPYR、SBP1、PEBP1、CATD、HPT、ANXA5、ALDOA、LAMA2、CATZ、ACTB、AACTおよびそれらの組合せの群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを測定することを含む、被験者における結腸疾患の診断、予想、予後および/またはモニタリングのための方法。
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