CN112710856B - 检测血清igf1蛋白的制剂在制备结直肠癌疗效监测试剂中的应用 - Google Patents

检测血清igf1蛋白的制剂在制备结直肠癌疗效监测试剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及检测血清IGF1蛋白的制剂在制备结直肠癌疗效监测试剂中的应用。本发明对IGF1蛋白预测经散结方及化疗药物治疗结直肠癌疗效进行了评估，IGF1蛋白AUC值为1，预测准确度高达95.5％。可作为潜在的生物标志物，为晚期结直肠癌治疗疗效及预后提供特异性的、迅速的、无创伤性的监测手段。

Description

检测血清IGF1蛋白的制剂在制备结直肠癌疗效监测试剂中的 应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，更具体地，本发明涉及检测血清IGF1蛋白的制剂在制备结直肠癌疗效监测试剂中的应用。
背景技术
结直肠癌(CRC)是消化系统中一种常见的恶性肿瘤，是指发生在结肠(包括升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠)和直肠的恶性肿瘤，其发病率居癌症疾病第三位，死亡率高居第二位，全球每年有5万余人因结直肠癌而死亡，20％的患者在初诊时即被确诊为转移性结直肠癌(mCRC)。我国结直肠癌的发病率近年来呈明显上升趋势，平均发病年龄在41～65岁，已严重危害和影响我国人民健康。
长期以来，结直肠癌的治疗主要以外科手术治疗，放、化疗以及分子靶向治疗为主。外科手术治疗仍是目前结直肠癌治疗中的首选，也是根治结直肠癌的唯一手段，适用于I-III期的结直肠癌患者。化疗为晚期结直肠癌治疗手段之一，进入新世纪以来得到了很大进展，5-氟尿嘧啶(5-Fu)、卡培他滨(Xeloda)、奥沙利铂(L-OHP)、伊立替康(IRI)等化疗药物对结直肠癌的治疗发挥了很大的作用。放疗主要用于直肠癌，术前放疗对保存肛门括约肌、改善生活质量有非常重要的作用，术后单纯放疗降低局部复发率，同步放化疗可改善II-III期患者生存率，是可切除直肠癌根治手术后的标准治疗。分子靶向治疗是近年来兴起的一种有效的治疗手段，靶向药物的问世使结直肠癌的治疗疗效得到提高，目前对于靶向药物的使用也越来越成熟，结直肠癌的靶向治疗药物包括作用于表皮生长因子受体(EGFR)以及靶向血管内皮生长因子(VEGF)等，有贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗等，此外，仍有很多正在进行临床研究的新型靶向药物。大量文献报道，在化疗或靶向药物治疗结直肠癌的同时仍有严重的副反应发生，反复高强度的治疗使得患者对药物的敏感性越来越低，最终出现耐药 (chemo-resistance)而导致治疗失败。在中医辨证论治原则指导下，中医药治疗结直肠癌具有较好的临床价值和意义，中医药与西医药互补的治疗模式已被临床广泛应用。即使这样，但有相当一部分病人尤其是晚期结直肠癌在治疗时出现耐药最终因疾病疾病进展而死亡。因此，寻找有效的标志物作为晚期结直肠癌治疗疗效及预后的判断在临床实践中显得尤为重要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供检测IGF1蛋白的制剂在制备结直肠癌疗效监测试剂中的应用，采用高分辨质谱的全扫描数据非依赖采集(Data IndependentAcquisition，DIA)定量蛋白质组学技术，我们研究了20例Ⅲ期或Ⅳ期大肠癌患者经散结方及化疗药物治疗前后血清样本分子特征的变化。通过统计学方法发现64种蛋白发生显著性变化(p<0.05)。接着随机挑选8个差异的蛋白通过PRM蛋白组学方法进行验证，结果表明其中6个蛋白C3、 APOB、IGF1、TAGLN2、ACTB和CHL1变化趋势一致。最后联系患者的生存资料及治疗效果，利用ROC曲线分析发现IGF1(AUC＝1)能很好预测结肠癌患者的疗效。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
检检测血清IGF1蛋白的制剂在制备结直肠癌疗效监测试剂中的应用。
进一步的，所述结直肠癌为晚期结直肠癌。
更进一步的，所述结直肠癌为Ⅲ期或Ⅳ期。
更进一步的，所述疗效是经散结方及化疗药物治疗的疗效。
更进一步的，所述散结方原料药组成为：浙贝母10g、土贝母10g、黄芪 20g、党参10g、连翘10g、忍冬藤25g、白术10g、茯苓15g、山萸肉10g、女贞子10g、当归10g、白芍15g、旱莲草10g。
更进一步的，所述IGF1蛋白的AUC值为1。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明研究结果表明：血清中IGF1蛋白的变化能很好地预测结肠癌患者的疗效，IGF1蛋白AUC值为1，预测准确度高达95.5％，可作为潜在的生物标志物，为预后晚期结直肠癌治疗疗效及预后提供特异性的、迅速的、无创伤性的检测手段。
附图说明
图1为实施例2的IGF1蛋白ROC分析结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明，下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1基于DIA技术的差异蛋白筛选
一、实验方法
1、病例信息
本研究共纳入20例Ⅲ期或Ⅳ期大肠癌患者，这些患者均采用散结方及化疗药物治疗。基于高分辨质谱的全扫描数据非依赖采集(Data Independent Acquisition，DIA)定量蛋白质组学技术，对20例Ⅲ期或Ⅳ期大肠癌患者经散结方及化疗药物治疗前后血清样本分子特征的变化。患者治疗方案见表1。
表1 20例患者中西医诊断及治疗方案
Figure BDA0002839499120000041
Figure BDA0002839499120000051
DIA实验的基本流程：从样品中提取蛋白并测蛋白浓度；对提取后的蛋白样品通过胰蛋白酶消化成肽段；取等量样品进行DIA模式扫描获取数据；取混合样本进行酶切，预分离和DDA模式扫描；将DDA数据进行定性分析用于获取肽段离子库；进行定量分析获取差异蛋白；生物信息学分析。
详细步骤如下：
(1)分别收集20例Ⅲ期或Ⅳ期大肠癌患者(表2)经散结方及化疗药物治疗前后血清样本，提取总蛋白：分别向40个样本中加入0.5ml Lysis buffer(8M UREA，100mM Tris-HCl pH 7.6，蛋白酶抑制剂)。冰浴超声15min，18000g 离心15min，取上清。使用BCA法进行定量。每个样品分别取20ug混合pool 用于建库。使用FASP(filter-aided samplepreparation)酶解方法将6个样品和pool 进行酶解。
表2 20例患者的信息及其疗效数据
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(2)数据依赖性采集模式(DDA)：将多肽样本溶于25μL的A液(0.1％甲酸的水，含iRT标准肽)中，进样5μL，在EASY-nano-LC色谱系统上以4.5 μL/min的流速载样至预柱上，随后以300nL/min的流速在分析柱上进行分离。色谱分离的梯度为：0min-3min，B液(含0.1％甲酸的乙腈)从3％到7％线性上升；3min-83min B液从7％到20％线性上升；83min-107min B液从20％到32％线性上升，然后在一分钟内B液升至90％并维持到120min。质谱数据的采集使用Orbitrap Fusion质谱仪(Thermo Scientific)，具体参数设置如下：离子源的喷雾电压设为2.1kV。循环时间设置为4s，一级的扫描范围为350-1500 m/z、分辨率为60K(@m/z 200)，AGC target为4e5，Maximum IT:50ms；二级的分辨率30K(@m/z 200)、Isolation window 1.6Th、AGC target为 5e4、maximum IT为120ms、MS2 Activation为HCD(collision energy:35)。
(3)每例样品各取2μg肽段，分别掺入适量iRT标准肽段，每个样品进行1次2小时DIA质谱测试。在EASY-nano-LC色谱系统上以4.5μL/min 的流速载样至预柱上，随后以300nL/min的流速在分析柱上进行分离，色谱分离的梯度为：0min-3min，B液(含0.1％甲酸的乙腈)从3％到7％线性上升； 3min-83min B液从7％到20％线性上升；83min-107min B液从20％到32％线性上升，然后在一分钟内B液升至90％并维持到120min。质谱数据的采集使用Thermo Orbitrap Fusion Tribrid lumos质谱仪(Thermo Scientific)，具体参数设置如下：离子源的喷雾电压设为2.1kV。350-1500m/z，分辨率为60K(@m/z 200)，AGC target为4e5，Maximum IT:50ms；在该扫面范围内使用40个可变窗口分别采集二级质谱，二级分辨率30K(@m/z 200)、AGC target为5e5、 maximum IT为72ms、MS2 Activation为HCD(collisionenergy:35)。
(4)将Protein Discoverer 2.1SP1搜库产生的pd results文件导入到Spectronout Pulsar X(Biognosys公司)建立DDA谱图库，建库参数使用默认最优参数“GBSfactory setting”。然后将DIA原始数据导入到Spectronout Pulsar X进行蛋白质定性定量分析。建库参数：Peptides FDR\PSMs FDR\Proteins FDR均为1％，每个peptides选择至少三个，至多选择最优6个子离子生成库谱图，iRT Calibration Rsquare>0.8。定量参数：iTR标曲采取非线性拟合(Local(Non- Linear)Regression)；蛋白鉴定使用PrecursorQvalue Cutoff 0.01，Protein Qvalue Cutoff 0.01，p值校正Kernel DensityEstimator；蛋白定量使用子离子峰面积，至少选择三个子离子的平均强度定量；差异分析使用使用Wilcoxon符号秩检验，结果表明64种蛋白发生显著性变化(p<0.05，表3)，其中IGF1蛋白明显下调(比值为0.75)。
表3基于DIA检测到的64种差异蛋白
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
实施例2
PRM实验验证
PRM实验的基本流程：第一步，从样品中提取蛋白并测蛋白浓度；第二步，对提取后的蛋白样品通过胰蛋白酶消化成肽段；第三步，针对随机挑选的8个蛋白通过DDA模式获取目标肽段谱图信息建立方法。第四，取等量样品进行 PRM模式扫描获取数据；第五步，使用Skyline进行进行定量分析。
详细步骤如下：
(1)蛋白提取：将以上20例Ⅲ期或Ⅳ期大肠癌患者经散结方及化疗药物治疗前后血清样本各随机混成5组，总共10个样品。每个样品取2μL用于酶切。每个样品分别取1μL混合pool用于建库。将血清和pool样品使用 FASP(filter-aided sample preparation)方法进行酶切。
(2)蛋白质酶切(FASP)：样品按体积加入含有终浓度10mM DTT的 100μL 50mM碳酸氢铵(ABC)，56摄氏度40min。然后加入10μL 0.5M IAA 常温避光30min。加入100μL Ureabuffer，12000g离心10min，重复两次。加入100μL 50mM的ABC到超滤管中，12000g离心10min，重复两次。每个样品加入适量胰酶(胰酶：蛋白为1:50)和200μL 50mM ABC。放入37℃的水浴锅酶解16-18h。将超滤管转移到新的收集管中，12000g离心10min收集。往超滤管中再加入100μL ABC，12000g离心10min收集。用nano-drop的蛋白浓度检测模式直接测定。
(3)LC-MS/MS分析：冻干的肽段用A液(95％ddH2O，5％ACN，0.1％FA) 充分溶解，17000g离心15min。取上清加至内置管中，放置自动进样装置。通过EASY-nLC 1200液相色谱以3μL/min的流速从自动进样器进入C18捕获柱，调至流速为600nL/min，然后洗脱至C18分析柱(内径150μm)。以2to 35％B液(95％ACN，0.1％FA)洗脱40min，线性梯度至80％5min，80％B溶液保持 4min的洗脱梯度洗脱。质谱数据的采集使用赛默飞的Orbitrap FusionLumos 质谱仪，质谱采用一二级循环进行扫描分析，具体参数设置如下：一级的扫描范围为400-1500m/z、分辨率为60K(@m/z 200)，AGC target为4e5；二级采用tms2模块监控采集PRM目的肽段(列表1)，二级的分辨率30K(@m/z 200)、Isolation window 1.6Th、AGC target为5e4、maximum IT为180 ms、MS2 Activation为HCD(collision energy:32)。
(4)蛋白质定性和定量分析：质谱采集的PRM原始数据导入到Protein Discoverer2.1SP1搜库分析，使用的数据库为uniprot下载的人类蛋白数据集。搜库参数如下：MS1的容差值为20ppm，二级碎片的容差值为0.05Da、控制FDR<0.01，特异肽至少大于1。将ProteinDiscoverer 2.1SP1搜库产生的 pdresults文件导入到Skyline 3.1.1建立谱图库，卡值cutoff score>0.8，然后根据谱图库信息使用如下参数建立目的肽段的traslation list：肽段长度7aa-30aa，子离子类型为a，b，p，电荷1+和2+，子离子列表选择ion-3到last ion。然后将PRM原始数据导入到Skyline 3.1.1，每条肽提取6个子离子进行目标 peptides的定性定量分析，定性控制dotp值为0.8，选择强度前三的子离子定量生成肽段定量值。
(5)鉴定结果统计：每例样品分别进行了1次LC-PRM/MS测试，采用 Skyline 3.5.0对PRM原始数据进行分析，选择肽段丰度较高的3个子离子进行定量分析，将Skyline分析后的每段目标肽段的峰面积结果进行导出，其中包括了目标蛋白名称、目标肽段序列，母离子带电电荷数、选取的子离子、子离子带电电荷数及用于定量的每个子离子原始峰面积。对目标蛋白中肽段的子离子峰面积进行整合，通过统计学分析结果如表4。8个差异的蛋白中有6个蛋白C3、APOB、IGF1、TAGLN2、ACTB和CHL1变化趋势与之前的结果一致，但只有IGF1蛋白的变化具有统计学意义(p<0.05)，下调比值为0.61。
表4基于PRM实验验证8种差异蛋白的变化
Figure DEST_PATH_IMAGE005
通过MetaboAnalyst 3.0进行ROC分析分别评估C3、APOB、IGF1、 TAGLN2、ACTB和CHL1蛋白预测晚期结直肠癌治疗疗效的临床潜力，具体步骤如下：打开网址https://www.metaboanalyst.ca/MetaboAnalyst/home.xhtml找到MetaboAnalyst 3.0软件开始进行分析，选择“Biomarker analysis”，导入20例Ⅲ期或Ⅳ期大肠癌患者经散结方及化疗药物治疗前后血清样本的蛋白组学数据及其疗效数据。依次选择“missing values will bereplaced by 1/5 of min positive values of their corresponding variables”、“Interquantile range(IQR)”、“Sample Normalization:Normalization by median”、“Data transformation:None”、“Data scaling:Pareto scaling(mean-centered anddivided by the square root of the standard deviation of each variable)”，而算法选择“Logistic Regression”，结果(图 1)表明IGF1蛋白AUC值为1，预测准确度高达95.5％。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (1)

1.检测血清IGF1蛋白的制剂在制备结直肠癌疗效监测试剂中的应用，其特征在于，所述结直肠癌为Ⅲ期或Ⅳ期，所述疗效是经散结方及化疗药物治疗的疗效，且治疗后IGF1蛋白显著下调，表明药物起疗效，所述散结方原料药组成为浙贝母10g、土贝母10g、黄芪20g、党参10g、连翘10g、忍冬藤25g、白术10g、茯苓15g、山萸肉10g、女贞子10g、当归10g、白芍15g、旱莲草10g；所述IGF1蛋白的AUC值为1。
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